KR20160147275A - Pde10 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PDE10을 억제하는데 유용한 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 PDE10을 억제하는데 유용한 1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2014년 4월 28일에 출원된 미국 가출원 61/985,400호를 35 U.S.C. §119(e) 하에서 우선권주장의 기초로 한다. 상기 미국 출원은 전체가 본 출원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 PDE10 억제제로 유용한 화학식 I의 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 PDE10 억제제로 유용한, 1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논 (화합물 1001)의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물은 공지된 강력한 PDE10 억제제이다:
화학식 I에서,
A는
R1은 C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6아르알킬, 아릴, -(CH2) n O(CH2) m CH3 또는 -(CH2) n N(CH3)2이고;
R2는 (i) 치환되거나 비치환된 아릴 또는 (ii) 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R3은 치환되거나 비치환된 아릴이고;
R4는 수소, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
하기 화학식 II의 화합물은 공지된 강력한 PDE10 억제제이다:
화학식 II에서,
Q는 S 또는 O이고;
X는 Cl 또는 Br이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 및 화합물 1001은 PCT 국제공개공보 WO 2011/112828에 기재된 PDE10 억제제의 범주에 속한다. PCT 국제공개공보 WO 2011/112828에서, 화합물 1001 (1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논)은 화합물 제 65-10으로 구체적으로 기재되고; 화합물 1002 (1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논)은 화합물 제 47-1로 구체적으로 기재되고; 및 화합물 1003 (1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논)은 화합물 제 63-1로 구체적으로 기재된다. 화학식 I, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 및 화합물 1001 내지 1003은, 본원에서 참조로 원용되는 PCT 국제공개공보 WO 2011/112828에 근거한 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물 및 특히 화합물 1001은 복잡한 구조를 가지고, 이의 합성은 매우 도전적이다. 공지된 합성 방법은 실제적인 제약에 직면하며, 대규모 생산에 경제적이지 않다. 화학식 II의 화합물 및 화합물 1001의 생산, 특히 최소 단계수, 우수한 화학적 순도, 및 충분한 전체 수율을 갖는 효율적인 생산이 요구된다. 화학식 II의 화합물 및 특히 화합물 1001의 공지된 생산 방법은 제한된 수율을 갖는다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시키고, 추가로 관련된 이점을 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 합성 단계를 사용하는 화학식 II의 화합물, 특히, 화합물 1001 내지 1003의 화합물을 제조하는 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 방법의 특정한 개별 단계 및 이러한 방법에서 사용된 특정한 개별 중간체에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 반응식 (I)에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
화학식 II에서,
Q는 S 또는 O이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고,
[반응식 I]
상기 방법은,
보론산 (boronic acid) A1을 활성화 반응물 A2로 활성화시킴으로써 카르발데히드 (carbaldehyde) B1로 전환시키는 단계;
카르발데히드 B1을 산 촉매하에서 적절한 오르토포르메이트 (orthoformate) 공급원을 사용하여 아세탈 C1로 전환시키는 단계;
아세탈 C1을 금속 촉매 및 시안화물 (cyanide) 공급원으로 촉매화 시안화 (catalyzed cyanation)함으로써 니트릴 D1로 전환시키는 단계;
D1을 적절한 산으로 가수분해시켜 카복실산 E1을 생성시키는 단계;
카복실산 E1을 적절한 염기, 적절한 커플링 시약, 및 아민 공급원을 사용하여 아미드 F1로 전환시키는 단계;
아미드 F1을 구조 H1을 갖는 음이온성 커플링 시약을 사용하여 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계로서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu 또는 Zn이고;
R, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
p은 1, 2, 3, 또는 4인, 단계;
임의로 화학식 II의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는, 반응식 (II)에 따른 화학식 H1의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 화학식 H1에서,
M이 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu, 또는 Zn이고,
R, R2, 및 R3이 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고,
X가 Cl 또는 Br이고,
m이 1, 2, 3, 또는 4이고,
p가 1, 2, 3, 또는 4이고;
[반응식 II]
상기 방법은,
용매 용액 중에서, Rn-Li 및 M을 포함하는 금속 할라이드로부터 리튬 알킬 금속 염기를 제조하는 단계로서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5인, 단계; 및
G1 및 상기 리튬 알킬 금속 염기로부터 혼합된 금속 리튬화물 (metal lithiate) H1을 제조하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 반응식 (III)에 따른 화학식 III의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 화학식 III에서,
Q는 S 또는 O이고, X는 Cl 또는 Br이고,
[반응식 III]
상기 방법은,
보론산 A1을 활성화 반응물 A2로 활성화시킴으로써 카르발데히드 B1로 전환시키는 단계;
카르발데히드 B1을 산 촉매하에서 적절한 오르토포르메이트 공급원을 사용하여 아세탈 C1-1로 전환시키는 단계;
아세탈 C1-1을 금속 촉매 및 시안화물 공급원으로 촉매화 시안화함으로써 니트릴 D1-1로 전환시키는 단계;
D1-1을 적절한 산으로 가수분해시켜 카복실산 E1-1을 생성시키는 단계;
카복실산 E1-1을 적절한 염기, 적절한 커플링 시약, 및 아민 공급원을 사용하여 아미드 F1-1로 전환시키는 단계;
아미드 F1-1을 구조 H1-1을 갖는 음이온성 커플링 시약을 사용하여 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계로서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu 또는 Zn이고;
R은 C(1-6)알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
p은 1, 2, 3, 또는 4인, 단계;
임의로 화학식 III의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는, 반응식 (IV)에 따른 화학식 H1-1의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 화학식 H1-1에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu, 또는 Zn이고,
R은 C(1-6)알킬이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
m은 1, 2, 3, 또는 4이고,
p는 1, 2, 3, 또는 4이고,
[반응식 IV]
상기 방법은,
용매 용액 중에서, Rn-Li 및 M을 포함하는 금속 할라이드로부터 리튬 알킬 금속 염기를 제조하는 단계로서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5인 단계; 및
G1-1 및 상기 리튬 알킬 금속 염기로부터 혼합된 금속 리튬화물 H1-1을 제조하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 반응식 (I)에 따라 화합물 1001 내지 1003 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 반응식 (III)에 따라 화합물 1001 내지 1003 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 화합물 1001 내지 1003의 생산에 유용한 신규 중간체를 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 H1의 구조를 갖는 중간체 화합물로서,
상기 화학식 H1에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu 또는 Zn이고;
R, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
p은 1, 2, 3, 또는 4인, 중간체 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 중에서 선택된 하나 이상의 중간체를 제공한다:
본 발명의 이러한 및 다른 양태들은 하기의 상세한 설명을 참고할 때 명백해질 것이다. 이를 위하여, 본원에 기재된 보다 상세한 특정 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물이 명시되며, 각각이 본원에서 참조로 인용되는 명세서에 참고로 원용된다.
정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 명세서 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 그들에게 제공될 의미를 부여한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기의 용어는 다음을 의미한다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 치환기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"C1- 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄, 논사이클릭 (noncyclic) 또는 사이클릭, 불포화된 또는 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 포화된 직쇄 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하며; 포화된 분지쇄 알킬로는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적인 포화된 사이클릭 알킬로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하며; 불포화된 사이클릭 알킬로는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등을 포함한다. 불포화된 알킬은 인접한 탄소 원자들 간에 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합 (각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 지칭됨)을 포함한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 알케닐로는 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하며; 대표적인 직쇄 및 분지쇄 알키닐로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다.
"C1- 6알킬렌" 또는 "C1- 6알킬렌 쇄"는, 포화되거나 불포화된 (즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함함), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소 및 수소로만 구성되는 라디칼 그룹 (예: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등)에 분자의 나머지를 연결시키는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 단일 또는 이중 결합을 통해 라디칼 그룹에 부착된다. 알킬렌 쇄의 분자의 나머지 부분 및 라디칼 그룹으로의 부착점은 쇄 내에서 하나의 탄소 또는 임의의 2개 탄소를 통한 것일 수 있다.
"C1- 6알콕시"는 상기 정의된 바와 같이, Ra가 알킬 라디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 등인, 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 의미한다. 아릴 라디칼은 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌(aceanthrylene), 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"C1- 6아르알킬"은 상기 정의된 바와 같이 Rb가 알킬렌 쇄이고, 상기 정의된 바와 같이 Rc가 하나 이상의 아릴 라디칼인, 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 의미하며, 이의 예로는, 벤질, 디페닐메틸등이 있다.
"사이클로알킬" 또는 "카보사이클릭 고리"는 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고, 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 포화되거나 불포화되고, 단일 결합으로 분자의 나머지에 부착되는, 오직 탄소 및 수소로만 구성되는 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 라디칼은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 지칭한다.
"C1- 6할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 C1- 6알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이 있다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 포화, 불포화 또는 방향족이고, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 4- 내지 7-원 모노사이클릭, 또는 7- 내지 10-원 비사이클릭, 헤테로사이클릭 고리를 의미하며, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 차화될 (quaternized) 수 있으며, 이는 임의의 상기 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합되는 비사이클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 방향족 헤테로사이클은 "헤테로아릴"로서 본원에서 지칭되며, (이에 제한되지 않고) 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 상기 기재된 헤테로아릴 이외에도, 헤테로사이클은 또한 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등을 포함한다. 이외에, 헤테로사이클은 또한 벤조티오펜-2-일, 2,3-디히드로벤조-1,4-디옥신-6-일, 벤조-1,3-디옥솔-5-일 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된" (예를 들어, 치환된 헤테로사이클릴 또는 치환된 아릴의 문맥에서)은, 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 본 발명의 문맥 내에서 "치환기"는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 이미노, 티옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬, 뿐만 아니라 -NRaRb, -NRaC(=O)Rb , -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra, -S(=O)2ORa, =NSO2Ra 및 -SO2NRaRb을 포함한다. 상기 중에서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴일 수 있다. 이외에, 전술한 치환기는 하나 이상의 상기 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 산 또는 유리 염기로 이용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 산 또는 염기 부가 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 유리 아미노 화합물의 산 부가 염은 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 유기산 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기 산으로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 및 벤젠술폰산을 포함한다. 적합한 무기 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 질산을 포함한다. 염기 부가 염은 카르복실레이트 음이온과 함께 형성된 이의 염을 포함하고, 유기 및 무기 양이온, 예를 들어, 알칼리 및 알칼리 토금속 (예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘) 암모늄이온 및 이의 치환된 유도체 (예: 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄 등) 중에서 선택된 유기 및 무기 양이온과 함께 형성된 염을 포함한다. 따라서, 용어 화학식 I, (II), 및 (III)의 "약학적으로 허용가능한 염"은 임의의 모든 허용가능한 염의 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 실시형태
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 본원에서 기재된 합성 방법을 사용하는 화학식 II 및 화학식 III의 화합물, 특히, 화합물 1001 내지 1003의 합성 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 방법의 특정한 개별 단계 및 이러한 방법에서 사용된 특정한 개별 중간체에 관한 것이다.
하기의 합성 반응식에서, 달리 지시되지 않는 한, 화학식에서 모든 치환기 그룹은 화학식 II와 같은 의미를 가질 것이다. 하기의 실시예에 사용된 반응물은 본원에서 기재된 바와 같이 수득되거나, 본원에서 기재되지 않은 경우, 이들은 시판되거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 시판된 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 특정 출발 물질은 PCT 국제공개공보 WO 2011/112828에 기재된 방법으로 수득될 수 있다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 달라질 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 전형적으로, 반응 진행과정은 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 핵자기 공명 (NMR) 분광법으로 모니터링 될 수 있고, 원하는 경우, 중간체 및 생성물은 크로마토그래피로 정제될 수 있고/있거나 탄소로 처리하거나 탄소로 처리하지 않은 재결정 또는 침전으로 정제될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 반응식 (I) 및 (II)에 명시된 바와 같이 화학식 II의 화합물, 특히 화합물 1001 내지 1003을 제조하는 다단계 합성 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 하기 반응식 (I)에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 화학식 II에서,
Q는 S 또는 O이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고,
[반응식 I]
상기 방법은,
보론산 A1을 활성화 반응물 A2로 활성화시킴으로써 카르발데히드 B1로 전환시키는 단계;
카르발데히드 B1을 산 촉매하에서 적절한 오르토포르메이트 공급원을 사용하여 아세탈 C1로 전환시키는 단계;
아세탈 C1을 금속 촉매 및 시안화물 공급원으로 촉매화 시안화함으로써 니트릴 D1로 전환시키는 단계;
D1을 적절한 산으로 가수분해시켜 카복실산 E1을 생성시키는 단계;
카복실산 E1을 적절한 염기, 적절한 커플링 시약, 및 아민 공급원을 사용하여 아미드 F1로 전환시키는 단계;
아미드 F1을 구조 H1을 갖는 음이온성 커플링 시약을 사용하여 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계로서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu 또는 Zn이고;
R, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
p은 1, 2, 3, 또는 4인, 단계;
임의로 화학식 II의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, Q는 O이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, Q는 S이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, X는 Cl이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, X는 Br이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 그룹 II 금속이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 Mg이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, R1은 에틸이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, R2는 메틸이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, R3은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, R3은 메틸이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, R은 부틸이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 아세탈 C1을 생성시키는데 사용되는 산 촉매는 p-톨루엔설폰산 1수화물이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 적절한 오르토포르메이트 공급원은 트리에틸 오르토포르메이트이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 시안화 단계의 금속 촉매는 코발트 염이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 시안화 단계의 금속 촉매는 CoCl2이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 시안화물 공급원은 트리메틸실릴 시안화물이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 가수분해 단계의 적절한 산은 HCl이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 아미드화 단계의 적절한 염기는 트리에틸아민이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 아미드화 단계의 적절한 커플링 시약은 프로필포스폰산 무수물이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 아민 공급원은 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드이다.
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은
반응식 (I)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은
또 다른 실시형태에서, 반응식 (II)에 따른 화학식 (HI)의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 화학식 H1에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu 또는 Zn이고;
R, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
p은 1, 2, 3, 또는 4이고;
[반응식 II]
상기 방법은,
용매 용액 중에서, Rn-Li 및 M을 포함하는 금속 할라이드로부터 리튬 알킬 금속 염기를 제조하는 단계로서, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 또는 5인, 단계; 및
G1 및 상기 리튬 알킬 금속 염기로부터 혼합된 금속 리튬화물 H1을 제조하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, R2는 메틸이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, R3는 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, R3는 메틸이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, R은 부틸이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, X는 Cl이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, X는 Br이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 그룹 I 금속이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 그룹 II 금속이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 Mg이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 Cu이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 Zn이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, 리튬 알킬 금속 염기는 리튬 알킬마그네세이트 염기 (lithium alkylmagnesate base)이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, 리튬 알킬 금속 염기는 Bu4MgLi2이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 H1의 화합물은 화학식 H1-1의 화합물로서,
상기 화학식 H1-1에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu 또는 Zn이고,
R은 C(1-6)알킬이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
m은 1, 2, 3, 또는 4이고,
p은 1, 2, 3, 또는 4이다.
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 H1-1의 화합물은
반응식 (II)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 H1-1a의 화합물은
일 실시형태에서, 본 발명은, 반응식 (III) 및 (IV)에 명시된 바와 같이 화학식 II의 화합물 및 특히 화합물 1001 내지 1003의 다단계 합성 제조 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 하기 반응식 (III)에 따른 화학식 III의 제조 방법으로서,
상기 화학식 III에서,
Q는 S 또는 O이고, X는 Cl 또는 Br이고,
[반응식 III]
상기 방법은,
보론산 A1을 활성화 반응물 A2로 활성화시킴으로써 카르발데히드 B1로 전환시키는 단계;
카르발데히드 B1을 산 촉매하에서 적절한 오르토포르메이트 공급원을 사용하여 아세탈 C1-1로 전환시키는 단계;
아세탈 C1-1을 금속 촉매 및 시안화물 공급원으로 촉매화 시안화함으로써 니트릴 D1-1로 전환시키는 단계;
D1-1을 적절한 산으로 가수분해시켜 카복실산 E1-1을 생성시키는 단계;
카복실산 E1-1을 적절한 염기, 적절한 커플링 시약, 및 아민 공급원을 사용하여 아미드 F1-1로 전환시키는 단계;
아미드 F1-1을 구조 H1-1을 갖는 음이온성 커플링 시약을 사용하여 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계로서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu 또는 Zn이고;
R은 C(1-6)알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
p은 1, 2, 3, 또는 4인, 단계;
임의로 화학식 III의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, Q는 O이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, Q는 S이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, X는 Cl이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, X는 Br이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 그룹 II 금속이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 Mg이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, R은 부틸이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 아세탈 C1-1을 생성시키는데 사용되는 산 촉매는 p-톨루엔설폰산 1수화물이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 적절한 오르토포르메이트 공급원은 트리에틸 오르토포르메이트이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 시안화 단계의 금속 촉매는 코발트 염이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 시안화 단계의 금속 촉매는 CoCl2이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 시안화물 공급원은 트리메틸실릴 시안화물이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 가수분해 단계의 적절한 산은 HCl이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 아미드화 단계의 적절한 염기는 트리에틸아민이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 아미드화 단계의 적절한 커플링 시약은 프로필포스폰산 무수물이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 아민 공급원은 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드이다.
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은
반응식 (III)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은
또 다른 실시형태에서, 하기 반응식 (IV)에 따른, 화학식 H1-1의 제조 방법으로서,
상기 화학식 H1-1에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu, 또는 Zn이고,
R은 C(1-6)알킬이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
m은 1, 2, 3, 또는 4이고,
p는 1, 2, 3, 또는 4이고,
[반응식 IV]
상기 방법은,
용매 용액 중에서, Rn-Li 및 M을 포함하는 금속 할라이드로부터 리튬 알킬 금속 염기를 제조하는 단계로서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5인 단계; 및
G1-1 및 상기 리튬 알킬 금속 염기로부터 혼합된 금속 리튬화물 H1-1을 제조하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, X는 Cl이다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, X는 Br이다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 그룹 I 금속이다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 그룹 II 금속이다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 Mg이다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 Cu이다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, M은 Zn이다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, R은 부틸이다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 리튬 알킬 금속 염기는 리튬 알킬마그네세이트 염기이다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 리튬 알킬 금속 염기는 Bu4MgLi2이다.
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 H1-1의 화합물은 화학식 H1-1a의 화합물이다:
반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시형태에서, 화학식 H1-1a의 화합물은
본 발명의 추가의 실시형태는 상기 기재된 (I) 내지 (IV)의 다단계 합성 방법의 개별 단계 및 이러한 단계에서 사용된 개별 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 중간체는 하기에 상세하게 기재된다. 하기에 기재된 중간체 중 모든 치환기 그룹은 상기의 다단계 방법에서 정의된 바와 같다.
바람직한 음이온성 커플링 시약은 화학식 H1에 따른 구조를 갖는 화합물 중에서 선택된다:
상기 식에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu 또는 Zn이고;
R, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
p은 1, 2, 3, 또는 4이다.
바람직한 음이온성 커플링 시약은 화학식 H1-1에 따른 구조를 갖는 화합물 중에서 선택된다:
상기 식에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu, 또는 Zn이고,
R은 C(1-6)알킬이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
m은 1, 2, 3, 또는 4이고,
p는 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시형태에서, M은 Mg이다.
바람직한 음이온성 커플링 시약은 화학식 H1-1a에 따른 구조를 갖는 화합물 중에서 선택된다:
상기 식에서,
M은 Cl 또는 Br이다.
또 다른 실시형태에서, X는 Cl이다.
또 다른 실시형태에서, X는 Br이다.
또 다른 실시형태에서, 음이온성 커플링 시약은 하기의 구조를 갖는다:
또 다른 실시형태에서, 바람직한 니트릴 중간체는 하기의 구조를 갖는다:
또 다른 실시형태에서, 바람직한 아세탈 중간체는 하기의 구조를 갖는다:
실시예
본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 하기의 실시예를 명시한다. 이러한 실시예는 본 발명의 실시형태를 예시하는 목적을 위한 것이며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 하기의 실시예에서 사용된 반응물은 본원에서 기재된 바와 같이 수득되거나, 본원에서 기재되지 않은 경우, 이들은 시판되거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 시판된 물질로부터 제조될 수 있다,
달리 지시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력, 및 다른 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 전형적으로, 반응 진행은 고압 액체 프로마토그래피 (HPLC) 또는 핵자기 공명 (NMR) 분광법으로 모니터링될 수 있고, 원하는 경우, 중간체 및 생성물은 크로마토그래피로 정제될 수 있고/있거나 탄소로 처리하거나 탄소로 처리하지 않은 재결정 또는 침전으로 정제될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실시예 1 내지 8에 명시된 바와 같은 화합물 1001을 제조하는 다단계 합성 방법에 관한 것이다.
실시예
1
톨루엔 (150 mL) 및 에탄올 (38 mL) 중의 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 A2-1 (13.1 g, 73.3 mmol), (4-포르밀페닐)보론산 A1 (10.0 g, 66.7 mmol), 2M K3PO4 (66.7 mL, 133.4 mmol)의 혼합물을 질소하에서 55 ℃로 가열하고, 이어서 교대로 각각 수 분 동안 3회 진공 및 질소하에 놓음으로써 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.54 g, 1.33 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 다시 탈기시켰다. 80 ℃에서 18시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, 수성층을 분리하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 증류시킴으로써 잔여 유기층을 대량 감소시켰다. 헵탄의 첨가는 여과로 수집되는 고체를 제공하여, 고체의 4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈알데히드 B1- 1를 85%의 수율로 수득하였다.
실시예
2
B1-1 (1.05 g, 5.14 mmol), EtOH (10 mL), CH(OEt)3 (1.1 당량), 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (5 mol%)을 67 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)과 함께 분별 깔때기로 옮겼다. 추가의 물로 고체를 용해시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켜 고체와 오일의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 다시 용해시키고, 용액을 물 (5 mL)로 세척하였다. 용매를 제거하여 C1-1a (1.29 g, 90% 수율)를 수득하였다.
실시예
3
C1-1a (145 mg, 0.522 mmol)를 TMSCN (100 μL, 1.5 당량) 및 디클로로에탄 (1 mL)과 함께 교반하면서 동시에 CoCl2 (5 mg)를 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 3.25시간 동안 가열하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (2 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기 층을 감압하에서 농축시켜 황백색 고체로 D1-1a (104 mg, 77% 수율)를 수득하였다.
실시예
4
D1-1a (1.01 g, 3.90 mmol), 1,2-디클로로에탄 (5.0 mL), 농축된 HCl (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL)의 혼합물을 70 ℃로 15시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 추가의 물 (5 mL)을 수성 층에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (2×10 mL)으로 추출하였다. 제1 유기 상을 디클로로메탄 추출물과 배합하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 황갈색 고체로 E1-1a (1.02 g, 94% 수율)을 수득하였다.
실시예
5
대안적으로, 정제된 합성 중간체의 단리 없이, B1-1a로부터 E1-1a를 형성하는 단계를 수행할 수 있다.
반응기에 B1-1a (100.4 g, 0.490 mol)를 p-톨루엔설폰산 (촉매량) 및 톨루엔과 함께 실온에서 충전하였다. 에탄올 및 트리에틸 오르토포르메이트를 충전하고, 이어서 각각 톨루엔으로 세척하였다. 배치를 45 ℃로 가열하였다. 더 많은 p-톨루엔설폰산 (촉매량)을 첨가하고, 2시간 동안 가열을 지속하였다. 무수 K2CO3를 첨가하고, 배치를 진공하에서 부분적으로 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 배치를 다시 부분적으로 농축시켰다. 배치를 여과하여 고체를 제거하였다. 반응기 및 필터를 톨루엔으로 세척하였다.
이러한 용액에 CoCl2 (촉매량) 및 TMSCN로 20 ℃에서 충전하였다. 배치를 밤새 75 ℃에서 가열하였다. 수득된 혼합물에, 메틸 tert-부틸 에테르를 70 내지 80 ℃에서 천천히 충전하였다. 배치를 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과하고, 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 및 물로 세척하였다. 젖은 케이크를 잠시동안 건조시켜 젖은 케이크로 154.6 g의 D1-1a를 수득하였다.
젖은 케이크의 D1-1a를 반응기에 충전하고, 이어서 20 내지 25 ℃에서 농축된 HCl 및 물을 충전하였다. 배치를 60 ℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 셀라이트 및 아세토니트릴을 첨가하고, 배치를 다르코 (Darco) G60 탄소 및 셀라이트상에 여과하였다. 여과액을 반응기에 충전하고, 60 내지 70 ℃로 가열하였다. 물을 천천히 첨가하고, 이어서 25 ℃까지 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로 105 g의 E1-1a (77% 수율)를 수득하였다.
실시예
6
반응기에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (61.5 g, 1.5 당량) 및 디클로로메탄 (936 mL)과 함께 E1-1a (117.2 g, 수화물로 0.392 mol, 6.3% 물)을 충전하였다. 혼합물을 교반하여 슬러리를 형성시켰다. 트리에틸아민 (272 mL)으로 15분 동안 천천히 충전하여, 약간 발열시켰다. 프로필포스폰산 무수물 (디클로로메탄 중 50 wt% 용액으로 376 g, 1.5 당량)을 1시간 동안 천천히 충전하였다. 물 (470 mL)을 10분 동안 충전하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 1N HCl 용액으로 세척하였다. 배치를 감압하에서 어느 정도 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 다시 감압하에서 약간 농축시켰다. 이를 2회 반복하였다. 혼합물을 50 ℃에서 가열하고 시딩하고, 이어서 헵탄을 첨가하고 이를 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로필아세테이트-헵탄의 혼합물로 세척하였다. 88%의 수율 및 99%의 순도로 F1-1a를 수득하였다.
실시예
7
하기의 PCT 국제공개공보 WO 2008/040669에 기재된 절차에 따라 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란 G1-1a을 합성하였다. 3,5-디메톡시-4-클로로-브로모벤젠 (5 g, 20 mmol), 2-푸릴보론산 (2.45 g, 21.9 mmol), 및 2M Na2CO3 (25 mL)을 포함하는 플라스크에 테트라히드로푸란 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교대로 각각 수 분 동안 3회 진공 및 질소하에 놓음으로써 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.46 g, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시키고, 이어서 60 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 진공하에 휘발성 성분(volatile)을 제거하고, 이어서 메탄올 (10 mL)를 첨가하고, 슬러리를 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 수집하였다. 고체를 뜨거운 메탄올 중에 슬러리화하고, 이어서 여과하고, 건조시켜 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐) 푸란 (3.18 g, 67% 수율)을 수득하였다.
실시예
8
모든 용매들을 N2와 함께 최소 20분 동안 살포하여 (sparging) 탈기시켰다. MgBr2·Et2O (3.91 g, 15.2 mmol)를 깨끗한 건조된 플라스크 (적은 발열) 중의 테트라히드로푸란 (39.0 mL)에 첨가하여, 실온으로 냉각시킨 후 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (16.81 g, 헥산 중 2.62 M 용액)의 용액을 주사기를 통해 34분 동안 첨가하였다. -10 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (34.8 mL) 중 G1-1a (11.61 g, 48.6 mmol)의 용액을 일정한 속도로 60분 동안 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, N2하에 밤새 저장하였다.
분별 플라스크에 톨루엔 (100.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (25.0 mL) 중 F1-1a (12.48 g, 38.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -23 ℃로 냉각시키고, 음이온성 용액 (상기 제조됨)을 2시간 동안 첨가하였다. 물 (67 mL) 중 아세트산 (7.2 mL)의 용액을 11분 동안 첨가하는 동안, 온도는 -10 ℃로 증가하였다. 반응물을 50 ℃로 가온시키고, 수성 상을 제거하였다. 물 (67 mL)을 첨가하고, 유기 상을 수집하고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔 (70% 이소프로필 아세테이트-헵탄) 상에서 크로마토그래피하여 12.8 g의 화합물 1001을 수득하였다 (66% 수율).
실시예
9
추가의 대표적 화합물의 합성
하기 표 1의 대표적 화합물은 (i) 적절한 출발물질을 선택하는 상기의 절차 및 (ii) 공지된 유기 합성 기술에 따라 합성된다.
예시를 위해 본 발명의 구체적 실시형태가 기재되었음에도 불구하고, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이뤄질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구 범위에 의해서만 제한된다.
본 명세서에 언급된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원서, 외국 특허, 외국 특허 출원서 및 비 특허 공보 모두는 본 명세서와 일치하는 범위에서 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
Claims (77)
- 하기 반응식 (I)에 따른, 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 화학식 II에서,
Q는 S 또는 O이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고,
[반응식 I]
상기 방법은,
보론산 A1을 활성화 반응물 A2로 활성화시킴으로써 카르발데히드 B1로 전환시키는 단계;
카르발데히드 B1을 산 촉매하에서 적절한 오르토포르메이트 공급원을 사용하여 아세탈 C1로 전환시키는 단계;
아세탈 C1을 금속 촉매 및 시안화물 공급원으로 촉매화 시안화함으로써 니트릴 D1로 전환시키는 단계;
D1을 적절한 산으로 가수분해시켜 카복실산 E1을 생성시키는 단계;
카복실산 E1을 적절한 염기, 적절한 커플링 시약, 및 아민 공급원을 사용하여 아미드 F1로 전환시키는 단계;
아미드 F1을 구조 H1을 갖는 음이온성 커플링 시약을 사용하여 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계로서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu 또는 Zn이고;
R, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
p은 1, 2, 3, 또는 4인, 단계;
임의로 화학식 II의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
Q가 O인, 방법. - 제1항에 있어서,
Q가 S인, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 Cl인, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 Br인, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
M이 그룹 II 금속인, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
M이 Mg인, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 메틸, 에틸 또는 프로필인, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 에틸인, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 메틸, 에틸 또는 프로필인, 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 메틸인, 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 메틸, 에틸 또는 프로필인, 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 메틸인, 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 부틸인, 방법. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아세탈 C1을 생성시키는데 사용되는 산 촉매가 p-톨루엔설폰산 1수화물인, 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적절한 오르토포르메이트 공급원이 트리에틸 오르토포르메이트인, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시안화 단계의 금속 촉매가 코발트 염인, 방법. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시안화 단계의 금속 촉매가 CoCl2인, 방법. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시안화물 공급원이 트리메틸실릴 시안화물인, 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 가수분해 단계의 적절한 산이 HCl인, 방법. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아미드화 단계의 적절한 염기가 트리에틸아민인, 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아미드화 단계의 적절한 커플링 시약이 프로필포스폰산 무수물인, 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아민 공급원이 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물이
인, 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물이
인, 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물이
인, 방법.
- 하기 반응식 (II)에 따른, 화학식 H1의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 화학식 H1에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu, 또는 Zn이고,
R, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
m은 1, 2, 3, 또는 4이고,
p는 1, 2, 3, 또는 4이고;
[반응식 II]
상기 방법은,
용매 용액 중에서, Rn-Li 및 M을 포함하는 금속 할라이드로부터 리튬 알킬 금속 염기를 제조하는 단계로서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5인, 단계; 및
G1 및 상기 리튬 알킬 금속 염기로부터 혼합된 금속 리튬화물 (metal lithiate) H1을 제조하는 단계를 포함하는, 방법. - 제27항에 있어서,
R2가 메틸, 에틸, 또는 프로필인, 방법. - 제27항 또는 제28항에 있어서,
R2가 메틸인, 방법. - 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 메틸, 에틸, 또는 프로필인, 방법. - 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 메틸인, 방법. - 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 부틸인, 방법. - 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 Cl인, 방법. - 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 Br인, 방법. - 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
M이 그룹 II 금속인, 방법. - 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
M이 Mg인, 방법. - 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 리튬 알킬 금속 염기가 리튬 알킬마그네세이트 염기인, 방법. - 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 리튬 알킬 금속 염기가 Bu4MgLi2인, 방법. - 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 H1의 화합물이
인, 방법.
- 하기 반응식 (III)에 따른, 화학식 III의 제조 방법으로서,
상기 화학식 III에서,
Q는 S 또는 O이고, X는 Cl 또는 Br이고,
[반응식 III]
상기 방법은,
보론산 A1을 활성화 반응물 A2로 활성화시킴으로써 카르발데히드 B1로 전환시키는 단계;
카르발데히드 B1을 산 촉매하에서 적절한 오르토포르메이트 공급원을 사용하여 아세탈 C1-1로 전환시키는 단계;
아세탈 C1-1을 금속 촉매 및 시안화물 공급원으로 촉매화 시안화함으로써 니트릴 D1-1로 전환시키는 단계;
D1-1을 적절한 산으로 가수분해시켜 카복실산 E1-1을 생성시키는 단계;
카복실산 E1-1을 적절한 염기, 적절한 커플링 시약, 및 아민 공급원을 사용하여 아미드 F1-1로 전환시키는 단계;
아미드 F1-1을 구조 H1-1을 갖는 음이온성 커플링 시약을 사용하여 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계로서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu 또는 Zn이고;
R은 C(1-6)알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
p은 1, 2, 3, 또는 4인, 단계;
임의로 화학식 III의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제40항에 있어서,
Q가 O인, 방법. - 제40항에 있어서,
Q가 S인, 방법. - 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 Cl인, 방법. - 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 Br인, 방법. - 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
M이 그룹 II 금속인, 방법. - 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
M이 Mg인, 방법. - 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 부틸인, 방법. - 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아세탈 C1-1을 생성시키는데 사용되는 산 촉매가 p-톨루엔설폰산 1수화물인, 방법. - 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적절한 오르토포르메이트 공급원이 트리에틸 오르토포르메이트인, 방법. - 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시안화 단계의 금속 촉매가 코발트 염인, 방법. - 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시안화 단계의 금속 촉매가 CoCl2인, 방법. - 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시안화물 공급원이 트리메틸실릴 시안화물인, 방법. - 제40항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 가수분해 단계의 적절한 산이 HCl인, 방법. - 제40항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아미드화 단계의 적절한 염기가 트리에틸아민인, 방법. - 제40항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아미드화 단계의 적절한 커플링 시약이 프로필포스폰산 무수물인, 방법. - 제40항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아민 공급원이 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드인, 방법. - 제40항에 있어서,
상기 화학식 III의 화합물이
인, 방법.
- 제40항에 있어서,
상기 화학식 III의 화합물이
인, 방법.
- 제40항에 있어서,
상기 화학식 III의 화합물이
인, 방법.
- 하기 반응식 (IV)에 따른, 화학식 H1-1의 제조 방법으로서,
상기 화학식 H1-1에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu, 또는 Zn이고,
R은 C(1-6)알킬이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
m은 1, 2, 3, 또는 4이고,
p는 1, 2, 3, 또는 4이고,
[반응식 IV]
상기 방법은,
용매 용액 중에서, Rn-Li 및 M을 포함하는 금속 할라이드로부터 리튬 알킬 금속 염기를 제조하는 단계로서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5인 단계; 및
G1-1 및 상기 리튬 알킬 금속 염기로부터 혼합된 금속 리튬화물 H1-1을 제조하는 단계를 포함하는, 방법. - 제60항에 있어서,
X가 Cl인, 방법. - 제60항에 있어서,
X가 Br인, 방법. - 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
M이 그룹 II 금속인, 방법. - 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
M이 Mg인, 방법. - 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 부틸인, 방법. - 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 리튬 알킬 금속 염기가 리튬 알킬마그네세이트 염기인, 방법. - 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 리튬 알킬 금속 염기가 Bu4MgLi2인, 방법. - 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 H1-1의 화합물이
인, 방법.
- 화학식 H1의 구조를 갖는 화합물:
상기 식에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu, 또는 Zn이고,
R, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C(1-6)알킬이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
m은 1, 2, 3, 또는 4이고,
p는 1, 2, 3, 또는 4이다. - 화학식 H1-1의 구조를 갖는 화합물:
상기 식에서,
M은 그룹 I 금속, 그룹 II 금속, Cu, 또는 Zn이고,
R은 C(1-6)알킬이고,
X는 Cl 또는 Br이고,
m은 1, 2, 3, 또는 4이고,
p는 1, 2, 3, 또는 4이다. - 제69항 또는 제70항에 있어서,
M이 마그네슘인, 화합물. - 화학식 H1-1a의 구조를 갖는 화합물:
상기 식에서,
X는 Cl 또는 Br이다. - 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 Cl인, 화합물. - 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 Br인, 화합물. - 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
하기의 구조를 갖는, 화합물:
- 하기의 구조를 갖는, 화합물:
- 하기의 구조를 갖는, 화합물:
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20120135518A (ko) * | 2010-03-12 | 2012-12-14 | 오메로스 코포레이션 | Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법 |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK178590D0 (da) | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Novo Nordisk As | 1,4-disubstituerede piperaziner |
| PT100905A (pt) | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| WO1994012461A1 (en) | 1992-12-02 | 1994-06-09 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors |
| DE4323192A1 (de) | 1993-07-10 | 1995-01-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Homo- und Copolymerisaten von Alk-1-enen |
| DE4325846C1 (de) | 1993-07-31 | 1995-01-19 | Herberts Gmbh | Verwendung von Furan-modifizierten aromatischen Pinakolderivaten als Initiatoren und Furan-modifizierte aromatische Pinakolderivate als solche |
| DE4343286A1 (de) | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Hoechst Ag | Heteroaromatische Verbindungen und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
| DE4409501A1 (de) | 1994-03-19 | 1995-09-21 | Didier Werke Ag | Verschleißfutter eines Schachtofens und Stein hierfür |
| ATE217865T1 (de) | 1994-06-24 | 2002-06-15 | Euro Celtique Sa | Verbindungen zur hemmung von phosphodiesrerase iv |
| US5789434A (en) | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
| TW424087B (en) | 1995-04-06 | 2001-03-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives |
| TW332201B (en) | 1995-04-06 | 1998-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives |
| US6037370A (en) | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| DE69712042T2 (de) | 1996-01-22 | 2002-10-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazolylbenzofuranderivate und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten |
| AU4015497A (en) | 1996-08-26 | 1998-03-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv |
| JPH1087543A (ja) | 1996-09-17 | 1998-04-07 | Chisso Corp | アルコキシベンゼン誘導体、液晶組成物および液晶表示素子 |
| US6548490B1 (en) | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| WO1999045914A1 (fr) | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Maruho Kabushikikaisha | Derive alkylamine et agent anesthesique utilisant ce derive |
| GB9807354D0 (en) | 1998-04-07 | 1998-06-03 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
| SE9804212D0 (sv) | 1998-12-04 | 1998-12-04 | Astra Pharma Prod | Compounds |
| DE60014603T2 (de) | 1999-03-12 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel |
| US7141593B1 (en) | 1999-06-04 | 2006-11-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical formulations |
| GB9929552D0 (en) | 1999-12-14 | 2000-02-09 | Proteus Molecular Design | Compounds |
| US6933304B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-08-23 | Pharmacia Corporation | Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists |
| US20030032579A1 (en) | 2001-04-20 | 2003-02-13 | Pfizer Inc. | Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors |
| PT1390377E (pt) | 2001-05-22 | 2006-06-30 | Pfizer Prod Inc | Nova forma cristalina da azitromicina |
| JP2005523360A (ja) * | 2002-04-18 | 2005-08-04 | アベシア・リミテッド | 共役分子の製造および製造において使用するための物質 |
| US6821502B2 (en) | 2002-06-12 | 2004-11-23 | Chevron U.S.A. Inc. | Method of making aluminum-containing zeolite with IFR structure |
| BR0312957A (pt) | 2002-07-27 | 2005-06-14 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito inibidor de 11betahsd1 em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento |
| EP1549624B1 (en) | 2002-10-08 | 2009-05-13 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US20060128695A1 (en) | 2002-10-30 | 2006-06-15 | Neuro3D | Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses |
| TW200410921A (en) | 2002-11-25 | 2004-07-01 | Hoffmann La Roche | Mandelic acid derivatives |
| JP4464280B2 (ja) | 2002-12-06 | 2010-05-19 | 興和株式会社 | エリスロポエチン産生促進剤 |
| MXPA05006727A (es) | 2002-12-20 | 2005-09-08 | Pharmacia Corp | Acidos heteroarilalcanoicos como antagonistas de receptor de integrina. |
| WO2004071509A1 (ja) | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | オリゴデンドロサイト分化促進剤 |
| AU2004232973A1 (en) | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| AR047541A1 (es) | 2004-02-13 | 2006-01-25 | Sandoz Ag | Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas |
| US7820704B2 (en) | 2004-04-20 | 2010-10-26 | Transtech Pharma, Inc. | Substituted heteroaryl derivatives, compositions, and methods of use |
| JP2007537296A (ja) * | 2004-05-14 | 2007-12-20 | アボット・ラボラトリーズ | 治療薬としてのキナーゼ阻害薬 |
| US7351833B2 (en) | 2004-07-23 | 2008-04-01 | Abbott Laboratories | (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate |
| US7449486B2 (en) | 2004-10-19 | 2008-11-11 | Array Biopharma Inc. | Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof |
| US8436176B2 (en) | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| GEP20094623B (en) | 2005-01-07 | 2009-02-25 | Pfizer Prod Inc | Heteroaromatic quinoline compounds and their use as pde10 inhibitors |
| RU2410383C2 (ru) | 2005-02-04 | 2011-01-27 | Синомикс, Инк. | Соединения, включающие связанные гетероарильные фрагменты, и их применение в качестве новых модификаторов вкусо-аромата умами, тастантов (стимуляторов сенсорных клеток вкусовых сосочков языка) и усилителей вкуса в пищевых композициях |
| US20060252807A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-09 | Kalypsys, Inc. | Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
| UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
| JP2009503107A (ja) | 2005-08-04 | 2009-01-29 | アポジー・バイオテクノロジー・コーポレイション | スフィンゴシンキナーゼ阻害剤およびそれらの使用方法 |
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| JP2009521429A (ja) | 2005-12-23 | 2009-06-04 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｇａｂａ−ｂ受容体モジュレーターとしてのイミダゾール |
| WO2007129183A2 (en) | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors |
| US20080090834A1 (en) | 2006-07-06 | 2008-04-17 | Pfizer Inc | Selective azole pde10a inhibitor compounds |
| ATE531362T1 (de) | 2006-09-08 | 2011-11-15 | Ore Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur verminderung oder linderung von entzündungen im verdauungstrakt |
| MX344418B (es) | 2006-09-25 | 2016-12-15 | Ptc Therapeutics Inc | Formas cristalinas del acido 3-[5- 2- fluorofenil)- [1,2,4] oxadiazol-3-il]- benzoico. |
| KR20090064400A (ko) | 2006-09-28 | 2009-06-18 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | Ｈｄａｃ 억제제 및 킬레이트화 가능한 금속 화합물 및 금속-ｈｄａｃ 억제제 킬레이트 착물의 약제학적 조성물 |
| US20090253918A1 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-08 | Janssen Pharmaceuticals, N.V. | Novel intermediate for glyt1 inhibitor |
| US7837978B2 (en) | 2006-10-13 | 2010-11-23 | Chevron U.S.A. Inc. | Process for preparing aluminum-containing molecular sieve SSZ-26 |
| EP2083819B1 (en) | 2006-11-21 | 2017-02-22 | Omeros Corporation | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
| US7786139B2 (en) | 2006-11-21 | 2010-08-31 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
| PE20081506A1 (es) | 2006-12-12 | 2008-12-09 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina |
| WO2009008906A2 (en) | 2007-02-06 | 2009-01-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Therapeutic compounds for blocking dna synthesis of pox viruses |
| CN101778855A (zh) | 2007-05-22 | 2010-07-14 | 阿尔迪默菲克斯技术有限责任公司 | 替诺福韦酯半富马酸共晶体 |
| EP2017264A1 (de) | 2007-07-16 | 2009-01-21 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Phenylpropargylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
| US20090186014A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-07-23 | Ore Pharmaceuticals Inc. | Method for treatment of pancreatitis |
| TW200944520A (en) | 2008-01-29 | 2009-11-01 | Glaxo Group Ltd | Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists |
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| TWI501965B (zh) | 2008-06-20 | 2015-10-01 | Lundbeck & Co As H | 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物 |
| US8377930B2 (en) | 2008-08-05 | 2013-02-19 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
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Patent Citations (1)
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| KR20120135518A (ko) * | 2010-03-12 | 2012-12-14 | 오메로스 코포레이션 | Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법 |
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