CN106459026A - 制备pde10抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

制备pde10抑制剂的方法和中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN106459026A
CN106459026A CN201580023525.XA CN201580023525A CN106459026A CN 106459026 A CN106459026 A CN 106459026A CN 201580023525 A CN201580023525 A CN 201580023525A CN 106459026 A CN106459026 A CN 106459026A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methods
acid
group
metal
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580023525.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN106459026B (zh
Inventor
尼尔·S·库特歇尔
珍妮弗·林恩·盖奇
托马斯·L·利特尔
韦恩·道格拉斯·卢克
伊利莎白·C·A·布罗特
马尔科·乔纳斯
迈克尔·詹姆斯·麦克德莫特
卡尔·E·瑞内克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Omeros Corp
Original Assignee
Omeros Medical Systems Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Omeros Medical Systems Inc filed Critical Omeros Medical Systems Inc
Publication of CN106459026A publication Critical patent/CN106459026A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106459026B publication Critical patent/CN106459026B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及改善的制备式(II)和式(III)的化合物的方法，所述化合物可用于抑制PDE10。具体地，本发明涉及改善的制备1‑(5‑(4‑氯‑3,5‑二甲氧基苯基)呋喃)‑2‑基)‑2‑乙氧基‑2‑(4‑(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)苯基)乙酮的方法，该化合物可用于抑制PDE10。

Description

制备PDE10抑制剂的方法和中间体
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年4月28日提交的美国临时专利申请第61/985,400号的权益。将上述申请通过引用整体并入本文。
背景
技术领域
本申请涉及改善的制备式(I)化合物的方法，所述化合物可用作PDE10抑制剂。具体地，本发明涉及改善的制备1-(5-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃)-2-基)-2-乙氧基-2-(4-(5-甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酮(化合物1001)的方法，该化合物可用作PDE10抑制剂。
相关技术的描述
式(I)化合物为已知的，并且是PDE10的有效抑制剂：
其中：
A为：
R1为C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2为(i)取代的或未取代的芳基，或(ii)取代的或未取代的杂环基；
R3为取代的或未取代的芳基；
R4为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；以及
m为0、1、2、3、4、5或6。
式(II)化合物为已知的，并且是PDE10的有效抑制剂：
其中：
Q为S或O；以及
X为Cl或Br。
具有式(I)、式(II)、式(III)和化合物1001的结构的化合物落入PCT国际申请公开号WO 2011/112828公开的PDE10抑制剂的保护范围内。在PCT国际申请号WO 2011/112828中，化合物1001(l-(5-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃)-2-基)-2-乙氧基-2-(4-(5-甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酮)被具体地公开为化合物No.65-10；化合物1002(l-(5-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)呋喃)-2-基)-2-乙氧基-2-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙酮)被具体地公开为化合物No.47-1；以及化合物1003(l-(5-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃)-2-基)-2-乙氧基-2-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙酮)被具体地公开为化合物No.63-1。具有式(I)、式(II)和化合物1001-1003的结构的化合物可按照PCT国际申请公开号WO 2011/112828中查到的一般程序来制备，将该申请通过引用并入本文。
式(II)化合物和化合物1001尤其具有复杂的结构，且其合成非常具有挑战性。已知的合成方法面临实际的限制，且对于大规模生产不合算。人们需要有效的生产式(II)化合物和化合物1001的方法，尤其是，使用最小数目的步骤、具有良好的化学纯度和足够的总产量。已知的生产式(II)化合物和化合物1001的方法的产量尤其有限。本发明实现这些需求，并提供了进一步的相关优势。
发明概述
本发明涉及采用本文描述的合成步骤来制备式(II)化合物，尤其是合成化合物1001-1003的方法。本发明还涉及该方法的具体单个步骤，以及在该方法中所用的具体单个中间体。
在一个实施方案中，提供了制备式(II)化合物的方法：
其中
Q为S或O，
X为Cl或Br，以及
R1、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，
根据以下总体方案(I)：
所述方法包括：
通过用激活反应剂A2激活硼酸，将硼酸A1转化为醛B1；
用合适的原甲酸酯源，在酸催化下将醛B1转化为缩醛C1；
用金属催化剂和氰化物源，通过催化的氰化作用将缩醛C1转化为腈D1；
用合适的酸水解D1以产生羧酸E1；
用合适的碱、合适的偶联剂和胺源将羧酸E1转化为酰胺F1；
用具有结构H1的阴离子偶联剂，将酰胺F1转化为式(II)化合物，
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn；
R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基；
m为1、2、3或4；
p为1、2、3或4；以及
任选地将式(II)化合物转化为盐。
本发明的另一方面提供了制备式H1化合物的方法：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4；
根据以下总体方案(II)：
所述方法包括：
在溶剂溶液中由Rn-Li和含有M的金属卤化物制备烃基锂金属碱，其中n为1、2、3、4或5；以及
由G1和所述烃基锂金属碱制备混合的金属lithiate H1。
在一个实施方案中，提供了制备式(III)化合物的方法：
其中Q为S或O，以及X为Cl或Br，
根据以下总体方案(III)：
所述方法包括：
通过用激活反应剂A2激活硼酸，将硼酸A1转化为醛B1；
用合适的原甲酸酯源，在酸催化下将醛B1转化为缩醛C1-1；
用金属催化剂和氰化物源，通过催化的氰化作用将缩醛C1-1转化为腈D1-1；
用合适的酸水解D1-1以产生羧酸E1-1；
用合适的碱、合适的偶联剂和胺源将羧酸E1-1转化为酰胺F1-1；
用具有结构H1-1的阴离子偶联剂，将酰胺F1-1转化为式(III)化合物，
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn；
R为C(1-6)烃基；
m为1、2、3或4；
p为1、2、3或4；以及
任选地将式(III)化合物转化为盐。
本发明的另一方面提供了制备式H1-1化合物的方法：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4；
根据以下总体方案(IV)：
所述方法包括：
在溶剂溶液中由Rn-Li和含有M的金属卤化物制备烃基锂金属碱，其中n为1、2、3、4或5；以及
由G1-1和所述烃基锂金属碱制备混合的金属lithiate H1-1。
本发明的另一方面提供了根据上述总体方案(I)制备化合物1001-1003或其盐的方法。
本发明的另一方面提供了根据上述总体方案(III)制备化合物1001-1003或其盐的方法。
本发明的另一方面提供了可用于生产式(II)、式(III)化合物或化合物1001-1003的新的中间体。
在某些实施方案中，本发明提供了具有式H1的结构的中间化合物：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4。
在某些实施方案中，本发明提供了一种或多种选自以下的中间体：
参考以下详述，本发明的这些和其他方面将更加明显。为此，本文示出了更详细地描述某些背景信息、程序、化合物和/或组合物的各种参考文献，且将其各自通过引用整体并入本文。
发明详述
定义
在本文中没有特别定义的术语，本领域技术人员应赋予其基于本公开及其内容所赋予的含义。然而，如本申请通篇所用，除非有相反的规定，下列术语具有以下指明的含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基(Hydroxy/hydroxyl)”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代(thioxo)”是指＝S取代基。
“C1-6烃基”意为含有1-6个碳原子的直链或支链的、非环状或环状的、不饱和或饱和的脂族烃基。代表性的饱和直链烃基包括：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而饱和的支链烃基包括：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性的饱和环状烃基包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和环烃基包括环戊烯基和环己烯基等。不饱和烃基在相邻的碳原子之间含有至少一个双键或三键(分别被称为“烯基”或“炔基”)。代表性直链和支链烯基包括：乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直链和支链炔基包括：乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
“C1-6亚烃基”或“C1-6亚烃基链”是指仅由碳和氢组成的将分子其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其为饱和的或不饱和的(即含有一个或多个双键和/或三键)并具有1-6个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。该亚烃基链通过单键或双键连接到分子的其余部分，并且通过单键或双键连接到基团。该亚烃基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以是通过链内的一个碳原子或任何两个碳原子。
“C1-6烃氧基”是指式–ORa的基团，其中Ra为如上所定义的烃基，例如，甲氧基、乙氧基等。
“芳基”意为含有氢、6-18个碳原子和至少一个芳环的烃环系基团。芳基可为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合的或桥接的环系。芳基包括但不限于衍生自以下物质的芳基：醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthry1ene)、蒽、薁、苯、、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯。
“C1-6芳烃基”意为式-Rb-Rc的基团，其中Rb为如上所定义的亚烃基链，以及Rc为如上所定义的一个或多个芳基，例如，苄基、二苯甲基等。
“环烃基”或“碳环”是指仅由碳和氢原子组成的稳定非芳族单环或多环烃基，其可包括具有3-15个碳原子，优选3-10个碳原子的稠合或桥接环系，并且其为饱和或不饱和的并通过单键与分子的其余部分连接。单环基团包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基等。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“C1-6卤代烃基”是指被如上所定义的一个或多个卤代基取代的如上所定义的C1-6烃基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环”或“杂环基”意为4-元至7-元单环杂环、或7-元至10-元双环杂环，其为饱和、不饱和或芳族的，并且含有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化，所述杂环包括其中任何上述杂环与苯环稠合的双环。杂环可以通过任何杂原子或碳原子来连接。芳族杂环在本文被称为“杂芳基”，并且包括(但不限于)：呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并异噁唑基、三唑基、四唑基、吲唑基和喹唑啉基。除了如上所列的杂芳基以外，杂环还包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等。此外，杂环还包括苯并噻吩-2-基、2,3-二氢苯并-1,4-二氧杂环己烯-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烯-5-基等。
如本文所用，术语“取代的”(例如，在取代的杂环基或取代的芳基背景下)意为至少一个氢原子被取代基替代。在本发明背景下“取代基”包括卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、亚氨基、硫代、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、烃基、烃氧基、烃基硫代、卤代烃基、芳基、芳烃基、杂芳基、杂芳基烃基、杂环和杂环烃基，以及-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra、-S(＝O)2ORa、＝NSO2Ra和-SO2NRaRb。在上文中，该背景下的Ra和Rb可以相同或不同，且独立地为氢、烃基、卤代烃基、环烃基、芳基、芳烃基、杂环基。此外，上述取代基可被一个或多个上述取代基进一步取代。
本发明的化合物通常可用作游离酸或游离碱。可选地，本发明的化合物可以以酸或碱加成盐的形式使用。本发明的游离氨基化合物的酸加成盐可通过本领域熟知的方法制备，以及还可从有机和无机酸形成。合适的有机酸包括：马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合适的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱加成盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，以及包括与有机和无机阳离子形成的盐，该阳离子如选自碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、镁、钡和钙)以及铵离子及其取代的衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵等)。因此，术语式(I)、(II)和(III)的“药物可接受的盐”旨在涵盖任何以及所有可接受的盐形式。
本发明的实施方案
如上所述，本发明涉及采用本文描述的合成步骤制备式(II)和式(III)的化合物，尤其是化合物1001-1003的合成方法。本发明还涉及该方法的具体单个步骤，以及在该方法中所用的具体单个中间体。
除非另有规定，以下合成方案的化学式中的所有取代基应具如式(II)中的含义。以下实施例中所用的反应剂可通过本文所述来获得，或者如果本文未描述，则其本身可商购获得或由商购获得的材料通过本领域已知的方法制备。某些原材料，例如，可通过PCT国际申请公开号WO 2011/112828所描述的方法获得。
最佳反应条件和反应时间可根据所用的具体反应剂来变化。除非另有规定，本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。如需要，通常可通过高压液相色谱(HPLC)或核磁共振(NMR)光谱来监测反应进展，中间体和产物可通过色谱分析和/或通过重结晶或采用或不采用碳(carbon)处理的沉淀进行纯化。
在一个实施方案中，本发明涉及如总体方案(I)和(II)所示的制备式(II)化合物以及尤其是化合物1001-1003的多步骤合成方法。在一个实施方案中，提供了制备式(II)化合物的方法：
其中
Q为S或O，
X为Cl或Br，以及
R1、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，
根据以下总体方案(I)：
该方法包括：
通过用激活反应剂A2激活硼酸，将硼酸A1转化为醛B1；
用合适的原甲酸酯源，在酸催化下将醛B1转化为缩醛C1；
用金属催化剂和氰化物源，通过催化的氰化作用将缩醛C1转化为腈D1；
用合适的酸水解D1以产生羧酸E1；
用合适的碱、合适的偶联剂和胺源将羧酸E1转化为酰胺F1；
用具有结构H1的阴离子偶联剂，将酰胺F1转化为式(II)化合物，
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn；
R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基；
m为1、2、3或4；
p为1、2、3或4；以及
任选地将式(II)化合物转化为盐。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，Q为O。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，Q为S。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，X为Cl。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，X为Br。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，M为第II族金属。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，M为Mg。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，R1为乙基。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，R2为甲基、乙基或丙基。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，R2为甲基。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，R3为甲基。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，R为丁基。在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，用于产生缩醛C1的酸催化剂为对甲苯磺酸一水合物。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，合适的原甲酸酯源为原甲酸三乙酯。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，氰化作用步骤的金属催化剂为钴盐。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，氰化作用步骤的金属催化剂为CoCl2。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，氰化物源为三甲基氰硅烷。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，水解步骤的合适的酸为HCl。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，酰胺化步骤的合适的碱为三乙胺。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，酰胺化步骤的合适的偶联剂为丙基膦酸酐。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，胺源为Ν,Ο-二甲基羟胺盐酸盐。
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，式(II)化合物为：
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，式(II)化合物为：
在总体方案(I)的方法的进一步实施方案中，式(II)化合物为：
在另一实施方案中，提供了制备式H1化合物的方法：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4；
根据以下总体方案(II)：
该方法包括：
在溶剂溶液中由Rn-Li和含有M的金属卤化物制备烃基锂金属碱，其中n为1、2、3、4或5；以及
由G1和所述烃基锂金属碱制备混合的金属lithiate H1。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，R2为甲基、乙基或丙基。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，R2为甲基。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，R3为甲基。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，R为丁基。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，X为Cl。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，X为Br。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，M为第I族金属。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，M为第II族金属。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，M为Mg。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，M为Cu。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，M为Zn。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，烃基锂金属碱为碱式烃基锂镁酸盐(lithium alkylmagnesate base)。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，烃基锂金属碱为Bu4MgLi2。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，式H1化合物为式H1-1化合物：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4。
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，式H1-1化合物为：
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，式H1-1a化合物为：
在一个实施方案中，本发明涉及如总体方案(III)和(IV)所示的制备式(II)化合物以及尤其是化合物1001-1003的多步骤合成方法。在一个实施方案中，提供了制备式(III)化合物的方法：
其中Q为S或O，以及X为Cl或Br，
根据以下总体方案(III)：
该方法包括：
通过用激活反应剂A2激活硼酸，将硼酸A1转化为醛B1；
用合适的原甲酸酯源，在酸催化下将醛B1转化为缩醛C1-1；
用金属催化剂和氰化物源，通过催化的氰化作用将缩醛C1-1转化为腈D1-1；
用合适的酸水解D1-1以产生羧酸E1-1；
用合适的碱、合适的偶联剂和胺源将羧酸E1-1转化为酰胺F1-1；
用具有结构H1-1的阴离子偶联剂，将酰胺F1-1转化为式(III)化合物，
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn；
R为C(1-6)烃基；
m为1、2、3或4；
p为1、2、3或4；以及
任选地将式(III)化合物转化为盐。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，Q为O。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，Q为S。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，X为Cl。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，X为Br。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，M为第II族金属。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，M为Mg。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，R为丁基。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，用于产生缩醛C1-1的酸催化剂为对甲苯磺酸一水合物。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，合适的原甲酸酯源为原甲酸三乙酯。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，氰化作用步骤的金属催化剂为钴盐。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，氰化作用步骤的金属催化剂为CoCl2。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，氰化物源为三甲基氰硅烷。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，水解步骤的合适的酸为HCl。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，酰胺化步骤的合适的碱为三乙胺。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，酰胺化步骤的合适的偶联剂为丙基膦酸酐。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，胺源为Ν,Ο-二甲基羟胺盐酸盐。
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，式(III)化合物为：
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，式(III)化合物为：
在总体方案(III)的方法的进一步实施方案中，式(III)化合物为：
在另一实施方案中，提供了制备式H1-1化合物的方法：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4；
根据以下总体方案(IV)：
该方法包括：
在溶剂溶液中由Rn-Li和含有M的金属卤化物制备烃基锂金属碱，其中n为1、2、3、4或5；以及
由G1-1和所述烃基锂金属碱制备混合的金属lithiate H1-1。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，X为Cl。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，X为Br。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，M为第I族金属。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，M为第II族金属。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，M为Mg。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，M为Cu。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，M为Zn。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，R为丁基。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，烃基锂金属碱为碱式烃基锂镁酸盐。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，烃基锂金属碱为Bu4MgLi2。
在总体方案(IV)的方法的进一步实施方案中，式H1-1化合物为式H1-1a化合物：
在总体方案(II)的方法的进一步实施方案中，式H1-1a化合物为：
本发明的其他实施方案涉及以上(I)-(IV)中描述的多步骤总体合成方法的单个步骤，以及在这些步骤中所用的单个中间体。以下详细描述本发明的这些中间体。以下描述的中间体中的所有取代基如在上述多步骤方法中所定义。
优选的阴离子偶联剂选自具有式H1结构的化合物：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4。
优选的阴离子偶联剂选自具有式H1-1结构的化合物：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4。
在另一实施方案中，M为Mg。
优选的阴离子偶联剂选自具有式H1-1a结构的化合物：
其中X为Cl或Br。
在另一实施方案中，X为Cl。
在另一实施方案中，X为Br。
在另一实施方案中，阴离子偶联剂具有以下结构：
在另一实施方案中，优选的腈中间体具有以下结构：
在又一实施方案中，优选的缩醛中间体具有以下结构：
实施例
为使本发明可被充分地理解，示出了以下实施例。这些实施例的目的是说明本发明的实施方案，而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。以下实施例中所用的反应剂可通过本文所述来获得，或者如果本文未描述，则其本身可商购获得或由商购材料通过本领域已知的方法制备。
除非另有规定，本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。如需要，通常可通过高压液相色谱(HPLC)来监测反应进展，以及中间体和产物可通过色谱分析和/或通过重结晶或采用或不采用炭处理的沉淀进行纯化。
在一个实施方案中，本发明涉及如实施例1-8所示的制备化合物1001的多步骤合成方法。
实施例1
在氮气下将2-溴-5-甲基-l,3,4-噻二唑A2-1(13.1g,73.3mmol)、(4-甲酰基苯基)硼酸A1(10.0g,66.7mmol)、2M K3PO4(66.7mL,133.4mmol)在甲苯(150mL)和乙醇(38mL)中的混合物加热至55℃，然后通过交替地置于真空和氮气下三次(每次几分钟)来脱气。添加四(三苯基膦)钯(1.54g,1.33mmol)，然后将混合物再次脱气。于80℃加热18小时后，冷却至室温，分离水层。用盐水洗涤该混合物，并通过蒸馏来减少剩余有机层的体积。添加庚烷得到了固体，将其通过过滤收集以得到固体的4-(5-甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醛B1-1(85％产率)。
实施例2
将Bl-1(1.05g,5.14mmol)、EtOH(10mL)、CH(OEt)3(1.1当量)和对甲苯磺酸一水合物(5mol％)于67℃加热30min。冷却溶液，并加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。用二氯甲烷(20mL)将该混合物转移至分液漏斗。用另外的水溶解该固体并分离各层。在减压下浓缩有机层以得到固体和油的混合物。将该混合物再次溶解于二氯甲烷(10mL)中，并用水(5mL)洗涤该溶液。去除溶剂得到了C1-1a(1.29g,90％产率)。
实施例3
将C1-1a(145mg,0.522mmol)与TMSCN(100μL,1.5当量)和二氯乙烷(1mL)一起搅拌，同时加入CoCl2(5mg)。将反应于60℃加热3.25小时。加入饱和NaHCO3水溶液(2mL)和二氯甲烷(5mL)。分离各层，并将有机层在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的D1-1a(104mg,77％产率)。
实施例4
将D1-1a(1.01g,3.90mmol)、1,2-二氯乙烷(5.0mL)、浓HC1(2.0mL)和水(1.0mL)的混合物加热至70℃，持续15小时。冷却至室温后，加入水(1mL)。分离有机相，向水层加入另外的水(5mL)，然后用二氯甲烷(2x 10mL)萃取。将第一有机相与二氯甲烷萃取物合并，在减压下浓缩混合物以得到呈褐色固体的E1-1a(1.02g,94％产率)。
实施例5
可选地，由B1-1a形成E1-1a的步骤，可在不将纯化的合成中间体进行分离下进行。
室温下，向反应器中装入B1-1a(100.4g,0.490mol)以及对甲苯磺酸(催化量)和甲苯。装入乙醇和原甲酸三乙酯，接着各自用甲苯冲洗，将该批次加热至45℃。加入更多对甲苯磺酸(催化量)，持续加热2小时。加入无水K2CO3，将该批次在真空下部分浓缩。加入甲苯并再次部分浓缩该批次。过滤该批次以去除固体。用甲苯冲洗反应器和过滤器。
于20℃向该溶液中装入CoCl2(催化量)和TMSCN。于75℃将该批次加热过夜。于70-80℃向所得混合物中缓慢装入甲基叔丁醚。将该批次冷却至室温，然后过滤并用甲基叔丁醚和水冲洗该滤饼。将该湿饼短暂干燥以得到154.6g的湿饼D1-1a。
于20-25℃将湿饼D1-1a装入至反应器，然后加入浓HC1和水。于60℃将该批次加热3.5小时。加入硅藻土(Celite)和乙腈，经Darco G60碳和硅藻土过滤该批次。将过滤物装入至反应器，并加热至60-70℃。缓慢加入水，然后冷却至25℃。通过过滤收集固体，用水洗涤并干燥以得到105g呈白色固体的E1-1a(77％产率)。
实施例6
向反应器中装入E1-1a(117.2g,0.392mol作为水合物，6.3％水)以及Ν,Ο-二甲基羟胺盐酸盐(61.5g,1.5当量)和二氯甲烷(936mL)。搅拌混合物以形成浆液。经15min缓慢装入三乙胺(272mL)，产生轻微放热。经1小时缓慢装入丙基膦酸酐(376g，50wt％二氯甲烷中的溶液,1.5当量)。在10min内装入水(470mL)。分离各层，并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液和1N HC1溶液洗涤。在减压下将该批次稍微浓缩。加入乙酸异丙酯，再次在减压下稍微浓缩该混合物。将此重复两次。加热该混合物，于50℃加晶种，加入庚烷，然后冷却至室温。通过过滤收集固体，并用乙酸异丙酯-庚烷混合物洗涤。得到的F1-1a为88％产率和99％纯度。
实施例7
以下根据PCT国际申请公开号WO 2008/040669中记载的程序，合成2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃G1-1a。向容纳有3,5-二甲氧基-4-氯-溴苯(5g,20mmol)、2-呋喃基硼酸(2.45g,21.9mmol)和2M Na2CO3(25mL)的烧瓶中加入四氢呋喃(50mL)。通过将混合物交替地置于低真空清扫系统(house vacuum)和氮气下三次(每次几分钟)来脱气。加入四(三苯基膦)钯(0.46g,0.4mmol)，将混合物再次脱气，然后于60℃加热17小时。在真空下去除挥发物，然后加入甲醇(10mL)，于60℃搅拌该浆液2小时。将混合物冷却至室温，并收集固体。将该固体在热甲醇中浆化，然后过滤并干燥以得到2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃(3.18g,67％产率)。
实施例8
通过用N2鼓泡最少20min将所有溶剂脱气。将MgBr2·Et2O(3.91g,15.2mmol)加入至于干净的干燥烧瓶中的四氢呋喃(39.0mL)(轻微放热)，冷却至室温后得到浆液。将混合物冷却至-10℃，并用注射器经34min加入n-BuLi溶液(16.81g,于己烷中的2.62M溶液)。于-10℃搅拌1小时后，以恒定速率经60min加入G1-1a(11.61g,48.6mmol)于四氢呋喃(34.8mL)中的溶液。将该溶液升温至室温，并在N2下储存过夜。
向单独的烧瓶中加入F1-1a(12.48g,38.9mmol)于甲苯(100.0mL)和四氢呋喃(25.0mL)中的溶液。将该溶液冷却至-23℃，并经2小时加入阴离子溶液(以上制备的)。经11min加入醋酸(7.2mL)在水(67mL)中的溶液，并在该期间将温度升高至-10℃。将反应升温至50℃，并去除水相。加入水(67mL)，收集有机相并在减压下浓缩。在硅胶上层析(70％乙酸异丙酯-庚烷)得到12.8g化合物1001(66％产率)。
实施例9
其他代表性化合物的合成
以下表1中的代表性化合物，根据如下合成：(i)通过选择适当原材料的前述程序，以及(ii)已知的有机合成技术。
表1
应理解，尽管为了说明目的本文已经描述了本发明的具体实施方案，但在不背离本发明的精神和范围下还可以做出多种修改。因此，除了所附权利要求之外，本发明不受其他限制。
本申请文件中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，均通过引用以不与本描述相矛盾的程度整体并入本文。

Claims (77)

1.制备式(II)化合物的方法：
其中
Q为S或O，
X为Cl或Br，以及
R1、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，
根据以下总体方案(I)：
所述方法包括：
通过用激活反应剂A2激活硼酸，将硼酸A1转化为醛B1；
用合适的原甲酸酯源，在酸催化下将醛B1转化为缩醛C1；
用金属催化剂和氰化物源，通过催化的氰化作用将缩醛C1转化为腈D1；
用合适的酸水解D1以产生羧酸E1；
用合适的碱、合适的偶联剂和胺源将羧酸E1转化为酰胺F1；
用具有结构H1的阴离子偶联剂，将酰胺F1转化为式(II)化合物，
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn；
R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基；
m为1、2、3或4；
p为1、2、3或4；以及
任选地将式(II)化合物转化为盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中Q为O。
3.如权利要求1所述的方法，其中Q为S。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中X为Cl。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中X为Br。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中M为第II族金属。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中M为Mg。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R1为甲基、乙基或丙基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R1为乙基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中R2为甲基、乙基或丙基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R2为甲基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中R3为甲基、乙基或丙基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R3为甲基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R为丁基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中用于产生缩醛C1的酸催化剂为对甲苯磺酸一水合物。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述合适的原甲酸酯源为原甲酸三乙酯。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述氰化作用步骤的金属催化剂为钴盐。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述氰化作用步骤的金属催化剂为CoCl2。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述氰化物源为三甲基氰硅烷。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述水解步骤的合适的酸为HCl。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述酰胺化步骤的合适的碱为三乙胺。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述酰胺化步骤的合适的偶联剂为丙基膦酸酐。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述胺源为Ν,Ο-二甲基羟胺盐酸盐。
24.如权利要求1所述的方法，其中式(II)化合物为：
25.如权利要求1所述的方法，其中式(II)化合物为：
26.如权利要求1所述的方法，其中式(II)化合物为：
27.制备式H1化合物的方法：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4；
根据以下总体方案(II)：
所述方法包括：
在溶剂溶液中由Rn-Li和含有M的金属卤化物制备烃基锂金属碱，其中n为1、2、3、4或5；以及
由G1和所述烃基锂金属碱制备混合的金属lithiate H1。
28.如权利要求27所述的方法，其中R2为甲基、乙基或丙基。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中R2为甲基。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中R3为甲基、乙基或丙基。
31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中R3为甲基。
32.如权利要求27-31中任一项所述的方法，其中R为丁基。
33.如权利要求27-32中任一项所述的方法，其中X为Cl。
34.如权利要求27-33中任一项所述的方法，其中X为Br。
35.如权利要求27-34中任一项所述的方法，其中M为第II族金属。
36.如权利要求27-35中任一项所述的方法，其中M为Mg。
37.如权利要求27-36中任一项所述的方法，其中所述烃基锂金属碱为碱式烃基锂镁酸盐。
38.如权利要求27-37中任一项所述的方法，其中所述烃基锂金属碱为Bu4MgLi2。
39.如权利要求27-38中任一项所述的方法，其中式H1化合物为：
40.制备式(III)化合物的方法：
其中Q为S或O，以及X为Cl或Br，
根据以下总体方案(III)：
所述方法包括：
通过用激活反应剂A2激活硼酸，将硼酸A1转化为醛B1；
用合适的原甲酸酯源，在酸催化下将醛B1转化为缩醛C1-1；
用金属催化剂和氰化物源，通过催化的氰化作用将缩醛C1-1转化为腈D1-1；
用合适的酸水解D1-1以产生羧酸E1-1；
用合适的碱、合适的偶联剂和胺源将羧酸E1-1转化为酰胺F1-1；
用具有结构H1-1的阴离子偶联剂，将酰胺F1-1转化为式(III)化合物，
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn；
R为C(1-6)烃基；
m为1、2、3或4；
p为1、2、3或4；以及
任选地将式(III)化合物转化为盐。
41.如权利要求40所述的方法，其中Q为O。
42.如权利要求40所述的方法，其中Q为S。
43.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中X为Cl。
44.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中X为Br。
45.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中M为第II族金属。
46.如权利要求40-45中任一项所述的方法，其中M为Mg。
47.如权利要求40-46中任一项所述的方法，其中R为丁基。
48.如权利要求40-47中任一项所述的方法，其中用于产生缩醛C1-1的所述酸催化剂为对甲苯磺酸一水合物。
49.如权利要求40-48中任一项所述的方法，其中所述合适的原甲酸酯源为原甲酸三乙酯。
50.如权利要求40-49中任一项所述的方法，其中所述氰化作用步骤的金属催化剂为钴盐。
51.如权利要求40-50中任一项所述的方法，其中所述氰化作用步骤的金属催化剂为CoCl2。
52.如权利要求40-51中任一项所述的方法，其中所述氰化物源为三甲基氰硅烷。
53.如权利要求40-52中任一项所述的方法，其中所述水解步骤的合适的酸为HCl。
54.如权利要求40-53中任一项所述的方法，其中所述酰胺化步骤的合适的碱为三乙胺。
55.如权利要求40-54中任一项所述的方法，其中所述酰胺化步骤的合适的偶联剂为丙基膦酸酐。
56.如权利要求40-55中任一项所述的方法，其中所述胺源为Ν,Ο-二甲基羟胺盐酸盐。
57.如权利要求40所述的方法，其中式(III)化合物为：
58.如权利要求40所述的方法，其中式(III)化合物为：
59.如权利要求40所述的方法，其中式(III)化合物为：
60.制备式H1-1化合物的方法：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4；
根据以下总体方案(IV)：
所述方法包括：
在溶剂溶液中由Rn-Li和含有M的金属卤化物制备烃基锂金属碱，其中n为1、2、3、4或5；以及
由G1-1和所述烃基锂金属碱制备混合的金属lithiate H1-1。
61.如权利要求60所述的方法，其中X为Cl。
62.如权利要求60所述的方法，其中X为Br。
63.如权利要求60-62中任一项所述的方法，其中M为第II族金属。
64.如权利要求60-63中任一项所述的方法，其中M为Mg。
65.如权利要求60-64中任一项所述的方法，其中R为丁基。
66.如权利要求60-65中任一项所述的方法，其中所述烃基锂金属碱为碱式烃基锂镁酸盐。
67.如权利要求60-66中任一项所述的方法，其中所述烃基锂金属碱为Bu4MgLi2。
68.如权利要求60-67中任一项所述的方法，其中式H1-1化合物为：
69.具有式H1结构的化合物：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4。
70.具有式H1-1结构的化合物：
其中
M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，
R为C(1-6)烃基，
X为Cl或Br，
m为1、2、3或4，以及
p为1、2、3或4。
71.如权利要求69或70所述的化合物，其中M为镁。
72.具有式H1-1a结构的化合物：
其中X为Cl或Br。
73.如权利要求69-72中任一项所述的化合物，其中X为Cl。
74.如权利要求69-72中任一项所述的化合物，其中X为Br。
75.如权利要求69-73中任一项所述的化合物，其具有下述结构：
76.具有下述结构的化合物：
77.具有下述结构的化合物：
CN201580023525.XA 2014-04-28 2015-04-24 制备pde10抑制剂的方法和中间体 Active CN106459026B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461985400P 2014-04-28 2014-04-28
US61/985,400 2014-04-28
PCT/US2015/027647 WO2015167969A1 (en) 2014-04-28 2015-04-24 Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106459026A true CN106459026A (zh) 2017-02-22
CN106459026B CN106459026B (zh) 2019-07-05

Family

ID=54359190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580023525.XA Active CN106459026B (zh) 2014-04-28 2015-04-24 制备pde10抑制剂的方法和中间体

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9650368B2 (zh)
EP (1) EP3137462B1 (zh)
JP (1) JP6474430B2 (zh)
KR (1) KR102496552B1 (zh)
CN (1) CN106459026B (zh)
AU (1) AU2015253464B2 (zh)
BR (1) BR112016025287B1 (zh)
CA (1) CA2946756C (zh)
ES (1) ES2723437T3 (zh)
IL (1) IL248585B (zh)
NZ (2) NZ716494A (zh)
RU (1) RU2718863C2 (zh)
WO (1) WO2015167969A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011112828A1 (en) * 2010-03-12 2011-09-15 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
NZ716462A (en) * 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005110410A2 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2008064342A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
CN102143752A (zh) * 2008-08-05 2011-08-03 奥默罗斯公司 Pde10抑制剂以及相关组合物和方法
CN102869355A (zh) * 2010-03-12 2013-01-09 奥默罗斯公司 Pde10抑制剂以及相关组合物和方法

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK178590D0 (da) 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
NZ257955A (en) 1992-12-02 1996-05-28 Pfizer Catechol diethers pharmaceutical compositions
DE4323192A1 (de) 1993-07-10 1995-01-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Homo- und Copolymerisaten von Alk-1-enen
DE4325846C1 (de) 1993-07-31 1995-01-19 Herberts Gmbh Verwendung von Furan-modifizierten aromatischen Pinakolderivaten als Initiatoren und Furan-modifizierte aromatische Pinakolderivate als solche
DE4343286A1 (de) 1993-12-17 1995-06-22 Hoechst Ag Heteroaromatische Verbindungen und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
DE4409501A1 (de) 1994-03-19 1995-09-21 Didier Werke Ag Verschleißfutter eines Schachtofens und Stein hierfür
JP3056788B2 (ja) 1994-06-24 2000-06-26 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ホスホジエステラーゼｉｖの阻害化合物および阻害方法
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
TW424087B (en) 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5994378A (en) 1996-01-22 1999-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU4015497A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv
JPH1087543A (ja) 1996-09-17 1998-04-07 Chisso Corp アルコキシベンゼン誘導体、液晶組成物および液晶表示素子
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
WO1999045914A1 (fr) 1998-03-13 1999-09-16 Maruho Kabushikikaisha Derive alkylamine et agent anesthesique utilisant ce derive
GB9807354D0 (en) 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
SE9804212D0 (sv) 1998-12-04 1998-12-04 Astra Pharma Prod Compounds
CN1511830A (zh) 1999-03-12 2004-07-14 ���ָ��.Ӣ��ķҩ�﹫˾ 作为消炎剂的化合物
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
GB9929552D0 (en) 1999-12-14 2000-02-09 Proteus Molecular Design Compounds
JP2004511434A (ja) 2000-06-15 2004-04-15 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸
US20030032579A1 (en) 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
CA2391659C (en) 2001-05-22 2006-05-30 Pfizer Products Inc. Crystal forms of azithromycin
JP2005523360A (ja) * 2002-04-18 2005-08-04 アベシア・リミテッド 共役分子の製造および製造において使用するための物質
US6821502B2 (en) 2002-06-12 2004-11-23 Chevron U.S.A. Inc. Method of making aluminum-containing zeolite with IFR structure
WO2004011410A1 (en) 2002-07-27 2004-02-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003275493A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP2006509832A (ja) 2002-10-30 2006-03-23 ニューロ３デー サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤、その調製及び使用
TW200410921A (en) 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
WO2004052859A1 (ja) 2002-12-06 2004-06-24 Kowa Co., Ltd. エリスロポエチン産生促進剤
MXPA05006727A (es) 2002-12-20 2005-09-08 Pharmacia Corp Acidos heteroarilalcanoicos como antagonistas de receptor de integrina.
WO2004071509A1 (ja) 2003-02-12 2004-08-26 Nippon Chemiphar Co., Ltd. オリゴデンドロサイト分化促進剤
AU2004232973A1 (en) 2003-04-18 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
AR047541A1 (es) 2004-02-13 2006-01-25 Sandoz Ag Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas
US7820704B2 (en) 2004-04-20 2010-10-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted heteroaryl derivatives, compositions, and methods of use
US7351833B2 (en) 2004-07-23 2008-04-01 Abbott Laboratories (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate
US7449486B2 (en) * 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US8436176B2 (en) 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AP2362A (en) 2005-01-07 2012-02-08 Pfizer Prod Inc Heteroaromatic quinoline compounds and their use as PDE10 inhibitors.
RU2410383C2 (ru) 2005-02-04 2011-01-27 Синомикс, Инк. Соединения, включающие связанные гетероарильные фрагменты, и их применение в качестве новых модификаторов вкусо-аромата умами, тастантов (стимуляторов сенсорных клеток вкусовых сосочков языка) и усилителей вкуса в пищевых композициях
US20060252807A1 (en) 2005-04-22 2006-11-09 Kalypsys, Inc. Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007019251A2 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Apogee Biotechnology Corporation Sphingosine kinase inhibitors and methods of their use
PT1924585E (pt) 2005-08-29 2012-01-19 Sanofi Aventis Us Llc Nova forma cristalina de um derivado de piridazino[4,5-b]indole
EP1924592A2 (en) 2005-09-13 2008-05-28 Sicor, Inc. Process for the synthesis of rocuronium bromide
SI1954684T1 (sl) 2005-11-15 2014-07-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oksazolna spojina in farmacevtski sestavek
BRPI0620373A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-08 Astrazeneca Ab composto e sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, e enantiÈmeros do composto e sais dos mesmos, uso dos mesmos, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de gabab,e , composição farmaceutica
CA2650976A1 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
US20080234345A1 (en) 2006-09-08 2008-09-25 Gene Logic Inc. Method for reducing or alleviating inflammation in the digestive tract
MX344418B (es) 2006-09-25 2016-12-15 Ptc Therapeutics Inc Formas cristalinas del acido 3-[5- 2- fluorofenil)- [1,2,4] oxadiazol-3-il]- benzoico.
RU2009115860A (ru) 2006-09-28 2010-11-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Фармацевтические композиции ингибиторов hdac и образующих хелатные комплексы соединений металла и хелатные комплексы ингибитора hdac с металлом
US20090253918A1 (en) 2006-10-02 2009-10-08 Janssen Pharmaceuticals, N.V. Novel intermediate for glyt1 inhibitor
US7837978B2 (en) 2006-10-13 2010-11-23 Chevron U.S.A. Inc. Process for preparing aluminum-containing molecular sieve SSZ-26
US7786139B2 (en) 2006-11-21 2010-08-31 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
PE20081506A1 (es) 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2009008906A2 (en) 2007-02-06 2009-01-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Therapeutic compounds for blocking dna synthesis of pox viruses
CN101778855A (zh) 2007-05-22 2010-07-14 阿尔迪默菲克斯技术有限责任公司 替诺福韦酯半富马酸共晶体
EP2017264A1 (de) 2007-07-16 2009-01-21 Bayer Cropscience Ag Substituierte Phenylpropargylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US20090186014A1 (en) 2007-10-10 2009-07-23 Ore Pharmaceuticals Inc. Method for treatment of pancreatitis
TW200944520A (en) 2008-01-29 2009-11-01 Glaxo Group Ltd Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists
WO2009143178A2 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
TWI501965B (zh) 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
NZ716462A (en) * 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005110410A2 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2008064342A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
CN102143752A (zh) * 2008-08-05 2011-08-03 奥默罗斯公司 Pde10抑制剂以及相关组合物和方法
CN102869355A (zh) * 2010-03-12 2013-01-09 奥默罗斯公司 Pde10抑制剂以及相关组合物和方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FLORENCE MONGIN ET AL.: "Deprotonation of furans using lithium magnesates", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
HULIN ET AL.: "Hypoglycemic Activity of a Series of α-Alkylthio and α-Alkoxy Carboxylic Acids Related to Ciglitazone", 《J. MED. CHEM.》 *
LIEN AI NGUYEN ET AL.: "Chiral Drugs: An Overview", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOMEDICAL SCIENCE》 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015253464A1 (en) 2016-10-27
EP3137462B1 (en) 2019-01-30
IL248585B (en) 2020-03-31
US20160024069A1 (en) 2016-01-28
BR112016025287B1 (pt) 2022-10-11
ES2723437T3 (es) 2019-08-27
US20180057484A1 (en) 2018-03-01
RU2718863C2 (ru) 2020-04-15
US9650368B2 (en) 2017-05-16
KR20160147275A (ko) 2016-12-22
RU2016146118A (ru) 2018-05-30
AU2015253464B2 (en) 2018-11-22
JP6474430B2 (ja) 2019-02-27
JP2017513885A (ja) 2017-06-01
IL248585A0 (en) 2016-12-29
NZ630810A (en) 2016-03-31
CN106459026B (zh) 2019-07-05
WO2015167969A1 (en) 2015-11-05
EP3137462A4 (en) 2017-12-27
EP3137462A1 (en) 2017-03-08
CA2946756A1 (en) 2015-11-05
NZ716494A (en) 2017-07-28
CA2946756C (en) 2022-03-29
KR102496552B1 (ko) 2023-02-06
BR112016025287A2 (pt) 2017-08-15
RU2016146118A3 (zh) 2018-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7046968B2 (ja) ２－（置換フェニルヘテロ）芳香族カルボン酸系ｆｔｏ阻害剤、その製造方法およびその使用
CA2694068A1 (en) System for controlling the reactivity of boronic acids
EP2492266B1 (en) 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide derivative
CA2834928A1 (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
KR20220154812A (ko) 테고프라잔 유사체 및 이의 합성 방법
CN106459026A (zh) 制备pde10抑制剂的方法和中间体
CN102911160B (zh) 一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法
CN105646285B (zh) 一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用
WO2013184484A1 (en) Processes and reagents for making diaryliodonium salts
JP2021102645A (ja) メプリンアルファ及びベータの新規な阻害剤
CN105523999B (zh) 一种达比加群酯中间体的合成方法
CN109134432B (zh) 氘代抗抑郁药物
JP7373241B2 (ja) ピリミジニルビピリジン化合物の製造方法及びそのための中間体
CN107365301B (zh) 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
JPS5933281A (ja) Ｔｘａ↓２抑制剤としての置換ベンゼンジオ−ル類
JPS6025428B2 (ja) ４‐（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物の製法
CN105481831A (zh) 一种制备达比加群酯中间体的新方法
EP2948187B1 (en) Heterocycles and their radiolabeled analogs useful as cox-1 selective inhibitors
EP3166958A1 (en) Method of preparing abiraterone acetate of high purity applicable on industrial scale
KR20220100933A (ko) 기질 금속단백분해효소(mmp) 억제제 및 이의 사용 방법
CN116217467A (zh) 一种erdrp-0519的中间体及其制备方法
CN118084737A (zh) 4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯甲酸的合成方法
JP5473303B2 (ja) ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
CN103694282A (zh) 一种合成Tenuifoliside B的方法
CN101318978A (zh) 一种己内磷酰胺酯类化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant