CN102143752A - Pde10抑制剂以及相关组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抑制PDE10的化合物，其具有治疗不同疾病状况的功效，所述疾病状况包括(但不限于)精神障碍、焦虑性障碍、运动障碍和/或神经疾病，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、脑炎、恐怖症、癫痫、失语症、贝尔氏麻痹、脑性瘫痪、睡眠障碍、疼痛、妥瑞氏综合症、精神分裂症、妄想症、药物诱发性精神病和惊恐症、强迫症。还提供了所述化合物的药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物和前药。还公开了含有与药物可接受的载体结合的化合物的组合物，以及涉及将其用于在有需要的温血动物中抑制PDE10的方法。

Description

PDE10抑制剂以及相关组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请依照35U.S.C.§119(e)，要求2008年8月5日提交的第61/086,406号美国临时专利申请、2008年11月26日提交的第61/118,088号美国临时专利申请以及2009年6月18日提交的第61/218,311号美国临时专利申请的权益，这些申请以引用的方式整体合并入本文。
背景技术
技术领域
本发明一般地涉及具有与PDE10抑制剂同样活性的化合物，还涉及含有该化合物的组合物，以及通过向有需要的温血动物给予这样的化合物以治疗各种疾病的方法。
相关技术说明
环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)代表酶的较大超家族，已知PDE具有模块结构，其带有与羧基末端接近的保守催化域，并且调节域或基序通常靠近氨基末端。PDE超家族目前包括十一个PDE家族中的大于二十个不同的基因亚群(Lugnier，C.，“Cyclic nucleotide phosphodiesterase(PDE)superfamily：a new target for the development of specific therapeutic agents.(环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)超家族：特效治疗剂的新目标)”Pharmacol Ther.2006 Mar；109(3)：366-98)。
最近由三个不同的研究组同时报道公开了一种PDE，PDE10(Fujishige等，“Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP(PDE10A)(水解cAMP和cGMP的新颖人类磷酸二酯酶(PDE10A)的克隆及表征)，”J Biol Chem 1999，274：18438-18445；Loughney等，“lsolation and characterization of PDE10A，a novel human 3’，5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase(PDE10A，新颖的人类3’，5’-环核苷酸磷酸二酯酶的分离和表征)，”Gene 1999，234：109-117；Soderling等，“Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family：PDE10A(双底物磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征)，”Proc Natl Acad Sci USA 1999，96：7071-7076)。PDE10具有同时水解cAMP和cGMP的能力；然而，cAMP的Km约为0.05μM，而cGMP的KM为3μM。此外，对cAMP水解的Vmax比cGMP的低五倍。由于这些动力学，PDE10对cGMP的水解在体外被cAMP有效抑制，这表明PDE10可以在体内发挥抑制cAMP的cGMP磷酸二酯酶的作用。与PDE8或PDE9不同，PDE10由具有2.6μM IC50(50％抑制浓度)的IBMX抑制。(参见Soderling和Beavo，“Regulation of cAMP and cGMP signaling：new phosphodiesterases and new functions(cAMP和cGMP的信号调节：新的磷酸二酯酶和新的功能)，”Current Opinion in Cell Biology，2000，12：174-179)。
PDE10包含两个氨基末端结构域，其类似于PDE2、PDE5和PDE6的cGMP结合域，其是贯穿于多种蛋白质的保守结构域。由于此结构域的宽泛的保守，其目前被称为GAF结构域(对于GAF蛋白：cGMP结合磷酸二酯酶；蓝藻细菌(cynobacterial)鱼腥藻(Anabaena)腺苷酸环化酶；以及大肠杆菌转录调节子fh1A)。尽管在PDE2、PDE5和PDE6中，GAF结构域结合cGMP，在所有情况下这可能不是该结构域的首要功能(如，不认为大肠杆菌合成cGMP)。有趣的是，PDE10的体外结合研究表明cGMP结合的解离常数(Kd)远高于9μM。因为不认为cGMP的体内浓度能够达到大多数细胞中的这么高的水平，其很可能是通过调节增加了cGMP的PDE10亲合性，或者在PDE10中的GAF结构域的首要功能可能是其它而并非cGMP结合。
PDE家族的酶抑制剂已广泛地用于治疗用途的宽泛指示。PDE指示剂报道的治疗用途包括变态反应、突出的肺部疾病(obtrusive lung disease)、高血压、肾癌、咽峡炎、充血性心力衰竭、抑郁症与勃起功能障碍(WO 01/41807 A2)。PDE的其它抑制剂已披露用于治疗缺血性心脏疾病(第5,693,652号美国专利)。更具体地说，已披露将PDE10的抑制剂用于治疗某些神经和精神性疾病，其包括帕金森氏病、亨廷顿氏症、精神分裂症、妄想症、药物诱发性精神病和惊恐以及强迫症(第2003/0032579号美国专利申请)。已经显示PDE10在脑区域的神经元中高水平地存在，所述脑区域的神经元与很多神经和精神疾病相关。通过抑制PDE10的活性，在神经元中cAMP和cGMP的水平提高，由此这些神经元起作用的能力得以改善。因此，相信PDE10的抑制用于不同种类的疾病状况或疾病的治疗，其将受益于神经元内cAMP和cGMP水平的提高，包括上述那些神经的、精神病的、焦虑和/或运动障碍。
尽管关于PDE10的抑制已取得了进展，但在该领域中对于PDE10抑制剂仍存在需求，还需要治疗受益于此的各种疾病状况和/或疾病。
发明简述
简要地讲，本发明基本上涉及具有与PDE10抑制剂同样活性的化合物，还涉及它们制备和使用的方法，还涉及含有它们的药物组合物。
在一个实施方案中，该化合物具有以下通用结构(I)：
包括其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物和前药，其中X、R1、R2、R3、R4和R5为如下所定义。
在另一个实施方案中，该化合物具有以下通用结构(IV)：
Figure BPA00001327965000041
包括其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物和前药，其中X、R1、R2、R3、R4和R5为如下所定义。
本发明的化合物在广泛的治疗应用中使用，并可被用来治疗多种得益于尤其在神经元中cAMP和cGMP水平提高的疾病状况或疾病，其包括(但不限于)神经疾病，例如精神障碍、焦虑性障碍、运动障碍和/或神经疾病，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、脑炎、恐怖症、癫痫、失语症、贝尔氏麻痹、大脑性麻痹、睡眠障碍、疼痛、妥瑞氏综合症、精神分裂症、妄想症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、药物诱发性精神病、惊恐症、强迫症、注意力缺陷症、破坏性行为障碍、自闭症、抑郁症、痴呆、认知障碍、癫痫、失眠症和多发性硬化。
本发明的方法包括向包括人类的有需要的哺乳动物给予有效量的上述结构的化合物，通常为药物组合物的形式。因此，在其它实施方案中，所公开的药物组合物含有与药物可接受的载体或稀释剂组合的一种或多种上述结构的化合物。
参照以下详述，本发明的这些和其它方面将是显而易见的。为此，在本文中更具体地描述了某些背景信息、步骤、化合物和/或组合物的所提及的各种参考文献，它们各自以引用的方式整体合并入本文中。
附图简述
图1表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-63(如在实施例12的表1中所确定的)显著降低了小鼠在精神刺激剂(PCP)所诱发的精神病模型中的亢奋性。
图2表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-55(如在实施例12的表1中所确定的)显著降低了小鼠在PCP所诱发的精神病模型中的亢奋性。
图3表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-60(如在实施例12的表1中所确定的)显著降低了小鼠在PCP所诱发的精神病模型中的亢奋性。
图4表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-44(如在实施例12的表1中所确定的)显著降低了在精神病CAR模型中训练的小鼠的条件性回避反应(CAR)。
图5A和5B表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-63(如在实施例12的表1中所确定的)显著降低了在PCP所诱发的精神病模型中小鼠的亢奋性(图5A)以及与载体对照相比，显著降低了在精神病CAR模型中训练的小鼠的条件性回避反应(CAR)(图5B)。
图6A和6B表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-104(如在实施例12的表1中所确定的)显著降低了在PCP所诱发的精神病模型中小鼠的亢奋性(图6A)以及与载体对照相比，显著降低了在精神病CAR模型中训练的小鼠的条件性回避反应(CAR)(图6B)。
图7A和7B表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-114(如在实施例12的表1中所确定的)显著降低了在PCP所诱发的精神病模型中小鼠的亢奋性(图7A)以及与载体对照相比，显著降低了在精神病CAR模型中训练的小鼠的条件性回避反应(CAR)(图7B)。
图8A和8B表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-132(如在实施例12的表1中所确定的)显著降低了在PCP所诱发的精神病模型中小鼠的亢奋性(图8A)以及与载体对照相比，显著降低了在精神病CAR模型中训练的小鼠的条件性回避反应(CAR)(图8B)。
图9A和9B表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-134(如在实施例12的表1中所确定的)以剂量依赖的方式显著降低了在PCP所诱发的精神病模型中小鼠的亢奋性(图9A)以及与载体对照相比，以剂量依赖的方式显著降低了在精神病CAR模型中训练的小鼠的条件性回避反应(CAR)(图9B)。
图10A和10B表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-115(如在实施例12的表1中所确定的)以剂量依赖的方式显著降低了在PCP所诱发的精神病模型中小鼠的亢奋性(图10A)以及与载体对照相比，显著降低了在精神病CAR模型中训练的小鼠的条件性回避反应(CAR)(图10B)。
图11A和11B表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-140(如在实施例12的表1中所确定的)以剂量依赖的方式显著降低了在PCP所诱发的精神病模型中小鼠的亢奋性(图11A)以及与载体对照相比，以剂量依赖的方式显著降低了在精神病CAR模型中训练的小鼠的条件性回避反应(CAR)(图11B)。
图12A和12B表明，与载体对照相比，本发明的化合物12-142(如在实施例12的表1中所确定的)显著降低了在PCP所诱发的精神病模型中小鼠的亢奋性(图12A)以及与载体对照相比，显著降低了在精神病CAR模型中训练的小鼠的条件性回避反应(CAR)(图12B)。
详述
如上所述，本发明基本上涉及作为PDE10抑制剂使用的化合物，还涉及它们制备和使用的方法，还涉及含有它们的药物组合物。
在一个实施方案中，PDE10抑制剂具有以下通用结构(I)：
Figure BPA00001327965000061
或其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，
其中：
X为-O-或-S-；
R1为C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2和R3相同或不同，并且独立地为取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的芳基；
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
在另一个实施方案中，PDE10抑制剂具有以下结构(IV)：
Figure BPA00001327965000071
或其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，
其中：
R1为氢、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2为取代或未取代的芳基；
R3为取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的芳基；并且
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
如本文所使用的，上述术语具有以下含义：
“氨基”是指-NH2自由基。
“氰基”是指-CN自由基。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH自由基。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2自由基。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“C1-6烃基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链、非环或环、不饱和或饱和的脂肪烃类自由基。典型的饱和直链烃基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等等；而饱和支链烃基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等等。典型的饱和环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等；而不饱和环烃基包括环戊烯基、环己烯基等等。不饱和烃基在相邻碳原子间含有至少一个双键或三键(分别是指“烯基”或“炔基”)。典型的直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等等；而典型的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等等。
“C1-6亚烃基”或“C1-6亚烃基链”是指直链或支链二价烃链，其将分子的其余部分与自由基连接，仅由饱和或不饱和(即含有一个或多个双和/或三键)的碳和氢组成，且具有一至六个碳原子，例如，亚甲基、乙烯基、丙烯基、正丁烯基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、1，3-亚丙烯基、正丁炔烯(n-butynylene)等等。该亚烃基链通过单键或双键与分子的其余部分连接或者通过单键或双键与自由基连接。亚烃基链与分子的其余部分和自由基连接的连接点能够通过该链中的一个碳或任何两个碳。
“C1-6烃氧基”是指式-ORa的自由基，其中Ra是如上所述的烃基自由基，例如甲氧基、乙氧基等等。
“芳基”是指烃环体系自由基，其包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳香族环。芳基自由基可以是单环、双环、三环或四环体系，其可包括稠合或桥联环体系。芳基自由基包括但不限于衍生自如下的芳基自由基：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和亚三苯基。
“C1-6芳烃基”是指式-Rb-Rc的自由基，其中Rb是如上定义的亚烃基链并且Rc是如上定义的一个或多个芳基自由基，例如，苯基、二苯甲基等等。
“环烃基”或“碳环”是指稳定的仅由碳和氢原子组成的非芳香单环或多环烃自由基，其可包括稠合或桥联环体系，其具有三至十五个碳原子，优选地具有三至十个碳原子，并且其是饱和或不饱和的，且通过单键与分子的其余部分连接。单环自由基包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环自由基包括，例如，金刚烷基、降莰基(norbornyl)、萘烷基(decalinyl)、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基等等。
“卤”或“卤素”是指溴、氯、氟和碘。
“C1-6卤代烃基”是指如上定义的C1-6烃基自由基，其被如上定义的一个或多个卤自由基取代，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1，2-二溴乙基等等。
“杂环”或“杂环基”指4至7元单环、或7至10元双环、杂环，其是饱和、不饱和或芳香的，且其含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子可被任选地氧化，并且氮杂原子可被任选地季铵化、其包括双环，其中上述任何杂环可与苯环稠合。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。在本文中芳香杂环是指“杂芳基”，并且包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、噁吲哚基(azaindolyl)、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并异噁唑基、三唑基、四唑基、吲唑基和喹唑啉基。除了上文列出的杂芳基外，杂环还包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等等。此外、杂环还包括苯并噻吩-2-基、2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己烯-6-基、苯并-1，3-二氧代-5-基等等。
本文所使用的术语“取代的”(例如，在取代杂环或取代芳基的上下文中)是指至少一个氢原子被取代基代替。本发明上下文中的“取代基”包括卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、亚胺基、硫代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烃基、烃氧基、烃氧基、卤代烃基、芳基、芳烃基、杂芳基、杂芳基烃基、杂环和杂环烃基、和-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb  -NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra、-S(＝O)2ORa、＝NSO2Ra和-SO2NRaRb。在上文中，上下文中的Ra和Rb可以相同或不同，并且独立地为氢、烃基、卤代烃基、环烃基、芳基、芳烃基、杂环基。此外，上述取代基可进一步被一个或多个上述取代基取代。
在结构(I)的其它的实施方案中，X为-O-且该化合物具有以下结构(II)：
Figure BPA00001327965000101
在结构(II)的更具体的实施方案中：
R1为C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2为取代或未取代的杂环基、取代的苯基或者取代或未取代的萘基；
R3为取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的芳基；并且
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
在结构(II)的具体的实施方案中，R4和R5相同或不同，并且独立地为氢或C1-6烃基(例如诸如，氢)，R1是C1-6烃基(例如诸如，甲基、乙基或异丙基)，R3是取代的苯基(例如诸如，3，4，5-三甲氧基苯基或4-溴-3，5-二甲氧基苯基)和/或R2为取代或未取代的苯基(例如诸如，4-吗啉基苯基或4-(1H-吡唑-1-基)苯基)、取代或未取代的萘，或取代或未取代的杂芳基。
在结构(I)的其它的进一步的实施方案中，X为-S-且该化合物具有以下结构(III)：
在结构(III)的更具体的实施方案中：
R1为C1-6烃基、C1-6卤代烃基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2和R3相同或不同，并且独立地为取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的芳基；并且
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
在结构(III)的具体的实施方案中，R4和R5相同或不同，并且独立地为氢或C1-6烃基(例如诸如，氢)，R1是C1-6烃基(例如诸如，甲基、乙基或异丙基)，R3是取代的苯基(例如诸如，3，4，5-三甲氧基苯基或4-溴-3，5-二甲氧基苯基)和/或R2为取代或未取代的苯基(例如诸如，4-吗啉基苯基或4-(1H-吡唑-1-基)苯基)、取代或未取代的萘基，或取代或未取代的杂芳基。
在结构(IV)的更具体的实施方案中：
R1为氢、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2为
Figure BPA00001327965000112
其中
R2a为-N(R2bR2c)或含有至少一个N环原子的杂环，并且
R2b和R2c相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基或芳基；
R3为
Figure BPA00001327965000121
其中
R3a为-C1-6烃氧基，
R3b为卤素，并且
R3c为-C1-6烃氧基；
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
在结构(IV)的其它更具体的实施方案中：
R1为氢、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2为
Figure BPA00001327965000122
其中
R2a为-N(R2bR2c)或含有至少一个N环原子的杂环，条件是R2a不是1H-四唑-1-基，并且
R2b和R2c相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基或芳基；
R3为
Figure BPA00001327965000123
其中
R3a为-C1-6烃氧基，并且
R3c为-C1-6烃氧基；
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
在结构(IV)的其它更具体的实施方案中，R4和R5为氢或C1-6烃基(例如诸如，氢)，R1是氢或C1-6烃基(例如诸如，甲基、乙基、异丙基或环丙基)，R3是取代的苯基(例如诸如，3，4，5-三甲氧基苯基或4-溴-3，5-二甲氧基苯基)和/或R2为取代或未取代的苯基(例如诸如，4-吗啉基苯基或4-(1H-吡唑-1-基)苯基)或取代或未取代的萘基。
本发明的化合物可以用已知的有机合成技术来制备，其包括在实施例中更详细描述的方法，或在某些情况下可由市售来源获得。一般情况下，上述结构(I)和(IV)的化合物可通过以下反应方案来制备，除非另有说明，其中所有取代基按如上所定义。
反应方案1
式1的化合物能够通过商购获得或通过标准文献方法来合成。能够使用第7,129,238号美国专利所披露的方法(其以引用的方式整体并入本文)将式1的化合物与多种醇反应以提供式2的化合物。能够在酸性条件下将式2的化合物与不同的醇加热以提供式3的化合物。随后在肼水合物醇性溶剂的存在下将式3的化合物加热回流以提供式4的化合物。式4的化合物能够与式5的醛或酮反应以提供结构(II)的化合物。
反应方案2
式1的化合物能够通过商购获得或通过标准文献方法来合成。式1的化合物能够与诸如NCS的不同卤化剂反应以提供式2的化合物。能够在弗里德-克拉夫茨反应(Friedel-Crafts)条件下将式2的化合物与芳香化合物反应以提供式3的化合物。随后能够在肼水合物醇性溶剂的存在下将式3的化合物加热回流以提供式4的化合物。式4化合物能够与式5的醛或酮反应以提供结构(III)的化合物。
反应方案3
Figure BPA00001327965000142
式1的化合物能够通过商购获得或通过标准文献方法来合成。式1的化合物能够在酸性条件下与不同的醇反应以提供式2的化合物。式2的化合物能够与不同的碱和烷化剂反应以提供式3的化合物。随后在肼水合物醇性溶剂的存在下将式3的化合物加热回流以提供式4的化合物。式4的化合物能够与式5的醛或酮反应以提供结构(IV)的化合物。
本发明的化合物一般可用作游离酸或游离碱。另外，本发明的化合物可以酸或碱加成盐的形式来使用。在本发明的游离氨基化合物的酸加成盐可通过本领域公知的方法来制备，且可由有机和无机酸来形成。适合的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱加成盐包括那些与羧酸盐阴离子形成的盐并且包括与有机或无机阳离子形成的盐，例如选自碱金属和碱土金属(例如，锂、钠、钾、镁、钡和钙)及其铵离子和取代的衍生物(例如、二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵等等)的那些。因此，结构(I)至(IV)中术语“药物可接受的盐”旨在包括任何及所有可接受的盐的形式。
此外，本发明的上下文中还包括前药。前药是任何共价键合的载体，当这种药施用于患者时，其在体内释放结构(I)至(IV)的化合物。通常前药是通过常规处理或在体内获得母体化合物来使修饰断裂的方式，由修饰官能团来制备。前药包括例如其中任何基团上键合羟基、胺、或巯基的本发明的化合物，当将其施用于患者时，会断裂以形成羟基、胺基或巯基。因此，前药典型的实例包括(但不限于)式(I)至(IV)的化合物的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐的衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可应用酯，诸如甲基酯、乙基酯等等。
此外，本发明包括具有以下结构(I-A)、(I-B)、(IV-A)和(IV-B)的前药：
Figure BPA00001327965000151
Figure BPA00001327965000161
其中R10是C1-6烃基、芳基、-OC1-6烃基、-O-芳基或-NC1-6烃基。结构(I-A)和(IV-A)的烯醇式前药可如下来制备：将结构(I)或结构(IV)的化合物分别在诸如二氯甲烷的溶剂中与诸如三乙胺的碱反应，随后添加诸如乙酰氯的亲电体。结构(I-B)和(IV-B)的N-酰化的前药可以分别通过在诸如甲苯的溶剂中加热结构(I-A)或(IV-A)的前药经过热重排来制备。参见例如，Carpino等，J.Org.Chem.，53，6047-6053(1988)；Geita等，Zhurnal Organicheskoi Khimii，13(7)，1461-1465(1977)(从Institute of Organic Synthesis，Academy of Sciences of the Latvian SSR，1346-1350可以获得翻译)；Maroulis等，J.Heterocyclic Chem.，21，1653-1656(1984)；Monge等，J.Heterocyclic Chem.，21，397-400(1984)；和Singhden等，Tetrahedron Letters，29，2711-2714(1973)。
对于立体异构体，结构(I)至(IV)的化合物可以具有手性中心且可以以外消旋物、外消旋混合物以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式出现。本发明包括所有这样的同分异构体形式，并包括其混合物。此外，结构(I)至(IV)的化合物的某些晶体形式可以以多晶型物存在，其包括在本发明中。此外，结构(I)至(IV)的某些化合物还可与水或其它有机溶剂形成溶剂合物。这样的溶剂合物类似地也包括在本发明的范围内。
在本发明的另一个实施方案中，披露了含有一个或多个结构(I)至(IV)的化合物的药物组合物。为了给药，可以将本发明的化合物制成药物组合物。本发明的药物组合包含一个或多个本发明的化合物和药物可接受的载体和/或稀释剂。PDE10抑制剂以一定量存在于该组合物中，所述量可有效治疗特定疾病，即足以获得所需的PDE10抑制作用，并优选地对于温血动物具有可接受的毒性。通常，根据给药途径，本发明的药物组合物可以包括的PDE10抑制剂的量为0.1mg至250mg，更优选地为1mg至60mg。本领域的技术人员易于确定适合的浓度和剂量。
一般而言，根据疾病的类型和严重程度，例如是否一次或多次单独给药，常规每日剂量可以为1μg/kg至100mg/kg，优选地0.01mg/kg至100mg/kg，更优选地0.1mg/kg至70mg/kg。对于数天或更长时间的重复给药，根据疾病状况，持续治疗直至出现疾病所期望的抑制。然而，也可采用其它剂量方案。可以通过标准技术和分析来监控这种治疗的进展。本发明的剂量单位形式的标准可以如下得出：直接根据活性化合物的特定性质和所实现的特定疗效以及化合用于治疗个体的这样的活性化合物的本领域固有的限制。
本领域技术人员熟知药物可接受的载体和/或稀释剂。对于制成液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释液包括生理盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常见的添加剂。这些组合物也能够制成丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，除了PDE10抑制剂外，其含有稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员可以根据公认的实践，以适当的方式，进一步制备PDE10抑制剂，诸如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明登药物科学)，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990中所公开的那些。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗诸如(但不限于)以下所述疾病的方法：精神障碍、焦虑性障碍、运动障碍和/或神经疾病，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、脑炎、恐怖症、癫痫、失语症、贝尔氏麻痹、脑性瘫痪、睡眠障碍、疼痛、妥瑞氏综合症、精神分裂症、妄想症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、药物诱发性精神病、惊恐症、强迫症、注意力缺陷症、破坏性行为障碍、自闭症、抑郁症、痴呆、认知障碍、癫痫、失眠症和多发性硬化。这样的方法包括向温血动物给予足以治疗这些疾病状况的量的本发明的化合物。在该上下文中，“治疗”包括预防性给药。这样的方法包括本发明的PDE10抑制剂的全身给药，优选地以上文所述的药物组合物的形式。如在本文中所使用的，全身给药包括口服和肠胃外的给药方法，其包括皮下、肌肉内、颅内、眶内、眼部、心室内、囊内、关节内、脊柱内、脑池内、腹膜内、鼻内、气雾剂、静脉内、皮内、吸入、透皮、经粘膜和直肠给药。
对于口服给药，PDE10抑制剂适合的药物组合物包括粉末剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂以及液体、糖浆、悬浮液和乳液。这些组合物还包括矫味剂(flavorant)、防腐剂、悬浮剂、增稠剂和乳化剂和其它药物可接受的添加剂和赋形剂。对于肠胃外给药，本发明的化合物可制备为水性注射液，除了PDE10抑制剂以外，其可含有缓冲剂、抗氧化剂，抑菌剂和其它在这样的溶液中经常使用的添加剂和赋形剂。本发明的组合物可以在载药体系中运送以提供持续的释放或增强的吸收或治疗的化合物的活性，例如用于注射的脂质体或水凝胶体系、用于口服或肠胃外递送的微粒、纳米粒或微团体系、或用于口服递送的分层胶囊体系。
在本发明的其它优势中，期望结构(I)至(IV)的化合物避免或减小与常规抗精神病药有关的副作用，尤其是发生治疗所引起的肥胖。例如，治疗精神分裂症的长期使用的最广泛的药物奥氮平(Zyprexa
Figure BPA00001327965000181
)、并且相关的非典型抗精神病药物与包括肥胖的显著的代谢副作用和诸如糖尿病的疾病相关。
在动物中，用奥氮平的亚慢性治疗将刺激食物的摄入并增加体重，这与人类的情况是一致的。此外，奥氮平显著地降低血液中瘦素水平。瘦素是由脂肪组织产生的饱腹感激素，而瘦素水平下降刺激食欲。据推测，奥氮平可以通过降低瘦素水平来刺激食物摄入量。急性施用奥氮平也改变了动物在葡萄糖耐受量试验中对葡萄糖和胰岛素水平的应激，其也可与食物摄入量和体重增加的奥氮平效应直接关联。对本发明的PDE10抑制剂的对于代谢的急性效应的考察，可以为PDE10抑制剂作为抗精神病药物在减小负作用方面的药用优势提供证据，例如与奥氮平相比，在标准动物模型中代谢考察期间的瘦素、胰岛素和葡萄糖的变化，以及本发明的PDE10抑制剂在食品摄入、体重和能量平衡中的慢性效用。
本发明的组合物可以与一种或多种另外的治疗剂一起联合或同时或连续给药。适合的添加剂(即佐剂)可包括典型的阻断多巴胺-D2受体和血清素5HT2受体的抗精神病药物，例如，氟哌啶醇、氟奋乃静、氯丙嗪和非典型抗精神病药物，例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮。
通过改进的Thompson和Appleman两步法(Biochemistry 10；311-316；1971)来检测本发明的化合物以测定其IC50值。简言之，用(3H)cAMP纤突(spike)cAMP并用PDE10和不同浓度的结构(I)的化合物培养。在适当的培养时间后，通过加热终止反应。然后将混合物用蛇毒磷酸酶处理。磷酸酶水解混合物中的任何AMP，但未反应的AMP完整地留下。因此，通过从混合物中分离cAMP并确定其浓度(通过射线照射法)，能够确定抑制百分比。能够通过使用标准图解化合物在不同浓度下进行实验来计算IC50值。在以下的实施例中将详尽地说明上述IC50测定所实际使用的技术。最后，本发明的PDE10抑制剂的IC50为100μM或更小，通常小于10μM，并典型地小于1μM。
提供以下实施例的目的在于例示而并非限制。
实施例
实施例1
(E)-2-甲氧基-2-(萘-2-基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)乙酰肼的合成 2-羟基-2-(萘-2-基)乙酸
Figure BPA00001327965000191
将2-萘甲醛(2.0g，1.0当量)、苄基三乙基氯化铵(BTEAC)(0.13g)、和50％NaOH水溶液(2.3mL)、和β-环糊精(0.10g)的氯仿(10mL)溶液在55℃下加热12小时。然后将该混合物倒入水中并将该溶液用EtOAc洗涤。随后通过滴加浓盐酸将该水层酸化至pH为1。将其用EtOAc萃取，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以产生没有进一步纯化的黄色油状物(0.75g，29％)。
甲基2-羟基-2-(萘-2-基)乙酸酯
Figure BPA00001327965000201
向经搅拌的2-羟基-2-(萘-2-基)乙酸(0.75g，1当量)的无水MeOH溶液中滴加入硫酸(0.1mL)并加热回流。继续搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却并倾倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。将合并后的有机部分用Na2SO4进行干燥，过滤，减压浓缩至以产生没有进一步纯化的油状物(0.63g，78％)。
甲基2-甲氧基-2-(萘-2-基)乙酸酯
Figure BPA00001327965000202
向搅拌的甲基2-羟基-2-(萘-2-基)乙酸酯(0.63g，1当量)的无水DMF溶液中加入NaH(0.45g，4当量)和甲基碘溶液(0.74mL，4.1当量)。随后继续搅拌24小时。然后将该反应混合物倒入乙酸乙酯中并用H2O洗涤。将合并后的有机部分用Na2SO4进行干燥，过滤，减压浓缩以产生油状物，通过使用乙酸乙酯和己烷的柱色谱将其纯化以产生油状物(0.358g，53％)。
2-甲氧基-2-(萘-2-基)乙酰肼
Figure BPA00001327965000211
将经搅拌的甲基2-甲氧基-2-(萘-2-基)乙酸酯(0.358g，1当量)和水合肼(4mL)的溶液加热回流1小时。然后将该反应混合物冷却，并减压去除溶剂。将粗制油状物稀释用EtOAc稀释并用H2O洗涤，将有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压去除溶剂以产生没有进一步纯化的黄色油状物(0.17g，47％)。
(E)-2-甲氧基-2-(萘-2-基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)乙酰肼
Figure BPA00001327965000212
在室温下在配备有磁性搅拌棒的圆底玻璃烧瓶中将甲基2-甲氧基-2-(萘-2-基)乙酰肼(0.17g，1当量)溶解于乙醇(10mL)中。向该经充分搅拌的溶液中加入乙酸(10mL)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(0.145g，1当量)，将反应混合物在90℃下加热2小时。然后冷却该混合物，并用Et2O稀释该粗产物，过滤，用Et2O彻底洗涤该固体以产生0.176g，58％的白色固体产物(1-1)。
实施例2
(E)-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁-6-基)-2-甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯 亚甲基)乙酰肼的合成
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁-6-基)-2-甲氧基乙酸
向经搅拌的2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁-6-甲醛(3.0g，1.0当量)和溴仿(2.0mL，1.27当量)的甲醇(18mL)和二噁烷(18mL)溶液中滴加氢氧化钾(5.1g，5.0当量)的甲醇(18mL)溶液15分钟。随后继续搅拌24小时。然后将该混合物倒入水中，用EtOAc洗涤并通过滴加浓盐酸酸化至pH值为1。将其通过EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以产生不经过进一步纯化的黄色的油状物(4.1g)。
甲基-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁-6-基)-2-甲氧基乙酸酯
Figure BPA00001327965000222
向经搅拌的2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁-6-基)-2-甲氧基乙酸无水MeOH(18.3mmol)溶液中滴加入硫酸(2.5mL)并在90℃下加热。随后继续搅拌3小时。然后将反应混合物冷却并倒入NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。将合并后的有机部分用Na2SO4进行干燥，过滤，并减压浓缩以产生不经过进一步纯化的油状物(3.7g)。
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁-6-基)-2-甲氧基乙酰肼
Figure BPA00001327965000223
向经搅拌的甲基2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁-6-基)-2-甲氧基乙酸酯(18.3mmol)的无水EtOH(150mL)溶液中加入水合肼(73.2mmol，4当量)，并加热到90℃。随后继续搅拌24小时。然后将反应混合物冷却并减压去除溶剂。用EtOAc稀释并用H2O洗涤，将有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩去除溶剂以产生没有进一步纯化的黄色油状物(3.5g)。
(E)-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁-6-基)-2-甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯 亚甲基)乙酰肼
在室温下，在配备有磁性搅拌棒的圆底玻璃烧瓶中，将2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁-6-基)-2-甲氧基乙酰肼(1当量，1.1mmol；260mg)溶解于乙醇(10mL)中。向该均匀搅拌的溶液中加入乙酸(～3滴)和3，4，5-三甲氧基-苯甲醛(1.2当量，1.3mmol；260mg)，并将反应混合物加热12小时。然后冷却该混合物，将粗产物用Et2O稀释，过滤，将固体用Et2O彻底洗涤以产生300mg(65％)的(2-1)。
实施例3
(E)-2，2-二苯基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)乙酰肼的合成 甲基2，2-二苯基乙酸酯
Figure BPA00001327965000241
向经搅拌的2，2-二苯基乙酸(1g，1当量)的无水MeOH(50mL)溶液滴加入硫酸(0.4mL)，并加热回流。然后继续搅拌3小时。然后将反应混合物冷却并倒入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。将合并后的有机部分用Na2SO4进行干燥，过滤，减压浓缩产生没有进一步纯化的油状物(1.0g，93％)。
2，2-二苯基乙酰肼
Figure BPA00001327965000242
向经搅拌的甲基2，2-二苯基乙酸酯(0.5g，1当量)的无水EtOH(150mL)溶液中加入水合肼(8mL)并加热回流。然后继续搅拌1小时。然后将反应混合物冷却，减压去除溶剂。将粗油状物用EtOAc稀释并用H2O洗涤，将有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压去除溶剂以产生没有进一步纯化的黄色油状物(0.97g，97％)。
(E)-2，2-二苯基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)乙酰肼
Figure BPA00001327965000243
在室温下，在配备有磁性搅拌棒的圆底玻璃烧瓶中，将2，2-二苯基乙酰肼(0.33g，1当量)溶解于乙醇(20mL)中。向该均匀搅拌的溶液中加入乙酸(1.4mL)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(0.29g，1当量)，并将反应混合物加热回流2小时。然后冷却该混合物，并将粗产物用Et2O稀释，过滤，将固体用Et2O彻底洗涤以产生产物(3-1)(0.056g，10％)。
实施例4
(E)-N’-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(甲硫基)-2-苯基乙酰肼的合成 甲基2-氯-2-(甲硫基)乙酸酯
甲基2-氯-2-(甲硫基)酯可根据文献(Boehme，H.；Krack，W.；Justus Liebigs Annalen der Chemie；1977；51-60.Iwama，Tetsuo；Harutoshi，Matsumoto；Tadashi，Kataoka；Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)；1997；835-844)记载的方法来合成。
甲基2-(甲硫基)-2-苯乙酸酯
Figure BPA00001327965000252
在配备有磁性搅拌棒的圆底玻璃瓶中将甲基2-氯-2-(甲硫基)乙酸酯(1.3g，1当量)溶解在苯(20mL)中，并将一部分加入氯化铝(3.36g，2.8当量)，加热回流3小时。然后将该混合物冷却，并用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥。将有机层减压浓缩以产生未经进一步纯化的黄色油状物(0.56g，35％)。
2-(甲硫基)-2-苯基乙酰肼
Figure BPA00001327965000261
向经搅拌的甲基-2-(甲硫基)-2-苯基乙酸酯(0.300g，1当量)的无水EtOH(5mL)溶液中加入水合肼(0.15mL，2当量)，并加热回流。然后继续搅拌18小时。然后冷却反应混合物，减压去除溶剂。将粗油状物用EtOAc稀释并用H2O洗涤，将有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩去除溶剂以产生黄色油状物，其使用采用乙酸乙酯和己烷的快速硅胶色谱纯化。纯化的产物是白色固体(193mg，66％)。
(E)-N’-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(甲硫基)-2-苯基乙酰肼
Figure BPA00001327965000262
在室温下，在配备有磁性搅拌棒的圆底玻璃烧瓶中，将2-(甲硫基)-2-苯基乙酰肼(0.132g，1当量)溶于乙醇(5mL)中。向该均匀搅拌的溶液中滴加乙酸(2滴)和3，4-二甲氧基苯甲醛(0.111g，1当量)，将反应混合物加热回流12小时。然后冷却该混合物，将粗产物用Et2O稀释，过滤，将固体用Et2O彻底洗涤以产生产物(4-1)(0.120g，52％)。
实施例5
(1Z，N’E)-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)乙酰叠氮 酸特戊酸酸酐的合成
Figure BPA00001327965000271
在烘干瓶中填充(E)-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)乙酰肼(0.1g，0.25mmol)(根据上述方法制备)，并置于氩气中。加入无水二氯甲烷(20mL)、三乙胺(0.17mL，1.2mmol)、和特戊酰氯(0.081mL，0.67mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入H2O中并将得到的水层用二氯甲烷萃取两次。合并后的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到淡黄色固体产物(5-1)(0.12g，100％)。
实施例6
(E)-2-甲氧基-2-(喹啉-5-基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)-乙酰肼的合 成
Figure BPA00001327965000272
将喹啉-5-甲醛(3.12g，19.9mmol)的乙醚(42mL)混悬液在冰浴中冷却。先后加入氯化铵(1.09g，18.7mmol)的水(4.5mL)冷溶液和KCN(1.34g，20.5mmol)的水(4.5mL)的冷溶液。将该混合物逐渐加热至室温同时快速搅拌。在1.75小时的总反应时间后，将混合物在冰浴中冷却，在布氏漏斗中收集褐色固体并用水、少量的甲醇和乙醚漂洗。真空干燥该产物得到褐色固体(2.6g，76％收率)。未经进一步纯化使用该化合物。
Figure BPA00001327965000281
将2-羟基-2-(喹啉-5-基)乙腈(2.56g，13.9mmol)的无水乙醇(70mL)混悬液在冰浴中冷却。使该混合物中的盐酸缓缓沸腾1小时，然后在冰上搅拌15分钟。移去冰浴并小心地加入水(5mL)至反应物中。60℃下将混合物加热15分钟，50℃下加热2小时，将其冷却到室温。向反应混合物中加水，缓慢加入固体KOH、固体NaHCO3和饱和NaHCO3水溶液使其成为碱性直至pH＝9。将该混合物用EtOAc萃取三次，将合并后的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩以得到2-羟基-2-(喹啉-5-基)乙酸酯，其为棕色油状物(2.39g，74％收率)。
Figure BPA00001327965000282
在充满氩气的烘干瓶中，向乙基2-羟基-2-(喹啉-5-基)乙酸酯(1.5g，6.5mmol)的无水THF溶液中加入碘甲烷(1.2mL，19.2mmol)，将该混合物在冰浴中冷却。加入NaH(60％的油状物；0.26g，6.5mmol)并在冰上将混合物搅拌1小时。移去冰浴后，再继续搅拌3.25小时，再加入NaH(60％；0.030g，0.75mmol)。将混合物搅拌45分钟，然后用盐水将该反应淬灭(quench)并进一步用水稀释。用EtOAc萃取该水性混合物，将合并的有机物用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，真空浓缩。由色谱(50％EtOAc-己烷)纯化得到乙基2-甲氧基-2-(喹啉-5-基)乙酸酯，其为黄色油状物(0.9g，57％收率)。
Figure BPA00001327965000283
向乙基2-甲氧基-2-(喹啉-5-基)乙酸酯(0.9g，3.67mmol)的无水乙醇(25mL)溶液中加入水合肼(1.0mL，20.5mmol)并将该混合物在85℃下加热18.5小时。冷却到室温后，将混合物倒入冰水(～150mL)中，然后真空浓缩。残留物用EtOAc萃取，用稀释的盐水洗涤一次，用水洗涤两次然后用盐水洗涤。将有机物用Na2SO4干燥并真空浓缩以得到2-甲氧基-2-(喹啉-5-基)乙酰肼，其为灰白色泡沫(0.651g，77％收率)，其未经进一步纯化而使用。
Figure BPA00001327965000291
向2-甲氧基-2-(喹啉-5-基)乙酰肼(0.149g，0.65mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(0.138g，0.70mmol)混合物的无水乙醇(5mL)中加入乙酸(1滴)。60℃下将混合物加热17小时。冷却到室温后，用布氏漏斗收集固体，用乙醇和乙醚漂洗，然后真空干燥以得到(E)-2-甲氧基-2-(喹啉-5-基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)乙酰肼(6-1)，其为白色粉末(0.197g，75％收率)。
实施例7
(E)-2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)乙酰 肼的合成
Figure BPA00001327965000292
在充满氩气的烘干瓶中，向4-(二甲氨基)苯甲醛(5.05g，33.85mmol)的乙醚(60mL)悬浮液中加入ZnI2(0.325g，1.0mmol)。缓慢加入氰化三甲基氰硅烷(5.00mL，40.0mmol)，在室温下搅拌混合物1.75小时。用EtOAc稀释该溶剂并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，在真空浓缩后，得到2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈，其为灰色固体(8.3g，99％收率)。
Figure BPA00001327965000301
向2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈(7.19g，28.9mmol)的THF(35mL)溶液中加入1M HCl水溶液(1mL)并将混合物搅拌1个小时。然后再加入1M HCl(1mL)，将反应混合物再搅拌50分钟。用固体NaHCO3将该混合物制成碱性，然后用EtOAc和水稀释。分离该层并将有机物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将溶液用Na2SO4干燥并真空浓缩得到2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-羟基乙腈，其为灰白色固体(5.2g，定量收率)。该产物未经进一步纯化而使用。
Figure BPA00001327965000302
将2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-羟基乙腈(5.7g，32.3mmol)的无水乙醇(60mL)的冰冷悬浮液用HCl沸腾15分钟。将所有固体加入溶液中；移去冰浴，并搅拌混合物15分钟。加入水(5mL)并搅拌混合物40分钟，然后在60℃下加热1.5小时。将该混合物再用水稀释，然后再加入NaHCO3将其调节至碱性直至pH值为9至10。用EtOAc萃取该水性混合物两次，将合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，用硅藻土真空过滤并真空浓缩。用色谱(25％至50％EtOAc-己烷)纯化，得到乙基-2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-羟基乙酸酯，其为淡黄色固体(2.32g，32％收率)。
Figure BPA00001327965000311
根据实施例6所使用的制备方法，从2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-羟基乙酸酯来合成乙基-2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-甲氧基乙酸酯。在萃取步骤后分离的产物是橙色的油状物(0.675g，65％收率)，其未经进一步纯化而使用。
向乙基2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-甲氧基乙酸酯(0.675g，2.84mmol)的无水乙醇(20mL)的溶液中加入水合肼(0.8mL，16.4mmol)，并将该混合物加热回流22小时。再加入水合肼(1.0mL，20.6mmol)，并持续加热7小时。冷却到室温后，将混合物真空浓缩。将残渣溶于EtOAc中，并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用热乙醚搅拌该固体产物，然后加入己烷。冷却到室温后，用布氏漏斗收集固体并用50％乙醚-己烷漂洗，然后真空干燥得到2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-甲氧基乙酰肼，其为橙色固体(0.246g)。用色谱(80％至100％EtOAc-己烷，然后5％甲醇-EtOAc)从母液中分离另外的产物，得到灰白色固体(0.173g，66％总收率)。
根据实施例6中所使用的制备方法，从2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-甲氧基乙酰肼合成(E)-2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-甲氧基-N’-(3，4，5三甲氧苄基)乙酰肼。获得的产物(7-1)为白色固体(0.0626g，34％收率)。
实施例8
(E)-2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)乙酰 肼的合成
Figure BPA00001327965000321
向苯并[b]噻吩-2-甲醛(2.19g，13.5mmol)的无水THF(200mL)溶液中加入NaHSO3(6.18g，59.4mmol)的水(50mL)溶液。加入KCN(3.248g，49.9mmol)，将混合物在室温下搅拌22小时。然后将反应混合物在45℃下加热1小时。冷却到室温后，用水和盐水稀释混合物并用EtOAc萃取三次。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。由色谱(0％至25％EtOAc-己烷)纯化，得到2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羟基乙腈，其为灰白色固体(1.09g，46％收率)。
Figure BPA00001327965000322
将2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羟基乙腈(5.76mmol)在3M HCl水溶液(20mL)和甲醇(8mL)的混合物在60℃下加热10分钟，然后在80℃下加热20小时。然后加入浓HCl(10mL)并持续加热5小时。冷却到室温后，真空去除挥发物。将残留物用EtOAc萃取并将合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羟基乙酸，其为棕色的油状物(1.20g)，将其进一步纯化而使用。
向2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羟基乙酸(1.20g，约5.76mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中加入浓H2SO4(0.25mL)。将混合物在60℃下加热19小时。升温加热至70℃并搅拌3.5小时。冷却到室温后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用稀释的NaHCO3和盐水洗涤合并的有机物，然后用Na2SO4干燥并真空浓缩。由色谱(10％至25％EtOAc-己烷)纯化，得到甲基-2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基乙酸酯(0.464g，35％)。
Figure BPA00001327965000331
向甲基2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基乙酸酯(0.174g，0.74mmol)的无水乙醇(3mL)溶液中加入水合肼(0.14mL，2.87mmol)，将混合物在50℃下加热20小时。冷却到室温后，将该溶液真空浓缩。将残渣溶于EtOAc并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基乙酰肼，其为无色油状物(0.182g，定量收率)。
Figure BPA00001327965000332
根据实施例6中使用的制备方法，从2-(4-(二甲氨基)苯基)-2-甲氧基乙酰肼合成(E)-2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧苯亚甲基)乙酰肼。得到产物(8-1)，其为白色固体(0.089g，60％收率)。
实施例9
(E)-N’-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-3-甲基-2-苯基丁酰肼的合成 甲基2-苯基乙酸酯
Figure BPA00001327965000333
向经搅拌的2-甲基-2-苯基乙酸酯(10g，1当量)的无水MeOH溶液中滴加入硫酸(1.0mL)，并加热回流。然后继续搅拌2小时。然后冷却反应混合物，并倒入饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取。将合并后的有机部分用Na2SO4进行干燥，过滤，减压浓缩，得到没有进一步纯化的油状物(10.5g，95％)。
甲基3-甲基-2-苯基丁酸酯
Figure BPA00001327965000341
在-40℃至0℃下，向经搅拌的甲基3-甲基-2-苯基丁酸酯(0.5g，1当量)的无水THF溶液中加入HMPA(1当量)、LiHMDS(1当量)和2-溴丙烷持续1小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并后的有机部分用Na2SO4进行干燥，过滤，减压浓缩，以产生油状物，将其用硅胶柱色谱纯化以得到产物(0.24g，34％)。
3-甲基-2-苯基丁酰肼
Figure BPA00001327965000342
在110℃下，将经搅拌的甲基3-甲基-2-苯基丁酸酯(0.87g，1当量)和水合肼(10mL)的溶液加热12小时。然后将反应混合物冷却，减压去除溶剂。用EtOAc稀释粗油状物并用H2O洗涤，将有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压去除溶剂以产生黄色油状物(0.17g，47％)，将其用硅胶柱色谱纯化得到产物(0.61g)。
(E)-N’-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-3-甲基-2-苯基丁酰肼
Figure BPA00001327965000351
根据实施例1中使用的制备方法，从3-甲基-2-苯基丁酰肼合成(E)-N’-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-3-甲基-2-苯基丁酰肼。通过使用乙酸乙酯/己烷的柱硅胶色谱纯化产物(9-1)以得到固体(0.109g，10％收率)。
实施例10
(E)-N’-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-甲氧基-N-甲基-2-苯基乙酰肼的合成
Figure BPA00001327965000352
根据实施例6所使用的制备方法来合成(E)-N’-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-甲氧基-N-甲基-2-苯基乙酰肼(12-70)。在充满氩气的烘干瓶中，向(E)-N’-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰肼(12-21)(0.56g)的无水DMF溶液中加入碘甲烷(1当量)，然后加入NaH(油状物中60％，1.1当量)并搅拌该混合物2小时。将该反应用盐水淬灭并再用水稀释。将混合物水溶液用EtOAc萃取，并将合并的有机物用H2O洗涤三次，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过色谱纯化得到产物(12-70)(0.4g，70％)。
实施例11
(E)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N’-(4-溴-3，5-二甲氧基苯亚甲基)-2-甲氧 基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰肼的合成
在氩气中，向(E)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N’-(4-溴-3，5-二甲氧基苯亚甲基)-2-甲氧基乙酰肼(0.167g，0.35mmol)的无水DMF(3.0mL)的溶液中加入NaH矿物油(0.017g，0.43mmol)60％的分散液并搅拌10分钟。加入1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.042mL，0.43mmol)，在室温下搅拌混合物24小时，然后在100℃下加热10天，随后加入1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.042mL，0.43mmol)并在150℃下加热反应1小时。冷却到室温后，将混合物用水和盐水稀释并用EtOAc萃取多次。合并后的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用色谱(20％至50％EtOAc-己烷)纯化得到产物(11-1)，其为淡黄色固体(0.0543g，28％收率)。
实施例12
其它代表性化合物的合成
根据以下方法合成表1中的下列代表性化合物：(i)通过选择适合的起始原料(例如，使用市售的4-氟扁桃酸合成4-氟扁桃酸衍生物(如，实施例12-1和12-3))的上述方法，以及(ii)已知的有机合成技术(例如，在加热下，用水合肼的乙醇溶液处理市售的α-苯乙酸甲酯以得到苯基乙酸酰肼(参见例如，Pandeye，S.N.；Manjula，H.；Stables，J.P.；Pharmazie；2001，56，121-124)并在加热且有催化的乙酸的存在下，用取代的苯甲醛的乙醇溶液处理苯基乙酰肼，得到相应的取代的苯基乙酸苯亚甲基酰肼(参见例如，Stephanidou-Stephanatou，J.；Lefkopoulou，S；Journal of Heterocyclic Chemistry；1982；19；705-711.0))。
表1
Figure BPA00001327965000361
Figure BPA00001327965000381
Figure BPA00001327965000391
Figure BPA00001327965000401
Figure BPA00001327965000411
Figure BPA00001327965000421
Figure BPA00001327965000431
Figure BPA00001327965000441
Figure BPA00001327965000451
Figure BPA00001327965000461
Figure BPA00001327965000471
Figure BPA00001327965000481
Figure BPA00001327965000491
Figure BPA00001327965000521
Figure BPA00001327965000531
Figure BPA00001327965000541
Figure BPA00001327965000561
Figure BPA00001327965000571
Figure BPA00001327965000581
Figure BPA00001327965000591
实施例13
化合物检测
PDE10生物化学检测
磷酸二酯酶(PDE)检测的进行使用的是重组人PDE 1A3、2A3、3催化域、4催化域、5催化域、7A、8A、9A2、10A1和11A1酶，其使用Sf9细胞在杆状病毒体系中表达。PDE活性检测使用上述改进的汤普森和阿普勒曼(Thompson and Appleman)两步法进行，其适用于96孔板规格。PDE抑制剂的作用通过在其中测试化合物浓度和底物浓度低于其Km值，以使得Ki等于IC50的情况下，检测酶的固定数量来进行。带有检测缓冲液的最后的检测体积为110μL(10mM MgCl2；40mM Tris.HCl；pH 7.4)。反应由酶启动且在30℃下用(3H)-底物和材料培养20分钟。该反应通过酶变性而终止(将反应加热至70℃维持2分钟)。在4℃下然后冷却该反应10分钟，然后在30℃下添加蛇毒(响尾蛇，0.2mg/mL)10分钟，这样使氚标记底物非特异性水解。剩余未水解的环核苷酸的分离是通过一批混合物与活化的Dowex(200μL)阴离子交换树脂的结合来完成。阴离子交换树脂键合带电核苷酸，只留下在可溶性部分中水解的(3H)底物。然后将可溶性部分(50μL)加入microscint-20(200μL)并用微定量盘式酶标仪(Top Count Plate reader)计数。放射性单位根据抑制剂浓度来设定且使用Graph Pad Prism软件来获得IC50值。
另外，磷酸二酯酶的活性由亲近闪烁检测法(scintillation proximity assay)(SPA)测定，其采用[3H]-cGMP为底物。稀释纯化的PDE10并储存在25mM Tris-Cl(pH 8.0)/100mM NaCl/0.05％吐温20/50％甘油/3mM DTT中。实验包含(终浓度)：终体积为0.1mL的50mM Tris-Cl(pH值7.5)/8.3mM MgCl2/1.7mM EGTA/0.5mg/mL BSA/5％DMSO和2ng PDE10。在8个浓度下以两份来评价抑制性。通过加入酶来启动反应且在20分钟后在30℃下，通过加入50μl含Zn++的SPA珠来终止反应。振荡混合物，使之沉降3小时，并用Wallac板式计数器计数。使用Excel Solver
Figure BPA00001327965000601
使结果(净cpm)适用于四参数逻辑(Logistic)模式。
此外，在用于PDE10的上述相同的条件下，通过PDE10抑制剂评价其它PDE酶的抑制性，除了所加入的酶的量针对各个PDE进行了优化。在4种浓度(0.1μM、1μM、10μM和100μM)下评价了部分抑制。在其中最高浓度的抑制小于50％的情况下，逻辑模式的下限值规定为0％活性。
在上述检测中，本发明的化合物为PDE10抑制剂，其IC50值为100μM或更少、一般小于10μM，且通常小于1μM。最后，发现例如，化合物1-1、2-1、3-1、4-1、5-1、6-1、7-1、8-1、9-1、11-1、12-1、12-2、12-3、12-4、12-5、12-6、12-7、12-8、12-9、12-10、12-12、12-13、12-14、12-15、12-16、12-17、12-18、12-19、12-20、12-21、12-22、12-23、12-24、12-25、12-26、12-41、12-42、12-43、12-44、12-45、12-46、12-47、12-48、12-49、12-50、12-51、12-52、12-55、12-56、12-57、12-58、12-59、12-60、12-61、12-62、12-63、12-64、12-65、12-66、12-67、12-68、12-69、12-70、12-71、12-80、12-82、12-83、12-84、12-85、12-86、12-87、12-88、12-89、12-90、12-104、12-105、12-107、12-108、12-109、12-111、12-112、12-114、12-115、12-116、12-117、12-118、12-119、12-120、12-121、12-122、12-123、12-124、12-125、12-126、12-127、12-128、12-129、12-130、12-131、12-132、12-133、12-134、12-135、12-136、12-137、12-138、12-139、12-140、12-141、12-142、12-144和12-155的IC50值小于或等于1μM。
实施例14-15
在行为模式中的代表性化合物的评价
精神分裂症与与多巴胺能、谷氨酸能和血清素能的神经传递的功能障碍相关。这三类精神兴奋剂药物，多巴胺能激动剂(例如苯丙胺和阿扑吗啡)、谷氨酸能拮抗剂(例如PCP和氯胺酮)和血清素能激动剂(例如LSD和MDMA)，均引发动物的似精神病的状态(例如，机能亢奋和脉冲抑制的破坏)，其非常类似于人类的精神分裂症症状。已知的抗精神病药物，包括典型抗精神病药物(如氟哌啶醇)和非典型抗精神病药物(如奥氮平)能够扭转动物这样的似精神病状态。如下叙述的实施例14至15评价了动物行为模型中本发明代表性的化合物与已知的抗精神病药物所产生的效果的比较。实施例14至15中所采用的方法如下：
精神兴奋剂引起的机能亢奋通过向动物注射PCP并用测量40×40cm的VersaMax室(Accuscan Instruments，Columbus，OH)中监测动物的活性水平来测定。自发活动通过动物穿越各个束所中断的光束来测定。动物被放置在场地中央且一段时间(20分钟至2小时)不受干扰来测定其在新环境中的自发活动。用于评估自发活动的测定值包括：水平活动、移动的总距离、垂直活动(饲养事件-动物后肢向上抬起)、旋转、刻板症(stereotypy)、和与总距离相比的在中心的总运动距离(中心：总距离比)。NMDA拮抗剂PCP引发表现为亢奋性和提高的刻板行为的似精神病疾病状况。已知的抗精神病药物能够扭转精神兴奋剂引发的机能亢奋并提高的刻板症。
条件性回避反应(CAR)是一种行为测试，其用以评价所测定的化合物的抗精神病效果。其采用了穿梭箱(Med Associates，St.Albans，VT)，其具有两个被可伸缩门隔开的相同的室。每个室设置有金属栅格地板，其能够独立地进行电击。计算程序用于完成测试示例以及记录动物在两室间穿过红外光束传感器的运动。测试示例如下。将小鼠放入一间室内。一盏灯(条件刺激，CS)亮起。5秒钟后，向放置小鼠的室(如用红外束检测)传递轻度电击(0.4mA)(无条件刺激，US)，直到小鼠逃往相邻的室，或直至10秒时间后。US和CS总是同时停止。采用随机间隔试验时间，平均为15秒，30秒以便每天向每只小鼠施用CS-US配对试验。对于每个试验，如果小鼠在受到电击后穿过另一室(即，在10秒的US期间)，将登记逃避反应，并且如果小鼠仅在首先的5秒CS期间穿至另一个室，将登记回避反应。以这样的示例训练动物15至20天，期间回避反应的平均百分比将增加至60-80％。这表明动物已经学会当CS激活(光)时通过移动至对面的室来避免脚部刺激的发生。然后使用相同的示例，将这些受过训练的动物用于化合物试验。已发现已知抗精神病药物抑制条件性回避反应，并且新化合物的抑制这种反应的能力被认为可以用来预测人类的抗精神病的效果。
实施例14
PCP引发的亢奋性的降低
对本发明的化合物12-63、12-55和12-60(如实施例12的表1中所确定的)的显著和基本上降低PCP引发的亢奋性的能力进行评价。将C57BL/6雄性小鼠通过腹腔注射化合物(10mg/kg)或载体。十分钟后，腹腔注射PCP(5mg/kg)。在腹腔注射PCP 10分钟后将这些小鼠安置在活动室中，通过红外线光束中断来监控自发活动持续20分钟。图1表示与载体相比(p＜0.0001，每组n＝8，重复检测ANOVA)，化合物12-63显著地降低由PCP引起的亢奋性。图2表示，化合物12-55(10mg/kg，腹腔注射)也基本上降低了亢奋性(与载体相比，P＝0.0008，每组n＝8，重复测量ANOVA)和图3表示化合物12-60具有类似的结果(与载体相比，p＜0.0001，每组n＝8，重复测量ANOVA)。
实施例15
条件性回避反应的降低
如图4中所示，口服剂量后，对本发明的化合物12-44(如实施例12的表1中所确定的)的降低条件性回避反应的能力进行了评价。C57BL/6雄性小鼠以CAR示例进行了训练，以预测和避免伤害性刺激，达到每天每30次试验约20至25次回避反应(“训练方案”)。然后将小鼠通过腹腔注射化合物或载体，20分钟后，其以CAR示例进行30次试验。在交替的天数中给予相同的动物载体处理和化合物处理，化合物的降低回避反应的作用通过自体比较(配对t检验)来分析。载体暴露(“载体”)并没有改变这些受过训练的动物的回避反应。图4表明在口服剂量为10mg/kg(p＝0.01，每组n＝6，配对t检验)和30mg/kg(p＝0.001，每组n＝6，配对t-检验)时，化合物12-44显著降低了回避反应的数目。以后者的剂量，回避数目基本上从28减少至7。
实施例16
化合物12-63降低PCP引发的亢奋性
发现化合物12-63(如实施例12的表1中确定的)降低PCP引发的亢奋性，如图5A中所示。将C57BL/6雄性小鼠通过口服给予化合物或载体。十五分钟后，将小鼠腹腔注射PCP(5mg/kg)。这些小鼠在PCP注射后被安置在活动室中10分钟，其在水平方向自发活动由红外光束中断监测20分钟(所示的5个连续4分钟的时间间隔(INT))。图5A表明，与载体+PCP对照组相比(p＝0.00003，10mg/kg剂量，每组n＝8，配对t-检验)，化合物12-63(4mg/kg和10mg/kg)降低或消除了PCP引发的亢奋性。
实施例17
化合物12-63降低条件性回避反应
如在图5B中所示，发现化合物12-63(如实施例12的表1中确定的)降低条件性回避反应(CAR)。C57BL/6雄性小鼠以CAR示例进行了训练以预测和避免伤害性刺激(足部电击)，达到每30次试验约25次回避反应(“训练方案”)。然后经口服给予小鼠载体(测试前15分钟)或化合物(测试前25分钟)，以CAR示例进行30次试验测试。在交替的天数给予相同的动物载体处理和化合物处理，而通过自体比较(配对t检验)分析化合物降低回避反应的效力。载体暴露(“载体”)并没有改变这些受过训练的动物的回避反应。图5B表明，化合物12-63(10mg/kg)显著降低了回避反应数目(p＝0.007，每组n＝6)。在所有这些情况下，逃避反应数量相应增加和穿过两室之间的总数并没有改变(数据未显示)，这表明CAR的明显的降低并非由于运动功能受损。
实施例18
化合物12-104降低PCP引发的亢奋性
如图6A中所示，发现化合物12-104(如实施例12的表1中确定的)降低PCP引发的亢奋性。C57BL/6雄性小鼠通过口服给予化合物或载体。二十五分钟后，将小鼠通过腹腔注射PCP(5mg/kg)。注射PCP 10分钟后，这些小鼠被置于活动室中，并且其在水平方向的自发活动由红外光束监测20分钟(如所示5个连续四分钟的时间间隔(INT))。图6A表明，化合物12-104(3mg/kg和6mg/kg)降低或消除由PCP引发的亢奋性，如从与载体+PCP对照组(p＝0.0189，每组n＝8，独立样本t-检验)的比较中可以看出。
实施例19
化合物12-104降低条件性回避反应
如图6B中所示，发现化合物12-104(如实施例的12表1中确定的)降低条件性回避反应(CAR)。C57BL/6雄性小鼠以CAR示例进行了训练以预测和避免伤害性刺激(足部电击)，达到每天每30次试验约25次回避反应。然后口服给予小鼠载体(测试前15分钟)或化合物(测试前25分钟)，然后以CAR的示例进行30次试验来测试。在交替的天数给予相同的动物载体处理和化合物处理，通过自体比较(配对t检验)分析化合物在降低回避反应的效力。载体暴露(“载体”)并没有改变这些受过训练的动物的回避反应。图6B表明，化合物12-104(10mg/kg和30mg/kg)显著降低了回避反应数目(p＝0.0159，每组n＝7)。
实施例20
化合物12-114降低PCP引发的亢奋性
如图7A中所示，发现化合物12-114(如实施例12的表1中确定的)降低PCP引发的亢奋性。C57BL/6雄性小鼠口服给予化合物或载体。二十五分钟后，其被注射PCP(5mg/kg，腹腔注射)。十分钟后，这些小鼠被安置在活动室中，且其在水平方向的活动性由红外光束中断监测20分钟(所示的5个连续4分钟的时间间隔(INT))。图7A表明，化合物12-114(10mg/kg)完全消除由PCP引发的亢奋性，如与载体+PCP对照(P＜0.0000001，每组n＝8，独立样本t-检验)的比较中可以看出。
实施例21
化合物12-114降低条件性回避反应
如在图7B中所示，发现化合物12-114(如实施例12的表1中确定的)降低条件性回避反应(CAR)。C57BL/6雄性小鼠以CAR示例进行训练以预测和避免伤害性刺激(足部电击)，达到每天每30次试验约25次回避反应。然后口服给予小鼠载体(测试前15分钟)或化合物(测试前25分钟)，然后分别以CAR的示例进行30次试验测试。在交替的天数给予相同的动物载体处理和化合物处理，通过在自体比较(配对t检验)中分析化合物降低回避反应的效力。载体暴露(“载体”)并没有改变这些受过训练的动物的回避反应。图7B表明，化合物12-114(10mg/kg)显著降低了回避反应数目(p＝0.0003，每组n＝7，配对t-检验)。
实施例22
化合物12-132降低PCP引发的亢奋性
如图8A中所示，发现化合物12-132(如实施例12的表1中确定的)降低PCP引发的亢奋性。C57BL/6雄性小鼠通过腹腔一起注入PCP(5mg/kg)和化合物或载体。十分钟后，这些小鼠被安置在活动室中，且其在水平方向自发活动由红外光束中断监测20分钟(如所示5个连续4分钟的时间间隔(INT))。图8A表明，化合物12-132(10mg/kg)基本上降低了PCP引发的亢奋性，如与载体+PCP对照(p＜0.0000001，每组n＝8，配对t-检验)的比较中可以看出。
实施例23
化合物12-132降低条件性回避反应
如图8B中所示，发现化合物12-132(如实施例12的表1中确定的)降低条件性回避反应(CAR)。C57BL/6雄性小鼠以CAR示例进行训练以预测和避免伤害性刺激(足部电击)，达到约每30次试验25次回避反应(“训练方案”)。然后口服给予小鼠载体(测试前15分钟)或化合物(测试前25分钟)，然后以CAR示例30次试验测试。在交替的天数均给予相同的动物载体处理和化合物处理，通过自体比较(配对t检验)分析化合物降低回避反应的效力。载体暴露(“载体”)并没有改变这些受过训练的动物的回避反应。图8B表明，化合物12-132(10mg/kg)显著降低了回避反应数目(p＝0.044，每组n＝7)。在所有这些情况下，逃避反应数目相应增加，且穿过于两室的总数并没有改变(数据未显示)，表明CAR的明显的降低并非由于运动功能受损。
实施例24
化合物12-134降低PCP引发的亢奋性
如图9A中所示，发现化合物12-134(如实施例12的表1中确定的)降低PCP引发的亢奋性。C57BL/6雄性小鼠通过口服给予化合物或载体。二十五分钟后，将小鼠腹腔注射PCP(5mg/kg)。注射PCP后，将小鼠置于活动室10分钟，且其在水平方向的自发活动是由红外光束中断监测20分钟(所示5个连续4分钟的时间间隔(INT))。图9A表明，化合物12-134(4mg/kg、6mg/kg和10mg/kg)降低或消除由PCP引发的亢奋性，如从与载体+PCP对照的比较(分别为p＝0.0033、0.0012和0.00001，每组n＝8，独立样本t检验)中可以看出。
实施例25
化合物12-134降低条件性回避反应
如在图9B中所示，发现化合物12-134(如实施例12的表1中确定的)降低条件性回避反应(CAR)。C57BL/6雄性小鼠以CAR示例进行训练以预测和避免伤害性刺激(足部电击)，达到每天每30次试验大约25次回避反应的方式。然后经口服给予小鼠载体(测试前15分钟)或化合物(测试前25分钟)，然后分别以CAR示例30次试验测试。在交替的天数给予相同的动物载体处理和化合物处理，通过自体比较(配对t检验)分析化合物降低回避反应的效力。载体暴露(“载体”)并没有改变这些受过训练的动物的回避反应。图9B表明，化合物12-134(3mg/kg、6mg/kg和10mg/kg)显著降低了回避反应数目(分别为p＝0.0117、0.0043和8E-9，每组n＝7)。
实施例26
化合物12-115降低PCP引发的亢奋性
如图10A中所示，发现化合物12-115(如实施例12的表1中确定的)降低PCP引发的亢奋性。C57BL/6雄性小鼠通过口服给予化合物或载体。二十五分钟后，将小鼠腹腔注射PCP(5mg/kg)。注射后将这些小鼠安置在活动室中10分钟，且其在水平方向的自发活动由红外光束中断监测20分钟(所示的5个连续4分钟的间隔)。图10A表明在2mg/kg和5mg/kg口服剂量下，化合物12-115显著降低了亢奋性(分别为p＝0.02和0.001)，并在10mg/kg的口服剂量下消除亢奋性(p＝1.5E-5，每组n＝8，独立样本t-检验)。
实施例27
化合物12-115降低条件性回避反应
如图10B中所示，发现化合物12-115(如实施例12的表1中确定的)降低条件性回避反应(CAR)。C57BL/6雄性小鼠以CAR示例进行训练以预测和避免伤害性刺激(足部电击)，达到每天每30次试验大约25次回避反应的方式。然后口服给予小鼠载体(测试前15分钟)或化合物(测试前25分钟)，并以CAR方式30次试验检测。在交替的天数给予相同的动物载体处理和化合物处理，通过自体比较(配对t检验)分析化合物降低回避反应的效力。载体暴露(“载体”)并没有改变这些受过训练的动物的回避反应。图10B表明，化合物12-115(10mg/kg，口服)显著降低了回避反应数目(p＝1.2E-5，每组n＝7，配对t检验)。
实施例28
化合物12-140降低PCP引发的亢奋性
如图11A中所示，发现化合物12-140(如实施例12的表1中确定的)降低PCP引发的亢奋性。C57BL/6雄性小鼠通过口服给予化合物或载体。二十五分钟后，将小鼠通过腹腔注射PCP(5mg/kg)。注射PCP后将这些小鼠置于活动室中10分钟，且其在水平方向的自发活动由红外光束中断监测20分钟(所示的5个连续4分钟的时间间隔(INT))。图11A表明，在4mg/kg和8mg/kg口服剂量下化合物12-140显著降低或消除亢奋性(分别为p＝0.004和5.9E-8，每组n＝8，独立样本t-检验)。
实施例29
化合物12-140降低条件性回避反应
如在图11B中所示，发现化合物12-140(如实施例12的表1中确定的)降低条件性回避反应(CAR)。C57BL/6雄性小鼠以CAR示例进行训练以预测和避免伤害性刺激(足部电击)，达到每天每30次试验大约25次回避反应的方式。然后经口服给予小鼠载体(测试前15分钟)或化合物(测试前25分钟)，并以CAR方式30次试验检测。在交替的天数均给予相同的动物载体处理和化合物处理，通过自体比较(配对t检验)分析化合物降低回避反应的效力。载体暴露(“载体”)并没有改变这些受过训练的动物的回避反应。图11B表明，在6mg/kg和10mg/kg剂量下化合物12-140显著降低了回避反应数目(分别为p＝0.00053和3.1E-12，每组n＝7，配对t-检验)。
实施例30
化合物12-142降低PCP引发的亢奋性
如图12A中所示，发现化合物12-142(如实施例12的表1中确定的)降低PCP引发的亢奋性。C57BL/6雄性小鼠通过口服给予化合物或载体。二十五分钟后，将小鼠腹腔注射PCP(5mg/kg)。注射PCP后，将这些小鼠置于活动室中10分钟，且其在水平方向自发活动是由红外光束中断监测20分钟(所示的5个连续4分钟的时间间隔(INT))。图12A表明，在8mg/kg口服剂量下化合物12-142基本上消除亢奋性(p＝5.9E-6，每组n＝8，独立样本t-检验)。
实施例31
化合物12-142降低条件性回避反应
如在图11B中所示，发现化合物12-142(如实施例12的表1中确定的)降低条件性回避反应(CAR)。C57BL/6雄性小鼠以CAR示例进行训练以预测和避免伤害性刺激(足部电击)，达到每天每30次试验大约25次回避反应的方式。然后经口服给予小鼠载体(测试前15分钟)或化合物(测试前25分钟)，并以CAR示例30次试验检测。在交替的天数均给予相同的动物载体处理和化合物处理，通过自体比较(配对t检验)分析化合物降低回避反应的效力。载体暴露(“载体”)并没有改变这些受过训练的动物的回避反应。图11B表明，在5mg/kg剂量下，化合物12-142显著降低了回避反应数目(p＝0.033，每组n＝7，配对t-检验)。
应当理解，尽管已在此说明的本发明的具体实施方案以示例为目的，但是在不背离本发明精神和范围下可以作出各种修改。因此，本发明不受除所附权利要求外的限制。

Claims (100)

1.用于抑制温血动物中PDE10的方法，其包括向所述动物给予有效量的具有以下结构(I)的化合物：
Figure FPA00001327964900011
或其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，
其中：
X为-O-或-S-；
R1为C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2和R3相同或不同，并且独立地为取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的芳基；
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
2.用于治疗有需要的温血动物中的神经疾病的方法，其包括向所述动物给予有效量的具有以下结构(I)的化合物：
Figure FPA00001327964900012
或其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，
其中：
X为-O-或-S-；
R1为C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2和R3相同或不同，并且独立地为取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的芳基；并且
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述神经疾病选自精神障碍、焦虑性障碍、运动障碍和/或神经疾病，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、脑炎、恐怖症、癫痫、失语症、贝尔氏麻痹、脑性瘫痪、睡眠障碍、疼痛、妥瑞氏综合症、精神分裂症、妄想症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、药物诱发性精神病、惊恐症、强迫症、注意力缺陷症、破坏性行为障碍、自闭症、抑郁症、痴呆、认知障碍、癫痫、失眠症和多发性硬化。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述神经疾病为精神分裂症。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述神经疾病为创伤后应激障碍。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物具有以下结构(II)：
Figure FPA00001327964900021
                        (II)
7.如权利要求6所述的方法，其中R4和R5相同或不同，并且独立地为氢或C1-6烃基。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中R4和R5为氢。
9.如权利要求6至8中任一权利要求所述的方法，其中R1为C1-6烃基。
10.如权利要求9所述的方法，其中R1为甲基。
11.如权利要求9所述的方法，其中R1为乙基。
12.如权利要求9所述的方法，其中R1为异丙基。
13.如权利要求6至12中任一权利要求所述的方法，其中R3为取代的苯基。
14.如权利要求13所述的方法，其中R3为3，4，5-三甲氧基苯基。
15.如权利要求13所述的方法，其中R3为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
16.如权利要求6至15中任一权利要求所述的方法，其中R2为取代或未取代的苯基。
17.如权利要求16所述的方法，其中R2为4-吗啉基苯基。
18.如权利要求16所述的方法，其中R2为4-(1H-吡唑-1-基)苯基。
19.如权利要求6至15中任一权利要求所述的方法，其中R2为取代或未取代的萘基。
20.如权利要求6至15中任一权利要求所述的方法，其中R2为取代或未取代的杂芳基。
21.如权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物具有以下结构(III)：
22.如权利要求21所述的方法，其中R4和R5相同或不同，并且独立地为氢或C1-6烃基。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中R4和R5为氢。
24.如权利要求21至23中任一权利要求所述的方法，其中R1为C1-6烃基。
25.如权利要求24所述的方法，其中R1为甲基。
26.如权利要求24所述的方法，其中R1为乙基。
27.如权利要求24所述的方法，其中R1为异丙基。
28.如权利要求21至27中任一权利要求所述的方法，其中R3为取代的苯基。
29.如权利要求28所述的方法，其中R3为3，4，5-三甲氧基苯基。
30.如权利要求28所述的方法，其中R3为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
31.如权利要求21至30中任一权利要求所述的方法，其中R2为取代或未取代的苯基。
32.如权利要求31所述的方法，其中R2为4-吗啉基苯基。
33.如权利要求31所述的方法，其中R2为4-(1H-吡唑-1-基)苯基。
34.如权利要求21至30中任一权利要求所述的方法，其中R2为取代或未取代的萘基。
35.如权利要求21至30中任一权利要求所述的方法，其中R2为取代或未取代的杂芳基。
36.用于抑制温血动物中PDE10的方法，其包括向所述动物给予有效量的具有以下结构(IV)的化合物：
或其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，
其中：
R1为氢、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2为取代或未取代的芳基；
R3为取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的芳基；并且
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
37.用于治疗有需要的温血动物中的神经疾病的方法，其包括向所述动物给予有效量的具有以下结构(IV)的化合物：
Figure FPA00001327964900061
或其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，
其中：
R1为氢、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2为取代或未取代的芳基；
R3为取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的芳基；并且
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述神经疾病选自精神障碍、焦虑性障碍、运动障碍和/或神经疾病，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、脑炎、恐怖症、癫痫、失语症、贝尔氏麻痹、脑性瘫痪、睡眠障碍、疼痛、妥瑞氏综合症、精神分裂症、妄想症、双相性精神障碍、创伤后应激障碍、药物诱发性精神病、惊恐症、强迫症、注意力缺陷症、破坏性行为障碍、自闭症、抑郁症、痴呆、认知障碍、癫痫、失眠症和多发性硬化。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述神经疾病为精神分裂症。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述神经疾病为创伤后应激障碍。
41.如权利要求36至40中任一权利要求所述的方法，其中R4和R5相同或不同，并且独立地为氢或C1-6烃基。
42.如权利要求36至41中任一权利要求所述的方法，其中R4和R5为氢。
43.如权利要求36至42中任一权利要求所述的方法，其中R1为氢。
44.如权利要求36至42中任一权利要求所述的方法，其中R1为C1-6烃基。
45.如权利要求44所述的方法，其中R1为甲基。
46.如权利要求44所述的方法，其中R1为乙基。
47.如权利要求44所述的方法，其中R1为异丙基。
48.如权利要求36至47中任一权利要求所述的方法，其中R3为取代的苯基。
49.如权利要求48所述的方法，其中R3为3，4，5-三甲氧基苯基。
50.如权利要求48所述的方法，其中R3为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
51.如权利要求36至50中任一权利要求所述的方法，其中R2为取代或未取代的苯基。
52.如权利要求51所述的方法，其中R2为4-吗啉基苯基。
53.如权利要求51所述的方法，其中R2为4-(1H-吡唑-1-基)苯基。
54.如权利要求36至50中任一权利要求所述的方法，其中R2为取代或未取代的萘基。
55.具有以下结构(II)的化合物：
Figure FPA00001327964900081
或其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，
其中：
R1为C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2为取代或未取代的杂环基、取代的苯基或者取代或未取代的萘基；
R3为取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的芳基；并且
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
56.如权利要求55所述的化合物，其中R4和R5相同或不同，并且独立地为氢或C1-6烃基。
57.如权利要求55或56所述的化合物，其中R4和R5为氢。
58.如权利要求55至57中任一权利要求所述的化合物，其中R1为C1-6烃基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中R1为甲基。
60.如权利要求58所述的化合物，其中R1为乙基。
61.如权利要求58所述的化合物，其中R1为异丙基。
62.如权利要求55至61中任一权利要求所述的化合物，其中R3为取代的苯基。
63.如权利要求62所述的化合物，其中R3为3，4，5-三甲氧基苯基。
64.如权利要求62所述的化合物，其中R3为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
65.如权利要求55至64中任一权利要求所述的化合物，其中R2为取代的苯基。
66.如权利要求65所述的化合物，其中R2为4-吗啉基苯基。
67.如权利要求65所述的化合物，其中R2为4-(1H-吡唑-1-基)苯基。
68.如权利要求55至64中任一权利要求所述的化合物，其中R2为取代或未取代的萘基。
69.如权利要求55至64中任一权利要求所述的化合物，其中R2为取代或未取代的杂芳基。
70.药物组合物，其包含权利要求55至69中任一权利要求所述的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
71.具有以下结构(III)的化合物：
Figure FPA00001327964900101
或其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，
其中：
R1为C1-6烃基、C1-6卤代烃基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2和R3相同或不同，并且独立地为取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的芳基；并且
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
72.如权利要求71所述的化合物，其中R4和R5相同或不同，并且独立地为氢或C1-6烃基。
73.如权利要求71或72所述的化合物，其中R4和R5为氢。
74.如权利要求71至73中任一权利要求所述的化合物，其中R1为C1-6烃基。
75.如权利要求74所述的化合物，其中R1为甲基。
76.如权利要求74所述的化合物，其中R1为乙基。
77.如权利要求74所述的化合物，其中R1为异丙基。
78.如权利要求71至77中任一权利要求所述的化合物，其中R3为取代的苯基。
79.如权利要求78所述的化合物，其中R3为3，4，5-三甲氧基苯基。
80.如权利要求78所述的化合物，其中R3为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
81.如权利要求71至80中任一权利要求所述的化合物，其中R2为取代或未取代的苯基。
82.如权利要求81所述的化合物，其中R2为4-吗啉基苯基。
83.如权利要求81所述的化合物，其中R2为4-(1H-吡唑-1-基)苯基。
84.如权利要求71至80中任一权利要求所述的化合物，其中R2为取代或未取代的萘基。
85.如权利要求71至80中任一权利要求所述的化合物，其中R2为取代或未取代的杂芳基。
86.药物组合物，其包含权利要求71中85中任一权利要求所述的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
87.具有以下结构(IV)的化合物：
Figure FPA00001327964900121
或其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，
其中：
R1为氢、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2为
Figure FPA00001327964900122
其中
R2a为-N(R2bR2c)或含有至少一个N环原子的杂环，并且
R2b和R2c相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基或芳基；
R3为
Figure FPA00001327964900123
其中
R3a为-C1-6烃氧基，
R3b为卤素，并且
R3c为-C1-6烃氧基；
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
88.具有以下结构(IV)的化合物：
Figure FPA00001327964900131
或其药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，
其中：
R1为氢、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；
R2为
Figure FPA00001327964900132
其中
R2a为-N(R2bR2c)或含有至少一个N环原子的杂环，条件是R2a不是1H-四唑-1-基，并且
R2b和R2c相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基或芳基；
R3为
Figure FPA00001327964900133
其中
R3a为-C1-6烃氧基，并且
R3c为-C1-6烃氧基；
R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；
n为1、2、3、4、5或6；并且
m为0、1、2、3、4、5或6。
89.如权利要求87或88所述的化合物，其中R4和R5相同或不同，并且独立地为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基。
90.如权利要求87至89中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5为氢。
91.如权利要求87至90中任一权利要求所述的化合物，其中R1为氢。
92.如权利要求87至90中任一权利要求所述的化合物，其中R1为C1-6烃基。
93.如权利要求92所述的化合物，其中R1为甲基。
94.如权利要求92所述的化合物，其中R1为乙基。
95.如权利要求92所述的化合物，其中R1为异丙基。
96.如权利要求92所述的化合物，其中R1为环丙基。
97.如权利要求87至96中任一权利要求所述的化合物，其中R3为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
98.如权利要求87至97中任一权利要求所述的化合物，其中R2为4-吗啉基苯基。
99.如权利要求87至97中任一权利要求所述的化合物，其中R2为4-(1H-吡唑-1-基)苯基。
100.药物组合物，其包含权利要求87至99中任一权利要求所述的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
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