RU2718863C2 - Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора pde10 - Google Patents
Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора pde10 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2718863C2 RU2718863C2 RU2016146118A RU2016146118A RU2718863C2 RU 2718863 C2 RU2718863 C2 RU 2718863C2 RU 2016146118 A RU2016146118 A RU 2016146118A RU 2016146118 A RU2016146118 A RU 2016146118A RU 2718863 C2 RU2718863 C2 RU 2718863C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- paragraphs
- compound
- formula
- acid
- source
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 155
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 104
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 21
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 102100039856 Histone H1.1 Human genes 0.000 claims description 15
- 101001035402 Homo sapiens Histone H1.1 Proteins 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 12
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical group C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical group CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 abstract 1
- -1 5- (4-chloro-3,5-dimethoxyphenyl) furan-2-yl Chemical group 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUJSZNONTPWTHD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3,5-dimethoxyphenyl)furan Chemical compound COC1=C(Cl)C(OC)=CC(C=2OC=CC=2)=C1 PUJSZNONTPWTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- LBVQLNOQOXKBSE-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-yl acetate Chemical compound CCCCCCC.CC(C)OC(C)=O LBVQLNOQOXKBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIAXTNRHWFJRNV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-chloro-3,5-dimethoxyphenyl)furan-2-yl]-2-ethoxy-2-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(C=2OC(C)=NN=2)C=CC=1C(OCC)C(=O)C(O1)=CC=C1C1=CC(OC)=C(Cl)C(OC)=C1 OIAXTNRHWFJRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHJRLKSCSRMEM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-chloro-3,5-dimethoxyphenyl)furan-2-yl]-2-ethoxy-2-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(C=2SC(C)=NN=2)C=CC=1C(OCC)C(=O)C(O1)=CC=C1C1=CC(OC)=C(Cl)C(OC)=C1 QQHJRLKSCSRMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSGFJKSNZLTEDI-UHFFFAOYSA-N 1-[benzyl(methyl)amino]-3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KSGFJKSNZLTEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NSGHAKPGHCNTPS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)guanidine;sulfuric acid Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=C2OC(CN=C([NH3+])N)COC2=C1.C1=CC=C2OC(CN=C([NH3+])N)COC2=C1 NSGHAKPGHCNTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMKWTGDPQHTDH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=C(Br)S1 NSMKWTGDPQHTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- USWUGTKXFNKMQE-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzaldehyde Chemical compound S1C(C)=NN=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 USWUGTKXFNKMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOAOMYTJQDCES-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(OC)=C1Cl NMOAOMYTJQDCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001389 aceanthrenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Chemical group C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N as-indacene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C2C=CC=C21 KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001511 high performance liquid chromatography nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (II), который включает преобразование бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 путем активации бороновой кислоты с активирующим веществом A2; преобразование карбальдегида B1 в ацеталь C1 кислотным катализом с источником ортоформиата; преобразование ацеталя C1 в нитрил D1 путем катализируемого цианирования с металлическим катализатором и источником цианида; гидролиз D1 с кислотой с получением карбоновой кислоты E1; преобразование карбоновой кислоты Е1 в амид F1 с основанием, связующим реагентом и источником амина; преобразование амида F1 в соединение формулы (II) с анионным связующим реагентом, имеющим структуру H1, где M представляет собой Mg; R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил; m равно 2; p равно 3; и при необходимости, преобразование соединения формулы (II) в соль. Также изобретение относится к промежуточным соединениям, соединению формулы Н1 и способу его получения, способу получения соединения формулы (III), частного случая соединения формулы (II). Технический результат: разработан новый способ получения соединений (II) и (III), полезных в качестве ингибитора PDE10. 9 н. и 59 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.C. 119(е) предварительной патентной заявки США No. 61/985400, поданной 28 апреля 2014 г. Вышеупомянутая заявка включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
Уровень техники
Область техники
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединений формулы (I), которые являются полезными в качестве ингибиторов PDE10. В частности, настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-(5-(4-хлор-3,5-диметоксифенил)фуран-2-ил)-2-этокси-2-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)этанона (соединение 1001), который является полезным в качестве ингибитора PDE10.
Описание предшествующего уровня техники
Соединения формулы (I) являются известными и сильными ингибиторами PDE10:
где:
A представляет собой:
R1 представляет собой C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C1-6аралкил, арил, -(CH2) n О(CH2) m CH3 или -(CH2) n N(CH3)2;
R2 представляет собой (i) замещенный или незамещенный арил или (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил;
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Соединения формулы (II) являются известными и сильными ингибиторами PDE10:
где:
Q представляет собой S или O; и
X представляет собой Cl или Br.
Соединения, имеющие структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III) и соединение 1001 подпадают под действие ингибиторов PDE10, раскрытых в публикации международной заявки РСТ No. WO 2011/112828. Соединение 1001 (1-(5-(4-хлор-3,5-диметоксифенил)фуран-2-ил)-2-этокси-2-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)этанон) конкретно раскрыто как соединение No. 65-10; Соединение 1002 (1-(5-(4-бром-3,5-диметоксифенил)фуран-2-ил)-2-этокси-2-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)этанон) конкретно раскрыто как соединение No. 47-1; и Соединение 1003 (1-(5-(4-хлор-3,5-диметоксифенил)фуран-2-ил)-2-этокси-2-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)этанон) конкретно раскрыто как соединение No. 63-1 в международной заявке РСТ No. WO 2011/112828. Соединения, имеющие структуру формулы (I), формулы (II), и соединения 1001-1003 могут быть получены в соответствии с общими способами, приведенными в публикации международной заявки РСТ No. WO 2011/112828, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Соединения формулы (II) и соединение 1001, в частности, имеют сложную структуру и их синтез является очень сложным. Известные методы синтеза сталкиваются с практическими ограничениями и не являются экономически выгодным для крупномасштабного производства. Существует необходимость в эффективном получении соединений формулы (II) и соединения 1001, в частности, с минимальным количеством стадий, хорошей химической чистотой и достаточным общим выходом. Известные способы получения соединений формулы (II) и соединения 1001, в частности, имеют ограниченный выход. Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям и обеспечивает дополнительные связанные с этим преимущества.
Краткое описание
Настоящее изобретение относится к способу синтеза для получения соединений формулы (II), в частности, соединений 1001-1003, с использованием стадий синтеза, описанных в настоящем описании. Настоящее изобретение также относится к конкретным отдельным стадиям этого способа и конкретным отдельным промежуточным соединениям, используемым в этом способе.
В одном из вариантов осуществления предлагается способ получения соединения формулы (II):
где
Q представляет собой S или O,
X представляет собой Cl или Br, и
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил,
согласно следующей общей схеме (I):
который включает:
преобразование бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 путем активации бороновой кислоты с активирующим веществом A2;
преобразование карбальдегида B1 в ацеталь C1 кислотным катализом с подходящим источником ортоформиата;
преобразование ацеталя C1 в нитрил D1 путем катализируемого цианирования с металлическим катализатором и источником цианида;
гидролиз D1 с подходящей кислотой с получением карбоновой кислоты E1;
преобразование карбоновой кислоты Е1 в амид F1 с подходящим основанием, подходящим связующим реагентом и источником амина;
преобразование амида F1 в соединение формулы (II) с анионным связующим реагентом, имеющим структуру H1,
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn;
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил;
m равно 1, 2, 3, или 4;
p равно 1, 2, 3, или 4; и
при необходимости, преобразование соединения формулы (II) в соль.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы H1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3 или 4, и
p равно 1, 2, 3 или 4;
согласно следующей общей схеме (II):
который включает:
получение в растворителе раствора литийалкильного металлического основания из Rn-Li и галогенида металла, содержащего M, где n равно 1, 2, 3 4 или 5; и
получение смешанного металл литиированного H1 из G1 и литийалкильного металлического основания.
В одном варианте осуществления предложен способ для получения соединения формулы (III):
где Q представляет собой O или S и X представляет собой Cl или Br,
согласно следующей общей схеме (III):
который включает:
преобразование бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 путем активации бороновой кислоты с активирующим веществом A2;
преобразование карбальдегида B1 в ацеталь C1-1 кислотным катализом с подходящим источником ортоформиата;
преобразование ацеталя C1-1 в нитрил D1-1 путем катализируемого цианирования с металлическим катализатором и источником цианида;
гидролиз D1-1 с подходящей кислотой с получением карбоновой кислоты E1-1;
преобразование карбоновой кислоты Е1-1 в амид F1-1 с подходящим основанием, подходящим связующим реагентом и источником амина;
преобразование амида F1-1 в соединение формулы (III) с анионным связующим реагентом, имеющим структуру H1-1,
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn;
R представляет собой C(1-6)алкил;
m равно 1, 2, 3 или 4;
p равно 1, 2, 3 или 4; и
при необходимости, преобразование соединения формулы (III) в соль.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы H1-1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3 или 4, и
p равно 1, 2, 3 или 4;
согласно следующей общей схеме (IV):
который включает:
получение в растворителе раствора литийалкильного металлического основания из Rn-Li и галогенида металла, содержащего M, где n равно 1, 2, 3 4, или 5; и
получение смешанного металл литиированного H1-1 из G1-1 и литийалкильного металлического основания.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений 1001-1003, или их соли в соответствии с приведенной выше общей схемой (I).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений 1001-1003 или их соли в соответствии с приведенной выше общей схемой (III).
Другой аспект настоящего изобретения относится к новым промежуточным соединениям, полезным для получения соединений формулы (II), формулы (III) или соединений 1001-1003.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет промежуточное соединение, имеющее структуру формулы H1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3 или 4, и
p равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет одно или несколько промежуточных соединений, выбранных из:
Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны со ссылкой на следующее подробное описание. С этой целью в настоящем описании указаны различные ссылки, которые описывают более подробно определенную вспомогательную информацию, способы, соединения и/или композиции, и каждая из ссылок вводится в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
Подробное описание
Определения
Термины, специально не определенные в настоящем документе, имеют значения, которые дали бы им специалисты в данной области в свете раскрытия и контекста. Как, впрочем, используемые в настоящей заявке, если не указано иное, следующие термины имеют указанные значения:
"Амино" относится к -NH2 радикалу.
"Циано" относится к -CN радикалу.
"Гидрокси" или "гидроксил" относится к -OH радикалу.
"Имино" относится к =NH заместителю.
"Нитро" относится к -NО2 радикалу.
"Оксо" относится к =О заместителю.
"Тиоксо" относится к =S заместителю.
"C1-6алкил" означает неразветвленный или разветвленный, нециклический или циклический, ненасыщенный или насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Типичные насыщенные неразветвленные алкилы включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное; в то время как насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и тому подобное. Типичные насыщенные циклические алкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное; в то время как ненасыщенные циклические алкилы включают циклопентенил и циклогексенил и тому подобное.
Ненасыщенные алкилы содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь между смежными атомами углерода (обозначают как "алкенил" или "алкинил", соответственно). Типичные неразветвленные и разветвленные алкенилы включают, этиленил, пропиленил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил и тому подобное; в то время как типичные неразветвленные и разветвленные алкинилы включают, ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, и тому подобное.
"C1-6алкилен" или "C1-6алкиленовая цепь" относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, присоединяющей остаток молекулы к радикалу, состоящей только из атомов углерода и водорода, которая является насыщенной или ненасыщенной (т.е. содержит одну или более двойных и/или тройных связей), и содержащей от одного до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен, этенилен, пропенилен, н-бутенилен, пропинилен, н-бутинилен и тому подобные. Алкиленовую цепь присоединяют к остатку молекулы через одинарную или двойную связь и к радикалу через одинарную или двойную связь. Положения присоединения алкиленовой цепи к остатку молекулы и к радикалу можно осуществлять через один атом углерода или любые два атома углерода в цепи.
"C1-6алкокси" относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой алкильный радикал, как определено выше, например, метокси, этокси и тому подобные.
"Арил" относится к углеводородной кольцевой системе, содержащей водород, 6-18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают, но ими не ограничиваются, арильные радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, фторантена, флуорена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плеиадена, пирена и трифенилена.
"C1-6аралкил" обозначает радикал формулы -Rb-Rc, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, и Rc представляет собой один или более арильных радикалов, как определено выше, например, бензил, дифенилметил и тому подобные.
"Циклоалкил" или "карбоциклическое кольцо" относится к стабильному неароматическоу моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно, имеющие от трех до десяти атомов углерода, и который может быть насыщенным или ненасыщенным и присоединенным к остатку молекулы одинарной связью. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и тому подобные.
"Гало" или "галоген" относится к брому, хлору, фтору или йоду.
"C1-6галогеналкил" относится к C1-6алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и тому подобные.
"Гетероцикл" или "гетероциклическое кольцо" означает любое 4-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое, гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где гетероатомы азота и серы, необязательно, могут быть окисленными, и гетероатом азота, необязательно, может быть четвертичным, включая бициклические кольца, в которых любой из указанных выше гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом. Гетероцикл можно присоединять через любой гетероатом или атом углерода. Ароматический гетероцикл называется в настоящем документе как "гетероарил", и включает (но ими не ограничивается) фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, пирролил, индолил, изоиндолил, азаиндолил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изооксазолил, бензоксазолил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фталазинил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензизоксазолил, триазолил, тетразолил, индазолил и хиназолинил. В дополнение к указанным выше гетероарилам, гетероциклы также включают морфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и тому подобное. В дополнение, гетероциклы также включают бензотиофен-2-ил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксин-6-ил, бензо-1,3-диоксол-5-ил и тому подобные.
Термин "замещенный", как используется в настоящем описании (например, в контексте замещенного гетероциклила или замещенного арила), обозначает то, что по меньшей мере один атом водорода замещен заместителем. "Заместители" в контексте настоящего изобретения включают галоген, гидрокси, оксо, циано, нитро, имино, тиоксо, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил, алкокси, алкилтио, галогеналкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероцикл и гетероциклалкил, а также -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra, -S(=O)2ORa, =NSO2Ra и -SO2NRaRb. В изложенном выше Ra и Rb в данном контексте могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил. Кроме того, вышеуказанные заместители могут быть дополнительно замещены одним или несколькими из указанных выше заместителей.
Соединения по настоящему изобретению можно обычно использовать в виде свободной кислоты или свободного основания. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде солей присоединения кислоты или основания. Соли присоединения кислоты свободных аминосоединений по настоящему изобретению можно получить способами, хорошо известными в данной области техники, и их можно получить из органических и неорганических кислот. Подходящие органические кислоты включают малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, метансульфоновую, уксусную, трифторуксусную, щавелевую, пропионовую, винную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глютаминовую и бензолсульфоновую кислоты. Подходящие неорганические кислоты включают хлороводородную, бромоводородную, серную, фосфорную и азотную кислоты. Соли присоединения основания включают те соли, которые образуются с карбоксилатным анионом, и включают соли, полученные с органическими и неорганическими катионами, такие как соли, выбранные из солей щелочных и щелочноземельных металлов (например, лития, натрия, калия, магния, бария и кальция), а также аммониевым ионом и его замещенными производными (например, дибензиламмоний, бензиламмоний, 2-гидроксиэтиламмоний и тому подобные). Таким образом, термин "фармацевтически приемлемая соль" формул (I), (II) и (III), как предполагается, охватывает любую и все приемлемые солевые формы.
Варианты осуществления изобретения
Как было упомянуто выше, настоящее изобретение относится к способу синтеза для получения соединений формулы (II) и формулы (III), в частности, соединений 1001-1003, с использованием стадий синтеза, описанных в настоящем описании. Настоящее изобретение также относится к конкретным отдельным стадиям этого способа и конкретным отдельным промежуточным соединениям, используемым в этом способе.
В схемах синтеза ниже, если не указано иное, то все группы заместителей в химических формулах, имеют значения, как в формуле (II). Реагенты, используемые в приведенных ниже примерах, могут быть получены либо так, как описано в настоящем документе, или, если не описано в настоящем документе, являются сами или коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных материалов способами, известными в данной области техники. Некоторые исходные материалы, например, могут быть получены способами, описанными в публикации международной заявки РСТ WO 2011/112828.
Оптимальные условия реакции и время реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иное, растворители, температура, давление и другие условия реакции могут быть легко выбраны обычным специалистом в данной области. Как правило, ход реакции можно контролировать с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или спектроскопией ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопия), при необходимости, и промежуточные соединения и продукты могут быть очищены с помощью хроматографии и/или путем перекристаллизации или осаждения с или без обработки с углеродом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к многостадийному способу синтеза для получения соединений формулы (II), и, в частности, соединений 1001-1003, как изложено в общих схемах (I) и (II). В одном из вариантов осуществления предложен способ получения соединения формулы (II):
где
Q представляет собой S или O,
X представляет собой Cl или Br, и
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил,
согласно следующей общей схеме (I):
который включает:
преобразование бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 путем активации бороновой кислоты с активирующим веществом A2;
преобразование карбальдегида B1 в ацеталь C1 кислотным катализом с подходящим источником ортоформиата;
преобразование ацеталя C1 в нитрил D1 путем катализируемого цианирования с металлическим катализатором и источником цианида;
гидролиз D1 с подходящей кислотой с получением карбоновой кислоты E1;
преобразование карбоновой кислоты Е1 в амид F1 с подходящим основанием, подходящим связующим реагентом и источником амина;
преобразование амида F1 в соединение формулы (II) с анионным связующим реагентом, имеющим структуру H1,
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn;
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил;
m равно 1, 2, 3 или 4;
p равно 1, 2, 3 или 4; и
при необходимости, преобразование соединения формулы (II) в соль.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) Q представляет собой O.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) Q представляет собой S.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) X представляет собой Cl.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) X представляет собой Br.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) M представляет собой металл II группы.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) M представляет собой Mg.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), R1 представляет собой метил, этил или пропил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), R1 представляет собой этил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), R2 представляет собой метил, этил или пропил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), R2 представляет собой метил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), R3 представляет собой метил, этил или пропил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), R3 представляет собой метил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), R представляет собой бутил. В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) кислотный катализатор, используемый для образования ацеталя C1, представляет собой моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), подходящий источник ортоформиата представляет собой триэтилортоформиат.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) металлический катализатор на стадии цианирования представляет собой соль кобальта.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) металлический катализатор на стадии цианирования представляет собой CoCl2.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) источник цианида представляет собой триметилсилил цианид.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), подходящая кислота на стадии гидролиза представляет собой HCl.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), подходящее основание на стадии амидирования представляет собой триэтиламин.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I), подходящий связующий реагент стадии амидирования представляет собой пропилфосфоновый ангидрид.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) источник амина представляет собой гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) соединение формулы (II) представляет собой:
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) соединение формулы (II) представляет собой:
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (I) соединение формулы (II) представляет собой:
В другом варианте осуществления предложен способ получения соединения формулы H1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3 или 4, и
p равно 1, 2, 3 или 4;
согласно следующей общей схеме (II):
который включает:
получение в растворителе раствора литийалкильного металлического основания из Rn-Li и галогенида металла, содержащего M, где n равно 1, 2, 3 4 или 5; и
получение смешанного металл литиированного H1 из G1 и литийалкильного металлического основания.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) R2 представляет собой метил, этил или пропил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) R2 представляет собой метил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) R3 представляет собой метил, этил или пропил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) R3 представляет собой метил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) R представляет собой бутил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) X представляет собой Cl.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) X представляет собой Br.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) M представляет собой металл (I) группы.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) M представляет собой металл II группы.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) M представляет собой Mg.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) M представляет собой Cu.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) M представляет собой Zn.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) литийалкильное металлическое основание представляет собой литий алкилмагниевое основание.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) литийалкильное металлическое основание представляет собой Bu4MgLi2.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) соединение формулы H1 представляет собой соединение формулы H1-1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3 или 4, и
p равно 1, 2, 3 или 4.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) соединение формулы H1-1 представляет собой:
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) соединение формулы H1-1a представляет собой:
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к многостадийному способу синтеза для получения соединений формулы (II) и, в частности, соединений 1001-1003, как изложено в общих схемах (III) и (IV). В одном из вариантов осуществления предложен способ получения соединения формулы (III):
где Q представляет собой S или O и X представляет собой Cl или Br,
согласно следующей общей схеме (III):
который включает
преобразование бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 путем активации бороновой кислоты с активирующим веществом A2;
преобразование карбальдегида B1 в ацеталь C1-1 кислотным катализом с подходящим источником ортоформиата;
преобразование ацеталя C1-1 в нитрил D1-1 путем катализируемого цианирования с металлическим катализатором и источником цианида;
гидролиз D1-1 с подходящей кислотой с получением карбоновой кислоты E1-1;
преобразование карбоновой кислоты Е1-1 в амид F1-1 с подходящим основанием, подходящим связующим реагентом и источником амина;
преобразование амида F1-1 в соединение формулы (III) с анионным связующим реагентом, имеющим структуру H1-1,
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn;
R представляет собой C(1-6)алкил;
m равно 1, 2, 3 или 4;
p равно 1, 2, 3 или 4; и
при необходимости, преобразование соединения формулы (III) в соль.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III) Q представляет собой O.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III) Q представляет собой S.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III) X представляет собой Cl.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III) X представляет собой Br.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), M представляет собой металл II группы.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), M представляет собой Mg.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), R представляет собой бутил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), кислотный катализатор, используемый для образования ацеталя C1-1, представляет собой моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), подходящий источник ортоформиата представляет собой триэтилортоформиат.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), металлический катализатор на стадии цианирования представляет собой соль кобальта.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), металлический катализатор на стадии цианирования представляет собой CoCl2.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), источник цианида представляет собой триметилсилил цианид.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), подходящая кислота на стадии гидролиза представляет собой HCl.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), подходящее основание на стадии амидирования представляет собой триэтиламин.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), подходящий связующий реагент стадии амидирования представляет собой пропилфосфоновый ангидрид.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III), источник амина представляет собой гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III) соединение формулы (III) представляет собой:
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III) соединение формулы (III) представляет собой:
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (III) соединение формулы (III) представляет собой:
В другом варианте осуществления предложен способ получения соединения формулы H1-1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3 или 4, и
p равно 1, 2, 3 или 4;
согласно следующей общей схеме (IV):
который включает:
получение в растворителе раствора литийалкильного металлического основания из Rn-Li и галогенида металла, содержащего M, где n равно 1, 2, 3 4 или 5; и
получение смешанного металл литиированного H1-1 из G1-1 и литийалкильного металлического основания.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), X представляет собой Cl.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), X представляет собой Br.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), M представляет собой металл (I) группы.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), M представляет собой металл II группы.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), M представляет собой Mg.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), M представляет собой Cu.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), M представляет собой Zn.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), R представляет собой бутил.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), литийалкильное металлическое основание представляет собой литий алкилмагниевое основание.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), литийалкильное металлическое основание представляет собой Bu4MgLi2.
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (IV), соединение формулы H1-1 представляет собой соединение формулы H1-1a:
В дополнительных вариантах осуществления способа общей схемы (II) соединение формулы H1-1a представляет собой:
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к отдельным стадиям многостадийных общих способов синтеза, описанных выше в (I)-(IV) и отдельным промежуточным соединениям, используемым в этих стадиях. Эти промежуточные соединения по настоящему изобретению подробно описаны ниже. Все группы заместителей в промежуточных соединениях, описанных ниже, являются такими, как определены в многостадийном способе выше.
Предпочтительные анионные связующие реагенты выбраны из соединения, имеющего структуру, соответствующую формуле H1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3 или 4, и
p равно 1, 2, 3 или 4.
Предпочтительные анионные связующие реагенты выбраны из соединения, имеющего структуру, соответствующую формуле H1-1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3 или 4, и
p равно 1, 2, 3 или 4.
В другом варианте осуществления M представляет собой Mg.
Предпочтительные анионные связующие реагенты выбраны из соединения, имеющего структуру, соответствующую формуле H1-1a:
где X представляет собой Cl или Br.
В другом варианте осуществления X представляет собой Cl.
В другом варианте осуществления X представляет собой Br.
В другом варианте осуществления анионный связующий реагент имеет следующую структуру:
В другом варианте осуществления предпочтительное нитрильное промежуточное соединение имеет следующую структуру:
В еще одном варианте осуществления предпочтительное ацетальное промежуточное соединение имеет следующую структуру:
Примеры
Для того, чтобы настоящее изобретение могло быть более полно понято, приведены следующие примеры. Эти примеры приведены с целью иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом. Реагенты, используемые в приведенных ниже примерах, могут быть получены либо так, как описано в настоящем документе, или, если не описано в настоящем документе, являются либо коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных материалов с помощью способов, известных в данной области техники.
Если не указано иное, растворители, температуры, давление и другие условия реакции могут быть легко выбраны средним специалистом в данной области. Как правило, ход реакции можно контролировать с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), при желании, и промежуточные соединения и продукты могут быть очищены с помощью хроматографии и/или путем перекристаллизации или осаждения с обработкой или без обработки углеродом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к многостадийному способу синтеза получения соединения 1001, как указано в примерах 1-8.
Пример 1
Смесь 2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазола A2-1 (13,1 г, 73,3 ммоль), (4-формилфенил)бороновой кислоты A1 (10,0 г, 66,7 ммоль), 2M K3PO4 (66,7 мл, 133,4 ммоль) в толуоле (150 мл) и этаноле (38 мл) нагревали до 55°С в атмосфере азота, затем дегазировали поочередно помещая под вакуумом и азотом три раза в течение нескольких минут каждый раз. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,54 г, 1,33 ммоль) и затем смесь снова дегазировали. После нагревания в течение 18 часов при температуре 80°C и охлаждения до комнатной температуры, водный слой отделяли. Смесь промывали насыщенным солевым раствором и оставшийся органический слой уменьшали в объеме путем дистилляции. Добавление гептана обеспечило твердое вещество, которое собирали фильтрованием с получением 4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензальдегида B1-1 в виде твердого вещества с выходом 85%.
Пример 2
B1-1 (1,05 г, 5,14 ммоль), EtOH (10 мл), CH(OEt)3 (1,1 эквив.) и моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (5 моль%) нагревали при 67°C в течение 30 минут. Раствор охлаждали и добавляли насыщенный водный NaHCО3 (10 мл). Смесь переносили в делительную воронку с дихлорметаном (20 мл). Дополнительное количество воды растворило твердые частицы, и слои разделили. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением смеси твердых веществ и масла. Смесь повторно растворяли в дихлорметане (10 мл) и раствор промывали водой (5 мл). Удаление растворителя дало C1-1a (1,29 г, выход 90%).
Пример 3
C1-1a (145 мг, 0,522 ммоль) перемешивали с TMSCN (100 мкл, 1,5 эквив.) и дихлорэтаном (1 мл), одновременно добавляли CoCl2(5 мг). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3,25 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCО3 (2 мл) и дихлорметан (5 мл). Слои разделяли и органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением D1-1a в виде не совсем белого твердого вещества (104 мг, выход 77%).
Пример 4
Смесь D1-1a (1,01 г, 3,90 ммоль), 1,2-дихлорэтана (5,0 мл), концентрированной HCl (2,0 мл) и воды (1,0 мл) нагревали до 70°C в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду (1 мл). Органическую фазу отделяли и дополнительное количество воды (5 мл) добавляли к водному слою, затем экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Первую органическую фазу объединяли с экстрактами дихлорметана, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением E1-1a в виде желтовато-коричневого твердого вещества (1,02 г, выход 94%).
Пример 5
В качестве альтернативы, стадии формирования E1-1a из B1-1a могут быть выполнены без выделения очищенных промежуточных соединений синтеза.
В реактор загружали В1-1а (100,4 г, 0,490 моль) с пара-толуолсульфоновой кислотой (каталитическое количество) и толуолом при комнатной температуре. Загружали этанол и триэтилортоформиат, с последующей промывкой толуолом. Загруженную смесь нагревали до температуры 45°С. Добавляли дополнительное количество пара-толуолсульфоновой кислоты (каталитическое количество), и нагревание продолжали в течение 2 часов. Добавляли безводный K2CO3 и смесь частично концентрировали в вакууме. Добавляли толуол и смесь снова частично концентрировали. Смесь фильтровали для удаления твердых веществ. Реактор и фильтр промывали толуолом.
К этому раствору загружали CoCl2 (каталитическое количество) и TMSCN при 20°С. Загруженную смесь нагревали при 75°С в течение ночи. К полученной смеси медленно загружали метил-трет-бутиловый эфир при 70-80°С. Загруженную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали и осадок промывали метил-трет-бутиловым эфиром и водой. Влажный отфильтрованный осадок сушили короткое время с получением 154,6 г D1-1a в виде влажного отфильтрованного осадка.
Влажный отфильтрованный осадок D1-1a загружали в реактор, затем концентрированную HCl и воду при температуре 20-25°С. Загруженную смесь нагревали до 60°С в течение 3,5 часов. Добавляли целит и ацетонитрил и смесь фильтровали через углерод Дарко G60 и целит. Фильтрат загружали в реактор и нагревали до 60-70°С. Медленно добавляли воду и затем охлаждали до 25°С. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением 105 г E1-1а (выход 77%) в виде белого твердого вещества.
Пример 6
В реактор загружали E1-1a (117,2 г, 0,392 моль в виде гидрата, 6,3% воды) с гидрохлоридом Ν,Ο-диметилгидроксиламина (61,5 г, 1,5 эквив.) и дихлорметаном (936 мл). Смесь перемешивали с получением суспензии. Триэтиламин (272 мл) медленно загружали в течение 15 минут, результатом чего было небольшое выделение тепла. Пропилфосфоновый ангидрид (376 г в виде 50%-ного раствора в дихлорметане, 1,5 эквив.) медленно загружали в течение 1 часа. Загружали воду (470 мл) в течение 10 минут. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, и 1 н раствором HCl. Партию концентрировали до некоторой степени при пониженном давлении. Добавляли изопропилацетат и смесь немного вновь концентрировали при пониженном давлении. Это повторяли дважды. Смесь нагревали, засевали при 50°С, добавляли гептан, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали смесью изопропилацетат-гептан. F1-1a получали с выходом 88% и чистотой 99%.
Пример 7
2-(4-Хлор-3,5-диметоксифенил)фуран G1-1a синтезировали в соответствии со способом, описанным в международной публикации заявки РСТ WO 2008/040669 следующим образом. В колбу, содержащую 3,5-диметокси-4-хлор-бромбензол (5 г, 20 ммоль), 2-фурилбороновую кислоту (2,45 г, 21,9 ммоль) и 2M Na2CO3 (25 мл) добавляли тетрагидрофуран (50 мл). Смесь дегазировали поочередно помещая под вакуум и азотом три раза в течение нескольких минут каждый. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,46 г, 0,4 ммоль) и смесь снова дегазировали, затем нагревали при 60°C в течение 17 часов. Летучие вещества удаляли в вакууме, затем добавляли метанол (10 мл) и полученную суспензию перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и собирали твердые вещества. Твердое вещество суспендировали в горячем метаноле, затем фильтровали и сушили с получением 2-(4-хлор-3,5-диметоксифенил)фурана (3,18 г, выход 67%).
Пример 8
Все растворители дегазировали барботированием с N2 в течение как минимум 20 минут. Добавляли MgBr2⋅Et2O (3,91 г, 15,2 ммоль) к тетрагидрофурану (39,0 мл) в чистой сухой колбе (небольшой экзотермический эффект) с получением суспензии после охлаждения до комнатной температуры. Смесь охлаждали до -10°C и раствор н-BuLi (16,81 г, 2,62 М раствор в гексане) добавляли с помощью шприца в течение 34 минут. После перемешивания в течение 1 часа при -10°С, раствор G1-1а (11,61 г, 48,6 ммоль) в тетрагидрофуране (34,8 мл) добавляли в течение 60 минут при постоянной скорости. Раствор нагревали до комнатной температуры и хранили в атмосфере N2 в течение ночи.
В отдельную колбу добавляли раствор F1-1а (12,48 г, 38,9 ммоль) в толуоле (100,0 мл) и тетрагидрофуране (25,0 мл). Раствор охлаждали до -23°С и раствор аниона (полученный выше) добавляли в течение 2-х часов. Раствор уксусной кислоты (7,2 мл) в воде (67 мл) добавляли в течение 11 минут, в течение которых температура поднималась до -10°C. Реакционную смесь нагревали до 50°С и водную фазу удаляли. Добавляли воду (67 мл) и органическую фазу собирали и концентрировали при пониженном давлении. После хроматографии на силикагеле (70% изопропилацетат-гептан) получали 12,8 г соединения 1001 (выход 66%).
Пример 9
Синтез дополнительных репрезентативных соединений
Следующие репрезентативные соединения в таблице 1, синтезировали в соответствии с (i) вышеуказанными способами, путем выбора соответствующих исходных веществ и (ii) известными методами органического синтеза.
Следует принять во внимание, что, хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны в настоящем документе в целях иллюстрации, различные модификации могут быть сделаны без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается, за исключением прилагаемой формулы изобретения.
Все патенты США, опубликованные патентные заявки США, патентные заявки США, иностранные патенты, иностранные заявки на патент и непатентные публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылки, в полном объеме, в рамках, не противоречащих настоящему описанию.
Claims (155)
1. Способ получения соединения формулы (II):
где
Q представляет собой S или O,
X представляет собой Cl или Br, и
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой С(1-6)алкил,
согласно следующей общей схеме (I):
который включает:
преобразование бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 путем активации бороновой кислоты с активирующим веществом A2;
преобразование карбальдегида B1 в ацеталь C1 кислотным катализом с источником ортоформиата;
преобразование ацеталя C1 в нитрил D1 путем катализируемого цианирования с металлическим катализатором и источником цианида;
гидролиз D1 с кислотой с получением карбоновой кислоты E1;
преобразование карбоновой кислоты Е1 в амид F1 с основанием, связующим реагентом и источником амина;
преобразование амида F1 в соединение формулы (II) с анионным связующим реагентом, имеющим структуру H1,
где
M представляет собой Mg;
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил;
m равно 2;
p равно3; и
при необходимости, преобразование соединения формулы (II) в соль.
2. Способ по п. 1, где Q представляет собой O.
3. Способ по п. 1, где Q представляет собой S.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где X представляет собой Cl.
5. Способ по любому из пп. 1-3, где X представляет собой Br.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где R1 представляет собой метил, этил или пропил.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где R1 представляет собой этил.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где R2 представляет собой метил, этил или пропил.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где R2 представляет собой метил.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где R3 представляет собой метил, этил или пропил.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где R3 представляет собой метил.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где R представляет собой бутил.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где кислотный катализатор, используемый для образования ацеталя C1, представляет собой моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где источник ортоформиата представляет собой триэтилортоформиат.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где металлический катализатор стадии цианирования представляет собой соль кобальта.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где металлический катализатор стадии цианирования представляет собой CoCl2.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где источник цианида представляет собой триметилсилил цианид.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где кислота стадии гидролиза представляет собой HCl.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где основание стадии амидирования представляет собой триэтиламин.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где связующий реагент стадии амидирования представляет собой пропилфосфоновый ангидрид.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где источник амина представляет собой гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина.
22. Способ по п.1, где соединение формулы (II) представляет собой:
23. Способ по п.1, где соединение формулы (II) представляет собой:
24. Способ по п.1, где соединение формулы (II) представляет собой:
25. Способ получения соединения формулы H1:
где
M представляет собой Mg,
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 2, и
p равно 3;
согласно следующей общей схеме (II):
который включает:
получение в растворителе раствора литийалкильного металлического основания из Rn-Li и галогенида металла, содержащего M, где n равно 1, 2, 3 4 или 5; и
получение смешанного металл литиата H1 из G1 и литийалкильного металлического основания.
26. Способ по п. 25, где R2 представляет собой метил, этил или пропил.
27. Способ по п. 25 или 26, где R2 представляет собой метил.
28. Способ по любому из пп. 25-27, где R3 представляет собой метил, этил или пропил.
29. Способ по любому из пп. 25-28, где R3 представляет собой метил.
30. Способ по любому из пп. 25-29, где R представляет собой бутил.
31. Способ по любому из пп. 25-30, где X представляет собой Cl.
32. Способ по любому из пп. 25-31, где X представляет собой Br.
33. Способ по любому из пп. 25-32, где литийалкильное металлическое основание представляет собой литий алкилмагниевое основание.
34. Способ по любому из пп. 25-33, где литийалкильное металлическое основание представляет собой Bu4MgLi2.
35. Способ по любому из пп. 25-34, где соединение формулы H1 представляет собой:
36. Способ получения соединения формулы (III):
где Q представляет собой S или O и X представляет собой Cl или Br,
согласно следующей общей схеме (III):
который включает:
преобразование бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 путем активации бороновой кислоты с активирующим веществом A2;
преобразование карбальдегида B1 в ацеталь C1-1 кислотным катализом с источником ортоформиата;
преобразование ацеталя C1-1 в нитрил D1-1 путем катализируемого цианирования с металлическим катализатором и источником цианида;
гидролиз D1-1 с кислотой с получением карбоновой кислоты E1-1;
преобразование карбоновой кислоты Е1-1 в амид F1-1 с основанием, связующим реагентом и источником амина;
преобразование амида F1-1 в соединение формулы (III) с анионным связующим реагентом, имеющим структуру H1-1,
где
M представляет собой Mg;
R представляет собой C(1-6)алкил;
m равно 2;
p равно 3; и
при необходимости, преобразование соединения формулы (III) в соль.
37. Способ по п. 36, где Q представляет собой O.
38. Способ по п. 36, где Q представляет собой S.
39. Способ по любому из пп. 36-38, где X представляет собой Cl.
40. Способ по любому из пп. 36-38, где X представляет собой Br.
41. Способ по любому из пп. 36-40, где R представляет собой бутил.
42. Способ по любому из пп. 36-41, где кислотный катализатор, используемый для образования ацеталя C1-1, представляет собой моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты.
43. Способ по любому из пп. 36-42, где источник ортоформиата представляет собой триэтилортоформиат.
44. Способ по любому из пп. 36-43, где металлический катализатор стадии цианирования представляет собой соль кобальта.
45. Способ по любому из пп. 36-44, где металлический катализатор стадии цианирования представляет собой CoCl2.
46. Способ по любому из пп. 36-45, где источник цианида представляет собой триметилсилил цианид.
47. Способ по любому из пп. 36-46, где кислота стадии гидролиза представляет собой HCl.
48. Способ по любому из пп. 36-47, где основание стадии амидирования представляет собой триэтиламин.
49. Способ по любому из пп. 36-48, где связующий реагент стадии амидирования представляет собой пропилфосфоновый ангидрид.
50. Способ по любому из пп. 36-49, где источник амина представляет собой гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина.
51. Способ по п. 36, где соединение формулы (III) представляет собой:
52. Способ по п. 36, где соединение формулы (III) представляет собой:
53. Способ по п. 36, где соединение формулы (III) представляет собой:
54. Способ получения соединения формулы H1-1:
где
M представляет собой Mg,
R представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 2, и
p равно 3;
согласно следующей общей схеме (IV):
который включает:
получение в растворителе раствора литийалкильного металлического основания из Rn-Li и галогенида металла, содержащего M, где n равно 1, 2, 3 4 или 5; и
получение смешанного металл литиата H1-1 из G1-1 и литийалкильного металлического основания.
55. Способ по п. 54, где X представляет собой Cl.
56. Способ по п. 54, где X представляет собой Br.
57. Способ по любому из пп. 54-56, где R представляет собой бутил.
58. Способ по любому из пп. 54-57, где литийалкильное металлическое основание представляет собой литий алкилмагниевое основание.
59. Способ по любому из пп. 54-58, где литийалкильное металлическое основание представляет собой Bu4MgLi2.
60. Способ по любому из пп. 54-59, где соединение формулы H1-1 представляет собой:
61. Соединение, имеющее структуру формулы H1:
где
M представляет собой Mg R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 2 и
p равно 3.
62. Соединение, имеющее структуру формулы H1-1:
где
M представляет собой Mg,
R представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 2, и
p равно 3.
63. Соединение, имеющее структуру формулы H1-1a:
где X представляет собой Cl или Br.
64. Соединение по любому из пп. 61-63, где X представляет собой Cl.
65. Соединение по любому из пп. 61-63, где X представляет собой Br.
66. Соединение по любому из пп. 61-64, имеющее следующую структуру:
67. Соединение, имеющее следующую структуру:
68. Соединение, имеющее следующую структуру:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461985400P | 2014-04-28 | 2014-04-28 | |
US61/985,400 | 2014-04-28 | ||
PCT/US2015/027647 WO2015167969A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-04-24 | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016146118A RU2016146118A (ru) | 2018-05-30 |
RU2016146118A3 RU2016146118A3 (ru) | 2018-12-24 |
RU2718863C2 true RU2718863C2 (ru) | 2020-04-15 |
Family
ID=54359190
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016146118A RU2718863C2 (ru) | 2014-04-28 | 2015-04-24 | Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора pde10 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9650368B2 (ru) |
EP (1) | EP3137462B1 (ru) |
JP (1) | JP6474430B2 (ru) |
KR (1) | KR102496552B1 (ru) |
CN (1) | CN106459026B (ru) |
AU (1) | AU2015253464B2 (ru) |
BR (1) | BR112016025287B1 (ru) |
CA (1) | CA2946756C (ru) |
ES (1) | ES2723437T3 (ru) |
IL (1) | IL248585B (ru) |
NZ (2) | NZ716494A (ru) |
RU (1) | RU2718863C2 (ru) |
WO (1) | WO2015167969A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011112828A1 (en) * | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Omeros Corporation | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
NZ716462A (en) * | 2014-04-28 | 2017-11-24 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
WO2017079678A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2012143610A (ru) * | 2010-03-12 | 2014-04-20 | Омерос Корпорейшн | Pde10 ингибиторы и содержащие их композиции и способы |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK178590D0 (da) | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Novo Nordisk As | 1,4-disubstituerede piperaziner |
PT100905A (pt) | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
NZ257955A (en) | 1992-12-02 | 1996-05-28 | Pfizer | Catechol diethers pharmaceutical compositions |
DE4323192A1 (de) | 1993-07-10 | 1995-01-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Homo- und Copolymerisaten von Alk-1-enen |
DE4325846C1 (de) | 1993-07-31 | 1995-01-19 | Herberts Gmbh | Verwendung von Furan-modifizierten aromatischen Pinakolderivaten als Initiatoren und Furan-modifizierte aromatische Pinakolderivate als solche |
DE4343286A1 (de) | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Hoechst Ag | Heteroaromatische Verbindungen und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
DE4409501A1 (de) | 1994-03-19 | 1995-09-21 | Didier Werke Ag | Verschleißfutter eines Schachtofens und Stein hierfür |
JP3056788B2 (ja) | 1994-06-24 | 2000-06-26 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | ホスホジエステラーゼivの阻害化合物および阻害方法 |
US5789434A (en) | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
TW424087B (en) | 1995-04-06 | 2001-03-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives |
TW332201B (en) | 1995-04-06 | 1998-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives |
US6037370A (en) | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5994378A (en) | 1996-01-22 | 1999-11-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
AU4015497A (en) | 1996-08-26 | 1998-03-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv |
JPH1087543A (ja) | 1996-09-17 | 1998-04-07 | Chisso Corp | アルコキシベンゼン誘導体、液晶組成物および液晶表示素子 |
US6548490B1 (en) | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
WO1999045914A1 (fr) | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Maruho Kabushikikaisha | Derive alkylamine et agent anesthesique utilisant ce derive |
GB9807354D0 (en) | 1998-04-07 | 1998-06-03 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
SE9804212D0 (sv) | 1998-12-04 | 1998-12-04 | Astra Pharma Prod | Compounds |
CN1511830A (zh) | 1999-03-12 | 2004-07-14 | ���ָ��.Ӣ��ķҩ�﹫˾ | 作为消炎剂的化合物 |
US7141593B1 (en) | 1999-06-04 | 2006-11-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical formulations |
GB9929552D0 (en) | 1999-12-14 | 2000-02-09 | Proteus Molecular Design | Compounds |
JP2004511434A (ja) | 2000-06-15 | 2004-04-15 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸 |
US20030032579A1 (en) | 2001-04-20 | 2003-02-13 | Pfizer Inc. | Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors |
CA2391659C (en) | 2001-05-22 | 2006-05-30 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of azithromycin |
JP2005523360A (ja) * | 2002-04-18 | 2005-08-04 | アベシア・リミテッド | 共役分子の製造および製造において使用するための物質 |
US6821502B2 (en) | 2002-06-12 | 2004-11-23 | Chevron U.S.A. Inc. | Method of making aluminum-containing zeolite with IFR structure |
WO2004011410A1 (en) | 2002-07-27 | 2004-02-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2003275493A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
JP2006509832A (ja) | 2002-10-30 | 2006-03-23 | ニューロ3デー | サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤、その調製及び使用 |
TW200410921A (en) | 2002-11-25 | 2004-07-01 | Hoffmann La Roche | Mandelic acid derivatives |
WO2004052859A1 (ja) | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Kowa Co., Ltd. | エリスロポエチン産生促進剤 |
MXPA05006727A (es) | 2002-12-20 | 2005-09-08 | Pharmacia Corp | Acidos heteroarilalcanoicos como antagonistas de receptor de integrina. |
WO2004071509A1 (ja) | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | オリゴデンドロサイト分化促進剤 |
AU2004232973A1 (en) | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
AR047541A1 (es) | 2004-02-13 | 2006-01-25 | Sandoz Ag | Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas |
US7820704B2 (en) | 2004-04-20 | 2010-10-26 | Transtech Pharma, Inc. | Substituted heteroaryl derivatives, compositions, and methods of use |
MXPA06013250A (es) * | 2004-05-14 | 2007-02-28 | Abbott Lab | Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos. |
US7351833B2 (en) | 2004-07-23 | 2008-04-01 | Abbott Laboratories | (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate |
US7449486B2 (en) * | 2004-10-19 | 2008-11-11 | Array Biopharma Inc. | Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof |
US8436176B2 (en) | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
AP2362A (en) | 2005-01-07 | 2012-02-08 | Pfizer Prod Inc | Heteroaromatic quinoline compounds and their use as PDE10 inhibitors. |
RU2410383C2 (ru) | 2005-02-04 | 2011-01-27 | Синомикс, Инк. | Соединения, включающие связанные гетероарильные фрагменты, и их применение в качестве новых модификаторов вкусо-аромата умами, тастантов (стимуляторов сенсорных клеток вкусовых сосочков языка) и усилителей вкуса в пищевых композициях |
US20060252807A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-09 | Kalypsys, Inc. | Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
UA91546C2 (ru) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
WO2007019251A2 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Apogee Biotechnology Corporation | Sphingosine kinase inhibitors and methods of their use |
PT1924585E (pt) | 2005-08-29 | 2012-01-19 | Sanofi Aventis Us Llc | Nova forma cristalina de um derivado de piridazino[4,5-b]indole |
EP1924592A2 (en) | 2005-09-13 | 2008-05-28 | Sicor, Inc. | Process for the synthesis of rocuronium bromide |
SI1954684T1 (sl) | 2005-11-15 | 2014-07-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oksazolna spojina in farmacevtski sestavek |
BRPI0620373A2 (pt) | 2005-12-23 | 2011-11-08 | Astrazeneca Ab | composto e sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, e enantiÈmeros do composto e sais dos mesmos, uso dos mesmos, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de gabab,e , composição farmaceutica |
CA2650976A1 (en) | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors |
US20080090834A1 (en) | 2006-07-06 | 2008-04-17 | Pfizer Inc | Selective azole pde10a inhibitor compounds |
US20080234345A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-09-25 | Gene Logic Inc. | Method for reducing or alleviating inflammation in the digestive tract |
MX344418B (es) | 2006-09-25 | 2016-12-15 | Ptc Therapeutics Inc | Formas cristalinas del acido 3-[5- 2- fluorofenil)- [1,2,4] oxadiazol-3-il]- benzoico. |
RU2009115860A (ru) | 2006-09-28 | 2010-11-20 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) | Фармацевтические композиции ингибиторов hdac и образующих хелатные комплексы соединений металла и хелатные комплексы ингибитора hdac с металлом |
US20090253918A1 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-08 | Janssen Pharmaceuticals, N.V. | Novel intermediate for glyt1 inhibitor |
US7837978B2 (en) | 2006-10-13 | 2010-11-23 | Chevron U.S.A. Inc. | Process for preparing aluminum-containing molecular sieve SSZ-26 |
US7786139B2 (en) | 2006-11-21 | 2010-08-31 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
ES2624791T3 (es) * | 2006-11-21 | 2017-07-17 | Omeros Corporation | Inhibidores de PDE10 y composiciones y métodos relacionados |
PE20081506A1 (es) | 2006-12-12 | 2008-12-09 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina |
WO2009008906A2 (en) | 2007-02-06 | 2009-01-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Therapeutic compounds for blocking dna synthesis of pox viruses |
CN101778855A (zh) | 2007-05-22 | 2010-07-14 | 阿尔迪默菲克斯技术有限责任公司 | 替诺福韦酯半富马酸共晶体 |
EP2017264A1 (de) | 2007-07-16 | 2009-01-21 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Phenylpropargylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
US20090186014A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-07-23 | Ore Pharmaceuticals Inc. | Method for treatment of pancreatitis |
TW200944520A (en) | 2008-01-29 | 2009-11-01 | Glaxo Group Ltd | Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists |
WO2009143178A2 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Omeros Corporation | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
TWI501965B (zh) | 2008-06-20 | 2015-10-01 | Lundbeck & Co As H | 作為pde10a酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物 |
EP2310016B1 (en) | 2008-08-05 | 2017-10-04 | Omeros Corporation | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
NZ716462A (en) * | 2014-04-28 | 2017-11-24 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
-
2014
- 2014-09-10 NZ NZ716494A patent/NZ716494A/en unknown
- 2014-09-10 NZ NZ630810A patent/NZ630810A/en unknown
-
2015
- 2015-04-24 ES ES15785376T patent/ES2723437T3/es active Active
- 2015-04-24 AU AU2015253464A patent/AU2015253464B2/en active Active
- 2015-04-24 CN CN201580023525.XA patent/CN106459026B/zh active Active
- 2015-04-24 BR BR112016025287-0A patent/BR112016025287B1/pt active IP Right Grant
- 2015-04-24 US US14/696,287 patent/US9650368B2/en active Active
- 2015-04-24 CA CA2946756A patent/CA2946756C/en active Active
- 2015-04-24 EP EP15785376.3A patent/EP3137462B1/en active Active
- 2015-04-24 WO PCT/US2015/027647 patent/WO2015167969A1/en active Application Filing
- 2015-04-24 RU RU2016146118A patent/RU2718863C2/ru active
- 2015-04-24 JP JP2016564031A patent/JP6474430B2/ja active Active
- 2015-04-24 KR KR1020167032983A patent/KR102496552B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-10-27 IL IL248585A patent/IL248585B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-04-07 US US15/482,604 patent/US20180057484A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2012143610A (ru) * | 2010-03-12 | 2014-04-20 | Омерос Корпорейшн | Pde10 ингибиторы и содержащие их композиции и способы |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2015253464A1 (en) | 2016-10-27 |
EP3137462B1 (en) | 2019-01-30 |
IL248585B (en) | 2020-03-31 |
US20160024069A1 (en) | 2016-01-28 |
BR112016025287B1 (pt) | 2022-10-11 |
ES2723437T3 (es) | 2019-08-27 |
US20180057484A1 (en) | 2018-03-01 |
CN106459026A (zh) | 2017-02-22 |
US9650368B2 (en) | 2017-05-16 |
KR20160147275A (ko) | 2016-12-22 |
RU2016146118A (ru) | 2018-05-30 |
AU2015253464B2 (en) | 2018-11-22 |
JP6474430B2 (ja) | 2019-02-27 |
JP2017513885A (ja) | 2017-06-01 |
IL248585A0 (en) | 2016-12-29 |
NZ630810A (en) | 2016-03-31 |
CN106459026B (zh) | 2019-07-05 |
WO2015167969A1 (en) | 2015-11-05 |
EP3137462A4 (en) | 2017-12-27 |
EP3137462A1 (en) | 2017-03-08 |
CA2946756A1 (en) | 2015-11-05 |
NZ716494A (en) | 2017-07-28 |
CA2946756C (en) | 2022-03-29 |
KR102496552B1 (ko) | 2023-02-06 |
BR112016025287A2 (pt) | 2017-08-15 |
RU2016146118A3 (ru) | 2018-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK2970263T3 (en) | PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF AN APOPTOSIS-PRACTICING EFFECT | |
ES2557465T3 (es) | Moduladores de la actividad de HEC 1 y procedimientos para ello | |
KR20130129180A (ko) | 아미노벤조일벤조푸란 유도체의 제조 방법 | |
RU2718863C2 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора pde10 | |
KR20160097230A (ko) | 바이사이클릭 알킬 화합물 및 합성 | |
CA3108974A1 (en) | Processes for the preparation of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable forms thereof | |
JP2021502376A (ja) | ベンゾフラン誘導体の製造方法 | |
KR20170016894A (ko) | 1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법 | |
KR20200144546A (ko) | 피롤로아미노피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법 | |
JP2024037802A (ja) | (s)-tert-ブチル4,5-ジアミノ-5-オキソペンタノエートの調製プロセス | |
JP2017513913A (ja) | 光学活性なpde10阻害剤 | |
JPWO2005085204A1 (ja) | 含窒素5員環化合物の製造方法 | |
An et al. | Efficient formation of C–S bond using heterocyclic thiones and arynes | |
JP6067700B2 (ja) | アルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法 | |
Shi et al. | An efficient and green synthesis of 3, 3′‐benzylidenebis (4‐hydroxy‐6‐methylpyridin‐2 (1H)‐one) derivatives through multi‐component reaction in ionic liquid | |
WO2008155745A2 (en) | New process for the manufacture of 1h-imidazo[4,5-c]-quinoline ring systems | |
Zali-Boeini et al. | One-step synthesis of imidazo [1, 2-a] pyridines in water | |
KR20170080190A (ko) | 1,5-쌍극자의 [5+3] 고리화 첨가 반응을 이용한 8원 헤테로 고리 화합물의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 8원 헤테로 고리 화합물 | |
CN110577529A (zh) | N-(杂)芳基-7-氮杂吲哚的α-酮类化合物及制备方法 | |
CN110590760B (zh) | 2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用 | |
KR100902236B1 (ko) | 펜에틸 벤조에이트 유도체 및 그의 제조방법 | |
TW202219027A (zh) | 取代的丙烯酸酯化合物的製備 | |
RU2417995C1 (ru) | Способ получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1н)-онов | |
NZ528405A (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
JP2012240990A (ja) | 光応答性触媒 |