CZ298850B6

CZ298850B6 - Zpusob výroby diarylpyridinových derivátu

Info

Publication number: CZ298850B6
Application number: CZ20001088A
Authority: CZ
Inventors: W. Davies@Ian; Gerena@Linda; Journet@Michel; D. Larsen@Robert; J. Pye@Philip; Rossen@Kai
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1997-09-25
Filing date: 1998-09-22
Publication date: 2008-02-27
Also published as: WO1999015503A2; AR015938A1; SK4222000A3; BR9812837B1; ES2189251T3; DE69810652D1; DK1023266T3; EA002427B1; JP2003026687A; CN1134415C; JP3325263B2; JP4157325B2; EA200000358A1; AU9500298A; JP2001517654A; EP1023266B1; DE69810652T2; EP1023266A2; WO1999015503A3; HK1029343A1

Abstract

Zpusob výroby 2-aryl-3-arylpyridinu založený na dvoustupnové konverzi Weinrebova amidu na ketosulfon ze snadno dostupných výchozích materiálu. Tímto zpusobem je možno vyrábet slouceniny použitelné pri lécení onemocnení podmínených cyklooxygenázou-2.

Description

(57) Anotace:

Způsob výroby 2-aryl-3-arylpyridinů založený na dvoustupňové konverzi Weinrebova amidu na ketosulfon ze snadno dostupných výchozích materiálů. Tímto způsobem je možno vyrábět sloučeniny použitelné při léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2.

Způsob výroby diarylpyridinových derivátů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby určitých protizánětlivých sloučenin. Vynález se týká zvláště způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I popisovaných dále, které jsou silné inhibitory cyklooxygenázy-2.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivá léčiva vykonávají větší část svého protizánětlivého, analgetického a antipyretického účinku a inhibičních účinků na kontrakce dělohy indukované hormony a některé typy rakovinného růstu prostřednictvím inhibice prostaglandin G/H syntázy, známé také jako cyklooxygenáza. Až donedávna byla charakterizována pouze jediná forma cyklooxygenázy, totiž forma odpovídající cyklooxygenáze-1 nebo konstitutivnímu enzymu, tak jak byla původně objevena v bovinních semenných váčcích. Nedávno byl z kuřat, myší a lidí klonován, sekvenován a charakterizován gen pro druhou inducibilní formu cyklooxygenázy (cyklooxy20 genáza-2). Tento enzym se liší od cyklooxygenázy-1, která byla nyní také klonována, sekvenována a charakterizována z ovcí, myší a lidí, Druhá forma cyklooxygenázy, cyklooxygenáza-2, je rychle a snadno indukovatelné celou řadou látek, včetně mitogenů, endotoxinů, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Protože prostaglandiny mají jak fyziologické, tak i patologické úlohy, autoři vynálezu došli kzávěru, že konstitutivní enzym, tedy cyklooxygenáza-1, je zvětší části odpovědná za endogenní bazální uvolňování prostaglandinů, a proto je důležitá pro jejich fyziologické funkce jako je udržování gastrointestinální integrity a průtoku krve ledvinami. Autoři vynálezu došli naopak k závěru, že indukovatelné forma, tedy cyklooxygenáza-2, je odpovědná z větší části za patologické účinky prostaglandinů v případech, kdy by mohla proběhnout rychlá indukce enzymu jako odezva na látky jako jsou látky vyvolávající záněty, hormony, růsto30 vé faktory a cytokiny. Selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 bude tedy mít podobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžné nesteroidní protizánětlivé léčivo a navíc by inhiboval kontrakce dělohy indukované hormony a měl by potenciální protirakovinné účinky, avšak při zmenšené schopnosti indukovat některé vedlejší účinky založené na tomto mechanismu. Taková sloučenina by měla mít zvláště sníženou schopnost gastrointestinální toxi35 city, sníženou schopnost vyvolávat vedlejší účinky v ledvinách, snížený vliv na doby krvácení a možná i zmenšenou schopnost indukovat záchvaty astmatu u astmatiků citlivých na aspirin.

WO 96/24585 zveřejněná 15. srpna 1996 a WO 96/10012, zveřejněná 4. dubna 1996 popisují způsoby výroby 2-aryl-3-arylpyridinů, viz také EP-a-0 548 559; R. P. Thummel a další, Journal of Organic Chemistry, díl 42, No. 16, 1977, str. 2742 - 2447; Chemical and Pharmaceutical Bulletin, díl 24, No. 1, 1976; DE 36 34 259 a; a EP-a-0 075 727.

V dále popisovaném předkládaném vynálezu se popisuje výroba 2-aryl-3-arylpyridinů dvoustupňovou konverzí Weinrebova amidu na předposlední ketosulfon ze snadno dostupných výchozích materiálů, kterou je možno jednoduše provádět. Překvapivě je pohodlnější a účinnější než dosud popisovaný postup, při kterém byl 2-aryl-3-arylpyridin vytvářen sériovým postupným přidáváním arylových skupin na centrální pyridinový kruh. Navíc je způsob podle předkládaného vynálezu také překvapivě lepší vtom, že již nejsou nutná drahá palladiová činidla ani nepohodlný sled kroků navázání/odstranění ochranných skupin podle způsobů dosavadního stavu techniky.

-1 CZ 298850 B6

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká způsobu výroby meziproduktů inhibitorů cyklooxygenázy-2, jako je sloučenina strukturního vzorce 5.

Sloučenina 5 je použitelná při výrobě silných inhibitorů cyklooxygenázy-2 strukturního vzorce I,

kde v uvedeném vzorci:

R¹ je zvoleno ze skupiny (a) CH₃, (b) NH₂, (c) NHC(O)CF₃, (d) NHCH₃;

Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl (nebo jejich N-oxid), přičemž substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) Cj ^alkoxy, (d) Ci ₄alkylthio, (e) CN, (f> c,^, (g) C i ₄fluoralkyl a

R² je zvoleno ze skupiny (a) F, Cl, Br, I

-2CZ 298850 B6 (b) CN, (c) azid.

Podrobný popis vynálezu

V prvním provedení zahrnuje předkládaný vynález způsob výroby sloučeniny vzorce 5, která je meziproduktem inhibitoru COX-2

ío kde tento způsob zahrnuje následující kroky: provede se reakce sloučeniny vzorce 13

MgX kde X znamená halogen ze skupiny chlor, brom a fluor, se sloučeninou vzorce 9

O

OMe kde Ar znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl (nebo jejich N-oxid), kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny

-3CZ 298850 B6 (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) C| ^alkoxy, (d) C|₄alkylthio, (e) CN, (f) Ci^alkyl, (g) C|_₄fluoralkyl, za získání sloučeniny vzorce 15

kde Ar je jak bylo popsáno výše, provede se oxidace sloučeniny vzorce 15 použitím oxidačního činidla a popřípadě katalyzátoru 15 a kyseliny za získání sloučeniny vzorce 5.

Ve druhém provedení zahrnuje vynález způsob výroby sloučeniny vzorce 13a

kde X znamená halogen ze skupiny chlor, brom a fluor, který zahrnuje následující kroky: provede se reakce sloučeniny vzorce 12a

-4CZ 298850 B6

SMe

A

12a s hořčíkem v přítomnosti směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo za získání sloučeniny vzorce 13 a.

kde:

R¹ je zvoleno ze skupiny (a) CH₃, (b) NH₂, (c) NHC(O)CF₃, (d) NHCH₃;

Ar znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl (nebo jejich N-oxid), kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) Ci ₄alkoxy, (d) C|₄alkylthio, (e) CN, (f) C, ₄alkyl, (g) c i ₄fluoralkyl, a · .

R je zvoleno ze skupiny

-5CZ 298850 B6 (a) F, Cl, Br, I (b) CN, (c) azid;

který zahrnuje následující kroky:

provede se reakce sloučeniny vzorce 12

SR¹

Γί kde X znamená halogen ze skupiny jod, chlor, brom a fluor, s hořčíkem v přítomnosti směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo za získání sloučeniny vzorce 13

SR¹ ίΊ

MqX provede se reakce sloučeniny vzorce 13 se sloučeninou vzorce 9

kde Ar je jak bylo popsáno výše,

-6CZ 298850 B6 za získání sloučeniny vzorce 15

kde Ar je jak bylo popsáno výše, a oxidace sloučeniny vzorce 15 použitím oxidačního činidla a popřípadě katalyzátoru za kyselých podmínek za získání sloučeniny vzorce

kde R¹ je jak bylo popsáno výše, ío a kondenzace sloučeniny vzorce Al

O

Al v přítomnosti amoniového činidla, nebo

-7CZ 298850 B6 sloučeniny vzorce A2

O

A2 se sloučeninou 5 za kyselých podmínek, popřípadě v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla, za získání sloučeniny vzorce I.

Ve čtvrtém provedení vynálezu tento způsob zahrnuje způsob výroby sloučeniny vzorce II:

II který zahrnuje následující kroky: ío provede se reakce sloučeniny vzorce 12a

kde X znamená halogen ze skupiny jod, chlor, brom a fluor;

s hořčíkem v přítomnosti směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo za získání sloučeniny 15 vzorce 13a

-8CZ 298850 B6

provede se reakce sloučeniny vzorce 13a se sloučeninou vzorce 9a q

za získání sloučeniny vzorce 15a

a provede se oxidace sloučeniny vzorce 15a použitím oxidačního činidla a popřípadě katalyzátoru za kyselých podmínek za získání sloučeniny vzorce

5a

-9CZ 298850 B6 provede se kondenzace sloučeniny vzorce Al nebo A2

O

Al

kde R² je F, Cl, Br, I, CN nebo azid;

za kyselých podmínek a popřípadě v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla a v přítomnosti amoniového činidla, se sloučeninou 5a za získání sloučeniny vzorce II.

Dalším provedením tohoto vynálezu je případ, kdy se použije sloučenina Al, kyselé podmínky spočívají v přidání kyseliny octové nebo propionové, nereaktivním rozpouštědlem je tetrahydrofuran, dioxan, C| _₆alkanol, chlorbenzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a amoniovým činidlem je amoniak, octan amonný nebo propionát amonný.

Dalším provedením tohoto vynálezu je případ, kdy se použije sloučenina A2, kyselé podmínky spočívají v přidání kyseliny octové, kyseliny methansulfonové nebo kyseliny propionové nebo jejich směsi, s výhodou směsi kyseliny propionové a kyseliny methansulfonové, nereaktivním rozpouštědlem je tetrahydrofuran, dioxan, Ci_6alkanol, chlorbenzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a amoniovým činidlem je amoniak, octan amonný, hydroxid amonný a propionát amonný, s výhodou hydroxid amonný.

Pro účely této přihlášky se reakce, pokud není uvedeno jinak, provádějí obecně v rozpouštědle jako je benzen, chlorbenzen, dichlorbenzen, toluen a xylen; etherových rozpouštědlech jako diethylether, di-n-butyl- a diizopentylethery, anisol, cyklické ethery jako je tetrahydropyran,

4-methyl-l,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methylether, ethylether, 2-ethoxytetrahydrofuran a tetrahydrofuran (THF); esterových rozpouštědlech včetně ethyl- a izopropylacetátu; rozpouštědlech na bázi halogenovaných uhlovodíků včetně mono- nebo dihalogen-Cj ₄alkylu jako je dichlormethan; rozpouštědlech na bázi Ce-ίο přímých, rozvětvených nebo cyklických uhlovodíků včetně hexanu; a rozpouštědlech s obsahem dusíku včetně N,N-dimethylacetamidu,

Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), N-ethylpyrrolidinonu, N-methylpyrrolidinonu a acetonitrilu. Výhodnými rozpouštědly jsou alkohol, dichlormethan, THF a DMF.

Pro účely této přihlášky znamená X halogen ze skupiny jod, chlor, brom nebo fluor, s výhodou chlor a sloučenina 12 je komerčně dostupná.

Co se týče prvního provedení vynálezu, oxidační činidlo patří do skupiny peroxid vodíku, oxon, směs peroxid vodíku/kyselina octová apod., s výhodou oxon nebo peroxid vodíku, a katalyzátor je Na₂WO₄. Jako kyselina se použije například kyselina octová, propionová nebo jiná karboxylová kyselina, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová apod. pH se udržuje na hodnotě od přibližně 2 do přibližně 5, s výhodou přibližně 2 až 4. Reakce se s výhodou provádí použitím kyseliny jako je kyselina sírová.

Molámí poměr sloučeniny 13 ke sloučenině 9 může být typicky v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 2:1; s výhodou přibližně :5 až přibližně 1. Typicky se používá nadbytek sloučeniny 13 vzhledem ke sloučenině 9. Molámí poměr sloučeniny 15 k oxidačnímu činidlu může být typicky v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 1:10. Molámí poměr katalyzátoru ke sloučenině 15 může

-10CZ 298850 B6 být typicky v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 1:1000, s výhodou přibližně 1:100. Reakci je možno pohodlně provádět v rozmezí teplot od přibližně 0 do přibližně 100 °C; s výhodou od přibližně 50 do přibližně 60 °C, a reakce se ponechá probíhat až do té doby, kdy je v podstatě ukončena, tedy od 1 do 24 hod.

Pro účely této přihlášky bude ve druhém provedení vynálezu směs rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo zahrnovat směsi rozpouštědel jako toluen/tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/diethylether, toluen/diethylether, tetrahydrofuran/methyl-t-butylether, toluen/methyl-t-butylether, toluen/dioxan, tetrahydrofuran/dioxan apod., s výhodou toluen/tetrahydrofuran.

Molámí poměr sloučeniny 12 ke směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo bude typicky od přibližně 1:20 do přibližně 1:1, s výhodou přibližně 1:3 až přibližně 1:1. Molámí poměr rozpouštědla k pomocnému rozpouštědlu bude typicky v rozmezí od přibližně 0,5:4 do přibližně 1:1, s výhodou přibližně 1:2 až přibližně 1:1. Molámí poměr sloučeniny 12 k hořčíku bude typicky v rozmezí od přibližně 1:2 do přibližně 1:1. Obecně se sloučenina 12 míchá s požadovaným množstvím pomocného rozpouštědla a přidává se k rozpouštědlu obsahujícímu hořčík a reakce se vhodně provádí v rozmezí teplot od přibližně 0 do přibližně 40 °C; s výhodou přibližně 10 až přibližně 35 °C. Reakce se ponechá probíhat do té doby, nežje v podstatě ukončena po dobu 1 až 5 hod; typicky 1 až 2 hod.

Co se týče třetího provedení vynálezu, jak bude odborníkům v oboru zřejmé, v obecném případě poskytnou kyselé podmínky samotná reakční činidla. Proto není nutno používat mimo reakční složky ještě kyselinu. V rámci vynálezu je však rovněž přidání kyseliny, jako je kyselina octová nebo propionová nebo jiná karboxylová kyselina nebo směsi kyselin jako je směs kyseliny propionové a kyseliny methansulfonové.

Pro účely této přihlášky patří mezi nereaktivní rozpouštědla tetrahydrofuran, dioxan, Ci ₆alkanol, chlorbenzen, dichlorbenzen, xylen a toluen.

Pro účely této přihlášky má amoniové činidlo zahrnovat amoniak, amonné soli jako je octan amonný a propionát amonný a vodný amoniak, jako je hydroxid amonný. Do termínu amoniové činidlo patří rovněž směs různých amoniových činidel.

Molámí poměr sloučeniny Al nebo A2 ke sloučenině 5 může být typicky v rozmezí od přibližně

3:1 do přibližně 1:2; s výhodou přibližně 1:1 až přibližně 1,5. Typicky se používá nadbytek sloučeniny Al. Molámí poměr sloučeniny Al nebo A2 k amoniovému činidlu může být typicky od přibližně 1:1 do přibližně 1:10. Reakční krok se může pohodlně provádět v rozmezí teplot od přibližně 40 do přibližně 180 °C; s výhodou přibližně 80 až přibližně 140 °C a reakce se ponechá probíhat až do té doby, kdy je v podstatě ukončena, tedy přibližně 2 až přibližně 18 hod; typicky přibližně 6 až přibližně 12 hod.

Co se týče třetího provedení vynálezu, skupina R² je s výhodou halogen, výhodněji F, Br, nebo Cl, nejvýhodněji Cl.

Vzhledem ke všem provedením vynálezu platí, že výhodnou podskupinou sloučenin vzorce I je skupina sloučenin, ve kterých Ar znamená mono- nebo disubstituovaný pyridinyl. V této podskupině jsou zvláště výhodné 3-pyridinylové izomery.

Opět vzhledem ke všem provedením vynálezu platí, že další výhodnou podskupinou sloučenin vzorce I, je skupina sloučenin, ve kterých R¹ je CH₃ nebo NH₂. Obecně je skupina CH₃výhodnější pro specificitu COX-2 a skupina NH₂ je výhodnější z hlediska dosažené účinnosti.

Opět vzhledem ke všem provedením vynálezu platí, že další výhodnou podskupinou sloučenin vzorce 1, je skupina sloučenin, ve kterých je skupina Ar nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou CH₃.

-11 CZ 298850 B6

V pátém provedení vynálezu se popisují sloučeniny vzorce A2:

O ^RLA

HnN

A2 kde R² je:

(a) halogen (b) CN, (c) azid (d) C^alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami C, ₆alkyl, hydroxy, karbonyl, CO₂,

NO₂, OC]_galkyl; SC|_₆alkyl, N(Ci_₆alkyl)₂ (e) C₅_₁₀aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami C]_₆alkyl, hydroxy, halogen, karbonyl, CO₂, NO₂, OCi ₆alkyl; SCi-^alkyl, N(Ci ₆alkyl)₂.

Výhodná sloučenina se získá, jestliže se jako skupina R² použije halogen, alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl. Výhodnější sloučeniny jsou látky, ve kterých R² je fluor, brom, jod, chlor, ethyl, izopropyl, fenyl, trifluorfenyl.

Jak se zde užívá, „alkyl“ má znamenat rozvětvené, cyklické a přímé nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s uvedeným počtem atomů uhlíku. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod.

Jak se zde používá, skupina „aryl“ má znamenat skupinu arylu a heteroarylů, jak substituované tak i nesubstituované, které jsou definovány jako karbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, izothiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl nebo chinolinyl stejně jako aromatické kruhy, například fenyl, substituovaný fenyl a podobné skupiny, stejně jako kruhy, které jsou fúzovány, například naftyl apod. Substituenty mohou být 1 až 3 skupiny Ci_6alkyl, hydroxy, halogen, karbonyl, CO₂, NO₂, OC|₆alkyl; SC|_₆alkyl, N(Cj_6alkyl)₂ apod.

Jak se zde užívá, „halogen“ má znamenat chlor, fluor, brom a jod.

Sloučenina vzorce I je použitelná pro zmírňování bolesti, horečky a zánětu u řady stavů včetně revmatické horečky, příznaků spojených s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, nachlazení, bolesti v kříži a bolesti krku, bolestivé menstruace, bolesti hlavy, bolesti zubů, podvrtnutí a vymknutí, bolesti svalů, neuralgie, synovitidy, artritidy včetně revmatoidní artritidy, degenerativních onemocnění kloubů (osteoartritidy), dny a ankylózní spondylitidy, bursitidy, popálenin, poranění a bolesti po chirurgických a zubařských zákrocích. Navíc může taková sloučenina inhibovat buněčné neoplastické transformace a metastatický růst tumorů a proto může být použita při léčení rakoviny. Sloučeniny vzorce I mohou také být použitelné pro léčení demence včetně presenilní a senilní demence a zvláště demence spojené s Alzheimerovou chorobou (tj. Alzheimerova demence).

V důsledku vysoké inhibiční aktivity na cyklooxygenázu-2 (COX-2) a/nebo selektivity vůči cyklooxygenáze-2 vzhledem k cyklooxygenáze-1 (COX-1) jak bylo uvedeno výše se sloučeniny vzorce I ukázaly použitelné jako alternativa k běžným nesteroidním protizánětlivým léčivům (NSAID), zvláště v případech, kde mohou být nesteroidní protizánětlivá léčiva kontraindikována,

-12CZ 298850 B6 jak je tomu u pacientů s peptidickými vředy, gastritidou, místní gastritidou, ulcerativní kolitidou, divertikulitidou nebo s recidivujícími poškozeními gastrointestinálního traktu; u krvácení v gastrointestinálním traktu, poruch koagulace včetně anémie, jako je hypoprotrombinemie, hemofilie nebo jiné potíže s krvácivostí (včetně obtíží spojených se sníženou nebo nesprávnou funkcí destiček); u onemocnění ledvin (například nesprávné funkce ledvin); u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo u pacientů, kteří užívají antikoagulanty; a u pacientů vnímavých k astmatu indukovanému NSAID.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a proto jsou použilo telné při léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2 uvedených výše. Tato aktivita je ukázána na jejich schopnosti selektivně inhibovat cyklooxygenázu-2 vzhledem k cyklooxygenáze-1. V jednom testu může být tedy schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu léčit onemocnění podmíněná cyklooxygenázou ukázána měřením množství prostaglaninu E₂ (PGE₂) syntetizovaného v přítomnosti kyseliny arachidonové, cyklooxygenázy-1 nebo cyklooxygenázy15 2 a sloučeniny vzorce I. Hodnoty IC50 znamenají koncentrace inhibitoru nutné pro navrácení syntézy PGE₂ na 50 % syntézy získané při porovnání s kontrolou bez přítomnosti inhibitoru. Autoři vynálezu zjistili, že sloučeniny podle příkladů jsou při inhibici COX-2 více než stokrát účinnější než při inhibici COX-1. Všechny sloučeniny mají navíc hodnoty IC₅₀ pro COX-2 1 nM až 1 mM. Pro srovnání, ibuprofen má hodnotu IC₅₀ pro COX-2 1 mM a indomethacin má hodnotu IC50 pro COX-2 přibližně 100 nM.

Pro léčení jakýchkoliv z výše uvedených onemocnění podmíněných cyklooxygenázou mohou být sloučeniny I podávány orálně, místně, parenterálně, ve formě inhalačního spreje nebo rektálně v jednotkových dávkovačích formách, které obsahují běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Termín parenterální, jak se zde používá, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulámí, intrastemální injekce nebo infuze. Navíc k možnosti léčení teplokrevných živočichů jako jsou myši, krysy, koně, ovce, psi, kočky apod. jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinné i při léčení lidí.

Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, platí:

(i) všechny operace byly prováděny při pokojové teplotě nebo teplotě okolí, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C; odpařování rozpouštědel bylo prováděno na rotační odparce za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa: 4,5 až 30 mm Hg) s teplotou lázně do 60 °C; průběh reakcí byl sledován chromatografií na tenké vrstvě (TLC) nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) a doby reakce se uvádějí pouze pro ilustraci; teploty tání jsou nekorigované a „d“ označuje rozklad; uváděné teploty tání jsou hodnoty získané pro materiály vyrobené podle popisu; u některých materiálů může vést polymorfie k izolaci látek s rozdílnými teplotami tání; struktura a čistota všech konečných produktů byla ověřována alespoň jednou z následujících technik: TLC, hmotnostní spektrometrie, nukleární magnetická rezonanční spektrometrie (NMR) nebo mikroanalytickými údaji; výtěžky se uvádějí pouze pro ilustraci; pokud se uvádějí hodnoty NMR, jsou ve formě hodnot delta (d) pro hlavní diagnostické protony a uvádějí se v dílech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, přičemž stanovení se provádí při 300 MHz nebo 400 MHz s použitím uvedeného rozpouštědla; používají se následující běžné zkratky pro tvar signálu: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. široký; atd.: navíc „Ar“ označuje aromatický signál; chemické symboly mají své obvyklé významy.

Bylo použito následujících zkratek:

Zkratky alkylových skupin

Me = methyl

Et - ethyl n-Pr = normální propyl i-Pr = izopropyl

- 13 CZ 298850 B6 n-Bu = i-Bu = s-Bu = t-Bu = c-Pr = c-Bu = c-Pen = c-Hex = normální butyl izobutyl sekundární butyl terciární butyl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-chlor-3(methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)-pyridin; sloučenina 1

3-amino-2-chlorakrolein

Ketosulfon

Kyselina methansulfonová Kyselina n-propionová Hydroxid amonný (14,8M) Toluen

136 g (4,69 mol) 99,2 g (10,3 mol) 690 ml (92,5 mol) 600 ml (88,8 mol) 1,35 1

Směs kyseliny n-propionové (400 ml), 3-amino-2-chlorakroleinu (140 g, 1,31 mol), ketosulfonu (136 g, 0,469 mol), toluenu (1,35 1), kyseliny propionové (690 ml, 92,5 mol), kyseliny methansulfonové (67 ml, 10,3 mol) byla zahřívána pod zpětným chladičem (114 °C) 12 hod s azeotropním odstraňováním vody. Reakční roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a zředěn izopropylacetátem (1 1). Byla přidána voda (1 1) a vodná fáze byla neutralizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (600 ml). Organická vrstva byla promyta směsí 1:1 roztok soli/voda (2 x 1 1) a vodou (1 1). Spojené vodné vrstvy byly extrahovány izopropylacetátem (900 ml). Spojené organické vrstvy byly smíchány s materiálem Darco G60 a potom zakoncentrovány. Rekrystalizace ze směsi izopropylacetát/hexany poskytla bezbarvou pevnou látku (123,1 g, 65 %), teplota tání 135 °C (DSC).

Příklad 1A

5-chlor-3(methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)-pyridin: sloučenina 1

- 14CZ 298850 B6

2-chlormalondialdehyd Keton B

Kyselina propionová Octan amonný

4,8 g (0,045 mol) 5,0 g (0,018 mol) 30 ml

8,4 g (0,11 mol)

Směs ketonu B (5,0 g), 2-chlormalondialdehydu (4,8 g) a octanu amonného byla zahřáta na 130 °C. Vytvořená kyselina octová byla odstraněna destilací a zahřívání pokračovalo při 136 °C 15 hod. Reakční směs byla zalkalizována uhličitanem sodným, byla přidána voda a produkt byl extrahován do dichlormethanu (2 x 150 ml). Organické vrstvy byly čištěny na uhlí (Dowex), sušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno za získání sloučeniny 1 jako bělavé pevné látky (3,4 g, 55 % výtěžek).

Cl· (COCI)₂

Cl·

ΌΗ

PhMe

Ct

2-chlormalondialdehyd

Oxalylchlorid

Toluen

N,N_dimethylformamid

220 mg (2,1 mmol) 180 ml (2,1 mmol) 3 ml ml

Ν,Ν-dimethylformamid byl přidán ke kaši 2-chlormalondialdehydu (220 mg) v toluenu. Byl přidán oxalylchlorid a reakční směs byla míchána, až do úplného rozpuštění.

1. LiHMDS THF ^{z c}V'^h cr

3. NHyNH^OAc

so₂m

Keton B

Lithium bis(trimethylsilyl)amid (1M v THF) T etrahy drofuran 2,3-dichlorakrolein v toluenu Octan amonný

500 mg (1,8 mmol)

1,8 ml (1,8 mmol) ml

2,1 mmol ve 3 ml toluenu 1,0 g

Lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,8 ml; 1M v THF) byl po kapkách přidáván ke ketonu B (500 mg) v THF (15 ml) při -78 °C. Reakční směs byla zahřívána na pokojovou teplotu 1 hod pro vytvoření enolátu lithného vzorce B (viz obecný vzorec Bl) před opětným ochlazením na

-78 °C. Byl přidán roztok 2,3-dichlorakroleinu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hod byl roztokem probubláván amoniak a po 30 min byl přidán octan amonný (1 g). Reakční směs byla zahřívána na 60 °C 1 hod a vlita do vodného hydroxidu sodného (2 M; 100 ml). Produkt byl extrahován dichlormethanem (2 x 150 ml), sušen (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno za získání sloučeniny vzorce 1 (500 mg; 80 %).

- 15CZ 298850 B6

Příklad 2

Příprava Weinrebova amidu

Methyl 6-methylnikotinát

N,O-dimethylhydroxylamin

Tetrahydrofuran

Izopropylmagneziumchlorid (2,0M v THF) Toluen

21,56 g (0,143 mol) 13,9 g (0,229 mol) 150 ml

110 ml (0,220 mol) 180 ml

Roztok methyl 6-methylnikotinátu (21,56 g) a Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu (13,9 g) v THF (150 ml) byl ochlazen na -10 °C. V průběhu 2,5 hod byl přidán izopropylmagneziumchlorid (110 ml). Reakční směs byla vlita do vodné kyseliny octové (10 obj. %, 126 ml) při 5 °C. Ke směsi byl přidán toluen (60 ml) a potom byly vrstvy odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 60 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno. Pevné nečistoty byly odstraněny filtrací a filtrát byl zakoncentrován za získání Weinrebova amidu jako světle oranžového oleje (24,2 g, 94,3 %).

Příklad 3

Grignardova reakce

SMe

Mg

C!

4-thiomethylbenzylchlorid

Hořčík

Toluen

Tetrahydrofuran Weinrebův amid 2

566 g (3,28 mol) 191 g (7,86 mol) 91

0,545 1

300 g (1,66 mol)

Směs hořčíku (191 g, 7,86 mol) toluenu (41), 4-thiomethylbenzylchloridu (566 g, 3,28 mol) a tetrahydrofuranu (0,545 1, 6,73 mol) byla do reakční nádoby přiváděna 3 až 4 hod. Do další baňky byl vložen Weinrebův amid (300 g, 1,66 mol) a toluen (1,7 1) a směs byla ochlazena na -20 °C. Do směsi byl přidáván v průběhu 30 min roztok Grignardova činidla připravený výše a směs byla ponechána stát 1 hod. Reakce byla ukončena přidáním 50% vodné kyseliny octové (0,5 1). Byly přidány toluen (1 1) a voda (1 1) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (2x2 1). Spojené organické extrakty byly extrahovány zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 x 2 1). K vodné vrstvě byl přidán ethylacetát a pH bylo upraveno amoniakem (0,6 1). Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 1,25 1). Spojené extrakty byly zakoncentrovány na rotační odparce za poskytnutí světle žluté pevné látky (326,5 g,

76 %).

- 16CZ 298850 B6

Příklad 4

Oxidace

Ketosulfid 270 g (1,05 mol)

Methanol 2,701

Wolframan sodný 6,0 g (0,02 mol)

Voda 5,201

Kyselina sírová (2N) 0,02 1 ío Peroxid vodíku (30%) 380 ml (3,0 mol)

Směs ketosulfídu (270 g, 1,05 mol), kyseliny sírové (2N) (20 ml) a methanolu (2,70 1) byla zahřáta na 55 °C. Byl přidán vodný roztok wolframanu sodného (6,0 g, 0,02 mol) a potom byl v průběhu 1 hod přidáván peroxid vodíku (380 ml). Byla přidána voda (3 1) a směs byla ochla15 zena na pokojovou teplotu a potom zfíltrována. Pevné látky byly promyty vodou (2 1) a sušeny ve vakuu proudem dusíku za získání ketosulfonu 8 (250,2 g, 82,5 %) jako bezbarvé pevné látky.

Příklad 5 o O o

Chlormalonaldehyd 400 g (3,76 mol)

Vodný amoniak (30%, 14,8 N) 370 ml (5,48 mol)

Izopropylalkohol 6,41

Do baňky byl vložen chlormalonaldehyd (400 g, 3,76 mol) a izopropylalkohol (400 ml). Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku za kontinuálního pomalého přidávání izopropylalkoholu (4,0 1 celkem). Získaná tmavohnědá kapalina byla zředěna izopropylalkoholem (400 ml). Směs byla přidána k chladnému (5 °C) roztoku 30% vodného amoniaku (370 ml) v izopropylalkoholu (2 1). Směs byla ponechána zrát 3 hod a produkt byl oddělen filtrací (373 g, 93%).

Příklad A5

Způsoby použitelné pro výrobu chlormalondialdehydu.

Výroba z 1,1,2,3,3-pentachlorpropanu

- 17CZ 298850 B6

Cl

C1HC^CHCI₂

Cl

C1₂HC^CHC1₂

KOK, EtOH h₂so₄, h₂o

Podrobný popis je uveden v Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen Chemie, 4. vydání, díl 7/1, Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, str. 119. Výchozí materiál 1,1,2,3,3-pentachlorpropan je komerčně dostupný od firmy Pfaltz a Bauer.

Výroba z kyseliny mukochlorové

CL-COCH PhNH₂

NPh

Ck J H₂O

CÍ CHO

PhHN

O O ^c;\A NaOH cl JI

PhHN'

OH

Dále se popisuje mírná obměna původního postupu podle Dieckmanna {Ber. Deut. Chem. Ges., 1904, 37, 4638).

Kyselina 50,0 g (0,30 mol)

Anilin 54 ml (0,60 mol)

Voda 1000 ml

K roztoku anilinu ve vodě při 85 °C v důkladně míchané 2 1 baňce byla přidána po malých částech kyselina mukochlorová v průběhu 30 min. Při přidávání kyseliny mukochlorové se vytváří žluté zbarvení, které se rychle rozptýlí. Reakční směs zůstala heterogenní a filtrace alikvotu po 30 min zahřívání ukázala ukončení reakce.

Reakční směs byla zahřívána na 90 °C 60 min, ochlazena na 50 °C a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt 50 ml 2N HC1 a 100 ml H₂O. Produkt byl sušen v proudu N₂ za poskytnutí 57 g (100 % výtěžek) 3-anilido-2-chlorakroleinu jako šedé pevné látky. ¹³C NMR (D₆DMSO v ppm): 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182.

3-anilido-2-chlorakrolein 57 g (0,30 mol)

Roztok 5N NaOH 120 ml (0,6 mol)

Roztok 3-anilido-2-chlorakroleinu ve 120 ml 5N NaOH byl zahříván na 100 °C 90 min. Tmavě černý roztok byl dvakrát extrahován vždy 50 ml MTBE.

-18CZ 298850 B6

První promytí organickým rozpouštědlem odstranilo většinu tmavého zbarvení z roztoku a druhý promývací roztok byl pouze mírně zbarvený.

Při ochlazení vodné fáze se vytvořila krystalická sraženina. Tento produkt byla sodná sůl

3-chlormalondialdehydu.

Vodná fáze byla okyselena přidáním 60 ml 37% roztoku HCI. Vodná fáze byla extrahována (MTBE/THF 50/50, 400 ml celkem) a spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO₄. Po ío zpracování materiálem Darco G60 a filtrací přes lože SiO₂ byl roztok odpařen za poskytnutí

19,6 g (62% celkový výtěžek) chlormalondialdehydu jako tmavé pevné látky. Rekrystalizace z přibližně 10 ml MTBE poskytla 11,13 g čistého chlormalondialdehydu jako světlehnědé pevné látky. ¹³C NMR (D₆-DMOS v ppm): 113, 175 (široký).

Výroba z chloracetylchloridu

C,^Y^CI o

DMF (COC1)₂

H₂O

Arnold (Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3051) uvádí tvorbu 3-dimethylamino-2chlorakroleinu reakci kyseliny chloroctové s Vilsmeyerovým činidlem odvozeným z POC1₃a DMF. Obměna a rozšíření tohoto postupu poskytne chlormalondialdehyd ve formě sodné soli.

Oxalylchlorid (280 ml, 3,2 mol) byl přidán při 10 °C k 100 ml DMF. Reakce byla vysoce exotermní a vytvořila se těžká sraženina. Po 2 hod zrání byl přidán chloracetylchlorid (110 ml, 1,4 mol) a reakční směs byla zahřívána na 75 °C 3 hod. Analýza alikvotu ’H NMR ukázala úplné spotřebování chloracetylchloridu a reakce byla ukončena přidáním do 1 1 H₂O. K ochlazenému roztoku bylo přidáno 500 ml 50% roztoku NaOH. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 5 hodin. Ochlazením se vytvořila sraženina, která byla zfiltrována a promyta vodou. Světlehnědá pevná látka byla sušena v proudu N₂ za poskytnutí 84 g světlehnědé pevné látky (54 % výtěžek).

- 19CZ 298850 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby sloučenin vzorce 5 kde:

10 R¹ je zvoleno ze skupiny (a) CH₃ (b) NH₂, (c) NHC(O)CF₃, (d) NHCH₃; a

Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl (nebo jejich N-oxid), přičemž sub stituenty jsou zvoleny ze skupiny

20 (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) C| ^alkoxy, (d) C| ₄alkylthio, (e) CN, 25 (f) C| ₄alkyl, (g) C|_₄fluoralkyl,

vyznačující se t í m , že zahrnuje následující kroky: 30 provede se reakce sloučeniny vzorce 13

-20CZ 298850 B6 kde X znamená halogen ze skupiny jod, chlor, brom a fluor, se sloučeninou vzorce 9 O

Me

N

OMe ze získání sloučeniny vzorce 15 a provede se oxidace sloučeniny vzorce 15 použitím oxidačního činidla a popřípadě katalyzátoru a kyseliny za získání sloučeniny vzorce 5.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že oxidační činidlo se volí ze skupiny peroxid vodíku, oxon a směs peroxid vodíku/kyselina octová a kyselina se volí ze skupiny kyselo lina octová, kyselina propionová, kyselina methansulfonová nebo kyselina sírová.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako katalyzátor se použije Na₂WO₄.

15

4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako oxidační činidlo se použije oxon nebo peroxid vodíku a jako kyselina se použije kyselina sírová.

5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že skupina Ar je mono—, di— nebo trisubstituovaný 3-pyridinyl.

6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že skupina R¹ je CH₃ nebo NH₂.

7. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že skupina Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 3-pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) Cj_₃alkoxy, (d) Ci ₃alkylthio, (e) Cj_₃alkyl, (f) CF₃, a (g) CN.

-21 CZ 298850 B6

8. Způsob výroby sloučeniny vzorce 13a

SMe

Γί ^MgX

13a kde X znamená halogen ze skupiny jod, chlor, brom a fluor, vyznačující se tím, že se 5 provede reakce sloučeniny vzorce 12a

SMe

12a s hořčíkem v přítomnosti směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo za získání sloučeniny vzorce 13a.

io

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím,žeXje chlorid.

10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že směs rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo se volí ze skupiny toluen/tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/diethylether, toluen/diethylether, tetrahydrofuran/methyl-t-butylether, toluen/methyl-t-butylether, toluen/dioxan

15 a tetrahydrofuran/dioxan.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako směs rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo se použije toluen/tetrahydrofuran.

20 12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije molámí poměr rozpouštědla k pomocnému rozpouštědlu od 0,5 : 4 do 1 : 1.