SK283811B6 - Spôsob výroby diarylpyridínov a jeho medziproduktov - Google Patents

Spôsob výroby diarylpyridínov a jeho medziproduktov Download PDF

Info

Publication number
SK283811B6
SK283811B6 SK422-2000A SK4222000A SK283811B6 SK 283811 B6 SK283811 B6 SK 283811B6 SK 4222000 A SK4222000 A SK 4222000A SK 283811 B6 SK283811 B6 SK 283811B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
solvent
toluene
tetrahydrofuran
Prior art date
Application number
SK422-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4222000A3 (en
Inventor
Ian W. Davies
Linda Gerena
Michel Journet
Robert D. Larsen
Philip J. Pye
Kai Rossen
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9806419.9A external-priority patent/GB9806419D0/en
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK4222000A3 publication Critical patent/SK4222000A3/sk
Publication of SK283811B6 publication Critical patent/SK283811B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Spôsob výroby diarylpyridínov všeobecného vzorca (I), ktorý zahŕňa dvojkrokovú konverziu Weinrebovho amidu na ketosulfón z ľahko dostupných východiskových materiálov; spôsob výroby ich medziproduktov. Diarylpyridíny všeobecného vzorca (I) sú účinnými inhibítormi cyklooxygenázy-2. ŕ

Description

Predkladaný vynález sa zaoberá spôsobom výroby niektorých protizápalových zlúčenín. Konkrétne sa týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sú účinné inhibitory cyklooxygenázy-2.
Doterajší stav techniky
Nesteroidné protizápalové liečivá vykonávajú väčšinu svojich protizápalových, analgetických a antipyretických účinkov a inhibujú kontrakcie maternice, ktoré sú indukované hormónmi a niektoré typy rakovinového rastu inhibíciou prostaglandín G/H syntázy, ktorá je známa aj ako cyklooxygenáza. Zo začiatku bola známa len jedna forma cyklooxygenázy, a to forma, zodpovedajúca cyklooxygenáze-1 (COX-1) alebo konštitutívnemu enzýmu, ako bol pôvodne identifikovaný v hovädzích semenných vačkoch. V poslednom čase bol klonovaný, sekvenovaný a charakterizovaný gén pre druhú indukovanú formu cyklooxygenázy, cyklooxygenázu-2 (COX-2) z kuracích, myších a ľudských zdrojov. Tento enzým sa odlišuje od COX-1, ktorý bol klonovaný, sekvenovaný a charakterizovaný z oviec, myší a človeka. Druhá forma cyklooxygenázy, COX-2 je rýchlo a ľahko indukovateľná celým radom faktorov vrátane mitogénov, endotoxínov, hormónov, cytokínov a rastových faktorov. Pretože prostaglandíny majú tak fyziologické, ako aj patologické úlohy, zistilo sa, že konštitutívny enzým COX-1 je zodpovedný z väčšej časti za endogénne bazálne uvoľňovanie prostaglandínov a je teda dôležitý pri ich fyziologických funkciách, ako je udržovanie gastrointestinálnej integrity a prietoku krvi obličkami. Zistilo sa tiež, že indukovaná forma COX-2 je hlavne zodpovedná za patologické účinky prostaglandínov, kde by sa vyskytovala rýchla indukcia enzýmu ako odpoveď na činidlá, ako sú protizápalové látky, hormóny, rastové faktory a cytokíny. Selektívny inhibítor COX-2 bude teda mať podobné protizápalové, antipyretické a analgetické vlastnosti ako bežné nesteroidné protizápalové lieky a navyše by inhĺboval kontrakcie maternice indukované hormónmi a mal by potenciálne protirakovinové účinky, pričom však bude mať zmenšenú schopnosť indukovať niektoré vedľajšie účinky založené na tomto mechanizme. Takáto zlúčenina by konkrétne mala zníženú gastrointestinálnu toxicitu, zníženú schopnosť vyvolávať vedľajšie účinky v obličkách, znížený vplyv na doby krvácania a možno zmenšenú schopnosť indukovať záchvaty astmy u astmatických pacientov citlivých na aspirín. WO 96/24585 zverejnená 15. augusta 1996 a WO 96/10012, zverejnená 4. apríla 1996 opisujú spôsoby výroby 2-aryl-3-aryl-pyridínov. Pozri tiež EP-a-0 548 559; R. P. Thummcl a ďalší, Joumal od Organic Chemistry, zv. 42, č. 16, 1977, str. 2742 - 2447; Chemical and Pharmaceutical Bulletin, zv. 24, č. 1, 1976; DE 36 34 259 a EP-a-0 075 727. Vo vynáleze, ako bude uvedené ďalej, sa 2-aryl-3-aryl-pyridíny pripravujú jednoduchým spôsobom, dvojkrokovou konverziou Weinrebovho amidu na predposledný ketosulfón z ľahko dostupných východiskových materiálov. Tento spôsob je preto prekvapivo ľahký a účinnejší, nez je tomu pri dosiaľ opisovanom spôsobe, pri ktorom bol 2-aryl-3-aryl-pyridín vytváraný postupnou adíciou arylových skupín na centrálny pyridínový kruh. Navyše je spôsob podľa predkladaného vynálezu prekvapivo lepší v tom, že nie sú nutné drahé chemikálie obsahujúce paládium, ani prácne kroky chránenia/odstraňovanie ochranných skupín, ako je tomu v spôsoboch podľa doterajšieho stavu techniky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jc spôsob výroby inhibítora cyklooxygenázy-2 všeobecného vzorca (1), ktorý je užitočný na liečenie zápalov a iných chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou-2
kde
R1 je vybrané zo skupinv obsahujúcej:
a) CHj,
b) NH2,
c) NHČ(O)CFj,
d) NHCH3;
Ar znamená mono-, di- alebo trisubstituovaný fenyl alebo pyridinyl (alebo ich N-oxid), kde substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej:
a) atóm vodíka,
b) atóm halogénu,
c) C1.4alkoxy,
d) Cj.4alkyltio,
e) CN,
f) CMalkyl,
g) C|.4fluóralkyl, a
R2 je vybrané zo skupiny, obsahujúcej:
a) F, Cl, Br, I,
b) CN,
c) azid.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (5), ktorá je medziproduktom pri výrobe inhibítora cyklo-oxygenázy-2 (COX-2)
ktorý zahrnuje:
reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (13)
kde X je atóm halogénu patriaci do skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlóru, brómu a fluóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca (9)
OMe kde Ar je mono-, di- alebo trisubstituovaný fenyl alebo pyridinyl (alebo ich N-oxid), kde substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej:
a) atóm vodíka,
b) atóm halogénu,
c) C ^alkoxy,
d) Cb4alkyltio,
e) CN,
f) Cb4alkyl,
g) Ci_4fluóralkyl, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (15)
kde Ar je určené skôr, a oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (15) s použitím oxidačného činidla a voliteľne katalyzátora a kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (5).
V druhom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (13a) kde X je atóm halogénu patriaci do skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlóru, brómu a fluóru, s horčíkom v prítomnosti zmesi rozpúšťadla/spolurozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (13)
SMe
kde X je atóm halogénu patriaci do skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlóru, brómu a fluóru, ktorý' zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (12a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (13) so zlúčeninou všeobecného vzorca (9)
SMe
OMe kde Ar je určené, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (15) s horčíkom za prítomnosti zmesi rozpúšťadla/spolurozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (13a).
V treťom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(15),
kde
R1 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
a) CHi,
b) NH2,
c) NHC(O)CF3,
d) NHCH3;
Ar znamená mono-, di- alebo trisubstituovaný fenyl alebo pyridinyl (alebo ich N-oxid), kde substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej:
a) atóm vodíka,
b) atóm halogénu,
c) Ci_4alkoxy,
d) C]_4alkyltio,
e) CN,
f) C|.4alkyl,
g) Ci_4fluóralkyl, a
R2 je vybrané zo skupiny, obsahujúcej:
a) F, Cl, Br, I,
b) CN,
c) azid, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (12) kde Ar je určené, a oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (15) s použitím oxidačného činidla a voliteľne katalyzátora za kyslých podmienok za poskvtnutia zlúčeninv všeobecného vzorca (5)
kde R je určené, kondenzáciu zlúčeniny (A2) o
H <5>, všeobecného vzorca (Al) alebo o
H (A1) I (A2) za kyslých podmienok, voliteľne v prítomnosti nereaktívneho rozpúšťadla a v prítomnosti amóniového činidla so zlúčeninou všeobecného vzorca (5) za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Vo štvrtom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (12a)
SMe
(12a) , kde X znamená atóm halogénu patriaci do skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlóru, brómu a fluóru;
s horčíkom v prítomnosti zmesi rozpúšťadla/spolurozpúšťadla za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca (13a)
(13a), reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (13a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (9a)
(9a) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (15a)
(15a) a oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (15a) s použitím oxidačného činidla a voliteľne katalyzátora za kyslých podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (5a)
(5a) kondenzáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Al) alebo (A2)
O
H
O
H kde R2 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu jódu, skupinu CN alebo azid; za kyslých podmienok a voliteľne v prítomnosti nereaktívneho rozpúšťadla v prítomnosti amóniového činidla, so zlúčeninou všeobecného vzorca (5a) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
V jednom uskutočnení vynálezu, kde sa použije (Al), kyslé podmienky zahrnujú pridanie kyseliny octovej alebo propiónovej, nereaktívne rozpúšťadlo je tetrahydrofúrán, dioxán, C|.6alkanol, chlórbenzén, xylén alebo toluén a amóniové činidlo je amoniak, octan amónny alebo amóniumpropionát.
V druhom uskutočnení vynálezu, kde sa použije (A2), kyslé podmienky zahrnujú pridanie kyseliny octovej, metánsulfónovej alebo propiónovej, alebo ich zmesí, výhodne zmes propiónovej a metánsulfónovej kyseliny, nereaktívne rozpúšťadlo je tetrahydrofúrán, dioxán, Ci_6alkanol, chlórbenzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a amóniové činidlo je amoniak, octan amónny, hydroxid amónny a amóniumpropionát, výhodne hydroxid amónny.
Na účely tohto vynálezu, reakcie, ak nie je uvedené inak, sú všeobecne vykonávané v rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, chlórbenzén, dichlórbenzén, toluén a xylén, v éterových rozpúšťadlách, ako je napríklad dietyléter, di-n-butyl a diizopentyléter, anizol, cyklické étery ako jc napríklad tetrahydropyrán, 4-metyl-l,3-dioxán, dihydropyrán, tetrahydrofurfuryl, metyléter, etyléter, 2-etoxytetrahydrofurán a tetrahydrofúrán (THF); esterové rozpúšťadlá zahrnujúce etyl a izopropylacetát; halogénuhľovodíkové rozpúšťadlá zahrnujúce mono alebo dihalogénC|.4alkyl, ako je napríklad dichlórmetán; rozvetvené, lineárne alebo cyklické C6.10uhľovodíkové rozpúšťadlá zahrnujúce hexán; a rozpúšťadlá obsahujúce dusík, ku ktorým patrí napríklad N,N-dimetylacetamid, Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), N-etylpyrolidinón, N-metylpyrolidinón a acetonitril. Výhodnými rozpúšťadlami sú alkohol, dichlórmetán, THF a DMF.
Na účely tohto vynálezu X je halogén patriaci do skupiny obsahujúcej jód, chlór, bróm alebo fluór, výhodne fluór a zlúčenina (12) je komerčne dostupná.
Čo sa týka prvého uskutočnenia tohto vynálezu, oxidačné činidlo patrí do skupiny obsahujúcej peroxid vodíka, oxón, peroxid vodíka/kyselina octová a podobne, výhodne oxón alebo peroxid vodíka a katalyzátorom je Na2WO4. Kyselina bude zahrnovať kyselinu octovú, propiónovú alebo inú karboxylovú kyselinu, kyselinu chlorovodíkovú alebo sírovú a podobne. pH je udržované na približne 2 až približne 5, výhodne približne 2 až 4. Reakcia je výhodne uskutočnená s použitím kyseliny, napríklad kyseliny sírovej.
Molárny pomer zlúčeniny (13) k zlúčenine (9) sa môže obyčajne meniť od približne 1 : 1 do približne 2:1, výhodne od približne 1 : 5 do približne 1. Zlúčenina (13) relatívne k zlúčenine (9) sa výhodne použije v prebytku. Molárny pomer zlúčeniny (15) k oxidačnému činidlu sa môže obyčajne meniť od približne 1 : 1 do približne 1:10. Molárny pomer katalyzátora k zlúčenine (15) sa môže meniť od približne 1 : 1 do približne 1 : 1000, výhodne približne 1 : : 100. Reakcia môže byť výhodne uskutočnená pri teplote v rozmedzí približne 0 až približne 100 °C; výhodne približne 50 až približne 60 °C a prebieha až do dokončenia, a to od 1 do 24 hodín.
Na účely tohto vynálezu, v druhom uskutočnení tohto vynálezu rozpúšťadlo/spolurozpúšťadlo zahrnuje zmesi rozpúšťadiel, napríklad toluén/tetra-hydrofurán, tetrahydrofurán/dietyléter, toluén/dietyléter, tetrahydrofurán/metylterc-butyléter, toluén/metyl-terc-butyléter, toluén/dioxán, tetrahydrofurán/dioxán a podobne, výhodne zmes toluén/tetrahydrofurán.
Molámy pomer zlúčeniny 12 k zmesi rozpúšťadlo/spolurozpúšťadlo sa môže meniť od približne 1 : 20 do približne 1:1, výhodne od približne 1 : 3 do približne 1:1. Molárny pomer rozpúšťadla k spolurozpúšťadlu sa môže meniť od približne 0,5 : 4 do približne 1:1, výhodne od 1 : : 2 do približne 1:1. Molámy pomer zlúčeniny (12) k horčíku sa môže meniť od približne 1 : 2 až k približne 1:1. Vo všeobecnosti sa zlúčenina (12) zmieša s potrebným množstvom spolurozpúšťadla a pridá sa k rozpúšťadlu obsahujúcemu horčík a reakcia je obyčajne uskutočňovaná pri teplote v rozmedzí od približne 0 do približne 40 °C; výhodne od približne 10 do približne 35 °C. Reakcia prebieha až do ukončenia, a to od 1 do 5 hodín, výhodne od 1 do 2 hodín.
Vzhľadom na tretie uskutočnenie vynálezu, podľa odborníkov v danej oblasti techniky, činidlá tam použité poskytujú vo všeobecnosti kyslé podmienky. Preto použitie nereaktívnej kyseliny nie je potrebné. Jednako, pridanie kyseliny, napríklad kyseliny octovej alebo propiónovej alebo inej karboxylovej kyseliny alebo zmesi kyselín, napríklad kyseliny propiónovej a metánsulfónovej nie je nad rámec vynálezu.
Na účely tohto vynálezu nereaktívne rozpúšťadlo zahrnuje tetrahydrofurán, dioxán, C|.6alkanol, chlórbenzén, dichlórbenzén, xylén a toluén.
Na účely tohto vynálezu, amóniové činidlo zahrnuje amoniak, amóniové soli, napríklad octan amónny a amóniumpropionát a vodný roztok amoniaku napríklad hydroxid amónny. V ďalšom zmesi amóniového činidla patria pod termín amóniové činidlo.
Molárny pomer zlúčeniny (Al) alebo (A2) k zlúčenine (5) sa môže meniť od približne 3 : 1 do približne 1 : 2; výhodne od približne 1 : 1 do približne 1,5. Typicky je použitý prebytok zlúčeniny (Al). Molárny pomer zlúčeniny (Al) alebo (A2) k amóniovému činidlu sa môže meniť od približne 1 : 1 do približne 1 : 10. Reakčné kroky môžu všeobecne prebiehať pri teplote v rozmedzí od približne 40 do približne 180 °C; výhodne od približne 80 do približne 140 °C a reakcia prebieha až do ukončenia, a to od 2 do 18 hodín; obyčajne od 6 do 12 hodín.
Čo sa týka tretieho uskutočnenia vynálezu, R2 je výhodne halogén, výhodne F, Br alebo Cl, najvýhodnejšie Cl.
Čo sa týka všetkých uskutočnení vynálezu, výhodnou podskupinou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je, ak Ar je mono- alebo disubstituovaný pyridinyl. V tejto podskupine sú výhodné 3-pyridinylové izoméry.
Ďalej čo sa týka všetkých uskutočnení vynálezu, inou výhodnou podskupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) je, ak R1 je CH3 alebo NH2. Vo všeobecnosti CH3 skupina je výhodná pre špecifičnosť vzhľadom na COX-2 a NH2 je výhodné na účinok.
Ďalej čo sa týka všetkých uskutočnení vynálezu, inou výhodnou podskupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú tie, kde Ar je nesubstituované alebo substituované CH3.
Podľa piateho uskutočnenia vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (A2) určené všeobecným vzorcom
(A2) kde R2 znamená:
a) atóm halogénu,
b) CN,
c) azid,
d) C2.6alkyl voliteľne substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými z C^alkylu, hydroxyskupiny, halogénu, karbonylu, CO2, NO2, OC|.6alkylu, SC^alkylu, N(C1.6.alkylu)2,
e) C5.l0aryl alebo heteroaryl voliteľne substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými z C|.6alkylu, hydroxyskupiny, halogénu, karbonylu, CO2, NO2, OC, 6alkylu, SCj 6.alkylu, N(C,.6alkylu)2.
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je, ak R2 je halogén, alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl. Najvýhodnejšie zlúčeniny sú ak, R2 je fluór, bróm, jód, chlór, etyl, izopropyl, fenyl, trifluórfenyl.
Ako je tu použitý termín, „alkyl“ zahrnuje rozvetvený, cyklický a lineárny reťazec nasýtených alifatických uhľovodíkových skupín, ktorý má špecifikovaný počet uhlíkových atómov. Napríklad cykloalkylová skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.
Ako je tu použitý termín, „aryl“ zahrnuje aryly a heteroaryly, obidva substituované a nesubstituované, ktoré sú určené ako karbazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, izotiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl alebo chinolinyl, ako aj kruhy, ktoré sú fúzované, napríklad naftyl a podobne. Substitúcia môže byť uskutočnená 1 až 3 skupinami vybranými z C|.6alkylu, hydroxylu, halogénu, karbonylu, CO2, NO2, OC^alkylu, SC].,,alkylu, N(C!.6alkylu)2 a podobne.
Ako je tu použité, „halogén“ zahrnuje chlór, fluór, bróm a j ód.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) je použiteľná na zmiernenie bolesti, horúčky a zápalov a radu stavov vrátane reumatickej horúčky, príznakov v súvislosti s chrípkou a ínými vírusovými infekciami, nachladnutia, bolesti krížov a bolesti hrdla, bolestivej menštruácie, bolesti hlavy, bolesti zubov, vytknutia a presilenia, bolesti svalov, neuralgie, synovitídy, artritídy vrátane degeneratívnych ochorení kĺbov spôsobených reumatoidnou artritídou (osteoartritída), dny a ankylóznej spondylitídy, bursitídy, popálenín, poranenia, stavov po chirurgických a zubárskych zákrokoch. Navyše môže táto zlúčenina inhibovať bunkové neoplastické transformácie a metastatický rast tumorov a môže tak byť použitá pri liečbe nádorových ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorce (I) môžu byť tiež použiteľné na liečenie demence vrátane presenilnej a senilnej demencie, a najmä demencie spojenej s Alzheimerovou chorobou (t. j. Alzheimerovej demencie).
V dôsledku vysokého účinku na cyklooxygenázu-2 (COX-2) a/alebo v dôsledku selektivitý vzhľadom na cyklooxygenázu-2 proti cyklooxygenáze-1 (COX-1), ako je uvedené skôr, sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ukázali ako užitočné alternatívy k bežným nesteroidným protizápalovým liečivám (NSAID), najmä v prípadoch, kde môžu byť tieto nesteroidné protizápalové liečivá kontraindikovane, ako je tomu u pacientov s peptickými vredmi, gastritídou, miestnou enteritidou, ulceratívnou kolitídou, divertikulitídou alebo s recidivujúcou históriou gastro-intestinálnych poškodení; krvácaním do gastrointestinálneho traktu, poruchami koagulácie vrátane anémie, ako je hypoprotrombinémia, hemofília alebo iné ťažkostí spojené s krvácavosťou (vrátane ťažkostí spojených so zníženou alebo nesprávnou funkciou krvných doštičiek); obličkovým ochorením (napríklad nesprávnou funkciou obličiek); pri pacientoch pred chirurgickým výkonom alebo pri pacientoch liečených antikoagulantami; a pri pacientoch citlivých na astmu indukovanú NSAID.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú inhibítory cyklooxygenázy-2 a sú tak použiteľné na liečenie ochorení c-Pr = cyklopropyl c-Bu = cyklobutyl c-Pen = cyklopentyl c-Hex = cyklohexyl
5-Chlór-3-(mctylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridín, zlúčenina (1) podmienených cyklooxygenázou-2 uvedených skôr. Táto účinnosť je ilustrovaná schopnosťou týchto zlúčenín selektívne inhibovať cyklooxygenázu-2 proti cyklooxygenáze-1, V jednom z testov je teda možné demonštrovať schopnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu liečiť ochorenia podmienené cyklooxygenázou meraním množstva prostaglandínu E2 (PGE2) syntetizovaného v prítomnosti kyseliny arachidonovej, cyklooxygenázy-1 alebo cyklooxygenázy-2 a zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Hodnoty IC50 udávajú koncentráciu inhibítora nutnú na zníženie syntézy PGE2 na 50 % hodnoty v porovnaní s kontrolou bez inhibítora. Na ilustráciu tejto skutočnosti, sa zistilo, že zlúčeniny uvedené v príkladoch sú viac než stokrát účinnejšie ako itihibítory COX-2 než COX-1. Navyše všetky majú hodnoty IC50 pre COX-2 v rozmedzí lnM až 1 mM. Na porovnanie, ibuproťén má hodnotu IC50 pre COX-2 1 mM a indometacín má hodnotu ICS0 pre COX-2 približne 100 nM.
Na liečenie akýchkoľvek z týchto ochorení podmienených cyklooxygenázou môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorce (1) podávané orálne, miestne, parenterálne, inhalačným sprejom alebo rektálne v jednotkových dávkach obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky a vehikulá. Termín parenterálny, ako sa tu používa, zahrnuje subkutánne injekcie, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne injekcie nebo infúzie. Okrem liečenia teplokrvných zvierat, ako sú myši, potkany, kone, hovädzí dobytok, ovce, psy, mačky a pod. sú zlúčeniny podľa vynálezu účinné na liečenie ľudí.
Vynález bude teraz ilustrovaný nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi, v ktorých, pokiaľ nie je uvedené inak, platí nasledujúce:
- všetky operácie boli uskutočňované pri izbovej teplote alebo teplote okolia, t. j. pri teplote v rozmedzí 18 až 25 °C; odparovanie rozpúšťadiel sa uskutočňovalo na rotačnej odparke za zníženého tlaku (600 až 4000 Pa, 4,5 až 30 mm Hg) s teplotou kúpeľa do 60 °C; priebeh reakcií bol sledovaný tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) a reakčné doby sa udávajú len na ilustráciu; teploty kúpeľa sú uvádzané ako nekorigované; uvedené teploty kúpeľa sú hodnoty získané pre materiály vyrobené opísaným spôsobom; polymorfizmus môže viesť pri niektorých prípravách k izolácii látok s rôznymi teplotami topenia; štruktúra a čistota všetkých konečných produktov bola overovaná aspoň jednou z nasledujúcich technik: TLC, hmotnostnou spektrometriou, nukleárnou magnetickou rezonanciou (NMR) alebo mikroanalytickými údajmi; výťažky sa uvádzajú len na ilustráciu; pokiaľ sa uvádzajú, údaje NMR sú vo forme hodnôt delta (d) pre hlavné diagnostické protóny uvedené v dieloch na milión (ppm) vzhľadom na tetrametylsiián (TMS) ako vnútornému štandardu, určovaných pri 300 MHz nebo 400 MHz s použitím uvedeného rozpúšťadla; bežné skratky používané pre tvar signálov sú: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. široký; atd.; navyše „Ar“ označuje aromatický signál; chemické symboly majú obvyklé významy.
Nasledujúce skratky majú nasledujúce významy:
Skratky alkylových skupín
Me = metyl
Et = etyl n-Pr = normálny propyl i-Pr= izopropyl n-Bu = normálny butyl i-Bu = izobutyl s-Bu = sekundárny butyl t-Bu = terciárny butyl
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-amino-2-chlórakroleín ketosulfón metánsulfónová kyselina n-propiónová kyselina hydroxid amónny (14,8M) toluén
140 g (1,31 mol)
136 g (4,69 mol)
99,2 g (10,3 mol)
690 ml (92,5 mol)
600 ml (88,8 mol)
1,35 I
Zmes n-propiónovej kyseliny (400 ml), 3-amino-2-chlórakrolcínu (140 g, 1,31 mol), ketosulfónu (136 g, 0,469 mol), toluénu (1,35 mol) sa zohriala do refluxu (114 °C) počas 12 hodín s azeotropickým odstránením vody. Reakčný roztok sa ochladil na teplotu okolia a zriedil sa izopropylacctátom (1 1). Pridala sa voda (1 1 ) a vodná fáza sa neutralizovala koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho (600 ml). Organická vrstva sa premyla zmesou 1 : 1 soľanka/voda (2 x 1 1) a vodou (1 1). Spojené vodné vrstvy sa extrahovali izopropylacetátom (900 ml). Spojené organické vrstvy sa ošetrili Darco G-60 a potom sa koncentrovali. Rekryštalizácia z izopropyl-acetát/hexánov poskytla bezfarebnú tuhú látku (123,1 g, 65 %) s teplotou topenia 135 °C (DSC).
Príklad 1A
5-Chlór-3-(metylsulfonyI)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridín, zlúčenina (1)
3-chlórmalóndialdehyd ketón B propiónová kyselina octan amónny
4,8 g (0,45 mol)
5,0 g (0,018 mol) ml
8,4 g (0,11 mol)
Zmes ketónu B (5,0 g) (5,0 g), 2-chlórmalóndialdehydu (4,8 g) a octanu amónneho sa zohriala na 130 °C. Vzniknutá kyselina octová sa odstránila destiláciou a v priebehu 15 hodín sa zohriala na 136 °C. Reakčná zmes sa alkalizovala uhličitanom sodným, pridala sa voda a produkt sa extrahoval do dichlórmetánu (2 x 150 ml). Organické vrstvy boli ošetrené uhlíkom (Dowex), sušené (MgSO4) a po odstránení rozpúšťadla vznikla zlúčenina 1 ako biela tuhá látka (3.4 g, 55 % výťažok).
2-chlórmalóndialdehyd oxalylchlorid toluén
N, N-d i metyl formamid
220 mg (2,1 mmol)
180 ml (2,1 mmol) 3 ml ml
SM« Γ 8*4»
/V.A'-dimctylformamid sa pridal k suspenzii 2-chlórmelóndialdehydu (220 mg) v toluéne. Pridal sa oxalylchlorid a reakčná zmes sa miešala až do úplného rozpustenia.
3. NHýNHjOAc
4-tiometylbenzylchlorid horčík toluén tetrahydrofurán Weinrebov amid 2
W
566 g (3,28 mol)
191 g (7,86 mol)
0,545 1
300 g (1,66 mol) ketón B lítium-bis(trimetylsilyl)amid (IM v THF) tetrahydrofurán 2,3-dichlórakroleín v toluéne
500 mg (1,8 mmol)
1,8 ml (1,8 mmol) ml
2,1 mmol v 3 ml toluénu octan amónny
1,0 g
Lítium-bis(trimetylsilyl)amid (1,8 ml, IM v THF) sa pridal po kvapkách ku ketónu B (500 mg) v THF (15 ml) pri -78 °C. Reakčná zmes predtým ako sa ochladila na -78 °C sa zohriala na teplotu okolia počas 1 hodiny za vzniku lítiumenolátu zlúčeniny (B) (pozri všeobecný vzorec BI). Potom sa pridal roztok 2,3-dichlórakroleínu a teplota sa nechala stúpnuť na teplotu miestnosti. Po 1 hodine sa nechal roztokom prechádzať plynný amoniak a po 30 minútach sa pridal octan amónny (1 g). Reakčná zmes sa zohriala na 60 °C počas 1 hodiny a čistila sa vodným roztokom hydroxidu sodného (2M, 100 ml) Produkt sa extrahoval dichlórmetánom (2 x 150 ml), sušil (MgSO4) a odstránením rozpúšťadla vznikla zlúčenina 1 (500 mg, 80 %).
Príklad 2
Weinrebova reakcia
Pripravila sa zmes horčíka (191 g, 7,86 mol), toluénu (4 1), 4-tionylmetyl-benzylchloridu (566 g, 3,28 mol) a tetrahydrofuránu (0,545 1) sa počas 3 až 4 hodín. Ďalšia banka sa naplnila Weinrebovým amidom (300 g, 1,66 mol) a toluénom (1,7 1) a ochladila sa na -20 °C. Počas 30 minút sa pridal Grignardov roztok pripravený skôr a zmes sa nechala stáť 1 hodinu. Reakcia sa stlmila pridaním 50 % vodného roztoku kyseliny octovej (0,5 1). Pridal sa toluén (1 1) a voda (1 1) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala toluénom (2 x 21). Spojené organické extrakty sa extrahovali zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (1 x 2 1). K vodnej vrstve sa pridal etylacetát a pH sa upravilo amoniakom (0,6 1). Fázy sa oddelili a vodné vrstvy sa extrahovali etylacetátom (2 x 1,25 1). Spojené extrakty sa koncentrovali na rotačnej odparke za vzniku svetložltej tuhej látky (326,5 g, 76 %).
Príklad 4
THF
ketosulfid metanol wolframan sodný voda kyselina sírová (2N) peroxid vodíka (30 %)
270 g (1,05 mol)
2,701
6,0 g (0,02 mol)
5,201
0,021
380 ml (3,0 mol) metyl-6-metylnikotinát N,O-dimetylhydroxyamín tetrahydrofurán izopropylmagnéziumchlorid (2,0M v THF) toluén
21,56 g (0,143 mol)
13,9 g (0,229 mol)
150 ml
110 ml (0,220 mol)
180 ml
Roztok metyl-6-metylnikotinátu (21,56 g) aN,O-dimetylhydroxylarnínu (13,9 g) v THF (150 ml) sa ochladil na -10 °C. Po 2,5 hodine sa pridal izopropylmagnéziumchlorid (110 ml). Reakčná zmes sa čistila vo vodnom roztoku kyseliny octovej (10 % objemových, 126 ml) pri 5 °C. K zmesi sa pridal toluén (60 ml) a na to sa vrstvy oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala toluénom (2 x 60 ml) a rozpúšťadlo sa odparilo. Tuhé nečistoty sa odstránili filtráciou a filtrát sa koncentroval za poskytnutia Weinrebovho amidu ako svetlooranžového oleja (24,2 g, 94,3 %).
Zmes ketosulfidu (270 g, 1,05 mol), 2N kyseliny sírovej (20 ml) a metanolu (2,70 1) sa zohriala na 55 °C. Potom sa pridal vodný roztok wolframanu sodného (6,0 g, 0,02 mol) a potom peroxid vodíka (380 ml) počas 1 hodiny. K zmesi sa pridala voda (3 1), zmes sa ochladila na teplotu okolia a potom sa prefíltrovala. Tuhá látka sa premyla vodou (2 1) a sušila vo vákuu pod prúdom dusíka za vzniku ketosulfónu 8 (250,2 g, 82,5 %) ako bezfarebnej tuhej látky.
chlórmalónaldehyd vodný roztok amoniaku (30%, 14,8N) izopropylalkohol
400 g (3,76 mol)
370 ml (5,48 mol)
6,41
Príklad 3
Grignardova reakcia
Banka sa naplnila chlórmalónaldehydom (400 g, 3,76 mol) a izopropyl-alkoholom (400 ml). Roztok sa koncentroval za zníženého tlaku s priebežným pomalým pridávaním izopropylalkoholu (celkom 4,0 1). Výsledná tmavohnedá kvapalina sa zriedila isopropylalkoholom (400 ml).
Zmes sa pridala k ochladenému roztoku (5 °C) 30 % vodného roztoku amoniaku (370 ml) v izopropylalkohole (2 1). Zmes sa nechala stáť 3 hodiny a produkt sa zhromaždil filtráciou (373 g, 93 %).
Príklad 5A
Je uvedených niekoľko spôsobov na prípravu chlórmalóndialdehydu.
Príprava z 1,1,2,3,3-pentachlórpropánu C| KOH, EtOH C| ci2hcAchci2 cihcXhci2 h2so41 h2o
Podrobný postup je opísaný v Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen Chemie, 4. vydanie, zv. 7/1, Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, str. 119. Východiskový materiál 1,1,2,3,3-pentachlórpropán je komerčne dostupný od firmy Pfaltz a Bauer.
Príprava z mukochlorečnej kyseliny
NPh
cix COOH PhNH2 ClxJJ h2o
cX ( CHO J PhHN
V nasledujúcom postupe sú urobené malé zmeny oproti originálneho spôsobu Dieckmanna (Ber. Deut. Chem. Ges. 1904,37,4638).
mukochlorečná kyselina 50,0 g (0,30 mol) anilín 54 ml (0,60 mol) voda 1000 ml.
K roztoku anilínu vo vode pri 85 °C, ktorý je energicky miešaný v 2 1 banke sa pridala kyselina mukochlorečná v malých podieloch počas 30 minút. Pridanie kyseliny mukochlorečnej vyvolalo žlté sfarbenie, ktoré sa rýchlo vytratilo. Reakčná zmes zostala heterogénna a filtrácia a zahrievanie alikvótu počas 30 minút indikovalo ukončenia reakcie.
Reakčná zmes sa zohriala na 90 °C počas 60 minút, ochladila na 50 °C a preflltrovala sa. Filtračný koláč s premyl 50 ml 2N HC1 a 100 ml H2O. Produkt sa sušil v prúde N2 za vzniku 57 g (100 % výťažok) 3-anilido-2-chlórakroleínu ako sivej tuhej látky.
I3C NMR (D6-DMSO v ppm): 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182.
3-anilido-2-chlórakroleín 57 g (0,30 mol)
5N roztok NaOH 120 ml (0,6 mol)
Roztok 3-anilido-2-chlórakroleinu v 120 ml 5N NaOH sa zohrial na 100 °C počas 90 minút. Tmavý roztok sa extrahoval dvakrát vždy 50 ml MTBE.
Prvé organické premytie odstránilo väčšinu tmavého sfarbenia z roztoku a po druhom organickom premytí bol roztok len slabo sfarbený.
Po ochladení vodnej fázy sa vytvorila kryštalická zrazenina. Týmto produktom bola Na soľ 3-chlórmalóndialdehydu.
Vodná fáza sa okyslila pridaním 60 ml 37 % roztoku HC1. Vodná fáza sa extrahovala (MTBE/THF 50/50, celkom 400 ml) a spojené organické vrstvy sa spojili a sušili nad MgSO4. Po ošetrení Darco G60 a po filtrácii cez SiO2 sa roztok nechal odpariť za vzniku 19,6 g (62 % celkový výťažok) chlórmalóndialdehydu ako tmavej tuhej látky. Rekryštalizácia z približne 10 ml MTBE poskytla 11,13 g čistého chlórmalóndialdehydu ako svetlohnedej tuhej látky. ,3C NMR (D6-DMSO v ppm): 113, 175 (široký).
Príprava z chlóracetylchloridu
DMF h2O cl^Ci (COC^--„ o
Arnold (Collect. Czech. Chem, Commun., 1961, 26, 3051) opisuje prípravu 3-dimetylamino-2-chlórakroleínu reakciou kyseliny chlóroctovej s Vilsmeyerovým činidlom odvodeným z POC13 a DMF. Obmenou a rozšírením tohto postupu sa pripraví Na soľ chlórmalóndialdehydu.
Oxalylchlorid (280 ml, 3,2 mol) sa pridal pri 10 °C k 1000 ml DMF. Reakcia bola vysoko exotermická a vytvorila sa ťažká zrazenina. Po 2 hodinovom státí sa pridal chlóracetylchlorid (110 ml, 1,4 mol) a reakčná zmes sa zohriala na 75 “C počas 3 hodín. Analýza alikvótu pomocou *H NMR preukázala úplné spotrebovanie chlóracetylchloridu a reakcia sa stlmila pridaním reakčnej zmesi do 1 1 H2O. K ochladenému roztoku sa pridalo 500 ml 50 % roztoku NaOH. Reakčná zmes sa zohriala do refluxu počas 5 hodín. Po ochladení sa vytvorila zrazenina, ktorá sa preflltrovala a premyla vodou. Svetlohnedá tuhá látka sa sušila v prúde N2 a vzniklo 84 g svetlohnedej tuhej látky (54 % výťažok).

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (D
    1. Spôsob výroby diarylpyridinov všeobecného vzorca kde
    R1 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    a) CH3,
    b) NH2,
    c) NHC(O)CF3,
    d) NHCH,;
    Ar znamená mono-, di- alebo trisubstituovaný fenyl alebo pyridinyl (alebo ich N-oxid), kde substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    a) atóm vodíka,
    b) atóm halogénu,
    c) C, 4alkoxy,
    C|_4alkyltio,
    CN,
    CMalkyl, CMfluóralkyl, a
    d)
    e)
    f)
    g)
    R2 je vybrané zo skupiny, obsahujúcej:
    a) F, CI, Br, I,
    b) CN,
    c) azid, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (12) (12} kde X je atóm halogénu vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlóru, brómu a fluóru, pôsobí horčíkom v prítomnosti zmesi rozpúšťadla/spolurozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (13) (13), (9); na ktorú sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (9)
    O «/V“
    OMe za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (15) (15), a zlúčenina všeobecného vzorca (15) sa oxiduje s použitím oxidačného činidla a prípadne katalyzátora za kyslých podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (5) (5), kde R1 je určené, zlúčeniny všeobecného vzorca (Al) alebo (A2) o
    H (A2) (A1) /
    sa kondenzujú za kyslých podmienok, prípadne v prítomnosti nereaktívneho rozpúšťadla a v prítomnosti amóniové ho činidla so zlúčeninou všeobecného vzorca (5) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, žc oxidačné činidlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej peroxid vodíka, oxón a peroxid vodíka/kyselina octová a kyselinou je kyselina octová, propiónová, metánsulfónová alebo kyselina sírová.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom je Na2WO4.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že oxidačným činidlom je oxón alebo peroxid vodíka a kyselinou je kyselina sírová.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Ar je mono- alebo di-substituovaný 3-pyridinyl.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R1 je CH3 alebo NH2a R2 je F, Br alebo Cl.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Ar je mono-, alebo di-substituovaný 3-pyridinyl a substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    a) atóm vodíka,
    b) atóm halogénu,
    c) C].3alkoxy,
    d) C1.3alkyltio,
    e) C].3alkyl,
    f) CF3 a
    g) CN.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X je chlór.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zmes rozpúšťadla/spolurozpúšťadla je vybraná zo skupiny obsahujúcej toluén/tetrahydrofurán, tetrahydrofurán/dietyléter, toluén/dietyléter, tetrahydrofurán/metyl-terc-butyléter, toluén/metyl-terc-butyléter, toluén/dioxán a tetrahydrofurán/dioxán.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zmes rozpúšťadla/spolurozpúšťadla je toluén/tetrahydrofurán.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer rozpúšťadla k spolurozpúšťadlu je 0,5 : 4 až 1 : 1.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer rozpúšťadla k spolurozpúšťadlu je 1 : 2 až 1 : 1.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 1 s použitím zlúčeniny (Al), vyznačujúci sa tým, že kyslé podmienky zahrnujú pridanie kyseliny octovej alebo propiónovej, nereaktívnym rozpúšťadlom je tetrahydrofurán, dioxán, C^alkanol alebo toluén a amóniové činidlo je amoniak, octan amónny alebo amóniumpropionát.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 1 s použitím zlúčeniny (A2), vyznačujúci sa tým, že kyslé podmienky zahrnujú pridanie kyseliny octovej, metánsulfónovej alebo propiónovej alebo ich zmesí, nereaktívnym rozpúšťadlom je tetrahydrofurán, dioxán, Cj.6alkanol alebo toluén a amóniové činidlo je amoniak, octan amónny, hydroxid amónny alebo amóniumpropionát.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že kyslé podmienky zahrnujú pridanie zmesi kyseliny propiónovej alebo metánsulfónovej a amóniové činidlo je hydroxid amónny.
  16. 16. Spôsob výroby diarylpvridinov všeobecného vzorca (Π) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (12a)
    SMe (12a) , kde X znamená atóm halogénu vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlóru, brómu a fluóru;
    pôsobí horčíkom v prítomnosti zmesi rozpúšťadla/spolurozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (13a)
    SMe kde R* znamená atóm fluóru, chlóru, brómu jódu, skupinu CN alebo azid; sa kondenzujú za kyslých podmienok a prípadne v prítomnosti nereaktívneho rozpúšťadla v prítomnosti amóniového činidla, so zlúčeninou všeobecného vzorca (5a) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
  17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že X je Cl a R2 je Cl.
  18. 18. Spôsob podľa nároku 16 s použitím zlúčeniny (Al), vyznačujúci sa tým, že kyslé podmienky zahrnujú pridanie kyseliny octovej alebo propiónovej, ncreaktívnym rozpúšťadlom je tetrahydrofurán, dioxán, Ct. 6alkanol alebo toluén a amóniové činidlo je amoniak, octan amónny alebo amóniumpropionát.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 16 s použitím zlúčeniny (A2), vyznačujúci sa tým, že kyslé podmienky zahrnujú pridanie kyseliny octovej, metánsulfónovej alebo propiónovej alebo ich zmesí, nereaktívnym rozpúšťadlom je tetrahydrofurán, dioxán, C^alkanol alebo toluén a amóniové činidlo je amoniak, octan amónny, hydroxid amónny alebo amóniumpropionát.
  20. 20. Spôsob výroby medziproduktu všeobecného vzorca 5 na výrobu diarylpyridínov (13a), (5)? na ktorú sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (9a) (9a) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (15a) (15a) a zlúčenina všeobecného vzorca (15a) sa oxiduje s použitím oxidačného činidla a prípadne katalyzátora za kyslých podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (5a) (5a) zlúčeniny všeobecného vzorca(Al) alebo (A2)
    O
    H
    CHj,
    NH2i
    NHC(O)CF3,
    NHCH3; a kde
    R1 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    a)
    b)
    c)
    d)
    Ar znamená mono-, di- alebo trisubstituovaný fenyl alebo pyridinyl (alebo ich N-oxid), kde substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    atóm vodíka, atóm halogénu,
    C|.,alkoxy,
    Ci.4alkyltio,
    CN,
    C^alkyl,
    C1.4fluóralkyl, sa tým, že sa na zlúčeninu
    a)
    b)
    c)
    d)
    e)
    g) vyznačujúci všeobecného vzorca (13) (13), kde X je atóm halogénu vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlóru, brómu a fluóru, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (9) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (15) (9)/ a zlúčenina všeobecného vzorca (15) sa oxiduje s použitím oxidačného činidla a prípadne katalyzátora a kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (5).
  21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že oxidačné činidlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej peroxid vodíka, oxón a peroxid vodíka/kyselina octová, a kyselinou je kyselina octová, propiónová, metánsulfónová alebo kyselina sírová.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom je Na2WO4.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že oxidačným činidlom je oxón alebo peroxid vodíka a kyselinou je kyselina sírová.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že Ar je mono- alebo disubstituovaný 3-pyridinyl.
  25. 25. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že R1 je CH3 alebo NH2.
  26. 26. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že Ar je mono-, alebo disubstituovaný 3-pyridinyl a substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    a) atóm vodíka,
    b) atóm halogénu,
    c) C].3alkoxy,
    d) C|.3alkyltio,
    e) C|.3alkyl,
    f) CF3, a
    g) CN.
  27. 27. Spôsob výroby medziproduktu všeobecného vzorca (13a) na výrobu diarylpyridínov
    SMe
    30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že zmes rozpúšťadla/spolurozpúšťadla je toluén/tetrahydrofurán.
    31. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer rozpúšťadla k spolurozpúšťadlu je 0,5 : 4 až 1 : 1.
    32. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer rozpúšťadla k spolurozpúšťadluje 1 : 2 až 1 : 1.
    Koniec dokumentu kde X je atóm halogénu vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlóru, brómu a fluóru, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (12a)
    SMe pôsobí horčíkom za prítomnosti zmesi rozpúšťadla/spolurozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (13a).
  28. 28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že X je chlór.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že zmes rozpúšťadla/spolurozpúšťadla je vybraná zo skupiny obsahujúcej toluén/tetrahydro-furán, tetrahydrofurán/dietyléter, toluén/dictyléter, tetrahydrofurán/metyl-terc-butyléter, toluén/metyl-terc-butyléter, toluén/dioxán a tetrahydrofurán/dioxán.
SK422-2000A 1997-09-25 1998-09-22 Spôsob výroby diarylpyridínov a jeho medziproduktov SK283811B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6068097P 1997-09-25 1997-09-25
GBGB9806419.9A GB9806419D0 (en) 1998-03-25 1998-03-25 Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors
PCT/US1998/019788 WO1999015503A2 (en) 1997-09-25 1998-09-22 Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4222000A3 SK4222000A3 (en) 2000-10-09
SK283811B6 true SK283811B6 (sk) 2004-02-03

Family

ID=26313354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK422-2000A SK283811B6 (sk) 1997-09-25 1998-09-22 Spôsob výroby diarylpyridínov a jeho medziproduktov

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1023266B1 (sk)
JP (2) JP3325263B2 (sk)
CN (1) CN1134415C (sk)
AR (1) AR015938A1 (sk)
AT (1) ATE230726T1 (sk)
AU (1) AU9500298A (sk)
BR (1) BR9812837B1 (sk)
CZ (1) CZ298850B6 (sk)
DE (1) DE69810652T2 (sk)
DK (1) DK1023266T3 (sk)
EA (1) EA002427B1 (sk)
ES (1) ES2189251T3 (sk)
HK (1) HK1029343A1 (sk)
SK (1) SK283811B6 (sk)
WO (1) WO1999015503A2 (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141673B1 (en) 1999-01-14 2006-11-28 Lonza Ag 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone and method for its preparation
EP1159270B1 (de) * 1999-01-14 2003-11-05 Lonza AG Verfahren zur herstellung von 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2- 4-(methylsulfonyl phenyl)ethanon
JP3032980B1 (ja) 1999-06-14 2000-04-17 三協化学株式会社 ２―ピリジルピリジン誘導体の製造方法
ES2207536T3 (es) * 1999-07-27 2004-06-01 Lonza Ag Procedimiento para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-metilsulfonil)fenil)etanona.
US6566527B1 (en) * 1999-07-27 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone
JP2001115963A (ja) 1999-10-13 2001-04-27 Daikin Ind Ltd 圧縮機
IT1315243B1 (it) * 1999-10-15 2003-02-03 Zambon Spa Processo di ossidazione per la preparazione di intermedi utili nellasintesi di diarilpiridine
IT1315244B1 (it) * 1999-10-15 2003-02-03 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi utili nella sintesi didiarilpiridine
JP2001261646A (ja) * 2000-03-17 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd ピリジン誘導体の製造法
JP2001261647A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd ピリジン誘導体の製造方法
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
ITMI20012692A1 (it) * 2001-12-19 2003-06-19 Zambon Spa Processo di ossidazione per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di diarilpiridine
US7507823B2 (en) 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
WO2011158250A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates
US8841457B2 (en) * 2010-11-15 2014-09-23 Virdev Intermediates Pvt. Ltd. Process for cyclooxygenase-2 selective inhibitor
ITMI20110362A1 (it) 2011-03-09 2012-09-10 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib.
CN102276517B (zh) * 2011-06-29 2012-11-28 孙光辉 二芳基吡啶类药物的合成方法
ITMI20111455A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Italiana Sint Spa Nuovo procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib.
WO2013065064A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Sequent Scientific Limited A process for preparation of l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(meth.ylsulfonyi)phenyl]ethanone field of invention
CN103204803A (zh) 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 用于合成依托考昔的方法
ITMI20121947A1 (it) * 2012-11-15 2014-05-16 Erregierre Spa Processo di sintesi di un intermedio nella produzione di etoricoxib
ITVI20130014A1 (it) 2013-01-22 2014-07-23 Italiana Sint Spa Procedimento molto efficiente per preparare un intermedio di etoricoxib
CN104418799A (zh) * 2013-09-03 2015-03-18 天津药物研究院 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用
WO2015036550A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN104529798B (zh) * 2014-12-10 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法
US10377703B2 (en) 2015-07-21 2019-08-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing 4-(trifluoromethylsulfonyl)phenol compound
CN108689917A (zh) * 2017-04-08 2018-10-23 深圳市华先医药科技有限公司 一种依托考昔中间体连续流生产工艺
CN109810052B (zh) * 2017-11-20 2020-06-23 新发药业有限公司 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
CN112300061B (zh) * 2020-10-06 2022-02-18 大连理工大学 一种含氮杂环二芳酮化合物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3277103A (en) * 1961-06-29 1966-10-04 Du Pont beta-amino-alpha-cyanoacroleins and their preparation
US4242515A (en) * 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
CH660733A5 (de) * 1981-09-29 1987-06-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 3-picolin.
DE3634259A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-21 Basf Ag Verfahren zur herstellung von substituierten pyridinen
EP0548559A1 (en) * 1991-12-27 1993-06-30 American Cyanamid Company Process for the preparation of dialkyl pyridine -2,3-dicarboxylates and derivatives thereof from dialkyl dichloromaleate
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001517654A (ja) 2001-10-09
EP1023266A2 (en) 2000-08-02
EP1023266B1 (en) 2003-01-08
DK1023266T3 (da) 2003-02-24
WO1999015503A2 (en) 1999-04-01
JP2003026687A (ja) 2003-01-29
SK4222000A3 (en) 2000-10-09
ES2189251T3 (es) 2003-07-01
ATE230726T1 (de) 2003-01-15
CN1278795A (zh) 2001-01-03
CZ20001088A3 (cs) 2000-09-13
CZ298850B6 (cs) 2008-02-27
AU9500298A (en) 1999-04-12
AR015938A1 (es) 2001-05-30
EA200000358A1 (ru) 2000-10-30
DE69810652D1 (de) 2003-02-13
JP4157325B2 (ja) 2008-10-01
HK1029343A1 (en) 2001-03-30
DE69810652T2 (de) 2003-10-09
EA002427B1 (ru) 2002-04-25
WO1999015503A3 (en) 1999-05-20
BR9812837B1 (pt) 2010-08-24
CN1134415C (zh) 2004-01-14
BR9812837A (pt) 2000-08-08
JP3325263B2 (ja) 2002-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6369275B1 (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors
SK283811B6 (sk) Spôsob výroby diarylpyridínov a jeho medziproduktov
CA2412968C (en) Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6071936A (en) Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6252116B1 (en) Intermediates useful in a process for synthesizing COX-2 inhibitors
SK282789B6 (sk) Spôsob výroby fenylheterocyklických zlúčenín a medziprodukt
US6130334A (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
DE69825154T2 (de) Pyridazinone als inhibitoren von cyclooxygenase-2
WO1999014194A1 (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
EP0975596B1 (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
AU753381B2 (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
GB2330833A (en) PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS
JPS62281852A (ja) パンテチンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20100203

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120922