ES2207536T3 - Procedimiento para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-metilsulfonil)fenil)etanona. - Google Patents
Procedimiento para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-metilsulfonil)fenil)etanona.Info
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Abstract
Procedimiento para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[(4-metilsulfonil)fenil]etanona de la fórmula I: que comprende las etapas de: - convertir cloruro de 4-(metiltio)bencilo en presencia de un catalizador de transferencia de fase con un cianuro de metal alcalino en presencia de un disolvente inmiscible en agua para dar 4-(metiltio)fenilacetonitrilo, - condensar dicho 4-(metiltio)fenilacetonitrilo con un éster 6-metilnicotínico para dar 3-[2-(4-metiltio)fencianoacetil](6-metil)piridina de la fórmula II: - hidrolizar y descarboxilar dicha 3-[2-(4-metiltio)fenil)-2-cianoacetil](6-metil)piridina de fórmula II en condiciones ácidas utilizando una mezcla de ácido acético y un ácido mineral para dar 3-[2-(4-metiltio)fenil)acetil](metil)piridina de la fórmula III: - y, en la última etapa, oxidar dicha 3-[2-(4-metiltio)fenil)acetil](6-metil)piridina de fórmula III para dar el producto final.
Description
Procedimiento para preparar
1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[(4-metilsulfonil)fenil]etanona.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
para preparar
1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[(4-metil-sulfonil)fenil]etanona
de la fórmula:
La
1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[(4-metilsulfonil)fenil]etanona
es un intermedio importante en la preparación de los denominados
inhibidores de la COX-2, compuestos
farmacéuticamente activos que tienen acción antianalgésica y
antiinflamatoria (R. S. Friesen et al., Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 8 (1.998)
2.777-2.782; WO 98/03.484).
El objetivo de la presente invención fue
proporcionar un procedimiento factible técnicamente para preparar
el intermedio de la fórmula I.
Este objetivo se consiguió con el nuevo
procedimiento según la reivindicación 1.
El procedimiento según la invención se
caracteriza por cinco etapas, en las que,
- -
- en la primera etapa a) se convierte el alcohol 4-(metiltio)bencílico en cloruro de 4-(metiltio)bencilo con ácido clorhídrico,
- -
- en la segunda etapa b), se convierte el cloruro de 4-(metiltio)bencilo en 4-(metiltio)fenilacetonitrilo con un cianuro de metal alcalino,
- -
- en la tercera etapa c), se condensa el 4-(metiltio)fenilacetonitrilo con éster 6-metilnicotínico para dar 3-[2-(4-metiltio)fenil)-2-cianoacetil](6-metil)piridina de la fórmula:
- -
- en la cuarta etapa d), se hidroliza y se descarboxila la 3-[2-(4-metiltio)fenil)-2-cianoacetil](6-metil)piridina en condiciones ácidas para dar 3-[2-(4-metiltio)fenil)acetil](6-metil)piridina de la fórmula:
- -
- y, en la última etapa e), se oxida la 3-2-(4-metiltio)fenil)acetil](6-metil)piridina para dar el producto final.
La cloración del alcohol
4-(metiltio)bencílico a cloruro de 4-(metiltio)bencilo
se realiza utilizando ácido clorhídrico, ventajosamente utilizando
ácido clorhídrico concentrado a una temperatura de 10ºC a 40ºC.
La reacción se realiza generalmente en un
disolvente orgánico, ventajosamente en un disolvente inmiscible en
agua, tal como, por ejemplo, en tolueno.
Típicamente, la cloración tarda aproximadamente 1
hora a 4 horas. El cloruro de 4-(metiltio)bencilo puede
obtenerse de forma sencilla neutralizando la fase orgánica y
eliminando el disolvente. Se puede obtener una purificación
adicional mediante destilación.
La cianuración del cloruro de
4-(metiltio)bencilo se realiza utilizando un cianuro de
metal alcalino, ventajosamente en presencia de una catalizador de
transferencia de fase.
Cianuros de metales alcalinos adecuados son
cianuro de sodio o cianuro de potasio.
Los catalizadores de transferencia de fase que se
pueden elegir se conocen en la técnica. Son adecuados hologenuros
de tetraalquilamonio, tales como, por ejemplo, cloruro de
tetra-n-butilamonio o bromuro de
tetra-n-butilamonio.
En general la reacción se realiza en presencia de
un disolvente inmiscible en agua, tal como, por ejemplo, en
tolueno; se puede añadir agua si es apropiado.
La temperatura de reacción es ventajosamente de
60ºC a 100ºC.
Después de un tiempo de reacción de 1 hora a 6
horas, se puede aislar el producto de la fase orgánica de forma
sencilla mediante la eliminación del disolvente.
Se puede obtener una purificación adicional del
producto por recristalización, por ejemplo, en diisopropil
éter.
En la tercera etapa, se condensa el
[(metiltio)fenil]acetonitrilo con éster
6-metilnicotínico para dar
3-[2-(4-(metiltio)fenil)-2-cianoacetil]-(6-metil)piridina
de la fórmula:
La condensación se realiza ventajosamente en
presencia de un alcóxido de metal alcalino, a una temperatura entre
60ºC y 110ºC.
Alcóxidos de metales alcalinos adecuados son, por
ejemplo, metóxido de sodio o terc-butóxido de
potasio. La reacción se realiza ventajosamente en presencia de un
alcohol inferior o un hidrocarburo aromático como disolvente.
Después de la condensación, se puede obtener la
3-[2-(4-metiltio)fenil)-2-cianoacetil](6-metil)piridina,
por ejemplo, vertiendo la mezcla de reacción en agua fría y
precipitando el producto de la fase acuosa acidificándola
ligeramente.
La hidrólisis y descarboxilación para dar
3-[2-(4-metiltio)fenil)acetil](6-metil)piridina
de la fórmula:
se realiza en condiciones
ácidas.
Ácidos adecuados son el ácido clorhídrico, ácido
fosfórico y mezclas de ácido acético con un ácido mineral.
Ventajosamente, se emplea una mezcla de ácido
acético y un ácido mineral, a una temperatura de 50ºC a 115ºC.
\newpage
Se da particular importancia a mezclas de ácido
acético con ácido clorhídrico concentrado o mezclas de ácido
acético con ácido sulfúrico concentrado. Si es apropiado se puede
añadir cierta cantidad de agua a las mezclas.
Se obtuvieron buenos resultados utilizando
mezclas de ácido acético/ácido clorhídrico concentrado 1:3 o ácido
acético/ácido sulfúrico concentrado/agua 1:1:1.
Después de un tiempo de reacción de
aproximadamente 1 hora a 20 horas, la mezcla se puede neutralizar
utilizando, por ejemplo, una disolución acuosa de amoníaco, como
resultado de lo cual, el producto precipita y se puede aislar de una
forma sencilla.
La oxidación de la
3-[2-(4-metiltio)fenil)acetil](6-metil)piridina
al producto final se realiza ventajosamente utilizando peróxido de
hidrógeno en presencia de un wolframato de metal alcalino, a una
temperatura de 10ºC a 40ºC, preferiblemente a aproximadamente
20ºC.
Un wolframato de metal alcalino particularmente
adecuado es el wolframato de sodio del fórmula
Na_{2}WO_{4}\cdot2H_{2}O. El wolframato de metal alcalino
se emplea generalmente en cantidades catalíticas de 0,5% en moles a
20% en moles, con respecto a la
3-[2-(4-metiltio)fenil)acetil](6-metil)piridina
utilizada. La reacción se realiza ventajosamente en presencia de un
alcohol inferior como disolvente. Después de un tiempo de reacción
de aproximadamente 1 hora a 6 horas, el producto final se puede
precipitar por adición de agua y luego aislarse sin ningún
problema.
Se disolvieron, en atmósfera de nitrógeno, 78,7 g
(500 mmoles) de alcohol 4-(metiltio)bencílico en 145,5 g de
tolueno. Se añadieron 131,6 g (1,3 moles) de HCl (conc.) y la
mezcla se agitó a 20-25ºC durante 30 minutos.
Después de 2 horas (no quedaba material inicial según los
resultados de TLC), la mezcla de reacción se diluyó con 349 g de
tolueno y se separó la fase acuosa. La fase orgánica se neutralizó
utilizando 14,0 g de NaHCO_{3} y, después de 15 minutos, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo que quedaba consistía
en 107,4 g de un aceite amarillo con tolueno, correspondiente a un
rendimiento > 95% (según los resultados de RMN).
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): | 7,30 (2H, d); |
| 7,22 (2H, d); | |
| 4,55 (2H, s); | |
| 2,47 (3H, s). | |
| ^{1}H-RMN (DMSO): | 7,37 (2H, d); |
| 7,25 (2H, d); | |
| 4,73 (2H, d); | |
| 2,47 (3H, s). |
Se disolvieron, en atmósfera de nitrógeno, 25,9 g
(150 mmoles) de cloruro de 4-(metiltio)bencilo en 45,5 g de
tolueno. Se añadieron luego 9,29 g (180 mmoles) de cianuro de
sodio, 0,92 g (2,9 mmoles) de cloruro de tetrabutilamonio y 14,4 g
de agua. La mezcla se agitó a 80-85ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se mezcló con 30 g de tolueno y 45 g
de agua, la fase acuosa se decantó y la fase orgánica se concentró.
Esto dio un residuo de 24,6 g del producto del título con un
rendimiento >95ºC (según los resultados de RMN) en forma de un
sólido de color rosa.
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): | 7,25 (4H, m); |
| 3,70 (2H, s); | |
| 2,47 (3H, s). |
Se añadió, en atmósfera de nitrógeno, una mezcla
38,5 g (250 mmoles) de 6-metilnicotinato de etilo,
29,9 g (500 mmoles) de metóxido de sodio (90,5%) y 300 mL de
tolueno, a 85-90ºC y durante el transcurso de 30
minutos, a una disolución de 47,3 g (250 mmoles) de
4-(metiltio)fenilacetonitrilo en 75 mL de tolueno. Esta
mezcla se agitó a reflujo durante 14 horas, luego se destiló hasta
que la temperatura del destilado de cabeza fue superior a 110ºC y
se mantuvo el reflujo durante otras 6 horas. La mezcla de reacción
se vertió en 500 g de agua helada, la fase orgánica se decantó y la
fase acuosa se extrajo con 3 x 100 mL de tolueno. La fase acuosa se
acidificó a pH 6,0 utilizando HCl concentrado. La suspensión
amarillo-pardo resultante se filtró y el residuo se
lavó con agua y se secó. Esto dio 53,9 g (76%) del producto del
título en forma de un sólido amarillo.
\newpage
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): | 9,00 (1H, s); |
| 8,10 (1H, d); | |
| 7,3 (5H, m); | |
| 5,45 (1H, s); | |
| 2,60 (3H, s); | |
| 2,45 (3H, s). |
Se calentó de 95º a 100ºC durante 1,5 horas una
mezcla de 8,0 g (28 mmoles) de
3-[2-(4-metiltio)fenil)-2-cianoacetil](6-metil)piridina,
20 mL de ácido acético y 60 mL de ácido clorhídrico
concentrado.
La disolución naranja se enfrió y se ajustó a pH
10 utilizando una disolución de amoníaco concentrado. La suspensión
amarillo-pardo resultante se filtró y el residuo se
lavó con agua y se secó. Esto dio 5,35 g (74%) del producto del
título en forma de un sólido amarillo.
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): | 9,10 (1H, s); |
| 8,15 (1H, d); | |
| 7,2 (5H, m); | |
| 4,21 (2H, s); | |
| 2,61 (3H, s); | |
| 2,45 (3H, s). |
Se calentó a 55ºC, en atmósfera de nitrógeno, una
suspensión de 8,9 g (34,5 mmoles) de
3-[2-(4-metiltio)fenil)acetil](6-metil)piridina
en 90 mL de metanol y se ajustó a pH 4,5 utilizando ácido sulfúrico
2N. Se añadió luego una disolución acuosa de 0,22 g (0,7 mmoles) de
wolframato de sodio en 7 mL de agua. Se añadieron luego, a 55ºC, 100
moles de peróxido de hidrógeno durante el transcurso de 1 hora, y la
mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se filtró. El
residuo de filtración ligeramente pardo se lavó utilizando 2 x 30
mL de una mezcla de agua/isopropanol 2:1 y 2 x 30 mL de agua y
luego se secó a presión reducida a temperatura ambiente. Esto dio
7,43 g del producto del título con un rendimiento de 75%.
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): | 9,15 (1H, s); |
| 8,18 (1H, d); | |
| 7,92 (2H, d); | |
| 7,47 (2H, d); | |
| 7,30 (1H, d); | |
| 4,39 (2H, s); | |
| 3,04 (3H, s); | |
| 2,63 (3H, s). |
Claims (7)
1. Procedimiento para preparar
1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[(4-metilsulfonil)fenil]etanona
de la fórmula I:
que comprende las etapas
de:
- -
- convertir cloruro de 4-(metiltio)bencilo en presencia de un catalizador de transferencia de fase con un cianuro de metal alcalino en presencia de un disolvente inmiscible en agua para dar 4-(metiltio)fenilacetonitrilo,
- -
- condensar dicho 4-(metiltio)fenilacetonitrilo con un éster 6-metilnicotínico para dar 3-[2-(4-metiltio)fenil)-2-cianoacetil](6-metil)piridina de la fórmula II:
- -
- hidrolizar y descarboxilar dicha 3-[2-(4-metiltio)fenil)-2-cianoacetil](6-metil)piridina de fórmula II en condiciones ácidas utilizando una mezcla de ácido acético y un ácido mineral para dar 3-[2-(4-metiltio)fenil)acetil](6-metil)piridina de la fórmula III:
- -
- y, en la última etapa, oxidar dicha 3-[2-(4-metiltio)fenil)acetil](6-metil)piridina de fórmula III para dar el producto final.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la conversión de dicho cloruro de
4-(metiltio)bencilo se realiza a una temperatura de 60ºC a
100ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la condensación de dicho
4-(metiltio)fenilacetonitrilo se realiza en presencia de un
alcóxido de metal alcalino a una temperatura entre 60ºC y 110ºC.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la hidrólisis y
descarboxilación se realizan a una temperatura de 50ºC a 115ºC.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la oxidación en
la última etapa se realiza utilizando peróxido de hidrógeno en
presencia de un wolframato de metal alcalino, a una temperatura de
10ºC a 40ºC.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende además, como primera etapa,
convertir el alcohol 4-(metiltio)bencílico con ácido
clorhídrico para dar cloruro de 4-(metiltio)bencilo.
\newpage
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la conversión del alcohol
4-(metiltio)bencílico se realiza a una temperatura de 10ºC a
40ºC y en un disolvente orgánico.
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