JPH0637494B2 - 置換された２‐アミノチアゾール - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換された２−アミノチアゾール、その
製造方法及び病気、殊に糸状菌症を防除する際のその用
途に関する。

ある種の置換されたアミノチアゾールまたはその酸付加
塩、例えば化合物４−（２，４−ジクロロフエニル）−
２−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ
ル）アミノ］チアゾール塩酸塩、４−（４−クロロ−３
−メチルフエニル）−２−［２−（１，４，５，６−テ
トラヒドロピリジニル）アミノ］チアゾール塩酸塩また
は４−（４−クロロ−２−メトキシフエニル）−２−
［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）
アミノ］チアゾールは良好な抗糸状菌特性（antimycoti
c propertiy）を有することが公知である（例えばドイ
ツ国特許出願公開明細書第３，２２０，１１８号参
照）。

しかしながら、これらのすでに公知の化合物の活性は全
ての適用分野において完全に満足できない。

一般式（Ｉ） 式中、Ｒ^１は水素またはアルキルを表わし、 そしてＲ^２は式 の基を表わし、ここで、 Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキ
ルスルフイニル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキ
ル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロ
ゲノアルキルスルフイニルまたはハロゲノアルキルスル
ホニルを表わし、 Ｘは酸素、硫黄、スルフイニルまたはスルホニルを表わ
し、そして Ａｒは随時置換されていてもよいアリール基を表わす、 の新規な置換された２−アミノチアゾール及びその生理
学的に許容し得る酸付加塩が見い出された。

式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）及び（Ｉｂ） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々上記の意味を有する、の互換
異性化合物として平衡して存在し、これらのものは本発
明における物質である。

更に、一般式（Ｉ） 式中、Ｒ^１は水素またはアルキルを表わし、 そしてＲ^２は式 の基を表わし、ここで、 Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキ
ルスルフイニル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキ
ル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロ
ゲノアルキルスルフイニルまたはハロゲノアルキルスル
ホニルを表わし、 Ｘは酸素、硫黄、スルフイニルまたはスルホニルを表わ
し、そして Ａｒは随時置換されていてもよいアリール基を表わす、 の新規な置換された２−アミノチアゾール及びその生理
学的に許容し得る酸付加塩は、式（II） 式中、Ｒ^１は上記の意味を有する、 のチオウレア誘導体を、適当ならば希釈剤の存在下にお
いて且つ適当ならば反応補助剤の存在下において式（II
I） 式中、Ｒ^２は上記の意味を有し、そして Ｅはヒドロキシルまたはハロゲンを表わす、 のアセトフエノン誘導体と反応させ、そして適当なら
ば、次に酸を付加する際に得られることが見い出され
た。

最後に、一般式（Ｉ）の新規な置換された２−アミノチ
アゾールは良好な抗微生物（antimicrobial）、殊に良
好な抗糸状菌特性を有することが見い出された。

驚くべきことに、本発明における一般式（Ｉ）の置換さ
れた２−アミノチアゾールは、当該分野において公知の
置換されたアミノチアゾール及びその酸付加塩、例えば
化学的及びその作用に関して密接に関連する化合物４−
（２，４−ジクロロフエニル）−２−［２−（１，４，
５，６−テトラヒドロピリミジニル）アミノ］チアゾー
ル塩酸塩、４−（４−クロロ−２−メチルフエニル）−
２−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ
ル）アミノ］チアゾール塩酸塩または４−（４−クロロ
−２−メトキシフエニル）−２−［２−（１，４，５，
６−テトラヒドロピリミジニル）アミノ］チアゾールよ
りも、ある適用分野においてかなり良好な抗糸状菌活性
を示す。

式（Ｉ）は本発明における置換された２−アミノチアゾ
ールの一般的な定義を与えるものである。

好ましい化合物は式（Ｉ）、但し、 Ｒ^１が水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキルを表わし、 Ｒ^２が式 の基を表わし、ここで、 Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、個々のアルキル
部分に各々炭素原子１〜４個を有する各々直鎖状または
分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフ
イニルもしくはアルキルスルホニル、または各々炭素原
子１〜４個及び同一もしくは相異なるハロゲン原子、殊
にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素１〜９個を有する各
々直鎖状または分枝鎖状ハロゲノアルキル、ハロゲノア
ルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロゲノアルキルス
ルフイニルもしくはハロゲノアルキルスルホニルを表わ
し、 Ｘは酸素、硫黄、スルフイニルまたはスルホニルを表わ
し、そして Ａｒは各々同一もしくは相異なる置換基で随時一置換ま
たは多置換されていてもよいフエニル、α−ナフチル、
β−ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル
を表わし、各々の場合に適当な置換基はフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、個々のアルキル部分に各々炭素原子１〜
８個を有する各々直鎖状または分枝鎖状アルキル、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフイニルもしくはアルキルス
ルホニル、各々炭素原子１〜４個及び同一もしくは相異
なるハロゲン原子１〜９個を有する各々直鎖状または分
枝鎖状ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲ
ノアルキルチオ、ハロゲノアルキルスルフイニルもしく
はハロゲノアルキルスルホニル、炭素原子３〜７個を有
するシクロアルキル、各々直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル部分に炭素原子１〜４個を有するフエニルアルキルも
しくはフエノキシアルキル並びにまたフエニルもしくは
フエノキシである 化合物である。

殊に好ましい化合物は式（Ｉ）、但し、 Ｒ^１が水素、メチルまたはエチルを表わし、 Ｒ^２が式 の基を表わし、ここで Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エ
チルチオ、メチルスルフイニル、エチルスルフイニル、
メチルスルホニルもしくはエチルスルホニル、或いは各
々同一もしくは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素、塩
素または臭素１〜５個を有するハロゲノメチル、ハロゲ
ノエチル、ハロゲノメトキシ、ハロゲノエトキシ、ハロ
ゲノメチルチオ、ハロゲノエチルチオ、ハロゲノメチル
スルフイニル、ハロゲノエチルスルフイニル、ハロゲノ
メチルスルホニルまたはハロゲノエチルスルホニルを表
わし、Ｘは酸素、硫黄、スルフイニルまたはスルホニル
を表わし、 Ａｒは各々同一もしくは相異なる置換基で随時一置換乃
至五置換されていてもよいフエニル、α−ナフチル、β
−ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを
表わし、各々の場合に適当な置換基はフッ素、塩素、臭
素、ニトロ、個々のアルキル部分に各々炭素原子１〜６
個を有する各々直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルコ
キシ、アルコキシカルボニルもしくはジアルキルアミ
ノ、各々炭素原子１〜３個を有する各々直鎖状または分
枝鎖状アルキルチオ、アルキルスルフイニルもしくはア
ルキルスルホニル、各々炭素原子１〜３個及び同一もし
くは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素、塩素または臭
素１〜７個を有する各々直鎖状または分枝鎖状ハロゲノ
アルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチ
オ、ハロゲノアルキルスルフイニルもしくはハロゲノア
ルキルスルホニル、炭素原子３〜６個を有するシクロヘ
キシル、直鎖状または分枝鎖状アルキル部分に各々炭素
原子１〜３個を有するフエニルアルキルもしくはフエノ
キシアルキル、並びにまたフエニルもしくはフエノキシ
である 化合物である。

殊に極めて好ましい化合物は式（Ｉ）、但し、 Ｒ^１が水素またはメチルを表わし、 Ｒ^２が基 を表わし、ここで Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
フッ素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、エトキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、ジメチルアミノ、メチ
ルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフイ
ニルまたはトリフルオロメチルスルホニルを表わし、 Ｘは酸素または硫黄を表わし、そして Ａｒは各々同一もしくは相異なる置換基で随時一置換乃
至四置換されていてもよいフエニル、α−ナフチル、β
−ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを
表わし、各々の場合に適当な置換基はフッ素、塩素、臭
素、ニトロ、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピ
ル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、メトキシ、
エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフイニ
ル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロ
メチルスルフイニル、トリフルオロメチルスルホニル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フエニル
エチル、フエニルプロピル、フエノキシメチル、フエニ
ルまたはフエノキシである 化合物である。

また本発明における殊に極めて好ましい化合物は酸と置
換基Ｒ^１及びＲ^２がこれらの置換基に対して好ましいも
のとしてすでに述べた意味を有する式（Ｉ）の置換され
た２−アミノチアゾールとの付加物である。

付加させ得る酸には、好ましくはハロゲン化水素酸、例
えば塩酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、加えて、リン酸、
硝酸、一、二及び三官能性カルボン酸並びにヒドロキシ
カルボン酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、マロ
ン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、ヒドロキシグ
ルタル酸、アジピン酸、オレイン酸、酒石酸、リンゴ
酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸及び
乳酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−クロ
ロベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び
１，５−ナフタレンジスルホン酸、硫酸半エステル、例
えば硫酸モノメチルエステルまたは硫酸モノエチルエス
テル、並びにまたサッカリンまたはチオサッカリンが含
まれる。

式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 Ｒ^１が水素を表わし、そして Ｒ^２が式 の基を表わし、ここで Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
フッ素、塩素、メチルまたはニトロを表わし、 Ｘは酸素を表わし、そして Ａｒはフエニル表わし、該フエニルは同一もしくは相異
なる置換基で随時一置換乃至三置換されていてもよく、
殊に適当な置換基はフッ素、塩素、ニトロ、メチル、エ
チル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−も
しくはｔ−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオ、トリフルオロメチルスルフイニル、トリフルオロ
メチルスルホニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フエニルまたはフエノキシである 化合物である。

また加えて、式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 Ｒ^１が水素を表わし、そして Ｒ^２が式 の基を表わし、ここで、 Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
フッ素、塩素、メチルまたはニトロを表わし、 Ｘは酸素を表わし、 Ａｒは少なくともトリフルオロメチルチオで一置換され
るフエニルを表わし、１個乃至３個の同一もしくは相異
なる追加の置換基が存在していてもよく、適当な追加の
置換基はフッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−もしくは
ｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、
メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
及びトリフルオロメチルチオである 化合物である。

例えば出発物質として、Ｎ−（１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２−ピリミジニル）チオウレア及び２−ブロモ
アセチル−４′−トリフルオロメチルチオジフエニルエ
ーテルを用いる場合、本発明における方法の反応過程は
次の反応式によって表わすことができる： 式（II）は本発明における方法を従う際に出発物質とし
て必要なチオウレア誘導体の一般的な定義を与えるもの
である。この式（II）において、Ｒ^１は好ましくは、本
発明における式（Ｉ）の物質の記述に関連して、この置
換基に対して好ましいものとしすでに述べた基を表わ
す。

式（II）のチオウレア誘導体は公知であるか［アルツネ
イミツテルフオルシユング（Ａrzneim，−Ｆorsc
h．）、３５、５７３−５７７（１９８５）或いはドイ
ツ国特許出願公開明細書第３，２２０，１１８号または
ヨーロッパ特許出願公開明細書第９５，６４０号参
照］、或いは公知の方法［例えばオーガニック・シンセ
シス、補足版（Ｏrganic Ｓyntheses、Ｃoll．）第IV
巻、５０２参照］と同様にして、例えば式（XI） 式中、Ｒ^１は上記の意味を有する、 のテトラヒドロピリミジニルアナミドを、適当ならば希
釈剤、例えば水の存在下において且つ適当ならば、反応
補助剤、例えば水酸化ナトリウムの存在下において、２
０℃乃至１２０℃間の温度で硫化水素と反応させた場合
に得られる。

式（XI）のテトラヒドロピリミジニルシアナミドは公知
である［例えばドイツ国特許出願公開明細書第２，２０
５，７４５号、同第２，２０５，７４４号；ジヤーナル
・オブ・オーガニツク・ケミストリイ（Ｊ．Ｏrg．Ｃhe
m．）、３８、１５５−１５６（１９７３）参照］。

式（III）は本発明における方法を行う際に出発物質と
して更に必要なアセトフエノン誘導体の一般的な定義を
与えるものである。この式（III）において、Ｒ^２は好
ましくは、本発明における式（Ｉ）の物質の記述に関連
して、この置換基に対して好ましいものとしてすでに述
べた基を表わす。

式（III） において、Ｅは好ましくはヒドロキシル、塩素または臭
素を表わす。

式（III）のアセトフエノン誘導体のあるものは公知で
ある［例えばＣhem．Ｐharm．Ｂull．３２、３０６６−
３０７４［１９８４］；ドイツ国特許出願公開第３，５
２９，６４６号；特開昭６２／１９，５６６号；ジヤー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ・パーキン・ト
ランスアクシヨンズ（Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin）Ｉ、
１９８３、１４８３−１４８８；ジヤーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリイ（Ｊ．Ｍed．Ｃhem．）、２
６、１３５３−１３６０［１９８３］；Ｊ．Ｃhem．Ｓo
c．Ｐerkin Ｉ、１９７８、４６６−４５１；Ｉsr．
Ｊ．Ｃhem．１９７４、１２、９７７−９７９］。

また本発明はこれまで未公知の式（IIIａ） 式中、Ｈal¹は塩素または臭素を表わし、そして Ｒ^２−１は式 の基を表わし、ここで、 Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＸは各々上記の意味を有
し、そして Ａｒ^１は随時置換されていてもよいアリールを表わし、
ここで、少なくとも１個の置換基はフッ素、ハロゲノア
ルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、
ハロゲノアルキルスルフイニルまたはハロゲノアルキル
スルホニルを表わし、 Ａｒ^１に対しては２−クロロ−４−トリフルオロメチル
フエニルを除外する、 のアセトフエノン誘導体に関する。

式（III）の公知及び未公知のアセトフエノン誘導体は
公知の方法と同様にして、例えば式（IV） 式中、Ｒ^２は上記の意味を有する。

のアセトフエノンを、適当ならば希釈剤、例えばジクロ
ロメタンまたは氷酢酸の存在下において且つ適当ならば
反応補助剤、例えば塩酸の存在下において、−２０℃乃
至＋８０℃間の温度でハロゲン化剤、例えばスルフリル
クロライドまたはブロマイドと反応させるか、或いは式
（Ｖ） R²−Ｈ （Ｖ） 式中、Ｒ^２は上記の意味を有する、 のジアリール（チオ）エーテル誘導体を、適当ならば希
釈剤例えばジクロロメタンの存在下において且つ適当な
らば反応補助剤、例えば三塩化アルミニウムの存在下に
おいて−２０℃乃至＋１２０℃間の温度で、クロロアセ
チルクロライドまたはブロモアセチルブロマイドと反応
させた場合に得られる［例えばＪ．Ｏrg．Ｃhemistry、
４０、２３０４−２３０７（１９７５）参照］。

式（IV）のアセトンフエノンのあるものは公知である
［例えばＣhem．Ｐharm．Ｂull．、２３、２２２３−２
２３１（１９７５）；コレクシヨンズ・オブ・チエコス
ロバツク・ケミカル・コミユニケイシヨンズ（Ｃollec
t．Ｃzech．Ｃhem．Ｃommun．）、５１、２５９８−２
６１６（１９８６）；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．４３、１７６
３−１７９８（１９７８）；特公昭５６／２９２５；ヘ
ミツシエ・ベリヒテ（Ｃhem．Ｂer．）、１２０、１１
５１−１１７３（１９８７）；アナリテイカ・ヒミカ・
アクタ（Ａnal．Ｃhim．Ａcta）、５４、３２１−３３
６（１９７１）参照］。

また本発明はこれまで未公知の式（IVａ） 式中、Ｒ^２−２は式 の基を表わし、 Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＸは各々上記の意味を有
し、そして Ａｒ^２は随時置換されていてもよいアリール基を表わ
し、ここで、少なくとも１個の置換基はハロゲノアルコ
キシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロゲノアルキルスルフ
イニルまたはハロゲノアルキルスルホニルを表わす、 のアセトフエノンに関する。

式（IV）の公知及び未公知のアセフエノンは公知の方法
と同様にして、例えば式（VI） 式中、Ａｒ^３は式 の基を表わし、ここで Ｈal²は各々塩素または臭素を表わし、そして Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は各々上記の意味を有する、 のハロゲノアセトフエノンを、適当ならば希釈剤、例え
ばジオキサンの存在下において且つ適当ならば反応補助
剤、例えば水酸化カリウムの存在下において、そして適
当ならば触媒、例えば銅またはパラジウムの存在下にお
いて、５０℃乃至１５０℃間の温度で式（VII） Ar−OH （VII） 式中、Ａｒは上記の意味を有する、 のフエノールし反応させるか、式（Ｖ） R²-H （Ｖ） 式中、Ｒ^２は上記の意味を有する、 のジアリール（チオ）エーテル誘導体を、適当ならば希
釈剤、例えばジクロロメタンの存在下において且つ適当
ならば反応補助剤、例えば三塩化アルミニウムの存在下
において、−２０℃乃至＋１２０℃の温度で、アセチル
化剤、例えばアセチルクロライドまたは無水酢酸と反応
させるか［例えばＪ．Ｏrg．Ｃhem．４０、２３０４−
２３０７（１９７５）参照］、式（VIII） R²−NH₂ （VIII） 式中、Ｒ^２は上記の意味を有する、 のアニリン誘導体をまず普通の方法において、酸、例え
ば塩酸の存在下において−２０℃乃至＋２０℃間の温度
にて亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、次に反応補助剤、
例えば酢酸ナトリウムの存在下において且つまた適当な
らば触媒、例えば硫酸銅（II）の存在下において０℃乃
至３０℃間の温度でアセトアルドキシムと反応させ、か
くして得られた式（IX） 式中、Ｒ^２は上記の意味を有する、 のアセトフエノンオキシムを８０℃乃至１５０℃間の温
度にて濃塩酸で加水分解するか［例えばＪ．Ｃhem．Ｓo
c．１９５４、１２９７；Ｊ．Ｍed．Ｃhem．２６、１３
５３（１９８３）参照］、或いは式（Ｘ） R²−CN （Ｘ） 式中、Ｒ^２は上記の意味を有する、 のベンゾニトリル誘導体を希釈剤、例えばジエチルエー
テルの存在下において且つ適当ならば触媒、例えば塩化
銅（Ｉ）の存在下において、−２０℃乃至＋５０℃間の
温度でメチルマグネシウムブロマイドと反応させ、続い
て上記の方法によって得られる式（IVｂ） 式中、Ｒ^２−３は式 の基を表わし、ここで Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡｒは各々上記の意味を有
する、 のアセトフエノンを、適当ならば希釈剤、例えばジクロ
ロメタンの存在下において、０℃乃至５０℃間の温度
で、普通の酸化剤、例えば３−クロロ過安息香酸によっ
て硫黄において随時酸化する際に得られる（または製造
実施例参照）。

式（Ｖ）のジアールチオエーテル誘導体は公知である
か、或いは公知の方法と同様にして得られる［例えばシ
ンセテイク・コミユニケーシヨンズ（Ｓynth．Ｃommu
n．）１７、６８５−６９２（１９８７）参照］。

式（VI）のハロゲノアセトフエノンは公知であるか、或
いは公知の方法と同様にして得られる［例えばＪ．Ｏr
g．Ｃhem．４６、２１６９−２１７１（１９８１）；
Ｊ．Ｃhem，Ｓoc．Ｐerkin Ｔrans．Ｉ、１９７４、１
７６９−１７１１参照］。

式（VII）のフエノールはほとんどのものが有機化学に
おいて一般に公知の化合物である［ＤＥ（ドイツ国特
許）第１，２５７，７８４号参照］。またそのあるもの
は親会社による同時出願の主題である。

従って、また本発明は式（VIIａ） 式中、基Ｒ^１及びＲ^２の１つはＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＣＦ
Ｃ１Ｈ、ＯＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、ＳＣＦ_２ＣＦ_２ＨまたはＳ
ＣＦ_２ＣＦＣ１Ｈを表わし、そして基Ｒ^１及びＲ^２の他
は水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表わし、 Ｒ^３は水素、塩素またはＯＣＦ_３を表わし、 Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＮＯ_２、塩素、Ｃ
ＯＮＨ_２またはＣＯＯＨを表わし、そして Ｒ^５は水素、塩素、またはＮＯ_２を表わし、ここで、 基Ｒ^１及びＲ^２の１つは、Ｒ^４がＮＯ_２、ＣＯＮＨ_２ま
たはＣＯＯＨを表わす場合、またはＳＣＦ_３を表わすこ
ともできる、 の新規な含フッ素フエノールに関する。

上記の置換基がＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである場合、メチ
ル及びエチル、殊にメチルが好ましい。

式（VIIａ）の好ましい化合物は、 Ｒ^１が水素を表わし、 Ｒ^２がＣＯＦ_３またはＯＣＦ_２ＣＦＣ１Ｈを表わし、 Ｒ^３が水素または塩素を表わし、 Ｒ^４がメチル、ＮＯ_２、塩素またはＣＯＮＨ_２を表わ
し、そして Ｒ^５が水素、塩素またはＮＯ_２を表わし、そして Ｒ^５が水素、塩素またはＮＯ_２を表わす 化合物である。

このタイプの好ましい化合物の例は、 Ｒ^２＝ＯＣＦ_３、Ｒ^４＝メチル、 Ｒ^２＝ＯＣＦ_２ＣＦＣ１Ｈ、Ｒ^４＝メチル、 Ｒ^２＝ＯＣＦ_３、Ｒ^４＝ＮＯ_２、 Ｒ^２＝ＯＣＦ_３、Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝塩素、 Ｒ^２＝ＯＣＦ_３、Ｒ^４＝ＣＯＮＨ_２及び Ｒ^２＝ＯＣＦ_３、Ｒ^４＝Ｒ^５＝ＮＯ_２ である化合物である（示していない基は水素である）。

式（VIIａ）の殊に好ましい化合物は、 Ｒ^１が水素を表わし、 Ｒ^２がＯＣＦ_３またはＯＣＦ_２ＣＦＣ１Ｈを表わし、 Ｒ^３が水素または塩素を表わし、 Ｒ^４がメチル、ＮＯ_２または塩素を表わし、そして Ｒ^５が水素または塩素を表わす 化合物である。

このタイプの殊に好ましい化合物の例は、 Ｒ^２＝ＯＣＦ_３、Ｒ^４＝メチル Ｒ^２＝ＯＣＦ_２ＣＦＣ１Ｈ、Ｒ^４＝メチル Ｒ^２＝ＯＣＦ_３、Ｒ^４＝ＮＯ_２及び Ｒ^２＝ＯＣＦ_３、Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝塩素 の化合物である（示していない基は水素である）。

式（VIIａ）の殊に極めて好ましい化合物は２−メチル
−４−トリフルオロメトキシベンゼンである。

本発明における含フッ素フエノールを種々な方法で製造
することができる。

例えば第一の方法によれば、置換基を式（VIIｂ） 式中、Ｒ^２′はＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＣＦＣ１Ｈ、ＯＣ_２
ＣＦ_２Ｈ、ＳＣＦ_２ＣＦＣ１ＨまたはＳＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ
を表わす、 のフエノールにおける２位置に、そして必要に応じて３
−及び／又は６−位置に追加的に導入することができ
る。ＮＯ_２、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ_２基を導入する場
合、式（VIIｂ）の出発フエノールにおいて、また
Ｒ^２′はＳＣＦ_３を表わすこともできる。

かくして、例えば塩素原子を塩素化剤との反応によって
導入することができる。適当な塩素化剤は例えば元素状
塩素である。この場合に適当な温度は例えば０〜５０℃
である。反応は有利には触媒、例えば鉄、及び不活性溶
媒、例えば塩素化された炭化水素の存在下において行わ
れる。

ニトロ基を、例えば硝酸との反応によって導入すること
ができる。反応温度及び硝酸の濃度に応じて、例えば１
個（２−位置）または２個（２−及び６−位置）を導入
することができる。ＮＯ_２基を例えば２０〜３３重量％
の硝酸を用いて１０〜３０℃で導入し、２個のＮＯ_２基
を例えば３７〜６０重量％ＨＮＯ_３を用いて５０〜８０
℃で導入することができる。

カルボキシル基を、例えば昇圧下、昇温下で、そして塩
基の存在下において二酸化炭素との反応によって導入す
ることができる。適当な塩基は例えば炭酸カリウムであ
り、適当な圧力は、例えば１０〜１００バールであり、
適当な温度は例えば１５０〜２５０℃である。

酸アミド基を、例えばまず随時上記の如くして導入した
カルボキシル基を溶媒の存在下においてＳＯＣｌ_２と反
応させ、次にアンモニアと反応させて導入することがで
きる。

例えば、第二の方法によれば、式（VIIIａ） 式中、Ｒ^１〜Ｒ^５は式（VIIａ）に示した意味を有す
る、 のアニリンをジアゾ化し、そして沸騰させることができ
る。ジアゾ化を、例えば塩酸の存在下において亜硝酸を
用いて行うことができ、沸騰を、例えば硫酸の存在下に
おいて約１００〜１３０℃の温度で、水を共沸的に除去
しながら行うことができる。

例えば、第三の方法によれば、式（VIIｃ） 式中、Ｘは酸素または硫黄を表わし、 ＹはＯＨ、ＮＨアセチルまたはＮＯ_２を表わし、 Ｒ^１は水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表わし、そし
て Ｒ^３〜Ｒ^５は式（VIIａ）に示した意味を有する、 の化合物をテトラフルオロエチレンと反応させることが
でき、そしてＹ＝ＮＨアセチルまたはＮＯ_２である場
合、これらの基をそれ自体公知の方法においてＯＨ基に
転化することができる。Ｘが酸素を表わす場合、Ｙは好
ましくはＮＨアセチルまたはＮＯ_２を表わし、Ｘが硫黄
を表わす場合、Ｙは好ましくはＯＨを表わす。

この方法はＲ^２がＯＣＦ_２ＣＦ_２ＨまたはＳＣＦ_２ＣＦ
_２Ｈを表わす式（VIIａ）の含フッ素フエノールの製造
に対して殊に適している。この場合、テトラフルオロエ
チレンとの反応を好ましくは塩基及び双極性の非プロト
ン性溶媒の存在下において、例えば５０〜１５０℃の温
度範囲で行う。

極めて驚くべきことに、本発明における式（VIIａ）の
化合物がかかる良好な収率及び選択性をもって得られ、
その理由は、望ましくない副反応の発生を、用いる遊離
体及び得られる生成物の置換、除去及び付加に対する多
くのあり得る可能性について、多いに考慮しなければな
らないためである。これにもかかわらず、本発明におけ
る式（VIIａ）の化合物をしばしば理論量の７０％以上
の収容率で得ることができる。

また本発明は式（VIIａ） 式中、Ｒ_１及びＲ_２は相互に独立に、各々の場合にＣ_１
〜Ｃ_４−アルキル、随時置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ
_４−アルコキシ、随時置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４
−アルキルチオ及び／またはハロゲンを表わすか、或い
は Ｒ_１は水素を表わし、そして Ｒ_２はＣ_２〜Ｃ_４−アルキル、随時置換されていてもよ
いＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、随時置換されていてもよい
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオまたはフッ素を表わす、 の４−トリフルオロメチルカプトフエノールに関する。

随時置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ及び
随時置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４−アルキルチオに
おける適当な置換基は好ましくはハロゲン、殊にフッ素
である。

Ｒ_１及びＲ_２がハロゲンを表わす場合、フッ素、塩素、
臭素及び／またはヨウ素が適当である。

好ましくは、Ｒ_１及びＲ_２は相互に独立に、各々の場合
にメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロ
メトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、フ
ルオロブトキシ、フルオロメチルチオ、フルオロエチル
チオ、フルオロプロピルチオ、フルオロブチルチオ、フ
ッ素、塩素または臭素を表わすか、或はＲ_１は水素を表
わし、そしてＲ_２はエチル、イソプロピル、メトキシ、
フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポ
キシ、フルオロブトキシ、フルオロメチルチオ、フルオ
ロエチルチオ、フルオロプロピルチオ、フルオロブチル
チオ、フッ素、塩素または臭素を表わす。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは好ましくはメチル、エチルまた
はイソプロピルを表わし、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキルは好ま
しくはエチルまたはイソプロピルを表わす。随時置換さ
れていてもよいＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシは好ましくはメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキ
シ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、テ
トラフルオロエトキシ、トリフルオロクロロエトキシ、
ヘキサフルオロプロポキシまたはヘキサフルオロブトキ
シを表わす。

随時置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４−アルキルチオは
好ましくはジフルオロメチルチオ、ジフルオロクロロメ
チルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチ
ルチオ、テトラフルオロエチルチオ、トリフルオロメチ
ルチオ、トリフルオロクロロエチルチオ、ヘキサフルオ
ロプロピルチオまたはヘキサフルオロブチルチオを表わ
す。

ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素または臭素を表わ
す。

Ｒ_１及びＲ_２は芳香族環のいずれかの位置にあるとみな
すことができる、即ち、２−位置におけるＲ_１、Ｒ_２は
３−、５−、または６−位置に存在することができる、
そして３−位置におけるＲ_１、Ｒ_２は２−、５−及び６
−位置に存在することができる。Ｒ_１が４−または５−
位置にある際の可能な異性体は上記と同一である。

式（VIIｄ）に包含される殊に好ましい個々の化合物に
は各々の場合に示した位置に次の基Ｒ_１及びＲ_２が含ま
れる： Ｒ_１＝３−Ｈ、Ｒ_２＝１−エチル；Ｒ_１＝３−Ｈ、Ｒ_２
＝２−イソプロピル；Ｒ_１＝３−Ｈ、Ｒ_２＝２−メトキ
シ；Ｒ_１＝Ｒ_２＝２，６−ジメチル；Ｒ_１＝Ｒ_２＝２，
３−ジメチル；Ｒ_１＝Ｒ_２＝３，５−ジメチル；Ｒ_１＝
Ｒ_２＝２，５−ジメチル；Ｒ_１＝２−メチル、Ｒ_２＝５
−塩素；Ｒ_１＝２−メチル、Ｒ_２＝３−塩素、Ｒ_１＝２
−エチル、Ｒ_２＝３−メチル；Ｒ_１＝２−エチル、Ｒ_２
＝３−フッ素；Ｒ_１＝２−メチル、Ｒ_２＝３−フッ素；
Ｒ_１＝２−メチル、Ｒ_２＝６−フッ素；Ｒ_１＝２−メチ
ル、Ｒ_２＝５−フッ素；Ｒ_１＝３−メチル、Ｒ_２＝６−
塩素及びＲ_１＝２−メチル、Ｒ_２＝６−塩素。

また本発明は式（VIIｅ） 式中、Ｒ_１及びＲ_２は式（VIIｄ）に示した意味を有す
る、 のフエノールをトリフルオロメチルスルフエニルクロラ
イドと反応させることを特徴とする式（VIIｄ）の化合
物の製造方法に関する。

式（VIIｄ）の化合物を製造するための本発明における
反応を大気圧下、昇圧下または減圧下で行うことができ
る。好ましくは反応を大気圧下で行う。

式（VIIｄ）の化合物を製造するための本発明における
反応を、例えば−２０℃乃至＋１００℃の温度範囲で行
うことができる。好ましくは反応を０乃至６０℃の温度
範囲で行う。

反応成分を原則としていずれの割合でも用いることがで
きる。好ましくは、トリフルオロメチルスルフエニルク
ロライド１モル当り式（VIIｅ）の個々のフエノール１
〜１０モルを用いる。殊に好ましくは、トリフルオロメ
チルスルフエニルクロライド１モル当り式（VIIｅ）の
個々のフエノール１．０５〜８モルを用いる。過剰量で
フエノールを用いる場合、一般に、トリフルオロメチル
スルフエニルクロライドの定量的消費及び少ない副生成
物の生成を達成することができる。

式（VIIｄ）の化合物を製造するための本発明における
反応を触媒の存在下においてまた触媒なしに行うことが
できる。好ましくは、一般に反応を比較的低温で有利に
行い得るために、反応を触媒の存在下において行う。適
当な触媒は例えばルイス酸または塩基である。ルイス酸
の例は三塩化鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、五塩
化アンチモン及び三塩化アルミニウムである。ルイス酸
をトリフルオロメチルスルフエニルクロライド１モル当
り、例えば０．０１〜０．２モルの量で用いることがで
きる。塩基の例はアルカリ金属炭酸塩、トリフエニルホ
スフイン及び第三窒素塩基である。第三アミン例えばピ
リジン、ピコリン、トリエチルアミン、１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン及び１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンが好ま
しい。塩基を例えばトリフルオロメチルスルフエニルク
ロライドと同モル量または高モル量で用いることができ
る。

式（VIIｄ）の化合物を製造するための本発明における
反応を溶媒の存在下においてまたは溶媒なしに行うこと
ができる。適当な溶媒は例えばエーテルまたはハロゲノ
アルカンである。

式（VIIｅ）のフエノールは公知であり、容易に入手し
得る。またトリフルオロメチルスルフエニルクロライド
は公知であり、容易に入手し得る。

式（VIIｄ）の化合物を製造するための本発明における
反応を行った後、所望の生成物に加えて、またビス−ト
リフルオロメチルメルカプトフエノール及び多分未反応
出発フエノールを含む反応混合物がしばしば得られ、従
ってこのものを処理しなければならない。反応混合物の
分離は、ビス−トリフルオロメチルメルカプトフエノー
ルがわずかに、または存在せぬ場合、ほとんどの場合に
カラム蒸留によって可能である。ある場合には、また一
成分が反応混合物、例えば過剰量の出発フエノールまた
は生成した４−トリフルオロメチルメルカプトフエノー
ルから晶出し、このものを濾過によって分離することが
できる。

反応混合物を処理する特定の方法は、まず存在する溶
媒、触媒及び／または塩基の塩酸塩を例えば濾過及び／
または簡単な蒸留によって分離し、次にこれらのものを
シリカゲル上でカラムクロマトグラフイーによって分離
することからなる。例えば移動相として、単価水素、殊
にトルエンを用いることができる。一般に、最初のフラ
クションとしてビス−トリフルオロメチルメルカプト−
置換されたフエノールが得られ、第二フラクションとし
て式（VIIｄ）の４−トリフルオロメチルメルカプトフ
エノールが得られる。後者はカラムクロマトグラフイー
で分離するために用いた移動相、例えばトルエンを、対
応するフラクションから例えば蒸留によって除去するこ
とによって、純粋な状態で得ることができる。

更に本発明は式（VIIｆ） 式中、Ｒ_１及びＲ_２は式（VIIｄ）に示した意味を有す
る、 の４−トリフルオロメチルスルホニルフエノールに関す
る。また式（VIIｆ）におけるＲ_１及びＲ_２の好ましい
及び殊に好ましい意味は式（VIIｄ）に示したとおりで
ある。

最後に、また本発明は式（VIIｆ）の４−トリフルオロ
メチルスルホニルフエノールの製造方法に関する。この
方法は酸素を含む活性化された酸化剤を用いて、式（VI
Iｄ）の４−トリフルオロメチルメルカプトフエノール
を酸の存在下において昇温下で酸化することを特徴とす
る。

この酸化に対して、例えば５０℃〜１２０℃の温度範囲
が適当である。好ましくは、酸化を６５℃〜１００℃で
行う。

適当な酸は例えば有機酸、例えば炭酸原子１〜６個を有
し且つハロゲンで随時置換されていてもよい脂肪族カル
ボン酸、しかし、また無機酸、例えばリン酸または硫酸
である。酢酸、プロピオン酸、クロロ酢酸及びトリフル
オロ酢酸が好ましい。酢酸が殊に好ましい。

酸素を含む適当な活性化された酸化剤は例えば過酸化水
素、過カルボン酸、カロー酸（caro´Ｓacid）及びその
塩、殊に過酸化水素であり、このものを好ましくは例え
ば１０〜５０重量％水溶液として用いることができる。
各々の場合に用いる酸化剤を随時水及び／または有機溶
媒に溶解することができる。用いる活性酸素を含む酸化
剤を用いた形態における式（VIIｄ）の化合物と反応さ
せる必要はないが、しかし、このものを反応前に、活性
化された酸素を含む他の酸化剤に完全にまたは一部転化
することもできる。例えばカロー酸を過酸化水素及び硫
酸から、または過酢酸を過酸化水素及び酢酸から生成さ
せることができる。同様に、各々の場合に望ましい活性
化された酸素を含む酸化剤を例えば過酸化水素及び硫酸
からカロー酸をその場で生成させることができる。

酸化剤を好ましくは化学量論的に必要で、または１００
モル％までの過剰量で用いる。

式（VIIｆ）の４−トリフルオロメチルスルホニルフエ
ノールを製造する本発明における方法を溶媒の存在下に
おいて、または溶媒なしに行うことができる。適当な溶
媒は例えばエーテル、例えばジオキサンまたはジクリム
である。有機酸、殊に酢酸の存在下において処理する場
合、また該酸は溶媒として機能することもできる。

反応混合物の処理を例えば、存在する過剰量の酸化剤を
分解し、式（VIIｆ）の４−トリフルオロメチルスルホ
ニルフエノールを水に注いで沈澱させるか、或いは溶媒
及び／または酸を蒸留して結晶させ、次に各々の場合に
濾過することによって行うことができる。

極めて驚くべきことに、４−トリフルオロメチルスルホ
ニルフエノールを本発明に従って対応するメルカプトフ
エノールから良好な収率で得ることができ、その理由
は、対応するキノンを、過酸化水素または過酢酸を用い
る酸化によって、フエノールから生成させる多数の方法
が知られているためである。

式（VII）のアニリン誘導体は公知であるか、または公
知の方法と同様にして得られる（例えばヨーロッパ特許
出願公開明細書第３４，７７１号；Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．
Ｐerkin Ｔrans Ｉ、１９７６、１２７９−１２８５
参照）。

式（Ｘ）のベンゾニトリル誘導体は公知であるか、また
は公知の方法と同様にして得られる［例えば米国特許第
３，９５０，３７９号；Ｊ．Ｍed．Ｃhem．２９、４２
７−４３３（１９８６）参照］。

本発明における方法を行う際に適当な稀釈剤は不活性有
機または無機溶媒である。殊に、これらの溶媒には脂肪
族、脂還式または芳香族の随時ハロゲン化されていても
よい炭化水素、例えばベンジン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、
シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテルもしくはエチレングリコールジエチルエーテ
ル、ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン、ニトリ
ル、例えばアセトニトリルもしくはプロピオニトリル、
アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリ
ドンもしくはヘキサメチルホスホルアミド、エステル、
例えば酢酸エチル、スルホキシド、例えばジメチルスル
ホキシド、アルコール、例えばメタノール、エタノール
もしくはプロパノール、塩基、例えばピリジン及び、適
当ならば、また水とのその混合物または純粋な水が含ま
れる。

本発明における方法は随時適当な反応補助剤の存在下に
おいて行われる。適当な補助剤は全ての普通の無機また
は有機塩基である。これらの塩基には例えばアルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、アンモニア
及び第一、第二または第三アミン、例えばトリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（Ｄ
ＡＢＯＣ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）またはジ
アザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が含まれる。

本発明における方法を行う際に、反応温度を比較的広い
範囲で変えることができる。一般に、本方法は０℃乃至
１８０℃間、好ましくは２０℃乃至１５０℃間の温度で
行われる。

本発明における方法を行うために、式（II）のチオウレ
ア誘導体１モル当り式（III）のケトン誘導体１．０〜
１．５モル、好ましくは１．０〜１．２モル及び適当な
らば、反応補助剤１．０〜１．２モルを一般に用いる。
反応を行い、処理し、反応生成物を一般に普通の方法に
よって単離する。普通のクロマトグラム法を用いて、生
ずる副生成物を分離することができる。

式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を普通の塩生成法による簡
単な方法において、例えば式（Ｉ）の化合物を適当な不
活性溶媒に溶解し、酸例えば塩酸を加え、公知の方法、
例えば濾過によって単離し、そして適当ならば、不活性
有機溶媒で洗浄して精製することができる。

本発明における式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は抗
微生物作用、殊に強い抗バクテリア及び抗糸状菌作用を
示す。本発明は極めて広い抗糸状菌作用スペクトルを有
し、特に皮膚糸状菌（dermotophytes）及び分芽菌（bla
stomyces）並びにまた二相菌（biphasic fungi）に対し
て、例えばカンジダ種（Ｃandida species）例えば鷲口
瘡カンジダ菌（Ｃandida albicans）、表皮菌種（Ｅpid
ermorphyton species）例えば有毛表皮菌（Ｅpidermorp
hyton floccosum）、アスペルギルス種（Ａspergillus
species）例えば黒色麹菌クロカビ（Ａspergillus nige
r）及び烟色麹菌ケムカビ（Ａspergillus fumigatu
s）、白癬菌種（Ｔrichophyton species）例えば毛瘡白
癬菌（Ｔrichophyton mentagrophytes）、小胞子菌種
（Ｍicrosporon species）例えば猫小胞子菌（Microspo
ron felineum）及びトルロプシス種（Ｔorulopsis spec
ies）例えばトルロプシス・グラブラタ（Ｔorulopsis g
labrata）に対して広い抗糸状菌活性を有する。これら
の微生物の表示は、防除しうる細菌を限定するものでな
く、単なる例示にすぎない。

人間の医療における適用分野について挙げうる例は次の
通りである：毛瘡白癬菌（Ｔrichophyton mentagrophyt
es）および白癬菌属（Ｔrichophyton）の他の種、小胞
子菌属（Ｍicrosporon）の種、有毛表皮菌（Ｅpidermor
phyton floccosum）、分芽菌属（blastomyces）及び二
相菌並びにまた叢生菌（Ｈyphomycetes）によつて起こ
される皮膚糸状菌症および全身的糸状菌症。

獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通り
である：すべての皮膚糸状菌症及び全身的糸状菌症、特
に前述の病原菌によつて引き起こされるもの。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化
合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明
における化合物からなる製薬学的調製物が含まれる。

また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製物
が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及び
アンプル剤であり、その活性化合物の含有量が個々の投
薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投薬
単位は例えば１、２、３または４倍の個々の投薬量、或
いは投薬量の1/2、1/3または1/4を含むことができる。
個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物量
及び通常１日当りの投薬量の全部、1/2、1/3または1/4
に相当する活性化合物量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に敵する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の稀釈剤、充填剤及び種々なタイプの
調製物補助剤であることを理解されたい。

好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル剤、
丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟
膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤及びスプレーを
挙げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び
ケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリセリン、
（ｄ）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフイン、（ｆ）
再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、
（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリン
モノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカリオン及び
ベントナイト、並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び
固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）
に示した物質の混合物と共に活性化合物の１種または複
数種を含ませることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることができ、
またこれらのものは活性化合物の１種または複数種のみ
を或いは腸管の或る部分で、場合によつては長時間にわ
たつて放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウで
ある。

また活性化合物の１種または複数種を場合によつては１
種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル
状につくることができる。

坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ_１６−脂肪酸によるＣ_１４−アルコー
ル）、またはこれらの物質の混合物を含ませることがで
きる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数個に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
シリカ、アルミナ、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉
末、またはこれらの物質の混合物を含ませることがで
き、スプレーには追加的に普通の噴射基剤例えばクロロ
フルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解遅延剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿
実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グ
リセリン、グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフル
フリルアルコール、ポリエチレングリコール並びにソル
ビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体稀釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエ
ステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによつて製造される。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／または治療のために医
薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１種
またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれ
る。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは非経口的、
殊に静脈内に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によつては数回に分けて２４時間当り合計約
２．５〜２００mg／kg体重、好ましくは５〜１５０mg／
kg体重の量を投与することが有利であることがわかつ
た。

経口投与の場合、本発明における活性化合物を２４時間
当り約２．５〜２００mg／kg体重、好ましくは５〜１５
０mg／kg体重の合計量で投与し、非経口投与の場合、本
化合物を２４時間当り約２．５〜５０mg／kg体重、好ま
しくは１〜２５mg／kg体重の合計量で投与する。

しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物のタイプ及び薬剤の投与タイ
プ、並びに投与する時期または間隔に依存する。かくし
て、或る場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少
ない量を用いて十分であり、一方他の場合には、活性化
合物の上記量の上限を超えなければならない。活性化合
物の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は当該分野
に精通せる者にとつてはその専門知識によつて容易に決
定することができる。

製造実施例 実施例１ Ｎ−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）チ
オウレア（例えばドイツ国特許出願公開明細書第３，２
２０，１１８号参照）１５．８ｇ（０．１２モル）をア
セトン１００ml中の２−（２，４−ジメチルフエノキ
シ）フエナシルクロライド２７．４５ｇ（０．１モル）
に加え、この混合物を還流温度で２時間加熱し、冷却
し、沈澱した生成物を吸引濾別し、アセトンで洗浄し、
そして乾燥した。

融点１６０℃の４−［２−（２，４−ジメチルフエノキ
シ）フエニル］−２−［２−（１，４，５，６−テトラ
ヒドロピリミジニルアミノ］チアゾール塩酸塩３７．８
ｇ（理論量の９１．４％）が得られた。

実施例２ ４−［２−（２，４−ジメチルフエノキシ）フエニル］
−２−［２−（１，４，５，６−テトヒドロピリミジニ
ル）アミノ］チアゾール塩酸塩２０．７２ｇ（０．０５
モル）を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３００mlと共に室温
で３０分間攪拌した。不溶性固体を吸引濾別し、中性に
なるまで水で洗浄し、そして乾燥した。

融点１９１〜１９２℃の４−［２−（２，４−ジメチル
フエノキシ）フエニル］−２−［２−（１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジニル）アミノ］チアゾール１
６．２ｇ（理論量の８６％）が得られた。

実施例３ ８５％リン酸４．７２ｇ（０．０４１モル）をエタノー
ル２００ml中の４−［２−（２，４−ジメチルフエノキ
シ）フエニル］−２−［２−（１，４，５，６−テトラ
ヒドロピリミジニル）アミノ］チアゾール１５．１２ｇ
（０．０４モル）に加え、この混合物を還流温度で１時
間加熱し、冷却し、沈澱した固体を吸引濾別し、石油エ
ーテルで洗浄し、そして乾燥した。

融点２１８℃の４−［２−（２，４−ジメチルフエノキ
シ）フエニル］−２−［２−（１，４，５，６−テトラ
ヒドロピリミジニル）アミノ］チアゾールリン酸二水素
１８．６６ｇ（理論量の９８％）が得られた。

対応する方法及び製造に対する一般的な指示に従って、
次の一般式（Ｉ）の置換された２−アミノチアゾールが
得られた： 実施例３２４ ＥｔＯＨ４０ml中のＫＯＨ３．４５ｇの溶液をＥｔＯＨ
１５０mlに懸濁させた実施例３２１のカルボン酸エステ
ル６．３ｇ（０．０１５５モル）に滴下した。続いて混
合物を室温で２時間攪拌し、次に濾別した。濾液を真空
下で蒸発によつて濃縮し、残渣をシリカゲル上で、移動
相溶媒として塩化メチレン／メタノール１：１を用いて
クロマトグラフイーにかけた。融点２５０℃以上を有す
る生成物４．７４ｇ（理論量の７８％）が得られた。

実施例３２５ 実施例３２４と同様の方法に従つて、実施例３２３のエ
ステルを加水分解して次の酸が得られた： 融点＞２５０℃ 出発化合物の製造 実施例（III−１） スルフリルクロライド１４．８５ｇ（０．１１モル）を
ジクロロメタン１００ml中の２−（２，４−ジメチルフ
エノキシ）アセトフエノン２４ｇ（０．１モル）に加
え、この混合物を室温で塩化水素の発生が終るまで（約
２時間）攪拌し、順次、各々水３００ml及び飽和炭酸水
素ナトリウム溶液３００mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空下で濃縮した。

油としてω−クロロ−２−（２，４−ジメチルフエノキ
シ）アセトフエノン１８．９ｇ（理論量の６９％）が得
られ、このものを更に生成せずに反応させた。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３／テトラメチルシラン）：δ
＝４．９２ｐｐｍ。

実施例（III−２） 氷酢酸１００ml中の２−（２，４−ジフルオロフエノキ
シ）−６−フルオロアセトフエノン１３．３ｇ（０．０
５モル）に室温で攪拌しながら、順次、濃塩酸１ml、次
に約２時間にわたつて、氷酢酸２０ml中の臭素９ｇ
（０．０５６モル）を滴下した。添加終了後、混合物を
室温で更に３０分間攪拌し、次に氷水４５０mlに加え、
ジクロロメタンで数回抽出し、合液した有機相を水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除
去した。

油としてω−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフエノ
キシ）−６−フルオロアセトフエノン１２．２ｇ（理論
量の７０％）が得られ、このものを更に精製せずに反応
させた。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３／テトラメチルシラン）：δ
＝４．５１ｐｐｍ。

実施例（III−３） ジクロロメタン３０ml中の臭素８ｇ（０．０５モル）を
室温で攪拌しながらジクロロメタン５０ml中の４−（４
−tert．−ブチルフエニルチオ）アセトフエノン（例え
ば米国特許第４，５３６，５１７号参照）１２．４ｇ
（０．０５モル）に滴下し、添加終了後、反応混合物を
室温で更に２時間攪拌し、次に氷４００mlに注ぎ、この
混合物をジクロロメタンで数回抽出し、合液した有機相
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。

融点８１℃のω−ブロモ−４−（４−tert．−ブチルフ
エニルチオ）アセトフエノン１７．０ｇ（理論量の９４
％）が得られた。

対応する方法及び製造に対する一般的な指示に従つて、
次の式（III）のω−ハロゲノアセトフエノンが得られ
た： 実施例IV−１ 細かく粉砕した水酸化カリウム１３．８ｇ（０．２５モ
ル）をジオキサン１００ml中の２，４−ジメチルフエノ
ール（例えば米国特許第３，２８０，２００号参照）３
６．６ｇ（０．３モル）に加え、この混合物を還流温度
で１時間加熱し、順次、細かく粉砕した銅粉０．５ｇ、
次に２−ブロモアセトフエノン［例えばＪ．Org．Che
m．４６、２１６９−２１７１（１９８１）参照］３０
ｇ（０．１５モル）を９０℃で加え、反応混合物を還流
温度で更に８時間加熱し、冷却し、水３００mlに加え、
混合物をジクロロメタンで数回抽出し、抽出液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を高真空
下で蒸発した。

沸点１４０〜１４３℃／０．２ミリバールの２−（２，
４−ジメチルフエノキシ）アセトフエノン２４．２ｇ
（理論量の６７．５％）が得られた。

実施例IV−２ エーテル５００ml中の２−（２−クロロ−４−フルオロ
フエノキシ）−６−フルオロベンゾニトリル［米国特許
第３，９５０，３７９号またはＪ．Med．Chem．２９、
４２７−４３３（１９８６）と同様にして製造］６９．
２ｇ（０．２６２モル）の溶液を室温で攪拌しながら約
３０分間にわたつてグリニアール溶液［マグネシウム細
片８．４ｇ、ブロモメタン３５ｇ（０．３７モル）、塩
化銅（Ｉ）０．１ｇ及びエーテル８５mlから普通の方法
で製造したもの］に滴下し、添加終了後、反応混合物を
室温で更に５時間攪拌し、氷水１７００mlに加え、０℃
〜３℃で攪拌しながらpHが２になるまで、２０％硫酸
（約１００ml）を滴下し、混合物を室温で１０分間攪拌
し、次に有機相を分離した。［有機相を普通の方法で処
理し、未反応出発化合物３３ｇを得た］。水相を室温で
４８時間放置し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残った
油は放置した再に結晶化した。

融点５３℃〜５４℃の２−（２−クロロ−４−フルオロ
フエノキシ）−６−フルオロアセトフエノン２２．６ｇ
（理論量の５９％）が得られた。

実施例IV−３ 水３１．７ml中の亜硝酸ナトリウム２７．６ｇ（０．４
モル）の溶液を０℃〜５℃で攪拌しながら５−クロロ−
２−（４−クロロフエノキシ）アニリン（例えばヨーロ
ツパ特許第３４，７７１号参照）８４．３ｇ（０．３モ
ル）、水２８４ml及び濃塩酸７２．２mlに滴下し、添加
終了後、混合物を更に１５分間攪拌し、濾過し、濾液に
酢酸ナトリウム１６．４ｇ（０．２モル）を加え、かく
して得られた溶液を水２５３ml、酢酸ナトリウム１２３
ｇ（１．５モル）、硫酸ナトリウム２．５ｇ（０．０１
５モル）、硫酸銅（II）１５．９ｇ（０．１モル）及び
アセトアルドキシム２８．３ｇ（０．４８モル）の混合
物に１０℃〜１５℃で攪拌しながら滴下した。添加終了
後、混合物を室温で１時間攪拌し、次に濃塩酸約４０ml
の添加によつてpHを７に調節し、次に濃塩酸２９２mlを
一部づつ加え、混合物を還流温度に３時間加熱した。反
応混合物を水蒸気蒸留し、分離した油をジクロロメタン
に採り入れ、この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮し、高真空下で蒸留した。

融点８０〜８５℃／１．５ミリバールの５−クロロ−２
−（４−クロロフエノキシ）アセトフエノン２９．５ｇ
（理論量の３５％）が得られた。

実施例IV−４ 最初に、４，４′−ジフルオロジフエニルエーテル［例
えばSynth．Commun．１７、６８５−６９２（１９８
７）の参照］７．２１ｇ（０．０３５モル）、次に一部
づつ三塩化アルミニウム６．０５ｇ（０．４５５モル）
をジクロロメタン２５０ml中のアセチルクロライド３．
０２ｇ（０．０３８５モル）に攪拌しながら滴下し、反
応混合物を室温で５時間攪拌し、氷水に加え、混合物を
ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフイーにかけた（溶離剤：ジクロロメタン）。

第二フラクシヨンとして、５−フルオロ−２−（４−フ
ルオロフエノキシ）アセトフエノン２．２ｇ（理論量の
２５．３％）が得られ：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）；
δ＝２．６３ppm、第三フラクシヨンとして、２−フル
オロ−５−（４−フルオロフエノキシ）アセトフエノン
０．８ｇ（理論量の９．２％）が得られた；^１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１_３）：δ＝２．６１ppm。

実施例IV−５ ４−tert．−ブチルチオフエノール１３．１９ｇ（０．
０７９モル）をジメチルホルムアミド１２５ml中の水酸
化カリウム４．２ｇ（０．０７５モル）に加え、混合物
を室温で１時間攪拌し、次に４−ブロモアセトフエノン
１２．４ｇ（０．０６２モル）を加え、混合物を還流温
度で１６時間加熱した。処理するために、冷却した反応
混合物を水２００mlに注ぎ、混合物をジクロロメタンで
数回抽出し、合液した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、残渣を高真空下
で濃縮した。

沸点１７３〜１７５℃／０．３ミリバール及び融点５０
℃の４−（４−tert．−ブチルフエニルチオ）アセトフ
エノン１４．３ｇ（理論量の８１％）が得られた。

実施例IV−６ ジクロロメタン１００mlに溶解したｍ−クロロ過安息香
酸（８０％）８．９ｇ（０．０４モル）を無水ジクロロ
メタン１００ml中の４−（４−tert．−ブチルフエニル
チオ）アセトフエノン１０．４ｇ（０．０３５モル）に
２５℃〜３０℃で攪拌しながら滴下し、添加終了後、混
合物を室温で更に２０時間攪拌し、沈澱物を吸引濾別
し、濾液を順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回
次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をエタノールか
ら再結晶させた。

融点１４８℃の４−（４−tert．−ブチルフエニルスル
フイニル）アセトフエノン６．９３ｇ（理論量の６３
％）が得られた。

実施例IV−７ ジクロロメタン２００mlに溶解したｍ−クロロ過安息香
酸１８．３８ｇ（０．０８モル）を無水ジクロロメタン
１００ml中の４−（４−tert．−ブチルフエニルチオ）
アセトフエノン１０．４ｇ（０．０３５モル）に２５℃
〜３０℃で攪拌しながら滴下し、添加終了後、混合物を
室温で更に２０時間攪拌し、沈澱物を吸引濾別し、濾液
を順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次に飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をエタノールから再結
晶させた。

融点１５５℃の４−（４−tert．−ブチルフエニルスル
ホニル）アセトフエノン６．７ｇ（理論量の５８％）が
得られた。

対応する方法及び製造に対する一般的な指示に従つて、
次の一般式（IV）のアセトフエノンが得られた： 中間体： 実施例VIIａ ３−［（α，α，β，β−テトラフルオロエチル）チ
オ］フエノール ４−メルカプトフエノール１２６ｇ（１モル）及び水酸
化カリウム１１．２ｇ（０．２モル）をジメチルホルム
アミド３００mlに溶解した。装置に内部温度９０〜１０
０℃で窒素を吹き込み、次にはげしく攪拌しながらテト
ラフルオロエチレンを導入した。テトラフルオロエチレ
ンもはや吸引しなくなつた直後、７５容量％のジメチル
ホルムアミドを真空下でストリツピングし、残渣を氷水
５００ml中で攪拌し、混合物のpHを３．５にし、有機相
を単離し、そして蒸留した。融点７２〜７３℃／１７ミ
リバールを有する生成物１６７ｇを得た。

実施例VIIａ−２ ２，３，６−トリクロロ−４−トリフルオロメトキシフ
エノール ４−トリフルオロメトキシフエノール８９ｇ（０．５モ
ル）を四塩化炭素１５０mlに溶解した。鉄粉０．５ｇの
添加後、塩素を４０℃で導入した。反応過程をガスクロ
マトグラフイーによつてチエツクした。９８％のトリク
ロロ生成物が得られた後、塩素を窒素で追い出し、混合
物を分留した。融点１２０〜１２２℃／２０ミリバール
を有する生成物１６０ｇが得られ、これは理論量の７４
％の収率に対応した。生成物の融点は５６〜５８℃であ
つた。

実施例VIIａ−３ ２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシフエノール ４−トリフルオロメトキシフエノール５３．４ｇ（０．
３モル）を２５℃で３０分間にわたつて、３０％硝酸７
５mlに滴下した。次に混合物を２５℃で２時間攪拌し、
氷水５００mlに注ぎ、有機相を分離した。有機相を蒸留
し、沸点１０２〜１０３℃／２６ミリバールを有する生
成物５６ｇが得られ、これは理論量の８３％の収率に対
応した。

実施例VIIａ−４ ２，６−ジニトロ−４−トルフルオロメトキシフエノー
ル ４−トリフルオロメトキシフエノール５３．４ｇ（０．
３モル）を６０℃で１時間にわたつて、４０％硝酸１５
０mlに滴下した。次に混合物を６０℃で更に５時間攪拌
し、そして実施例３と同様に処理した。沸点１２６〜１
２８℃／０．１ミリバールを有する生成物６３ｇが得ら
れ、これは理論量の７８％の収率に対応した。

実施例VIIａ−５ ２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸 ４−トリフルオロメトキシフエノール１７８ｇ（１モ
ル）及び炭酸カリウム３４５ｇ（２．５モル）をまずオ
ートクレーブに導入し、次に二酸化炭素で６０バールに
加圧し、２００℃に４時間加熱した。冷却し、そして圧
から解放した後、残渣を熱水１．５に溶解し、この溶
液を熱時濾過し、冷却した濾液を塩化メチレンで抽出
し、抽出液を活性炭で透明にした。次にpHを１に調節
し、沈澱した生成物を吸引濾別した。融点１２９℃を有
する生成物１９２ｇが得られ、これは理論量の８６％に
対応した。

実施例VIIａ−６ ２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸 実施例５に述べた如き方法を行うが、但し、４−トリフ
ルオロメチルカプトフエノール１９４ｇ（１モル）を用
いて、融点１２２〜１２５℃を有する生成物１８５．７
ｇが得られ、これは理論量の７８％に対応した。

実施例VIIａ−７ ２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミ
ド ２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸
（実施例５に従つて得られたもの）１００ｇ（０．４５
モル）をまず石油エーテル３５０ml中に導入した。ピリ
ジン１mlの添加後、ＳＯＣ１_２５６ｇを３０℃で３０分
間にわたつて滴下し、次に混合物を３０℃で更に５時間
攪拌した。この溶液を油状反応残渣からデカンテーシヨ
ンし、アンモニアガスで飽和した。沈澱した固定を濾別
し、そして乾燥した。融点１８８〜１９０℃を有する生
成物８２ｇが得られ、これは理論量の７５％に対応し
た。

実施例VIIａ−８ ３，４−ビス−トリフルオロメトキシフエノールａ）前
駆物質として必要な３，４−ビス−トリフルオロメトキ
シアニリンの製造 ベテトロール４１５ｇ（３モル）及びアゾビスイソブチ
ロニトリル５ｇを四塩化炭素３に溶解し、この混合物
を還流温度に加熱した。塩素２．２KgをＵＶ照射下にて
導入し、これには約３０時間を要し、同時にアゾビスイ
ソブチロニトリル２０ｇを加え、反応期間にわたり均等
に分配した。反応終了後、塩素を窒素で追い出し、混合
物を濃縮し、そして分留した。沸点１０６〜１０８℃／
０．２ミリバールを有する９２％の１，２−ビストリク
ロロメトキシベンゼン６５０ｇが得られた。

フツ化水素５０mlを−５〜０℃で５時間にわたり、上で
得られた１，２−ビストリクロロメトキシベンゼン３７
５ｇ中に滴下し、五塩化アンチモン２．５mlを加え、次
に混合物を１４０℃に１２時間加熱した。生じた塩化水
素を２５バールで連続的に放出した。反応終了後、過剰
量のフツ化水素を留去し、蒸留残渣を水５００ml中で攪
拌し、有機相を分離した。有機相の分留によつて、９８
％の１，２−ビストリフルオロメトキシベンゼン１７８
ｇが得られた。

かくして得られた１，２−ビストリフルオロメトキシベ
ンゼン２４８ｇを０℃で２時間にわたり、硝酸３３重量
％及び硫酸６７重量％の混合物２５０ｇに滴下した。次
に混合物を０℃で５時間攪拌し、氷水に加え、有機相を
分離し、そして蒸留した。９９％の３，４−ビストリフ
ルオロメトキシニトロベンゼン２８４ｇが得られた。

かくして得られた３，４−ビストリフルオロメトキシベ
ンゼン２９１ｇをメタノール５００ml中でラネーニツケ
ル１０ｇを添加して、４０℃で３時間にわたり、水素圧
２０バールで水素添加した。触媒を吸引濾別した後、濾
液を分留し、３，４−ビストリフルオロメトキシアニリ
ン２４２ｇが得られた。

ｂ）３，４−ビストリフルオロメトキシフエノールの製
造 ３，４−ビストリフルオロメトキシアニリン３５６ｇ
（１．３６モル）を水６２５ｇ及び濃塩酸３３２ｇ中で
４０％亜硝酸溶液２４６ｇを用いてジアゾ化した。この
ジアゾニウム塩溶液を水５２０ｇ、濃硫酸９６８ｇ及び
キシレン１２００ｇの熱混合物中に１２０℃で、初期温
度１２０℃が水の共沸蒸留によつて保持されるようにし
て、滴下した。次にキシレン相を分離し、生じた３，４
−ビストリフルオロメトキシフエノールをアルカリ溶液
で抽出して単離した。蒸留によつて、沸点８６〜８８℃
／２５ミリバールを有する生成物２００ｇが得られ、こ
れは理論量の５３％に対応した。

実施例VIIａ−９ ３−（α，α，β，β−テトラフルオロエトキシ）−４
−メチルフエノール ａ）前駆物質として必要な３−（α，α，β，β−テト
ラフルオロエトキシ）−４−メチルアニリンの製造 ３−ヒドロキシ−４−メチルアセトアニリド１６５ｇ及
び水酸化スリウム２５ｇをジメチルホルムアミド８５０
ｇ中で９５℃に加熱した。テトラフルオロエチレン１２
０ｇを激しく攪拌しながら５時間にわたつて導入した。
水性処理後、３−（α，α，β，β−テトラフルオロエ
トキシ）−４−メチルアセトアニリド１１４ｇが得られ
た。かくして製造したメタノール１．２５中の３−
（α，α，β，β−テトラフルオロエトキシ）−４−メ
チルアセトアニリド２６５ｇに２５％水酸化ナトリウム
溶液３７５mlを加え、混合物を７０℃に１２時間加熱し
た。混合物を初期容量の約５０％に濃縮した後、このも
のを水で処理した。有機相を蒸留し、３−（α，α，
β，β−テトラフルオロエトキシ）−４−メトキシアニ
リン１９２ｇを得た。

ｂ）３−（α，α，β，β−テトラフルオロエトキシ）
−４−メチルフエノールの製造 ３−（α，α，β，β−テトラフルオロエトキシ）−メ
チルアニリン２２４ｇを実施例８と同様に反応させた。
沸点７８〜７９℃／０．２５ミリバールを有する生成物
１５３．５ｇが得られ、これは理論量の６８％に対応し
た。

実施例VIIａ−１０ ２−メチル−４−トリフルオロルメトキシフエノール ２−メチル−４−トリフルオロルメトキシアニリン１９
１ｇ（１モル）を実施例８と同様にして反応させた。融
点７２℃及び沸点８０〜１８０℃／１２ミリバールを有
する生成物１５６ｇが得られ、これは理論量の８１％に
対応した。

実施例VIIａ−１１ ２−メチル−４−（α，α，β−クロロエトキシ）フエ
ノール ２−メチル−４−（α，α，β−トリフルオロ−β−ク
ロロエトキシ）アニリン２３８．５ｇを実施例８と同様
にして反応させた。沸点８３〜８４℃／０．３５ミリバ
ールを有する生成物１９２．５ｇが得られ、これは理論
量の８０％に対応した。

実施例VIIｄ−１〜VIIｄ−１２ 一般的な操作法： 式（VIIｅ）のフエノール１．６４モルをまずジ−ter
t．−ブチルエーテル８００mlに導入し、ピリジン１．
８モルを加え、トリフルオロチメルスルフエニルクロラ
イド１．６５〜１．７０モルを２０℃で導入した。次に
混合物を攪拌しながら５０℃に４時間加熱した。反応混
合物に窒素を吹き混んだ（アンモニア水を充填した洗浄
器を介してガスを追い出した）。ピリジン塩酸塩を濾別
し、容易に揮発性の成分（特にジ−tert．−ブチルエー
テル）減圧下で留去し、かくして粗製の４−トリフルオ
ロメチルカプトフエノールを得た。粗製を精密蒸留また
はクロマトグラフイーによつて行い、クロマトグラフ精
製を次の如くして行った： カラム（内径４５mm）にトルエン中のシリカゲルの懸濁
液を４０cmの高さまで充填した。粗製の４−トリフルオ
ロメチルカプトフエノールを少量のトルエンに溶解し、
カラムに導入した。次にこれをトルエンを用いてクロマ
トグラフイーにかけた。それぞれ第二フラクシヨンから
トルエンを減圧下で留去し、かくして、純粋な状態で４
−トリフルオロメチルメルカプトフエノールが得られ
た。

個々に行った実施例を次の第４表に要約した。

実施例VIIｄ−１３ ＴｉＣ１_４触媒作用による４−トリフルオロメチルカプ
ト−２，３−ジメチルフエノール ２，３−ジメチルフエノール１００ｇをジクロロメタン
５００mlにまず導入し、四塩化炭素１００mlを加えた。
次にトリフルオロメチルスルフエニルクロライド５０ｇ
を２０℃で導入し、この混合物を３時間攪拌した。次に
水１００mlを攪拌しながら加え、有機相を分離し、有機
相を蒸留した。ジメチルフエノール及び精製物からなる
初留を留去した後、生成物６８ｇが８５〜８８℃／６ミ
リバールで留出した。

実施例VIIｄ−１４〜VIIｄ−１７ 一般的な操作法 式（VIIｄ）の４−トリフルオロメチルメルカプトフエ
ノール０．０８モルをまず酢酸８０mlに導入し、３５％
過酸化水素３５ｇを滴下し、混合物を９０℃に３時間加
熱した。冷却後、混合物を水２００ml中で攪拌し、沈澱
した生成物を濾過した。

個々に行った実施例を次の第５表に要約した。

使用実施例 以下の使用実施例において比較物質として、下記の化合
物を用いた： ４−（２，４−ジクロロフエニル）−２−［２−（１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）アミノ］チア
ゾール塩酸塩 ４−（４−クロロ−２−メチルフエニル）−２−［２−
（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）アミ
ノ］チアゾール塩酸塩 ４−（４−クロロ−２−メトキシフエニル）−２−［２
−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）アミ
ノ］チアゾール （全てドイツ国特許出願公開明細書第３，２２０，１１
８号により公知） 実施例Ａ 試験管内における抗糸状菌活性 実験の説明： 試験管内試験を平均５×１０^３細菌／ml基質の細菌接種
物を用いて行った。酵母菌に対する培養媒質として酵母
窒素ベース媒質を用い、叢生菌に対してはキンミツヒ
（kimmig）媒質を用いた。

培養温度は酵母菌に対しては３７℃、そして叢生菌に対
しては３８℃であり、培養期間は酵母菌に対しては２４
〜９６時間、そして叢生菌に対しては９６〜１２０時間
であつた。

殺菌・殺カビ剤（fungicide）の評価を、プレートを取
り出し、完全に抑制されたバツチを再び培養することに
よつて行い、殺菌・殺カビ濃度は１００細菌ＣＦＵ（集
落形成単位）／ml以下を含んでいる。

この試験において、製造実施例３，６，１６，２５，３
０，３５，４２，４５，４７，４８，５０，９２，９
８，１１６，１３２，１３３，１３４，１３５，１３
７，１４７，１４９，１５０，１５１，１５３及び１８
１により式（Ｉ）の本発明による化合物は当該分野にお
いて公知の比較化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）よりも
明らかに良好な抗糸状菌活性を示した。その結果を第Ａ
表に示す。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１．一般式（Ｉ） 式中、Ｒ^１は水素またはアルキルを表わし、 そして Ｒ^２は式 の基を表わし、ここで、 Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキ
ルスルフイニル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキ
ル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロ
ゲノアルキルスルフイニルまたはハロゲノアルキルスル
ホニルを表わし、 Ｘは酸素、硫黄、スルフイニルまたはスルホニルを表わ
し、そして Ａｒは随時置換されていてもよいアリール基を表わす、 の２−アミノチアゾール及びその生理学的に許容し得る
酸付加塩。

２．Ｒ^１が水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキルを表わし、 Ｒ^２が式 の基を表わし、ここで、 Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、個々のアルキル
部分に各々炭素原子１〜４個を有する各々直鎖状または
分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフ
イニルもしくはアルキルスルホニル、または各々炭素原
子１〜４個及び同一もしくは相異なるハロゲン原子、殊
にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素１〜９個を有する各
々直鎖状または分枝鎖状ハロゲノアルキル、ハロゲノア
ルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロゲノアルキルス
ルフイニルもしくはハロゲノアルキルスルホニルを表わ
し、 Ｘは酸素、硫黄、スルフイニルまたはスルホニルを表わ
し、そして Ａｒは各々同一もしくは相異なる置換基で随時一置換ま
たは多置換されていてもよいフエニル、α−ナフチル、
β−ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル
を表わし、各々の場合に適当な置換基はフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、個々のアルキル部分に各々炭素原子１〜
８個を有する各々直鎖状または分枝鎖状アルキル、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフイニルもしくはアルキルス
ルホニル、各々炭素原子１〜４個及び同一もしくは相異
なるハロゲン原子１〜９個を有する各々直鎖状または分
枝鎖状ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲ
ノアルキルチオ、ハロゲノアルキルスルフイニルもしく
はハロゲノアルキルスルホニル、炭素原子３〜７個を有
するシクロアルキル、各々直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル部分に炭素原子１〜４個を有するフエニルアルキルも
しくはフエノキシアルキル並びにフエニルもしくはフエ
ノキシである 上記１に記載の２−アミノチアゾール。

３．Ｒ^１が水素、メチルまたはエチルを表わし、 Ｒ^２が式 の基を表わし、ここで Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エ
チルチオ、メチルスルフイニル、エチルスルフイニル、
メチルスルホニルもしくはエチルスルホニル、或いは各
々同一もしくは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素、塩
素または臭素１〜５個を有するハロゲノメチル、ハロゲ
ノエチル、ハロゲノメトキシ、ハロゲノエトキシ、ハロ
ゲノメチルチオ、ハロゲノエチルチオ、ハロゲノメチル
スルフイニル、ハロゲノエチルスルフイニル、ハロゲノ
メチルスルホニルまたはハロゲノエチルスルホニルを表
わし、Ｘは酸素、硫黄、スルフイニルまたはスルホニル
を表わし、 Ａｒは各々同一もしくは相異なる置換基で随時一置換乃
至五置換されていてもよいフエニル、α−ナフチル、β
−ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを
表わし、各々の場合に適当な置換基はフッ素、塩素、臭
素、ニトロ、個々のアルキル部分に各々炭素原子１〜６
個を有する各々直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルコ
キシ、アルコキシカルボニルもしくはジアルキルアミ
ノ、各々炭素原子１〜３個を有する各々直鎖状または分
枝鎖状アルキルチオ、アルキルスルフイニルもしくはア
ルキルスルホニル、各々炭素原子１〜３個及び同一もし
くは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素、塩素または臭
素１〜７個を有する各々直鎖状または分枝鎖状ハロゲノ
アルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチ
オ、ハロゲノアルキルスルフイニルもしくはハロゲノア
ルキルスルホニル、炭素原子３〜６個を有するシクロヘ
キシル、直鎖状または分枝鎖状アルキル部分に各々炭素
原子１〜３個を有するフエニルアルキルもしくはフエノ
キシアルキル、並びにまたフエニルもしくはフエノキシ
である 上記１に記載の２−アミノチアゾール。

４．式（II） 式中、Ｒ^１は上記１に記載の意味を有する、 のチオウレア誘導体を、適当ならば稀釈剤の存在下にお
いて且つ適当ならば反応補助剤の存在下において式（II
I） 式中、Ｒ^２は上記１に記載の意味を有し、そして Ｅはヒドロキシルまたはハロゲンを表わす、 のアセトフエノン誘導体と反応させ、そして適当なら
ば、次に酸を付加することからなる上記１〜３に記載の
２−アミノチアゾールの製造方法。

５．病気を防除するための上記１〜３に記載の２−アミ
ノチアゾール。

６．糸状菌病を防除するための上記１〜３に記載の２−
アミノチアゾール。

７．上記１〜３に記載の２−アミノチアゾールを含有す
る薬剤。

８．上記１〜３に記載の２−アミノチアゾールを含有す
る抗糸状菌剤。

９．病気の防除における上記１〜３に記載の２−アミノ
チアゾールの使用。

１０．糸状菌症の防除における上記１〜３に記載の２−
アミノチアゾールの使用。

１１．薬剤の製造における上記１〜３に記載の２−アミ
ノチアゾールの使用。

１２．糸状菌症を防除するための薬剤の製造における上
記１〜３に記載の２−アミノチアゾールの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルブレヒト・マルホルト ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン１・カルル‐ドウイスベルク‐シユト ラーセ 329 (72)発明者 エルンスト・キゼラ ドイツ連邦共和国デー5068ベルギツシユ- グラートバツハ１・フイルヒヨウシユトラ ーセ 14 (72)発明者 クラウス・シヤラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・アムシヨネシヤイン 38 (72)発明者 ミクロス・フオン・ビツテラ ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン１・マツクス‐シエラー‐シユトラー セ ７ (56)参考文献 特開 昭58−216186（ＪＰ，Ａ) 特公 昭47−29906（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、Ｒ^１は水素またはアルキルを表わし、 そしてＲ^２は式 の基を表わし、ここで、 Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は相互に独立に、各々水素、
   ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシ
   カルボニル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキ
   ルスルフイニル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキ
   ル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロ
   ゲノアルキルスルフイニルまたはハロゲノアルキルスル
   ホニルを表わし、 Ｘは酸素、硫黄、スルフイニルまたはスルホニルを表わ
   し、そして Ａｒは随時置換されていてもよいアリール基を表わす、 の２−アミノチアゾール及びその生理学的に許容し得る
   酸付加塩。
2. 【請求項２】式（II） 式中、Ｒ^１は特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
   る、 のチオウレア誘導体を、適当ならば希釈剤の存在下にお
   いて且つ適当ならば反応補助剤の存在下において式（II
   I） 式中、Ｒ^２は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、
   そして Ｅはヒドロキシルまたはハロゲンを表わす、 のアセトフエノン誘導体と反応させ、そして適当なら
   ば、次に酸を付加することを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の２−アミノチアゾールの製造方法。
3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載の２−アミノチ
   アゾールを含有する抗糸状菌剤。