JP2888560B2 - 置換された２―アミノチアゾール - Google Patents

置換された２―アミノチアゾール

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JP2888560B2 JP1271910A JP27191089A JP2888560B2 JP 2888560 B2 JP2888560 B2 JP 2888560B2 JP 1271910 A JP1271910 A JP 1271910A JP 27191089 A JP27191089 A JP 27191089A JP 2888560 B2 JP2888560 B2 JP 2888560B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換された２−アミノチアゾール、そ
の製造方法及び病気、殊に糸状菌症を防除する際のその
用途に関する。
ある種の置換されたアミノチアゾールまたはその酸付
加塩、例えば化合物4-（2,4−ジクロロフェニル）−2-
［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）アミノ］
チアゾール塩酸塩、４−（４−クロロ−２−メチルフエ
ニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニ
ル）アミノ］チアゾール塩酸塩または4-（４−クロロ−
２−メトキシフエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒ
ドロピリミジニル）アミノ］チアゾールは良好な抗糸状
菌特性（antimycotic propertiy）を有することが公知
である（例えばドイツ国特許出願公開明細書第3,220,11
8号参照）。
しかしながら、これらのすでに公知の化合物の活性は
全ての適用分野において完全に満足できない。
一般式（Ｉ） 式中、R1は水素またはアルキルを表わし、そしてR2は
随時置換されていてもよいシクロヘキシル、或いはハロ
ゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキ
シ、ジオキシハロゲノアルキレンまたはハロゲノアルキ
ルチオで置換されるフエニルを表わす、 の新規な置換された２−アミノチアゾール及びその生
理学的に許容し得る酸付加塩、但し、化合物4-（４−ク
ロロフエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリ
ミジニル）−アミノ］チアゾール、4-（2,4−ジクロロ
フエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジ
ニル）−アミノ］−チアゾール、4-（４−クロロ−２−
メチルフエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピ
リミジニル）−アミノ］−チアゾール、4-（４−クロロ
−２−メチルフエニル）−2-［１−メチル−2-（1,4,5,
6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］チアゾール
及び4-（2,4−ジクロロフエニル）−2-［１−メチル−2
-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−
チアゾールこれらの化合物の生理学的に許容し得る酸付
加塩は除外するものとする、が見い出された。
式（Ｉ）の化合物は式（Ia）及び（Ib） 式中、R1及びR2は各々上記の意味を有する、の互変位
性化合物として平衡して存在し、同様に、その用途は本
発明の範囲内である。
更に、一般式（Ｉ） 式中、R1は水素またはアルキルを表わし、そしてR2は
随時置換されていてもよいシクロヘキシル、或いはハロ
ゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキ
シ、ジオキシハロゲノアルキレンまたはハロゲノアルキ
ルチオで置換されるフエニルを表わす、 の新規な置換された２−アミノチアゾール及びそひの
生理学的に許容し得る酸付加塩、但し、化合物4-（４−
クロロフエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピ
リミジニル）−アミノ］チアゾール、4-（2,4−ジクロ
ロフエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミ
ジニル）−アミノ］−チアゾール、4-（４−クロロ−２
−メチルフエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロ
ピリミジニル）−アミノ］−チアゾール、4-（４−クロ
ロ−２−メチルフエニル）−2-［１−メチル−2-（1,4,
5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］チアゾー
ル及び4-（2,4−ジクロロフエニル）−2-［１−メチル
−2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミ
ノ］−チアゾールこれらの化合物の生理学的に許容し得
る酸付加塩は除外するものとする、は式（II） 式中、R1は上記の意味を有する のチオウレア誘導体を、適当ならば希釈剤の存在下に
おいて且つ適当ならば反応補助剤の存在下において式
（III） 式中、R2は上記の意味を有し、そしてＥはヒドロキシ
ルまたはハロゲンを表わす、 のケトン誘導体と反応させ、そして適当ならば、次に
酸を付加させる場合に得られることが見い出された。
最後に、一般式（Ｉ）の新規な置換された２−アミノ
チアゾールは良好な抗微生物（antimicrobial）、殊に
良好な抗糸状菌特性を有することが見い出された。
驚くべきことに、本発明における一般式（Ｉ）の置換
された２−アミノチアゾールは、当該分野において公知
の置換されたアミノチアゾール、例えば化学的及びその
作用に関して密接に関連する化合物4-（2,4−ジクロロ
フエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジ
ニル）アミノ］チアゾール塩酸塩、4-（４−クロロ−２
−メチルフエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロ
ピリミジニル）アミノ］チアゾール塩酸塩または4-（４
−クロロ−２−メトキシフエニル）−2-［2-（1,4,5,6
−テトラヒドロピリミジニル）アミノ］チアゾールより
も、ある適用分野においてかなり良好な抗糸状菌活性を
示す。
式（Ｉ）は本発明における置換された２−アミノチア
ゾールの一般的な定義を与えるものである。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、 R1が水素或いは炭素原子１〜４個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキルを表わし、そして R2が同一もしくは相異なる置換基で随時一置換または
多置換されていてもよいシクロアルキルを表わし、適当
な置換基はハロゲン、殊にフッ素、塩素もしくは臭素、
各々炭素原子１〜４個を有する各々直鎖状または分枝鎖
状アルキルもしくはアルコキシ、各々炭素原子１〜４個
及び同一もしくは相異なるハロゲン原子１〜９個を有す
る各々直鎖状または分枝鎖状ハロゲノアルキルもしくは
ハロゲノアルコキシであり、或いはR2が同一もしくは相
異なる置換基で一置換または多置換されるフエニルを表
わし、適当な置換基はハロゲン、殊にフッ素、塩素もし
くは臭素、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル、並びに各々炭素原子１〜４個及び同一も
しくは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素、塩素もしく
は臭素を有する各々直鎖状または分枝鎖状ハロゲノアル
キル、ハロゲノアルコキシ、ジオキシハロゲノアルキレ
ンまたはハロゲノアルキルチオである。
化合物である、 但し、化合物4-（４−クロロフエニル）−2-［2-（1,
4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］チアゾ
ール、4-（2,4−ジクロロフエニル）−2-［2-（1,4,5,6
−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−チアゾー
ル、4-（４−クロロ−２−メチルフエニル）−2-［2-
（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−
チアゾール、4-（４−クロロ−２−メチルフエニル）−
2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジ
ニル）−アミノ］チアゾール及び4-（2,4−ジクロロフ
エニル）−2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テトラヒド
ロピリミジニル）−アミノ］−チアゾールこれらの化合
物の生理学的に許容し得る酸付加塩は除外するものとす
る。
式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 R1が水素またはメチルを表わし、そしてR2がメチルま
たはエチルからなる同一もしくは相異なる置換基で随時
一置換乃至五置換されていてもよいシクロヘキシルを表
わすか、或いは同一もしくは相異なる置換基で一置換乃
至五置換されるフエニルを表わし、適当な置換基はフッ
素、塩素、臭素、炭素原子１〜４個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル、または各々炭素原子１〜３個及び
同一もしくは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素または
塩素１〜７個を有する各々直鎖状または分枝鎖状ハロゲ
ノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ジオキシハロゲノア
ルキレンもしくはハロゲノアルキルチオである 化合物である、 但し、化合物4-（４−クロロフエニル）−2-［2-（1,
4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］チアゾ
ール、4-（2,4−ジクロロフエニル）−2-［2-（1,4,5,6
−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−チアゾー
ル、4-（４−クロロ−２−メチルフエニル）−2-［2-
（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−
チアゾール、4-（４−クロロ−２−メチルフエニル）−
2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジ
ニル）−アミノ］チアゾール及び4-（2,4−ジクロロフ
エニル）−2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テトラヒド
ロピリミジニル）−アミノ］−チアゾールこれらの化合
物の生理学的に許容し得る酸付加塩は除外するものとす
る。
また本発明における好ましい化合物は酸と置換基R1及
びR2がこれらの置換基に対して好ましいものとしてすで
に述べた意味を有する式（Ｉ）の置換された２−アミノ
チアゾールとの付加物である。
付加させ得る酸には、好ましくはハロゲン化水素酸、
例えば塩酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、加えて、リン
酸、硝酸、一、二及び三官能性カルボン酸並びにヒドロ
キシカルボン酸、例えば酢酸、シユウ酸、マレイン酸、
マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、ヒドロキ
シグルタル酸、アジピン酸、オレイン酸、酒石酸、リン
ゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸及
び乳酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−ク
ロロベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び
1,5−ナフタレンジスルホン酸、硫酸半エステル、例え
ば硫酸水素メチルまたは硫酸水素エチル、並びにまたサ
ツカリンまたはチオサツカリンが含まれる。
式（Ｉ）の殊に極めて好ましい化合物は、 R1が水素酸を表わし、 R2がメチルで一置換、二置換または三置換されるシク
ロヘキシルを表わすか、或いは一連のフッ素、塩素、メ
チル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、ジオキシジフルオロメ
チレンまたはジオキシテトラフルオロエチレンからなる
同一もしくは相異なる置換基で一置換乃至五置換される
フエニルを表わす 化合物である、但し、化合物4-（４−クロロフエニ
ル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）
−アミノ］チアゾール、4-（2,4−ジクロロフエニル）
−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−ア
ミノ］−チアゾール、4-（４−クロロ−２−メチルフエ
ニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニ
ル）−アミノ］−チアゾール、4-（４−クロロ−２−メ
チルフエニル）−2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テト
ラヒドロピリミジニル）−アミノ］チアゾール及び4-
（2,4−ジクロロフエニル）−2-［１−メチル−2-（1,
4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−チア
ゾールまたこれらの化合物の生理学的に許容し得る酸付
加塩は除外するものとする。
例えば出発物質としてN-（1,4,5,6−テトラヒドロ−
２−ピリミジニル）−チオウレア及びω−ヒドロキシ−
３−トリフルオロメチルアセトフエノンを用いる場合、
製造方法の反応過程は次の反応式によって表わすことが
できる： 式（II）は本発明における方法を行う際に出発物質と
して必要なチオウレア誘導体の一般的な定義を与えるも
のである。この式（II）において、R1は好ましくは、本
発明における式（Ｉ）の物質の記述に関連して、この置
換基に対して好ましいものとしてすでに述べた基を表わ
す。
式（II）のチオウレア誘導体は公知であるか［アルツ
ネイミツテルフオルシユング（Arzneim.-Forsch.）、3
5、573-577（1985）或いはドイツ国特許出願公開明細書
第3,220,118号またはヨーロッパ特許出願公開明細書第9
5,640号参照］、或いは公知の方法［例えばオーガニツ
ク・シンセシス、補足版（Organic Syntheses Col
l.）、第IV巻、502参照］と同様にして、例えば式（I
V） 式中、R1は上記の意味を有する、 のテトラヒドロピリミジニルシアナミドを、適当なら
ば希釈剤、例えば水の存在下において且つ適当ならば、
反応補助剤、例えば水酸化ナトリウムの存在下におい
て、20℃乃至120℃間の温度で硫化水素と反応させた場
合に得られる。
式（IV）のテトラヒドロピリミジニルシアナミドは公
知である［例えばドイツ国特許出願公開明細書第2,205,
745号、同第2,205,744号；ジヤーナル・オブ・オーガニ
ツク・ケミストリイー（J.Org.Chem.）、38、155-156
（1973）参照］。
式（III）は本発明における方法を行う際に出発物質
として更に必要なケトン誘導体の一般的な定義を与える
ものである。この式（III）において、R2は好ましく
は、本発明における式（Ｉ）の物質の記述に関連して、
この置換基に対して好ましいものとしてすでに述べた基
を表わす。Ｅは好ましくはヒドロキシル、塩素または臭
素を表わす。
式（III）のケトン誘導体のあるものは公知である
か、或いは一般に公知の方法と同様にして得ることがで
きる［例えばドイツ国特許出願公開明細書第2,445,120
号；米国特許第3,763,148号；同第3,753,997号またはオ
ーガニツク・マス・スペクトロメトリイ（Org.Mass.Spe
ctrom.18、601-607（1983）参照］。
式中、Ｘは水素、塩素または臭素を表わし、そして基
R1〜R5は次の意味を有する、 ａ）R1及びR4はフッ素を表わし、R2及びR5は塩素を表わ
し、そしてR3がCF3を表わすか、 ｂ）R1、R3及びR5はフッ素を表わし、そしてR2及びR5は
水素を表わすか、 ｃ）R1、R4及びR5は水素を表わし、R2は塩素を表わし、
そしてR3はCF3を表わすか、 ｄ）R1、R4は水素を表わし、R2は塩素を表わし、そして
R3はOCF3を表わすか、 ｅ）R1、R4及びR5は水素を表わし、そしてR2及びR3はCF
3を表わすか、 ｆ）R1は水素を表わし、R2はCF3を表わし、そしてR3、R
4及びR5は水素を表わすか、 ｇ）R1は塩素を表わし、R2、R3及びR4は水素を表わし、
そしてR5はCF3を表わすか、或いは ｈ）R1は塩素を表わし、R2、R4及びR5は水素を表わし、
そしてR3はCF3を表わす、 誘導体である。
式（IIIa）、但し、Ｘ＝水素、ｃ）〜ｈ）に示した置
換基の意味を有する、の含フッ素アセトフエノンが好ま
しい。式（IIIa）但し、Ｘ＝水素、の殊に極めて好まし
い含フッ素アセトフエノンはｆ）〜ｈ）に示した置換基
の意味を有する化合物、即ち、２−クロロ−３−トリフ
ルオロメチルアセトフエノン、２−クロロ−４−トリフ
ルオロメチルアセトフエノン及び２−クロロ−６−トリ
フルオロメチルアセトフエノンである。
CH3においてハロゲン化された式（IIIa）のアセトフ
エノンの中で、Ｘ＝塩素または臭素である対応する化合
物が好ましい。これに関して殊に極めて好ましい化合物
は２−クロロ−３−トリフルオロメチルフエナシルブロ
マイド及びクロライド、２−クロロ−４−トリフルオロ
メチルフエナシルブロマイド及びクロライド、並びに２
−クロロ−６−トリフルオロメチルアセトフエナシルブ
ロマイド及びクロライドである。
また本発明は、Ｘ＝水素である式（IIIa）の化合物を
製造するために、式（IIIb） 式中、R1〜R5は式（IIIa）に示した意味を有し、そし
て Ｙはニトリル基または酸ハライド基を表わす、 のフッ素化された安息香酸誘導体をメチル基を導入し
得る有機マグネシウム化合物と反応させ、次に加水分解
を行い、そしてＸ＝塩素または臭素である式（IIIa）の
化合物を製造するために、続いて更に−20℃乃至＋80℃
で塩素化剤または臭素化剤と反応させることを特徴とす
るCH3において随時ハロゲン化されていてもよい式（III
a）の含フッ素アセトフエノンの製造方法に関する。
本発明における方法に用いるために、R1〜R5が式（II
Ia）においてｃ）〜ｈ）で示した意味を有する式（III
b）のフッ素化された安息香酸誘導体が好ましい。
式（IIIb）において、Ｙが酸ハライド基を表わす場
合、酸フッ化物または酸塩化物基（COFまたはCOCl）、
殊に、酸フッ化物基（COF）が好ましい。
式（IIIb）において、Ｙは好ましくはニトリル基を表
わす。
Ｙが酸ハライド基を表わす式（IIIb）のフッ素化され
た安息香酸誘導体は公知である（例えばドイツ国特許出
願公開明細書第3,621,707号参照）。
Ｙがニトリル基を表わす式（IIIb）のフッ素化された
安息香酸誘導体はあるものは公知であり、そしてあるも
のは新規である。新規なフッ素化されたベンゾニトリル
は、殊に式（IIIc） 式中、R1、R4及びR5は水素を表わし、そしてR2及びR3
はCF3を表わすか、R1、R4及びR5は水素を表わし、R2は
塩素を表わし、そしてR3はOCF3を表わすか、或いは R2、R3及びR4は水素を表わし、R1は塩素を表わし、そ
してR5はCF3を表わす、 の化合物である。
従って、また本発明は式（IIIc）の新規なフッ素化さ
れたベンゾニトリルに関する。新規なフッ素化されたベ
ンゾニトリルに対する可能な製法を実施例105a）、106
a）及び106b並びに109a）に示した。
メチル基を導入し得る有機マグネシウム化合物は例え
ばメチルマグネシウムハライド、殊にメチルマグネシウ
ムブロマイドまたはメチルマグネシウムアイオダイド、
或いはエトキシマグネシウムマロン酸エステルである。
後者は例えばマグネシウムジエトキシドをマロン酸エ
ステルと反応させ、この方法において、マグネシウムジ
エトキシドのエトキシ基をマロン酸エステル基と換える
ことによって得られる。エトキシマグネシウムマロン酸
エステルを用いて、マロン酸エステル基を式（IIIb）の
フッ素化された安息香酸誘導体の基ＹにおけるＣ原子に
導入することができ、次にこの基を脱カルボキシル化に
よる加水分解においてメチル基に変える。
例えば式（IIIb）のフッ素化された安息香酸誘導体１
モル当り、特定の有機マグネシウム化合物0.8〜３モル
を用いることができる。好ましくは、この量は１〜1.5
モルである。一般に、有機マグネシウム化合物を溶解し
た状態で用いる。適当な溶媒は例えばエーテル、殊にジ
エチルエーテル及びテトラヒドロフランである。一般
に、特定の有機マグネシウム化合物の溶液を別個に製造
し、そしてこの溶液をまた溶解した状態で存在し得る式
（IIIb）の化合物に加える。メチルマグネシウムハライ
ドを用いる場合、少量の触媒、例えば銅または鉄塩を加
えることが有利である。
式（IIIb）の安息香酸誘導体と有機マグネシウム化合
物との反応を広い温度範囲で、例えば−60℃乃至＋100
℃間の温度で行うことができる。この反応後に行う加水
分解を例えば水に注ぐか、または水を加え、−10℃乃至
＋40℃の温度範囲に数時間保持することによって行うこ
とができる。好ましくは、酸例えば酢酸、塩酸または硫
酸を加える。有機マグネシウム化合物としてエトキシマ
グネシウムマロン酸エステルを用いる場合、強酸の存在
下において加水分解を行うことが殊に有利である。
加水分解後に存在する反応混合物を、例えばこの混合
物から有機相を分離し、そして有機相を分留することに
よって処理することができる。
式（IIIb）の安息香酸誘導体とメチル基を導入し得る
有機マグネシウム化合物との反応、続いての加水分解に
より、Ｘ＝水素である式（IIIa）の含フッ素アセトフエ
ノンが得られる。Ｘ＝塩素または臭素であるCH3基にお
いてハロゲン化された式（IIIa）のアセトフエノンは、
Ｘ＝水素である式（IIIa）のアセトフエノンを−20乃至
＋80℃で塩素化または臭素化剤と反応させた場合に得る
ことができる。適当な塩素化剤は例えばスルフリルクロ
ライド（SO2Cl2）である；臭素化剤として、例えば元素
状臭素が適当である。
一般に出発物質１モル当り、塩素化剤または臭素を化
学量論的に必要な量、または過剰量、例えば１〜1.2モ
ルを用いる。適当な反応温度は−20℃乃至＋80℃、殊に
０〜40℃の範囲である。
塩素化または臭素化を溶媒の存在下においてまたは溶
媒なしに行うことができる。好ましくは、不活性有機溶
媒、例えば塩化メチレンまたは氷酢酸の存在下において
行う。また、絶対に必要ではないが、しかし、触媒量の
強い濃無機酸の存在下において処理することが一般に有
利である。例えば硫酸または塩酸が適当である。
塩素化または臭素化の終了をガス発生（塩化水素また
は臭化水素）の終了によって検出することができる。次
に反応混合物を、例えば水または氷水と混合し、有機溶
媒と共に振盪し、有機溶媒を濃縮し、残渣を蒸留する方
法で処理することができる。必要に応じて、例えば再結
晶、蒸留またはクロマトグラフイーによって更に精製を
行うことができる。
Ｘ＝塩素または臭素である式（IIIa）の新規な含フッ
素アセトフエノンを式（II） のチオウレア誘導体との反応によってタイプ の置換されたアミノチアゾールに転化することがで
き、該式（Ia）の化合物は人間及び動物の病理学的菌・
カビに対して良好な活性を有する。
本発明における式（IIIa）のフッ素化されたアセトフ
エノンが上記の方法で良好な収率で得られることは驚く
べきこととみなすべきであり、その理由は、環に結合し
た活性化されたハロゲン原子との反応及び環に結合した
CF3基の加水分解が所望の反応に加えて予想されるため
である。
本発明における２−アミノチアゾールを製造するため
の本発明における方法を行う際に適当な希釈剤は不活性
有機または無機有機である。殊に、これらの溶媒には脂
肪族、脂環式または芳香族の随時ハロゲン化されていて
もよい炭化水素、例えばベンジン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメ
チルエーテルもしくはエチレングリコールジエチルエー
テル、ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン、ニト
リル、例えばアセトニトリルもしくはプロピオニトリ
ル、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セドアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピ
ロリドンもしくはヘキサメチルホスホルアミド、エステ
ル、例えば酢酸エチル、スルホキシド、例えばジメチル
スルホキシド、アルコール、例えばメタノール、エタノ
ールもしくはプロパノール、塩基、例えばピリジン及
び、適当ならば、また水とのその混合物または純粋な水
が含まれる。
本発明における方法は随時適当な反応補助剤の存在下
において行われる。適当な補助剤は全ての普通の無機ま
たは有機塩基である。これらの塩基には例えばアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、アンモ
ニア及び第一、第二または第三アミン、例えばトリエチ
ルアミン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、N,N−ジ
メチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（DABC
O）、ジアザビシクロノネン（DBN）またはジアザビシク
ロウンデセン（DBU）が含まれる。
本発明における方法を行う際に、反応温度を比較的広
い範囲で変えることができる。一般に、本方法は０℃乃
至180℃間、好ましくは20℃乃至150℃間の温度で行われ
る。
本発明における方法を行うために、式（II）のチオウ
レア誘導体１モル当り式（III）のケトン誘導体1.0〜1.
5モル、好ましくは1.0〜1.2モル及び適当ならば、反応
補助剤1.0〜1.2モル好ましくは1.0〜1.2モルを一般に用
いる。
反応を行い、処理し、反応生成物を一般に普通の方法
によって単離する。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を普通の塩生成法による
簡単な方法において、例えば式（Ｉ）の化合物を適当な
不活性溶媒に溶解し、酸例えば塩酸を加え、公知の方
法、例えば過によって単離し、そして適当ならば、不
活性有機溶媒で洗浄して精製することができる。
本発明における式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は
抗微生物作用、殊に強い抗糸状菌作用を示す。本化合物
は極めて広い抗糸状菌作用スペクトルを有し、特に皮膚
糸状菌（dermotophytes）及び分芽菌（blastomyces）並
びに二相菌（biphasic fungi）に対して、例えばカンジ
ダ種（Candidaspecies）例えば鵞口瘡カンジダ菌（Cand
ida albicans）、表皮菌種（Epidermorphyton specie
s）例えば有毛表皮菌（Epidermorphton floccosum）、
アスペルギルス種（Aspergillus species）例えば黒色
麹菌クロカビ（Aspergillus niger）及び烟色麹菌ケム
カビ（Aspergillus fumigatus）、白癬菌種（Trichopht
on species）例えば毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagr
ophytes）、小胞子菌種（Microsporon species）例えば
猫小胞子菌（Microsporon felineum）及びトルロプシス
種（Torulopsis species）例えばトルロプシス・グラブ
ラタ（Torulopsis glabrata）に対して広い抗糸状菌活
性を有する。これらの微生物の表示は、防除しうる細菌
を限定するものでなく、単なる例示にすぎない。
人間の医薬における適用分野について挙げうる例は次
の通りである：毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophy
tes）および白癬菌属（Trichophyton）の他の種、小胞
子菌種（Microsporon）の種、有毛表皮菌（Epidermophy
ton floccosum）、分芽菌属（blastomyces）及び二相菌
並びにまた叢生菌（Hyphomycetes）によって起こされる
皮膚糸状菌症および全身的糸状菌症。
獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通
りである：すべての皮膚糸状菌症及び全身的糸状菌症、
特に前述の病原菌によって引き起こされるもの。
本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形
剤に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性
化合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発
明における化合物からなる製薬学的調製物が含まれる。
また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製
物が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の
形態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及
びアンプル剤であり、その活性化合物の含有量が個々の
投薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投
薬単位は例えば１、２、３または４倍の投薬量、或いは
投薬量の1/2、1/3または1/4を含むことができる。個々
の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物量及び
通常１日当りの投薬量の全部、1/2、1/3または1/4に相
当する活性化合物量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固
体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種々なタイ
プの調製物補助剤であることを理解されたい。
好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟
膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤及びスプレーを
挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には普通の
賦形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、
ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及
びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシルメチルセ
ルロース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリセリン、
（ｄ）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフイン、（ｆ）
再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、
（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリン
モノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及び
ベントナイト、並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び
固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）
に示した物質の混合物と共に活性化合物の１種または複
数種を含ませることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には、随時
不透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることがで
き、またこれらのものは活性化合物の１種または複数種
のみを或いは腸管の或る部分で、場合によって長時間に
わたって放出するような組成物であることができ、使用
し得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウ
である。
また活性化合物の１種または複数種を場合によっては
１種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセ
ル状につくることができる。
坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エス
テル（例えばC16−脂肪酸によるC14−アルコール）、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の
１種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物
及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜
鉛、またはこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数
種に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タル
ク、シリカ、アルミナ、ケイ酸カルシウム及びポリアミ
ド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませることが
でき、スプレーには追加的に普通の噴射基剤例えばクロ
ロフルオロ炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に
加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解遅延剤及び乳
化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−
ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に
綿実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、
グリセリン、グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフ
ルフリルアルコール、ポリエチレングリコール並びにソ
ルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等
張である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加え
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エ
チルアルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁剤、
例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタ
ンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニ
ウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気
と風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物
中に全混合物の0.1〜99.5重量％、好ましくは0.5〜95重
量％の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化
合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませるこ
とができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法にお
いて、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の
１種または複数種と混合することによって製造される。
また、本発明には本発明における活性化合物の用途並
びに上記の病気の予防、救済及び／または治療のために
医薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１
種またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれ
る。
活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経
口的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは非経口
的、殊に静脈内に投与することができる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を
得るために、本発明における活性化合物の１種または複
数種を場合によって数回に分けて24時間当り合計約2.5
〜200mg/kg体重、好ましくは５〜150mg/kg体重の量を投
与することが有利であることがわかった。
経口投与の場合、本発明における活性化合物を24時間
当り約2.5〜200mg/kg体重、好ましくは５〜150mg/kg体
重の合計量で投与し、非経口投与の場合、本化合物を24
時間当り約2.5〜50mg/kg体重、好ましくは１〜25mg/kg
体重の合計量で投与する。
しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があ
り、殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、
病気の性質及び重さ、調製物のタイプ及び薬剤の投与タ
イプ、並びに投与する時期または間隔に依存する。かく
して、或る場合には活性化合物の上記の最小投薬量より
少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には、活性
化合物の上記量の上限を超えなければならない。活性化
合物の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は当該分
野に精通せる者にとってはその専門知識によって容易に
決定することができる。
製造実施例 実施例１ N-（1,4,5,6−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）チ
オウレア15.8g（0.1モル）をアセトン100ml中のクロロ
メチル１−メチルシクロヘキシルケトン（例えばヨーロ
ッパ特許出願公開明細書第55,427号；ドイツ国特許出願
公開明細書第3,145,857号参照）17.45g（１モル）に加
え、混合物を還流温度に２時間加熱した。室温に冷却し
た後、沈殿した生成物を吸引過し、シリカゲル上でク
ロマトグラフイーによって精製した（溶離剤：トルエン
／エタノール1:1）。
エタノールから再結晶後、融点139℃〜140℃の4-（１
−メチルシクロヘキシル）−2-［N-（1,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］チアゾール18.1g
（理論量の65％）が得られた。
実施例２ ｐ−トルエンスルホン酸8.94ml（0.052モル）をエタ
ノール150ml及びトルエン50mlの混合物中の4-（１−メ
チルシクロヘキシル）−2-［N-（1,4,5,6−テトラヒド
ロ−２−ピリミジニル）アミノ］チアゾール13.9g（0.0
5モル）に加え、混合物を70℃に１時間加熱し、水流ポ
ンプによる真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと共に撹
拌し、吸引別し、かくして得られた固体を乾燥した。
融点129℃〜130℃の4-（１−メチルシクロヘキシル）
−2-［N-（1,4,5,6−テトラヒドロ−２−ピリミジニ
ル）アミノ］チアゾールｐ−トルエンスルホン酸塩27.7
g（理論量の89％）が得られた。
実施例３ N-（1,4,5,6−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）チ
オウレア15.8g（0.1モル）をアセトン100ml中の2,5−ジ
クロロフエナシルクロライド［例えばフアーマジイー
（Pharmazie）31、351-354（1976）;NL68/7990参照］2
2.35g（0.1モル）に加え、混合物を還流温度に２時間加
熱し、室温に冷却し、沈殿した生成物を吸引別し、ア
セトンで洗浄し、そして乾燥した。
融点247℃〜248℃の4-（2,5−ジクロロフエニル）−2
-［N-（1,4,5,6−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ア
ミノ］チアゾール塩酸塩34g（理論量の94％）が得られ
た。
実施例４ 4-（2,5−ジクロロフエニル）−2-［N-（1,4,5,6−テ
トラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］チアゾール塩
酸塩18.18g（0.05モル）を1N水酸化ナトリウム溶液300m
lと共に室温で30分間撹拌した；かくして得られた固体
を吸引別し、中性になるまで水で洗浄し、そして乾燥
した。
融点188℃〜189℃の4-（2,5−ジクロロフエニル）−2
-［N-（1,4,5,6−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ア
ミノ］チアゾール34g（理論量の91％）が得られた。
対応する方法及び製造に対する一般的な指示に従っ
て、次の一般式（Ｉ）の置換された２−アミノチアゾー
ルが得られた： 中間体 実施例106 ａ）3,4−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル 3,4−ビストリフルオロメチルアニリン229g（１モ
ル）を、水140ml中の亜硝酸ナトリウム70gを用いて、水
1.25l中の濃硫酸350gの溶液中でジアゾ化した。ジアゾ
ニウム塩溶液が亜硝酸塩を含まなくなった後、このもの
を水500ml、シアン化ナトリウム201g、シアン化銅
（Ｉ）10g、炭酸水素ナトリウム500g及び硫酸ニツケル
×７H2O 9gからなる100℃に加熱した溶液に滴下した。
反応混合物から水蒸気蒸留によって、次に再蒸留によっ
て生成物を単離した。沸点85℃/14ミリバール及び融点7
1〜72℃を有する生成物152gが得られた。この量は理論
量の63％の収率に対応した。
ｂ）3,4−ビストリフルオロメロルアセトフエノン 3,4−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル119.5g
（0.5モル）をベンゼン750ml中のメチルマグネシウムア
イオダイド166g（１モル）と共に還流温度に３時間加熱
した。０℃に冷却後、6N塩酸500mlを流入させ、混合物
を還流温度に更に６時間加熱した。次に混合物を冷却
し、有機相を分離し、そして蒸留した。沸点71〜73℃/
0.3ミリバールを有する生成物123gが得られた。この量
は理論量の48％の収率に対応した。
実施例107 ａ）３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼズア
ミド ３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゾイルフ
ルオライド242.5g（１モル）を氷で冷却しながら25重量
％アンモニア水溶液に滴下し、次に混合物を30分間撹拌
し、沈殿物を吸引別した。融点98℃を有する生成物22
7gが得られた。この量は理論量の95％の粗収率に対応し
た。
ｂ）３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゾニト
リル SOCl2 750mlを３−クロロ−４−トリフルオロメトキ
シベンズアミド239.5g（１モル）に加え、混合物を徐々
に80℃に加熱した（ガスの発生に対応する）。次に混合
物を分留し、沸点96℃/13ミリバール及び融点38〜40℃
を有する生成物189gが得られた。この量は論理量の85％
の収率に対応した。
ｃ）３−クロロ−４−トリフルオロメトキシアセトフエ
ノン 実施例1b）と同様にして、３−クロロ−４−トリフル
オロメトキシベンゾニトリルをメチルマグネシウムアイ
オダイドと反応させ、反応混合物を同様に処理した。沸
点98〜99℃/0.1ミリバールを有する生成物105.4gが得ら
れた。この量は理論量の44％の収率に対応した。
実施例108 ３−クロロ−４−トリフルオロメチルアセトフエノン ３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルフル
オライド226g（１モル）を最初にジエチルエーテル500m
lに導入し、FeCl3 3gの添加後、ジエチルエーテル250ml
中でメチルブロマイド95g（１モル）及びマグネシウム2
4.3gから製造したグリニアール溶液に−60℃で４時間に
わたって滴下した。混合物を−60℃に更に24時間保持
し、次に25℃に加温した。反応混合物を水に注ぎ、有機
相を分離し、そして分留した。沸点84〜87℃/0.2ミリバ
ールを有する生成物47.5gが得られた。この量は理論量
の20％の収率に対応した。
実施例109 ２−クロロ−４−トリフルオロメチルアセトフエノン ２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロ
ライド81g（0.358モル）を実施例３と同様にしさてメチ
ルマグネシウムブロマイドと反応させ、反応混合物を同
様に処理した。沸点８〜81℃/10ミリバールを有する生
成物35.2gが得られた。この量は理論量の44％の収率に
対応した。
実施例110 ａ）２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリ
ル ２−クロロ−６−トリクロロメチルベンゾニトリル25
5g（１モル）及び無水フッ化水素250gをオートクレーブ
中にて140℃に４時間加熱した。生じた塩化水素を25バ
ールで連続的に放出した。次に過剰量のフッ化水素をス
トリツピングし、反応残渣を蒸留し、留出物を80〜142
℃/15ミリバール範囲の沸点で捕集し（180g）、これに
三フッ化アンチモン55gを加え、混合物を90℃に加熱し
た。三フッ化アンチモンを活性化するために、熱反応混
合物に90℃で少量の塩素を通した。次に混合物を135℃
に更に１時間加熱した。処理するために、反応混合物を
水に注ぎ、有機相を分離し、そして蒸留した。沸点112
〜113℃/13ミリバール及び融点45〜47℃を有する生成物
138gが得られた。この量は理論量の67％の収率に対応し
た。
ｂ）２−クロロ−６−トリフルオロメチルアセトフエノ
ン ２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル
154g（0.75モル）をまずジエチルエーテル375mlに導入
し、CuCl1gの添加後、ジエチルエーテル250ml中でマグ
ネシウム24.3g及びメチルブロマイド95g（１モル）から
製造したグリニアール溶液を28〜30℃で３時間にわたっ
て滴下した。次に反応混合物を28〜30で更に５時間撹拌
した。このものを水に注ぎ、有機相を分離し、そして蒸
留した。沸点65〜66℃/0.3ミリバールを有する生成物11
4gが得られた。この量は理論量の68％の収率に対応し
た。
実施例111 ２−クロロ−３−トリフルオロメチルアセトフエノン ２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル
193g（0.94モル）を実施例５と同様にしてメチルマグネ
シウムブロマイドと反応させ、反応混合物を同様に処理
した。沸点90〜91℃/8ミリバールを有する生成物94gが
得られた。この量は理論量の45％の収率に対応した。
実施例112 2,5,4−トリフルオロアセトフエノン 2,5,4−トリフルオロベンゾイルクロライド194.5g
（１モル）をまずエチルエーテル100mlに導入し、還流
で沸点に加熱した。次に、エタノール100ml及びジエチ
ルエーテル125mlに溶解したエトキシマグネシウムマロ
ン酸エステル1.1モルを30分間にわたって滴下し、混合
物を還流下で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷
水500ml中で撹拌し、濃硫酸でpHを１に調節し、有機物
質（345g）を分離した。この有機物質を酢酸300mlに溶
解し、濃硫酸37.5mlの添加後、CO2の発生が終了するま
で還流温度に加熱した；これには６時間を要した。次に
反応混合物を冷却し、水に注ぎ、有機相を分離し、そし
て蒸留した。沸点63〜64℃/10ミリバールを有する生成
物83gが得られた。この量は理論量の48％の収率に対応
した。
実施例113 2,3,5,6−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルア
セトフエノン 2,3,5,6−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチル
ベンゾイルフルオライド364g（１モル）を実施例７と同
様にしてエトキシマグネシウムマロン酸エステルと反応
させ、反応混合物を同様に処理した。沸点98〜100℃/60
ミリバールを有する生成物170gが得られた。この量は理
論量の65％の収率に対応した。
実施例114〜120 一般的な操作法： 氷酢酸50mlに溶解した臭素22.4g（0.14モル）を、濃
塩酸1.25mlを加えた氷酢酸250ml中のＸ＝水素である式
（IIIa）の化合物0.125モルに室温（22℃）で２時間に
わたって滴下した。反応混合物を室温で更に２時間撹拌
した。次にこのものを氷水１中に注ぎ、有機相を分離
し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合液した有機
相を水各150mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。次に溶媒を水流ポンプによる真空下でストリッ
ピングした。行った特定の反応は、得られた生成物の1H
‐NMRスペクトル（内部基準としてテトラメチルシラン
を用いてCDCl3中で測定）による同定として第２表から
明白であった（各々の場合に、−CH2‐Ｘ基のプロトン
に対するppmにおけるδ値を示した）。
実施例121 スルフリルクロライド40.8g（0.3モル）をジクロロメ
タン400mlに溶解した2,4,5−トリフルオロアセトフエノ
ン（実施例110に従って得られたもの）48g（0.275モ
ル）に室温（22℃）で滴下し、この混合物を塩化水素の
発生が終了するまで（約２時間）撹拌した。次に反応混
合物を水600mlに加え、有機相を分離し、このものを中
性になるまで炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を水流ポンプによる真空下
でストリッピングした。理論量の84.5％に対応する油状
残渣として、2,4,5−トリフルオロフエナシルクロライ
ド48.6gが得られた。実施例113〜119における如くして
行った生成物の特性は5.29ppmのδ値を示した。
使用実施例 以下の実施例において比較物質として、下記の化合物
を用いた： 4-（2,4−ジクロロフエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テ
トラヒドロピリミジニル）アミノ］チアゾール塩酸塩 4-（４−クロロ−２−メチルフエニル）−2-［2-（1,
4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）アミノ］チアゾー
ル塩酸塩 4-（４−クロロ−２−メトキシフエニル）−2-［2-
（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）アミノ］チア
ゾール （全てドイツ国特許出願公開明細書第3,220,118号に
より公知） 実施例Ａ 試験管内における抗糸状菌活性 実験の説明： 試験管内試験を平均５×103細菌/ml基質の細菌接種物
を用いて行った。酵母菌に対する培養媒質としてキンミ
ッヒ（Kimmig）媒質を用い、叢生菌及び皮ふ糸状菌に対
しては酵母窒素ベース媒質を用いた。
培養温度は酵母菌に対しては37℃、そして叢生菌及び
皮ふ糸状菌に対しては38℃であり、培養期間は酵母菌に
対しては24〜96時間、そして叢生菌及び皮ふ糸状菌に対
しては96〜120時間であった。
殺菌・殺カビ剤（fungicide）の評価を、プレートを
取り出し、完全に抑制されたバッチを再び培養すること
によって行い、殺菌・殺カビ濃度は100細菌c.f.n.（集
落形成単位）/ml以下を含んでいる。
この試験において、製造実施例（18）、（25）、（3
7）、（45）、（59）、（64）及び（75）による本発明
における式（Ｉ）の化合物は当該分野において公知の比
較化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）よりもかなり良好な
抗糸状菌活性を示した。その結果を第Ａ表に示す。
本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。
1.一般式（Ｉ） 式中、R1は水素またはアルキルを表わし、そしてR2は
随時置換されていてもよいシクロヘキシル、或いはハロ
ゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキ
シ、ジオキシハロゲノアルキレンまたはハロゲノアルキ
ルチオで置換されるフエニルを表わす、 の２−アミノチアゾール及びその生理学的に許容し得
る酸付加塩、但し、化合物4-（４−クロロフエニル）−
2-［2-1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミ
ノ］チアゾール、4-（2,4−ジクロロフエニル）−2-［2
-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−
チアゾール、4-（４−クロロ−２−メチルフエニル）−
2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミ
ノ］−チアゾール、4-（４−クロロ−２−メチルフエニ
ル）−2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テトラヒドロピ
リミジニル）−アミノ］チアゾール及び4-（2,4−ジク
ロロフエニル）−2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テト
ラヒドロピリミジニル）−アミノ］−チアゾールこれら
の化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩は除外するも
のとする。
2.R1が水素或いは炭素原子１〜４個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキルを表わし、そして R2が同一もしくは相異なる置換基で随時一置換または
多置換されていてもよいシクロアルキルを表わし、適当
な置換基はハロゲン、殊にフッ素、塩素もしくは臭素、
各々炭素原子１〜４個を有する各々直鎖状または分枝鎖
状アルキルもしくはアルコキシ、各々炭素原子１〜４個
及び同一もしくは相異なるハロゲン原子１〜９個を有す
る各々直鎖状または分枝鎖状ハロゲノアルキルもしくは
ハロゲノアルコキシであり、或いはR2が同一もしくは相
異なる置換基で一置換または多置換されるフエニルを表
わし、適当な置換基はハロゲン、殊にフッ素、塩素もし
くは臭素、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル、並びに各々炭素原子１〜４個及び同一も
しくは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素、塩素もしく
は臭素を１〜９個有する各々直鎖状また分枝鎖状ハロゲ
ノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ジオキシハロゲノア
ルキレンまたはハロゲノアルキルチオである。
上記１に記載の２−アミノチアゾール及びその生理学
的に許容し得る酸付加塩、但し、化合物4-（４−クロロ
フエニル）−2-［2-1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニ
ル）−アミノ］チアゾール、4-（2,4−ジクロロフエニ
ル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）
−アミノ］−チアゾール、4-（４−クロロ−２−メチル
フエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジ
ニル）−アミノ］−チアゾール、4-（４−クロロ−２−
メチルフエニル）−2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テ
トラヒドロピリミジニル）−アミノ］チアゾール及び4-
（2,4−ジクロロフエニル）−2-［１−メチル−2-（1,
4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−チア
ゾールこれらの化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩
は除外するものとする。
3.R1が水素またはメチルを表わし、そしてR2がメチルま
たはエチルからなる同一もしくは相異なる置換基で随時
一置換乃至五置換されていてもよいシクロヘキシルを表
わすか、或いは同一もしくは相異なる置換基で一置換乃
至五置換されるフエニルを表わし、適当な置換基はフッ
素、塩素、臭素、炭素原子１〜４個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル、または各々炭素原子１〜３個及び
同一もしくは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素または
塩素１〜７個を有する各々直鎖状または分枝鎖状ハロゲ
ノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ジオキシハロゲノア
ルキレンもしくはハロゲノアルキルチオである。
上記１に記載の２−アミノチアゾール及びその生理学
的に許容し得る酸付加塩、但し、化合物4-（４−クロロ
フエニル）−2-［2-1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニ
ル）−アミノ］チアゾール、4-（2,4−ジクロロフエニ
ル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）
−アミノ］−チアゾール、4-（４−クロロ−２−メチル
フエニル）−2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジ
ニル）−アミノ］−チアゾール、4-（４−クロロ−２−
メチルフエニル）−2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テ
トラヒドロピリミジニル）−アミノ］チアゾール及び4-
（2,4−ジクロロフエニル）−2-［１−メチル−2-（1,
4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−チア
ゾールこれらの化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩
は除外するものとする。
4.式（II） 式中、R1は上記１に記載の意味を有するのチオウレア
誘導体を、適当ならば希釈剤の存在下において且つ適当
ならば反応補助剤の存在下において式（III） 式中、R2は上記１に記載の意味を有し、そして Ｅはヒドロキシルまたはハロゲンを表わす、 のケトン誘導体と反応させ、そして適当ならば、次に
酸を付加させることからなる上記１に記載の２−アミノ
チアゾールの製造方法。
5.病気を防除するための上記１〜３に記載の２−アミノ
チアゾール。
6.糸状菌病を防除するための上記１〜３に記載の２−ア
ミノチアゾール。
7.上記１〜３に記載の２−アミノチアゾールを含有する
薬剤。
8.上記１〜３に記載の２−アミノチアゾールを含有する
抗糸状菌剤。
9.病気を防除するための上記１〜３に記載の２−アミノ
チアゾールの使用。
10.薬剤の製造のための上記１〜３に記載の２−アミノ
チアゾールの使用。
フロントページの続き (72)発明者 クラウス・シヤラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・アムゾネンシヤイン 38 (72)発明者 ミクロス・フオン・ビツテラ ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルク ーゼン１・マツクス‐シエラー‐シユト ラーセ ７ (56)参考文献 特開 昭58−216186（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 417/12 A61K 31/505 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、R1は水素または炭素数１〜４のアルキルを表わ
    し、そしてR2は随時置換されていてもよいシクロヘキシ
    ル、或いはハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
    １〜４のハロゲノアルキル、炭素数１〜４のハロゲノア
    ルコキシ、炭素数１〜４のジオキシハロゲノアルキレン
    または炭素数１〜４のハロゲノアルキルチオで置換され
    たフエニルを表わす、 の２−アミノチアゾール及びその生理学的に許容し得る
    酸付加塩、但し、化合物４−（４−クロロフエニル）−
    2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミ
    ノ］チアゾール、4-（2,4−ジクロロフエニル）−2-［2
    -（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−
    チアゾール、4-（４−クロロ−２−メチルフエニル）−
    2-［2-（1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル）−アミ
    ノ］−チアゾール、4-（４−クロロ−２−メチルフエニ
    ル）−2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テトラヒドロピ
    リミジニル）−アミノ］チアゾール及び4-（2,4−ジク
    ロロフエニル）−2-［１−メチル−2-（1,4,5,6−テト
    ラヒドロピリミジニル）−アミノ］−チアゾール並びに
    これらの化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩は除外
    するものとする。
  2. 【請求項２】式（II） 式中、R1は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 のチオウレア誘導体を、適当ならば希釈剤の存在下にお
    いて且つ適当ならば反応補助剤の存在下において式（II
    I） 式中、R2は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、そ
    して Ｅはヒドロキシルまたはハロゲンを表わす、 のケトン誘導体と反応させ、そして適当ならば、次に酸
    を付加させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
    載の２−アミノチアゾールの製造方法。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載の２−アミノチ
    アゾールを含有することを特徴とする抗糸状菌剤。
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