KR100226302B1 - 1,2-벤즈이소티아졸-3-온의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로는, 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드와 히드록실아민을 반응시켜 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심을 수득하는 단계와 상기 얻어지는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심과 할로겐화제간의 반응을 수행하는 단계를 갖는, 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 제조방법과 ; 염기 존재하의 이질용매계에서 2 - 할로벤조니트릴과 알칸티올을 반응시켜 2 - (알킬티오) 벤조니트릴과 할로겐화제간의 반응을 물의 존재하에서 수행하는 단계를 갖는, 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 혹은 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심을 출발물질로 사용하여, 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 2 - 할로벤조니트릴을 출발물질로 사용하여 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이기도 하며, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 2 - (알킬티오) 벤조니트릴로부터 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이기도 하다. 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온들은 항균제 및 항진균제로서 유용한 화합물들이다.
1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 제조하기 위한 방법으로 다음에 나오는 방법들이 알려져 있다.
(A) 일본화학일보 (Bull. Chem. Soc. Jpn.), 제 55 권, 제 1183-1187 페이지 (1982 년)
이 방법에서는, 2 - (메틸티오) 벤즈아미드가 염화 2 - (메틸티오) 벤조일로부터 생성되고 ; 과요오드산에 의해 2 - (메틸술피닐) 벤즈아미드로 산화되며 ; 염화 티오닐의 존재하에 고리화되어 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 온을 수득한다.
(반응 Y 의 수율 : 80 ∼ 98 %)
(B) Org. Perp. Proced. Int., 제 15 권, 제 315-139 페이지 (1983 년)
이 방법에서는, 티살리실산을 출발물질로 하여, 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 4 단계로 얻는다.
(b 에 대한 d 의 수율 : 84 ∼ 96 %)
(C) Ger. Offen. 제 3500577 호 (1986 년)
이 방법에서는, 티오살리실산을 출발물질로 사용하고, 마지막의 고리화 반응과정에서 수산화나트륨을 사용하여, 원하는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 얻는다.
(D) 일본국 특허출원 제 93-350932 호 (1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 제조방법 이라는 발명의 명칭으로 1993년 12월 29일에 출원)
(E) 일본국 특허출원 제 94-151476 호 (이소티아졸론 유도체의 제조방법 이라는 발명의 명칭으로 1994년 6 월 8일에 출원)
그런데, 상기의 알려져 있는 종래의 방법들은 다음과 같은 단점이 있다 :
방법 (A) 에서, 출발물질인 염화 2 - (메틸티오) 벤조일은 제조 원가가 높고 안정성이 뒤떨어지는 문제점이 있다. 또한 이 방법은 다루기가 위험하고 여러 반응단계가 수반되는, 값비싼 과요오드산의 사용을 필요로 한다.
방법 (B) 와 방법 (C) 는 출발물질로서 값비싼 티오살리실산의 사용을 필요로 하며 여러 반응단계가 수반된다. 따라서, 이들 방법은 공업적으로 사용하기에 만족스러운 것이 아니다.
본 출원인이 제안하였던 방법 (D) 와 방법 (E) 는 상기 종래의 방법들을 부분적으로 변형한 것인데, 출발물질인 2 - (알킬티오) 벤즈아미드를 할로겐화제와 반응시키는 방법이다.
상술한 바와 같이, 알려져 있는 방법들은 모두가 공업적 규모의 대량 생산에 만족스러운 것은 아니다.
그러므로, 본 발명의 목적은 비용이 많이 들고 다루기가 위험한 물질을 쓰지 않고도 공업적 규모로 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 제조할 수 있는, 간단하면서도 경제적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온 제조의 중간물질들인 2 - (알킬티오) 벤조니트릴들을 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적들을 달성하기 위한 목적에서, 본 발명자들은 비용이 많이들고 다루기가 위험한 물질을 사용하지 않고 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 제조할 수 있는, 쉬우면서도 경제적으로 유리한 방법을 제공하기 위해 집중적인 연구를 하였다. 그 결과, 본 발명자들은 일반식 (I) 로 표지되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드와 히드록실아민간의 반응으로 얻어지는, 일반식 (II) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심을 할로겐 화제로 처리하면 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 얻을 수가 있다는 것을 알았다.
여기서 R1은 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카르복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다.
특히, 본 발명자들은 일반식 (II) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심이 일반식 (I) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드와 히드록실아민간의 반응으로 손쉽게 얻어진다는 점을 주목하였으며, 상기 반응에 의해 얻어진, 일반식 (II) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심을 할로겐화제로 더욱 처리하면 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온이 얻어진다는 것을 알아냈다. 본 발명자들은 또한 물에 녹지 않는 유기용매계를 사용하는 경우에는 원포트 공정 (one-pot process) 으로 상기 일련의 반응들을 수행할 수가 있다는 것도 알아냈다.
그리고 또한, 반 발명자들은 아래에 나타낸 바와 같이, 이질용매계에서 염기의 존재하에 일반식 (V) 로 표시되는 2 - 할로벤조니트릴과 일반식 (VI) 으로 표시되는 알킨티올간의 반응으로 얻어지는, 일반식 (IV) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 물의 존재하에서 할로겐화제로 처리하면 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 한단계로 얻을 수가 있다는 것을 알았다.
여기서 R1은 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카르복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다.
특히, 본 발명자들은 일반식 (VI) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴이 이질용매계에서 염기의 존재하에 일반식 (V) 로 표시되는 2 - 할로벤조니트릴과 일반식 (VI) 으로 표시되는 알킨티올간의 반응으로 손쉽게 얻어진다는 사실을 발견하였다.
본 발명자들은 또한 상기 반응에 얻어진, 일반식 (IV) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 물의 존재하에 할로겐화제로 더욱 처리하면 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온이 얻어진다는 것, 그리고 물에 녹지 않는 유기용매계를 상기 반응에 용매로 사용하는 경우, 2 - 할로벤조니트릴로부터 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 내놓는 상기 일련의 반응들을 원포트 공정으로 수행할 수가 있다는 것도 알았다.
상기 연구결과들을 기초로 하여, 본 발명자들은 더 깊이 연구를 하였으며 본 발명을 완성하였다.
요컨데, 본 발명은 : (1) 다음의 일반식 (I) :
(여기서 R1은 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 일킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카르복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드와 히드록실아민간을 반응시켜 ; 다음의 일반식 (II) :
(여기서 R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심을 수득하고 ; 상기 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심과 할로겐화제를 반응시켜 다음의 일반식 (III) :
(여기서 R2는 위에서 정의한 바와 같다)
으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 수득하는 곳으로 구성되는, 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 제조방법 ; (2) 다음의 일반식 (II) :
(여기서 R1은 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카르복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심과 할로겐화제를 반응시켜 다음의 식으로 (III) :
(여기서 R2는 위에서 정의한 바와 같다)으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소타아졸 - 3 - 온을 수득하는 것으로 구성되는, 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 제조방법 ; (3) 물의 존재하에서 다음의 일반식 (IV) :
(여기서 R1은 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카르복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴과 할로겐화제를 반응시켜 다음의 일반식 (III) :
(R2는 아래에 정의한 바와 같다)
으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 수득하는 것으로 구성되는, 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 제조방법 ; (4) 염기 존재하의 이질용매계에서 다음의 일반식 (V) :
(여기서 X 는 염소원자 혹은 브롬원자를 나탸내며, R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카로복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다) 로 표시되는 2 - 할로벤조니트릴과 다음의 일반식 (VI) :
R1SH
(VI)
(여기서 R1은 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다) 으로 표시되는 알칸티올을 반응시켜 다음의 일반식 (IV) :
(여기서 R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같다) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 수득하는 것으로 구성되는, 일반식 (IV) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴의 제조방법 ; 그리고 (5) 염기 존재하의 이질용매계에서 다음의 일반식 (V) :
(여기서 X 는 염소원자 혹은 브롬원자를 나탸내며, R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카로복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 2 - 할로벤조니트릴과 다음의 일반식 (VI) :
R1SH
(VI)
(여기서 R1은 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다)으로 표시되는 알칸티올을 반응시켜 다음의 일반식 (IV) :
(여기서 R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 수득하고, 물의 존재하에서 상기 2 - (알킬티오) 벤조니트릴과 할로겐화제를 반응시켜 다음의 일반식 (III) :
(여기서 R2는 위에서 정의한 바와 같다)
으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 수득하는 것으로 구성되는, 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면, 항균제 혹은 항진균제로 유용한 화합물들인 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온들은 값비싼 출발물질을 사용하지 않고도 짧은 공정으로 높은 수율로 손쉽게 제조할 수가 있다.
다음의 본 발명의 2 가지 구현예를 설명함으로써 아래에 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
구현예 I : 일반식 (I) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드와 히드록실아민간의 반응으로 얻어지는, 일반식 (II) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심을 할로겐화제로 처리함으로써 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 제조하기 위한 방법 ; 그리고, 구현예 II : 이질용매계에서 염기의 존재하에 일반식 (V) 로 표시되는 2 - 할로벤조니트릴과 일반식 (VI) 으로 표시되는 알칸티올간의 반응으로 얻어진 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 물의 존재하에 할로겐화제로 처리하여 한 단계로 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 제조하기 위한 방법.
[구현예 I]
본 발명의 구현예 I 의 특징은 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드로 부터 손쉽게 얻을 수가 있는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심이 할로겐화제의 작용으로 고리화되는 간단한 과정에 의해 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온이 생성된다는 점이 있다. 이 구현예의 또 다른 특징은 물에 녹지 않는 유기용매에서 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드를 히드록실아민으로 처리하여 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심을 생성시키고 ; 그 옥심을 함유하는 용매층을 분리하며 ; 그 용매에 할로겐화제를 가하여 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 생성시키는 원포트 공정으로 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온이 효율적으로 손쉽게 제조될 수가 있다는 점에 있다.
상기의 일반식 (I) 과 일반식 (II) 의 R1은 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. R1으로 표시되는 알킬기의 좋은 예가 되는 것은 메틸기, 에틸기, n - 프로필기, 이소프로필기, n - 부틸기, 이소부틸기, sec - 부틸기 그리고 tert - 부틸기가 있으며, 특히 메틸기, 에틸기, n - 프로필기, 및 tert - 부틸기가 좋은 것으로 여겨진다.
일반식 (I), (II), 및 (III) 에서의 R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카르복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다. R2로 표시되는 알킬기의 좋은 예가 되는 것은 메틸기, 에틸기, n - 프로필기, 이소프로필기, n - 부틸기, 이소부틸기, sec - 부틸기, 그리고 tert - 부틸기가 있다. R2로 표시되는 알콕시기의 좋은 예가 되는 것은 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 그리고 부톡시기가 있다. R2로 표시되는 카르복실기 에스테르의 좋은 예가 되는 것은 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시 카르보닐, 그리고 부톡시 카르보닐이 있다. R2로 표시되는 할로겐 원자의 좋은 예가 되는 것은 염소원자와 브롬원자가 있다. R2의 바람직한 예들에는 할로겐 원자, 염소원자, 그리고 니트로기가 있다.
본 발명의 방법에서는, 일반식 (I) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드를 히드록실아민으로 처리하여 일반식 (II) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심이 생기게 하는 방법으로 옥심을 먼저 생성시킨다.
일반식 (I) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드의 예에는 :
2 - (메틸티오) 벤즈알데히드, 2 - (에틸티오) 벤즈알데히드, 2 - 메틸 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드, 2 - (tert - 부틸티오) 벤즈알데히드, 3 - 메틸 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드, 5 - 부틸 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드, 4 - 메톡시 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드, 2 - 메틸티오 - 3 - 니트로벤즈알데히드, 4 - 클로로 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드, 4 - 카르복시 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드, 그리고 4 - 메톡시카르보닐 - 2 - (메틸틸오) 벤즈알데히드가 있다.
상기 예들 중에서는, 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드, 2 - (에틸티오) 벤즈알데히드, 2 - (n - 프로필티오) 벤즈알데히드, 그리고 2 - (tert - 부틸티오) 벤즈알데히드를 사용하는 것이 좋은데 그 이유는 이들은 손쉽게 얻을 수 있는 것이며 높은 항균활성을 갖는 생성물을 가져다 줄 수 있기 때문이다.
실제로, 본 발명에 사용되는 히드록실아민은 황산염과 같은 미네랄산염의 형태로 공급된다. 그러므로, 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드와의 반응시, 히드록실아민의 염은 염기에 의해 중화되어 자유 히드록실아민을 용매계에 방출하게 된다.
본 발명에 쓸 수 있는 히드록실아민 미네랄산염에는 염산염과 황산염이 있으며, 경제적인 관점에서 보면 황산염이 좋은 것으로 여겨진다.
히드록실아민 미네랄산염은 통상 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 1 몰당 0.8 ∼3.0 몰, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 몰의 양으로 사용된다. 염의 양이 0.8 몰 보다 적은 경우, 변화되지 않은 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드의 양은 증가하는 경향이 있다. 반면에, 염의 양이 3.0 몰을 초과하는 경우라 하더라도, 어떠한 효과가 더 생길 수 있는 것은 아니다.
옥심 형성 반응과정에 사용된 히드록실아민 미네랄산염의 중화에 사용되는 염기의 예에는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 그리고 나트륨 메틸레이트와 같은 금속 알코올레이트가 있다. 이중, 수율과 비용의 관점에서 볼 때 탄산 나트륨을 사용하는 것이 좋다.
상기 염기는 히드록실아민 미네랄산염을 중화시킬 수 있는 적당한 양으로 사용한다. 특히, 염기의 양은 히드록실아민 미네랄산염의 산성분의 0.8 ∼ 1.5 당량이다. 염기의 양이 염의 산 성분의 0.8 당량보다 적은 경우, 변화되지 않은 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드의 양은 증가한다. 반면에, 염기의 양이 1.5 당량을 초과하는 경우라 하더라도, 어떠한 효과가 더 생길 수 있는 것은 아니며, 그러므로, 이는 경제적인 관점에서 불이익을 초래한다.
옥심 형성 반응과정에 사용되는 반응 용매는 반응에 화학작용 일으키지 않는 것이라면 특별히 제한하지 아니한다. 물에 녹지 않는 용매의 예에는 n - 헥산, n - 햅탄 , 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화 수소들과 염화메틸렌, 1, 2 - 디클로로에탄, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소들이 있다. 수용성 용매의 예에는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올들이 있다.
상기 용매중, 물에 녹지 않는 용매는 옥심 형성반응과 그 생성된 옥심과 할로겐화제간의 후속반응을 원포트 공정으로 수행할 수 있게 해주며, 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 생성을 용이하게 해준다.
용매의 양은 통상 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 증량의 1 ∼ 30 배이다.
옥심 형성의 반응 온도는 통상 -20 ∼ 100 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 80 ℃ 의 범위에 있다. 100℃ 보다 높은 반응 온도는 부반응의 문제를 야기한다.
반면, 반응온도가 -20℃ 미만인 경우에는 반응을 수행할 수 없는 수준으로 반응속도가 떨어진다. 반응 시간은 반응 온도와 반응 용매의 종류에 따라 달라지며, 통상 1 ∼ 40 시간의 범위에 있다.
2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심은 종래의 방법 즉, 직접 결정화 (direct crystallization) 혹은 추출 및 후속 제결정화에 의한 방법으로 반응 혼합물로부터 분리, 정제할 수가 있다.
그리고 또한, 상기 방법으로 얻어진 반응 용매에 녹아 있는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심은 분리, 정제하는 일 없이도 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온 생성을 위한 고리화 반응의 출발물질로 바로 사용할 수가 있다.
그 다음, 상기 과정에 의해 얻어진 일반식 (II) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심은 할로겐화제로 처리하여 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤조티아졸 - 3 - 온을 생성시킨다. 이 과정은 이하에 고리화 과정으로 언급한다.
일반식 (II) 로 표시되는 2 - (알킬티오)벤즈알데히드 옥심의 예에는 :
2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심, 2 - (에틸티오) 벤즈알데히드 옥심, 2 - (n - 프로필티오) 벤즈알데히드 옥심, 2 - (tert - 부틸티오) 벤즈알데히드 옥심, 3 - 메틸 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심, 5 - 부틸 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심, 4 - 메톡시 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드옥심, 2 - 메틸티오 - 3 - 니트로벤즈알데히드 옥심, 4 - 클로로 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심, 4 - 카르복시 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심, 그리고 4 - 메톡시카르보닐 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심이 있다.
상기 예들 중에서는, 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심, 2 - (에틸티오) 벤즈알데히드 옥심, 2 - (n - 프로필티오) 벤즈알데히드 옥심, 그리고 2 - (tert - 부틸티오) 벤즈알데히드 옥심을 사용하는 것이 좋은데 그 이유는 이들은 손쉽게 얻을 수 있는 것이며 높은 항균활성을 갖는 생성물을 가져다 줄 수 있기 때문이다.
본 발명에 쓸 수 있는 할로겐화제의 예에는 염소, 브롬, 염화 술프릴 그리고 브롬화 술푸릴이 있으며, 경제적인 관점에서 보면 염소, 브롬, 그리고 염화 술푸릴이 좋은 것으로 여겨진다.
할로겐화제는 통산 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심 1 몰당 0.8 ∼ 3.0 몰, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 몰의 양으로 사용된다. 할로겐화제의 양이 0.8 몰 보다 적은 경우, 변화되지 않은 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심의 양은 증가하는 경향이 있다. 반면에, 할로겐화제의 양이 3.0 몰을 초과하는 경우라 하더라도, 부반응으로 인하여 수율은 감소하는 경향이 있다.
상기 고리화 과정에 사용되는 반응 용매는 반응에 화학작용을 일으키지 않는 것이라면 특별히 제한하지 아니한다. 그렇지만, 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 원포트 공정으로 얻는 경우에는, 옥심 형성반응에 사용한 것과 똑같은 반응 용매를 사용하는 것이 좋다. 용매의 예에는 n - 핵산, n - 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소들과 ; 염화 메틸렌, 1, 2 - 디클로로에탄, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소들이 있으며, 모노클로로벤젠과 톨루엔이 좋은 것으로 여겨진다. 용매의 양은 통상 2 - (알킬티오) 벤즈알데히드 옥심 중량의 1 ∼ 30 배이다.
고리화의 반응 온도는 통산 -20 ∼ 170℃, 바람직하게는 0~150℃의 범위에 있다. 170℃ 보다 높은 반응 온도는 부반응의 문제를 야기한다. 반면, 반응 온도가 -20℃ 미만인 경우에는 반응을 수행할 수 없는 수준으로 반응속도가 떨어진다. 반응 시간은 반응 온도와 반응 용매의 종류에 따라 달라지며, 통산 1 ∼ 40 시간의 범위에 있다.
원하는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 온은 직접 결정화, 그리고 추출 및 후속 재결정화와 같은 종래의 방법으로 반응 혼합물로부터 분리, 정제할 수가 있다. 그러나 그 밖의 다른 방법들도 제한 없이 사용할 수도 있다.
[구현예 II]
본 발명의 구현예 II는 2 - 할로벤조니트릴로부터 손쉽게 얻어지는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 물의 존재하에 할로겐화제로 고리화시킴으로써 1, 2 - 벤조이소타아졸 - 3 - 온이 손쉽게 생성될 수가 있다는 점에 특징이 있다. 구현예 II 는 또한 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 얻기 위한, 물에 녹지 않는 용매를 함유하는 이질용매계에서 염기의 존재하에 2 - 할로벤조니트릴과 알칸티올간의 반응을 수행하여 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 생성하는 단계, 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 함유하는 오일층을 수성층과 분리시키는 단계, 상기 오일층의 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 물의 존재하에서 할로겐화제로 처리시켜 1, 2 - 벤조이소티아졸 - 3 - 온을 얻는 단계에 의한 원포트 공정으로 1, 2 - 벤즈이소타아졸 - 3 - 온을 제조하는 점에 특징이 있는 것이기도 하다.
상기의 일반식 (IV) 와 일반식 (VI)의 R1은 1 ∼4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. R1으로 표시되는 알킬기의 좋은 예가 되는 것은 메틸기, 에틸기, n - 프로필기, 이소프로필기, n - 부틸기, 이소부틸기, sec - 부틸기 그리고 tert - 부틸기가 있으며, 특히 메틸기, 에틸기, n - 프로필기, 및 tert - 부틸기가 좋은 것으로 여겨진다.
일반식 (IV), (III) 및 (V) 에서의 R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카르복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다. R2로 표시되는 알킬기의 좋은 예가 되는 것은 메틸기, 에틸기, n - 프로필기, 이소프로필기, n - 부틸기, 이소부틸기, sec - 부틸기, 그리고 tert - 부틸기가 있다. R2로 표시되는 알콕시기의 좋은 예가 되는 것은 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 그리고 부톡시기가 있다. R2로 표시되는 '카르복실기 에스테르의 좋은 예가 되는 것은 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시 카르보닐, 그리고 부톡시 카르보닐이 있다. R2로 표시되는 할로겐 원자의 좋은 예가 되는 것은 염소원자와 브롬원자가 있다. R2의 바람직한 예들에는 수소원자, 메틸기, 에틸기, tert - 부틸기, 메톡시기, 메톡시 카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, 프로폭시 카르보닐기, 염소원자, 그리고 니트로기가 있다.
일반식 (IV) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴의 예에는 : 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 2 - (에틸티오) 벤조니트릴, 2 - (n - 프로필티오) 벤조니트릴, 2 - (tert - 부틸티오) 벤조니트릴, 3 - 메틸 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 5 - 부틸 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 4 - 메톡시 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 2 - 메틸티오 - 3 - 니트로벤조니트릴, 4 - 클로로 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 4 - 카르복시 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 그리고 4 - 메톡시카르보닐 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴이 있다.
상기 예들 중에서는, 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 2 - (에틸티오) 벤조니트릴, 2 - ( n - 프로필티오) 벤조니트릴, 그리고 2 - (tert - 부틸티오) 벤조니트릴을 사용하는 것이 좋은데 그 이유는 이들은 손쉽게 얻을 수 있는 것이며 높은 항균 활성을 갖는 생성물을 가져다 줄 수 있기 때문이다.
일반식 (IV) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴의 제조방법은 제한되는 것은 아니라 하더라도, 본 발명의 방법을 사용하는 것이 유리하다. 특히, 이질용매계어서 염기의 존재하에 일반식 (V) 로 표시되는 2 - 할로벤조니트릴과 일반식 (VI) 으로 표시되는 알칸티올간의 반응으로 일반식 (IV) 로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴이 생성된다. 일반식 (V) 에서, X 는 염소원자 혹은 브롬을 나타내며, R2는 일반식 (IV)의 R2와 똑같은 치환기를 나타낸다. 일반식 (VI) 의 R1은 일반식 (IV) 의 R1과 똑같은 치환기를 나타낸다.
일반식 (V) 로 표시되는 2 - 할로벤조니트릴의 예에는 2 - 클로로벤조니트릴, 2 - 브로모벤조니트릴, 3 - 메틸 - 2 - 클로로벤조니트릴, 5 - 부틸 - 2 - 클로로벤조니트릴, 4 - 메톡시 - 2 - 클로로벤조니트릴, 2 - 클로로 - 3 - 니트로벤조니트릴, 그리고 4 - 메톡시카르보닐 - 2 - 클로로벤조니트릴이 있다.
일반식 (VI) 으로 표시되는 알칸티올의 좋은 예가 되는 것은 메탄티올, 에탄타올, 1 - 프로판티올, 그리고 2 - 부탄티올이 있다. 알칸티올은 통상 2 - 할로벤조니트릴의 사용 1 몰당 0.8 ∼ 3.0 몰, 바림작하게 는 1.0 ∼ 2.0 몰의 양으로 사용된다. 알킨티올의 사용랑이 0.8 몰 보다 적은 경우, 변화되지 않은 2 - 할로벤조니트릴이 증가한다. 설령 알킨티올의 양이 3.0 몰을 초과한다 하더라도, 효과가 더 예상될 수 있는 것은 아니며, 그러므로, 이는 경제적인 관점에서 불이익을 초래한다.
2 - 할로벤조니트릴과 알칸티올간의 반응에 사용될 수 있는 염기에는 수산화 나트륨, 수산화 카륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 그리고 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트와 같은 금속 알코올레이트가 있다. 경제적인 관점에서 보면, 수산화 나트륨을 사용하는 것이 좋다.
염기는 통상 2 - 할로벤조니트릴의 사용 1 몰 당 0.8 ∼ 3.5 몰, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.5 몰의 양으로 사용된다. 염기의 사용량이 0.8 몰 보다 적은 경우, 변화되지 않은 2 - 할로벤조니트릴이 증가한다. 설령 염기의 사용량이 3.5 몰을 초과하는 경우라 하더라도, 효과가 더 예상될 수 있는 것은 아니며, 그러므로, 이는 경제적인 관점에서 불이익을 초래한다.
2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 반응이 염기의 존재하에 이질용매계에서 수행된다는 점에 특징이 있다. 출발 2 - 할로벤조니트릴과 알칸티올간의 반응은 2 상 (two-phase) 용매계에서 수행되는데, 그 이유는 2 - 할로벤조니트릴이 물에 불용성이기 때문이다. 이 경우에는, 반응을 촉진시키기 위한 목적으로 용매계에 상전이 촉매를 첨가하는 것이 좋다. 이러한 목적에 사용될 수 있는 상전이 촉매에는 4 차 암모늄염들, 이를 테면 브롬화 벤질트리에틸암모늄, 염화 벤질트리에틸암모늄, 브롬화 헥사데실트리에틸암모늄, 염화 헥사데실트리메틸암모늄, 염화 도데실트리메틸암모늄, 브롬화 옥틸트리에틸암모늄, 브롬화 테트라 - n - 브틸암모늄, 염화 테트라 - n - 부틸암모늄, 염화 테트라에틸암모늄 그리고 염화 트리옥틸메틸암모늄 ; 4 차 포스포늄염들, 이를테면 브롬화 헥사데실트리에틸포스포늄, 염화 헥사데실트리부틸포스포늄, 브롬화 테트라 -n - 부틸포스포늄, 염화 테트라 - n - 부틸포스포늄, 브롬화 트리옥틸에틸포스포늄 그리고 브롬화 테트라페틸포스포늄 ; 및 크라운 에테르들, 이를 테면 18 - 크라운 - 6, 디벤조 - 18 - 크라운 - 6 그리고 디시클로헥실 - 18 - 크라운 - 6 이 있다. 경제적인 관점에서 보면, 4 차 암모늄염들, 이를테면 브롬화 테트라 - n - 브틸암모늄, 염화 테트라 - n - 부틸암모늄을 사용하는 것이 좋다.
상전이 촉매를 사용하는 경우에는, 상전이 촉매의 사용량은 통산 2 - 할로벤조니트릴 중량의 0.005 ∼ 0.5배, 바람직하게는 0.01 ∼ 0.2배이다. 상전이 촉매의 사용량이 2 - 할로벤조니트릴 중량의 0.005 배도다 적은 경우, 적절한 촉매 효과를 얻을 수가 없다. 설령 상전이 촉매의 사용량이 2 - 할로벤조니트릴 사용 중량의 0.5배를 초과하는 경우라 하더라도, 예상되는 효과가 더 얻어질 수 있는 것은 아니며, 그러므로, 이는 경제적인 관점에서 불이익을 초래한다.
이 방법에서는, 반응용매가 반드시 필요한 것은 아니다. 그렇지만, 반응을 용이하게 하고 반응 혼합물로부터 생성물의 분리를 용이하게 하는 목적으로, 물 1 중량부를 기초로 하여 물에 녹지 않는 유기용매 0.5 ∼ 10 중량부로 구성된 혼합용매를 사용하는 것이 본 발명에서는 좋다. 많은 경우, 혼합용매의 사용으로 더 좋은 결과를 얻을 수가 있다.
물에 녹지 않는 유기용매는 특별히 제한되어 있는 것은 아니며, n - 헥산, n - 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소들과 ; 염화 메틸렌, 1, 2 - 디클로로에탄, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소들이 포함된다. 용매의 사용량은 통상 2 - 할로벤조니트릴 중량의 1 ∼ 30 배이다.
상기 반응의 반응 온도는 통상 0 ∼ 150℃, 바람직하게는 20 ∼ 120℃의 범위에 있다. 150℃ 보다 높은 반응 온도는 부반응의 원인이 된다. 반면에, 반응 온도가 0℃ 미만인 경우에는 반응을 수행할 수 없는 수준으로 반응 속도가 떨어지게 되어 불리하다. 반응 시간은 반응 온도, 상전이 촉매의 종류 그리고 반응 용매에 따라 달라지며 일반화할 수는 없지만, 통상 1 ∼ 40 시간의 범위에 있다.
반응의 완료 후, 분리된 유기용매층으로부터 통산의 과정에 의한 방법, 이를 테면 결정화에 의한 방법으로 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 분리, 정제할 수가 있다. 분리된 수성층은 상전이 촉매를 포함하고 있기 때문에, 후속 반응들에 되풀이하여 사용될 수가 있다. 그러므로, 용매계로부터 방출되는 수성 낭비물은 거의 없다. 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 함유하는 분리된 유기용매층은 또한 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 얻기 위한 반응에 바로 사용할 수가 있는 것이기도 하다.
다음에는, 2 - (알킬티오) 벤조니트릴로부터 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 얻는 반응과정을 기술하고자 한다. 그 반응과정에 쓸 수 있는 할로겐화제의 예에는 염소, 브롬, 염화 술푸릴 그리고 브롬화 술푸릴이 있는데, 반응 선택성 (reaction selectivity) 의 관점에서 볼 때 염화 술푸릴과 염소가 좋은 것으로 여겨진다.
할로겐화제는 통상 2 - (알킬티오) 벤조니트릴 1 몰 당 0.8 ∼ 3.0 몰, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 몰의 양으로 사용된다. 할로겐화제의 양이 2 - (알킬티오)벤조니트릴의 0.8 몰 보다 적은 경우, 변화되지 않은 2 - (알킬티오) 벤조니트릴의 양이 증가하는 경향이 있다. 반면에, 할로겐의 사용량이 3.0 몰을 초과하는 경우에는, 부반응이 일어나며 수율이 감소된다.
물은 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 얻기 위한 반응 과정에 통상 2 - (알킬티오) 벤조니트릴 1 몰당 0.8 ∼ 5.0 몰, 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 몰의 양으로 가한다. 물의 양이 0.8 몰 보다 적거나 5.0 몰 보다 많은 경우에는, 부반응이 일어나 수율을 떨어뜨리게 된다.
1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 얻기 위한 반응 과정에 사용되는 용매는 반응에 화학 작용을 일으키지 않는 것이라면 특별히 제한되어 있는 것은 아니다. 그 반응에 쓸 수 있는 용매의 예에는 n - 헥산, n - 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화 수소들과 ; 염화 메틸렌, 1, 2 - 디틸로로에탄, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소들이 있다. 2-(알킬티오) 벤조니트릴을 얻기 위한, 2-할로벤조니트릴과 알칸티올간의 반응에 사용되는 것과 똑같은 용매를 상기 반응 과정에 사용하는 경우, 일련의 반응들 즉, 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 얻기 위한 반응과 그 2 - (알킬티오) 벤조니트릴로부터 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 얻기 위한 반응이 원포트 공정으로 수행될 수가 있다. 그러므로, 생성효율이 현저하게 증가될 수 있다. 용매의 사용량은 통상 2 - (알킬티오) 벤조니트릴 중량의 1 ∼ 30 배이다.
상기 반응과정의 반응 온도는 통상 -20 ∼ 170℃, 바람직하게는 0 ∼ 150℃ 의 범위에 있다. 170℃보다 높은 반응 온도는 부반응을 불러 일으키는 원인이 된다. 반면에, 반응 온도 -20℃ 미만인 경우에는 반응을 수행할 수 없는 수준으로 반응 속도가 떨어지게 되어 불리하다. 반응 시간은 반응 온도와 반응 용매에 따라 달라지며, 통산 1 ∼ 40 시간의 범위에 있다.
상기 방법으로 얻어진 반응 혼합물로부터 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 분리는 통상 종래의 결정화 기술이나 혹은 추출 후의 재결정화에 의한 방법으로 수행할 수가 있으나, 그 밖의 다른 기술도 사용될 수도 있다.
본 발명의 구현예 I 혹은 II 의 방법으로 얻어진 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 예에는 :
1,2 - 벤즈이소티아졸 - 3 -온, 7 - 메틸 - 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온, 5 - 부틸 - 1,2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온, 6 - 메톡시 - 1,2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온, 7 - 니트로 - 1,2 - 벤즈이소타아졸 - 3 - 온, 6 - 클로로 - 1, 2 - 밴즈이소티아졸 - 3 - 온, 6 - 카르복시 - 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온이 있다.
[실시예]
다음의 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하고자 하며, 본 발명의 범위를 거기에 제한하는 의도는 없다.
부수적으로, 얻어진 생성물은 원하는 생성물을 얻은 것인지를 결정짓기 위해 핵자기공명법 (1H-NMR) 이나 질량 분광학에 의한 방법으로 확인을 한다.
[실시예 1]
원포트 공정에서 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드로부터 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 합성.
교반기, 온도계, 그리고 응축기가 장치된 4 개의 목이 달린 500ml 짜리 플라스크에, 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 38.0 g (0.25 몰), 모노클로로벤젠 150 g, 그리고 24.6 % 히드록실아민 - 1/2 황산 수용약 91.7 g (0.275 몰)을 두었다. 플라스크내의 상기 혼합물에, 30 % 탄산 나트륨 수용액 51.2 g (0.145 몰) 을 한 방울씩 가하면서 20 ∼ 25℃ 의 온도에서 휘저어 주었으며 동일 온도에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료후, 반응 혼합물은 모노클로로벤젠층과 수성층으로 분리시키기 위해 40 ∼ 50℃ 의 온도까지 가열하였다. 수성층인 하층액은 버렸다. 모노클로로벤젠층은 40.9 g 의 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심을 함유하였다. 수율은 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드에 대해 98 % 였다.
상기 모노클로로벤젠층에, 염소 22.6 g (0.32 몰)을 도입하면서 10 ∼ 20℃ 의 온도에서 휘저어 주었으며 90 ∼ 100℃ 의 온도에서 1 시간동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 백색 결정을 침전시켰다. 그 백색 결정은 모노클로로벤젠으로 씻어 주었고, 건조시킨 결과, 34.0 g 의 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온 (용융점 : 157 ∼ 158℃)을 얻었다. 생성물의 수율은 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심에 대해 92% 였고, 2 - (마틸티오) 벤즈알데히드에 대해서는 90% 였다.
[실시예 2]
2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심으로부터 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 합성.
실시예 1 에서와 똑같은 과정으로 얻어진 모노클로로벤젠층을 농축하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 건조시켜서 2 - (메틸티오)벤즈알데히드 옥심 (용융점 : 88 ∼ 89℃) 을 단리하였다. 단리된 옥심 39.7 g 을 200 g 의 톨루엔에 녹였다. 그리고 나서, 그 혼합물에 염소를 도입하여 옥심과 반응시킨 결과, 32.7 g 의 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 얻었다. 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심에 대한 수율은 91% 였다.
[실시예 3]
2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심으로부터 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 합성.
실시예 1 에서와 똑같은 과정으로 얻어진 모노클로로벤젠층으로부터, 실시예 2 에서와 똑같은 방식으로 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심을 단리하였다. 단리된 옥심 39.7 g 을 150 g 의 모노클로로벤젠에 녹였다. 그리고 나서, 염소 대신에 염화 술푸릴 35.3 g (0.26 몰) 으로 바꾼 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 똑같은 방식으로 옥심을 고리화시켰다. 그 결과, 32.7 g 의 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온이 얻어졌다. 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심에 대한 수율은 91 % 였다.
[실시예 4]
2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심으로부터 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 합성.
실시예 1 에서와 똑같은 과정으로 얻어진 모노클로로벤젠층으로부터, 실시예 2 에서와 똑같은 방식으로 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심을 단리하였다. 단리된 옥심 39.7 g 을 150 g 의 모노클로로벤젠에 녹였다. 그리고 나서, 염소를 블로잉 (blowing) 하는 대신에 브롬 49.3 g (0.31 몰) 을 드롭핑 (dropping) 하는 것으로 바꾼 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 똑같은 방식으로 옥심을 고리화시켰다. 그 결과, 32.3 g 의 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온이 얻어졌다. 2 - (메틸티오) 벤즈 알데히드 옥심에 대한 수율은 90% 였다.
[실시예 5]
원 포트 공정에서 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드로부터 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 합성.
교반기, 온도계, 그리고 응축기가 장치된 목이 4 개 달린 500 ml 짜리 플라스크에, 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 38.0 g (0.25 몰), 톨루엔 200 g, 그리고 24.6 % 히드록실아민 - 1/2 황산 수용액 91.7 g (0.275 몰) 을 두었다. 플라스크 내의 상기 혼합물에, 30 % 탄산나트륨 수용액 51.2 g (0.145 몰) 을 한 방울씩 가하면서 20 ∼ 25℃ 의 온도에서 휘저어 주었으며 동일 온도에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 톨루엔층과 수성층으로 분리시키기 위해 40 ∼ 50℃ 의 온도까지 가열하였다. 수성층인 하층액은 버렸다. 톨루엔층인 상층액은 40.9 g 의 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심을 함유하였다. 수율은 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드에 대해 98% 였다.
상기 톨루엔층에, 염화 술푸릴 36.4 g (0.27 몰) 을 한 방울씩 가하면서 10 ∼ 20℃ 의 온도에서 휘저어 주었고, 90 ∼ 100℃의 온도에서 1 시간동안 반응시켰다.
반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 백색 결정을 침전시켰다. 그 백색 결정은 톨루엔으로 씻어 주었고, 건조시킨 결과, 33.7 g 의 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온 (용융점 : 157 ∼ 158℃) 을 얻었다. 생성물의 수율은 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심에 대해 91 % 였고, 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드에 대해서는 98 % 였다.
[실시예 6]
원포트 공정에서 4 - 클로로 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드로 부터 6 - 클로로 - 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 합성.
2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 대신에 4 - 클로로 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 46.6 g (0.25 몰) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 똑같은 방식으로 옥심 형성 반응을 수행하였다. 모노클로로벤젠층인 상층액은 49.4 g 의 4 - 클로로 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드 옥심을 함유하였다. 수율은 4 - 클로로 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드에 대해 98 % 였다.
상기 모노클로로벤젠층에, 염소 22.6 g (0.32 몰) 을 도입하면서 5 ∼ 15℃ 의 온도에서 휘저어 주었고, 90 ∼ 100℃ 의 온도에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 백색 결정을 침전시켰다. 그 백색 결정은 모노클로로벤젠으로 씻어 주었고, 건조시킨 결과, 40.9 g 의 6 - 클로로 - 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온 (용융점 : 271 ∼ 272℃) 을 얻었다. 생성물의 수율은 4 - 클로로 - 2 - (메틸티오) 벤즈알데히드에 대해서는 88 % 였다.
[실시예 7]
2 - (메틸티오)벤조니트릴의 합성.
교반기, 온도계, 그리고 응축기가 장치된 목이 4 개 달린 500 ml 짜리 플라스크에, 2 - 클로로벤조니트릴 27.5 g (0.2 몰), 모노클로로벤젠 100 g, 그리고 50 중량 % 의 브롬화 테트라 - n - 부틸암모늄 수용액 5.5 g 을 질소 대기하에서 놓아 두었다.
이와는 별도로, 질소 대기하의 반응 용기에 수산화나트륨 9.6 g (0.24 몰) 과 물 35.0 g 을 놓아 두었으며, 거기에다가 메탄티올 11.5 g (0.24 몰) 을 실온에서 1 시간 동안 가해주었다. 그 결과로서 얻어지는 30 중량 % 의 소듐 메틸메르캅티드 수용액 56.1 g (0.24 몰)을 목이 4 개 달린 상기의 플라스크에 가하면서 휘저어 주었으며 2 시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 분응 혼합물은 실온까지 냉각켰다. 용매를 증류 제거한 후, 반응 혼합물은감압하에서 증발건조 시켰으며, 그 결과 29.2 g 의 2 - (메틸티오) 벤조니트릴 (비등점 : 139 ∼ 140℃ / 7 mmHg)을 얻었다. 2 - 클로로벤조니트릴에 대한 수율은 98 % 였다.
[실시예 8]
1, 2 - 벤스이소티아졸 - 3 - 온의 합성.
교반기, 온도계, 그리고 응축기가 장치된 목이 4 개 달린 500 ml 짜리 플라스크에, 2 - (메틸티오) 벤조니트릴 29.8 g (0.2 몰) 과 모노클로로벤젠 100 g, 그리고 물 4.32 g (0.24 몰) 을 가하였다. 그 플라스크에, 염화 슬푸릴 29.7 g (0.22 몰)을 가하면서 5 ∼ 15℃ 의 온도에서 휘저어 주었고, 70 ∼ 80℃ 의 온도까지 가열하였으며, 그리고 1 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온까지 냉각하여 백색 결정을 침전시켰다. 그 백색 결정은 모노클로로벤젠으로 씻어 주었고, 건조시킨 결과, 29.0 g 의 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온 (용융점 : 157 ∼ 158℃) 을 얻었다. 생성물의 수율은 출발 2 - (메틸티오) 벤조니트릴에 대해 96 % 였다.
[실시예 9]
1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 합성 (원포트 공정).
교반기, 온도계, 그리고 응축기가 장치된 목이 4 개 달린 500 ml 까리 플라스크에, 2 - 클로로벤조니트릴 27.5 g (0.2 몰), 모노클로로벤젠 100 g, 그리고 50 중량 % 의 브롬화 테트라 - n - 부틸암모늄 수용액 2.25 g 을 질소 대기하에서 놓아 두었다.
이와는 별도로 질소 대기하의 반응 용기에 수산화 나트륨 9.6 g (0.25 몰) 과 물 35.0 g 을 놓아 두었고, 거리에다가 메탄티올 11.5 g (0.24 몰)을 실온에서 1 시간 동안 가하였다. 그 결과로서 생기는 30 중량 % 의 소듐 메틸메르캅티드 수용액 56.1 g (0.24 몰) 을 목이 4 개 달린 상기의 플라스크에 가하면서 휘저어 주었으며 2 시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 40 ∼ 50℃ 에서 수성층 (하층)과 오일층 (상층) 으로 분리하였다. 그 오일층에, 모노클로로벤젠 100 g 과, 물 3.6 g (0.2 몰) 을 가하였다. 상기 플라스크에, 염화 술푸릴 27.0 g (0.2 몰) 을 가하면서 5 ∼ 15℃ 의 온도에서 휘저어 주었고, 70 ∼ 80℃ 의 온도까지 가열하였고, 그리고 1 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온까지 냉각하여 백생 결정을 침전시켰다. 그 백색 결정은 모노클로로벤젠으로 씻어 주었고. 건조시킨 결과, 29.3 g 의 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온 (용융점 : 157 ∼ 158℃) 을 얻었다. 생성물의 수율은 출발 2 - 클로로벤조니트릴에 대해 97 % 였다.
[실시예 10]
1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 합성 (원포트 공정).
반응 혼합물에 염화 술푸릴을 가하는 대신에 염소를 14.2 g (0.2 몰) 도입한 것을 제외하고는 실시예 9 에서와 똑같은 과정으로 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온 25.7 g 을 얻었다. 반응물의 수율은 출발 2 - 클로로벤조니트릴에 대해 85 % 였다.
[실시예 11 ∼ 16]
1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 합성.
출발물질로서 표 1 에 수록된 2 - (알킬티오) 벤조니트릴들을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8 에서와 똑같은 방식으로, 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온들을 얻었다.
* 2 - (알킬티오) 벤조니트릴에 대한 1, 2 - 벤즈이소타아졸 - 3 - 온의 수율.
Claims (5)
- 물의 존재하에서 하기의 일반식 (IV) :(여기서 R1은 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카르복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴과 염소, 브롬, 염화술프릴 및 브롬화술푸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 할로겐화제를 반응시켜 하기의 일반식 (III) :(R2는 상기에서 정의한 바와 같다)으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 수득하는 것으로 구성되는, 일반식 (III) 으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 제조 방법
- 제1항에 있어서, 상기 할로겐화제는 염소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서 상기 할로겐화제는 염화 술푸릴인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, 일반식 (IV) 로 표시되는 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법 : 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 2 - (에틸티오) 벤조니트릴, 2 - (n - 프로필티오) 벤조니트릴, 2 - (tert - 부틸티오) 벤조니트릴, 3 - 메틸 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 5 - 부틸 - 2 (메틸티오) 벤조니트릴, 4 - 메톡시 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 2 - 메틸티오 - 3 - 니트로벤조니트릴, 4 - 클로로 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 4 - 카르복시 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴, 그리고 4 - 메톡시카르보닐 - 2 - (메틸티오) 벤조니트릴.
- 염기 존재하의 이질용매계에서 하기의 일반식 (V) :(여기서 X 는 염소원자 혹은 브롬원자를 나타내며, R2는 수소원자, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 카르복실기 또는 그것의 에스테르, 혹은 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 2 - 할로벤조니트릴과 하기의 일반식 (VI) :R1SH(VI)(여기서 R1은 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다)으로 표시되는 알칸티올을 반응시켜 하기의 일반식 (IV) :(여기서 R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 2 - (알킬티오) 벤조니트릴을 수득하고, 물의 존재하에서 상기 2 - (알킬티오) 벤조니트릴과 염소, 브롬, 염화술푸릴 및 브롬화술푸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 할로겐화제를 반응시켜 하기의 일반식 (III) :(여기서 R2는 위에서 정의한 바와 같다)으로 표시되는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온을 수득하는 것으로 구성되는, 일반식 (III) 으로 표시된는 1, 2 - 벤즈이소티아졸 - 3 - 온의 제조 방법.
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