TW304949B - - Google Patents

Description

〇〇4〇49 A7 B7 五、發明説明（3 ) 發明背暑 發明镅城 本發明係有闞一種使用2-(烷硫基）苯甲醛或2-(烷硫 基）苯甲醛肟作為起始原料製造1, 2-苯并異1«唑-3-酮類 之新穎方法，本發明亦有闞一種使用2 -鹵代苄腈作為起始 原料製造2-(烷硫基）苄腈類之新穎方法 > 及一種由本發明 方法製得之2-(烷硫基）苄腈類製備1, 2-苯并異®唑-3-峒 嗣之新穎方法。1, 2-苯并異05唑-3-嗣類為作抗菌劑及抗 真菌劑之有用化合物。 相Μ枝g之射論 下列方法係已知之製造1, 2 -苯并異睡唑-3-酮類的方 法0 (A)Bull.Chen.Soc.Jpn. ,55,1183-1187(1982) 此方法中，2-(甲硫基）苯醢胺係由2-(甲硫基）苯甲_ 氛製成；Μ高碘酸氧化得到2-(甲亞磺醯基）苯醢胺；及在 亞硫醢氯存在下環化而生成1, 2 -苯并異ι«唑-3-嗣。 m ^^^^1 ^^^^1 n^i— n^i am— nn 1^1 ^ ^^^^1 iMtt —^n> .^i^K ^ J. J^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C0C 1

RNH 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 SMe CONI-IR SMe

Na I 〇4

/-^-CONHR

SOM

SOC 1 Y

(反應Y中產率：80〜98¾) (B)Org.Prep.Proced. Int. ,15,315-319(1983) 此方法中，1, 2 -苯并異噬唑-3 -嗣係使用硫代水楊酸 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 附 〇04949 修正補充 本汀年"月/日 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製件三 五、發明説明（4 ) 作為起始原料以4艏步驟製得。

CC C 0 C I S-

/ ^rv^-CONHR

S

SB 鋁氧 /CONHR - H 8 r

R (d對b之産率：84〜96¾) (C)Ger . Of fen , 3 5 0 0 5 7 7 ( 1 98 6 ) 此方法中，所需之1,2-苯并異Ο*唑-3-酮偽使用硫代 水楊酸作起始原料，並且在最終環化反應中使用氫氧化鈉 而製得。 oc, CONHR \ 〇> N a OH a

(産率為94¾) 本發明人使用下列方法作為上述已知方法之改良方法 作為專利申請。 (D)日本專利申請案，第5-350932號案名為製造1,2 -苯并 異《唑-3-酮之方法”（]993年12月29日申請）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 4 (修正頁） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（5 R. 補充 Α7 Β7

^^.CONHR' El 化劑-V 〇 IIc ‘ NR' SR. S. (E )日本專利申請案第6 - 1 5 1 4 7 6號，案名為”製造異《唑 酮衍生物之方法”（1994年6月8日申請）& CONHR‘ 卣素 R. NR' S R··

S 然而，上述已知方法有下述 方法（A)中，起始物2-(甲硫 用高並且穩定性差。此方法亦需 此物質除了操作上具危險性外， 方法（B)及（C)需要使用價格 始物質，並且需要許多反應步驟 工業用途。 方法（D )及（E )由本發明申請 方法之改良，以2-(烷硫基）苯醯 相反應。 如上所述，所有己知方法並 下列為 Tetrahedron 39. 41 經濟，部中央標準局員工消費合作社印裝 烷硫基苄腈之己知製法之反應簡 CH hr +CH3CH2SK - Br Ν Η 3 液

缺點： 基）苯甲醯氛之問題為費 使用價格昂貴之高碘酸， 尚需要多項反應步驟。 昂貴之硫代水楊酸作為起 ，因而，本方法並不適於 人提出，係對於上述傳統 胺作起始物質，與鹵化劑 不適於工業規棋生産。 53 - 61(1983)中所述之 2-圖： CN

+ KBr SCH2CH3 因為此反應為光反應， 然而上述方法並不適合實用 需要特別之設備且産率低。 太發明槪秫 據此，本發明目的像提供一種簡單且經濟之方法，在 不使用價昂與危險操作之原料下，以工業規楔生産1,2 -苯 并異理唑-3- _。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 (修正頁） 請 先 閲 讀 背 面 意 事 項 再 填 本 頁

U ^^_ 五、發明説明（6 ) 本發明另一目的係提供一種製造2-(烷硫基）苄腈的新 穎友陡Λ該2-(烷确基）苄脯為生產1, 2 -苯并異瘰唑-3 -酮 之中間物。 為 達 成 上 述 巨 標 ，本 發 明 人 做 了 廣 泛 研 究 Μ 提 供一 種 簡 易 且 經 濟 地 製 造 1 , 2-苯并異a*唑- 3 - 酮 » 而 不 使 用在 操 作 上 價 昂 與 具 危 險 性 原料 的 方 法 〇 结 果 i 本 發 明 人 發現 通 式 (I ) 所 示 之 1 , ,2 -苯并異1«唑- 3 - m 之 製 備 可 藉 Μ 鹵化 劑 處 理 而 製 成 通 式 (π :)所 示 之 2-(烷碲基） 苯 甲 醛 肟 而2-( 烷 确 基 )苯甲醛肟係由通式（ I )所示之2 -(烷 硫 基 )笨甲醛 與 羥 基 胺 反 應 製 成 〇 ^_^CH = NOH R: 、ΝΗ 〆 (I ) (Π) (111) 其 中 R 1 示 為 具 有 1到4個 碳 原 子 之 烷 基 « 及 R2 示 為 氫原 子 t 具 有 1到4個 碳 原 子 之烷 基 » 具 有 1到4個 碳 原 子 之 烷氧 基 \ 硝 基 4 羧 基 或 其 酿 、或 鹵 原 子 〇 詳 言 之 t 本 發 明 人提 出 通 式 (I ) 所 示 之 2-(烷硫基） 苯 甲 醛 肟 易 於 賴 通 式 (I )所 示 之 2-(烷硫基） 苯 甲 醛 和 羥胺 相 反 應 而 製 得 » 並 且 發 現通 式 (H ) 所 示 之 1 ,2 -笨并異噬唑- 3- 酮 係 藉 著 進 一 步 以 鹵化 劑 處 理 上 述 反 應 所 製 得 之 通式 (I ) 所 示 之 2 -(烷硫基）苯 甲 醛 肟 而 製 得 〇 本 發 明 亦 發現 上 述 反 應 糸 列 當 使 用 水 不溶 性 有 櫬 溶 劑 時 可 Μ 單 榷 法 進行 0 亦即，本發明人發現通式（n)所示之1, 2苯并異趣唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —.----^---：--裝-- (請先閱讀背面之注意事項再I,.本頁) 、-* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 A/B7 五、發明説明（7 ) -3 -嗣可在水存下· Μ鹵化劑處理通式（IV>所示之2-(烷硫 基）苄腈而製得如下示· 2-(烷硫基）苄腈之製備係Μ通式 (V)所示之2 -鹵代苄躕與通式（VI)所示之烷硫醇在多相溶 劑系統中*鐮存在下反應而製得。

R

CN X R^H(VI)

R CN SR1 Ο II -C- nh (V) (IV) 、s， (111) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中，R1示具有1到4個碳原子烷基，R2示氫原子，具有1 到4個碳原子之烷基，具有1到4個碳原子之烷氧基*硝基 ，羧基或其酷*或鹵原子。 詳言之，本發明人發現由通式（IV)所示之2-(烷硫基） 苄猜易於由通式（V)所示之2 -鹵代苄腈與通式（VI)所示之 烷硫酵在多相溶劑系統中及齙存在下反應而製得。 本發明人亦發現通式（m )所示之1，2-苯并異α唑- 3-酮之備可賴著在水存在下Μ鹵化劑處理上述反應製得之 2-(烷硫基）苄脑（式（W)所示者）·且當使用水不溶性有櫬 溶劑系統作為上述反應之溶劑時，上述糸列反應可Μ單槽 法由2 -鹵代苄膀製成1, 2 -笨并異《唑-3-酮。 基於上述發現*本發明人作進一步研究而完成本發明 簡言之，本發明是有闢： (1) 一種製造由通式（m)所示之1,2-苯并異I*唑-3-酮之 I ^ | 裝 ： ；訂 · 各 (請先閱讀背面之注意事項再I 本頁) ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 7

A7 B7五、發明説明（8 ) 方法，包括使下式（I )所示之2-(烷硫基）笨甲醛： CHO

Cl) 其中，Ri示具有1到4個碳原子之烷基，R2示氣原子* 具有1到4個碳原子之烷基*具有1到4個碳原子之烷氣 基•硝基•羧基或其酯，或鹵原子； 與羥基胺進行反應，生成如下式（I)所示之2-(烷硫 基）苯甲醛肟* SR1

R C Η = Ν Ο Η SR1 αο 其中· R1與R2如上述定義；M及，使該2-(烷硫基）苯 甲醛肟與鹵化劑反應*得到下式（®)所示之1，2 -苯 并異α唑-3-詷 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 OMHC ύ Π

• VJ. 方 1 之 ί 酮肟 3-醒 _甲 唑 異基 并疏 苯烷 I ( 2 - 2 1,之 之示 ; 示所 義所} 定 m ί 述(ι式 上式下 如通使 R2備括 , 製包 中種 ， 其一法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 8 A7 B7五、發明説明（9 ) 中有 其具 具 示 個 4 至 個 4 至 1 基 烷 之具 子， 原基 碳烷 之 子 原 有碳 個 4 至 1i , 基 子氧 原烷 氫之 示子 2 I R 原 及碳 請先閱讀背面之注意事項再t 之 ; 示 子所 原 } I 齒 /IV 或式 酯下 其得 或而 基應 羧反 , 劑 基化 硝鹵 , 與 唑 理 異 并 苯 .本I) -裝· 嗣 o=c .η

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 述式式行 上通下進 如備使下 R2製括在 中種 < 包 存 其一 ，水 義 定 法在 方劑 之化 萌鹵 3 與 - 清 唑 苄 異基 并硫 苯烷 I ( 2 _ 2 1 之 示示 所所 \1/ \—/ 應 反

到 線 ν) , 氧 子烷 原之 Μ子 示原 2 获 R 丨 個 基 烷 之有 子具 原 ’ 碳基 個烷 之 子 有原 具碳 示個 1 4 R到 » 1 中有 其具 到 本紙張尺度適用中國國家標卿）Μ規格（臟赠）

Su4949 Μ B7 五、發明説明（1 0 )基、硝基、羧基或其賄，或鹵原子；而得下式（U )所示之1, 2-笨并異1«唑-3-_ o=c -η

義 定 上式 如通 R2備 , 製 中種 其一 V /|\ 式 下 使 之 示 所

括 包 法 方 之 睛 苄 \1/ 基 硫I: S 腈 烷U ¥ 2-代 示 鹵 所 2 )/ IV

V (請先閱讀背面之注意事項再I ‘本頁) 裝. **τ 基 烷 之 子 , 原 中碳 其 <個 子到 原I 溴 或 子 原 氛 示 有 具 到 Ί* 有 具 ' 子 原 .氫 示 基 硝 ' 基 氧 烷 之 子 原 碳 個 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 統 系 劑 溶 相 多 於 下 在 存 鹼 於 子醇 原硫 鹵烷 或之 , 示 酷所 .， 其 Ξιβ 或ί反 基式行 羧下進 、與中 Η S R1

V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ο 1Χ A7 B7五、發明説明（1 l ) 其中，R 1示具有1到4個碳原子之烷基； 製成下式（W)所示之2-(烷硫基）苄脯：

ν) 1 之 。 之 示 述示所 所所> 上丨 如(I式 R2式下 及通使 R1備括 , 製包 中種， 其一法

V

V 方 之 酮- 3- 唑 * 異 并 苯 腈 苄 代 鹵 (請先閱讀背面之注意事項再4. ‘本頁) -裝· ,ιτ 基 烷 之 子 , 原 中碳 其個 子到 原 溴 或 子 原 氯 示 有 具 有 具 子 原 氫 示 基 氧 烷 之 子 原 碳 個 4 基 到硝 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 在 存 0 及 中 統 系 劑 溶 相 多 在 子醇 原硫 鹵烷 或之 , 示 酿所 其VI): 或 ί 應 基式反 羧下相 、，與下 Η S R1

V 線 到 基腈 烷苄 之> 子 原 碳 個2- 1Ζ 之 示 有所 具> 示 R1式 , 下 中成 其 躲

IV 基 硫 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 304049

A7 B7 五、發明説明（12 )

R

CN S R CIV) 中 其 及 以 述 所 上 如 2 R 及 下 在 存 .水 在 式 下 成 生 應 反 行 進 劑 化-3 齒唑 與噬 腈異 苄并 硫 2 烷1 2 示 該所 使} 酮 0=cij

用 有 之 劑 菌 真 抗 及 劑 0 抗 〇 作 義可 定，？ 述法唑 上方BX 如明異 R2發并 , 本苯 中據2-其依1, 之 物 合 價 用 使 不 在 程 製 的 短 以 於 易 類 _ 得 0 率 産 高 以 下沭 料紗 原細 始 _ 起明 昂發 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 述 閨 地 細 詳 作 例 施 實 耩 αβρ 具 個 二 下 如 以 將 明 發 本 之 一 示 1:所 例I) 體(I 具式

之 示 所 I 例 體 具

IV tn 毅 33 種 法 方 之0

/H' I 窿 反 胺 3 ? - 羥 唑與 噬 0 異甲 并苯 苯») 1,2« I烷 基1’ 硫備 烷製 /IV I 種 肟0 甲 苯 唑 噬 異 并 苯 通 使 係 式 通 成 生 得 中 而其 理 ， 處法 劑方 化之 鹵酮 以 3 再- * m: 2 理 之處 示剤 所化 丨鹵 以 式 ， 通下 基 硫 烷 成 生 單唑 以噬 偽異 , 并 腈苯 ί卞 2 在 存 水 在 驟 步 _ 該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 1 2 (修正頁） 中、//月/曰 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（]3 ) i | 烷 硫 基 )苄腈之製備像使通式（V )所示之2 -鹵代苄睛與通 1 | 式 (VI )所 示 之 院 硫 醇 > 在 多 相 溶 劑 % 統 中 ， 及 m 存 在 下 進 1 I 行 反 應 而 製 得 0 /·-V 1 1 請 Γ I i. 髒 例 I 先 閱 1 I 讀 1 I 本 發 明 具 體 I 之 待 擻 為 1 , 2 - 苯 并 異 睡 唑 -3 -酮係以簡 背 1¾ 1 I 之 1 tata 早 步 驟 製 備 » 其 中 易 於 由 2 - (烷硫基）苯 甲 m 製 成 之 2 - ( 注 意 1 1 事 1 烷 硫 基 )苯甲醛肟以齒化劑的作用進行環化。 本發明具體 項 再 r 4 1 例 另 外 的 特 徽 為 1 , 2 - 苯 并 異 噬 唑 -3 -酮能有效地且易於以 '裝 頁 1 單 槽 法 製 備 9 其 中 > 於 水 不 溶 性 有 機 溶 劑 中 » 以 羥 胺 處 理 1 2 - (烷硫基）苯 甲 m 而 産 生 2 -(烷硫基）苯 甲 m m $ 含 有 肟 之 1 1 溶 劑 層 予 以 分 離 ； 將 鹵 化 _ 加 到 溶 劑 中 生 成 1 , 2 - 笨 并 異 1 訂 唑 -3 -酮。 1 在 上 式 (] [)與 (1 ) 中 之 R 1 示 具 有 1到4値 磺 原 子 之 烷 基 1 I 〇 R 1 所 示 的 烷 基 之 示 例 有 甲 基 > 乙 基 正 丙 基 Λ 異 丙 基 1 I 正 丁 基 Λ 異 丁 基 、 第 二 丁 基 及 第 三 丁 基 t 較 佳 為 甲 基 、 乙 1 '線 基 、 正 丙 基 及 第 三 丁 基 〇 1 式 ( [)> U ) 及 (I ) 中 之 R2 代 表 j==s 原 子 .、 具 有 1到4個 1 1 磺 原 子 之 烷 基 ' 具 有 1到4個 磺 原 子 之 院 氣 基 、 硝 基 羧 基 1 1 或 其 酯 或 鹵 原 子 0 由 R2 所 示 之 烷 基 之 示 例 有 甲 基 > 乙 基 1 1 t 正 丙 基 9 異 丙 基 * 正 丁 基 1 異 丁 基 > 第 二 丁 基 及 第 三 丁 1 Γ 基 0 由 R2 所 示 之 烷 氣 基 之 示 例 有 甲 氣 基 % 乙 氣 基 丙 氣 基 1 及 丁 氣 基 0 由 R2 所 示 之 羧 基 之 酯 類 的 示 例 有 甲 氣 羰 基 » 乙 1 1 氣 锻 基 » 丙 氣 羰 基 及 丁 氣 羰 基 〇 由 R2 所 示 鹵 原 子 之 示 例 有 1 1 氣 原 子 及 溴 原 子 〇 R2 較 佳 之 示 例 包 含 氫 原 子 氛 原 子 及 硝 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 3 (修正頁） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 p4249 A7 I B7 五、發明説明（14 ) 基〇 本方法中*先以羥胺處理式（I )所示之2-(烷硫基）苯 甲醛而生成式（Π >所示之2-(烷硫基）笨甲醛肟。 式（I )所示之2-(烷硫基）苯甲醛之實例包含： 2-(甲硫基）苯甲醛，2-(乙硫基）苯甲醛，2-(正丙硫基） 苯甲醛，2-(第三丁硫基）苯甲醛，3-甲基-2-(甲硫基）苯 甲醛* 5-丁基- 2-(甲硫基）笨甲醛，4 -甲氧基- 2-(甲硫基） 苯甲醛，2-甲硫基-3-硝基笨甲醛* 4-氯-2-(甲硫基）苯 甲醛，4-羧基- 2-(甲硫基）苯甲醛，及4 -甲氧羰基- 2-(甲硫基）苯甲醛。 上述例子中，K2-(甲硫基）苯甲醛* 2-(乙硫基）苯 甲醛，2-(正丙硫基）笨甲醛，及2-(第三丁硫基）苯甲醛較 佳·因為易於獲得*並且可使產品具有高抗菌活性之故。 實務上，本發明中使用之羥胺係Μ無機酸蘧提供，如 硫酸鹽類。因而•與2-(烷硫基）苯甲醛反應時，羥胺之鹽 使用中和Κ於溶劑糸統中釋出游離之羥胺。 可<用於本發明之羥胺之無櫬酸鹽包含氫氛酸鹽與疏酸 鹽•由經濟觀點來看•較佳為硫酸鹽。 羥胺無櫬酸鹽一般的用量為每莫耳2-(烷硫基）苯甲醛 使用0.8到3.0莫耳，較佳為1.0到2.0奠耳。鹽的量低於 0,8莫耳時，未改變的2-(烷硫基）苯甲醛的量大增加。另 一方面，即使鹽的量超過3.0莫耳*也不能得到任何額外 的效果。 用於肟形成方法中所使用之中和羥胺無機酸鹽的嫌的 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ι·--------^--抑衣-- (請先閱讀背面之注意事項再“ _本頁) 訂 線 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明U 5 ) I 例 子 ， 包 含 m 金 羼 氫 氧 化 物 9 如 氫 氧 化 納 及 氫 氧 化 鉀 参 m 1 I 金 屬 碳 酸 鹽 % 如 碳 酸 納 及 碳 酸 鉀 9 金 鼷 酵 鹽 > 如 甲 醇 納 及 1 I 乙 酵 納 » 在 產 量 與 成 本 之 觀 點 而 古 9 Μ 碳 酸 納 較 佳 〇 請 閲 ik 1 • 1 上 述 鹹 Μ 適 當 量 使 用 Μ 中 和 羥 胺 無 櫬 酸 鹽 t 詳 言 之 ， 1 1 鹼 之 量 為 羥 胺 無 機 酸 鹽 酸 性 成 分 之 0 . 8到1 .5當 量 〇 鹼 量 低 背 面 1 I 1 於 邇 之 酸 性 成 分 之 0 . 8當量時， 未改變之2-(烷磺 基 )苯甲 注 意 1 1 醛 的 量 會 增 加 〇 項 再 1 另 • 方 面 即 使 鹼 量 超 過 1 . 5當量， 也不能得到任何 本 裝 頁 1 額 外 的 效 果 因 而 不 具 經 濟 效 益 〇 ^ 1 | 因 於 肟 生 成 方 法 之 反 應 溶 劑 並 無 特 別 限 制 只 要 對 反 1 I 應 為 惰 性 即 可 0 水 不 溶 性 溶 劑 之 例 子 包 括 烴 類 如 己 烧 1 訂 1 庚 烷 、 環 己 烷 、 甲 基 環 己 烷 、 笨 甲 苯 與 二 甲 苯 及 鹵 化 烴 類 如 二 氯 甲 焼 1 2 -二氯乙烷及氛苯 >水溶性溶劑 1 之 例 子 包 括 酵 類 如 甲 酵 與 乙 醇 〇 1 | 上 述 溶 劑 中 » 水 不 溶 性 溶 劑 可 進 行 肟 生 成 反 m 及 随 後 1 線 之 以 單 槽 法 使 鹵 化 劑 與 所 生 成 肟 進 行 之 反 應 並 加 速 製 造 1 I 1 ，2 -½并異睡唑- 3 - 酮 0 1 I 溶 劑 的 量 —* 般 為 2- (烷碲基）苯 甲 醛 重 最 21到 30倍 〇 1 1 肟 生 成 反 懕 溫 度 一 般 是 在 -20到 100Ό 之 範 圍 » 較 佳 為 1 1 0 到 8 0 Ό 。反應溫度高於1 0 0 Ό 引 起 副 反 應 之 問 題 〇 另 一 方 1 ；| 面 > 反 應 溫 度 低 於 -20¾時反應速度降至不實用之程度 0 1 反 應 時 間 依 反 應 溫 度 與 反 應 溶 劑 類 型 而 異 9 ___. 般 的 範 圍 是 I 在 1到40小時 0 1 1 I 2-(烷硫基）笨 甲 醛 肟 可 藉 習 知 方 法 白 反 應 混 合 物 分 離 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、 發明説明（16 ) I 及 純 化 即直接结 晶 或 萃取及随後 再 結 晶 0 1 I | 又 »上述方 法 所 得之溶於反 應 溶 劑 中 之 2-(烷硫基 )笨 1 I 甲 醛 肟 可不必分 離 與 純化直接使 用 作 為 環 化 之 起始物質而 1 | 請 a. 'I 生 成 1 , 2-苯并異¢8唑-3-酮。 先 閱 1 I 1 I 接 著，上述 方 法 所製成之式 (I ) 所 示 之 2-(烷硫基 )苯 背 面 1 I 之 1 甲 醛 肟 以鹵化劑 處 理 *生成式U ) 所 示 之 1 2 -苯并異 庙 注 意 1 1 事 1 唑 -3 -酮•此方法随後稱為環化方法。 項 再 | 由 式（H )所 示 之 2-(烷硫基） 笨 甲 醛 肟 包 括 1 本 A 頁 1 2 - (甲硫基）苯甲 醛 肟 > 1 I 2- (乙硫基）苯甲 醛 肟 1 I 2- (正丙硫基）苯 甲 醛 肟， 1 訂 1 2 - (第三丁硫基） 苯 甲 醛肟| 3 - 甲 基 -2-(甲硫 基 )苯甲醛肟， 1 1 5 - 丁 基 -2-(甲硫 基 )苯甲醛肟， 1 I 4- 甲 氧 基-2-(甲 硫 基 )苯甲醛肟 1 線 2- 甲 硫 基-3-硝基苯甲醛肟， 1 I 4- 氯 -2-(甲硫基 )苯甲醛肟， 1 i 4 - .羧 基 -2-(甲硫 基 )苯甲醛肟，及 1 1 4- •甲 氧 羰基-2 -( 甲 硫 基）笨甲醛肟 , 1 1 上 述例子中 » Μ 2-(甲硫基）苯 甲 醛 肟 \ 2-(乙硫基 )苯 1 .1 甲 醛 肟 、2-(正丙硫基）苯甲醛肟 及 2- (第三丁硫基）苯 甲醛 1 肟 較 佳 ，因為其 易 於 賺得，並且 使 產 品 有 髙 抗 菌活性 之故 1 1 1 〇 可 使用於本 發 明 之鹵化劑例 子 包 含 氯 % 溴 、磺醢 氛及 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 16 A7 B7 五、發明説明（17 )磺醯溴，由經濟觀點來看，以氣 溴與磺醯氯較佳 基 硫 院 8 另 用ο ο 使於加 肟低增 醛 量向 甲劑傾 苯化量 ,丨鹵之 〇 肟 耳醛 莫甲 _ ο 2 . )-- ) 耳 莫 每1. 為為 般佳2-一 較之 量，變 之耳改 劑契未 to /1 , 鹵J3時 到 ί 8 耳 ο 莫 到基 L.O硫 L烷 量 産 應 反 副 於 由 時 耳 奠 ο 3 過 超 邏 的0 化 〇 鹵少 只 制 限 別 待 無 並 劑 溶 應 反 之 用 使 所 中 法 方 化 環 , 減述 面於上 方向 1 傾 可 in 性 惰 為 應 * . 3 反 - 對唑 要 《 時 酮 得 獲 應 反 槽 單 以 而 然 異 并 苯 劑 溶 應 反 之 同 相 應 反 成 生 肟 與 用 使 好 較 烷甲的 己氱劑 環二溶 、 如 〇 烷 ，苯 庚類甲 正烴及 、 化苯 烷鹵氯 己.，單 正苯為 , 甲 佳 如二較 例及 ， , 苯苯 類甲氣 烴 、及 括苯烷 包 、乙 子烷氣 例己二 的環2-劑基 1’ 溶甲 ， 。 、 烷 倍 ο 3 到 1X 之 量 K ί 肟0 甲 苯 基 硫 烷 /IV - 2 為 般 一 量 佳 較 圍 範 之 Ρ ο 7 1 到 題 問 之 應 反 rtj 畐 起 引 2 會 I V 自 ο 般17 一 於 度 高 溫度 應溫 反 鼷 之反 應 〇 反 P 化50 環 1 到 ο 為

時 V 之 用 實 不 到 降 率 遵 應 反 異 而 型 類 劑 溶 應 反 及 度 -2溫 於應 低反 度隨 溫間 應時 反應 , 反 面 〇 一 度 另程 範 般 (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 到>1 1 之 於需 介所 是 圍 間 之 時 接 直 如 法 方 統 傳 以 可 9 3- 唑 異 并 苯 它 其 是 但 化 純 與 離 分 以 予 而 晶 〇 結制 再限 著受 接不 取用 萃使 及可 , 亦 晶法 結方 例 體 具 體 具 明 發 本 使 \—/ 基 硫 烷 0 備^ 0 ?易 唑而 «化 異環 并劑 苯化 2 齒 1,以 為下 擻在 待存 之水 I 在 例腈 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 7 (修正頁） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 18 ) Ί I 2 -(烷硫基） 苄 腈 易 於 由 2- 鹵 代 苄 腈 製 得 0 具 體 例 I 之 特 徴 1 I 亦 為 Μ 單 推 法 製 備 1， 2 -苯并異η*唑- 3 - ψ**-* 酮 > 其 步 驟 為 於 含 I 有 水 不 溶 性 溶 劑 之 多 相 溶 劑 % 铳 中 » 在 鹼 存 在 下 > 藉 由 2 - 請 1 1 先 1 鹵 代 苄 腈 與 烷 硫 醇 反 應 而 生 成 2 - (烷硫基） 苄 腈 9 由 水 層 閱 讀 1 I 分 離 含 有 2-(烷硫基） 苄 腈 之 油 層 » 在 水 存 在 下 » Μ 鹵 化 劑 背 1 1 注 處 理 由 層 中 之 2-(烷硫基） 苄 腈 而 製 備 1 , 2 -苯并異α唑- 3- 意 jg： I Ψ 項 酮 0 再 1 裝 上 式 (IV ) 與 (VI ) 中 之 r 1 代 表 具 有 1到4個 碳 原 子 之 烷 基 頁 1 » R 1 所 示 之 燒 基 示 例 有 甲 基 % 乙 基 N 正 丙 基 異 丙 基 正 Ν_✓ 1 I 丁 基 Ν 異 丁 基 及 第 二 丁 基 N 第 二 丁 基 較 佳 為 甲 基 Ν 乙 基 1 1 1 正 丙 基 及 第 三 丁 基 0 1 式 (IV ) > (I ) 及 (V ) 中 之 R2 代 表 氫 原 子 具 有 1到 1Τ 1 4個碳原子之烷基 >具有1 到 4涸碳原子之烷氧基 、硝基- 、 1 1 羧 基 或 其 酷 或 鹵 原 子 0 R2 所 示 之 烷 基 之 示 例 有 甲 基 乙 1 1 基 % 正 丙 基 異 丙 基 正 丁 基 異 丁 基 N 第 二 丁 基 及 第 二 1 線 1 I 丁 基 R2 所 示 之 烷 氧 基 示 例 有 甲 氧 基 、 乙 氧 基 、 丙 氧 及 丁 氧 基 4 Ο R2所 示 羧 基 之 酯 類 的 示 例 為 甲 氧 羰 基 乙 氧 羰 基 1 1 I 丙 氧 羰 基 及 丁 氧 羰 基 Ο R2 所 示 之 鹵 原 子 示 例 為 氯 原 子 與 溴 1 1 原 子 〇 R2 較 佳 示 例 為 氫 原 子 甲 基 、 乙 基 第 三 丁 基 、 1 1 甲 氧 基 甲 氧 羰 基 乙 氧 羰 基 、 丙 氧 羰 基 % 氯 原 子 及 硝 基 J I 〇 式 (IV ) 所 示 之 2- •(烷硫基） 苄 脯 之 示 例 包 含 ：2-( :甲 硫 基 ：| Ί I )苄腈 、2 !- 〔乙 硫 基 )苄腈 、2-(正 丙 硫 基 )苄腈 、2-(第 二 丁 1 1 硫 基 )苄腈 、5 !-甲基- -2- ( 尹硫基） 苄 睛 5- -丁 基 -2-(甲 硫 基 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 A7 B7 \ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、. 發明説明（ 19 ) 1 1 )苄腈、 4 -甲氧基- 2-(甲硫基） 苄 腈、 2 - 甲 硫 基-3 -硝基苄 1 1 腈 4 - 氯 -2 -( 甲 硫 基 )苄腈、 4 _羧基- 2 - (甲硫基） 苄腈 » 及 | 4 - 甲 氧 羰 基 -2 -( 甲 硫 基 )苄腈。 請 1 先 1 上 述 示 例 中 % 較 佳 探 用 2 -(甲硫基） 苄 購 、2-(乙硫基） 閱 讀 1 背 1 苄 腈 、 2- (正丙硫基） 苄 脯 % 及 2 - (第三丁硫基）苄 腈， 因 為 ιέ 之 1 其 易 於 取 得 i 並 且 使 產 品 有 高 抗 菌活 性 之 故 〇 意 事 1 項 、'〆. 雖 然 製 得 式 (IV ) 之 2 - (烷硫基）苄 脯 的 方 法並 未設 限 > 再 1 但 使 用 本 發 明 方 法 有 其 優 點 詳 言之 t 式 (W )所 示之 2-( 本 頁 裝 1 烷 硫 基 )苄腈之製造係於多相溶劑糸統中在鍮存在下， 使 '—^ 1 | 式 (V ) 所 示 之 2 - 鹵 代 苄 腈 與 式 (VI )所 示 之 燒 硫醇 相反 應 而 1 1 製 成 Ο 式 (V ) 中 % X代表氛原子或溴原子， R 2代表與式 1 訂 (IV ) 中 R2 相 同 之 取 代 基 〇 式 (VI ) 中之 R 1 代 表 與式 (IV ) 中 .1 R 1 相 同 之 取 代 基 〇 1 1 式 (V ) 中 所 示 之 2 - 鹵 代 苄 腈 之示 例 包 括 2 -氯 苄脯 2 - 1 1 澳 苄 腈 3 - 甲 基 -2 -氛苄腈 5 _丁基- 2 - 氣 苄 腈， 4 -甲 氧 基 為' 1 線 1 I -2 -氛苄腈， 2 -氛- 3 - 硝 基 苄 腈 及 4-甲 氧 羰 基 -2-氯苄腈 > 式 (VI ) •所 示 之 烧 硫 酵 之 示 例 為：甲碲酵 乙硫酵、 1 - 1 1 | 丙 硫 醇 、 及 2- 丁 硫 酵 0 烷 硫 酵 —· 般用 量 為 對 毎萁 耳2- 鹵 I 1 1 苄 腈 使 用 0 . 8到3 .0 莫 耳 較 佳 為1 . 0到2 .0 莫耳 。烷 硫 酵 1 1 的 使 用 量 少 於 d. 8莫耳時 未改變的2 -鹵苄脯舍增加< ，即 J ：| 使 烷 硫 酵 的 量 超 過 3 . 0奠耳 •亦不能預期會有額外的效果 1 ：| 產 生 9 因 而 不 具 經 濟 效 益 〇 Ί I 可 用 於 2 - 鹵 苄 腈 與 烷 硫 酵 反 應之 m 包 括 驗金 羼氫 氧 化 1 物 » 如 氫 氧 化 納 及 氫 氧 化 鉀 ; 换 金屬 碳 酸 蘧 ，如 碳酸 納 及 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 3 '49 正 j 補充 农Sr年/vn严曰 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（20 ) 磺 酸 鉀 金 屬 醇 鹽 ， 如 甲 醇 納 及 乙 醇 納 0 由 經 濟 觀 點 來 看 9 較 佳 為 使 用 氫 氣 化 納 〇 齡 一 般 使 用 量 為 對 每 奠 耳 2 - 鹵 苄 腈 使 用 0 . 8到3 .5 莫 耳 $ 較 佳 為 1 . 0到2 .5 莫 耳 〇 使 用 m 的 量 低 於 0 . 8契耳時， 未 改 變 的 2 - 鹵 苄 睛 會 增 加 〇 齡 的 使 用 量 即 使 超 J2L 迥 3 . 5奠耳， 亦 不 能 期 望 有 額 外 的 效 果 9 因 而 不 具 經 濟 效 益 〇 本 發 明 製 造 2 -(烷硫基） 苄 購 的 方 法 1 其 特 徽 為 反 應 偽 在 多 相 溶 劑 % 統 中 在 驗 存 在 下 進 行 〇 以 2 - 鹵 苄 腈 與 烷 硫 酵 起 始 的 反 應 係 於 雙 相 溶 劑 糸 統 中 進 行 t 此 乃 因 為 2 - 鹵 苄 腈 不 溶 於 水 之 故 〇 在 此 例 中 > 較 好 添 加 相 轉 移 催 化 劑 到 溶 劑 集 統 中 以 促 進 反 應 0 可 用 於 此 的 之 相 轉 移 催 化 劑 包 括 季 銨 鹽 9 如 溴 化 苄 基 三 乙 銨 S 氱 化 苄 基 二 甲 銨 、 溴 化 十 烷 基 三 銨 > 氣 化 十 —JL·- 院 基 三 甲 銨 氯 化 十 二 院 基 三 甲 銨 溴 化 辛 基 三 乙 m 溴 化 四 正 丁 銨 氯 化 四 正 丁 m Λ 氣 化 四 乙 銨 及 氣 化 三 辛 基 甲 銨 « 季 m 鹽 t 如 溴 化 十 院 基 三 乙 m > 氣 化 十 J.··- 烷 基 三 丁 辚 9 溴 化 四 正 丁 基 辚 ί 氣 化 四 正 丁 基 雜 f 溴 化 三 辛 基 乙 基 m 及 溴 化 四 苯 基 鎩 ♦ 及 冠 酿 如 18 _冠 -6， 二 苯 并 -1 8 ~ 冠 -6 及 二 環 己 基 -1 8 - 冠 -6 0 由 經 濟 觀 點 來 看 t 以 季 銨 鹽 9 如 溴 化 四 正 丁 銨 及 氨 化 四 正 丁 銨 較 佳 〇 使 用 相 轉 移 催 化 劑 時 t 所 使 用 之 相 轉 移 催 化 劑 的 量 一 般 為 2 - 鹵 节 睛 重 量 之 〇. 00 5 到 0 .5倍 » 較 佳 為 0 . 0 1 到 0 . 2倍 〇 相 轉 移 催 化 _ 使 用 量 低 於 2 - 鹵 苄 睛 重 量 之 0 . 00 5倍時， 無 法 得 到 適 當 之 催 化 效 果 0 即 使 所 使 用 之 相 轉 移 催 化 劑 量 超 過 所 用 之 2 - 鹵 苄 腈 量 之 0 . 5倍， 也不能得到額外預期效果 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2 0 (修正頁） 請 先 閲 讀 背 面 意 事 項 再 填 %年 賁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) ，因而，不具經濟效益。 本方法中，經常不需要反應溶劑，然而•為了促進反 應*並且使產物自反應混合物中分離，因此本發明中*較 好使用由1重量份水及0.5到10重量份水不溶性有機溶劑之 混合溶劑較佳。在許多情況中，使用混合溶劑可得到較佳 結果。水不溶性有機溶劑並無特別限制，且包含烴類，如 正己烷，正庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯及二甲苯； Μ及鹵化烴》如二氯甲烷，1, 2 -二氯乙烷及氛苯。所使 用之溶劑量一般為2 -鹵苄腈重量之1到30倍。 上述反應之反應溫度一般的範圍是由0到1501C ，較佳 由2 0到1 2 0 t：。反應溫度高於1 5 0 t：會引起副反應。另一方 面，反應溫度低於時，反應速率不利地降至不實用的 程度。反應時間随著反應溫度及相轉移催化劑與溶劑之種 類而異•而無法概括•但是，一般範圍是介於1到40小時 之間。 反應完成後*可藉一般方法，例如，结晶法將2-(烷 硫基）+腈自分離之有機溶劑層分離並純化。由於分離的 水曆含有相轉移催化劑•因此可重複使用於，随後反應中 。因而*幾乎沒有水性廢液自溶劑糸統中釋出。含有2-( 烷硫基）苄腈之經分離有櫬溶劑層亦可直接用於反應而產 生1，2-苯并異I*唑-3-嗣。 接著•將敘述由2-(烷硫基）苄請製成1, 2 -苯并異I* 唑-3-酮之方法。可用於本方法之鹵化劑的例子包括氯、 溴、磺醢氯與磺醢溴*以反應選擇性的観點來看，較好使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 9 ] (請先閲讀背面之注意事項再i;'-本頁) -裝‘ 、1Τ 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 用磺醯氯與氯。 鹵化劑一般用量為每萁耳2-(烷硫基）苄腈使用0.8到 3.0莫耳，較好為1.0至2.0莫耳。鹵化劑使用量低於2-(烷 硫基）苄腈之0.8奠耳時，未改變之2-(烷硫基）苄腈的量會 增加。另一方面，所使用的鹵量超過3.0奠耳時•發生副 反應並降低產量。 在本方法中加人水可製造1, 2-苯并異《唑-3-酮*其 量一般為每冥耳2-(烷硫基）苄腈使用0.8到5.0莫耳，較佳 為1.0到3.0莫耳。水量低於0.8莫耳或超過5.0奠耳時，發 生副反應並降低產量。 製造1，2 -苯并異I*唑-3-飼之本方法中使用之溶劑並 無特別限制，只要對反應為惰性即可。反應中使用之溶劑 示例包括烴頰、如正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷 、苯、甲苯與二甲苯；及鹵化烴類，如二氛甲烷、1，2-二氛乙烷及氛苯。在本方法中•使用2-鹵苄腈與烷硫酵反 應以生成2-(烷硫基）苄腈所用之相同溶劑時* 一糸列的反 應，即製備2-(烷硫基）苄腈之反應與及由2-(烷碲基）节腈 製備1, 2-苯并異I*唑-3-嗣之反應可Μ單槽法進行。因而 ，生產效率明顯地增高。所使用的溶劑量一般為2-(烷硫 基）苄腈重量之1到30倍。 本方法反應溫度一般範園是由-20到170¾ ，較佳由0 到1 5 0 ΐ：。反應溫度高於1 7 0 會引起副反應。另一方面* 反應溫度低於-20¾時•反應速率不利地降至不賁用之程 度。反應時間随反應溫度與反應溶劑而異，一般範圍是在 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----—----裝-- • * (請先閱讀背面之注意事項再A ‘本頁) 訂 線 22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（23 ) 1與4 0小時之間。 由上述方法所得之反應混合物中分離1，2 -苯并異I* 唑-3 -酮*通常能由傅铳結晶技術或藉萃取後再結晶之技 術進行，但是，亦可採用其它的技術。 以本發明具體例I或I[之方法製備之式（M )所示之1 ,2 -苯并異I*唑-3- _的示例包括：1, 2 -苯并異噬唑-3-峒 萌，7 -甲基-1, 2苯并異唑-3-_，5-丁基-1, 2-苯并異 «唑-3-酮，6 -甲氧基-1，2-笨并異晡唑-3-酮，7-硝基-1，2-苯并異《唑-3-酮，6-氯-1. 2-苯并異《唑-3-酮， 6-後基-1, 2-苯并異β唑-3-酮，及6 -甲羰基-1，2-苯并 異《唑-3-嗣。蓄.11 本發明將以下列操作例作進一步敘述•而不擬限制本 發明範圍。 附帶地，製得之產物係以核磁共振光譜PH-HMR)或質 譜儀確認* Μ便判定是否已製得所需產物。 4 奮胞例1 :以簞榷法由2-(甲硫基）笨甲醛合成1, 2 -苯并異 睡唑-3 -酮 於配備攪拌器、溫度計與冷凝器之500毫升四頸燒瓶 中加入38.0克（0.25莫耳）2-(甲硫基）苯甲醛，150克單氯 苯及91.7克（0.275莫耳）24. 6¾羥胺-1/2硫酸鹽水溶液。於 燒瓶中上述混合物中滴加入51.2克（0.145莫耳）30¾碳酸納 水溶液，同時在20到25t：溫度下攪拌•使其在同溫下反應 2小時。反應完畢後，將反應混合物由40 °C加熱到50CM 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 3 _. ^ ^ 裝 、 ；訂 · 备 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24) 分離成單氛笨層與水層。拋棄下層水層。單氯苯層含有 40.9克2-(甲硫基）苯甲醛肟。其產率對應於2-(甲硫基）苯 甲醛為98!«。 在10到20Τ攪拌下將22.6克（0.32莫耳）氯導入單氣苯 層中，並使其於9 0到1 0 0 t：下反應1小時。反應完成後，反 應混合物冷卻至室溫Μ沈澱出白色结晶。Μ單氯苯洗滌白 色结晶並乾燥得到34.0克1，2 -苯并異1«唑-3-酮（熔點為 157¾到158它）。產物對應於2-(甲硫基）苯甲醛肟之產率 為92%>對應於2-(甲硫基）苯甲醛之產率為90¾。 審施例2 :由2-(甲硫基）苯甲醛肟合成1, 2 -苯并異1«唑-3 -酮。 Μ實施例1相同步驟製成之單氣笨層漉縮以沈澱出结 晶。過濾结晶並乾煉Κ分離出2-(甲硫基）苯甲醛肟（熔點： 88至ϋ89·Ό)。所分離出之39.7克肟溶於200克甲葶中。随後 ，將氯彳導入混合物中，使其與肟反應而生成32.7克1，2-苯并異噬唑-3-酮。產率對應於2-(甲硫基）苯甲醛肟為91!« 4 Ο 管腧例3 :由2-(甲硫基）苯甲醛肟合成2 -苯并異睡唑_ 3 _嗣0 由實腌例1相同步驟製成之單氛苯層，Κ與實施例2相 同方式分離出2-(甲硫基）笨甲醛肟。將39.7克分維之肟溶 於1 5 0克單氯苯中。随後，Μ實施例1相同之方式環化肟， 但氯換成35.3克（0.26莫耳）之磁醢氣。結果•製成32.7克 1，2 -苯并異睡唑-3-_。對應2-(甲硫基）苯甲醛肟的產率 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I . 裝 -訂 線 * » * (請先閲讀背面之注意事項再i .本頁) 為 24 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 為 9 1S：。 窗施例4 :由2-(甲硫基）苯甲醛肟合成1, 2 -苯并異噬唑-3-酮 由實施例1相同之步驟製成之單氛苯層，K實施例2相 同方式分離出2-(甲硫基）苯甲醛肟。將39.7克分離之肟溶 於150克單氯笨中。随後，以實施例1相同之方式環化肟， 但吹入氯氣改為滴入49.3克（0.31莫耳）漠。結果，生成 32.3克1,2-苯并異噬唑-3-_，對應於2-(甲硫基）苯甲醛 肟之產率為90S!。 g—施.例_.5 :由2-(甲硫基）苯甲醛Μ單槽法合成1，2 -苯并異 噬唑-3 -嗣 於配備攪拌器、溫度計與冷凝器之500奄升四頸燒瓶 中加入38.0克（0.25萁耳）2-(甲硫基）笨甲醛，200克甲笨 及91.7克（0.275奠耳）24.6¾羥胺1/2硫酸塩水溶液。於燒 瓶中上述混合物中滴加51.2克（0.145箅耳）303ί碳酸納水溶 液，同時在2 0到2 5 溫度下攪拌，使其在同溫反應2小時 ，反應4完成後，反應混合物由40它加熱到50ΌΜ分離甲笨 層與水層。將下曆棄置，上層之甲苯層含有40.9克2-(甲 硫基）苯甲醛肟。對應於2-(甲硫基）苯甲醛之產率為98：«。 在10到20t：攪拌下將36.4克（0.27莫耳）磺醢氛滴加到 甲笨層中，並使其在90到100TC溫度下反應1小時。反應完 成後•反應混合物冷卻到室溫以沈澱出白色結晶。Μ甲苯 洗滌白色晶體並乾燥得33.7克1, 2-笨并異I*唑-3-嗣（熔 黏為1571C到158ΤΜ·對應於2-(甲碲基）苯甲醛肟的產物 4 (請先閱讀背面之注意事項再一-本頁) -裝. 丨訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 條王 月/曰 Α7 Β7 五、 發明説明（26 ) 率 為 91 % , 對應於2 -(甲硫 基 )苯甲醛的 産率為 89¾ 〇 旃 例 6 ： 以單槽法由4 -氯 2-(甲硫基 )苯甲ϋ合成6 - 氛- 1 ,2 -苯并異α唑 3-鋼 以 實 施 例 1相同方式進 行肟生成反 應，但 使用 46 . 6克（ 0 . 25 莫 耳 )4 -氨- 2 -(甲硫基 ) 苯甲醛 取代2 -(甲 硫基 )苯 甲醛 〇 上 層 OD 単 氛 苯 層 含 有49.4克 4-氱-2 -(甲硫基） 苯甲 醛肟。 對 應 於 4- 氛 -2 -( 甲 硫基）苯 甲醛之産率 為 98¾。 在 5到1 5它溫度攪拌下 將22.6克（0 .32莫耳）氣 導入單 氛 苯 層 中 9 並 使 其 用9 0到 1 ο 〇 v下反m 1小時。 r~~^ race ίΖ應兀 成後 » 反 應 混 合 物 冷 卻 至室溫 以 沈澱出 白色結晶， 以單氯 苯洗 滌 白 色 結 晶 9 並 乾 燥得到 40 .9克 6 - 氯- 1 , 2-苯 并異 D* 唑-3 (熔 點 為 27 1 到 2 7 2 ), 産物産率對 應於4- 氱-2 -(甲硫 基 )苯甲醛眄為90¾ ,及對 應 於4 _氣 -2- (甲硫基）苯 甲醛之 産 率 為 88¾ 〇 菁 旅 例 丄: 2-( 甲 硫 基）苄擴 之合成 於 配 備 攪 拌 器 、溫度 計 與冷凝 器之500毫 升四 頸燒瓶 中 在 氮 氣 下 加 入 27 . 5克 (0 .2莫耳 )2- 氨〒腈 、1 00 克 單氨 苯 及 5 . 5克5 0 % 重 量 之溴化 四 正丁銨 水溶液。 另 外 在 氮 氣 中 將9.6克（0.24莫 耳） 氫氧化 鈉及 35 . 0克 水 置 於 瓶 中 ) 於 室 溫7加 入 1 1 . 5 克 (0 . 24莫耳 )甲硫醇 ,歷 時 1小時。 將56 · 1 克（0 . 24 莫 耳）所得之 30¾重量甲基硫 醇納 水 溶 液 加 到 上 述 四 頸燒販 中 ,攪拌 並回流2小 時。 r~~T B6E tir* 议《兀 成 後 9 反 應 混 合 物 冷却至 室 溫，餾 去溶劑後， 於減壓 下將 反 應 混 合 物 蒸 發 至 乾，得 到 29 . 2克 2-( 甲硫基 )苄腈（沸點： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2 6 (修正頁） 、-=a 線 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明（ 27 ) Ί 1 139至《 1 40 /7 毫米 汞 柱 )0 對應於2 -氯 代 苄 腈之 產 率 為 98¾ 1 1 * ι s_ 直 例 δ ： 1 9 2-苯 并 異 唑 -3-酮之合 成 請 1 先 1 於 配 備 搅 拌器 溫 度 計 與冷凝 器之500 毫升 四 頸 燒 瓶 閱 it 1 背 1 中 加 入 29 .8克 (0 . 2莫 耳 )2 -( 甲硫基 )苄 腈 100克單氛苯及 面 之 士 1 4 . 32克 (0 .24奠耳） 水 0 在 5到15Ό溫度 攪 拌 下於 瓶 中 加 入 /王 意 1 1 項 29 .7克 (0 .2 2莫耳）ν適 酿 氯: )， 加熟到 7 0到8 0 Ό *使其反應1 再 1 小 時 〇 反 應 完 成時 t 反 應 溫 合物冷 卻到室溫Μ沈澱白色结 本 頁 1 晶 0 Μ 單 氛 苯 洗滌 此 白 色 结 晶*並 乾煉得到2 9 . 0克1 ， 2 - 1 1 苯 并 異 睡 唑 -3 -酮（熔 點 為 157 至IJ 158 t：) 0 產 物產 率 對 應 於 1 1 起 始 物 2-(甲硫基） 苄 腈 為 96¾ 〇 訂 莆 朐 例 9 ： 1 2-苯 并 異 理 唑 -3-嗣之合 成 (單槽法） * Ι 於 配 備 攪 拌器 溫 度 計 與冷凝 器之500 奄升 四 頸 馆 Λ7β 瓶 1 1 中 於 氮 氣 下 加 入27 .5克 (0 .2 莫耳）2 -氯 苄 腈 、100克單氯苯 1 1 及 2 . 25克 50S!重量之溴化四正丁基銨水 溶 液 〇 1 線 另 外 將 9 . 6 克（0 · 24 萁 耳 )氫氧化納 及 35 .0克 水 置 於 充 1 1 氮 之 瓶 中 在 室溫 下 Μ 1小時加入1 1 . 5克 (0 .24莫耳） 甲 硫 1 I 醇 0 在 攪 拌 下 將56 .1 克 (0 .2 4莫耳） 之所得30¾重 量 之 甲 基 I 1 I 硫 酵 納 水 溶 液 加到 上 述 四 頸 燒瓶中 並回流2小時 〇 反 應 完 1 1 成 後 » 反 應 混 合物 在 40到 50 下分 成水（下 >層與油（上 )層 •1 0 將 100克單氱苯及3 • 6克 (0 .2奠耳 )水 加 入 油層 中 0 在 5到 1 J 15¾ 携 拌 下 將 27 . 0克 (0 .2 莫 耳）磺醯氯 加 入 燒瓶 中 ， 加 熱 1 1 到 7 0到 80 使其 反 應 1小時。反應完 成 後 ，反 應 混 合 物 1 冷 卻 至 室 溫 沈澱 出 白 色 晶 艏。Μ 單氛苯洗滌此白色晶體 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 A7 304949 B7 五、發明説明（28 ) •乾燥得到29.3克1, 2 -苯并異《唑-3- _(熔點為157到 158Ϊ!)。產物產率對應於起始物2 -氯苄腈為97¾。 奮施例10 : 1，2 -苯并異庙唑-3-嗣之合成（單.槽法） Μ實施例9相同方式製備25.7克1, 2-苯并異睡唑- 3-酮*但將14.2克（0.2奠耳）氯加到反應混合物中，取代添 加磺醢氛。產物對應於起始物2 -氯苄腈之產率為85¾。 奮施例11到1 6 : 1, 2-苯并異D*唑-3-酮之合成 Μ實施例8相同方式製備1, 2-苯并異《唑-3-酮，但 使用表1所列之2-(烷硫基）苄腈作為起始物。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝· Τ *1Τ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 28 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 9 4- Θ 4« U 3 7 Β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29 ) 表1 簧施例 2-(烷碲基)苄腈 1 , 2-苯并異趣唑-3-酮 產率* (¾) 11 3-甲基-2-(乙硫基)苄睛 7-甲基-1, 2-苯并異理唑-3-酮 92 12 5-丁基-2-(甲硫基)苄腈 5-丁基-1,2-苯并異《唑-3-嗣 93 13 4-甲氧基-2-(甲硫基)苄腈 6-甲氧基-1, 2-笨并異迷唑-3-酮 90 14 2-(第三丁硫基)-3-硝基苄腈 7-硝基-1, 2-苯并異1«唑-3-酮 94 15 4-氛-2-(甲硫基)苄脯 6-氛-1，2-苯并異噬唑-3-酮 92 16 Λ 4-甲氧羰基-2-(甲硫基)苄腈 6-甲氧羰基-1 , 2-苯并異1*唑-3-嗣 90 *對應於2-(烷硫基）苄脯之1, 2 -苯并異I*唑-3- _產率。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝. -Ϊ *·1Τ 本紙張尺度逍用中國囤家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 29

Claims (1)

1. 附件

   H3 第84105810»專利申講案 申講專利範園修正本 (8 6年2月2 1日 -種製造式（ΪΙ)所示之1,2-苯并異B*唑-3-嗣之方法 ，包括使下式（I )所示之2-(烷碲基）苯甲醛與羥胺於 20至100t之溫度下進行反應： 、SR: ⑴ 其中* R1示具有1到4個碳原子之烷基* R2示氫原子、 具有1到4儷碳原子之烷基、具有1到4個碳原子之烷氧 基、硝基、羧基、甲氧·萊基、乙氧羰基、丙氧羰基、 丁氧羰基，氛原子.或溴原子； 得下式（I )所示之2-(烷疏綦）苯甲醛肟： R CSC CH=NOH SR' 經濟部中央標準局貝工福利委8會印焚 R (II) 其中· R1與R2如上述定裹；以及•使該2-(烷硫基）苯 甲醛肟與遘自由氮、澳、碩醚氯、及磺醢渙所組成組 群之鹵化劑於-20至170t：之溫度下反® •得到下式（ I )所示之1,2-苯并異《唑-3-酮 NH S， (111) 本紙張尺度遑用中a a家揉準（CNS )A4規格（210 x 297公釐）

   H3 經濟祁中央棵準局®:工福利委S會印¾ 其中，R2如上述定费。 2. 如申讅專利範圔第1項之方法|其中反®係於水不溶 性有襯溶劑中Μ里榷法進行，其中該水不溶性有機溶 劑為烴、鹵化烴、或其混合物。 3. 如申請專利範圔第2項之方法*其中該水不溶性有機 溶劑係箪氢苯或甲苯。 4. 如申請專利範圃第1項至第3項中任一項之方法，其中 該鹵化劑係氛或溴。 5. 如申請專利範園第1項至第3項中任一項之方法，其中 該鹵化蜊係磺醢氰。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，式（I )所示之 化合物係選自下列之姐群： 2-(甲疏基）苯甲醛* 2-(乙疏基）苯甲醛，2-(正丙碇 基）苯甲醛，2-(第三丁硫基）苯甲醛，3 -甲基-2-(甲 硫基）苯甲醛，5-丁基- 2-(甲碇基）苯甲醛，4 -甲氣基 -2-(甲碇基）苯甲醛，2 -甲疏基-3-硝基苯甲醛•及4-氯-2-(甲疏基）苯甲醛。 7. —檯製造式（I)所示之1,2 -苯并異0；唑-3-嗣之方法 ，包括使下式（I)所示之2-(烷碇基）苯甲醛肟與選自 由氡、溴、磺醢氢及磺醣溴所姐成组詳之鹵化劑於-20 至170t之溫度下進行反1 : r:OC00 CH=N0H SR' 本紙張尺度遑用中Μ家搞率（CNS)A4规格（210 X 297公«) IL修 HI 2 年«fi Ti; Η 子烷基 原之羰 氫子氧 示原丙 R2碳、 及個基 ,']4按 基11« 烷有乙 之具、 子 · 基 原基羰 碳烷氧 個之甲 子 、 原基 有碳羧 具個、 、 } 示'J4基基(I 111硝羰式 , 有、氧下 中具 基丁成 其-氧、生 到

   酮 或 氛 係 劑 化 鹵 該 中 其 法 方 之 〇 項 義 7 定第 述園 上範 如利 2 ΓΓ R ί . 請 中申 其如 8 醢 磺 係 0 化 鹵 該 中 其 法 方 之 項 7 第 圍 範 利 專 講 ο 申 溴如 9 中 其 法 方 之 項 1 任 中 項 9 第 至 項 7 第 圃 範 利 專 0 ο 申 氮如 基 疏 甲 唑 異 2 并 係苯 物2- 合 1* 化示 之所 示} I 所 { >式 I 丨两 式製 般檯 。 法 肟方 醛之 甲酮 苯.- 經濟部中央標準局貝工福利委S會印製 式氛 下皤 使磺 括、 包渙 之 示 所 \J/ IV 腈 苄 \)/ 基 疏 烷 鹵 之 群 組 成 姐 所 溴 睡 磺 R 懕 反 行 進 下 在 存 水 在 下 度 溫 之 V

   、 至 氣 ο 3 2 由 - 自於 選劑 與化 中 .其 子 原 氩 示 2 R Ά 基 垸 之 子 原 碳 個 4 到 1L 有 具 示 本紙張尺度遴用中颺困家揉準（CNS )A4規格（210 X 297公董) 3 02 4- 4- U 3 充 Η 到 到 烷綦示 之羰所 子氧} 原丙(ΠΙ 碳、式 個基下 —羰得 氧而 有乙 .， 具、子 、 綦原 基羰溴 烷氧或 之甲 、 子、子-3 原基原唑 碳羧氯 理 屆、、異 i基基并 硝羰苯 有、氧2-具基丁1. 、 氧、之 嗣 o=c

   〇 趣 氛磺 係係 劑劑 化化 鹵鹵 該該 中 中 其其 t , 法法 方方 之之 。 項項 裹1111 定第第 述園圃 上範範 如利利 R2專專 , 請請 中申申 其如如 其 法 方 之 項 - 任 中 項 3 1L 第 至 項 1* 第 圃 0 利 專 請 〇 申 氰如 IV f\ 式 中 基 硫 甲 示 苄 所 群 組 列 下 S 選 係 物 合 化 之 猜 猜 ί卞 )/ 基 碇 乙 苄 \)/ 基 碇 丙 正 脯 脯 苄 基 硫 丁 三 第 基 甲 腈 苄 \/ 基 硫 甲 猜 基 疏 3 甲 -T基 -2疏 基甲 猜臍 苄苄 —基 硝 基 硫 甲基 /|\ - 碇 -2甲 基-( 氣-2 甲氢 脯 苄 苄 經濟部中夬標準局貝工福利委员會印製 之 基 € 示 羰式所 氧.造— 甲製 4-種式 反 一 下 IV V 使 括 包 法 方 之 腩 苄 ο ) _ 基 苄疏： ，δη 丨烷W 基丨苄 硫2-代 甲示鹵 /V I _ 所 2

   V 本紙張尺度適用中國家樣準（CNS ) Α4規格（210X 29ΤΕ·；*) 4

   經濟邨中央標準局貝工福利委貝會印焚 其 中 ， X示氢原子或溴原子 .及R 2示氪原子 、具有1 到 4 個 碳 原 子 之 烷 綦 具 有 1到4 個 碳 原 子 之 综 氧 基 > 硝 基 、 羧 基 、 甲 氣 羰 基 、 乙 氧 羰 基 > 丙 氧 羰 基 丁 氧 羰 基 、 氯 原 子 或 渙 原 子 與 下 式 (VI ) 所 示 之 烷 疏 酵 於 m 由 m 金 屬 氫 氧 化 物 m 金 靥 碳 酸 塩 、 及 金 Μ 酵 塩 所 组 成 组 群 -S· 鹼 存 在 下 之 兩 相 溶 劑 % 铳 中 於 0至1 5 0 V 之 溫 度 下 進 行 反 應 R 1 S Η ( VI ) 其 中 R 1 示 具 有 1到4 m 碳 原 子 之 烷 基 • 得 到 >λ 下 式 (IV ) 所 示 之 2-(烷疏基） 苄 腈 ; R «；： (IV) 其 中 1 R 1 及 R2 如 上 述 定 義 0 1 6 .如 申 m 專 利 範 团 第 1 5項 之 方 法 其 中 該 反 m 係 於 選 i 由 季 技 适 及 季 m 塩 所 组 成 组 群 之 相 m 移 催 化 劑 存 在 下 進 行 0 1 7 .如 串 m 專 利 範 面 第 16 項 方 法 其 中 該 相 轉 移 催 化 劑 係 選 白 包 括 溴 化 苄 基 三 乙 按 » .氯 化 苄 基 三 甲 η 溴 化 十 -JU. 烷 基 三 乙 按 » 氯 化 十 烷 基 三 甲 按 Λ 氛 化 十 二 基 三 甲 按 、 溴 化 辛 基 三 乙 技 、 溴 化 四 正 丁 技 Ν 氛 化 四 正 丁 按 氯 化 四 乙 技 a 氛 化 三 辛 基 甲 技 之 季 m 塩 及 包' 括 溴 化 十 六 烷 基 三 乙 m 1 氮 化 十 烷 基 三 丁 m 1 溴 化 - 四 正 丁 基期 » 氯 化 四 正 丁 基 期 1 m 化 三 辛 基 乙 基 m 及 本紙張尺欢適用中國困家標準（CNS )A4规格（210 X 297公釐) I H3 溴化四苯基期之季期塩。 18. 如申請専利範園^15項之方法，其中該醮係選自由氫 氧化納及氫氧化鉀所姐成组群之«(金屬氫氧化物。 19. —種製造式（1)所示之1,2-苯并異《*唑-3-嗣之方法 •包括使下式（V)所示之2 -鹵代苄腈： R CN X (V) 其中，X示《原子或溴原子•及R2示氫原子、具有1到 4個碳原子之烷基、具有1到4fi «原子之烷氧基、硝 基、羧基、甲氣羰基、乙«羰基、丙氧羰基、丁氧羰 基、氛原子、或溴原子； 與下式（VI)所示之烷疏酵在兩相溶劑糸統中及選自由 鐮金屬氫氧化物、鐮金羼碳酸塩、及金屬酵塩所姐成 组群之驗存在下於〇至150Ό之溫度下相反想： R 1 S Η 經濟邾中央標準局員工福利委貝會印製 紙 本 丨 式 中下 其得 中 其 面 中 用 適 基 烷猜 之苄 子— 原 碳 個 4 - d 2 I 1 之 有示 具所 示Μ 基 磺 烷

   及 % •t 義 定 述 上 如 2 R 及 10X 6 304949 H3 在水存在下•使該2-(烷睬基）苄腈與ar自由氯、溴、 «醯氯、及磺醢溴所組成组群之S化劑於-20至1701C 之溫度下進行反應，得下式（Μ)所示之1,2 -苯并異0! 唑-3-酮： 0 II c> R NH S' (111) 其中> R2如上述定義 經濟邾中央標準局貝工福利委8會印製 本紙張尺度遑用中·》家搞準（CNS ) A4规格（210 X 297公蒙) 7