CN103443088A - 制造1，2-苯并异噻唑-3-酮化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种通过在水的存在下使2-(烷硫基)苄腈化合物与卤化剂反应以制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的方法，其中，使作为副产物产生的卤代烷与硫化物反应以形成烷基硫醇，将所述烷基硫醇转化成碱金属盐，然后使所得的碱金属盐与2-卤代苄腈化合物反应以转化成2-(烷硫基)苄腈化合物并再用作制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的原料。借助于本发明，可以有效地使用在1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的制造期间产生的副产物并且经济地制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物而不会对环境造成负担。

Description

制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种制造可用作抗菌剂、抗真菌剂等的1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的方法。
背景技术
作为制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的已知方法的实例，在水的存在下使2-(烷硫基)苄腈化合物与卤化剂反应(专利文献1)。
然而，在这种方法中，在反应期间产生有害的卤代烷并且需要将其除去。这需要解毒体系并且会增加废水等，因此使得从环境和/或经济的观点来看，其不合需要。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平8-134051号公报
发明内容
技术问题
已经鉴于上述现有技术的缺陷而完成了本发明。本发明的主要目的在于提供一种通过有效使用在1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的制造中产生的副产物，以经济上有利的方式制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物而不会对环境造成负担的方法。
解决问题的手段
本发明人进行了广泛的研究以实现上述目的，并通过对作为1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的制造过程中的副产物而产生的卤代烷进行特定的处理，可以将其转化为2-(烷硫基)苄腈化合物，所述2-(烷硫基)苄腈化合物是制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的原料。本发明人进一步发现，通过将通过这种方法获得的2-(烷硫基)苄腈化合物再用作1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的原料，能够通过简单的方法在减轻环境负担的情况下以经济上有利的方式制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物。由此完成本发明。
更具体地，本发明提供如下所述的制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的方法。
项1.一种制造由式(2)表示的1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的方法：
Figure BDA0000384264410000021
式(2)中，R1为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基或卤素原子；
所述方法包括在水的存在下使由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物与卤化剂反应：
Figure BDA0000384264410000022
式(1)中，R1如上述所定义并且R2为C1-4烷基；
其中，对在上述反应中作为副产物产生并由式(3)表示的卤代烷进行下述步骤(i)和步骤(ii)以获得由上式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物，并且将所得的2-(烷硫基)苄腈化合物再用作制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的原料，
式(3)：R2X1，式(3)中R2如上述所定义并且X1为卤素原子：
(i)使由式(3)表示的卤代烷与选自碱金属硫氢化物和碱金属硫化物的至少一种硫化物反应以形成由式(4)表示的烷基硫醇，并然后将烷基硫醇转化成烷基硫醇的碱金属盐，
式(3)：R2X1，式(3)中R2和X1如上述所定义，
式(4)：R2SH，式(4)中R2如上述所定义；并且
(ii)使在所述步骤(i)中获得的烷基硫醇的碱金属盐与由式(5)表示的2-卤代苄腈化合物反应以获得由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物：
Figure BDA0000384264410000031
式(5)中，R1如上述所定义并且X2为卤素原子。
项2.根据项1的方法，其中在水和相转移催化剂的存在下进行所述步骤(i)的反应。
项3.根据项1或2的方法，其中在水和相转移催化剂的存在下进行所述步骤(ii)的反应。
项4.根据项1至3中任一项的方法，其中，所述步骤(i)中使用的硫化物为碱金属硫氢化物。
项5.根据项1至4中任一项的方法，其中，在式(1)中，R1为氢原子并且R2为甲基。
项6.一种制造由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物的方法：
Figure BDA0000384264410000032
式(1)中，R1为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基或卤素原子，并且R2为C1-4烷基；
所述方法包括：
使由式(3)表示的卤代烷与选自碱金属硫氢化物和碱金属硫化物的至少一种硫化物反应以获得由式(4)表示的烷基硫醇，
式(3)：R2X1，式(3)中R2如上述所定义并且X1为卤素原子，
式(4)：R2SH，式(4)中R2如上述所定义；
将所述烷基硫醇转化成烷基硫醇的碱金属盐；以及然后
使所得的烷基硫醇的碱金属盐与由式(5)表示的2-卤代苄腈化合物反应：
Figure BDA0000384264410000033
式(5)中，R1如上述所定义并且X2为卤素原子。
下文详细说明本发明。
本发明涉及一种制造由式(2)表示的1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的方法：
式(2)中，R1为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羧基、其酯、或卤素原子；
所述方法包括在水的存在下使由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物与卤化剂反应：
Figure BDA0000384264410000042
式(1)中，R1如上述所定义并且R2为C1-4烷基，
其中，将作为上述反应中的副产物产生并由式(3)表示的卤代烷再用作上述反应的原料，
式(3)：R2X，式(3)中R2如上述所定义并且X为卤素原子。
首先，下文说明由式(2)表示的1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的制造工艺。
(1)1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的制造工艺
下文描述在由式(1)表示的化合物中由R1表示的基团：
Figure BDA0000384264410000043
式(1)中，R1为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基或卤素原子，并且R2为C1-4烷基；C1-4烷基的实例包括直链或支链C1-4烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。C1-4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基羰基的实例包括具有C1-4直链或支链烷基的烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。卤素原子的实例包括氯原子和溴原子。
在由R1表示的这些基团和原子中，优选氢原子、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、氯原子、硝基等，并且特别优选氢原子。
由R2表示的C1-4烷基与由R1表示的基团中例示的烷基相同，其中优选甲基、乙基、正丙基、叔丁基等，并且特别优选甲基。
由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物的具体实例包括2-(甲硫基)苄腈、2-(乙硫基)苄腈、2-(正丙硫基)苄腈、2-(叔丁硫基)苄腈、3-甲基-2-(甲硫基)苄腈、5-叔丁基-2-(甲硫基)苄腈、4-甲氧基-2-(甲硫基)苄腈、3-硝基-2-(甲硫基)苄腈、3-硝基-2-(叔丁硫基)苄腈、4-氯-2-(甲硫基)苄腈、4-羧基-2-(甲硫基)苄腈和4-甲氧羰基-2-(甲硫基)苄腈。其中，优选2-(甲硫基)苄腈、2-(乙硫基)苄腈、2-(正丙硫基)苄腈和2-(叔丁硫基)苄腈，并且更优选2-(甲硫基)苄腈，因为它们容易得到并能够提供具有高抗菌性的产物。
可用的卤化剂的实例包括氯、溴、磺酰氯和磺酰溴。其中，从经济观点来看，优选氯、磺酰氯等。
可以在水的存在下，如果必要的话使用反应溶剂，使上述由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物与卤化剂反应：
Figure BDA0000384264410000051
式(1)中，R1和R2如上述所定义。
在这种方法中，相对于每摩尔的2-(烷硫基)苄腈化合物，卤化剂的用量优选为约0.8摩尔至约3摩尔，并更优选约1摩尔至约2摩尔。当卤化剂的量小于上述范围时，未反应的2-(烷硫基)苄腈化合物的量倾向于增加，并且收率可能不合需要地降低。当卤化剂的量过大时，容易发生副反应并且收率可能降低。
相对于每摩尔的2-(烷硫基)苄腈化合物，水的用量优选为约0.8摩尔至约5摩尔，并更优选约1摩尔至约3摩尔。当水的量落在该范围之外时，容易发生副反应并且收率可能不合需要地降低。
通过将无机酸添加到水中，可以以无机酸水溶液的形式使用水。无机酸的实例包括盐酸、硫酸和硝酸。无机酸水溶液的浓度不受特别限制。在盐酸的情况下，通常采用的优选范围为10重量%至饱和浓度。在硫酸或硝酸的情况下，优选采用10重量%至50重量%。将无机酸添加到水中可改善反应期间的选择性并抑制副产物的产生。
在本发明的方法中，并不总是必须使用反应溶剂；然而，如果必要，可以使用反应溶剂。反应溶剂的使用经常能够帮助反应更平滑地进行。
反应溶剂不受特别限制，并且可以使用任何非水溶剂，只要其对反应无活性即可。这些反应溶剂的具体实例包括烃如正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯；等等。
当使用与后述的由式(5)表示的2-卤代苄腈化合物和烷基硫醇之间的反应中使用的溶剂相同的反应溶剂时，可以通过经由这种反应获得由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物并使其与卤化剂反应而以一锅法有效地获得1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物。
当使用反应溶剂时，相对于100质量份的2-(烷硫基)苄腈化合物，反应溶剂的量可以通常为约20质量份至约3,000质量份。当反应溶剂的量过小时，不能令人满意地实现添加反应溶剂的效果。当反应溶剂的量过大时，体积效率可能不合需要地降低。
通常在约-20℃至约170℃，优选约0℃至约150℃的温度下进行由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物和卤化剂之间的反应。过低的反应温度是不优选的，因为这可能减慢反应速度并延长反应必需的时间。相反，过高的反应温度可能容易导致副反应并因此是不合需要的。
反应时间取决于反应温度、反应溶剂等；然而，其通常为约1小时至约40小时。
由此获得的由式(2)表示的1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物可以例如通过从含有该化合物的反应混合物中直接结晶，或萃取并重结晶等而容易地分离并纯化：
Figure BDA0000384264410000071
式(2)中，R1为与式(1)中的R1相同的原子或基团。
由式(2)表示的1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的具体实例包括1,2-苯并异噻唑-3-酮、7-甲基-1,2-苯并异噻唑-3-酮、5-丁基-1,2-苯并异噻唑-3-酮、6-甲氧基-1,2-苯并异噻唑-3-酮、7-硝基-1,2-苯并异噻唑-3-酮、6-氯-1,2-苯并异噻唑-3-酮、6-羧基-1,2-苯并异噻唑-3-酮和6-甲氧基羧基-1,2-苯并异噻唑-3-酮。其中，特别优选1,2-苯并异噻唑-3-酮，因为其能够对产物提供高抗菌性。
(2)再使用副产物的方法
在本发明中，在下述步骤(i)和步骤(ii)中将在通过上述方法制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的方法中作为副产物产生并且由式(3)表示的卤代烷转化成由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物，并且将所得产物再用作制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的原料，式(3)：R2X1，其中R2与式(1)中的R2相同并且X1为卤素原子。下文详细说明这种方法。
(i)烷基硫醇的碱金属盐的合成步骤
作为第一步骤，使在1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的制造中作为副产物获得的由式(3)表示的卤代烷与选自碱金属硫氢化物和碱金属硫化物的至少一种硫化物反应以形成由式(4)表示的烷基硫醇，并且使所得的烷基硫醇与含有碱金属的碱反应以将其转化成烷基硫醇的碱金属盐，
式(3)：R2X1，其中R2与式(1)中的R2相同并且X1为卤素原子，
式(4)：R2SH，其中R2与式(1)中的R2相同。
在这个步骤中，在除去在通过2-(烷硫基)苄腈化合物和卤化剂之间的反应获得的产物中除卤代烷之外也作为副产物存在的卤代氢之后，可使所得物与硫化物反应。可以通过例如使含有卤代氢的反应产物与含有碱金属氢氧化物如氢氧化钠的水溶液反应以进行卤代氢的除去。更具体地，当以气体形式获得反应产物时，可以使通过反应产生的气体通过含有碱金属氢氧化物的水溶液。
在式(3)：R2X1中，R2与式(1)中的R2相同，即为C1-4烷基。由X1表示的卤素原子对应于在与由式(1)表示的化合物的反应中使用的卤化剂中的卤素原子。其具体实例包括氯原子和溴原子。
由式(3)表示的卤代烷取决于由式(1)表示的化合物与在1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的制造中使用的卤化剂的组合。其具体实例包括甲基氯、乙基氯、正丙基氯、异丙基氯、正丁基氯、异丁基氯、仲丁基氯、叔丁基氯、甲基溴、乙基溴、正丙基溴、异丙基溴、正丁基溴、异丁基溴、仲丁基溴和叔丁基溴。
在与由式(3)表示的卤代烷的反应中可用的硫化物中，碱金属硫化物的实例包括硫化钠和硫化钾。碱金属硫氢化物的实例包括硫氢化锂、硫氢化钠、硫氢化钾、硫氢化铷和硫氢化铯。这些碱金属硫化物和碱金属硫氢化物可以单独使用或以两种以上组合使用。其中，鉴于水溶性和成本有效性，优选碱金属硫氢化物如硫氢化钠和硫氢化钾。
相对于每摩尔的由式(3)表示的卤代烷，硫化物的量优选为约0.5摩尔至约3摩尔，并且更优选约0.9摩尔至约2摩尔。当硫化物的量过小时，收率可能降低。当硫化物的量过大时，不能获得与硫化物的量相称的效果，并因此其在经济上是不利的。因此，两种情况都不合需要。
可以在使用极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜作为反应溶剂的均匀体系中进行由式(3)表示的卤代烷和硫化物之间的反应。然而，为了促进反应或者促进反应之后的产物的分液，优选的是，在不均匀体系中在水和相转移催化剂的存在下进行反应。
在这种情况下，相对于每摩尔的卤代烷，水的量可以通常为约1摩尔至约50摩尔，并且优选约5摩尔至约20摩尔。当水的量过小时，析出作为副产物的盐，这可能使得不可能搅拌。使用过大量的水在经济上是不利的，因为不能获得相称的效果。
例如，在使用C1或C2卤代烷作为原料的情况下，当原料具有低沸点并且在常温下呈气体形式时，通过将原料溶解在水不溶性有机溶剂中而进行反应。在使用C3或C4卤代烷作为原料的情况下，当原料本身为水不溶性液体时，即使单独使用水，反应体系也固有地变成二相体系。然而，为了降低卤代烷的挥发性、促进反应并促进反应之后的产物的分液，优选使用水不溶性有机溶剂。
水不溶性有机溶剂不受特别限制，并且其可用的实例包括烃如正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯；以及卤代烃如氯仿、氯苯和二氯苯。相对于100质量份的水，水不溶性有机溶剂的量优选为约10质量份至约300质量份。
相转移催化剂的实例包括季铵盐如苯甲基三乙基溴化铵、苯甲基三甲基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵、十六烷基三乙基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十二烷基三乙基氯化铵、辛基三乙基溴化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、四乙基氯化氨和三辛基甲基氯化铵；季
Figure BDA0000384264410000101
盐如十六烷基三乙基溴化
Figure BDA0000384264410000104
十六烷基三丁基氯化
Figure BDA0000384264410000107
四正丁基溴化
Figure BDA0000384264410000102
四正丁基氯化
Figure BDA0000384264410000103
三辛基乙基溴化
Figure BDA0000384264410000105
和四苯基溴化
Figure BDA0000384264410000106
以及冠醚如18-冠-6、二苯并-18-冠-6和二环己基并-18-冠-6。其中，从成本有效性的观点来看，优选季铵盐如四正丁基溴化铵和四正丁基氯化铵；季盐如四丁基氯化
Figure BDA0000384264410000109
等等。
相对于每摩尔的卤代烷，相转移催化剂的使用比例可以通常在约0.001摩尔至约0.1摩尔，并优选约0.005摩尔至约0.02摩尔的范围内。当相转移催化剂的量过小时，不能实现令人满意的催化效果。使用过大量的相转移催化剂不能实现与相转移催化剂的用量相称的效果，并因此其在经济上不利。
反应温度可以在通常为约0℃至约120℃，并优选约20℃至约100℃的范围内。当反应温度太高时，容易发生副反应。当反应温度太低时，对于实际用途来说反应速率变得太慢。因此，两种情况都是不优选的。
反应时间不能统一规定，因为其取决于反应温度、相转移催化剂的种类等。反应时间通常在约1小时至约50小时的范围内。
上述方法使得可以获得含有由式(4)表示的烷基硫醇的反应溶液，式(4)：R2SH，其中R2与式(1)中的R2相同。可以通过通常的处理如分液、萃取和蒸馏容易地纯化和分离由此获得的反应溶液。此外，因为在含有相转移催化剂的同时将水相分离，所以可以将其原样连续用于后续反应中；因此，可以重复使用水相。
由式(4)表示的烷基硫醇的类型取决于在1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的制造中使用的由式(1)表示的化合物的类型。其具体实例包括甲硫醇、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇、异丁硫醇、仲丁硫醇和叔丁硫醇。
随后，使通过上述反应获得的由式(4)表示的烷基硫醇与含有碱金属的碱反应以获得烷基硫醇的碱金属盐。
由式(4)表示的烷基硫醇和碱之间的反应方法不受特别限制。作为优选方法的实例，当在不均匀体系中进行由式(3)表示的卤代烷和硫化物之间的反应时，在将含有烷基硫醇的有机层与水层分离之后，将含有碱金属的碱水溶液添加到有机层中，并且再次将水层与油层分离以获得水溶液形式的烷基硫醇的碱金属盐。
碱水溶液的浓度可以通常为约0.1重量%至约45重量%，并且优选约5重量%至约30重量%。当浓度太高时，析出烷基硫醇的碱金属盐，从而使操作变复杂。相反，当浓度太低时，溶剂的量不合需要地增加并因此是不经济的。
含有碱金属的碱的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；和金属醇化物如甲醇钠和乙醇钠。其中，从经济观点来看，优选氢氧化钠。
相对于每摩尔的由式(4)表示的烷基硫醇，碱的比例可以通常在约0.8摩尔至约3.5摩尔，并优选约1.0摩尔至约2.5摩尔的范围内。当碱的用量过小时，收率降低。即使使用过大量的碱，仍不能获得与所述量相称的额外效果，并因此其是在经济上不利的。
(ii)合成2-(烷硫基)苄腈化合物的工艺
在该工艺中，使在上述步骤(i)中获得的由式(4)表示的烷基硫醇的碱金属盐与由式(5)表示的2-卤代苄腈化合物反应以获得由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物，
式(4)：R2SH，式(4)中R2与式(1)中的R2相同，
式(5)：
Figure BDA0000384264410000121
式(5)中，R1为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基或卤素原子，并且X2为卤素原子，
式(1)：
Figure BDA0000384264410000122
式(1)中，R1和R2如上述所定义。
在由式(5)表示的2-卤代苄腈化合物中由R1表示的基团与在式(1)中由R1表示的基团相同。
Figure BDA0000384264410000123
由X2表示的卤素原子的实例包括氯原子和溴原子。
由式(5)表示的2-卤代苄腈化合物的具体实例包括2-氯苄腈、2-溴苄腈、3-甲基-2-氯苄腈、5-丁基-2-氯苄腈、4-甲氧基-2-氯苄腈、2-氯-3-硝基苄腈和4-甲氧基羰基-2-氯苄腈。其中，优选2-氯苄腈，因为其容易得到并且能够提供具有高抗菌性的产物。
优选在不均匀体系中，在水和相转移催化剂的存在下进行由式(4)表示的烷基硫醇的碱金属盐和由式(5)表示的2-卤代苄腈化合物之间的反应。
在由式(4)表示的烷基硫醇的碱金属盐和由式(5)表示的2-卤代苄腈化合物之间的反应中，各成分的使用比例为，相对于每摩尔的2-卤代苄腈化合物，烷基硫醇的碱金属盐优选为约0.5摩尔至约3摩尔，并更优选约0.9摩尔至约2摩尔。当烷基硫醇的碱金属盐的比例过小时，收率可能降低。当烷基硫醇的碱金属盐的比例过大时，不能获得与所述量相称的任何额外效果，并因此其是在经济上不利的。
相对于每摩尔的烷基硫醇的碱金属盐，水的比例可以通常在约1摩尔至约50摩尔，并优选约5摩尔至约20摩尔的范围内。当水的比例过小时，析出作为副产物的盐，这可能使得不可能搅拌。使用过大比例的水在经济上是不合需要的，因为不能获得相称的效果。
可用的相转移催化剂的实例包括与项(i)中所述的卤代烷和硫化物之间的反应中使用的相转移催化剂相同的相转移催化剂。
相对于每摩尔的烷基硫醇的碱金属盐，相转移催化剂的比例可以在通常约0.001摩尔至约0.1摩尔，并优选约0.005摩尔至约0.02摩尔的范围内。当相转移催化剂的比例过小时，不能获得足够的催化效果。使用过大比例的相转移催化剂在经济上是不合需要的，因为不能获得相称的效果。
即使单独使用水，反应体系仍固有地变成二相体系。然而，为了促进反应或促进反应之后的产物的分液，优选使用水不溶性有机溶剂。
水不溶性有机溶剂不受特别限制，只要其对反应无活性即可。可用的水不溶性有机溶剂的实例包括烃如正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯；以及卤代烃如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯苯。在使用与由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物和卤化剂之间的反应中使用的溶剂相同的溶剂作为本步骤中的水不溶性有机溶剂的情况下，当使用在本步骤中获得的2-(烷硫基)苄腈化合物作为原料以制造由式(2)表示的1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物时，2-(烷硫基)苄腈化合物的制造和1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的制造可以以一锅法连续进行，并且可以有效地获得1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物。
相对于100质量份的水，水不溶性有机溶剂的量优选为约10质量份至约300质量份。
反应温度可以通常在约0℃至约120℃的范围内，并优选在约20℃至约100℃的范围内。当反应温度过高时，容易发生副反应。当反应温度过低时，对于实际用途来说反应速度变得过慢。
反应时间不能统一规定，因为其取决于反应温度、相转移催化剂的类型、反应物的类型等。反应时间通常在约1小时至约50小时的范围内。
该反应使得可以获得由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物：
Figure BDA0000384264410000141
其中，R1和R2如上述所定义。可以通过普通处理如分液、萃取和蒸馏来分离和纯化由此获得的含有2-(烷硫基)苄腈化合物的溶液。因为在含有相转移催化剂的同时将水相分离，所以可以将其原样连续用于后续反应中；因此，可以重复使用水相。
(iii)再使用的方法
通过以组合方式进行步骤(i)和步骤(ii)，可以以简单的方式以高收率将由式(3)表示的卤代烷转化成由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物，所述由式(3)表示的卤代烷是在通过使由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物与卤化剂反应以制造由式(2)表示的1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的过程中产生的副产物。
通过使通过这种方法获得的2-(烷硫基)苄腈化合物与卤化剂在上述条件下反应，可以获得由式(2)表示的1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物。这使得可以再使用在1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的形成期间产生的副产物。这还使得不必装备用于副产物的处理的设备或使得废液的处理负担减轻，从而使得可以有效地再使用副产物并且可以以经济的方式获得1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物。
发明有利效果
本发明使得可以再使用卤代烷作为制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的原料，所述卤代烷是在制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的过程中产生的副产物。结果，可以在对环境的负担较小的情况下以在经济上有利的方式制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物。
具体实施方式
下文参考实施例详细说明本发明。然而，本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1
(i)合成甲硫醇
在氮气气氛下将硫氢化钠(1.00摩尔)的20%水溶液(280g)、氯苯(200g)、和四正丁基溴化铵的50重量%水溶液(3.2g)置于配备有搅拌器、温度计、冷凝器和吹气管的500mL四颈烧瓶中。在30℃下搅拌混合物。
将2-(甲硫基)苄腈(298.0g，2.0摩尔)、单氯苯(460.0g)和35重量%盐酸(67.0g，盐酸：0.6摩尔，水：2.4摩尔)置于配备有搅拌器、温度计和冷凝器的3L四颈烧瓶中。在5℃～15℃下搅拌的同时向其中添加磺酰氯(270.0g，2.0摩尔)。将混合物进一步加热至65℃～70℃并使其反应1小时。使在反应期间产生的气体通过15%氢氧化钠水溶液以除去氯化氢。将所得的氯甲烷气体(50.5g，1.00摩尔)吹入到上述获得的含有硫氢化钠的溶液中。在吹入之后，在30℃下进一步搅拌混合物7小时以使其反应。
在反应完成之后，将水相分离。将20%氢氧化钠水溶液(200g)添加到所得的氯苯层中，并且通过搅拌对所得混合物进行萃取。将氯苯层分离，从而获得甲硫醇的钠盐的水溶液(261g)。通过气相色谱法测定甲硫醇的钠盐的浓度，并且计算所获得的甲硫醇的钠盐的重量，发现其重量为64g(0.92摩尔)。目标产物相对于氯甲烷的收率为92%。
(ii)合成2-(甲硫基)苄腈
在氮气气氛下将2-氯苄腈(27.5g，0.2摩尔)、单氯苯(26.0g)和四正丁基溴化铵的50重量%水溶液(0.5g)置于配备有搅拌器、温度计、滴液漏斗和冷凝器的0.5L四颈烧瓶中。在70℃～75℃下，用5小时的时间滴加甲硫醇的钠盐(0.22摩尔)的30重量%水溶液(51.4g)。在滴加完成之后，进一步使混合物在相同温度下反应10小时。
在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温。将溶剂蒸出，并然后在减压下蒸馏反应混合物以获得139℃～140℃/931Pa的馏份，从而得到29.2g(0.196摩尔)2-(甲硫基)苄腈。目标产物相对于2-氯苄腈的收率为98%。
(iii)合成1,2-苯并异噻唑-3-酮
将上述项(ii)中获得的2-(甲硫基)苄腈(29.8g，0.2摩尔)、单氯苯(46.0g)和35重量%盐酸(6.7g，盐酸：0.06摩尔，水：0.24摩尔)置于配备有搅拌器、温度计和冷凝器的0.5L四颈烧瓶中。在搅拌的同时，在45℃～50℃下，用2小时的时间将氯气(15.6g，0.22摩尔)吹入其中。将所得混合物进一步加热至65℃～70℃并然后使其反应1小时。在反应完成之后，在相同温度下向其中添加20重量%氢氧化钠水溶液(41.0g)，并将混合物冷却至室温。
通过过滤收集析出的晶体，用单氯苯洗涤，并干燥以获得1,2-苯并异噻唑-3-酮(29.6g，0.196摩尔)。目标产物相对于2-(甲硫基)苄腈的收率为98%。用高效液相色谱法测定的所获得的1,2-苯并异噻唑-3-酮的纯度为99.5%。
实施例2
(i)合成乙硫醇
在氮气气氛下将硫氢化钠(1.00摩尔)的20%水溶液(280g)、氯苯(100g)和四正丁基溴化铵的50重量%水溶液(3.2g)置于配备有搅拌器、温度计、冷凝器和吹气管的500mL四颈烧瓶中。在30℃下搅拌混合物。
将2-(乙硫基)苄腈(326.0g，2.0摩尔)、单氯苯(460.0g)和35重量%盐酸(67.0g，盐酸：0.6摩尔，水：2.4摩尔)置于配备有搅拌器、温度计和冷凝器的3L四颈烧瓶中。在搅拌的同时，在45℃～50℃下，用2小时的时间将氯气(156.0g，2.2摩尔)吹于其中，将所得混合物进一步加热至65℃～70℃并然后使其反应1小时。使在反应期间产生的气体通过15%氢氧化钠水溶液以除去氯化氢。将所得的氯乙烷气体(64.5g，1.00摩尔)吹入到上述获得的含有硫氢化钠的溶液中。在吹入之后，在30℃下进一步搅拌混合物7小时以使其反应。
在反应完成之后，将水相分离。将20%氢氧化钠水溶液(200g)添加到所得的氯苯层中。通过搅拌对所得混合物进行萃取，并将氯苯层分离，从而获得乙硫醇的钠盐的水溶液(257g)。通过气相色谱法测定乙硫醇的钠盐的浓度，并且计算所获得的乙硫醇的钠盐的重量。结果，其重量为74g(0.88摩尔)。目标产物相对于氯甲烷的收率为85%。
(ii)合成1,2-苯并异噻唑-3-酮(一锅法反应)
在氮气气氛下将2-氯苄腈(27.5g，0.2摩尔)、单氯苯(100g)和四正丁基溴化铵的50重量%水溶液(2.25g)置于配备有搅拌器、温度计和冷凝器的500mL四颈烧瓶中。在搅拌的同时将上述项(i)中获得的乙硫醇的钠盐(0.24摩尔)的30重量%水溶液(67.3g)添加到四颈烧瓶中的混合物中。使所得混合物在回流下反应2小时。
在反应完成之后，在40℃～50℃下将混合物分离成水层和油层。将单氯苯(100g)和水(3.6g，0.2摩尔)添加到油层中。在搅拌的同时在5℃～15℃下添加磺酰氯(27.0g，0.2摩尔)之后，将混合物加热至70℃～80℃并使其反应1小时。
在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温。用单氯苯洗涤析出的白色晶体，并然后干燥以得到1,2-苯并异噻唑-3-酮(29.3g，熔点：157℃～158℃)。目标产物相对于2-氯苄腈(原料)的收率为97%。

Claims (6)

1.一种制造由式(2)表示的1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的方法：
Figure FDA0000384264400000011
式(2)中，R1为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基或卤素原子；
所述方法包括在水的存在下使由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物与卤化剂反应，
Figure FDA0000384264400000012
式(1)中，R1如上述所定义并且R2为C1-4烷基；
其中，对在上述反应中作为副产物产生并由式(3)表示的卤代烷进行下述步骤(i)和步骤(ii)以获得由上式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物，并且将所得的2-(烷硫基)苄腈化合物再用作制造1,2-苯并异噻唑-3-酮化合物的原料，
式(3)：R2X1，式(3)中R2如上述所定义并且X1为卤素原子：
(i)使由式(3)表示的卤代烷与选自碱金属硫氢化物和碱金属硫化物的至少一种硫化物反应以形成由式(4)表示的烷基硫醇，然后将所述烷基硫醇转化成烷基硫醇的碱金属盐，
式(3)：R2X1，式(3)中R2和X1如上述所定义，
式(4)：R2SH，式(4)中R2如上述所定义；并且
(ii)使在所述步骤(i)中获得的烷基硫醇的碱金属盐与由式(5)表示的2-卤代苄腈化合物反应以获得由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物：
Figure FDA0000384264400000013
式(5)中，R1如上述所定义并且X2为卤素原子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在水和相转移催化剂的存在下进行所述步骤(i)的反应。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在水和相转移催化剂的存在下进行所述步骤(ii)的反应。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述步骤(i)中使用的硫化物为碱金属硫氢化物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，在式(1)中R1为氢原子并且R2为甲基。
6.一种制造由式(1)表示的2-(烷硫基)苄腈化合物的方法：
Figure FDA0000384264400000021
式(1)中，R1为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基或卤素原子，并且R2为C1-4烷基；
所述方法包括：
使由式(3)表示的卤代烷与选自碱金属硫氢化物和碱金属硫化物的至少一种硫化物反应以获得由式(4)表示的烷基硫醇，
式(3)：R2X1，式(3)中R2如上述所定义并且X1为卤素原子，
式(4)：R2SH，式(4)中R2如上述所定义；
将所述烷基硫醇转化成烷基硫醇的碱金属盐；以及然后
使所得的烷基硫醇的碱金属盐与由式(5)表示的2-卤代苄腈化合物反应：
Figure FDA0000384264400000022
式(5)中，R1如上述所定义并且X2为卤素原子。
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