CN104788474B - 一种三氮唑苯并噻嗪酮稠杂环的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种三氮唑苯并噻嗪酮稠杂环的合成方法，特别涉及9氢‑[1,2,4]三氮唑‑[5,1‑b][1,3]‑苯并噻嗪‑9‑酮的合成方法。该方法以取代2‑卤代苯甲酸和取代2‑巯基三氮唑杂环为原料，在溶剂中，无金属催化下，发生C‑S偶联/缩合酰胺化的“一锅法”反应合成相应产物。本发所述的操作方法简便，原料易得，方法高效。该方法为9氢‑[1,2,4]三氮唑‑[5,1‑b][1,3]‑苯并噻嗪‑9‑酮提供新的合成途径。

Description

一种三氮唑苯并噻嗪酮稠杂环的合成方法
技术领域
本发明涉及一种三氮唑苯并噻嗪酮稠杂环的合成方法，特别涉及9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮的合成方法。
背景技术
有机硫化合物广泛存在于药物和天然产物中。因此碳-硫键的形成反应是有机合成中重要的反应。过去的几十年，过渡金属催化已成为构建C-S键的重要工具(Kondo,T.；Mitsudo,T.Chem.Rev.2000,100,3205.Beletskaya,I.P.；Ananikov,V.P.Chem.Rev.2011,111,1596.Lee,C.；Liu,Y.；Badsara,S.S.Chem.Asian J.2014,9,706.)。过渡金属，如钯、钌、铑、铜和铁催化剂，能高效催化形成碳-硫键。但过渡金属催化，易造成催化剂中毒，从而降低反应效率。近年来发展的无金属催化的偶联反应，逐步引起大家关注。9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮是一类含硫稠杂环类化合物，文献报道它的合成方法，如以邻巯基苯甲酰肼为原料，合成3-氨基-2-亚胺-2氢-苯并噻嗪酮，然后再和酸、酰氯或原甲酸三甲酯等反应成环得到9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮产物。也可以通过邻巯基苯甲酸和2-氯-1，2，4-三氮唑反应得到产物。或通过3-氨基-2-巯基-三氮唑和邻氯苯甲酸在CuO/K2CO3体系中，较高温度下反应得到产物。一般情况下，通过取代反应比偶联反应形成C-S键的所需反应温度高。而且上述的反应方法起始原料难以得到。本专利将通过无金属催化C-S偶联/缩合酰胺化策略合成9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种三氮唑苯并噻嗪酮稠杂环的合成方法，特别涉及9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮的合成方法。该方法采用“一锅法”、无金属催化、简便、高效、原料易得。
为达到发明的目的，本发明采用的技术方案如下：
一种9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮的高效合成方法，所述这类化合物的结构式如下。其特征在于所述的这类稠杂环的结构，其中R1＝氢、烷基、卤素、硝基、乙酰基、甲氧基。R2＝烷基、芳基、氢。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的方法，为“一锅法”反应方法，先通过碱性条件下，以取代2-卤代苯甲酸和取代2-巯基三氮唑杂环为原料，在有机溶剂中，一定温度下，发生C-S成键反应；然后加入酸继续反应发生缩合酰胺化得到相应9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮稠杂环化合物。其反应式如下：
优选的，所述碱性条件表示反应需要加入相应的碱，可以是三乙胺、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钾，它们的用量为2-卤代苯甲酸的2-20倍。
优选的，所述溶剂是极性溶剂，如HMPA、DMF、DMSO、NMP。
优选的，后面添加了酸，如盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸，加入酸，使反应液pH＝1-3。
优选的，反应温度为50-150℃。
优选的，反应时间为5-24小时。
需要说明的是，本发明所述的无金属催化的情况下，表示反应不需要加入相应的过渡金属催化剂，包括各种钯、铜、铁的金属盐或氧化物等。
本发明提供了一种简便、高效的“一锅法”反应合成9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮。起始原料易得，反应条件温和，反应产率达70-95％。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：Schlenk反应管中，加入2-碘苯甲酸(0.5mmol)、3-巯基-1,2,4-三氮唑(0.5mmol)、碳酸钾(0.1mmol)和HMPA(2mL)。反应管密封，在空气氛围下，80℃，反应24小时。反应结束后，加入冰乙酸(1ml)，常温搅拌1小时，然后二氯甲烷萃取三次，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。利用柱层析分离提纯，得到产物1，其结构及表征数据如下：
9H-[1,2,4]triazolo[5,1-b][1,3]benzothiazin-9-one(1)an white solid(92.5mg,91％),m.p.211-213℃；1H NMR(500MHz,CDCl3/TMS):δ:8.69(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.80-7.79(m,1H),7.66-7.64(m,2H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3/TMS):δ:155.9,153.5,151.5,134.5,132.1,131.9,127.9,126.4,122.2ppm.
实施例2：Schlenk反应管中，加入5-甲基-2-碘苯甲酸(0.5mmol)、3-巯基1,2,4-三氮唑(0.5mmol)、碳酸钾(0.1mmol)和HMPA(2mL)。反应管密封，在空气氛围下，80℃，反应24小时。反应结束后，加入乙酸(1ml)，常温搅拌1小时，然后二氯甲烷萃取三次，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。利用柱层析分离提纯，得到产物2，其结构及表征数据如下：
7-Methyl-9H-[1,2,4]triazolo[5,1-b][1,3]benzothiazin-9-one(2)an whitesolid(96.7mg,89％),m.p.223-225℃；1H NMR(500MHz,CDCl3/TMS):δ:8.49(d,J＝0.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),2.52(s,3H)ppm；13CNMR(125MHz,CDCl3/TMS):δ:156.0,153.5,151.6,138.5,135.8,131.9,128.6,126.2,122.0,21.0ppm.Anal.Calcd.for C10H7N3OS:C 55.29,H 3.25,N 19.34；found:C 54.98,H3.12,N 19.56；ESI-MS:m/z＝240[M+Na]+.
实施例3：Schlenk反应管中，加入5-氯-2-碘苯甲酸(0.5mmol)、3-巯基1,2,4-三氮唑(0.5mmol)、碳酸钾(0.1mmol)和HMPA(2mL)。反应管密封，在空气氛围下，80℃，反应24小时。反应结束后，加入乙酸(1ml)，常温搅拌1小时，然后二氯甲烷萃取三次，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。利用柱层析分离提纯，得到产物3，其结构及表征数据如下：
7-Chloro-9H-[1,2,4]triazolo[5,1-b][1,3]benzothiazin-9-one(3)an whitesolid(95.1mg,80％),m.p.248-250℃；1H NMR(500MHz,CDCl3/TMS):δ:8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3/TMS):δ:154.9,153.9,151.1,134.8,134.5,131.6,130.1,127.7,123.6ppm.Anal.Calcd.for C9H4ClN3OS:C45.48,H 1.70,N 17.68；found:C 45.61,H 1.84,N 17.65；ESI-MS:m/z＝238[M+1]+.
实施例4：Schlenk反应管中，加入5-溴-2-碘苯甲酸(0.5mmol)、3-巯基1,2,4-三氮唑(0.5mmol)、、碳酸钾(0.1mmol)和HMPA(2mL)。反应管密封，在空气氛围下，80℃，反应24小时。反应结束后，加入乙酸(1ml)，常温搅拌1小时，然后二氯甲烷萃取三次，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。利用柱层析分离提纯，得到产物4，其结构及表征数据如下：
7-Bromo-9H-[1,2,4]triazolo[5,1-b][1,3]benzothiazin-9-one(4)an yellowsolid(115.7mg,82％),m.p.236-238℃；1H NMR(500MHz,CDCl3/TMS):δ:8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.90(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3/TMS):δ:154.8,153.8,151.1,137.5,134.6,130.7,127.8,123.7,121.9ppm.Anal.Calcd.for C9H4BrN3OS:C38.32,H 1.43,N 14.89；found:C 38.27,H 1.52,N 14.85；EI-MS:m/z＝281[M]+.
实施例5：Schlenk反应管中，加入5-硝基2-碘苯甲酸(0.5mmol)、3-巯基1,2,4-三氮唑(0.5mmol)、、碳酸钾(0.1mmol)和HMPA(2mL)。反应管密封，在空气氛围下，80℃，反应24小时。反应结束后，加入乙酸(1ml)，常温搅拌1小时，然后二氯甲烷萃取三次，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。利用柱层析分离提纯，得到产物5，其结构及表征数据如下：
7-Nitro-9H-[1,2,4]triazolo[5,1-b][1,3]benzothiazin-9-one(5)an yellowsolid(88.1mg,71％),m.p.226-228℃；1H NMR(500MHz,CDCl3/TMS):δ:9.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),8.40(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3/TMS):δ:154.3,154.2,150.2,147.1,138.8,128.2,127.9,127.5,123.4ppm.Anal.Calcd.for C9H4N4O3S:C 43.55,H 1.62,N 22.57；found:C 43.79,H 1.70,N 22.46；EI-MS:m/z＝248[M]+.
本领域技术人员将会认识到，在不偏离本发明的保护范围的前提下，可以对上述实施方式进行各种修改、变化和组合，并且认为这种修改、变化和组合是在独创性思想的范围之内。

Claims (4)

1.一种9-氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮的合成方法，其特征在，该合成方法为“一锅法”反应方法，在无金属催化下，先在碱性条件下，以R1取代2-卤代苯甲酸和R2取代2-巯基三氮唑杂环为原料，在极性溶剂中，在50-150℃温度下，发生C-S成键反应，然后加入酸继续反应发生缩合得到相应9-氢-[1,2,4]三氮-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮稠杂环化合物(I)，
其中R1选自氢、烷基、卤素、硝基、乙酰基、甲氧基，R2选自烷基、芳基、氢。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碱性条件，表示反应需要加入相应的碱，这些碱选自三乙胺、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述极性溶剂选自HMPA、DMF、DMSO、NMP。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于加入的酸选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸。
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Synthesis of 2-aryl-s-triazolo[5,1-b]benzo[1,3]thiazin-9(H)-ones and 2-aryl-s-triazolo[5,1-b]pyrido[3,2-e][1,3]thiazin-9(H)-ones;Ramalingam, T.等;《Indian Journal of Chemistry》;19881130;第27B卷(第11期);第1049-1050页，参见全文 *

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