TW201245164A - Method for producing 1,2-benzisothiazol-3-one compound - Google Patents

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TW201245164A TW101107179A TW101107179A TW201245164A TW 201245164 A TW201245164 A TW 201245164A TW 101107179 A TW101107179 A TW 101107179A TW 101107179 A TW101107179 A TW 101107179A TW 201245164 A TW201245164 A TW 201245164A
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alkyl
benzisothiazol
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TW101107179A
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Hisaaki Kanda
Hirotsugu Konishi
Hiroki Yamaguchi
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Sumitomo Seika Chemicals
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Description

201245164 六、發明說明： I：發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係有關於一種作為抗菌劑（antimicrobial agent)、抗真菌劑（antifungal agent)等有用的1，2-苯并異噻唑 -3-酮化合物之製造方法。 C先前技術3 發明背景 作為I，2-苯并異噻唑-3-酮化合物之製造方法，已知藉 由在水的存在下，使2-(烷硫基)苯甲腈類與鹵化劑反應而成 為1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物之方法(專利文獻〇。 但是，因為該方法係在反應中生成有害的烷基鹵化 物，而產生將其除害之必要。因而，由於必須除害設備且 亦增加廢水等，在環境方面和經濟上係不佳。 先前技術文獻 專利文獻 [專利文獻1]曰本專利特開平8_134051號公報 C 明内3 發明概要 發明欲解決之課題 本發明係黎於上述先前技術的現狀而進行，其主要目 的係提供-種將在製造U.苯并異射相化合物時所生 成的副產物有效地利用，而不會產生環境負荷，能夠在經 濟上有利地製造1，2-苯并異噻唑_3_酮化合物之方法。 201245164 用以欲解決課題之手段 為了達成上述目的，本發明者重複專心研究。其結果發 現，將在1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物的製造步驟時作為副產 物而得到的烷基鹵化物，藉由使用特定步驟處理，能夠變換 成為1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物的原料之2-(烷硫基）苯曱腈 化合物。而且，將藉由將使用該方法而得到的2-(烷硫基)苯曱 腈化合物作為1,2-苯并異°塞。坐-3-酮化合物的製造原料而再利 用，藉由簡單的方法，能夠減低環境負荷且在經濟上有利地 製造1,2-苯并異噻唑-3-酮化合物，因而完成了本發明。 亦即，本發明係提供一種下述之1,2-苯并異噻唑-3-酮 化合物之製造方法。 1. 一種1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物之製造方法，其係 藉由使以通式（1): [化1]
(式中，R1係表示氫原子、碳數1〜4的烷基、碳數1〜4的 烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、或鹵素原子，R2係表 示碳數1〜4的烷基）表示之2-(烷硫基）苯甲腈化合物與鹵化 劑在水的存在下反應，而製造以通式(2): 201245164 〇
(式中，R1係與上述相同）表示之1,2-苯并異噻唑-3-酮化 合物之方法，其特徵在於： 將作為副產物而得到之以通式(3): 式中，R2係與 上述相同，X1係表示鹵素原子）表示之烧基鹵化物，藉由下 述⑴步驟及（ii)步驟進行處理來變換成以上述通式（1)表示 之2-(烷硫基）苯曱腈化合物，而再利用作為1,2-苯并異噻唑 -3-酮化合物的製造原料， (i) 使以通式（3) : 式中，R2及X1係與上述相同） 表示之烷基鹵化物，與選自於由硫化氫鹼金屬鹽及硫化鹼 金屬鹽所構成群組中之至少一種硫化物反應成以通式(4): R2SH(式中，R2係與上述相同）表示之烷基硫醇之後，製成 該烷基硫醇的鹼金屬鹽之步驟；及 (ii) 使在上述(i)步驟所得到的烷基硫醇鹼金屬鹽與以 通式(5): [化3]
(式中，R1係與上述相同，X2係表示鹵素原子)表示之2-鹵苯甲腈化合物反應成以通式（1)表示之2-(烷硫基）苯曱腈 化合物之步驟。 201245164 2. 如第1項之1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物之製造方 法，其係在水與相間移動催化劑的存在下進行上述⑴步驟 的反應。 3. 如第1或2項之1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物之製造方 法，其係在水與相間移動催化劑的存在下進行上述(ii)步驟 的反應。 4. 如第1至3項中任一項之1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物 之製造方法，其中上述(i)步驟所使用之硫化物為硫化氫鹼 金屬鹽。 5. 如第1至4項中任一項之1,2-苯并異嚯唑-3-酮化合物 之製造方法，其中通式（1)中，R1係氫原子，R2係甲基。 6. —種2-(烷硫基)苯甲腈化合物之製造方法，其特徵在 於： 使以通式(3) : R2X\式中，R2係表示碳數1〜4的烷基， X1係表示鹵素原子）表示之烷基鹵化物，與選自於由硫化氫 鹼金屬鹽及硫化鹼金屬鹽所構成群組中之至少一種硫化物 反應成以通式(4) : R2SH(式中，R2係與上述相同）表示之烷 基硫醇後，製成該烷基硫醇的鹼金屬鹽，之後，使其與以 通式(5): [化4]
(式中，R1係表示氫原子、碳數1〜4的烷基、碳數1〜4的 6 201245164 烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、或鹵素原子，χ2係表 示鹵素原子）表示之2-ii苯曱腈化合物反應，而製造以通式 ⑴·· [化5]
(式中，R1及R2係與上述相同）表示之2-(烷硫基）苯甲腈 化合物。 以下，首先，說明以通式（2)表示之1,2-苯并異噻唑-3-酮化合物之製造方法。 (1) I，2-苯并異噻唑-3-酮化合物之製造方法 在以通式（1): [化8]
(式中，R1係表示氫原子、碳數1〜4的烷基、碳數1〜4的 烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、或鹵素原子，R2係表 示碳數1〜4的烷基）表示之2-(烷硫基）苯曱腈化合物之以R1 表示的基之中，作為碳數1〜4的烷基，可例示甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基 等的直鏈狀或分枝鏈狀之碳數1〜4的烷基。作為碳數1〜4的 201245164 烷氧基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。 作為烷氧基羰基，係具有碳數1〜4的直鏈狀或分枝鏈狀的烷 基之烷氧基羰基，例如可舉出曱氧基羰基、乙氧基羰基、 丙氧基羰基、丁氧基羰基等。作為ii素原子，可例示氣原 子、溴原子等。 在該等以R1表示的基之中，以氫原子、曱基、乙基、 第三丁基、曱氧基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰 基、氣原子、硝基等為特佳，以氫原子為又特佳。 又，以R2表示之碳數1〜4的烷基，係與以R1表示的基之 烷基同樣的基，以甲基、乙基、正丙基、第三丁基等為佳， 以甲基為特佳。 作為以通式（1)表示之2-(烷硫基）苯曱腈化合物的具體 例，可舉出2-(甲硫基)苯曱腈、2-(乙硫基)苯曱腈、2-(正丙 硫基）苯曱腈、2-(第三丁硫基）苯曱腈、3-曱基-2-(甲硫基) 苯曱腈、5-第三丁基-2-(甲硫基）苯曱腈、4-曱氧基-2-(甲硫 基)苯曱腈、3-硝基-2-(甲硫基)苯甲腈、3-硝基-2-(第三丁硫 基）苯曱腈、4-氣-2-(甲硫基）苯曱腈、4-羧基-2-(曱硫基）苯 甲腈、4-曱氧基羰基-2-(甲硫基）苯甲腈。該等之中，從容易 取且生成物的抗菌性優良之觀點，以2-(曱硫基）苯曱腈、 2-(乙硫基）苯曱腈、2-(正丙硫基）苯曱腈及2-(第三丁硫基) 苯曱腈為佳，以2-(曱硫基)苯甲腈為較佳。 作為鹵化劑，例如能夠使用氯、溴、硫醯氣(sulfuryl chloride)、硫醯漠等。該等之中，從經濟性的觀點，以氣、 201245164 硫醯氣等為佳。 上述以通式（1): [化9] <χ2⑴ (式中，R1及R2係與上述相同）表示之2-(烷硫基）苯甲腈 化合物及鹵化劑，係按照必要使用反應溶劑且在水的存在 下使其反應即可。 鹵化劑的使用量係相對於1莫耳2 -(烷硫基）苯甲腈化合 物，以0.8〜3莫耳左右為佳，以1〜2莫耳左右為較佳。鹵化 劑的使用量太少時，未反應的2-(烷硫基）苯曱腈化合物太 多，有產率低落之可能性。又，鹵化劑的使用量太多時， 有容易產生副反應致使產率低落之可能性。 水的使用量係相對於1莫耳2-(烷硫基）苯曱腈化合物， 以0.8~5莫耳左右為佳，以1〜3莫耳左右為較佳。水的使用 量在該範圍外時，有產生副反應致使產率低落之可能性， 乃是不佳。 又，水亦可以添加無機酸而作為無機酸水溶液而使 用。作為無機酸，例如能夠使用鹽酸、硫酸、确酸等。無 機酸水溶液的濃度係沒有特別限定，通常，鹽酸時係10重 量°/〇〜飽和濃度，硫酸或硝酸時係適合使用10〜50重量％者。 藉由在水添加無機酸，反應的選擇性提升而能夠抑制副產 物的生成。 201245164 本發明方法係未必需要使用反應溶劑，但是按照必要 而能夠使用反應溶劑。藉由使用反應溶劑，多半的情況係 能夠使反應更順利地進行。 作為反應溶劑’只要對反應為惰性的非水溶劑，沒有 特別限定而能夠使用。 作為此種反應溶劑的具體例，可舉出正己烷、正庚燒、 環己烷、曱基環己烷、苯、曱苯、二甲苯等的烴類； ’—乳 甲烷、1，2-二氣乙烷、氣苯等的i化烴類等。 作為反應溶劑，係使用與後述之以通式（5)表示之2_齒 苯甲腈化合物與烷基硫醇反應所使用的溶劑為相同的溶劑 時，藉由該反應而得到以通式（1)表示的2-(烷硫基）苯甲腈化 合物之後，藉由使其與鹵化劑反應，能夠使用一鍋(onepot) 而效率良好地得到1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物。 使用反應溶劑時’其使用量係相對於10 0質量份2 -(烷硫 基）苯甲腈化合物，通常係20〜3000質量份左右即可。反應 溶劑的使用量太少時，藉由添加反應溶劑的效果無法充分 地發揮，反應溶劑的使用量太多時，容積效率有變差之可 能性。 以通式（1)表示之2-(烧硫基）苯甲腈化合物與函化劑之 反應係通常能夠在-20〜170°C左右’較佳是0〜15〇。(：左右進 行。反應溫度太低時，因為反應速度慢而反應需要長時間， 乃是不佳。另一方面’反應溫度太高時，因為容易產生副 反應，乃是不佳。 反應時間係因反應溫度、反應溶劑等而異，通常為1~40 10 201245164 小時左右。 如此得到之以通式（2): [化 10] 0 riCX^nh (2) (式中，R1係表示與式⑴之R|相同的原子或基)表示之 1，2-苯并異射·3’化合物，係例如藉由使其從含有該化 合物之反應液直接結晶析出、或萃取而使其再結晶之方法 等，能夠容易地離析純化。 作為如此進行而得到之以通式（2)表示之丨，2-苯并異噻 唑-3-酮化合物的具體例，例如可舉出u_苯并異噻唑-> 酮、7-曱基-1，2-苯并異嗟嗤_3普5_丁基]，2_苯并異嘆。坐各 嗣、6-甲氧基-1，2-苯并異。塞。坐_3_酮、7_硝基^苯并異嘆 唑-3-酮' 6-氯-1，2-苯并異噻嗤_3_酮、6_緩基_丨，2_苯并異噻 唑-3-酮、6-曱氧基羧基-i，2-苯并異D塞唑_3_酮等。該等之中， 因為生成物係抗菌性優良’以以苯并異射_3·_為佳。 (2)副產物的再利用方法 本發明係在使用上述方法製造u•苯并異嘆m同化 合物時，將作為副產物而生成之以通式(3) : R2X1 (式中， R2係表示與在式⑴之R2相同的基，χΙ係表示錢原子)表示 之烧基函化物，藉由下述⑴步驟及⑼步驟變換成以通式⑴ 表不之2-(烷硫基）苯甲腈化合物，並且將其作為丨，2_苯并異 噻唑-3-酮化合物的製造原料而再利用。以下，具體地說明 201245164 該方法。 (i)烷基硫醇鹼金屬鹽的合成步驟： 首先，作為第一步驟，係使在1，2-苯并異噻唑_3_酮化 合物的製造步驟以副產物得到之以通式(3): R2xl(式中，r2 係表示與在式（1)之R相同的基，X1係表示鹵素原子）表干之 烷基齒化物，與選自於由硫化氫鹼金屬鹽及硫化驗金屬鹽 所構成群組之至少一種的硫化物反應而成為以通式（4): R SH (式中，R係表示與在式（1)之R2相同的基)表示之烧基 硫醇’並且使所得到的烷基硫醇與含有鹼金屬的鹽基反應 而成為烷基硫醇的鹼金屬鹽。 該步驟係通常在2-(烷硫基）苯甲腈化合物與_化劑的 反應生成物中，將與烷基_化物同時作為副產物而含有之 鹵化氫除去之後’使其與硫化物反應即可。齒化氫的除去 係例如能藉由使含有鹵化鼠的反應生成物與含有氫氧化納 等的驗金屬氫氧化物之水溶液反應來進行。具體上，反應 生成物係作為氣體而得到時’係使反應所產生的氣體通過 含有驗金屬氫氧化物的水溶液中即可。 在通式（3) : Rl1 ’ R2係表示與在通式（1)之R2相同的 基，且碳數1〜4的烷基。以X1表示的鹵素原子係對應在與通 式（1)的化合物反應時所使用之齒化劑的南素原子，例如氣 原子、溴原子等。 以通式（3)表示的烷基_化物，係取決於在ι，2-苯并異 噻唑-3-酮化合物的製造時所使用之通式（1)的化合物及鹵 化劑的組合，作為其具體例，可舉出氣甲烷、氣乙烷、氣 12 201245164 正丙院、氣異丙院、氣正丁院、氯異丁炫、氯第一丁烧、 氣第三丁烷、溴甲烷、溴乙烷、溴正丙烷、溴異丙烷、溴 正丁烷、溴異丁烷、溴第二丁烷、溴第三丁烷等。 在與上述通式(3)的烷基函化物反應時所使用之硫化物 之中’作為硫化鹼金屬鹽，可例示硫化鈉、硫化鉀等’作 為硫化氫鹼金屬鹽等，可例示硫化氫鋰、硫化氫鈉、硫化 氫鉀、硫化氫铷、硫化氫铯等。該等硫化鹼金屬鹽及硫化 氫鹼金屬鹽係可以單獨1種或混合2種以上而使用。該等之 中’從水溶性與經濟性的觀點，以硫化氫鈉、硫化氫鉀等 的硫化氫驗金屬金屬鹽為佳。 上述硫化物的使用量係相對於通式（3)的烷基齒化物1 莫耳’以0.5〜3莫耳左右為佳，以0.9〜2莫耳左右為較佳。硫 化物的使用量太少時，有收率低落之可能性，又，硫化物 的使用比例太多時’因為效果與添加比率不相稱而無經濟 性’任一者均不佳。 以通式(3)表示之烧基_化物與硫化物之反應，雖然亦 能夠使用N-曱基吡咯啶酮、二曱基亞砜等的極性溶劑作為 反應溶劑而在均勻系進行，但是為了使反應容易，以在水 及相間移動催化劑的存在下且在不均勻系進行反應為佳。 此時，水的使用比例係相對於烷基齒化物丨莫耳，通常 為1〜50莫耳左右，較佳是5〜20莫耳即可。水的使用量太少 時，會析出副產的鹽而有無法攪拌之可能性。又，水的使 用量太多時，因為效果與其不相稱而無經濟性。 例如，在以碳數為1或2的烷基鹵化物作為原料的情 13 201245164 況，沸點低且在常溫為氣體時，係溶解於非水溶性有機溶 劑而進行反應。又，在以碳數為3或4的烷基鹵化物作為原 料的情況，原料本身為非水溶性液體時，反應溶劑係即便 是水單獨亦會自然地成為2相系，為了抑制烷基鹵化物的揮 發且為了使反應容易，而且為了使反應後的生成物容易分 液，以使用非水溶性有機溶劑為佳。 作為非水溶性有機溶劑，係沒有特別限定，能夠使用 正己烷、正庚烷、環己烷、曱基環己烷、苯、甲苯、二曱 苯等的烴類；氣仿、氣苯、二氣苯等的齒化烴類。非水溶 性有機溶劑的使用量，係相對於水100質量份，以10~300 質量份左右為佳。 作為相間移動催化劑，例如可舉出溴化苄基三乙銨、 氣化苄基三曱敍、漠化十六基三乙敍、氯化十六基三曱 銨、氣化十二基三乙銨、溴化辛基三乙銨、溴化四正丁銨、 氣化四正丁銨、氣化四乙銨、氣化三辛基曱銨等的4級銨 鹽；溴化十六基三乙鱗、氯化十六基三丁鱗、溴化四正丁 鱗、氣化四正丁鐫、溴化三辛基乙鱗、溴化四苯鎮等的4 級鱗；18-冠-6、二苯并-18-冠-6、二環己基-18-冠-6等的冠 醚類等。該等之中，從經濟性的觀點，以溴化四正丁銨、 氣化四正丁銨等的4級銨鹽；氣化四正丁鐫等的4級鱗鹽等 為佳。 相間移動催化劑的使用比例係相對於烷基鹵化物1莫 耳，通常為0.001〜0.1莫耳左右，較佳是0.005〜0.02莫耳左右 的範圍即可。相間移動催化劑的使用量太少時，催化劑效 14 201245164 果係無法充分地顯現，另一方面，相間移動催化劑的使用 比例太多時，無法得到與使用比例相稱的效果而無經濟性。 反應溫度係通常為0〜120°C左右，較佳是20〜l〇(TC左右 的範圍即可。反應溫度太高時會產生副反應，另一方面， 反應溫度太低時’因為反應速度係實用上太慢，乃是不佳。 反應時間係因反應溫度、相間移動催化劑等而異，無 法一概而論，通常為1〜50小時左右的範圍。 依照上述方法，能夠得到含有以通式(4): r2sh (式中， R2係表示與式（1)之R2相同的基）表示的烧基硫醇之反應溶 液。所得到的反應溶液係能夠藉由分液、萃取、蒸餾等通 常的處理來離析純化。又，因為水相係在含有相間移動催 化劑的狀態被分液，能夠繼續使用在下一個反應，而能夠 反復利用。 針對以通式(4)表示之烷基硫醇的具體上種類，係取決 於製造1，2-苯并異°塞嗤-3-酮化合物所使用之通式（1)的化合 物之種類’作為其具體例’例如能夠使用曱硫醇、乙硫醇、 正丙硫醇、異丙烧硫醇、正丁硫醇、異丁硫醇、第二丁硫 醇、第三丁硫醇等。 隨後’藉由使上述所得到之以通式（4)表示之烷基硫 醇，與含有鹼金屬的鹼反應而成為烷基硫醇驗金属鹽。 針對以通式(4)表示之烧基硫醇與驗之反應方法，係沒 有特別限定，例如作為較佳方法，在不均勻系進行通式(3) 的烧基i化物與硫化物的反應時，係藉由將含有炫基硫醇 的有機層與水層分離之後’在有機層添加含有鹼金屬的鹼 15 201245164 水溶液，且再次將水層與油層分離，能夠以水溶液的方式 得到烷基硫醇鹼金屬鹽。 作為上述鹼水溶液的濃度，係通常為0.1〜45重量％左 右，較佳是5〜30重量％左右的範圍即可。濃度太濃時，烷 基硫醇驗金屬鹽會析出致使操作變為麻煩，另一方面，濃 度太稀時，溶劑量增加而不經濟。 作為含有驗金屬的驗，例如可舉出氫氧化鈉、氫氧化 钾等的氫氧化驗金屬；碳酸鈉、碳酸鉀等的碳酸驗金屬； 曱醇鈉、乙醇鈉等的烷醇金屬等。該等之中，從經濟性的 觀點，以氫氧化鈉為佳。 作為鹼的使用比例，係相對於以通式（4)表示之烷基硫 醇1莫耳，通常為0.8〜3.5莫耳左右，較佳是1.0〜2.5莫耳左右 的範圍即可。鹼的使用比例少時，產率低落，鹼的使用量 太多時，亦無與使用比例相稱的效果而不經濟。 (ii) 2-(烷硫基)苯曱腈化合物的合成步驟 該步驟係使在上述⑴步驟所得到之以通式（4) : R2SH (式中，R2係與式（1)之R2相同的基）表示之烷基硫醇之鹼金 屬鹽，與以通式（5): [化 11]
(式中，R1係表示氫原子、碳數1〜4的烷基、碳數1〜4的 烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、或鹵素原子，X2係表 16 201245164 示鹵素原子）表示之2-_苯曱腈化合物反應而成為以上述通 式⑴·· [化 12] R10^SR2 ⑴ (式中，R1及R2係與上述相同）表示之2-(烷硫基）苯甲腈 化合物。 在以通式（5): [化 13]
表示之2-鹵苯甲腈化合物，以R1表示之基係與在通式（1) 之R1相同。作為以X2表示之鹵素原子，可舉出氣原子、溴 原子等。 作為以通式（5)表示之2-_苯曱腈化合物的具體例，例 如可舉出2-氣苯曱腈、2-溴苯曱腈、3-曱基-2-氯苯曱腈、5-丁基-2-鼠苯甲猜、4-曱氧基-2-氣苯曱猜、2-氣-3-硝基苯曱 腈、4-甲氧基羰基-2-氣苯甲腈等。該等之中，因為原料的 取得容易且生成物係抗菌性優良，以2-氣苯曱腈為佳。 以通式（4)表示之烷基硫醇的鹼金屬鹽與以通式（5)表 示之2-鹵苯曱腈化合物化合物之反應，係以在水及相間移 動催化劑的存在下且在不均勻系進行為佳。 17 201245164 在以通式（4)表示之烷基硫醇的鹼金屬鹽與以通式（5) 表示之2·鋒甲腈化合物化合物之反應，各成分的使工用比 例，係相對於2-函苯甲腈化合物！莫耳，貌基硫醇驗金屬鹽 係以0.5〜3莫耳左右為佳，以〇 9〜2莫耳左右為較佳。烷基= 醇鹼金屬鹽的使用比例太少時，產率有低落之可能性。又 烧基硫醇驗金屬鹽的使用比例太多時，無與使用比例相稱 的效果而不經濟。 水的使用比例係相對於烷基硫醇鹼金屬鹽丨莫耳，通常 為1〜50莫耳左右，較佳是5〜2〇莫耳左右的範圍即可。水的使 用比例太少時，副產的鹽析出而有無法攪拌之可能性。另— 方面，水的使用量太多時，無與其相稱的效果而不經濟。 作為相間移動催化劑，能夠使用與在前述(i)項的烷基 鹵化物與硫化物的反應所使用的相間移動催化劑相同者。 相間移動催化劑的使用比例係相對於烷基硫醇鹼金屬 鹽1莫耳，通常為0.001〜0_1莫耳左右，較佳是0〇〇5〜〇 〇2莫 耳左右的範圍即可。相間移動催化劑的使用比例太少時， 催化劑效果係無法充分地顯現，又，相間移動催化劑的使 用比例太多時，無法得到與使用量相稱的效果而不經濟。 作為反應溶劑，係即便是單獨使用水亦會自然地成為2 相系，為了使反應容易進行，而且為了使反應後的生成物 容易分液，以使用非水溶性有機溶劑為佳。 作為非水溶性有機溶劑，只要對反應為惰性溶劑，係 沒有特別限定，例如可舉出正己烷、正庚烷、環己烷、甲 基環己烷、苯、甲苯、二甲苯等的烴類；二氯甲烷、丨，2_ 18 201245164 二氣乙烷、氣苯等的_化烴類等。作為在該步驟所使用之 非水溶性有機溶劑，使用與在以通式（1)表示的2-(烧硫基) 苯曱腈化合物與函化劑的反應所使用之溶劑為相同的溶劑 之情況，將該步驟所得到之2-(烷硫基）苯曱腈化合物作為原 料而製造以通式（2)表示之1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物時， 能夠使用一鍋連續地進行2-(烷硫基）苯曱腈化合物的製造 步驟及1,2-苯并異噻唑-3-酮化合物的製造步驟，而能夠效 率良好地得到1,2-苯并異α塞α坐-3-_化合物。 相對於水100質量份，非水溶性有機溶劑的使用量係以 10〜300質量份左右為佳。 反應溫度係通常為0〜120°C左右，較佳是20〜100°C左右 的範圍即可。反應溫度太高時會產生副反應，另一方面， 反應溫度太低時，因為反應速度係實用上太慢，乃是不佳。 反應時間係因反應溫度、相間移動催化劑、反應基質 等而異，無法一概而論，通常為1〜50小時左右的範圍。 藉由該反應，能夠得到以通式（1): [化 14]
(式中，R1及R2係與上述相同）表示之2-(烷硫基）苯曱腈 化合物。如此進行而得到之2-(炫硫基）苯曱腈化合物溶液， 係能夠藉由分液、萃取、蒸餾等通常的處理來離析純化。 又，因為水相係在含有相間移動催化劑的狀態被分液，能 19 201245164 夠繼續使用在下一個反應，而能夠反復利用。 (iii)再利用方法 藉由組合上述的（i)步驟及（ii)步驟而進行，能夠將製造 以通式（2)表示之1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物時所生成的副 產物亦即以通式（3)表示之烷基鹵化物，使用簡單的方法且 產率良好地變換成為以通式（1)表示之2-(烷硫基）苯甲腈化 合物，其中該1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物係使以通式（1)表 示之2-(烧硫基）苯曱腈化合物與函化劑反應而製造。 藉由使在該方法所得到的2-(烷硫基）苯曱腈化合物，使 用上述條件與鹵化劑反應，能夠得到以通式（2)表示之1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物。藉此，能夠有效地利用製造1,2-苯并異噻唑-3-酮化合物時所生成之副產物。其結果，能夠 減輕用以處理副產物之設備和處理廢液之負擔且能夠將副 產物有效地再利用，能夠經濟性良好地得到1，2-苯并異噻唑 -3-酮化合物。 發明效果 依照本發明，能夠將在製造1,2-苯并異噻唑-3-酮化合 物之步驟時以副產物生成之烷基li化物，作為1,2-苯并異噻 唑-3-酮化合物的製造原料而再利用，能夠減輕環境負荷且 經濟性良好地製造1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物。 I：實施方式3 用以實施發明之形態 以下，舉出實施例來具體地說明本發明，但是本發明 係完全不被該等實施例限定。 20 201245164 實施例1 (i)甲硫醇的合成步驟 在具備攪拌機、溫度計、冷卻器及氣體吹入管之5〇〇ml 四口燒瓶，在氮氣環境下添加 水溶液、200g氣苯及3.2g之50重量％溴化四正丁銨水溶液， 且於30°C攪拌。 另一方面，在具備攪拌機、溫度計、冷卻器之3L容量 的四口燒瓶’添加298g(2.〇m〇l)之2_(甲硫基）苯甲腈、46〇 〇g 一氯苯及67.0g(鹽酸0.6莫耳、水2.4莫耳)之35重量％鹽酸， 邊攪拌邊於5〜15。(：添加270.0g(2.0莫耳)硫醯氣之後，進而 於65〜7(TC加熱而使其反應！小時。將在此期間所產生的氣 體通過15%氫氧仙水歸而除去氣化氫，且將所得到之 5〇.5g(1_〇〇莫耳）氯甲院氣體吹入含有上述的硫化氣納之溶 液中’且在吹人後進而於3Gt：繼續攪拌7小時而使其反應。 反應結束後，將水相分液。在該氣苯層添加2〇〇§之2〇% 氫氧化納水溶液，且進行攪拌萃取而將氣苯層分液時，得 到叫甲硫醇鈉鹽的水溶液。藉由氣相色層法，定量甲硫 醇鈉鹽的濃度來算出所得到之甲硫醇納鹽的重量時，為 64g(〇.92莫耳）’而且相對於氯f院之產率為㈣。 ⑻2 (甲硫基)苯甲腈的合成步驟 在具備授掉機、纟® < 、也 _ 皿度计、滴液漏斗及冷卻器之〇 5 L·容 3四口燒瓶，氣環境下添加27_莫耳)之2_氣苯 月6.〇g '孔本及〇.5§之50重量％漠化四正丁銨水溶 將51.4g(G·22莫耳)之30重量％甲硫賴鈉鹽水溶液， 21 201245164 於 70〜75°「η $ ϊ。士 小時滴入，滴入結束後，進而於同溫度使其 反應10小時。 /反應結束後，將反應^冷卻至室溫且將溶劑顧去之 ^ 〜咸壓4餘且取得139〜14〇。匚/9311^的餾分而得到的 莫耳)之2-(曱硫基）苯甲腈。相對於2_氣苯曱腈之 產率為98%。 (⑴）1’2-苯并異售唾_3酮的合成步驟 在具備攪拌機、溫度計及冷卻器之G.5 L容量的四口燒 瓶添加在上述⑴)項所得到之29 8g⑺2莫耳）的2_(曱硫基) 苯曱腈、46.0g-氣苯及6 ?g(鹽酸〇 〇6莫耳水〇 %莫耳)之 35重量％鹽酸’邊搜拌邊於45〜50°C以2小時吹入I5.6g(0.22 莫耳）氣，而且於65〜70°C加熱而使其反應1小時。反應結束 後，於同溫度添加41.〇g之2〇重量。/。氫氧化鈉水溶液且冷卻 至室溫。 將所析出的結晶過濾分開’使用一氣苯洗淨且乾燥而 得到29.6g(0.196莫耳)之1，2-苯并異噻唑-3-酮。相對於2-(甲 硫基）苯甲腈之產率為98°/。。所得到的ι，2-笨并異η塞吐_3·酮 之純度’使用高速液體層析法測定之結果，為99.5%。 實施例2 (i)乙硫醇的合成步驟 在具備攪拌機、溫度計、冷卻器及氣體吹入管之500ml 四口燒瓶，在氮氣環境下添加280g(1.00mol)20%硫化氫鈉 水溶液、100g氣苯及3.2g之50重量％溴化四正丁銨水溶液， 且於30°C攪拌。 22 201245164 另一方面，在具備揽掉機、溫度計、冷卻器之3L容量 的四口燒瓶，添加326g(2.0mol)之2-(乙硫基）苯曱腈、46〇 〇g 一氯苯及67.0g(鹽酸0.6莫耳、水2.4莫耳)之35重量％鹽酸， 邊攪拌邊於45〜50°C以2小時吹入156_g(2.2莫耳）氣，進而於 65〜70°C加熱而使其反應1小時。將在此期間所產生的氣體 通過15%氫氧化鈉水溶液而除去氣化氫，且將所得到之 64.5g(l_00莫耳）氣乙烷氣體吹入含有上述的硫化氫鈉之溶 液中，且在吹入後進而於3(TC繼續攪拌7小時而使其反應。 反應結束後，將水層分液。在該氣苯層添加2〇〇§之2〇% 氫氧化鈉水溶液，且進行攪拌萃取而將氣苯層分液時得 到257g乙硫醇鈉鹽的水溶液。藉由氣相色層法，定量乙硫 醇鈉鹽的濃度來算出所得到之乙硫醇鈉鹽的重量時，為 74g(0_88莫耳）’而且相對於氯乙烷之產率為85%。 (ii) 1,2-本并異。塞唾-3-酮的合成步驟（一鋼反應） 在具備攪拌機、溫度計及冷卻器之5〇〇mL四口燒瓶， 在氮軋環境下添加27.5g(0.2莫耳）之2-氣笨曱腈、1〇〇g 一氣 苯及2_25g之50重量％溴化四正丁銨水溶液，且在攪拌下添 加在上述⑴項所得到之30重量％乙硫醇的鈉鹽水溶液 67.3g(0.24莫耳），邊使其回流邊攪拌2小時。 反應結束後，於40〜5(TC分液成為水層與油層，在該油 層添加l〇〇g —氣笨及3.6g(0.2莫耳）水，攪拌邊於5〜15它添 加27.0g(0.2莫耳)硫醯氣之後，加熱至7〇〜8〇。(：且使其反應1 小時。 反應結束後，將反應液冷卻至室溫且使用一氯苯洗淨 23 201245164 所析出的白色結晶，而得到的29.3g(熔點為157〜158°C)的 1，2-苯并異噻唑-3-酮。相對於作為原料之2-氣苯甲腈，產率 為 97%。 L圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 24

Claims (1)

  1. 201245164 七、申請專利範圍： 1. 一種1,2-苯并異噻唑-3-酮化合物之製造方法，其係藉由 使以通式（1): [化1]
    (式中，R1係表示氫原子、碳數1〜4的烷基、碳數1〜4 的烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、或鹵素原子，R2 係表示碳數1〜4的烷基）表示之2-(烷硫基）苯甲腈化合物 與鹵化劑在水的存在下反應，而製造以通式（2): [化2] J rC r^NH 人s' (2) (式中，R1係與上述相同）表示之1,2-苯并異噻唑-3-酮化合物之方法，其特徵在於： 將作為副產物而得到之以通式(3) : 式中，R2 係與上述相同，X1係表示鹵素原子）表示之烷基鹵化 物，藉由下述⑴步驟及(ii)步驟進行處理來變換成以上 述通式（1)表示之2-(烷硫基）苯曱腈化合物，而再利用作 為1,2-苯并異噻唑-3-酮化合物的製造原料， ⑴使以通式式中，R2及X1係與上述相同） 表示之烷基鹵化物，與選自於由硫化氫鹼金屬鹽及硫化 25 201245164 驗金屬鹽所構成群組中之至少一種硫化物反應成以通 式(4): R2SH(式中，R2係與上述相同）表示之烧基硫醇之 後’製成該烧基硫醇的驗金屬鹽之步驟；及 (ii)使在上述⑴步驟所得到的烷基硫醇鹼金屬鹽與 以通式（5): [化3]
    (式中，R1係與上述相同’X2係表示鹵素原子）表示 之2-齒苯曱腈化合物反應成以通式（丨）表示之2_(烷硫基) 笨甲腈化合物之步驟。 2. 如申請專利範圍第1項之1，2-苯并異噻唑-3-酮化合物之 製造方法’其係在水與相間移動催化劑的存在下進行上 述⑴步驟的反應。 3. 如申請專利範圍第1或2項之1，2-笨并異噻唑-3-酮化合 物之製造方法，其係在水與相間移動催化劑的存在下進 行上述(Π)步驟的反應。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之1，2-苯并異噻唑 -3-酮化合物之製造方法，其中上述⑴步驟所使用之硫化 物為硫化氫驗金屬鹽。 5·如申請專利範圍第1至4項中任一項之1，2-苯并異噻唑 -3-酮化合物之製造方法，其中通式（1)中，Rl係氫原子， R2係甲基^ 26 201245164 6. —種2-(烷硫基）苯甲腈化合物之製造方法，其特徵在於： 使以通式（3) : R2X\式中，R2係表示碳數1〜4的烷 基，X1係表示鹵素原子）表示之烷基鹵化物，與選自於 由硫化氫鹼金屬鹽及硫化鹼金屬鹽所構成群組中之至 少一種硫化物反應成以通式(4): R2SH(式中，R2係與上 述相同）表示之烷基硫醇後，製成該烷基硫醇的鹼金屬 鹽，之後，使其與以通式（5): [化4]
    ⑶ (式中，R1係表示氫原子、碳數1〜4的烷基、碳數1〜4 的烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、或鹵素原子，X2 係表示鹵素原子）表示之2-ii苯曱腈化合物反應，而製造 以通式（1): [化5]
    ⑴ (式中，R1及R2係與上述相同）表示之2-(烷硫基）苯甲 腈化合物。 27 201245164 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無) 2
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