JP6391985B2 - 2−置換−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
2−置換−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
類似の化合物として、2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンは知られており、ピリミジン環上の2−位及び4−位を様々な置換基で置換し、医薬品候補薬を製造する方法が知られている(例えば特許文献1参照)。
で表される2−置換−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体であって、その製造にあたっては、下記式(2)
で表わされるアニリン誘導体とを、酸触媒存在下反応させることを特徴とする。
本発明の一般式(1)で表わされる2−置換−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体でR2が水素原子の化合物は、具体的には例えば、2−(フェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−メチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−メチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−メチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−エチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−エチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−エチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−n−プロピルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−n−プロピルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−n−プロピルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−iso−プロピルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−iso−プロピルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−iso−プロピルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−n−ブチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−n−ブチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−n−ブチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−iso−ブチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−iso−ブチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−iso−ブチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−tert−ブチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−tert−ブチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−tert−ブチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−n−ペンチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−n−ペンチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−n−ペンチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−cyclo−ペンチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−cyclo−ペンチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−cyclo−ペンチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−n−ヘキシルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−n−ヘキシルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−n−ヘキシルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−cyclo−ヘキシルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−cyclo−ヘキシルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−cyclo−ヘキシルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−メトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−メトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−メトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−エトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−エトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−エトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−n−プロポキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−n−プロポキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−n−プロポキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−iso−プロポキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−iso−プロポキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−iso−プロポキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−n−ブトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−n−ブトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−n−ブトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−iso−ブトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−iso−ブトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−iso−ブトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−tert−ブトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−tert−ブトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−tert−ブトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−n−ペントキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−n−ペントキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−n−ペントキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−cyclo−ペントキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−cyclo−ペントキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−cyclo−ペントキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−n−ヘキシルオキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−n−ヘキシルオキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−n−ヘキシルオキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−cyclo−ヘキシルオキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−cyclo−ヘキシルオキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−cyclo−ヘキシルオキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−フルオロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−フルオロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−フルオロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−クロロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−クロロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−クロロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−ブロモフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−ブロモフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−ブロモフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−ヨードフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−ヨードフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−ヨードフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−ニトロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−ニトロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−ニトロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(2−シアノフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(3−シアノフェニルアミノ)−4−(2
,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(4−シアノフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン等が挙げられる。
2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−メチル−2−ヨードフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−メチル−3−ヨードフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−メチル−2−ニトロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−メチル−3−ニトロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−メチル−4−ニトロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−メチル−2−シアノフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−メチル−3−シアノフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−メチル−4−シアノフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン等が挙げられる。
2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−エチル−2−ヨードフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−エチル−3−ヨードフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−エチル−4−ヨードフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−エチル−2−ニトロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−エチル−3−ニトロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−エチル−4−ニトロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−エチル−2−シアノフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−エチル−3−シアノフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、2−(N−エチル−4−シアノフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン等が挙げられる。
なお、分析に当たっては下記機器を使用した。
1H−NMR,19F−NMR,13C−NMR:ブルカー社(BRUKER)製AVANCE II 400。
元素分析:ヤナコ社製CHNコーダー MT−6。
参考例1 2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジンの調製
窒素気流下、撹拌子を備えた200mLのナス型フラスコに、2,2,2−トリフルオロエタノール(5.99g,59.9mmol)及びテトラヒドロフラン(85mL)を仕込み、−20℃に冷却の後、n−ブチルリチウム(1.6M−ヘキサン溶液,34.5mL,55.2mmol)を添加し、同温度で30分撹拌した。次いでこれに、2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(5.00g,23.0mmol)を添加し、同温度で30分撹拌の後、昇温し、40℃で24時間反応を行った。
得られた粗製物は、シリカゲル床(10g、溶離液ジクロロメタン)で精製、濃縮することにより目的物の2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン(7.22g,21.0mmol,収率91%)を無色透明液体として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.60(d,J=0.8Hz,1H),4.91(q,J=4.9Hz,2H),4.85(q,J=4.8Hz,2H)。
19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ−63.80,−74.82(t,J=7.5Hz),−74.89(t,J=7.5Hz)。
13C−NMR(CDCl3,100MHz)δ167.07,165.00,158.38(q,J=4.7Hz),122.99(q,J=275.8Hz),122.74(q,J=275.6Hz),122.28(q,J=269.4Hz),108.05(q,J=34.7Hz),64.39(q,J=36.7Hz),63.39(q,J=37.2Hz)。
GC−MS(m/z):344(M+,45),325(58),275(100),246(93),163(90),83(95)。
元素分析 計算値:炭素(31.41%)、水素(1.46%)、窒素(8.14%)。
測定値:炭素(31.32%)、水素(1.46%)、窒素(8.16%)。
実施例1 2−(フェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(4)の調製
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46(d,J=0.4Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.38(t,J=8.0Hz,2H),7.16(t,J=7.4Hz,1H),4.83(q,J=8.1Hz,2H)。
19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ−63.10,−74.90(t,J=8.1Hz)。
13C−NMR(CDCl3,100MHz)δ165.34,161.10,157.61(q,J=4.6Hz),137.94,129.30,124.67,123.18(q,J=268.4Hz),123.00(q,J=275.9Hz),120.98,102.96(q,J=32.8Hz),62.60(q,J=36.8Hz)。
GC−MS(m/z)337(58%),336(100%),318(8%),296(12%),195(16%),180(34%),77(52%)。
元素分析 計算値:炭素(46.30%)、水素(2.69%)、窒素(12.46%)。
測定値:炭素(46.21%)、水素(2.69%)、窒素(12.45%)。
実施例2 2−(フェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(4)の調製
撹拌子を備えた50mLのナス型フラスコに、2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g,2.91mmol)、アニリン(0.27g,2.91mmol)、ビス(ベンゼンスルホニル)イミド(0.042g,0.15mmol)及びクメン(10ml)を仕込み、窒素気流下、150℃で20時間反応を行った。反応終了後、溶剤を留去、シリカゲル処理(溶出ジクロロメタン)、濃縮の後、粗製物(1.01g)を得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F−NMR測定において、転化率97%、収率81%で目的物の2−(フェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンが生成していた。また、ピリミジン環上の4−位での反応生成物は観測されなかった。
撹拌子を備えた50mLのナス型フラスコに、2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g,2.91mmol)、アニリン(0.27g,2.91mmol)、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(0.156g,0.58mmol)及び1,3−ジイソプロピルベンゼン(20ml)を仕込み、窒素気流下、150℃で8時間反応を行った。反応終了後、溶剤を留去、シリカゲル処理(溶出ジクロロメタン)、濃縮の後、粗製物(0.95g)を得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F−NMR測定において、転化率98%、収率84%で目的物の2−(フェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンが生成していた。また、ピリミジン環上の4−位での反応生成物は観測されなかった。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.43(s,1H),7.80(bs,1H),7.38(d,J=7.6Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),4.81(q,J=8.1Hz,2H),2.35(s,3H)。
19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ−63.07,−74.92(t,J=7.5Hz)。
13C−NMR(CDCl3,100MHz)δ165.31,161.25,157.72(q,J=4.6Hz),135.25,134.53,129.83,123.12(q,J=269.1Hz),123.03(q,J=275.9Hz),121.24,102.69(q,J=39.0Hz),61.98(q,J=36.8Hz),21.07。
GC−MS(m/z)351(70,M+),350(100),332(5),282(2),267(5)。
元素分析 計算値:炭素(47.87%)、水素(3.16%)、窒素(11.96%)。
測定値:炭素(47.83%)、水素(3.16%)、窒素(11.94%)。
実施例5 2−(4−メチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(5)の調製
実施例4と同じ反応装置を用い、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(0.078g,0.29mmol)に替えてビス(ベンゼンスルホニル)イミド(0.083g,0.29mmol)を用いた以外実施例4と同じ反応操作を行い、粗製物(0.43g)を得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F−NMR測定において、転化率99%、収率83%で目的物の2−(4−メチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンが生成していた。また、ピリミジン環上の4−位での反応生成物は観測されなかった。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.38(d,J=0.4Hz,1H),8.0−7.20(br,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.30−7.20(m,2H),7.20−7.10(m,1H),4.72(q,J=8.1Hz,2H),2.29(s,3H)。
19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ−62.99,−74.93(t,J=9.4Hz)。
13C−NMR(CDCl3,100MHz)δ165.39(d,J=0.9Hz),161.92,157.77(q,J=4.6Hz),135.91,131.43,130.99,126.78,126.07,124.40,123.16(q,J=268.2Hz),123.02(q,J=275.8Hz),102.58(q,J=34.4Hz),62.33(q,J=36.8Hz),18.06。
GC−MS(m/z)351(66,M+),350(21),336(100),296(7),268(45),248(22),131(30)。
元素分析 計算値:炭素(47.87%)、水素(3.16%)、窒素(11.96%)。
測定値:炭素(47.72%)、水素(3.15%)、窒素(11.95%)。
実施例7 2−(4−メトキシフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(7)の調製
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(s,1H),7.37(d,J=7.6Hz,2H),6.92(d,J=9.2Hz,2H),4.78(q,J=8.3Hz,2H),3.82(s,3H)。
19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ−62.97,−74.90(t,J=7.7Hz)。
13C−NMR(CDCl3,100MHz)δ165.33,161.53,157.66(q,J=4.4Hz),157.07,130.77,123.43,123.15(q,J=268.1Hz),123.03(q,J=276.0Hz),114.46,102.43(q,J=31.0Hz),62.42(q,J=36.8Hz),55.67。
GC−MS(m/z)367(100,M+),352(90),324(11),283(1),241(7),221(12)。
元素分析 計算値:炭素(45.79%)、水素(3.01%)、窒素(11.44%)。
測定値:炭素(45.71%)、水素(3.01%)、窒素(11.42%)。
実施例8 2−(4−フルオロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(8)の調製
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(d,J=0.4Hz,1H),7.60−7.40(m,2H),7.25(bs,1H),7.08(dd,J=9.4,8.2Hz,2H),4.81(q,J=8.1Hz,2H)。
19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ−63.19,−74.94(t,J=7.5Hz),−118.89。
13C−NMR(CDCl3,100MHz)δ165.39,161.25,159.85(d,242.9Hz),157.71(q,J=4.7Hz),133.88(d,J=3.0Hz),123.18(d,J=7.0Hz),123.02(q,J=268.0Hz),122.97(q,J=275.9Hz),116.04(J=23.0Hz),103.07(q,J=33.4Hz),62.53(q,J=36.8Hz)。
GC−MS(m/z):355(87,M+),354(100),336(15),314(15),286(6),178(10),95(25)。
元素分析 計算値:炭素(43.96%)、水素(2.27%)、窒素(11.83%)。
測定値:炭素(43.85%)、水素(2.27%)、窒素(11.80%)。
実施例9 2−(4−ニトロフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(9)の調製
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.58(s,1H),8.28(d,J=9.2Hz,2H),7.79(d,J=9.2Hz,2H),7.55(bs,1H),4.88(q,J=8.0Hz,2H)。
19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ−62.24,−73.55(t,J=7.5Hz)。
13C−NMR(DMSO−d6,100MHz)δ165.97,161.85,159.28(q,J=4.4Hz),146.85,143.19,124.89(q,J=275.8Hz),122.36,120.76,120.51(q,J=268.2Hz),103.54(q,J=35.1Hz),63.99(q,J=35.2Hz)。
GC−MS(m/z):382(72,M+),381(100),366(5),352(26),335(32),253(21),225(11)。
元素分析 計算値:炭素(40.85%)、水素(2.11%)、窒素(14.66%)。
測定値:炭素(40.81%)、水素(2.11%)、窒素(14.61%)。
実施例10 2−(4−シアノフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(10)の調製
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.45(bs,1H),4.87(q,J=8.0Hz,2H)。
19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ−63.45,−74.84(t,J=7.5Hz)。
13C−NMR(CDCl3,100MHz)δ165.37,160.23,157.75(q,J=4.7Hz),142.24,133.54,122.84(q,J=276.0Hz),122.70(q,J=267.2Hz),118.70,106.82,140.79(q,J=267.2Hz),62.85(q,J=37.0Hz)
GC−MS(m/z):362(58,M+),361(100),343(9),321(11),294(5),279(6),259(11),116(11),102(26)。
元素分析 計算値:炭素(46.42%)、水素(2.23%)、窒素(15.47%)。
測定値:炭素(46.39%)、水素(2.22%)、窒素(15.45%)。
実施例11 2−(N−メチルフェニルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(11)の調製
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.38(s,1H),7.45−7.40(m,2H),7.31−7.22(m,3H),4.64(bs,2H),3.55(s,3H)
19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ−62.68,−74.90。
13C−NMR(CDCl3,100MHz)δ164.64,162.50,157.52(q,J=4.6Hz),144.31,129.40,127.03,126.69,123.52(q,J=267.9Hz),123.11(q,276.0Hz),100.53(q,J=34.1Hz),61.91(q,J=36.6Hz),38.97。
GC−MS(m/z):351(72,M+),350(100),332(20),268(17),248(22),106(59),77(66)。
元素分析 計算値:炭素(47.87%)、水素(3.16%)、窒素(11.96%)。
測定値:炭素(47.71%)、水素(3.16%)、窒素(11.92%)。
比較例1 2−(4−メチルフェニルアミノ)−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンの調製
比較例1の1,2−ジクロロエタン/tert−ブタノール(1/1,80ml)をジクロロメタン(80mL)に替え、塩化亜鉛(1M−エーテル溶液,11mL,1.2当量)を用いずに、室温下24時間反応を行い、通常の後処理操作の後得られた粗製物をヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F−NMR測定で分析したところ、2−(4−メチルフェニルアミノ)−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンは収率19%、2−クロロ−4−(4−メチルフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンは収率51%の、4−位置換体が優先された混合物となった。
Claims (2)
- 下記一般式(1)
(式(1)中、R1は、水素原子、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を示し,R2は水素原子、メチル基又はエチル基を示す)
で表される2−置換−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体。 - 下記式(2)
で表わされる2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンと、下記一般式(3)
(式中、R 1 は、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数3〜6の直鎖分岐若しくは環式のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数3〜6の直鎖分岐若しくは環式のアルキルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を示し,R 2 は水素原子、メチル基又はエチル基を示す)
で表わされるアニリン誘導体を、酸触媒存在下反応させる、請求項1に記載の一般式(1)で表わされる2−置換−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体の製造方法。
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