CN103626715B - 一种合成维生素b1中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成4‑甲基‑5‑(2‑羟乙基)噻唑衍生物的新方法，该方法避免了采用昂贵的氯酮，并且具有产量高、能耗低、环境污染减低并易于工业化的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成维生素B1中间体的新方法。特别地，本发明涉及一种合成4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑衍生物的新方法。
发明背景
4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑或其衍生物是合成维生素B1重要的中间物。它与嘧啶环缩合产生维生素B1。1936年，Williams，R.R等公开了一种利用4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑与5-(溴甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺缩合合成维生素B1的的方法。(Williams，R.R.;Cline，J.K.，J.Am.Chem.Soc.1936，58，1504-1505)
通常采用3-氯-5-羟基-2-戊酮合成4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑或其衍生物。一种方法包括使3-氯-5-羟基-2-戊酮直接与硫代甲酰胺直接反应，但是因为硫代甲酰胺不易获取且不稳定，所以该方法很难商业化。另一种方法包括使3-氯-5-羟基-2-戊酮与二硫代氨基甲酸铵反应生成2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙醇，然后将其用稀硝酸氧化以获得最终产品，但是该方法释放会污染环境并且不易处理的氮氧化物。(参考Xin-Zhi Chen，Synthesisof4-methyl-5-(2-hydroxyethyl)thiazole，Zhejiang Chemical Industry，1996，27(3):7-9)此外，上述方法采用的3-氯-5-羟基-2-戊酮非常昂贵，所以这些方法成本较高。
因此，非常需要开发一种合成4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑或其衍生物的新方法。
发明概述
本发明提供了一种合成4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑衍生物的新方法，该方法避免了采用昂贵的3-氯-5-羟基-2-戊酮从而具有较低的成本。进一步地，本发明的所述方法为一步法，且具有产量高、能耗低、环境污染减低和易于工业化的优点。
特别是，本发明提供了一种合成式(I)的化合物的方法，
该方法包括在路易斯酸的存在下使式(II)的化合物与甲醛反应以获得式(I)的化合物，
其中R1和R2各自分别为H或C1-C10烷基。
发明详述
在本发明中，采用的术语“C1-C10烷基”是指含有1-10个碳原子的支链或无支链的，环状或非环状的饱和烷基。优选地，所述“C1-C10烷基”为C1-C4烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲基环丙基和环丁基。更优选地，所述“C1-C10烷基”是甲基或乙基。
本发明提供了一种合成式(I)的化合物的方法，
该方法包括在路易斯酸的存在下使式(II)的化合物与甲醛反应以获得式(I)的化合物，
其中R1和R2各自分别为H或C1-C10烷基。优选地，R1为H，R2为C1-C10烷基。更优选地，R1为H，R2为甲基。
在所述方法中，采用的甲醛可以是多聚甲醛，三聚甲醛，甲缩醛，气态甲醛，和/或浓度在24%至55%，优选地30%至50%，更优选地35%至45%范围内的甲醛水溶液，尤其是浓度在36%至40%范围内的福尔马林溶液。优选地，所述甲醛为多聚甲醛。
在所述方法中，采用的路易斯酸可以是本领域已知的任何路易斯酸。如本领域所公知，路易斯酸是为电子对受体的任何分子实体。该路易斯酸的例子有硼、锌、锡、镁、钪或钇的盐，例如其与卤素形成的盐，包括但不限于BF3、BF3x Et2O、MgBr2、MgCl2、Mg(ClO4)2、ScCl3、ScCl3+1H2O、SnBr2、SnBr2+1H2O、SnCl2、SnCl2+1H2O、SnCl2·2H2O、SnCl2·2H2O+1H2O、SnCl4、SnI2、SnI2+2H2O、YCl3、ZnBr2、ZnCl2和其混合物。优选地，该路易斯酸是BF3x Et2O、MgBr2、Mg(ClO4)2、ScCl3、SnBr2、SnCl2、SnCl2+2H2O、SnCl4、SnI2、SnI2+2H2O、YCl3、ZnBr2、ZnCl2和其混合物。更优选地，该 路易斯酸是锌、锡、镁与氯、溴或碘形成的任何盐，包括但不限于MgBr2、SnBr2、SnCl2、SnCl2·2H2O、SnI2、SnI2+2H2O、ZnCl2或其混合物。最优选地，该路易斯酸是MgBr2、SnBr2、SnCl2·2H2O2或其混合物。在所述路易斯酸是锡盐的情况下，添加摩尔量的水可能是有益的(例如SnBr2+1H2O或SnCl2+2H2O)。
在所述方法中，在溶剂中进行所述反应。优选地，该溶剂可以是非配位溶剂，包括但不限于1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、二氯甲烷、二恶烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、乙腈、硝基甲烷、丙腈、氯苯、二氯苯、苯甲醚、二乙醚、碳酸乙烯酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯，以及其混合物。更优选地，该溶剂为DCE、二氯甲烷、硝基甲烷、二恶烷、碳酸乙烯酯、乙腈或其混合物。最优选地，该溶剂为DCE。可选地，该溶剂可以为沸点低于50℃的低沸点溶剂，例如二氯甲烷、二恶烷和其混合物。在本方法的一个实施方案中，该溶剂为DCE与乙腈的混合物，尤其是体积比为1:1的DCE与乙腈的混合物，或者为水与二恶烷的混合物，尤其是体积比为7.5:1的水与二恶烷的混合物。
在所述方法的一个优选的实施方案中，所述甲醛为气态甲醛，所述路易斯酸为ZnCl2或MgBr2或其混合物。在所述方法的另一个优选的实施方案中，所述甲醛为多聚甲醛；所述路易斯酸选自MgBr2、SnCl2·2H2O、SnBr2和其混合物；且所述反应在溶剂DCE中进行。
所述方法的反应可以在温度为-30℃至80℃，优选地为10℃至70℃，更优选地为20℃至60℃，最优选地为30℃至50℃范围内，在大气压下，可选地在2-10bar范围内的压力下进行。
在所述本方法的反应中，甲醛和式(I)的化合物的摩尔比可以为至少2:1，优选地至少4:1。本领域普通技术人员应该理解，过量的甲醛会促进本发明方法的所述反应的进行。
任选地，在惰性环境下进行所述方法的反应。可加入任何有用的补充物质包括玻璃珠和氨水来促进反应进行或方便产品分离。可以利用HPLC或其他本领域已知的方法监控所述反应。可以利用过滤、蒸发和/或干燥容易地分离或提纯最终产品，或不经纯化直接将最终产品用于随后的合成维生素B1的步骤中。
作为原材料，所述式(II)的化合物可以如Yasuo Yura，Acetyleniccompounds.XXV.Ring closure.5.New synthetic method of heterocyclic compoundsfrom.alpha.-amino-and.alpha.-N-substituted aminoacetylenic compounds，Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1962，10:1087-93所述由3-氨基-丁炔合成。
提供以下实施例以便更好地理解在此所描述的发明。应该理解，这些实施例仅是为了说明的目的，不能解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
在环境温度和惰性环境下用二硫化碳(112ml，1.907mol)处理3-氨基-丁炔(270mmol)的二乙醚溶液(300ml)并搅拌17h。将所得到的黄色溶液在35℃/500-<30mbar下蒸发，获得4-甲基-5-亚甲基-四氢噻唑-2-硫酮褐色晶体18.7g(53%产率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ=1.44(3H，d，J3=6.50Hz，CH3)，4.76-4.84(1H;m;J3=6.49Hz;CHCH3);5.05(1H;ddd;CH2);5.09(1H;ddd;CH2)7.89(1H;br.;NH);13C-NMR(75MHz，CDCl3):δ=21.8(CH3);64.3(CHCH3);105.1(CCH2);146.8(CCH2);196.8(C=S).
实施例2
在惰性环境中将4-甲基-5-亚甲基-2-噻唑硫酮和甲醛置于烧瓶中并用溶剂处理。最后添加路易斯酸。除非另有说明，在50℃下搅拌混合物。甲醛、溶剂和路易斯酸的来源和其用量如下表1所示。获得最终产品，除另有说明，用HPLC分析样品并根据重量计算产率。
1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ=2.13(3H;s;CH3);2.71(3H;t;J3=6.11Hz，CH2);3.65(3H;t;J3=6.12Hz，CH2);13C-NMR(75MHz;CDCl3):δ=11.2(CH3);29.1(CCH2);60.5(CH2OH);121.4(CCH2);133.9(CCH3);186.3(CS).
Claims (48)
1.一种合成式(I)的化合物的方法，
该方法包括在路易斯酸的存在下使式(II)的化合物与甲醛反应以获得式(I)的化合物，
其中R1和R2各自分别为H或C1-C10烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为H，R2为C1-C10烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中R2为甲基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述甲醛是多聚甲醛，三聚甲醛，甲缩醛，气态甲醛，和/或浓度在24％至55％范围内的甲醛水溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述甲醛是浓度在30％至50％范围内的甲醛水溶液。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述甲醛是浓度在35％至45％范围内的甲醛水溶液。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述甲醛是浓度在36％至40％范围内的福尔马林溶液。
8.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述路易斯酸是硼、锌、锡、镁、钪或钇的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述路易斯酸是硼、锌、锡、镁、钪或钇与卤素形成的盐。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述路易斯酸选自BF3、BF3·Et2O、MgBr2、MgCl2、Mg(ClO4)2、ScCl3、SnBr2、SnCl2、SnCl2·2H2O、SnCl4、SnI2、YCl3、ZnBr2、ZnCl2和其混合物。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述路易斯酸是锡盐。
12.根据权利要求1-3、5-7、9-11任一项所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行。
13.根据权利要求4所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行。
14.根据权利要求8所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂选自1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、二氯甲烷、二恶烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、乙腈、硝基甲烷、丙腈、氯苯、二氯苯、苯甲醚、二乙醚、碳酸乙烯酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯，以及其混合物。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂选自1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、二氯甲烷、二恶烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、乙腈、硝基甲烷、丙腈、氯苯、二氯苯、苯甲醚、二乙醚、碳酸乙烯酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯，以及其混合物。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述溶剂选自1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、二氯甲烷、二恶烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、乙腈、硝基甲烷、丙腈、氯苯、二氯苯、苯甲醚、二乙醚、碳酸乙烯酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯，以及其混合物。
18.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述甲醛为气态甲醛；所述路易斯酸为ZnCl2或MgBr2或其混合物。
19.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述甲醛为多聚甲醛；所述路易斯酸选自MgBr2、SnCl2·2H2O、SnBr2、和其混合物；且所述反应在溶剂DCE中进行。
20.根据权利要求1-3、5-7、9-11、13-17任一项所述的方法，其中所述反应在温度为-30℃至80℃下进行。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述反应在温度为10℃至70℃下进行。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述反应在温度为20℃至60℃下进行。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述反应在温度为30℃至50℃范围内进行。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述反应在大气压下进行。
25.根据权利要求20所述的方法，其中所述反应在2-10bar范围内的压力下进行。
26.根据权利要求4所述的方法，其中所述反应在温度为-30℃至80℃下进行。
27.根据权利要求8所述的方法，其中所述反应在温度为-30℃至80℃下进行。
28.根据权利要求12所述的方法，其中所述反应在温度为-30℃至80℃下进行。
29.根据权利要求18所述的方法，其中所述反应在温度为-30℃至80℃下进行。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述反应在大气压下进行。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述反应在2-10bar范围内的压力下进行。
32.根据权利要求19所述的方法，其中所述反应在温度为-30℃至80℃下进行。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述反应在大气压下进行。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述反应在2-10bar范围内的压力下进行。
35.根据权利要求1-3、5-7、9-11、13-17、21-34任一项所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少2:1。
36.根据权利要求35所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少4:1。
37.根据权利要求4所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少2:1。
38.根据权利要求37所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少4:1。
39.根据权利要求8所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少2:1。
40.根据权利要求39所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少4:1。
41.根据权利要求12所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少2:1。
42.根据权利要求41所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少4:1。
43.根据权利要求18所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少2:1。
44.根据权利要求43所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少4:1。
45.根据权利要求19所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少2:1。
46.根据权利要求45所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少4:1。
47.根据权利要求20所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少2:1。
48.根据权利要求47所述的方法，其中甲醛和式(I)的化合物间的摩尔比为至少4:1。
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