CN109824649A - Dl-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种DL‑高半胱氨酸硫内酯盐酸盐及其制备方法和应用。其中本DL‑高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的合成方法包括：以2‑甲基‑4‑氯丁酰氯为原料制备中间产物；蒸馏中间产物并收集馏出物；将馏出物与碘、氨水混合反应；以及将反应产物重结晶纯化，得到所述DL‑高半胱氨酸硫内酯盐酸盐。本合成方法以2‑甲基‑4‑氯丁酰氯为原料制备DL‑高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，具有成本低、环境压力小、生产安全简便、产率高等优点，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐及其制备方法和应用。
背景技术
DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐是一种重要的生化试剂和药物中间体，产品形态为白色晶状粉末。一般通过化合法（化学还原法）合成，即通过金属锌或锡、盐酸与DL-高胱氨酸进行还原反应制得。
目前，现有技术基本采用DL-蛋氨酸生产DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐(DL-HCT)，在合成过程中会产生含锌或锡的废水，会增加污染处理成本。如申请号为200710053041.7的专利中公开了一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的合成方法，用DL-蛋氨酸在9-18N的硫酸溶液中脱甲基氧化偶联得到，但该合成方法的技术方案在生产DL-高胱氨酸的工艺过程中释放出大量的二甲硫醚，二氧化硫等有毒气体，后处理产生大量的高盐废水，容易造成环境污染，给生产企业带来较高的环保成本压力。再如，申请号为201710695613.5的专利中公开了一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的合成新方法，通过用DL-蛋氨酸与金属钠发生还原反应得到，该合成方法的技术方案在反应过程中会产生大量的氢气，操作过程非常繁琐，危险性也较大。
鉴于上述原因，本发明的技术方案选用2-甲基-4-氯丁酰氯做原料，制备DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，在反应过程无需使用浓硫酸等危险试剂，也无需加入金属钠、锌或锡做还原剂，不会产生大量氢气、含锌或锡的废水，更加环保安全；同时在使用过程中的有机溶剂DMF还可以循环使用，操作简单且危险性小。
发明内容
本发明的目的是提供一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐及其制备方法和应用。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的合成方法，包括：以2-甲基-4-氯丁酰氯为原料制备中间产物；将中间产物与碘、氨水混合反应；以及将反应产物重结晶纯化，得到所述DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐。
进一步，所述制备中间产物的方法包括：将DMF加入三口圆底烧瓶中，并加热至回流冷凝；停止加热并进行机械搅拌；加入热水的同时，依次滴加2-甲基-4-氯丁酰氯、60%的硫化钠；加热回流，并搅拌2小时；以及蒸馏并收集馏出物，即所述中间产物。
进一步，制备中间产物的过程中的加热温度均为115-125℃。
进一步，所述2-甲基-4-氯丁酰氯、硫化钠、DMF的摩尔比值为1：1.2-1.4：2.5-3。
进一步，所述DMF为溶剂，即所述DMF适于在滤出其中积累的氯化钠后重复使用。
进一步，所述中间产物与碘、氨水混合反应的方法包括：将中间产物倒入反应釜中，并加热；依次加入碘、25%的氨水；以及保持压力、在加热1小时后，减小压力至常压。
进一步，反应中的加热温度均为55-65℃；以及保持压力为0.4-0.6Mpa。
进一步，所述中间产物、碘、氨水的摩尔比值为1：2：7-10。
又一方面，本发明还提供了一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，所述DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐适于以2-甲基-4-氯丁酰氯为原料制备。
另一方面，本发明还提供了一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐作为中间体在西替沃酮中的应用。
再一方面，本发明还提供了一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐作为中间体在厄多司坦中的应用。
本发明的有益效果是，本发明的合成方法选用2-甲基-4-氯丁酰氯做原料，制备DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，在反应过程无需使用浓硫酸等危险试剂，也无需加入金属钠、锌或锡等做还原剂，不会产生大量氢气、含锌或锡的废水，具有成本低、环境压力小、操作简单、危险性小、环保安全等优点，适合大规模生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1示出了由2-甲基-4-氯丁酰氯合成中间产物，并由中间产物合成DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐；
图2为本发明实施例4的成品DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的液相图谱；
图3为本发明实施例5的成品DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的液相图谱；
图4为本发明实施例6的成品DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的液相图谱。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
实施例1
如图1所示，本实施例1提供了一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，以2-甲基-4-氯丁酰氯为原料制备中间产物；步骤S2，将中间产物与碘、氨水混合反应；以及步骤S3，将反应产物用水重结晶纯化，得到所述DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐。
本实施例1的合成方法选用2-甲基-4-氯丁酰氯做原料，制备DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，在反应过程无需使用浓硫酸等危险试剂，也无需使用金属钠、锌或锡等做还原剂，不会产生大量氢气、含锌或锡的废水，具有成本低、环境压力小、操作简单、危险性小、环保安全等优点，适合大规模生产。
作为制备中间产物的一种可选的实施方式。
见图1，所述步骤S1中制备中间产物的方法包括：步骤S11，将DMF加入三口圆底烧瓶中，并加热至回流冷凝；步骤S12，停止加热并进行机械搅拌；步骤S13，加入热水的同时，依次滴加2-甲基-4-氯丁酰氯、60%的硫化钠；步骤S14，加热回流，并搅拌2小时；以及步骤S15，蒸馏并收集馏出物，即所述中间产物。
可选的，所述制备中间产物的过程中的加热温度维持在115-125℃。通过加热或加入热水来维持其温度恒定，从而保证2-甲基-4-氯丁酰氯、硫化钠、DMF三者的混合物在不加热的情况下回流。
可选的，所述2-甲基-4-氯丁酰氯、硫化钠、DMF的摩尔比值为1：1.2-1.4：2.5-3。
可选的，所述DMF（N，N-二甲基甲酰胺）为溶剂，即所述DMF适于在滤出其中积累的氯化钠（反应过程中产生的氯化钠）后重复使用。一般情况下，在DMF重复使用两次后，需要将其中的氯化钠过滤去除，以免影响溶剂的溶解度。
本实施方式以2-甲基-4-氯丁酰氯做原料制备中间产物，并将DMF作为溶剂，在反应过程无需使用浓硫酸等危险试剂，操作简单、安全；DMF还可以循环使用，不会产生大量的高盐废水，降低了生产成本和污染处理成本。
作为制备中间产物的一种可选的实施方式。
见图1，所述步骤S2中的中间产物与碘、氨水混合反应的方法包括：步骤S21，将中间产物倒入反应釜中，并加热；步骤S22，依次加入碘、25%的氨水；以及步骤S33，保持压力、在加热1小时后，减小压力至常压。
可选的，所述步骤S2中的加热温度均为55-65℃；以及所述保持压力为0.4-0.6Mpa。
可选的，所述中间产物、碘、氨水的摩尔比值为1：2：7-10。
实施例2
在实施例1的基础上，本实施例2提供了一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，所述DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐适于以2-甲基-4-氯丁酰氯为原料制备。
关于DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的具体组分及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例3
在实施例1的基础上，本实施例3提供了一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐作为中间体在西替沃酮中的应用。
关于DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的具体组分及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例4
在实施例1的基础上，本实施例4提供了一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐作为中间体在厄多司坦中的应用。
关于DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的具体组分及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例5
（1）将200mlDMF加入三口圆底烧瓶中，回流冷凝，加热至DMF回流，停止加热，机械搅拌下，依次滴加155.02g 2-甲基-4-氯丁酰氯、84ml 60%的硫化钠，在滴加的同时加入500ml热水，从而保证混合物在不加热的情况下回流，1小时内滴加完毕，滴加完成后，将混合物保持在115℃加热回流并搅拌2小时；蒸馏，收集馏出物；
（2）将馏出物倒入反应釜中，加热至55℃，将507.6g 碘、270ml 25%的氨水依次加入，保持温度恒定，压力为0.4Mpa加热1小时，减小压力至常压，用水重结晶纯化，得到所需产物DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐。（得到产品DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐质量为142.06g，纯度为99.090%，收率为91.63%）。
实施例6
（1）将224mlDMF加入三口圆底烧瓶中，回流冷凝，加热至DMF回流，停止加热，机械搅拌下，依次滴加155.02g 2-甲基-4-氯丁酰氯、91ml 60%的硫化钠，滴加的同时加入500ml热水，从而保证混合物在不加热的情况下回流，1小时内滴加完毕，滴加完成后，将混合物保持在120℃加热回流并搅拌2小时；蒸馏，收集馏出物；
（2）将馏出物倒入反应釜中，加热至60℃，将507.6g 碘、308ml 25%的氨水依次加入，保持温度恒定，压力为0.5Mpa加热1小时，减小压力至常压，用水重结晶纯化，得到所需产物DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐。（得到产品DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐质量为145.21g，纯度为99.227%，收率为93.79%）。
实施例7
（1）将240ml DMF加入三口圆底烧瓶中，回流冷凝，加热至DMF回流，停止加热，机械搅拌下，依次滴加155.02g 2-甲基-4-氯丁酰氯、98ml 60%的硫化钠，滴加的同时加入500ml热水，从而保证混合物在不加热的情况下回流，1小时内滴加完毕，滴加完成后，将混合物保持在125℃加热回流并搅拌2小时；蒸馏，收集馏出物；
（2）将馏出物倒入反应釜中，加热至65℃，将507.6g 碘、385ml 25%的氨水依次加入，保持温度恒定，压力为0.6Mpa加热1小时，减小压力至常压，用水重结晶纯化，得到所需产物DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐。（得到产品DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐质量为146.23g，纯度为99.756%，收率为94.95%）。
实施例8
本实施例8从纯度、产率等方面综合对比了实施例5-7的合成方法制备的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，具体如下：
如图2所示，按照实施例5制备的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，其液相图谱中峰值高度为62972，对应的保留时间为6.161min，可以计算其出纯度为99.090%；根据原料使用量，进一步可以获得DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的产率为91.63%。
如图3所示，按照实施例6制备的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，其液相图谱中峰值高度为746685，对应的保留时间为6.192min，可以计算其出纯度为99.227%；根据原料使用量，进一步可以获得DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的产率为93.79%。
如图4所示，按照实施例7制备的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，其液相图谱中峰值高度为1015565，对应的保留时间为6.175min，可以计算其出纯度为99.756%；根据原料使用量，进一步可以获得DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的产率为94.95%。
因此，在本申请的合成方法中，DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的纯度、产率与合成方法中的诸多因素有关：在制备中间产物的过程中，即步骤S1过程中反应温度、DMF和硫化钠的用量均升高时，DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的纯度和产率均得到提高；中间产物与碘、氨水混合反应过程中，即步骤S2过程中反应温度、压力以及氨水的用量均升高时，DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的纯度和产率均得到提高。
表1 本申请的合成方法的主要组分的部分用量及合成效果
表1是实施例5-7中的主要组分的部分用量及合成效果。由表1结合图2、图3和图4，可以得出主要组分及用量与DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的纯度、产率关系，以进一步优化合成方法，使DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐取得更高的纯度、产率。结论如下：
（1）本申请的合成方法制备的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的纯度、产率与硫化钠、DMF的用量正相关。
（2）本申请的合成方法制备的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的纯度、产率氨水的用量正相关。
综上所述，本发明的合成方法以2-甲基-4-氯丁酰氯为原料合成DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，以DMF作为溶剂，在反应过程无需使用浓硫酸等危险试剂，也无需使用金属锌或锡做还原剂，不会产生大量氢气、含锌或锡的废水，具有成本低、环境压力小、操作简单、危险性小、环保安全等优点；通过优化其主要组分及用量、反应加热温度和压力等可以使产物的化学纯度可达99.09%以上，收率可达到91.63%以上，有较好的工业前景，适合大规模生产和标准化作业。此外，高纯度的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐更适合用作西替沃酮、厄多司坦等的药物中间体，可以减少药物中的杂质，提高有效利用率。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (11)
1.一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括：
以2-甲基-4-氯丁酰氯为原料制备中间产物；
将中间产物与碘、氨水混合反应；以及
将反应产物重结晶纯化，得到所述DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述制备中间产物的方法包括：
将DMF加入三口圆底烧瓶中，并加热至回流冷凝；
停止加热并进行机械搅拌；
加入热水的同时，依次滴加2-甲基-4-氯丁酰氯、60%的硫化钠；
加热回流，并搅拌2小时；以及
蒸馏并收集馏出物，即所述中间产物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
制备中间产物的过程中的加热温度均为115-125℃。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
所述2-甲基-4-氯丁酰氯、硫化钠、DMF的摩尔比值为1：1.2-1.4：2.5-3。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
所述DMF为溶剂，即
所述DMF适于在滤出其中积累的氯化钠后重复使用。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述中间产物与碘、氨水混合反应的方法包括：
将中间产物倒入反应釜中，并加热；
依次加入碘、25%的氨水；以及
保持压力、在加热1小时后，减小压力至常压。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
反应中的加热温度均为55-65℃；以及
保持压力为0.4-0.6Mpa。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述中间产物、碘、氨水的摩尔比值为1：2：7-10。
9.一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，其特征在于，
所述DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐适于以2-甲基-4-氯丁酰氯为原料制备。
10.一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐作为中间体在西替沃酮中的应用。
11.一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐作为中间体在厄多司坦中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190531 |
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