JP2004504387A - ４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法 - Google Patents
４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
不活性有機溶媒中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンをアルカリ金属メトキシドと反応させ、得られた４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンを水性酸性媒質に移行させ、この化合物を、適宜、触媒の存在下、その後に酸化することによる、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法であって、ここで、上記酸化の後に、精製ステップが行われ、この精製ステップにおいては、上記水性酸性反応混合物が、５〜８の範囲内のｐＨに水性塩基を用いて調整され、そして有機溶媒の存在下又は不存在下で撹拌される、前記製造方法、並びに除草剤、例えば、７−〔（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）チオ〕−３−メチルフタリドの製造のための上記化合物の使用。
Description
【０００１】
本発明は、副生成物を含有しない４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの新規製造方法に、そして除草性７−〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオ〕ナフタリド誘導体の製造における中間体としてのその使用に関する。
【０００２】
その４−及び６−位において２置換された２−アルキルスルホニルピリミジン誘導体の製造方法は、ＥＰ−Ａ−０ ２０９ ７７９、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２６， ７９２ （１９６１）、及びＰｅｓｔｉｃ． Ｓｃｉ． ４７， １１５ （１９９６）から既に知られている。記載された方法のいくつかは、複数の別個の反応ステップを介して複雑なやり方で進行し、対応の中間体の単離を伴う。従って、例えば、最初の２つの文献は、２相系（実施例ＩＩ−１、第１５頁）又は２−アルキルチオピリミジン誘導体（例えば、４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン（化合物ＸＸＸＶＩＩ）、第８０２頁）の無水アルコール性溶液中に塩素ガスを導入することによる、対応の２−アルキルスルホニル−ピリミジン誘導体への酸化を記載している。Ｐｅｓｔｉｃ． Ｓｃｉ．は、４，６−ジクロロ−２−（アルキルチオ）−１，３−ピリミジンとナトリウム・アルコキシドを反応させて対応の４，６−ジアルコキシ−置換２−アルキルチオ−ピリミジン誘導体を作ること、及びオキソン（Ｏｘｏｎｅ）又は過酸化水素、及び触媒としてのタングステン酸ナトリウムを用いた対応の４，６−ジアルコキシ−２−（アルキルスルホニル）−１，３−ピリミジンにそれを酸化することの両者を記載している。その純粋な最終生成物は結晶化により調製される。しかしながら、その生成物の観察された収率及び純度は、工業的製造プロセスのためにはしばしば満足いくものではない。その上、その単離及び精製手順は不経済であり、そして装置に高い費用がかかる。
【０００３】
本発明の目的は、上記欠点を取り除き、そして工業的利用のために好適なより簡単な方法を提供することである。
【０００４】
驚くべきことに、今般、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンが、簡単なやり方で、高収率及び高純度で、経済的に及び生態学的に特に有利なやり方で、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンから、後者の化合物をアルカリ金属ヒドロキシドと反応させ、そして得られた４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンを単離せずに直接に対応の２−メチルスルホニルピリミジン誘導体に酸化し、そしてこれを、その後の精製ステップにおいて、“１−ポット反応”と同一の反応容器内で、形成された全ての副生成物を含有しないものとすることにより製造されて、例えば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５０６に従う除草剤の製造のために、直接使用できることが発見された。
【０００５】
したがって、本発明は、不活性有機溶媒中で４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンをアルカリ金属メトキシドと反応させ、得られた４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンを水性酸性媒質に移し、そしてその後、適宜、触媒の存在下で、上記化合物を酸化することによる４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法であって、ここで、上記酸化の後に、精製ステップが続き、このステップにおいて、上記水性酸性反応混合物が、５〜８の範囲内のｐＨに水性塩基を用いて調整され、そして有機溶媒の存在下又は不存在下で撹拌される、前記製造方法を提供する。
【０００６】
第１のステップ（反応スキーム１）においては、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンとアルカリ金属メトキシドとの反応は、好都合には、不活性有機溶媒、例えば、炭化水素、例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン又は異性体キシレン、好ましくは、トルエン中、０〜使用される溶媒の沸点の反応温度で、好ましくは、２０〜６０℃の温度で、行われる。
【０００７】
使用するアルカリ金属塩は、好ましくは、ナトリウム・メトキシド又はカリウム・メトキシド、そして特に好ましくは、メタノール中３０％ナトリウム・メトキシド溶液又は固体ナトリウム・メトキシド（例えば、９５％）であり、ここで、１ｍｏｌ の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基づき、２〜３モル当量の、好ましくは、２．０５〜２．５０モル当量のメトキシドが、上記置換反応のために、使用される。好都合には、上記メトキシド溶液又は固体メトキシドは、それぞれ、２〜６時間の期間内に上記温度範囲内で、最初にチャージされた４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンの溶液に滴下又は添加され、そして次に、上記反応混合物が、５〜１０時間にわたり又は出発材料がもはや検出されなくなるまで、５０〜６０℃の温度で、撹拌される。
【０００８】
上記反応時間の後、得られた混合物を、第２のステップにおける酸化のために、調製する。生成物の収率を最適化するために、上記反応混合物中に存在するメタノールのいくらかを、まず、減圧下で蒸留して除去し、ここで、この蒸留を、メタノールの合計量の５０〜９０％が、一旦、留去されたら、終了させる。次に、水、及び水に混和しない、共沸形成不活性有機溶媒、例えば、トルエンを、得られた反応混合物に添加し、そしてその混合物の全体を、撹拌しながら、３０〜８０℃に、好ましくは、３０〜６０°に加熱する。冷却後、水相を分離し、そして収率を最適化するために、もう一度、不活性有機溶媒と混合し、そして撹拌しながら、３０〜８０℃に、好ましくは、３０〜６０℃に加熱する。冷却後、水相を分離し、そして捨て、そして２つの有機相を併合し、そして減圧下、実質的に蒸発させる。４０〜８０℃に加熱された水を、得られた残渣に添加し、そして上記有機溶媒の残り全部を、水だけが、留出物中に検出されうるまで、共沸蒸留により除去する。
【０００９】
第２のステップ（反応スキーム１）における、得られた、そして調製された４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンの酸化は、好都合には、プロトン溶媒又はプロトン溶媒混合物中で、行われ、そして、使用される酸化剤にしたがって、適宜、触媒の存在下で行われる。したがって、好都合には、濃縮された酸、例えば、カルボン酸、例えば、１００％酢酸が、対応のカルボン酸の１〜８０％、好ましくは、２〜１０％の水性溶液が得られるまで、第１のステップから調製された水性反応混合物に添加される。このために、使用される酸化剤にしたがって、４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基づき、０．１〜０．２ ｍｏｌ％の触媒、例えば、タングステン酸塩、例えば、タングステン酸ナトリウムが添加され、そしてこの混合物は、７０〜９０℃に、好ましくは、７５〜８０℃に加熱される。次に、４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基づき、２〜４ｍｏｌ の、好ましくは、２．１〜３ｍｏｌ の酸化剤、例えば、過酸化物、例えば、２０〜３５％の過酸化水素溶液が、滴下される。この発熱性の酸化反応は、１〜６時間にわたり又はメチルチオピリミジン又はメチルスルホキシド・ピリミジンの全てがメチルスルホニルピリミジンに酸化されるまで、上記反応温度において維持される。
【００１０】
上記の酸化が終了した後、上記反応混合物中に存在する過剰の酸化剤を、当業者に知られた慣用のやり方で、例えば、もはや酸化剤が検出されなくなるまで（ヨウ化カリウム／デンプン試験）、上記反応混合物に４０％水性亜硫酸水素ナトリウム溶液を添加することにより、破壊し、そして上記のやり方で処理された上記反応混合物を、同一反応容器内で行われるその後の精製ステップのために、調製する。
【００１１】
本発明に係る反応順序の１つの特徴は、精製ステップであり、これは、同一の反応容器内での“１−ポット反応”として続いて行われ、そして工業的プロセスのために大きな利点を提供する。なぜなら、複雑な分離ステップと精製ステップを回避し、そして装置に対する費用を低減することができるからである。
【００１２】
このために、先行する２−ステップ反応順序において得られた水性酸性反応混合物を、まず、水性塩基を用いて、１０〜９０℃の温度で、５〜８の範囲内のｐＨに調整し、そして次に、以下の変法Ａ）、変法Ｂ）又は変法Ｃ）のいずれかに従う：
【００１３】
変法Ａ）においては、上記の得られた水相は、０．５〜５時間にわたり、１０〜９０℃の温度範囲内で、そして上記のｐＨにおいて撹拌され、そして
変法Ｂ）においては、上記の得られた水相は、水と混和しない不活性有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン又は異性体キシレンと混合され、そして得られた２相系は、適宜、相転移触媒を添加されて、０．５〜５時間にわたり、１０〜９０℃の温度範囲で、かつ、上記のｐＨにおいて、撹拌され、そして
変法Ｃ）においては、上記の得られた水相は、水と混和する有機溶媒、例えば、アルコールと混合されて、水−有機、１相系を作り、これを、０．５〜５時間にわたり、１０〜９０℃の温度範囲で、そして上記のｐＨにおいて撹拌する。
【００１４】
このステップの間に、＜１０％の量で形成された、副生成物、特に、２，４−ビス（メチルスルホニル）−６−メトキシ−１，３−ピリミジンは、水溶性の副生成物、特に、２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−６−メトキシ−１，３−ピリミジン、及び６−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−１，３−ピリミジンに加水分解され、そしてその低下及び上昇は、それぞれ、有機相中と水相中で、時間の経過にわたり、例えば、ＧＣ，ＨＰＬＣ又はＴＬＣにより、直接、モニターされることができる（反応スキーム２）。
【００１５】
好ましい水性塩基は、ヒドロキシド、例えば、水酸化アルカリ金属の水性溶液である。３０％の水性水酸化ナトリウム溶液を使用することが好ましい。変法Ｂ）に従う好適な水に混和しない芳香族炭化水素は、特にトルエンであり、そして変法Ｃ）に従う好適な水に混和する有機溶媒は、特に、メタノールとエタノールである。
【００１６】
変法Ａ）の場合には、水相中での撹拌（加水分解）の後、変法ＡＢ）において、水に混和しない有機溶媒、及び適宜、変法Ｂ）の下での相転移触媒を、又は変法ＡＣ）において、変法Ｃ）の下で述べた、水に混和する有機溶媒を、より容易な生成物の単離のために、添加し、その後、５〜１５分間にわたり、得られた２相（変法Ａ）＋ＡＢ））又は水−有機、１−相系（変法Ａ）＋ＡＣ））の撹拌を行い、そしてそれぞれ、変法Ｂ）とＣ）の下で記載した方法と同様にして、抽出する。
【００１７】
変法Ｂ）又はＡ）＋ＡＢ）に従う２相系の場合には、水相を分離し、そして所望の標的化合物の完全な抽出のために、先に使用されたものと同一の水に混和しない有機溶媒ともう一度混合し、そして２相系の全体を、５〜１５分間、撹拌する。冷却後、水相を分離し、２つの有機相を併合し、そして上記有機溶媒を減圧下で留去する。反応スキーム２は、上記の濃縮プロセス（変法Ｂ）とＡ）＋ＡＢ））を説明する。
【００１８】
変法Ｂ）とＡ）＋ＡＢ）のために好適な相転移触媒は、例えば、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １３， １７０−１７９ （１９７４）中に列記された触媒、特に、第４アンモニウム塩、例えば、テトラアルキルアンモニウム・ハライド、及び特に、トリカプリルメチルアンモニウム・クロライド（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（商標））である。これら相転移触媒は、上記副生成物の加水分解を加速し、そして可溶化剤として、水相中の上記加水分解された副生成物の溶解効率を高める。上記相転移触媒は、生成物、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンに基づき、０．１〜１０ ｍｏｌ％の量で使用される。
【００１９】
変法Ｃ）とＡ）＋ＡＣ）によれば、所望の標的化合物は、水に難溶性であり、かつ、濾過により水−有機相から容易に分離されうる懸濁液として存在し、一方、加水分解され、そして水溶性の副生成物、例えば、２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−６−メトキシ−、及び６−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−１，３−ピリミジンは、溶液中に残存する。
反応スキーム２は、上記濃縮プロセス（変法Ｃ）とＡ）とＡＣ））を説明する。
【００２０】
変法Ｃ）とＡＣ）においては、生成物の収率を最適化するために、添加する水に混和する有機溶媒の割合を、一方において、上記反応混合物の均質性を保証し、そして他方において、収量の損失をできるだけ低くするようなレベルに、保つ。一般に、水に混和する溶媒の割合は、水性酸性反応混合物の量に基づき、５〜５０重量％の範囲内にある。水に混和する有機溶媒の濃度があまりに高い場合、上記水性媒質中の標的化合物の溶解度は上昇して、低下した生成物の収率をもたらす。
【００２１】
好ましい変法Ａ）、Ｂ）又はＣ）においては、使用する水性塩基は、例えば、ヒドロキシド、例えば、水酸化アルカリ金属であり、これは、撹拌しながら、１０〜９０℃の反応温度において、その反応混合物のｐＨ範囲が５〜８になるまで、上記水性酸性反応混合物に滴下され、そして次に、上記の得られた混合物は、変法Ａ）に従って有機溶媒を添加せずに、変法Ｂ）に従って有機溶媒例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン又は異性体キシレンの添加後に、又は変法Ｃ）に従って有機溶媒、例えば、アルコールの添加後に、０．５〜５時間にわたり、上記温度範囲、かつ、上記ｐＨ範囲内で、撹拌される。
【００２２】
上記のものの中にあって、使用される水性塩基が３０％水性水酸化ナトリウム溶液であり、これが、７５〜８５℃の反応温度において、そのｐＨが６〜７になるまで上記水性酸性反応混合物に、有機溶媒を添加せずに（変法Ａ））又は有機溶媒トルエンを添加して（変法Ｂ））又はメタノール又はエタノールを添加して（変法Ｃ））、滴下され、そして上記混合物が１〜３時間にわたり２０〜８０℃の温度範囲、及び上記ｐＨ範囲内で撹拌されるような、変法が好ましい。
【００２３】
特に好ましい変法Ｂ）においては、水性反応混合物に添加される水に混和しない有機溶媒は、トルエンであり、相転移触媒として、形成される４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンに基づき、０．５〜５ ｍｏｌ％の量で、塩化トリカプリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（商標））を使用する。
【００２４】
中間体、４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジン（単離されていないもの、反応スキーム１）は、化学的に安定であり、そして上記反応混合物から問題を伴わずに単離されることができるであろう。
【００２５】
したがって、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンから出発する４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造のための開始の２−ステップ反応順序を伴う本発明の方法の代替法として、開始の１−ステップ方法であって、出発材料、４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンを、水性酸性媒質中で、適宜、触媒の存在下で酸化し、ここで、本発明に係る精製ステップがその酸化の後に行われるような前記方法を使用することもできる。本発明は、この代替法をも提供する。
【００２６】
【化１】
【００２７】
単離された生成物、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの総収率は、一般に、＞７５％であり、最終生成物の純度は、＞９８％である。
【００２８】
出発材料、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンは、例えば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２６， ７９２ （１９６１）から知られている。同様に、使用する試薬は全て、例えば、メトキシド、酸化剤、及び相転移触媒は、知られており、又はそれらは、知られた方法により調製されうる。
【００２９】
本発明に係る方法は、知られた方法と、以下の点で相違する：
１）本発明に係る方法は、高純度、かつ、高収率で標的化合物、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンを与え、
２）本発明に係る方法は、多目的プラント内で実施することができ、
３）本発明に係る方法は、連続的に、そしてバッケ毎（不連続）の両者において実施することができ、
４）ステップ２（酸化）、及び精製ステップに関して、本発明に係る方法は、“１−ポット反応”として設計され、
５）本発明に係る方法は、生成物の損失に関係する、複雑な再結晶化を要求せず、
【００３０】
６）本発明に係る方法は、経済的、かつ、生態学的に有利なやり方で、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンへの容易な直接アクセスを提供し、そして
７）本発明に係る方法は、“その場（ｉｎ ｓｉｔｕ）”でのその後の反応、例えば、７−〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオ〕フタリド誘導体への変換を許容する。
【００３１】
したがって、知られた方法に比較して、本発明に係る方法は、以下の利点を有する：
１）本発明に係る方法は、工業的プロセスのために特に好適であり、
２）本発明に係る方法は、複雑な分離ステップ、及び精製ステップを回避し、
３）本発明に係る方法は、有機溶媒（例えば、トルエン、及びメタノール）の容易な再利用を可能にし、そして／又はやっかいな廃棄物を回避し（水と、塩、例えば、塩化ナトリウム、及び硫酸ナトリウム、及び／又は酢酸ナトリウムだけが作られ）、そして
４）本発明に係る方法は、形成される４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの、直接的な“その場”でのさらなる加工を可能にする。
【００３２】
本発明に従って製造される４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンは、除草剤の合成における重要な中間体であり、そして例えば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５０６中に記載され、そして反応スキーム１に説明されるように、除草性７−〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオ〕−３−メチルナフタリドの合成における中間体として、特に使用される。
【００３３】
【化２】
【００３４】
使用される出発材料は、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンであり、これを、反応スキーム１に従って、及び先に記載したように、第１ステップにおいて、不活性有機溶媒中、アルカリ金属メトキシドと反応させて、４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジン中間体を得、これを単離せず、上記不活性有機溶媒を水性プロトン溶媒により置き替え、そして、第２ステップにおいて、対応の４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンを、純粋な形態で、酸化、及び“１−ポット反応”として設計されたその後の精製ステップにより得る。反応スキーム１における形成された４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンと７−メルカプト−３−メチルナフタリドのその後の反応は、好都合には、０〜１６０℃の温度において、不活性有機溶媒、例えば、アルコール、エーテル、ケトン、ニトリル又はアミド、例えば、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ブタノン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、行われる。このような置換反応は、例えば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５０６中に記載されている。
本発明に係る方法を、より詳細に、以下の実施例により説明する。
【００３５】
実施例Ｈ１：４，６−ジメトキシ−２−（メチル−スルホニル）−１，３−ピリミジンの製造
２０〜２５℃において、トルエン中の溶液（５５．７％）としての、５２５．６ｇの４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジン（１．５ｍｏｌ ）を、まず、撹拌機、温度計、落下ファンネル、蒸留ヘッド、及びｐＨプローブを備えた平面−ジョイントフラスコ内にチャージし、そして５８３．２ｇの３０％ナトリウム・メトキシド溶液（３．２４ｍｏｌ ）を、４時間の期間にわたり４０〜４２℃で滴下する。この反応は発熱性であり、そして容易に撹拌しうる懸濁液（塩化ナトリウム）を形成する。
【００３６】
約１時間後、上記反応温度を５４〜５６℃に高め、そして混合物をこの温度で、５〜６時間、完全な変換が、例えば、ガス・クロマトグラフィーにより検出されるまで、撹拌する。次に、約３６３ｇの蒸留液が得られるまで、メタノールのいくらかを、６０℃において減圧下、上記反応混合物から、留去する。その後、まず、３６０ｇのトルエン、そして次に７５０ｇの水を上記反応残渣に添加し、そして混合物を、４０〜４２℃の温度に達するまで、撹拌する。この混合物を１５分間静置し、そして次に水相（約９２１ｇ）を分離し、さらに１５０ｇのトルエンと混合し、そして５分間４０〜４２℃で撹拌する。次に、水相を１５分間静置し、そして次に分離し、そして捨て、そして２つのトルエン相を併合し、そして減圧下、８０℃で実質的に蒸発させる。
【００３７】
６０℃に予熱した３３０ｇの水を、得られた残渣に添加し、そして残ったトルエンを、水だけが留出物中に検出されるまで、共沸蒸留により除去する。
【００３８】
３６ｇの１００％酢酸（０．６ｍｏｌ ）と０．５ｇのタングステン酸ナトリウム（０．００１５ｍｏｌ ）を、次に、トルエンを含まない水性残渣に添加し、そしてその混合物全体を７８〜８０℃に加熱する。この温度で、３５０ｇの３５％過酸化水素溶液（３．６ｍｏｌ ）を、激しく撹拌しながら４時間の期間にわたり滴下する。この酸化は、発熱性であり、そしてＧＣ分析が完全な変換、すなわち、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホキシド）−１，３−ピリミジンがこれ以上存在しなくなるまで、１〜２時間、７８〜８０℃で続けられる。過剰の酸化剤を破壊するために、１１０ｇの亜硫酸水素ナトリウム溶液（４０％、０．４１２ｍｏｌ ）を、ＫＩ−デンプン紙を用いたテストが陰性の結果を与えるまで、上記反応混合物に３０分の期間にわたり滴下する。
【００３９】
次に、７５０ｇのトルエンを、上記水性酸性反応混合物に添加し、そして７８〜８０℃において、３０％の水性水酸化ナトリウム溶液（約１３０ｇ、０．９７５ｍｏｌ ）を、そのｐＨが６．５になるまで、滴下し、そして、撹拌を、副生成物が上記水相と反応し、そしてその中に移行するまで、１〜３時間にわたり７８〜８０℃で滴下する（ＧＣ分析によれば、＜０．２％の２，４−ビス（メチルスルホニル）−６−メトキシ−１，３−ピリミジンがトルエン相中に検出される）。上記反応混合物を、１５分間静置し、そして次に水相を分離し、そして１５０ｇのトルエンと混合し、そして混合物全体を５分間、７５〜８０℃で撹拌する。良好な相分離を得るために、得られた２相系を静置し、水相（８００ｇ）を分離し、そして捨て、そして２つのトルエン相を併合し、そして約５６４ｇの蒸留液が得られるまで減圧下７０℃で蒸発させる。所望の生成物が蒸留の間にさえ結晶化する。０〜−５℃まで冷却した後、混合物を濾別し、そして結晶残渣を１回トルエンで洗浄し、０〜−５℃に冷却する。結晶生成物を５０℃減圧下で乾燥させる。これにより、（ＧＣ分析、カラムＯＶ１７０１に従って）＞９９％の純度をもつ所望の２，４−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジン２５１．３ｇ（理論値の７６．４％）を得る。
本発明は、副生成物を含有しない４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの新規製造方法に、そして除草性７−〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオ〕ナフタリド誘導体の製造における中間体としてのその使用に関する。
【０００２】
その４−及び６−位において２置換された２−アルキルスルホニルピリミジン誘導体の製造方法は、ＥＰ−Ａ−０ ２０９ ７７９、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２６， ７９２ （１９６１）、及びＰｅｓｔｉｃ． Ｓｃｉ． ４７， １１５ （１９９６）から既に知られている。記載された方法のいくつかは、複数の別個の反応ステップを介して複雑なやり方で進行し、対応の中間体の単離を伴う。従って、例えば、最初の２つの文献は、２相系（実施例ＩＩ−１、第１５頁）又は２−アルキルチオピリミジン誘導体（例えば、４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン（化合物ＸＸＸＶＩＩ）、第８０２頁）の無水アルコール性溶液中に塩素ガスを導入することによる、対応の２−アルキルスルホニル−ピリミジン誘導体への酸化を記載している。Ｐｅｓｔｉｃ． Ｓｃｉ．は、４，６−ジクロロ−２−（アルキルチオ）−１，３−ピリミジンとナトリウム・アルコキシドを反応させて対応の４，６−ジアルコキシ−置換２−アルキルチオ−ピリミジン誘導体を作ること、及びオキソン（Ｏｘｏｎｅ）又は過酸化水素、及び触媒としてのタングステン酸ナトリウムを用いた対応の４，６−ジアルコキシ−２−（アルキルスルホニル）−１，３−ピリミジンにそれを酸化することの両者を記載している。その純粋な最終生成物は結晶化により調製される。しかしながら、その生成物の観察された収率及び純度は、工業的製造プロセスのためにはしばしば満足いくものではない。その上、その単離及び精製手順は不経済であり、そして装置に高い費用がかかる。
【０００３】
本発明の目的は、上記欠点を取り除き、そして工業的利用のために好適なより簡単な方法を提供することである。
【０００４】
驚くべきことに、今般、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンが、簡単なやり方で、高収率及び高純度で、経済的に及び生態学的に特に有利なやり方で、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンから、後者の化合物をアルカリ金属ヒドロキシドと反応させ、そして得られた４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンを単離せずに直接に対応の２−メチルスルホニルピリミジン誘導体に酸化し、そしてこれを、その後の精製ステップにおいて、“１−ポット反応”と同一の反応容器内で、形成された全ての副生成物を含有しないものとすることにより製造されて、例えば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５０６に従う除草剤の製造のために、直接使用できることが発見された。
【０００５】
したがって、本発明は、不活性有機溶媒中で４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンをアルカリ金属メトキシドと反応させ、得られた４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンを水性酸性媒質に移し、そしてその後、適宜、触媒の存在下で、上記化合物を酸化することによる４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法であって、ここで、上記酸化の後に、精製ステップが続き、このステップにおいて、上記水性酸性反応混合物が、５〜８の範囲内のｐＨに水性塩基を用いて調整され、そして有機溶媒の存在下又は不存在下で撹拌される、前記製造方法を提供する。
【０００６】
第１のステップ（反応スキーム１）においては、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンとアルカリ金属メトキシドとの反応は、好都合には、不活性有機溶媒、例えば、炭化水素、例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン又は異性体キシレン、好ましくは、トルエン中、０〜使用される溶媒の沸点の反応温度で、好ましくは、２０〜６０℃の温度で、行われる。
【０００７】
使用するアルカリ金属塩は、好ましくは、ナトリウム・メトキシド又はカリウム・メトキシド、そして特に好ましくは、メタノール中３０％ナトリウム・メトキシド溶液又は固体ナトリウム・メトキシド（例えば、９５％）であり、ここで、１ｍｏｌ の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基づき、２〜３モル当量の、好ましくは、２．０５〜２．５０モル当量のメトキシドが、上記置換反応のために、使用される。好都合には、上記メトキシド溶液又は固体メトキシドは、それぞれ、２〜６時間の期間内に上記温度範囲内で、最初にチャージされた４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンの溶液に滴下又は添加され、そして次に、上記反応混合物が、５〜１０時間にわたり又は出発材料がもはや検出されなくなるまで、５０〜６０℃の温度で、撹拌される。
【０００８】
上記反応時間の後、得られた混合物を、第２のステップにおける酸化のために、調製する。生成物の収率を最適化するために、上記反応混合物中に存在するメタノールのいくらかを、まず、減圧下で蒸留して除去し、ここで、この蒸留を、メタノールの合計量の５０〜９０％が、一旦、留去されたら、終了させる。次に、水、及び水に混和しない、共沸形成不活性有機溶媒、例えば、トルエンを、得られた反応混合物に添加し、そしてその混合物の全体を、撹拌しながら、３０〜８０℃に、好ましくは、３０〜６０°に加熱する。冷却後、水相を分離し、そして収率を最適化するために、もう一度、不活性有機溶媒と混合し、そして撹拌しながら、３０〜８０℃に、好ましくは、３０〜６０℃に加熱する。冷却後、水相を分離し、そして捨て、そして２つの有機相を併合し、そして減圧下、実質的に蒸発させる。４０〜８０℃に加熱された水を、得られた残渣に添加し、そして上記有機溶媒の残り全部を、水だけが、留出物中に検出されうるまで、共沸蒸留により除去する。
【０００９】
第２のステップ（反応スキーム１）における、得られた、そして調製された４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンの酸化は、好都合には、プロトン溶媒又はプロトン溶媒混合物中で、行われ、そして、使用される酸化剤にしたがって、適宜、触媒の存在下で行われる。したがって、好都合には、濃縮された酸、例えば、カルボン酸、例えば、１００％酢酸が、対応のカルボン酸の１〜８０％、好ましくは、２〜１０％の水性溶液が得られるまで、第１のステップから調製された水性反応混合物に添加される。このために、使用される酸化剤にしたがって、４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基づき、０．１〜０．２ ｍｏｌ％の触媒、例えば、タングステン酸塩、例えば、タングステン酸ナトリウムが添加され、そしてこの混合物は、７０〜９０℃に、好ましくは、７５〜８０℃に加熱される。次に、４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基づき、２〜４ｍｏｌ の、好ましくは、２．１〜３ｍｏｌ の酸化剤、例えば、過酸化物、例えば、２０〜３５％の過酸化水素溶液が、滴下される。この発熱性の酸化反応は、１〜６時間にわたり又はメチルチオピリミジン又はメチルスルホキシド・ピリミジンの全てがメチルスルホニルピリミジンに酸化されるまで、上記反応温度において維持される。
【００１０】
上記の酸化が終了した後、上記反応混合物中に存在する過剰の酸化剤を、当業者に知られた慣用のやり方で、例えば、もはや酸化剤が検出されなくなるまで（ヨウ化カリウム／デンプン試験）、上記反応混合物に４０％水性亜硫酸水素ナトリウム溶液を添加することにより、破壊し、そして上記のやり方で処理された上記反応混合物を、同一反応容器内で行われるその後の精製ステップのために、調製する。
【００１１】
本発明に係る反応順序の１つの特徴は、精製ステップであり、これは、同一の反応容器内での“１−ポット反応”として続いて行われ、そして工業的プロセスのために大きな利点を提供する。なぜなら、複雑な分離ステップと精製ステップを回避し、そして装置に対する費用を低減することができるからである。
【００１２】
このために、先行する２−ステップ反応順序において得られた水性酸性反応混合物を、まず、水性塩基を用いて、１０〜９０℃の温度で、５〜８の範囲内のｐＨに調整し、そして次に、以下の変法Ａ）、変法Ｂ）又は変法Ｃ）のいずれかに従う：
【００１３】
変法Ａ）においては、上記の得られた水相は、０．５〜５時間にわたり、１０〜９０℃の温度範囲内で、そして上記のｐＨにおいて撹拌され、そして
変法Ｂ）においては、上記の得られた水相は、水と混和しない不活性有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン又は異性体キシレンと混合され、そして得られた２相系は、適宜、相転移触媒を添加されて、０．５〜５時間にわたり、１０〜９０℃の温度範囲で、かつ、上記のｐＨにおいて、撹拌され、そして
変法Ｃ）においては、上記の得られた水相は、水と混和する有機溶媒、例えば、アルコールと混合されて、水−有機、１相系を作り、これを、０．５〜５時間にわたり、１０〜９０℃の温度範囲で、そして上記のｐＨにおいて撹拌する。
【００１４】
このステップの間に、＜１０％の量で形成された、副生成物、特に、２，４−ビス（メチルスルホニル）−６−メトキシ−１，３−ピリミジンは、水溶性の副生成物、特に、２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−６−メトキシ−１，３−ピリミジン、及び６−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−１，３−ピリミジンに加水分解され、そしてその低下及び上昇は、それぞれ、有機相中と水相中で、時間の経過にわたり、例えば、ＧＣ，ＨＰＬＣ又はＴＬＣにより、直接、モニターされることができる（反応スキーム２）。
【００１５】
好ましい水性塩基は、ヒドロキシド、例えば、水酸化アルカリ金属の水性溶液である。３０％の水性水酸化ナトリウム溶液を使用することが好ましい。変法Ｂ）に従う好適な水に混和しない芳香族炭化水素は、特にトルエンであり、そして変法Ｃ）に従う好適な水に混和する有機溶媒は、特に、メタノールとエタノールである。
【００１６】
変法Ａ）の場合には、水相中での撹拌（加水分解）の後、変法ＡＢ）において、水に混和しない有機溶媒、及び適宜、変法Ｂ）の下での相転移触媒を、又は変法ＡＣ）において、変法Ｃ）の下で述べた、水に混和する有機溶媒を、より容易な生成物の単離のために、添加し、その後、５〜１５分間にわたり、得られた２相（変法Ａ）＋ＡＢ））又は水−有機、１−相系（変法Ａ）＋ＡＣ））の撹拌を行い、そしてそれぞれ、変法Ｂ）とＣ）の下で記載した方法と同様にして、抽出する。
【００１７】
変法Ｂ）又はＡ）＋ＡＢ）に従う２相系の場合には、水相を分離し、そして所望の標的化合物の完全な抽出のために、先に使用されたものと同一の水に混和しない有機溶媒ともう一度混合し、そして２相系の全体を、５〜１５分間、撹拌する。冷却後、水相を分離し、２つの有機相を併合し、そして上記有機溶媒を減圧下で留去する。反応スキーム２は、上記の濃縮プロセス（変法Ｂ）とＡ）＋ＡＢ））を説明する。
【００１８】
変法Ｂ）とＡ）＋ＡＢ）のために好適な相転移触媒は、例えば、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １３， １７０−１７９ （１９７４）中に列記された触媒、特に、第４アンモニウム塩、例えば、テトラアルキルアンモニウム・ハライド、及び特に、トリカプリルメチルアンモニウム・クロライド（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（商標））である。これら相転移触媒は、上記副生成物の加水分解を加速し、そして可溶化剤として、水相中の上記加水分解された副生成物の溶解効率を高める。上記相転移触媒は、生成物、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンに基づき、０．１〜１０ ｍｏｌ％の量で使用される。
【００１９】
変法Ｃ）とＡ）＋ＡＣ）によれば、所望の標的化合物は、水に難溶性であり、かつ、濾過により水−有機相から容易に分離されうる懸濁液として存在し、一方、加水分解され、そして水溶性の副生成物、例えば、２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−６−メトキシ−、及び６−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−１，３−ピリミジンは、溶液中に残存する。
反応スキーム２は、上記濃縮プロセス（変法Ｃ）とＡ）とＡＣ））を説明する。
【００２０】
変法Ｃ）とＡＣ）においては、生成物の収率を最適化するために、添加する水に混和する有機溶媒の割合を、一方において、上記反応混合物の均質性を保証し、そして他方において、収量の損失をできるだけ低くするようなレベルに、保つ。一般に、水に混和する溶媒の割合は、水性酸性反応混合物の量に基づき、５〜５０重量％の範囲内にある。水に混和する有機溶媒の濃度があまりに高い場合、上記水性媒質中の標的化合物の溶解度は上昇して、低下した生成物の収率をもたらす。
【００２１】
好ましい変法Ａ）、Ｂ）又はＣ）においては、使用する水性塩基は、例えば、ヒドロキシド、例えば、水酸化アルカリ金属であり、これは、撹拌しながら、１０〜９０℃の反応温度において、その反応混合物のｐＨ範囲が５〜８になるまで、上記水性酸性反応混合物に滴下され、そして次に、上記の得られた混合物は、変法Ａ）に従って有機溶媒を添加せずに、変法Ｂ）に従って有機溶媒例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン又は異性体キシレンの添加後に、又は変法Ｃ）に従って有機溶媒、例えば、アルコールの添加後に、０．５〜５時間にわたり、上記温度範囲、かつ、上記ｐＨ範囲内で、撹拌される。
【００２２】
上記のものの中にあって、使用される水性塩基が３０％水性水酸化ナトリウム溶液であり、これが、７５〜８５℃の反応温度において、そのｐＨが６〜７になるまで上記水性酸性反応混合物に、有機溶媒を添加せずに（変法Ａ））又は有機溶媒トルエンを添加して（変法Ｂ））又はメタノール又はエタノールを添加して（変法Ｃ））、滴下され、そして上記混合物が１〜３時間にわたり２０〜８０℃の温度範囲、及び上記ｐＨ範囲内で撹拌されるような、変法が好ましい。
【００２３】
特に好ましい変法Ｂ）においては、水性反応混合物に添加される水に混和しない有機溶媒は、トルエンであり、相転移触媒として、形成される４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンに基づき、０．５〜５ ｍｏｌ％の量で、塩化トリカプリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（商標））を使用する。
【００２４】
中間体、４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジン（単離されていないもの、反応スキーム１）は、化学的に安定であり、そして上記反応混合物から問題を伴わずに単離されることができるであろう。
【００２５】
したがって、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンから出発する４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造のための開始の２−ステップ反応順序を伴う本発明の方法の代替法として、開始の１−ステップ方法であって、出発材料、４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンを、水性酸性媒質中で、適宜、触媒の存在下で酸化し、ここで、本発明に係る精製ステップがその酸化の後に行われるような前記方法を使用することもできる。本発明は、この代替法をも提供する。
【００２６】
【化１】
単離された生成物、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの総収率は、一般に、＞７５％であり、最終生成物の純度は、＞９８％である。
【００２８】
出発材料、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンは、例えば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２６， ７９２ （１９６１）から知られている。同様に、使用する試薬は全て、例えば、メトキシド、酸化剤、及び相転移触媒は、知られており、又はそれらは、知られた方法により調製されうる。
【００２９】
本発明に係る方法は、知られた方法と、以下の点で相違する：
１）本発明に係る方法は、高純度、かつ、高収率で標的化合物、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンを与え、
２）本発明に係る方法は、多目的プラント内で実施することができ、
３）本発明に係る方法は、連続的に、そしてバッケ毎（不連続）の両者において実施することができ、
４）ステップ２（酸化）、及び精製ステップに関して、本発明に係る方法は、“１−ポット反応”として設計され、
５）本発明に係る方法は、生成物の損失に関係する、複雑な再結晶化を要求せず、
【００３０】
６）本発明に係る方法は、経済的、かつ、生態学的に有利なやり方で、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンへの容易な直接アクセスを提供し、そして
７）本発明に係る方法は、“その場（ｉｎ ｓｉｔｕ）”でのその後の反応、例えば、７−〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオ〕フタリド誘導体への変換を許容する。
【００３１】
したがって、知られた方法に比較して、本発明に係る方法は、以下の利点を有する：
１）本発明に係る方法は、工業的プロセスのために特に好適であり、
２）本発明に係る方法は、複雑な分離ステップ、及び精製ステップを回避し、
３）本発明に係る方法は、有機溶媒（例えば、トルエン、及びメタノール）の容易な再利用を可能にし、そして／又はやっかいな廃棄物を回避し（水と、塩、例えば、塩化ナトリウム、及び硫酸ナトリウム、及び／又は酢酸ナトリウムだけが作られ）、そして
４）本発明に係る方法は、形成される４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの、直接的な“その場”でのさらなる加工を可能にする。
【００３２】
本発明に従って製造される４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンは、除草剤の合成における重要な中間体であり、そして例えば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５０６中に記載され、そして反応スキーム１に説明されるように、除草性７−〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオ〕−３−メチルナフタリドの合成における中間体として、特に使用される。
【００３３】
【化２】
使用される出発材料は、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンであり、これを、反応スキーム１に従って、及び先に記載したように、第１ステップにおいて、不活性有機溶媒中、アルカリ金属メトキシドと反応させて、４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジン中間体を得、これを単離せず、上記不活性有機溶媒を水性プロトン溶媒により置き替え、そして、第２ステップにおいて、対応の４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンを、純粋な形態で、酸化、及び“１−ポット反応”として設計されたその後の精製ステップにより得る。反応スキーム１における形成された４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンと７−メルカプト−３−メチルナフタリドのその後の反応は、好都合には、０〜１６０℃の温度において、不活性有機溶媒、例えば、アルコール、エーテル、ケトン、ニトリル又はアミド、例えば、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ブタノン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、行われる。このような置換反応は、例えば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５０６中に記載されている。
本発明に係る方法を、より詳細に、以下の実施例により説明する。
【００３５】
実施例Ｈ１：４，６−ジメトキシ−２−（メチル−スルホニル）−１，３−ピリミジンの製造
２０〜２５℃において、トルエン中の溶液（５５．７％）としての、５２５．６ｇの４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジン（１．５ｍｏｌ ）を、まず、撹拌機、温度計、落下ファンネル、蒸留ヘッド、及びｐＨプローブを備えた平面−ジョイントフラスコ内にチャージし、そして５８３．２ｇの３０％ナトリウム・メトキシド溶液（３．２４ｍｏｌ ）を、４時間の期間にわたり４０〜４２℃で滴下する。この反応は発熱性であり、そして容易に撹拌しうる懸濁液（塩化ナトリウム）を形成する。
【００３６】
約１時間後、上記反応温度を５４〜５６℃に高め、そして混合物をこの温度で、５〜６時間、完全な変換が、例えば、ガス・クロマトグラフィーにより検出されるまで、撹拌する。次に、約３６３ｇの蒸留液が得られるまで、メタノールのいくらかを、６０℃において減圧下、上記反応混合物から、留去する。その後、まず、３６０ｇのトルエン、そして次に７５０ｇの水を上記反応残渣に添加し、そして混合物を、４０〜４２℃の温度に達するまで、撹拌する。この混合物を１５分間静置し、そして次に水相（約９２１ｇ）を分離し、さらに１５０ｇのトルエンと混合し、そして５分間４０〜４２℃で撹拌する。次に、水相を１５分間静置し、そして次に分離し、そして捨て、そして２つのトルエン相を併合し、そして減圧下、８０℃で実質的に蒸発させる。
【００３７】
６０℃に予熱した３３０ｇの水を、得られた残渣に添加し、そして残ったトルエンを、水だけが留出物中に検出されるまで、共沸蒸留により除去する。
【００３８】
３６ｇの１００％酢酸（０．６ｍｏｌ ）と０．５ｇのタングステン酸ナトリウム（０．００１５ｍｏｌ ）を、次に、トルエンを含まない水性残渣に添加し、そしてその混合物全体を７８〜８０℃に加熱する。この温度で、３５０ｇの３５％過酸化水素溶液（３．６ｍｏｌ ）を、激しく撹拌しながら４時間の期間にわたり滴下する。この酸化は、発熱性であり、そしてＧＣ分析が完全な変換、すなわち、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホキシド）−１，３−ピリミジンがこれ以上存在しなくなるまで、１〜２時間、７８〜８０℃で続けられる。過剰の酸化剤を破壊するために、１１０ｇの亜硫酸水素ナトリウム溶液（４０％、０．４１２ｍｏｌ ）を、ＫＩ−デンプン紙を用いたテストが陰性の結果を与えるまで、上記反応混合物に３０分の期間にわたり滴下する。
【００３９】
次に、７５０ｇのトルエンを、上記水性酸性反応混合物に添加し、そして７８〜８０℃において、３０％の水性水酸化ナトリウム溶液（約１３０ｇ、０．９７５ｍｏｌ ）を、そのｐＨが６．５になるまで、滴下し、そして、撹拌を、副生成物が上記水相と反応し、そしてその中に移行するまで、１〜３時間にわたり７８〜８０℃で滴下する（ＧＣ分析によれば、＜０．２％の２，４−ビス（メチルスルホニル）−６−メトキシ−１，３−ピリミジンがトルエン相中に検出される）。上記反応混合物を、１５分間静置し、そして次に水相を分離し、そして１５０ｇのトルエンと混合し、そして混合物全体を５分間、７５〜８０℃で撹拌する。良好な相分離を得るために、得られた２相系を静置し、水相（８００ｇ）を分離し、そして捨て、そして２つのトルエン相を併合し、そして約５６４ｇの蒸留液が得られるまで減圧下７０℃で蒸発させる。所望の生成物が蒸留の間にさえ結晶化する。０〜−５℃まで冷却した後、混合物を濾別し、そして結晶残渣を１回トルエンで洗浄し、０〜−５℃に冷却する。結晶生成物を５０℃減圧下で乾燥させる。これにより、（ＧＣ分析、カラムＯＶ１７０１に従って）＞９９％の純度をもつ所望の２，４−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジン２５１．３ｇ（理論値の７６．４％）を得る。
Claims (24)
- 不活性有機溶媒中で４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンをアルカリ金属メトキシドと反応させ、得られた４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンを水性酸性媒質に移し、そしてその後、適宜、触媒の存在下で、上記化合物を酸化することによる４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法であって、ここで、上記酸化の後に、精製ステップが続き、このステップにおいて、上記水性酸性反応混合物が、５〜８の範囲内のｐＨに水性塩基を用いて調整され、そして有機溶媒の存在下又は不存在下で撹拌される、前記製造方法。
- 前記の使用される水性塩基がヒドロキシドである、請求項１に記載の方法。
- 前記の使用されるヒドロキシドがアルカリ金属ヒドロキシドである、請求項２に記載の方法。
- ３０％水性水酸化ナトリウム溶液が使用される、請求項３に記載の方法。
- 前記ｐＨ範囲が６〜７である、請求項１に記載の方法。
- 前記有機溶媒が水と混和しない、請求項１に記載の方法。
- 前記有機溶媒が芳香族炭化水素である、請求項６に記載の方法。
- 前記の使用される芳香族炭化水素が、ベンゼン、トルエン又は異性体キシレンである、請求項７に記載の方法。
- トルエンが使用される、請求項８に記載の方法。
- 前記生成物４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンに基づき、０．１〜１０ ｍｏｌ％の量で、相転移触媒が存在する、請求項６に記載の方法。
- 前記の使用される相転移触媒が、塩化トリカプリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（商標））である、請求項１０に記載の方法。
- 前記有機溶媒がトルエンであり、そして前記相転移触媒が、塩化トリカプリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（商標））であり、そして前記の形成される生成物に基づき、０．５〜５ ｍｏｌ％の量で使用される、請求項６に記載の方法。
- 前記有機溶媒が水と混和しない、請求項１に記載の方法。
- 前記有機溶媒がアルコールである、請求項１３に記載の方法。
- 前記の使用されるアルコールがメタノール又はエタノールである、請求項１４に記載の方法。
- 前記の使用される水性塩基が、アルカリ金属ヒドロキシドであり、これが、撹拌しながら１０〜９０℃の反応温度において、その反応混合物のｐＨが５〜８になるまで、前記水性酸性反応混合物に滴下され、そしてこの混合物が、０．５〜５時間にわたり上記温度範囲内で、かつ、上記ｐＨにおいて、有機溶媒を添加せずに（変法Ａ）、撹拌される、請求項１に記載の方法。
- 前記の使用される水性塩基が、３０％水性水酸化ナトリウムであり、これが、７５〜８５℃の反応温度において、そのｐＨが６〜７になるまで、前記水性酸性反応混合物に滴下され、そしてこの混合物が、１〜３時間にわたり２０〜８０℃の温度範囲内で、かつ、上記ｐＨにおいて、撹拌される、請求項１６に記載の方法。
- 前記の使用される水性塩基が、アルカリ金属ヒドロキシドであり、これが、撹拌しながら１０〜９０℃の反応温度において、その反応混合物のｐＨが５〜８になるまで、前記水性酸性反応混合物に滴下され、そしてこの混合物が、０．５〜５時間にわたり上記温度範囲内で、かつ、上記ｐＨにおいて、撹拌される、請求項１に記載の方法。
- 前記の使用される水性塩基が、３０％水性水酸化ナトリウムであり、これが、７５〜８５℃の反応温度において、そのｐＨが６〜７になるまで、前記水性酸性反応混合物に滴下され、そしてこの混合物が、１〜３時間にわたり２０〜８０℃の温度範囲内で、かつ、上記ｐＨにおいて、撹拌される、請求項１８に記載の方法。
- 前記の水と混合しない有機溶媒が、前記水性酸性反応混合物に基づき、５〜５０重量％の割合で添加される、請求項１３に記載の方法。
- 前記中間体４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンが単離されない、請求項１に記載の方法。
- 前記の酸化及び精製ステップが、“１ポット反応”と同一の反応容器内で行われる、請求項１に記載の方法。
- ４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンと７−メルカプト−３−メチルフタリドの反応により、７−〔（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）チオ〕−３−メチルフタリドの製造における、中間体としての、請求項１に従って製造された４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの使用。
- 適宜、触媒の存在下、酸性媒質中４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンの酸化による４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法であって、請求項１に記載の精製ステップが続いて行われる、前記製造方法。
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