BR112015019795B1 - Processo para a preparação de bispiribac de sódio e intermediários do mesmo - Google Patents
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Abstract
resumo processo para a preparação de bispiribac de sódio e intermediários do mesmo a presente descrição refere - se a um processo para a preparação de bispiribac de sódio por condensação de ácido benzóico 2,6 - di - hidroxi com pirimidina de 2 - (alquil sulfonil) - 4,6 - dialcoxi na presença de pelo menos uma base e pelo menos um solvente. a presente descrição também se refere a processos para a preparação do ácido 2,6 - di - hidroxi benzóico e 2 - (alquil sulfonil) - 4,6 - pirimidina dialcoxi.
Description
Modo de ação: seletivo, sistêmico herbicida ação pós emergência, absorvida pela folhagem e raízes.
[0003] O Bispiribac de sódio é um herbicida sistêmico, que se move ao longo do tecido de plantas que atua interferindo com a produção de uma enzima necessária para o crescimento da planta, de acetolactato sintase (ALS). Ele é usado para controlar gramíneas, ciperáceas e plantas daninhas de folhas largas, especialmente Echinochloa spp., em arroz semeado direto. É também utilizado para retardar o crescimento de ervas daninhas em situações de não - colheita. Bispiribac de sódio é dividido por
2/28 micróbios e tem uma meia - vida (o tempo que leva para metade do ingrediente ativo para degradar) de 42 - 115 dias. O produto da degradação principal de bispiribac de sódio é sódio 2 - (4,6 - dimetoxipirimidin - 2 - il) (4 - hidroxi - 6 metoxipirimidin - 2 - il) oxi - 6 - benzoato. Bispiribac de sódio não se liga ao solo, é moderadamente persistente e pouco móvel através do solo. Os testes indicam que a formulação de bispiribac de sódio em água não é tóxico para peixes e invertebrados. Bispiribac de sódio também não é tóxico para as aves e os mamíferos.
[0004] Para a síntese de bispiribac - sódio um dos intermediários é pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 - (alquil sulfonil).
pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 - (alquil sulfonil)
[0005] A síntese de pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 - (alquil sulfonil) foi descrita em alguns dos documentos da técnica anterior. Por exemplo, W02000046212 descreve a preparação de pirimidina de 4,6 dimetoxi - 2 - (metil sulfonil). O processo envolve a mistura de ácido 2 metiltiobarbiturico em xileno, óxido de trifenilfosfina e cloreto de tetrabutilamônio, seguido por aquecimento e passagem de fosgênio até a reação do aduto estar completa. Na fase subsequente, fosgênio é removido a partir da massa de reação, seguido por extração da fase orgânica com água e fazendo reagir com metilato de sódio a 50 ° C, para formar 4,6 - dimetoxi - 2 metiltio pirimidina. Além disso, 5 % molar de tungstato de sódio e 5 % molar de cloreto de tetrabutilamônio são adicionados à mistura de reação e misturou - se a 85 ° C, com 2 equivalentes molares de peróxido de hidrogênio.
[0006] O W02002008207 revela um processo para a preparação de 4, 6 - dimetoxi - 2 - (metilsulfonil) -1,3- pirimidina por reação
3/28 de 4,6 - dicloro - 2 - (metiltio) - 1, 3 - pirimidina no seio de um solvente orgânico inerte com um álcali metóxido de metal, resultando a transferência de 4, 6 - dimetoxi - 2 - (metiltio) - 1, 3 - pirimidina em um meio aquoso - ácido e oxidação subsequente deste composto, na presença de cloreto de tricaprilmetilamônio como um catalisador, em que a oxidação é seguido por um passo de purificação no qual a mistura de reação aquosa - ácida é ajustada com base aquosa a um pH na gama de 5 - 8 e agitou - se quer na presença ou na ausência de um solvente orgânico.
[0007] O CN 101747283 divulga um método para a preparação de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metano sulfonil) que envolve a cloração do pirimidina de 4,6 - di - hidroxi - 2 - (metil tio) para se obter pirimidina de 4,6 - dicloro - 2 - (metil tio) em que metoxilação dá pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metill tio), seguido por oxidação. O processo divulgado em CN 101747283 particularmente emprega trifluorometano sal do ácido sulfônico, sal de amônio quaternário ou de bases de catalisador orgânico de reação de metoxilação. O catalisador é selecionado de entre o grupo consistindo de sulfonato de trifluorometano de cobre, trifluorometano sulfonato, sulfonato de trifluorometilo de estanho, cloreto de trioctil metil amónio, cloreto de amónio terciário e trietilamina.
[0008] Outro intermediário para a síntese de bispiribac de sódio é ácido resorcilico, também conhecido como 2, ácido 6 - di - hidroxi benzóico. A síntese de 2, 6 - di - hidroxi benzóico ácido foi divulgada em vários documentos da técnica anterior, tais como:
- GB 9165481963 que revela a síntese de 2, 6 - di hidroxi benzóico ácido por carboxilação de sal mono - potássio anidro de resorcinol, a 130 ° C, na presença de um solvente tendo a fórmula RCON(R1)2 em que R é hidrogênio ou um grupo alquil inferior e o símbolo R1 representa um grupo alquil inferior com 1 a 4 átomos de carbono. N, N - dimetilformamida e N, N' - dietilformamida são as escolhas preferíveis solventes. Um sal alcalino de resorcinol pode ser formado in situ por reação de resorcinol com hidróxido
4/28 de metal alcalino, carbonato ou bicarbonato. Isolamento de 2, 6 - di - hidroxi benzóico ácido é efetuada por acidificação com ácido clorídrico, seguido por cristalização fraccionada;
- US 5304677 descreve a síntese de 2, 6 - di - hidroxi benzóico ácido por dissolução de resorcinol num solvente adequado, seguido por sopro de dióxido de carbono para dentro da solução na presença de um composto básico até cessar a absorção de dióxido de carbono. Álcoois, alcoxi álcoois, dimetilformamida, água e misturas dos mesmos, podem ser utilizadas como solventes. O composto básico pode ser carbonato de potássio, hidróxido de potássio ou carbonato de sódio e é usado numa quantidade aproximadamente equimolar em relação ao resorcinol. A reação pode ser levada a cabo dentro de uma gama de temperaturas de 100 a 200 ° C sob pressão atmosférica ou sob pressão de gás de dióxido de carbono de 30 kg / cm2. A patente também descreve a decomposição de 2, 4 - ácido di - hidroxi benzóico a partir da mistura resultante por acidificação da solução aquosa básica com um ácido orgânico ou um mineral a um pH entre 5 e 7 e aquecendo a mistura entre 90 ° C e a temperatura de ebulição da solução aquosa. Depois de completada a reação de decomposição, ácido sulfúrico é adicionado à mistura para se obter um pH de 3, que é seguido por filtração do material insolúvel. O ácido sulfúrico é posteriormente adicionada ao filtrado até o valor do pH atinge um, após o que o, ácido 2, 6 - di - hidroxi benzóico é finalmente isolado por filtração a 5 ° C.
[0009] Os métodos do estado da técnica anterior para a preparação de bispiribac de sódio, pirimidina de 4,6 - dissubstituído 2 - alquil sulfonil pirimidina e ácido 2, 6 - di - hidroxi benzóico, no entanto, sofrem de várias desvantagens, tais como a presença de elevado teor de impureza, de baixo rendimento, baixa taxa de reação e baixo relação custo - eficácia. Portanto, existe uma necessidade sentida de processos rendimento simples, económicos e elevados para a preparação destes compostos.
OBJETIVOS
5/28
[0010] Alguns dos objetivos da presente invenção que pelo menos uma forma de realização está adaptada para proporcionar, estão descritas aqui a seguir:
[0011] É um objetivo da presente invenção proporcionar um processo simples e de alto rendimento para a preparação de bispiribac de sódio.
[0012] É um outro objetivo da presente divulgação proporcionar uma economia de tempo de processo para a preparação de Bispyribac de sódio.
[0013] É um outro objetivo da presente divulgação proporcionar um processo para a preparação de bispiribac de sódio, que emprega uma base suave tornando o processo econômico.
[0014] Outro objetivo da presente descrição consiste em proporcionar um processo para a preparação de Bispyribac de sódio que emprega a utilização de ácido.
[0015] Outro objetivo da presente descrição consiste em proporcionar um processo para a preparação de pirimidina de 4,6 - dialcoxi 2 (alquil sulfonil).
[0016] Ainda um outro objetivo da presente invenção consiste em proporcionar um processo simples e eficiente para a preparação de pirimidina de 4,6 - dialcoxi 2 - (alquil sulfonil).
[0017] Ainda um outro objetivo da presente invenção consiste em proporcionar um processo de alto rendimento para a preparação de pirimidina de 4,6 - dialcoxi 2 - (alquil sulfonil).
[0018] Um outro objetivo da presente invenção consiste em proporcionar um processo para a preparação de pirimidina de 4,6 dialcoxi 2 - (alquil sulfonil) de alta pureza.
[0019] É um outro objetivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de 2, 6 - ácido di - hidroxi benzóico.
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[0020] É um outro objetivo da presente divulgação proporcionar um processo para a preparação de 2, 6 - di - hidroxi benzóico ácido, que é de alto rendimento.
[0021] É ainda um outro objetivo da presente divulgação proporcionar um processo para a preparação de 2, 6 - di - hidroxi benzóico ácido, que é amigo do ambiente.
[0022] É ainda um outro objetivo da presente divulgação proporcionar um processo para a preparação de 2, 6 - di - hidroxi benzóico ácido, o que é econômico.
[0023] Outros objetivos e vantagens da presente invenção serão mais evidentes a partir da seguinte descrição, quando lida em conjunto com as figuras anexas, as quais não se destinam a limitar o âmbito da presente revelação.
SUMÁRIO
[0024] De acordo com a presente revelação é proporcionado um processo para a preparação de bispiribac de sódio; o referido processo compreende a condensação de 2,6 - di - hidroxi ácido benzóico com cloreto de pirimidina de 2 - (alquil sulfonil) - 4,6 - dialcoxi a uma temperatura que varia entre 20 e 80 ° C na presença de pelo menos uma base e pelo menos um solvente.
[0025] Tipicamente, a base é selecionada a partir do grupo que consiste em hidreto de sódio, hidreto de potássio, lítio e hidreto de cálcio.
[0026] Tipicamente, o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em tetra - hidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N - metilpirrolidona, sulfolano, monoglima e diglima.
[0027] Tipicamente, a pirimidina de 2 - (alquil sulfonil) 4,6 - dialcoxi é pirimidina de 2 - (metil sulfonil) - 4,6 - dimetoxi.
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[0028] Em um outro aspecto da presente revelação é proporcionado um processo para a preparação de pirimidina de 4,6 - dialcoxi 2 - (alquil sulfonil), o referido processo que compreende os seguintes passos:
i. a reação de malonato de dialquil e tioureia na presença de alcóxido de sódio e um álcool para se obter um sal de sódio de ácido tio barbitúrico;
ii. a alquilação do referido sal de ácido tio barbitúrico com cloreto de alquil, para se obter 2 - alquil tio - 4,6 - dihidroxipririmidina;
iii. a cloração do referido 2 - alquil tio - 4,6 - dihidroxipririmidina com cloreto de fosforilo (POCl3) para se obter 2 - aqluil tio 4,6 - dicloropirimidina;
iv. a alcoxilação do dito 2 - alquil tio - 4,6 dicloropirimidina com alcóxido de sódio para se obter pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 - (alquil tio); e
v. a oxidação do referido 4 pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 (alquil tio) na presença de peróxido de hidrogênio, ácido acético e um catalisador e para se obter pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 - (alquil sulfonil).
[0029] Tipicamente, em que o malonato de dialquil é selecionado do grupo que consiste de malonato de dimetil, malonato de dietilo, di - n - propil malonato de dietilo e di - n - butil malonato, preferivelmente, malonato de dialquil é malonato de dimetil.
[0030] Tipicamente, alcóxido de sódio é metóxido de sódio.
[0031] Tipicamente, cloreto de alquil é cloreto de metil.
[0032] Tipicamente, 2 - alquil tio - 4,6 - dihidroxipirimidina é 2 - metil tio - 4,6 - di dihidroxipirimidina.
[0033] Tipicamente, 2 - alquil tio - 4,6 - dicloropirimidina é 2 - metil tio - 4,6 - dicloropirimidina.
[0034] Tipicamente, pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 - (alquil tio) é pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metill tio).
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[0035] Tipicamente, pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 - (alquil sulfonil) é pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil sulfonil).
[0036] Tipicamente, o álcool é selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, álcool n - propilo e n - butil álcool.
[0037] Em uma concretização, o passo (i) compreende a adição de malonato de dimetilo e tioureia de metanol para se obter uma massa, o aquecimento da massa a uma temperatura que varia entre 50 e 70 ° C mediante a incorporação de uma solução metanólica de metóxido de sódio a referida massa para se obter uma mistura, a manutenção da referida mistura a uma temperatura compreendida entre 50 e 70 ° C durante um período de 1 a 5 horas, a remoção de metanol a partir da referida mistura por destilação para se obter uma segunda massa, o arrefecimento da referida massa para se obter uma massa arrefecida, a filtragem da referida massa para se obter um bolo; e lavagem do referido bolo com metanol, seguido por secagem para se obter um sal de sódio de ácido tio barbitúrico.
[0038] Em uma concretização, o passo (ii) compreende a mistura de sal de sódio de ácido tio barbitúrico com solução de hidróxido de sódio e metanol obter uma massa, a adição de cloreto de metil a referida massa e a agitação para se obter 2 - metiltio - 4,6 - dihidroxipirimidina.
[0039] Em uma concretização, o passo (iii) compreende a mistura de 2 - metil tio - 4,6 - di - hidroxipirimidina, POCl3, pelo menos, um hidrocarboneto aromático e pelo menos uma base para se obter uma mistura, aquecimento da referida mistura a uma temperatura que varia entre 40 a 90 ° C para se obter uma mistura aquecida, e a adição de POCl3 e cloro na referida mistura aquecida, seguido por agitação a uma temperatura de 40 a 60 ° para se obter 2 - metil tio - 4,6 - dicloropirimidina.
[0040] Em uma concretização, o passo (iv) compreende a mistura de uma solução alcoólica de metóxido de sódio, cloreto cuproso e iodeto de sódio para se obter uma mistura, arrefecer a referida mistura seguido pela adição de 2 - metil tio - 4,6 - dicloropirimidina, a uma temperatura que
9/28 varia entre 15 e 25 ° C para se obter uma massa, e o aquecimento da referida massa a uma temperatura que varia entre 30 e 50 ° C para se obter pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metill tio).
[0041] Em uma concretização, o passo (v) compreende a mistura de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metill tio), tungstato de sódio e ácido acético para se obter uma mistura, aquecimento da referida mistura e a adição de peróxido de hidrogênio (H202) para se obter pirimidina de 4,6 dimetoxi - 2 - (metil sulfonil).
[0042] Em uma concretização, o catalisador é de tungstato de sódio.
[0043] Tipicamente, o hidrocarboneto aromático é selecionado a partir do grupo que consiste em monoclorobenzeno, o diclorobenzeno e combinação dos mesmos.
[0044] Tipicamente, a base é selecionada a partir do grupo que consiste em trietilamina, tripropilamina, tributilamina e suas combinações.
[0045] De acordo com outro aspecto da presente revelação é proporcionado um processo para a preparação de 2, 6 - di - hidroxi benzóico ácido, o referido processo os seguintes que compreende os passos:
- a carboxilação de resorcinol, na presença de dióxido de carbono e pelo menos uma base, em pelo menos um solvente a uma temperatura que varia entre 100 e 200 ° C para se obter uma mistura contendo 2, 6 - di - hidroxi ácido benzóico, 2, 4 - hidroxi ácido benzóico e 4, 6 - ácido dihidroxi isoftálico; e
- a acidificação da referida mistura com pelo menos um ácido para se obter 2, 6 - di - hidroxi ácido benzóico de pureza > 95 %, em que o passo de acidificação compreende o ajustamento do pH da referida mistura para < 1.
[0046] Em uma forma de realização 2, 6 - di - hidroxi ácido benzóico é preparado pelo seguinte processo:
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- a carboxilação de resorcinol, na presença de dióxido de carbono e pelo menos uma base, em pelo menos um solvente a uma temperatura que varia entre 100 e 200 ° C para se obter uma mistura contendo 2, ácido 6 - di - hidroxi benzóico, 2, 4 - hidroxi ácido benzóico e 4, 6 - ácido dihidroxi isoftálico;
- a manutenção da referida mistura a uma temperatura de 140 ° C a 180 ° C durante um período de 1 a 10 horas;
- o arrefecimento da mistura para se obter uma mistura arrefecida;
- a acidificação da referida mistura arrefecida a um pH de 5,5 - 6 com um ácido, seguido por manutenção em 90 - 110 ° C durante um período de 1 a 20 horas para se obter uma massa acidificada e o arrefecimento da referida massa;
- o ajuste do pH da referida massa de 2 a 3, com um ácido seguido por filtração, lavagem e secagem para se obter uma massa sólida e um filtrado; e
- a adição de um ácido para o referido filtrado para ajustar o pH até 0,8 a 1, seguido por agitação, arrefecimento, filtração, lavagem e secagem para se obter 2, 6 - di - hidroxi ácido benzóico com uma pureza de > 95 %.
[0047] Tipicamente, o passo de carboxilação é realizado a uma temperatura que varia entre 140 e 180 ° C.
[0048] Tipicamente, o referido ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido acético.
[0049] Tipicamente, a referida base é selecionada de entre o grupo que consiste em carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e suas combinações.
[0050] Tipicamente, o solvente é selecionado de entre .o grupo consistindo de tolueno, N, N - dimetilformamida, N, N - dietilformamida, etanol, metanol, acetona, água e combinações dos mesmos.
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[0051] Tipicamente, o passo de carboxilação é levado a cabo num reator tendo uma pressão que varia entre 5 kg / cm2 e 45 kg / cm2.
[0052] Tipicamente, a secagem é realizada a uma temperatura que varia entre 40 a 70 ° C.
[0053] Em uma forma de realização a pureza de 2, 6 - di hidroxi ácido benzóico é de > 99 %.
[0054] Em uma forma de realização do processo para a preparação de 2, 6 - di - hidroxi ácido benzóico inclui o passo de descarboxilação de 2, 4 - di - hidroxi ácido benzóico e o 4, 6 - dihidroxi isoftálico para se obter o resorcinol e a reciclagem do referido resorcinol.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS ANEXOS
[0055] A Figura 1 ilustra um esquema reacional para a preparação de bispiribac de sódio de acordo com a presente invenção; e
[0056] A Figura 2 ilustra um esquema reacional para a preparação de pirimidina de 2 - (alquil sulfonil) - 4,6 - dialcoxi.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0057] De acordo com a presente revelação é proporcionado um processo para a preparação de bispiribac de sódio. O processo envolve a condensação de 2,6 - di - hidroxi ácido benzóico com pirimidina de 2 - (alquil sulfonil) - 4,6 - dialcoxi a uma temperatura que varia entre 20 e 80 ° C, na presença de pelo menos uma base selecionada a partir do grupo que consiste em hidreto de sódio, hidreto de potássio, lítio e hidreto de cálcio e pelo menos um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em tetra - hidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N metilpirrolidona, sulfolano, monoglima e diglima obter Bispiribac de sódio. De acordo com a presente divulgação a pirimidina de 2 - (alquil sulfonil) - 4,6 dialcoxi empregue é pirimidina de 2 - (metil sulfonil) - 4,6 - dimetoxi.
[0058] Em um outro aspecto, é proporcionado um processo para a preparação de pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 - (alquil sulfonil).
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[0059] No primeiro passo, o malonato de dialquil é feito reagir com tioureia, na presença de alcóxido de sódio e um álcool para se obter um sal de sódio de ácido tio barbitúrico.
[0060] De acordo com a presente divulgação o malonato de dialquil é selecionado a partir do grupo que consiste de malonato de dimetil, malonato de dietil, di - n - propil malonato de dietilo e di - n - butil - malonato de dietilo. Em uma forma de realização malonato de dialquil é malonato de dimetil. O álcool é selecionado de entre o grupo que consiste em metanol, etanol, álcool n - propilo e n - butil álcool.
[0061] O sal obtido do ácido tio barbitúrico é alquilado com cloreto de alquil, para se obter 2 - tio - alquil 4,6 - dihidroxipiridina.
[0062] No passo seguinte, 2 - tio - 4,6 - dihidroxipirimidina é submetida a cloração utilizando cloreto de fosforilo (POCl3) para se obter 2 tio - 4,6 - dicloropirimidina, que é então alcoxilado com alcóxido de sódio para se obter pirimidina de 4,6 - dialkoxi - 2 - (alquil tio).
[0063] Finalmente, a pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 (alquil tio) obtida é oxidada na presença de peróxido de hidrogênio, ácido acético e um catalisador e para se obter pirimidina de 4,6 - dialcoxi - 2 - (alquil sulfonil). O catalisador empregue no passo de oxidação é tungstato de sódio.
[0064] A presente divulgação proporciona particularmente a preparação de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil sulfonil).
[0065] No primeiro passo, faz - se reagir malonato de dimetilo com tioureia na presença de metóxido de sódio e metanol para se obter um sal de sódio de ácido tio barbitúrico. O sal obtido do ácido tio barbitúrico é alquilado com cloreto de metil para se obter 2 - metil tio - 4,6 dihidroxipirimidina.
[0066] No passo seguinte, 2 - metiltio - 4,6 - di hidroxipirimidina é submetida a cloração utilizando cloreto de fosforilo (POCl 3) para se obter 2 - metiltio - 4,6 - dicloropirimidina, que é então alcoxilado com metóxido de sódio para se obter pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil tio).
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[0067] Finalmente, a pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 (metill tio) obtida é oxidada na presença de peróxido de hidrogênio, ácido acético e um catalisador e para se obter pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil sulfonil).
[0068] Em uma forma de realização exemplar a preparação de um sal de sódio de ácido tio barbitúrico envolve os seguintes passos:
- a adição de malonato de dimetil e tioureia de metanol para se obter uma massa, o aquecimento da massa a uma temperatura que varia entre 50 e 70 ° C,
- a incorporação de uma solução metanólica de metóxido de sódio a referida massa durante um período de 2 horas para se obter uma mistura, manter a referida mistura a uma temperatura compreendida entre 50 e 70 ° C durante um período de 1 a 5 horas,
- a remoção do metanol a partir da referida mistura por destilação para se obter uma segunda massa, o arrefecimento da referida massa para se obter uma massa arrefecida, a filtragem da referida massa para se obter um bolo; e
- a lavagem do referido bolo com metanol, seguido por secagem para se obter um sal de sódio de ácido tio barbitúrico.
[0069] Em uma forma de realização exemplar a preparação de 2 - metiltio - 4,6 - di - hidroxipirimidina envolve os seguintes passos:
- a mistura de sal de sódio de ácido tio barbitúrico com solução de hidróxido de sódio e metanol para se obter uma massa,
- a aadição de cloreto de metilo a referida massa, e agitação da referida massa para se obter 2 - metiltio - 4, 6 - dihidroxipirimidina.
[0070] Em uma forma de realização exemplar a preparação de 2 - metiltio - 4,6 - dicloropirimidina envolve os seguintes passos:
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- a mistura de 2 - metiltio - 4,6 - di - hidroxipirimidina, POCI3, e pelo menos, um hidrocarboneto aromático e pelo menos uma base para se obter uma mistura,
- o aquecimento da referida mistura a uma temperatura que varia entre 40 a 90 ° C para se obter uma mistura aquecida, e
- a adição de POCI3 e cloro na mistura aquecida, seguido por agitação a uma temperatura de 40 a 60 ° C para se obter 2 - metiltio - 4,6 dicloropirimidina.
[0071] O hidrocarboneto aromático é selecionado a partir do grupo que consiste em monoclorobenzeno, o - diclorobenzeno e combinação dos mesmos e a base é selecionada a partir do grupo que consiste em trietilamina, tripropilamina, tributilamina e suas combinações.
[0072] Em uma forma de realização exemplar a preparação de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metill tio) envolve os seguintes passos:
- a mistura de uma solução alcoólica de metóxido de sódio, cloreto cuproso e iodeto de sódio para se obter uma mistura,
- o arrefecimento da mistura, seguido por adição de 2 metiltio - 4,6 - dicloropirimidina, a uma temperatura que varia entre 15 e 25 ° C para se obter uma massa, e
- o aquecimento da referida massa a uma temperatura que varia entre 30 e 50 ° C para se obter pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 (metill tio).
[0073] Em uma forma de realização exemplar a preparação de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil sulfonil) envolve os seguintes passos:
- a mistura de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metill tio), com tungstato de sódio e ácido acético para se obter uma mistura, e
- a adição de peróxido de hidrogênio (H2O2) à mistura para se obter pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil sulfonil).
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[0074] Em um outro aspecto, é proporcionado um processo para a preparação de 2, 6 - di - hidroxi ácido benzóico utilizando o resorcinol como material de partida.
[0075] O processo envolve os seguintes passos:
[0076] No primeiro passo, o resorcinol é carboxilado na presença de dióxido de carbono e pelo menos uma base, em pelo menos um solvente a uma temperatura que varia entre 100 e 200 ° C para se obter uma mistura contendo 2, 6 - di - hidroxi ácido benzóico, 2, 4 ácido - dihidroxi ácido benzoico e 4, 6 - ácido dihidroxi isoftálico. A mistura obtida é acidificada com pelo menos um ácido para se obter 2, 6 - di - hidroxi ácido benzóico. O passo de acidificação envolve o ajuste do pH da mistura para < 1.
[0077] A pureza de 2, 6 - di - hidroxi benzóico ácido obtido pelo processo da presente invenção é de > 95 %, de preferência superior a 99 %. O ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido acético, ao passo que a base é selecionada a partir do grupo que consiste em carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e suas combinações e o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em tolueno , N, N - dimetilformamida, N, N - dietilformamida, etanol, metanol, acetona, água e combinações dos mesmos. De acordo com a presente divulgação o passo de carboxilação é realizado a uma temperatura que varia entre 140 e 180 ° C. Tipicamente, o passo de carboxilação é levado a cabo num reator tendo uma pressão que varia entre 5 kg / cm2 e 45 kg / cm2.
[0078] Numa concretização, o processo envolve os seguintes passos:
- a carboxilação de resorcinol, na presença de dióxido de carbono e pelo menos uma base, em pelo menos um solvente a uma temperatura que varia entre 100 e 200 ° C para se obter uma mistura contendo 2, 6 - di - hidroxi benzóico ácido , 2, 4 - di - hidroxi ácido benzóico e 4, 6 - ácido dihidroxi isoftálico;
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- a manutenção da referida mistura a uma temperatura de 140 ° C a 180 ° C durante um período de 1 a 10 horas;
- o arrefecimento da mistura para se obter uma mistura arrefecida;
- a acidificação daa referida mistura arrefecida a um pH de 5,5 a 6 com um ácido, seguido por manutenção em 90 - 110 ° C durante um período de 1 a 20 horas para se obter uma massa acidificada e o arrefecimento da referida massa;
- o ajuste do pH da referida massa para 2 a 3, com um ácido seguido por filtração, lavagem e secagem para se obter uma massa sólida e um filtrado; e
- a adição de um ácido para o referido filtrado para ajustar o pH até 0,8 a 1, seguido por agitação, arrefecimento, filtração, lavagem e secagem para se obter 2, 6 - di - hidroxi ácido benzóico com uma pureza de > 95 %.
[ 0079] O passo de secagem é levado a cabo a uma temperatura que varia entre 40 e 70 ° C.
[0080] Em uma forma de realização o processo inclui o passo de descarboxilação de 2, 4 - di - hidroxi ácido benzóico e o 4, 6 dihidroxi isoftálico para obter o resorcinol e a reciclagem do referido resorcinol.
[0081] A descrição é ainda ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitativos.
[0082] Preparação de bispiribac de sódio (Exemplos 1 - 5)
[0083] Exemplo - 1:
[0084] Uma solução transparente de 154 g de 2,6 - di hidroxi de ácido benzóico em 500 ml de dimetil sulfóxido é adicionado ao longo de 2 - 3 horas em uma mistura de disposição (60 % emulsão em óleo) comercial 130 g de hidreto de sódio em 2 litros de sulfóxido de dimetil a 30 - 32 ° C. A massa é depois agitada durante 2 horas a 30 - 32 ° C e 480 g de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil sulfonil) é adicionado a ela, ao longo de
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h. A reação é mantida a 30 - 32 ° C até a conclusão de obter bispiribac de sódio. A reação foi monitorizada por HPLC. A massa é filtrada, lavada com DMSO. Sólidos úmidos foram re - suspensos em 1000 ml de metanol e, em seguida, em 1000 mL de 75 % de metanol aq. Sólidos úmidos foram secos no forno para obter 435 g de bispiribac de sódio. Este bispiribac de sódio é re suspenso em 1200 ml de tolueno à temperatura de refluxo, arrefeceu - se, filtrou - se e secou - se para dar 385 g de bispiribac de sódio (pureza 98,7 % por HPLC).
[0085] Exemplo 2:
[0086] Uma solução transparente de 154 g de 2,6 - di hidroxi ácido benzóico em 500 ml de dimetil sulfóxido é adicionado ao longo de 2 - 3 horas para uma mistura de comercial disponível (60 % de emulsão em óleo) 130 g de hidreto de sódio em 1500 ml de sulfóxido de dimetilo a 30 - 32 ° C. A massa é depois agitada durante 2 horas a 30 - 2 ° C e uma suspensão de 480 g de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil sulfonil) em 750 mL de DMSO é adicionado na mesma através de 2 - 3 h. A reação é mantida a 30 - 32 ° C até a conclusão de obter bispiribac de sódio. A reação foi monitorizada por HPLC. A massa é filtrada, lavada com DMSO. Sólidos úmidos foram re suspensos em 1000 ml de metanol e, em seguida, em 1000 mL de 75% aq. Metanol. Os sólidos foram secos em forno para obter 430 g de bispiribac de sódio. Este pó de bispiribac de sódio é re - suspenso em 1200 ml de tolueno à temperatura de refluxo, arrefeceu - se, filtrou - se e secou - se para obter 380 g de bispiribac de sódio (pureza de 98,3% por HPLC).
[0087] Exemplo 3:
[0088] Uma solução transparente de 154 g de 2,6 - di hidroxi de ácido benzóico em 500 mL de sulfóxido de dimetilo é adicionado a uma mistura de 130 g de comercial disponível (60 % de emulsão em óleo) de hidreto de sódio em 1500 ml de sulfóxido de dimetilo a 30 - 32 ° C. A massa é depois agitada durante 2 horas a 30 ° C e uma suspensão de 480 g de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil sulfonil) em 750 mL de DMSO é
18/28 adicionado para ela. A reação é mantida a 30 - 32 ° C até a conclusão de obter bispiribac de sódio. A massa é filtrada, lavada com DMSO. Sólidos úmidos foram re - suspensos em 1000 ml de metanol e, em seguida, em 1000 mL de 75 % de metanol aq.. Os sólidos foram secos em forno para obter 440 g de bispiribac de sódio. Este pó de bispiribac de sódio é re - suspenso em 1200 ml de tolueno à temperatura de refluxo, arrefeceu - se, filtrou - se e secou - se para obter 380 g de bispiribac de sódio, (pureza 98,5% por HPLC).
[0089] Exemplo - 4:
[0090] Uma solução transparente de 154 g de 2,6 - di hidroxi de ácido benzóico em 500 mL de sulfóxido de dimetilo é adicionado a uma mistura de 130 g de comercial disponível (60 % de emulsão em óleo) de hidreto de sódio em 2 iluminada de sulfóxido de dimetilo a 30 - 32 ° C. A massa é depois agitada durante 2 horas a 30 ° C e suspensão de 480 g de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil sulfonil) em 750 mL de DMSO é adicionado para ela. A reação é mantida a 30 - 32 ° C até a conclusão de obter bispiribac de sódio. A massa é filtrada, lavada com DMSO. Sólidos úmidos foram re suspensos em 1000 ml de metanol e, em seguida, em 1000 mL de 75% aq. Metanol. Os sólidos foram secos em forno para obter 435 g de bispiribac de sódio. Este pó de bispiribac de sódio é re - suspenso em 1200 ml de tolueno à temperatura de refluxo, arrefeceu - se, filtrou - se e secou - se para obter 385 g de bispiribac de sódio (pureza de 98,6 % por HPLC).
[0091] Exemplo - 5:
[0092] Uma solução transparente de 154 g de 2,6 - di hidroxi de ácido benzóico em 500 mL de sulfóxido de dimetilo é adicionado a uma mistura de 130 g de comercial disponível (60% de emulsão em óleo) de hidreto de sódio em 1500 ml de sulfóxido de dimetilo a 30 - 32 ° C. A massa é depois agitada durante 2 horas a 30 ° C e uma solução límpida de 480 g de pirimidina de 4,6 - dimetoxi - 2 - (metil sulfonil) em 1500 ml de DMSO é adicionado para ela. A reação é mantida a 30 - 32 ° C até a conclusão de obter bispiribac de sódio. A massa é filtrada, lavada com DMSO. Sólidos úmidos
19/28 foram re - suspensos em 1000 ml de metanol e, em seguida, em 1000 mL de 75% aq. Metanol. Os sólidos foram secos em forno para obter 400 g de bispiribac de sódio. Este pó de bispiribac de sódio é re - suspenso em 1200 ml de tolueno à temperatura de refluxo, arrefeceu - se, filtrou - se e secou - se para obter 350 g de bispiribac de sódio (pureza 98,6 % por HPLC).
[0093] Preparação de pirimidina de 4, 6 - dimetoxi - 2 (metilsulfonil) [Exemplos 6 - 10]
[0094] Exemplo 6: Preparação do sal de sódio do ácido tio barbitúrico
[0095] Uma solução de tioureia e 1,10 m 1,0 m dimetilmalonato em 280ml de metanol foi submetida a refluxo e uma solução de metóxido de sódio 1,0 M em 150 ml de metanol foi adicionada ao longo de 15 a 45 minutos. Massa foi submetida a refluxo durante 4 horas e parte do metanol foi destilado. A massa resultante foi arrefecida abaixo de 30 ° C, filtrou - se e lavou - se com metanol. O bolo obtido foi seco para se obter sal de sódio do ácido tio barbitúrico (rendimento: 90 %).
[0096] O filtrado foi concentrado a um nível de 250 a 280 ml. Para isso, 0,1 m de malonato de dimetilo foram adicionados e 0,1 m de solução de metóxido de sódio. A massa de reação obtida foi tratada como acima. O rendimento do sal de sódio do ácido tio barbitúrico foi de 2 %.
[0097] Exemplo 7:
[0098] Preparação de 2 - metiltio - 4,6 - dihidroxipriridina
[0099] 1.0 m sal de sódio de ácido tio barbitúrico foi dissolvido numa solução 1,5 m de 1 N hidróxido de sódio aquoso e 50 ml de metanol em uma autoclave de SS para obter uma mistura. Para isso cloreto de 0.5m de metilo foi alimentado em 1 a 2 horas. A massa de reação obtida foi agitada durante 2 a 6 horas a 25 - 30 ° C, um segundo lote de 0,5 M de cloreto de metilo foi alimentado em 1 a 2 horas e agitou - se a massa a 25 - 30 ° C durante 6 - 8 horas. Para isso, 0,05M de cloreto de metilo e foi alimentado com a massa de reação foi agitada durante 2 a 6 horas. Após o fim da reação por
20/28
HPLC indicou 85 % de 2 - metiltio - 4, 6 - hidroxipirimidina e 5 % de 2 - metiltio - 4 - metoxi - 6 - hidroxipirimidina.
[0100] O rendimento do produto foi de 75 - 80 % molar.
[0101] Exemplo 8:
[0102] Preparação de 2 - metiltio - 4, 6 - dicloropirimidina [0103] A 4m monoclorobenzeno, 1,0 M de 2 - metiltio - 4,6 - dihidoxipirimidina foi adicionado. Para isso, 2.2m POCI3 foi adicionada em 1 a 2 horas e de 2,2 m de trietilamina foi adicionado ao longo de 2 a 4 horas a 40 50 ° C. A mistura obtida foi aquecida a 80 ° C, o que resultou numa solução límpida e agitou - se durante 4 - 8 horas para se obter uma massa. A massa obtida foi arrefecida a 60 ° C. Para isso foi adicionado tricloreto de fósforo 2.0m. Então 2,0 m de cloro foi alimentado em 6 - 10 horas a 60 ° C e agitada a 60 ° C durante 8 a 10 horas. Cl2 alimentação foi realizada na ausência de luz para evitar a cloração da cadeia lateral. POCI3 foi destilado sob vácuo e foram adicionados 200 ml de monoclorobenzeno e continuou a destilação para assegurar a remoção completa de POCl 3. 4.0m para 4.3m POCl3 foi recuperado; a massa residual foi afogado em água gelada e extraída com 200ml monoclorobenzeno. Para a camada de monoclorobenzeno, 100 ml de água foi adicionado e neutralizado com NaHC03. As camadas foram separadas e a camada de monoclorobenzeno foi concentrada sob vácuo. Rendimento do produto foi de 85 - 87 %.
[0104] O produto foi destilado sob vácuo e em seguida cristalizado utilizando - se metanol para obter 85 % molar com 99 % de pureza.
[0105] Exemplo 9:
[0106] Preparação de pirimidina de 4, 6 - dimetoxi - 2 (metil tio)
[0107] A 2,2 m 3 N uma solução de metóxido de sódio em metanol foi adicionado 2M% cloreto cuproso e iodeto de sódio 2M % para se obter uma mistura que foi então arrefecida a 20 ° C. 1.0m 2 - metil tio - 4,6 dicloropirimidina foi dissolvido em 400 ml de metanol e foi adicionada à mistura
21/28 ao longo de 3 - 6 horas e agitou - se durante 1 hora a 20 ° C para se obter uma massa de reação. A temperatura da massa foi aumentada para 30 ° C e, em seguida, a 40 ° C, e agitou - se a 40 ° C durante 6 - 12 horas, por HPLC indicar 95 - 96 % de 2 - metiltio - 4,6 - dimetoxipirimidina e 0,5 % de 2 - metiltio - 4 metoxi - 6 - cloropirimidina. A massa foi arrefecida e o cloreto de sódio foi removido por filtração. A partir do filtrado, o metanol foi removido por destilação, foi adicionada água à massa residual e extraiu - se com tolueno. Camada de tolueno foi lavada com água e depois concentrou - se. Rendimento do produto foi de 90 %.
[0108] Exemplo 10: Preparação de pirimidina de 4, 6 dimetoxi - 2 - (metil sulfonil)
[0109] A 200 ml de ácido acético foram adicionados tungstato de 3m % de sódio. Para isso, 1.0m dimetoxipirimidina 2 - metiltio - 4,6 - foi adicionado para se obter uma massa (solução límpida). A massa foi aquecida a 40 ° C. Para a 2.1m massa aquecida 30 % de H202 foi adicionado em 4 - 8 horas e agitou - se a 40 ° C durante 3 - 5 horas. Além disso, 30 % de H202 0,05 M e agitou - se a 40 ° C até que a conversão completa. A reação foi realizada a 40 ° C. A mistura reacional foi arrefecida e os sólidos foram filtrados. O bolo obtido foi lavado com ácido acético aquoso, seguido por água. O bolo foi então seca. Rendimento = 83 %.
[0110] O filtrado foi extraído com dicloreto de etileno. A camada de dicloreto de etileno obtido foi concentrado, p = 42g, rendimento do produto foi de cerca de 1 - 1,5 %.
[0111] Preparação de ácido 2,6 - di - hidroxi benzóico [Exemplos 11 - 15]
[0112] Exemplo 11: Preparação de ácido 2,6 - di - hidroxi benzóico:
[0113] Uma mistura de resorcinol (110 g, 1,0 mol), tolueno (250 ml) e hidróxido de potássio (65,1 gramas de 86%, 1,0 mol) foi agitada num reator ao qual um aparelho de Dean & Stark foi instalado para se obter uma
22/28 massa. A massa obtida foi desidratado por remoção da água de braço lateral do aparelho de Dean e Stark. Após não mais de água foi observada no braço lateral do aparelho de Dean e Stark, o tolueno foi destilado completamente e N, N - dimetilformamida (330 ml) foi adicionado para se obter uma solução.
[0114] A solução resultante foi transferida para um reator de pressão de aço inoxidável a seco, sob pressão, utilizando um gás de dióxido de carbono e aquecida a 150 ° C para se obter uma mistura reacional. A mistura reacional obtida foi mantida a 150 ° C durante 6 horas sob uma pressão de gás de dióxido de carbono de 9 kg / cm2.
[0115] A mistura foi arrefecida a 50 ° C, a pressão de dióxido de carbono foi libertado e o dióxido de carbono foi ventilado em purificador alcalino. A mistura foi então transferida para um reator de vidro e N, N - dimetilformamida foi destilada a uma temperatura de 10 ° C líquido e 10 mm Hg de pressão para se obter uma massa de reação. A massa resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e dissolvida em água. A composição de HPLC da massa de reação foi de 56.61% de ácido 2,6 - di - hidroxi benzóico, 4,97% de ácido 2,4 - di - hidroxi benzóico, 9,32% de resorcinol, 12.73% de ácido 4,6 - dihidroxi isoftálico.
[0116] A massa aquosa foi acidificada para um valor de pH de 5,5 a 6 com ácido clorídrico concentrado e manteve - se a 100 ° C durante 6 horas. O progresso da reação foi monitorizado por HPLC.
[0117] A massa foi arrefecida a 30 ° C, acidificou - se com cone, de ácido clorídrico para um pH de 2,85, filtrou - se, lavou - se e secou se a 60 ° C para se obter 15,35 g de sólidos secos (amostra por HPLC = 95,2% de ácido 4,6 - dihidroxi isoftálico, 2,97% 2 , ácido 6 - dihydroxybenzpic). Filtrado de 2,85 pH foi neutralizada para um valor de pH de 0,8 para 1 utilizando ácido clorídrico concentrado, arrefeceu - se para 10 ° C e filtrou - se, lavou - se com água. O sólido húmido foi seco a 60 ° C para se obter 53,9 gramas de sólido com 96,1 % de 2,6 - di - hidroxi ácido benzóico se por HPLC.
[0118] Exemplo - 12
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[0119] Uma mistura de 220 gramas de resorcinol (2,0 moles), 1300 ml de 50 % (v / v) de etanol aquoso e 276 gramas (2,0 moles) de carbonato de potássio foram adicionados num recipiente de aço inoxidável de alta pressão do reator seco. Reator foi pressurizado para 5 kg, utilizando dióxido de carbono e aquecida a 170 ° C. A mistura foi mantida a 170 ° C durante 5 horas, mantendo a pressão do dióxido de carbono de 38 - 39 kg / cm2. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e o dióxido de carbono foi libertado e ventilada no depurador alcalino.
[0120] A mistura foi então transferida para um reator de vidro e analisadas por HPLC.
[0121] Composição HPLC: 38,43 % de 2,6 - dihidroxi ácido benzóico, 34,6 % de - 2,4 - dihidroxi ácido benzóico, 9,40 % de resorcinol e 16,42 % de ácido de 4,6 - dihidroxi isoftálico.
[0122] A mistura foi neutralizada a pH = 5,5 - 6 com ácido clorídrico concentrado a 30 ° C e etanol / água foi destilada a partir de então a mistura a 100 ° C de temperatura de líquido. A mistura reacional foi depois mantida ao refluxo durante 12,5 horas, com a adição de ácido clorídrico concentrado para manter o valor de pH 5,5 a 6.
[0123] Depois de 12,5 horas de manutenção a 100 ° C, a composição da massa da reação por HPLC foi de 55,25 % de ácido 2,6 - di hidroxi benzóico, 3,6 % de ácido 2,4 - di - hidroxi benzóico, 20,35 % de resorcinol e 19,90 % de ácido 4,6 - dihidroxi isoftálico.
[0124] Depois de se completar a decomposição do ácido 2,4 - di - hidroxi benzóico, ácido clorídrico concentrado foi adicionada à mistura até o pH atingir o valor de 2,83. Os sólidos obtidos foram filtrados e sólido húmido foi depois transformado em pasta em água. Para isso, o ácido clorídrico concentrado foi adicionado até que o valor de pH de 0,90 foi alcançado. Os sólidos foram filtrados, lavados e secos a 60 ° C até peso constante para se obter 11,8 gramas de sólidos secos. (Composição por HPLC foi de 93,5 % de ácido 4,6 - dihidroxi isoftálico e 5,84 % de ácido benzóico 2,6 - di - hidroxi).
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[0125] Filtrado de pH 2,83 foi adicionalmente acidificada com ácido clorídrico concentrado até o valor do pH atingiu 0,9 - 1,0 e agitou se durante 1 h. A pasta resultante foi arrefecida a 0 ° C, agitada durante 1 hora e filtrou - se. O bolo húmido foi depois re - suspenso em água, agitou - se a 55 - 60 ° C durante 1 hora, arrefeceu - se para 0 ° C e filtrou - se. O sólido foi lavado com água gelada e secou - se a 60 ° C até peso constante para se obter 99,2 gramas de sólidos do ácido 2,6 - di - hidroxi benzóico seco. (96,4 % de pureza por HPLC)
[0126] Exemplo - 13
[0127] Uma mistura de 220 gramas de resorcinol (2 mole), 1300 ml de 50 % (v / v) de solução aquosa de etanol, 138 g (1,0 m) de carbonato de potássio foram adicionados num reator de alta pressão em aço inoxidável. A mistura foi pressurizada para 5 kg, utilizando dióxido de carbono e aquecida a 170 ° C, a mistura foi mantida a 170 ° C durante 5 horas com uma pressão de dióxido de carbono de 23 - 25 kg / cm2.
[0128] A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, o dióxido de carbono foi libertado, o dióxido de carbono foi ventilado no purificador alcalino.
[0129] A mistura foi neutralizada para pH 5,5 a 6 utilizando ácido sulfúrico concentrado a 30 ° C. O etanol / água foi então destilado a partir da mistura para obter 98 - 100 ° C de temperatura de líquido. A mistura reacional foi depois mantida a refluxo durante 11 horas por adição de ácido sulfúrico concentrado para manter o valor pH da mistura de reação de 5,5 - 6 durante o aquecimento.
[0130] Depois de 1 hora uma composição de HPLC da massa era de 55,72 % de 2,6 - di - hidroxi ácido benzóico, 2,81 % de 2,4 - di hidroxi ácido benzóico, 38,14 % de resorcinol e 2,15 % de 4,6 - dihidroxi ácido isoftálico como contra o seu valor inicial de 52,47 % de 2,6 - di - hidroxi ácido benzóico, 20,20 % de 2,4 - di - hidroxi ácido benzóico, 24,2 % de resorcinol e 2,47% de ácido 4,6 - dihidroxi isoftálico).
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[0131] A massa foi arrefecida até à temperatura ambiente e ácido sulfúrico concentrado foi adicionada à mistura até o pH atingir o valor 4. A mistura foi filtrada para remover o sulfato de potássio. O filtrado foi acidificado com mais ácido sulfúrico concentrado até pH atingiu 0,9 - 1,0. Agitada a massa durante 1 hora. A pasta resultante foi arrefecida até 10 ° C e agitada durante 1 hora e filtrou - se. O sólido húmido foi depois re - suspenso em água, agitou - se a 55 - 60 ° C durante 1 hora, arrefeceu - se para 25 ° C e filtrou - se. O sólido foi lavado com água e seco a 60 ° C até peso constante para se obter um sólido de 10,4 gramas de ácido 2,6 - di - hidroxi benzóico seco. (99,1 % de pureza por HPLC)
[0132] O filtrado aquoso foi misturado e extraiu - se com metil - etil - cetona várias vezes. Combinado metil - etil - cetona extracto foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 142 gramas de massa viscoso possuindo a composição de 85,7% por HPLC de resorcinol, 7,8 - 2,6 - DHBA, 1,6 % de ácido 4,6 - di - hidroxi ácido benzóico 2,4 - di - hidroxi benzóico e 2,1 % .
[0133] O resíduo de poste de destilação de metil etil cetona, o que era rico em resorcinol, foi reciclado.
[0134] Exemplo - 14
[0135] As 142 gramas de metil - etil - cetona obtida a partir de concentrado de massa exemplo - 13 (1,107 m resorcinol; 0,072 m 2,6 - DHBA) foi misturado com 90,3 gramas de resorcinol fresco (0,821 mole), para ajustar a quantidade de resorcinol e 2 moles, 151,8 gramas (1,10 m) de carbonato de potássio e 1,300 ml de 50 % (v / v) de etanol aquoso.
[0136] A mistura foi pressurizado para 5 kg, utilizando dióxido de carbono e aquecida a 170 ° C, a mistura foi mantida a 170 ° C durante 5 horas com uma pressão de dióxido de carbono de 23 - 25 kg / cm2.
[0137] A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, o dióxido de carbono foi libertado, o dióxido de carbono foi ventilado no purificador alcalino.
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[0138] A mistura foi neutralizada para pH 5,5 a 6 utilizando ácido sulfúrico concentrado a 30 ° C. O etanol / água foi então destilado a partir da mistura para obter 98 - 100 ° C de temperatura de líquido. A mistura reacional foi depois mantida a refluxo durante 12 horas por adição de ácido sulfúrico concentrado à mistura reacional até que o pH atingiu o valor 5,5 - 6 durante a manutenção.
[0139] Após 12 horas de manutenção da composição HPLC foi 55,48 % de 2,6 - dihidroxi ácido benzóico, 0,1 % de 2,4 - dihidroxi ácido benzóico, 41,04 % de resorcinol e 0,93 % de 4,6 - ácido dihidroxi isoftálico contra valor inicial de 35,52 % de ácido 2,6 - dihidroxi benzóico, 30,21 % de ácido 2,4 - dihidroxi benzóico, 26,27 % de resorcinol e 6,41 de % ácido 4,6 - dihidroxi isoftálico. Ácido 4,6 - di - dihidroxi isoftálico mostra a descarboxilação completa a 100 ° C, usando ácido sulfúrico concentrado.
[0140] Ácido sulfúrico concentrado foi adicionado à mistura até o pH atingir o valor de 3,96. A suspensão foi equilibrada durante 1 hora a 30 ° C e filtrada para remover o sulfato de potássio. O filtrado foi acidificado com mais ácido sulfúrico concentrado até o valor do pH é atingido 0,9 - 1,0 e agitou - se durante 1 hora. A pasta resultante foi arrefecida até 10 ° C e agitada durante 1 hora, e filtrou - se. O sólido húmido foi depois re suspenso em água Λ agitada a 55 - 60 ° C durante 1 hora, arrefeceu - se para 25 ° C e filtrou - se. O sólido foi lavado com água e seco a 60 ° C até peso constante para se obter 76,5 gramas de bolo seco de ácido 2,6 - di - hidroxi benzóico. (99,0% de pureza por HPLC).
[0141] Exemplo - 15
[0142] Depois de realizar a reação principal e o isolamento de 2,6 - di - hidroxi ácido benzóico, tal como indicado no exemplo 13 e 14, filtrado aquoso foi reciclado.
[0143] Filtrado aquoso foi neutralizado até pH 7 usando carbonato de potássio e, em seguida, ela foi tratada com carvão vegetal e filtrou - se o carvão vegetal. O teor de resorcinol no filtrado aquoso foi
27/28 determinado por HPLC e o défice de resorcinol para um tamanho de lote de 2,0 moles de resorcinol foi compensado por adição de resorcinol fresco e carboxilação foi conduzida de acordo com o processo dado no exemplo 13 e 14.
[0144] O rendimento de 2,6 - di - hidroxi ácido benzóico foi de 33 % (uso de resorcinol fresco), 35 % após a primeira reciclagem de filtrado aquoso e 32 % após a segunda reciclagem de filtrado aquoso.
[0145] Sempre que uma gama de valores é especificada, um valor até 10 % acima e abaixo do valor numérico mais baixo e mais alto, respectivamente, do intervalo especificado, está incluído no âmbito da descrição.
[0146] Enquanto considerável ênfase tem sido aqui colocada sobre as formas de realização preferenciais, será apreciado que muitas formas de realização podem ser feitas e que muitas alterações podem ser feitas nas formas de realização preferidas sem se afastar dos princípios da presente descrição. Estas e outras alterações nas formas de realização preferidas, bem como outras formas de realização da presente descrição irão ser evidentes para os peritos na arte a partir da descrição aqui feita, pelo que é para ser claramente entendido que a matéria descritiva renunciando a serem implementada meramente como ilustrativos da divulgação e não como limitação.
[0147] Ao longo desta especificação, a palavra compreendem, ou variações tais como compreende ou compreendendo, será entendida como implicando a inclusão de um elemento declarado, inteiro ou passo, ou grupo de elementos, inteiros ou passos, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, inteiro ou passo, ou grupo de elementos, inteiros ou passos.
[0148] A utilização da expressão pelo menos ou pelo menos um, sugere a utilização de um ou mais elementos ou ingredientes ou
28/28 quantidades, que a sua utilização pode ser na forma de realização da invenção para atingir um ou mais dos objetivos ou resultados desejados.
[0149] Qualquer discussão de documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos ou semelhantes que foi incluída nesta especificação é apenas com o objetivo de proporcionar um contexto para a presente invenção. Ele não é para ser tomada como uma admissão de que qualquer ou todas estas matérias formar parte da base da técnica anterior ou eram do conhecimento geral comum no campo relevante para o invento, tal como existia qualquer lugar antes da data de prioridade do presente pedido.
[0150] Os valores numéricos citados para os diversos parâmetros, as dimensões físicas ou quantidades são apenas aproximações e prevê - se que os valores de maior / menor do que os valores numéricos designados para os parâmetros, as dimensões ou as quantidades caem dentro do âmbito da descrição, a menos que haja um declaração na especificação específica em contrário.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparação de bispiribac de sódio caracterizado por compreender a condensação de ácido benzóico 2,6 - di hidroxi com pirimidina de 2 - (alquil sulfonil) - 4,6 - dialcoxi a uma temperatura que varia entre 30 e 32° C na presença de hidreto de sódio como base e dimetilsulfóxido como solvente.
- 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a pirimidina de 2 - (alquil sulfonil) - 4,6 - dialcoxi ser pirimidina de 2 - (metil sulfonil) - 4,6 - dimetoxi.
- 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela referida pirimidina de 4,6 - metoxi - 2 - ( metil sulfonil) ser preparada pelos passos seguintes:i. reação de malonato de dimetil e tioureia em metanol para obter uma massa, aquecendo a massa a uma temperatura variando entre 50 e 70° C, incorporando uma solução metanólica de metóxido de sódio à referida massa para obter uma mistura, mantendo a referida mistura a uma temperatura variando entre 50 e 70° C por um período de 1 a 5 horas, removendo o metanol da referida mistura por destilação para obter uma segunda massa, resfriando a massa para obter uma massa resfriada, filtrando a massa para obter um bolo; e lavar o referido bolo com metanol, seguido de secagem para se obter um sal de sódio de ácido tio barbitúrico;ii. alquilar a massa de sal de ácido tiobarbitúrico, solução de hidróxido de sódio e metanol, adicionando cloreto de metila à referida massa e agitando para obter 2-metiltio-4,6-di-hidroxipirimidina com cloreto de alquila para obter 2-alquil tio-4,6-di-hidroxipirimidina;iii. cloração do dito piridina de 2 - metiltio - 4,6 - dihidroxipirimidina com fosforil cloreto (POCl3) e adicionar pelo menos um hidrocarboneto aromático e pelo menos uma base para obter uma mistura, aquecer a referida mistura a uma temperatura variando entre 40 a 90° C para obter uma mistura aquecida e adicionar ainda POCl3 e cloro à referida misturaPetição 870200004758, de 10/01/2020, pág. 17/182/2 aquecida, seguido de agitação a uma temperatura de 40 a 60° para se obter pirimidina de 2 - metiltio - 4,6 - dicloropirimidina;iv. alcoxilação de dito 2 - metiltio - 4,6 - dicloropirimidina compreende preparar uma mistura de solução metanólica de metóxido de sódio, cloreto cuproso e iodeto de sódio, resfriar a referida mistura de 15 a 25° C e adicionar 2-metiltio-4,6-dicloropirimidina à referida mistura para obter uma massa e aquecer a massa em uma temperatura variando entre 30 e 50° C para obter 4,6 - dimetoxi - 2 - (metiltio) pirimidina; ev. oxidação da referida 4,6 - dimetoxi - 2 - (metiltio) pirimidina na presença tungstato de sódio e ácido acético para obter uma mistura, aquecer a referida mistura e adicionar peróxido de hidrogênio (H2O2) para obter 4,6 - dimetoxi - 2 - (metilsulfonil) pirimidina.
- 4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o hidrocarboneto aromático ser selecionado a partir do grupo que consiste em monoclorobenzeno, o - diclorobenzeno e combinação dos mesmos.
- 5. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a base ser selecionada a partir do grupo que consiste em trietilamina, tripropilamina, tributilamina e suas combinações.
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