NO147903B

NO147903B - Gassavfuktingsapparat.

Info

Publication number: NO147903B
Application number: NO780082A
Authority: NO
Inventors: Erling Lauritz Anderberg
Original assignee: Erling Lauritz Anderberg
Priority date: 1977-01-10
Filing date: 1978-01-09
Publication date: 1983-03-28
Also published as: NL7800301A; US4269611A; DE7800463U1; NL190474B; NO780082L; SE7800211L; FR2376684A1; DE2800722A1; NL190474C; BE862771A; GB1582608A; CH624856A5; FR2376684B1; NO147903C; SE432058B; DK148195C; DK8577A; DE2800722C2; DK148195B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente derivater av sulfanilamid med terapeutisk virkning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente derivater av sulfanilamid med terapeutisk virkning såvel som forbindelser som kan oppnåes efter denne fremgangsmåte med verdifulle kjemoterapeutiske egenskaper.

Det er blitt funnet at forbindelser med

den generelle formel

i hvilken R, og R2 uavhengig av hver-andre betyr kloratomer eller lavere alkoxyrester,

har en utmerket antibakteriell virkning.

I forbindelsene med den generelle formel I er R, og R, fortrinnsvis representert ved kloratomer, methoxy-, n-propoxy- eller isopropoxygrupper, og videre f. eks. ved ethoxyrester.

Fremstillingsmåten for disse forbindelser karakteriseres ved at man omsetter et salt, særlig et alkalimetallsalt av en forbindelse med den generelle formel

i hvilken X betyr aminogruppen eller en nitrogenholdig rest som kan over-' føres til den frie aminogruppe med et pyrimidinderivat med den generelle formel

i hvilken R, og R2 har foran angitte betydning, og Y betyr et halogenatom, særlig et kloratom eller en lavere alkylsulfonylrest,

og, hvis nødvendig i vilkårlig rekkefølge underkaster reaksjonsproduktet en hydrolyse eller reduksjon for omdannelse av gruppen X til den frie aminogruppe og, hvis ønsket, erstatter et kloratom R, og/ eller R2 med en lavere alkoxyrest. Omsetningen gjennomføres f. eks. i et egnet organisk oppløsnlngsmiddel, f. eks. i dimethylformamid, acetamid, N,N-dimethylacet-amid eller dimethylsulfoxyd under oppvarmning. Som nitrogenholdige rester som kan overføres til den frie aminogruppe

kommer på tale rester som ved hydrolyse kan overføres til aminogruppen, f. eks. acylaminorester som acetaminoresten eller lavere carbalkoxyaminorester, eller substituerte aminogrupper som benzylidenaminoresten eller p-dimethylamino-benzylidenaminoresten, eller rester som ved reduksjon kan overføres til aminogruppen som f. eks. fenylazo- eller p-dimethylamino-fenylazo-

resten, videre f. eks. carbobenzyloxyamino-resten eller benzylidenaminoresten.

Den eventuelt forekommende erstat-ning av et kloratom Rj og/eller R2 med en lavere alkoxyrest skjer f. eks. ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I med en ekvimolar henholdsvis minst det dobbelte av den ekvi-molare mengde av et lavere alkalimetallalkanolat. Fortrinnsvis erstattes to kloratomer R] og R2 med to lavere alkoxyrester eller ved forekomst av en lavere alkoxyrest Rj et kloratom R2 med en lavere alkoxyrest.

Utgangsstoff med den generelle formel III er kjent og ytterligere kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

En videre fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I består i at man omsetter et reak-sjonsdyktig funksjonelt derivat, særlig kloridet eller bromidet, av en sulfonsyre med den generelle formel

i hvilken X' betyr en nitrogenholdig gruppe som kan overføres til aminogruppen, særlig en acylaminogruppe

eller nitrogruppe,

med et substituert aminopyridin med den generelle formel

i hvilken R, og R2 har foran angitte

betydning,

eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og i vilkårlig rekkefølge underkaster reaksjonsproduktet en hydrolyse eller reduksjon for omdannelse av gruppen X' til den frie aminogruppe og, hvis ønsket, erstatter et kloratom R, og/eller R2 med en lavere alkoxyrest.

Omsetningen av reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av sulfonsyrer med den generelle formel IV med substituerte aminopyrimidiner med den generelle formel V skjer f. eks. i egnede inerte organiske oppløsningsmidler, som methylenklorid, aceton, tetrahydrofuran, idet som syrebindende middel tilsettes f. eks. N,N-di-iso-propyl-ethylamin, triethylamin, pyridin eller collidin.

Hvis R, og/eller R2 er representert ved en lavere alkoxyrest, kan omsetningen også gjennomføres f. eks. under anvendelse av natronlut som syrebindende middel i et enfaset system som vandig aceton eller et tofaset system som vann/ether. Den efter-følgende hydrolyse for frigjøring av aminogruppen i p-stilling skjer fortrinnsvis surt, f. eks. ved hjelp av fortynnet saltsyre under svak oppvarmning. Reduksjonen av forannevnte reduserbare, henholdsvis reduktiv spaltbare grupper kan generelt skje på ka-talytisk måte, f. eks. med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel i et inert organisk oppløsningsmiddel, dog kommer også kje-miske metoder som reduksjonen av nitro-grupper såvel som azogrupper ved hjelp av jern i eddiksyre eller saltsyre på tale. En til aminogruppen reduserbar rest er også den med en av sine tre valenser til benzolringen

bundne i^nitrilorest

De som utgangs-

stoffer nødvendige aminopyrimidiner med den generelle formel V kan f. eks. oppnåes ved omsetning av 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin med et mol ammoniakk og eventuelt ytterligere omsetning av det oppståtte 4-ammo-2,5,6-triklorpyrimidin med et eller to mol av et alkalimetallalkanolat.

De efter oppfinnelsen oppnådde derivater av sulfanilamid tilsvarende den generelle formel I egner seg til opparbeidelse av legemidler for innvortes og utvortes anvendelse. For dette formål kombineres de med egnede bærestoffer.

De efterfølgende eksempler skal nær-mere belyse fremstillingen av disse nye forbindelser. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1.

a) 10,9 g 2,4,5,6-tetraklor-pyrimidin opp-løses i 50 ml dimethylformamid og tilsettes dråpevis under omrøring til en suspensjon av 19,4 g sulfanilamid-natrium i 50 ml dimethylformamid ved romtemperatur. Reaksjonen er svakt eksoterm. Hvis nødvendig holdes temperaturen under 30°C ved midlertidig avkjøling. Efter ca. 30 minutter konsentreres reaksjonsblandingen i høy-vakuum ved en badtemperatur på maks. 30°. Resten ansyres med litt iseddik og rø-res derpå inn i 10 pst. natriumcarbonat-oppløsning, nutsjes av fra uoppløste deler og filtratet ethres ut en gang. Man innstiller den vandige oppløsning på pH 3 og får en nærmest oljeaktig, senere krystalliserende utfelling som man krystalliserer om fra ethylacetat, hvorved man får 4-sulfa-nilamido-2,5,6-triklor-pyrimidin med smeltepunkt 210—211° (spaltning),

b) 2,4 g 4-sulfanilamido-2,5,6-triklor-pyrimidin kokes under tilbakeløp i 18 timer

med en oppløsning av 1 g natrium i 70 ml absolutt methanol. Oppløsningsmidlet destilleres av, resten oppløses i vann, og den vandige oppløsning innstilles på pH 5 med iseddik. Bunnfallet filtreres av og krystal-liseres om fra isopropanol, hvorved man får 4- sulfanilamido-2,6-dimethoxy-5-klor-pyrimidin med smeltepunkt 202—203°. På analog måte får man fra 4-sulfanilamido-2-methoxy-5,6-diklorpyrimidin, 4-sulfanil-amido-2,6-dimethoxy-5-klor-pyrimidin,

som efter krystallisasjon fra isopropanol har smeltepunkt 202—203° og er identisk med foran nevnte produkt. Under anvendelse av N-propanol når man på analog måte frem til 4-sulfanilamido-2,6-di-n-propoxy-5-klor-pyrimidin, som efter krystallisasjon fra methanol smelter ved 205— 207°.

Eksempel 2.

2,1 g 4,5-diklor-2,6-dimethoxy-pyrimidin og 5,8 g sulfanilamid-natrium røres med 6 g acetamid ved 100° i 2 timer. Derpå lar man reaksjonsblandingen avkjøle, blan-der den med litt vann og ansyrer den med 2-n. saltsyre. Bunnfallet suges av og røres i 1—2 timer med 10 pst. natriumcarbonat-oppløsning. Man suger av uoppløst stoff og bringer filtratet til pH 3 med saltsyre. Det utfalne rå 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxy-5- klor-pyrimidin omkrystalliseres fra isopropanol og smelter derpå ved 202—203°.

Eksempel 3.

a) 10,9 g 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin opp-løses i 50 ml dimethylformamid og tildryp-pes under røring til en suspensjon av 23,5 g sulfanilamidnatrium i 50 ml dimethylformamid ved værelsetemperatur. Reaksjonen er svakt eksoterm. Hvis nødvendig holdes temperaturen under 30° ved midlertidig kjølning. Efter ca. 30 minutter konsentreres reaksjonsblandingen i høy vakuum ved en badtemperatur på maksimum 30°. Resten ansyres med litt iseddik og opprøres så i 10 pst.-ig natriumcarbonatoppløsning, nutsjes av fra uoppløste deler og filtratet utethres en gang. Den vandige oppløsnin-gen innstiller man på pH 3 og oppnår et først oljeaktig, senere krystalliserende bunnfall, som man krystalliserer fra vandig alkohol, hvorved man oppnår 4-acet-hyl-sulfanilamido-2,5,6-triklor-pyrimidin

med smeltepunkt 245° (spaltning).

b) 2,7 g 4-acethylsulfanilamido-2,5,6-triklor-pyrimidin kokes med en oppløsning av

1 g natrium i 70 ml abs. methanol i 20 timer under tilbakeløp. Efter avdestillasjon av oppløsningsmidlet oppløses resten i vann og den vandige oppløsning innstilles med iseddik på høyst pH 5. Bunnfallet filtreres fra og omkrystalliseres fra dimethylformamid/vann, hvorved man oppnår 4-(N4-acethylsulfanilamido)-2,6-dimethoxy-5-klor-pyrimidin med smeltepunkt 229—230°

(spaltning).

c) 3,86 g 4-(N4-acethylsulfanilamido)-2,6-dimethoxy-5-klor-pyrimidin kokes i en

blanding av 30 ml methanol og 5 ml kon-sentrert saltsyre i en time og konsentreres derefter i vakuum. Til resten tilsettes 2-n. sodaoppløsning inntil pH ligger mellom 4 og 5. Bunnfallet filtreres fra og omkrystalliseres fra isopropanol, og man får således 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxy-5-klor-pyrimidin med smeltepunkt 202—203°.

Eksempel 4.

a) 10,9 g 2,4,5,6-tetraklor-pyrimidin opp-løses i 50 ml dimethylformamid og tildryp-pes under røring til en suspensjon av 23,8 g 4-nitro-benzolsulfonamid-natrium i 50 ml dimethylformamid ved værelsetemperatur. Reaksjonen er svakt eksoterm. Hvis nød-vendig holdes temperaturen under 30° ved midlertidig kjølning. Efter ca. 30 minutter

konsentreres reaksjonsblandingen i høy-vakuum ved en badtemperatur på maksimum 30°. Resten ansyres med litt iseddik og nutsjes av i 10 pst.-ig natriumcarbonat-oppløsning og filtratet utethres en gang.

Efter innstilling av den vandige oppløsning på pH 3 oppnår man et oljeaktig bunnfall, som senere blir krystallint. Produktet omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved man

oppnår 4-(4'-nitrobenzolsulfonamido)-2,5,6

-triklor-pyrimidin, som smelter efter krystallisasjon fra eddiksyreethylester-hexan ved 199—200°. b) 2,6 g 4(4'-nitrobenzol-sulfonamido)-2,5,6-triklorpyrimidin kokes med en opp-løsning av 1 g natrium og 70 ml abs. methanol i 18 timer under tilbakeløp. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet oppløses resten i vann og den vandige oppløsning innstilles med iseddik på pH 5. Bunnfallet filtreres fra og omkrystalliseres fra aceton, hvorved man oppnår 4-(4'-nitro-benzolsu-lonamido)-,26-dimethoxy-5-klor-pyrimidin, som smelter ved 212—214°. c) 2,55 g av det efter b) erholdte produkt hydreres i 100 ml methanol med 1 g Raney-nikkel som katalysator, ved romtemperatur og normaltrykk. Katalysatoren filtre-

res fra og filtratet dampes inn i vakuum.

Resten oppløses i 30 ml 2-n. saltsyre, hvor-

ved det krystalline hydroklorid av 4-sulfa-nilamido-2,6-dimethoxy-5-klor-pyrimidin faller ut efter kort tid og smelter efter krystallisasjon fra methanol-isopropanol ved 194—195° under spaltning.

Hydrokloridet oppløses i 2-n. sodaopp-

løsning, og den frie base felles ut med eddiksyre ved pH 5. Efter krystallisasjon fra isopropanol får man det rene 4-sulfa-nilamido-2,6-dimethoxy-5-klor-pyrimidin (identisk med eksempel 3).

Eksempel 5.

a) 9,91 g 4-amino-2,5,6-triklor-pyrimidin kokes under tilbakeløp med en oppløsning

av 4,6 g natrium i 150 ml abs. methanol i 14

timer. Oppløsningsmidlet destilleres av i vakuum, resten taes opp i vann og oppløs-

ningen innstilles med eddiksyre til pH 6. Bunnfallet suges av, oppløses i methylen-

klorid og oppløsningen tørkes over natri-

umsulfat. Fra en 1:1 blanding av hexan og methylenklorid krystalliserer det rene 4-amino-2,6-dimethoxy-5-klor-pyrimidin

med smeltepunkt 163—165°.

b) Til 1,90 g 4-amino-2,6-dimethoxy-5-klor-pyrimidin i 5 ml pyridin tilsettes under

iskjøling og under omrøring 2,4 g N<-acet-hyl-sulfanilylklorid i små porsjoner. Efter tre dagers henstand ved romtemperatur konsentreres suspensjonen i våkum og res-

ten rives med 15 ml 2-n. natronlut. Man filtrerer og varmer filtratet på vannbad i 2

timer. Den erholdte oppløsning innstilles med 1:1 fortynnet saltsyre på pH 5. Produk-

tet er identisk med 4-sulfanilamido-2,6-di-methoxy-5-klor-pyrimidin (sammenlign eksempel 4).

Eksempel 6.

a) 2,3 g 4-methylthio-2,5,6-triklor-pyrimi-

din tilsettes til1 en oppløsning av 0,57 g

natrium i 20 ml methanol og oppvarmes 3

timer under tilbakeløp. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet river man resten med 20 ml vann, suger av og krystalliserer efter tørking fra hexan. 4-methylthio-2,6-di-methoxy-5-klor-pyrimidinet smelter ved 92—94°.

b) 1,5 g av det forannevnte thioether drysses porsjonsvis i 11,5 ml 13 pst. iskjølt

pereddiksyre. Efter 10 minutter varmer man oppløsningen i 3 minutter til 80° og destillerer derpå i vakuum til tørrhet. Res-

ten rives med 10 ml vann, suges av, tørkes og omkrystalliseres fra benzol. Det erholdte 4-methylsulfonyl-2,6-dimethoxy-5-klor-

pyrimidin smelter ved 180—182°.

c) 1,35 g av det forannevnte sulfon opp-

løses i 12 ml dimethylformamid derpå til-

settes 2,08 g sulfonilamidnatrium og holdes 1 time ved romtemperatur under omrøring,

2 timer ved 40° og 15 timer ved 80° badtemperatur. Derpå konsentreres i vakuum og resten taes opp i vann. Oppløsningens pH innstilles på 8 med carbondioxyd, av-

kjøles med is i 2 timer og overskytende sul-

fanilamid suges av. Filtratet ansyres med 1:1 fortynnet saltsyre til pH 4 til 5, kjøles og bunnfallet suges av. Efter krystallisa-

sjon fra methanol smelter 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxy-5-klor-pyrimidinet ved 202

—203° (sammenlign eksempel 4).

Eksempel 7.

5 g 5-klor-4,6-dihydroxy-2-methoxy-

pyrimidin tilsettes porsjonsvis til en opp-

løsning av 7 ml dimethylanilin og 14 ml fosfor-oxyklorid. Man varmer den opp ved en badtemperatur på 105° i en time, derpå

ved 125° i ytterligere Intime under stadig omrøring og destillerer derpå overskytende fosforoxyklorid fra vakuum. Resten helles på is, ekstraheres tre ganger med ether og etherekstraktet vaskes med vann og tørkes med natriumsulfat. Efter avdestillering av etheren omkrystalliseres 2-methoxy-4,5,6-triklor-pyrimidin fra hexan og viser derpå

et smeltepunkt på 74—76°.

b) 11 g av den forannevnte triklorforbin-

delse oppløses i 100 ml dimethylformamid,

tilsettes 20 g sulfanilamidnatrium og røres i 15 timer ved en badetemperatur på 50°. Oppløsningsmidlet destilleres fra i høy-

vakuum, resten oppløses i 100 ml vann og oppløsningen innstilles på pH 7 til 8 med fast carbondioxyd. Det utfalne, oversky-

tende sulfanilamid suges av og filtratet innstilles på pH 4 med 1:1 fortynnet salt-

syre. Derved feller 4-sulfanilamido-2-methoxy-5,6-diklor-pyrimidin ut, som smelter efter krystallisasjon fra dimethylformamid-alkohol ved 182—183° under gassut-

vikling.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente derivater av sulfanilamid med terapeutisk virkning, og med den generelle formel

i hvilken R, og R2 uavhengig av hver-andre betyr kloratomer eller lavere alkoxyrester, karakterisert ved at man omsetter et salt av en forbindelse med den generelle formel i hvilken X betyr aminogruppen eller en nitrogenholdig gruppe som kan overføres til denne, med et pyrimidinderivat med den generelle formel i hvilken Y betyr et halogenatom eller en lavere alkylsulfonylrest, og, hvis nødvendig, i vilkårlig rekkefølge underkaster reaksjonsproduktet en hydrolyse eller reduksjon for omdannelse av gruppen X til den frie aminogruppe, eller ved at man omsetter et reaksjonsdyk-tig funksjonelt derivat av en sulfonsyre med den generelle formel i hvilken X' betyr en nitrogenholdig gruppe som kan overføres til aminogruppen, med et substituert aminopyrimidin med den generelle formel i hvilken R, og R2 har den foran angitte betydning, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, og i vilkårlig rekkefølge underkaster reaksjonsproduktet en hydrolyse eller reduksjon for omdannelse av gruppen X' til den frie aminogruppe, og, hvis ønsket, erstatter et kloratom R, og/eller R, med en lavere alkoxyrest.