JP4773013B2 - １−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、式
【化７】
の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンを製造するための新規な方法を含む。
【０００２】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンは、いわゆるＣＯＸ−２阻害剤、すなわち鎮痛作用および抗炎症作用を有する薬学的に活性な化合物を製造するための重要な中間体である（R.S. Friesen ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2777-2782; WO 98/03484参照）。
【０００３】
本発明の目的は、式Ｉの中間体を製造するための技術的に実施可能な方法を提供することにある。
【０００４】
本目的は、請求項１に記載された新規な方法により達成された。
【０００５】
本発明による方法は、５つの工程を特徴とするものであり、
第１の工程ａ）において、４−（メチルチオ）ベンジルアルコールを塩酸を用いて塩化４−（メチルチオ）ベンジルに変換し、
第２の工程ｂ）において、塩化４−（メチルチオ）ベンジルをシアン化アルカリ金属を用いて４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルに変換し、
第３の工程ｃ）において、４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルを６−メチルニコチンエステルを用いて縮合し、式
【化８】
の３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シアノアセチル］（６−メチル）−ピリジンを得、
第４の工程ｄ）において、３−［２−（４−メチルチオ）フェニル］−２−シアノアセチル］（６−メチル）−ピリジンを酸性条件下において加水分解し脱炭酸反応させて、式
【化９】
の３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル］（６−メチル）ピリジンを得、
最後の工程ｅ）において、３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル］（６−メチル）ピリジンを酸化して目的生成物を得る。
【０００６】
工程ａ：
４−（メチルチオ）ベンジルアルコールの塩化４−（メチルチオ）ベンジルへの塩素化は、塩酸（濃塩酸が有利である）を用いて、１０℃〜４０℃の温度で行われる。この反応は、通常、有機溶媒（例えばトルエンのような水と混和しない溶媒が有利である）中において行われる。典型的には、塩素化には約１時間〜４時間を要する。塩化４−（メチルチオ）ベンジルは、有機相を中和し溶媒を除去することにより単純方法で得ることができる。更に蒸留により精製することができる。
【０００７】
工程ｂ：
塩化４−（メチルチオ）ベンジルのシアン化は、シアン化アルカリ金属を用いて行われ、相間移動触媒の存在下が有利である。好適なシアン化アルカリ金属は、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムである。選択され得る相間移動触媒は、当該分野において公知である。例えば、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたは臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのようなハロゲン化テトラアルキルアンモニウムが好適である。一般に、この反応は、水と混和しない溶媒（例えばトルエン等）の存在下において行われ、適宜水が加えられ得る。反応温度は６０℃〜１００℃が有利である。１時間〜６時間の反応時間後、生成物は溶媒を除去することにより有機相から単純方法で分離され得る。更に、生成物の精製が、例えばジイソプロピルエーテルから再結晶によりなされ得る。
【０００８】
工程ｃ：
第３の工程において、（（メチルチオ）フェニル）アセトニトリルを６−メチルニコチンエステルを用いて縮合し、式
【化１０】
の３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シアノアセチル］−（６−メチル）ピリジンを得る。
【０００９】
縮合は、アルカリ金属アルコキシドの存在下において、６０℃〜１１０℃の温度にて行われることが有利である。好適なアルカリ金属アルコキシドは、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウム第３ブトキシドである。この反応は、溶媒として低級アルコールまたは芳香族炭化水素の存在下に行われることが有利である。縮合した後、例えば、反応混合物を冷水に加え、それをわずかに酸性化させて水相から生成物を沈澱させることにより、３−［２−（４−（メチルチオフェニル）−２−シアノアセチル）］（６−メチル）ピリジンが得られる。
【００１０】
工程ｄ：
式
【化１１】
の３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル］（６−メチル）ピリジンを得るための加水分解および脱炭酸反応は、酸性条件下において行われる。好適な酸は、塩酸、リン酸、または酢酸と無機酸との混合物である。酢酸と無機酸との混合物が、５０℃〜１１５℃の温度において使用されることが有利である。特に好ましくは酢酸と濃塩酸との混合物、または酢酸と濃硫酸との混合物である。一定量の水を適宜加えてもよい。１：３のアセトン／濃塩酸、または１：１：１の酢酸／濃硫酸／水を使用したときによい結果が得られた。約１時間〜２０時間の反応時間後、混合物は、例えばアンモニア水溶液を用いて中和され得、その結果、生成物が沈澱し、単純手段において分離され得る。
【００１１】
工程ｅ：
目的生成物を得るための３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−アセチル］（６−メチル）ピリジンの酸化は、タングステン酸アルカリ金属の存在下、過酸化水素を用いて温度１０℃〜４０℃、好ましくは約２０℃において行われることが有利である。特に好適なタングステン酸アルカリ金属は、式 Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏのタングステン酸ナトリウムである。タングステン酸アルカリ金属は、通常、使用される３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル］（６−メチル）ピリジンを基準として０．５ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％の触媒量において使用される。この反応は、溶媒として低級アルコールの存在下において行われることが有利である。約１時間〜６時間の反応時間後、目的生成物は、水を加えることにより沈澱し、次いで何の問題もなく分離され得る。
【００１２】
【実施例】
塩化４−（メチルチオ）ベンジルの製造
窒素雰囲気下、７８．７ｇ（５００ｍｍｏｌ）［ｓｉｃ］の４−（メチルチオ）ベンジルアルコールを１５４．５ｇのトルエンに溶解させた。１３１．６ｇ（１．３ｍｏｌ）の濃塩酸を加え、この混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。２時間後（ＴＬＣによると出発物質は残されていなかった）、反応混合物を３４９ｇのトルエンで希釈し、水相を分離除去した。有機相を１４．０ｇのＮａＨＣＯ３を用いて中和し、１５分後にこれを濾過し、溶媒を蒸発させた。残った残渣は１０７．４ｇの黄色オイルからなり、これは９５％を超える収率（ＮＭＲによる）に相当した。
【００１３】
【００１４】
４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルの製造
窒素雰囲気下、２５．９ｇ（１５０mmol）の塩化４−（メチルチオ）ベンジルを４５．５ｇのトルエンに溶解させた。次いで、９．２９ｇ（１８０mmol）のシアン化ナトリウム、０．９２ｇ（２．９mmol）の塩化テトラブチルアンモニウムおよび１４．４ｇの水を加えた。この混合物を８０〜８５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を３０ｇのトルエンと４５ｇの水に混合し、水相を別に移して取り除き有機相を濃縮した。これによりピンクの固体の形態で９５％を超える収率（ＮＭＲによる）で２４．６ｇの標題生成物が得られた。
【００１５】
【００１６】
３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シアノアセチル］（６−メチル）ピリジンの製造
窒素雰囲気下、３８．５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）の６−メチルニコチン酸エチル、２９．９ｇ（５００ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（９０．５％）および３００ｍｌのトルエンの混合物を、８５〜９０℃において３０分にわたり、７５ｍｌのトルエンに４７．３ｇ（２５０ｍｍｏｌ）の４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルを溶解させた溶液に加えた。この混合物を還流下において１４時間撹拌し、次いでオーバーヘッド温度が１１０℃を超えるまで蒸留し、更に６時間環流を続けた。この混合物を５００ｇの氷水に注ぎ、有機相を別に移して取り除き、水相を１００ｍｌのトルエンで３回抽出した。水相を濃塩酸を使ってｐＨ６．０に酸化した。得られたイエローベージュの懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄して乾燥した。これにより黄色固体の形態で５３．９ｇ（７６％）の標題生成物が得られた。
【００１７】
【００１８】
３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル］−（６−メチル）ピリジンの製造
８．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）の３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シアノアセチル］（６−メチル）ピリジン、２０ｍｌの酢酸および６０ｍｌの濃塩酸の混合物を９５℃〜１００℃で１．５時間加熱した。オレンジの溶液を冷却し、濃アンモニウム溶液を用いてｐＨ１０に調整した。得られたイエローベージュの懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄して乾燥した。これにより黄色固体の形態で５．３５ｇ（７４％）の標題生成物が得られた。
【００１９】
【００２０】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの製造
窒素雰囲気下、メタノール９０ｍｌに８．９ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）の３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−アセチル］（６−メチル）ピリジンを含む懸濁液を５５℃に加熱し、２Ｎ硫酸を用いてｐＨ４．５に調整した。次いで、水７ｍｌに０．２２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のタングステン酸ナトリウムを含む水溶液を加えた。次いで、５５℃において１０ｍｏｌの過酸化水素を１時間にわたり加え、その後混合物を室温まで冷却し、濾過した。わずかにベージュの濾過残渣を２：１の水／イソプロパノール混合液３０ｍｌで２回洗浄し、水３０ｍｌで２回洗浄し、次いで室温において減圧下で乾燥した。これにより７５％の収率で標題生成物が得られた。
【００２１】
本発明は、式
【化７】
【０００２】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンは、いわゆるＣＯＸ−２阻害剤、すなわち鎮痛作用および抗炎症作用を有する薬学的に活性な化合物を製造するための重要な中間体である（R.S. Friesen ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2777-2782; WO 98/03484参照）。
【０００３】
本発明の目的は、式Ｉの中間体を製造するための技術的に実施可能な方法を提供することにある。
【０００４】
本目的は、請求項１に記載された新規な方法により達成された。
【０００５】
本発明による方法は、５つの工程を特徴とするものであり、
第１の工程ａ）において、４−（メチルチオ）ベンジルアルコールを塩酸を用いて塩化４−（メチルチオ）ベンジルに変換し、
第２の工程ｂ）において、塩化４−（メチルチオ）ベンジルをシアン化アルカリ金属を用いて４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルに変換し、
第３の工程ｃ）において、４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルを６−メチルニコチンエステルを用いて縮合し、式
【化８】
第４の工程ｄ）において、３−［２−（４−メチルチオ）フェニル］−２−シアノアセチル］（６−メチル）−ピリジンを酸性条件下において加水分解し脱炭酸反応させて、式
【化９】
最後の工程ｅ）において、３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル］（６−メチル）ピリジンを酸化して目的生成物を得る。
【０００６】
工程ａ：
４−（メチルチオ）ベンジルアルコールの塩化４−（メチルチオ）ベンジルへの塩素化は、塩酸（濃塩酸が有利である）を用いて、１０℃〜４０℃の温度で行われる。この反応は、通常、有機溶媒（例えばトルエンのような水と混和しない溶媒が有利である）中において行われる。典型的には、塩素化には約１時間〜４時間を要する。塩化４−（メチルチオ）ベンジルは、有機相を中和し溶媒を除去することにより単純方法で得ることができる。更に蒸留により精製することができる。
【０００７】
工程ｂ：
塩化４−（メチルチオ）ベンジルのシアン化は、シアン化アルカリ金属を用いて行われ、相間移動触媒の存在下が有利である。好適なシアン化アルカリ金属は、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムである。選択され得る相間移動触媒は、当該分野において公知である。例えば、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたは臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのようなハロゲン化テトラアルキルアンモニウムが好適である。一般に、この反応は、水と混和しない溶媒（例えばトルエン等）の存在下において行われ、適宜水が加えられ得る。反応温度は６０℃〜１００℃が有利である。１時間〜６時間の反応時間後、生成物は溶媒を除去することにより有機相から単純方法で分離され得る。更に、生成物の精製が、例えばジイソプロピルエーテルから再結晶によりなされ得る。
【０００８】
工程ｃ：
第３の工程において、（（メチルチオ）フェニル）アセトニトリルを６−メチルニコチンエステルを用いて縮合し、式
【化１０】
【０００９】
縮合は、アルカリ金属アルコキシドの存在下において、６０℃〜１１０℃の温度にて行われることが有利である。好適なアルカリ金属アルコキシドは、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウム第３ブトキシドである。この反応は、溶媒として低級アルコールまたは芳香族炭化水素の存在下に行われることが有利である。縮合した後、例えば、反応混合物を冷水に加え、それをわずかに酸性化させて水相から生成物を沈澱させることにより、３−［２−（４−（メチルチオフェニル）−２−シアノアセチル）］（６−メチル）ピリジンが得られる。
【００１０】
工程ｄ：
式
【化１１】
【００１１】
工程ｅ：
目的生成物を得るための３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−アセチル］（６−メチル）ピリジンの酸化は、タングステン酸アルカリ金属の存在下、過酸化水素を用いて温度１０℃〜４０℃、好ましくは約２０℃において行われることが有利である。特に好適なタングステン酸アルカリ金属は、式 Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏのタングステン酸ナトリウムである。タングステン酸アルカリ金属は、通常、使用される３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル］（６−メチル）ピリジンを基準として０．５ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％の触媒量において使用される。この反応は、溶媒として低級アルコールの存在下において行われることが有利である。約１時間〜６時間の反応時間後、目的生成物は、水を加えることにより沈澱し、次いで何の問題もなく分離され得る。
【００１２】
【実施例】
塩化４−（メチルチオ）ベンジルの製造
窒素雰囲気下、７８．７ｇ（５００ｍｍｏｌ）［ｓｉｃ］の４−（メチルチオ）ベンジルアルコールを１５４．５ｇのトルエンに溶解させた。１３１．６ｇ（１．３ｍｏｌ）の濃塩酸を加え、この混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。２時間後（ＴＬＣによると出発物質は残されていなかった）、反応混合物を３４９ｇのトルエンで希釈し、水相を分離除去した。有機相を１４．０ｇのＮａＨＣＯ３を用いて中和し、１５分後にこれを濾過し、溶媒を蒸発させた。残った残渣は１０７．４ｇの黄色オイルからなり、これは９５％を超える収率（ＮＭＲによる）に相当した。
【００１３】
４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルの製造
窒素雰囲気下、２５．９ｇ（１５０mmol）の塩化４−（メチルチオ）ベンジルを４５．５ｇのトルエンに溶解させた。次いで、９．２９ｇ（１８０mmol）のシアン化ナトリウム、０．９２ｇ（２．９mmol）の塩化テトラブチルアンモニウムおよび１４．４ｇの水を加えた。この混合物を８０〜８５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を３０ｇのトルエンと４５ｇの水に混合し、水相を別に移して取り除き有機相を濃縮した。これによりピンクの固体の形態で９５％を超える収率（ＮＭＲによる）で２４．６ｇの標題生成物が得られた。
【００１５】
３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シアノアセチル］（６−メチル）ピリジンの製造
窒素雰囲気下、３８．５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）の６−メチルニコチン酸エチル、２９．９ｇ（５００ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（９０．５％）および３００ｍｌのトルエンの混合物を、８５〜９０℃において３０分にわたり、７５ｍｌのトルエンに４７．３ｇ（２５０ｍｍｏｌ）の４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルを溶解させた溶液に加えた。この混合物を還流下において１４時間撹拌し、次いでオーバーヘッド温度が１１０℃を超えるまで蒸留し、更に６時間環流を続けた。この混合物を５００ｇの氷水に注ぎ、有機相を別に移して取り除き、水相を１００ｍｌのトルエンで３回抽出した。水相を濃塩酸を使ってｐＨ６．０に酸化した。得られたイエローベージュの懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄して乾燥した。これにより黄色固体の形態で５３．９ｇ（７６％）の標題生成物が得られた。
【００１７】
３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル］−（６−メチル）ピリジンの製造
８．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）の３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シアノアセチル］（６−メチル）ピリジン、２０ｍｌの酢酸および６０ｍｌの濃塩酸の混合物を９５℃〜１００℃で１．５時間加熱した。オレンジの溶液を冷却し、濃アンモニウム溶液を用いてｐＨ１０に調整した。得られたイエローベージュの懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄して乾燥した。これにより黄色固体の形態で５．３５ｇ（７４％）の標題生成物が得られた。
【００１９】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの製造
窒素雰囲気下、メタノール９０ｍｌに８．９ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）の３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−アセチル］（６−メチル）ピリジンを含む懸濁液を５５℃に加熱し、２Ｎ硫酸を用いてｐＨ４．５に調整した。次いで、水７ｍｌに０．２２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のタングステン酸ナトリウムを含む水溶液を加えた。次いで、５５℃において１０ｍｏｌの過酸化水素を１時間にわたり加え、その後混合物を室温まで冷却し、濾過した。わずかにベージュの濾過残渣を２：１の水／イソプロパノール混合液３０ｍｌで２回洗浄し、水３０ｍｌで２回洗浄し、次いで室温において減圧下で乾燥した。これにより７５％の収率で標題生成物が得られた。
【００２１】
Claims (7)
- 式
水と混和しない溶媒の存在下、シアン化アルカリ金属を用いて相間移動触媒の存在下、塩化４−（メチルチオ）ベンジルを４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルに変換し、
前記４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルを６−メチルニコチンエステルを用いて縮合し、式II
前記式IIの３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シアノアセチル］（６−メチル）−ピリジンを酢酸と無機酸との混合物を用いた酸性条件下において加水分解し脱炭酸反応させて、式III
最後の工程において、式IIIの３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル］（６−メチル）ピリジンを酸化して目的生成物を得ることを特徴とする、製造方法。 - 前記塩化４−（メチルチオ）ベンジルの変換が６０℃〜１００℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記４−（メチルチオ）フェニルアセトニトリルの縮合が６０℃〜１１０℃の温度においてアルカリ金属アルコキシドの存在下において行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
- 加水分解および脱炭酸反応が、５０℃〜１１５℃の温度において行われることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 最後の工程における酸化がタングステン酸アルカリ金属の存在下、過酸化水素を用いて１０℃〜４０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 第一の工程として４−（メチルチオ）ベンジルアルコールの塩酸を用いる塩化４−（メチルチオ）ベンジルへの変換を更に含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- ４−（メチルチオ）ベンジルアルコールの変換が１０℃〜４０℃の温度で、且つ有機溶媒中で行われることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
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