JP2003026687A - Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法 - Google Patents

Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】シクロオキシゲナーゼ−２製造中間体として有
用なギリニヤール試薬の製造方法を提供する。 【解決手段】式１３ａ： 〔式中、Ｘは、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成る
グループに属するハロゲンである〕の化合物の製造方法
であって、式１２ａ： の化合物を溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウム
と反応させて、式１３ａの化合物を製造する段階を含ん
で成る方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（発明の背景）本発明は、ある種の抗炎症
性化合物の製造方法に関する。本願は特に、本文中に開
示された式Ｉの化合物の製造方法に関する。この化合物
はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の有力なイ
ンヒビターである。
【０００２】非ステロイド抗炎症薬はシクロオキシゲナ
ーゼとも呼ばれるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ
を阻害することによってその抗炎症活性、抗アレルギー
活性及び下熱活性を十分に発揮し、また、ホルモン誘発
子宮収縮及びある種の癌の増殖を阻害する。最近まで
は、唯１つの形態のシクロオキシゲナーゼがキャラクタ
ライズされていた。これはシクロオキシゲナーゼ−１つ
まり構成酵素に対応し、最初にウシの精嚢で同定され
た。最近になって、ニワトリ、ネズミ及びヒト由来の誘
導性の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナ
ーゼ−２）がクローニングされ、配列決定され、キャラ
クタライズされた。この酵素は、ヒツジ、ネズミ及びヒ
トのソースからクローニングされ、配列決定され、キャ
ラクタライズされたシクロオキシゲナーゼ−１とは明ら
かに違っている。第二の形態のシクロオキシゲナーゼ、
即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒
素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子のような多く
の因子によって迅速かつ容易に誘導される。プロスタグ
ランジンは生理的及び病理的な双方の役割を有するの
で、我々は、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１
がプロスタグランジンの内因性基底放出を主として担当
し、従って胃腸保全及び腎血流の維持のような生理的機
能に重要であると結論した。対照的に誘導形態のシクロ
オキシゲナーゼ−２はプロスタグランジンの病理作用を
主として担当し、炎症因子、ホルモン、成長因子及びサ
イトカインのような因子に応答して酵素の迅速な誘導が
生じるものであろうと結論した。従って、シクロオキシ
ゲナーゼ−２の選択的インヒビターは、従来の非ステロ
イド抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性及び抗アレルギ
ー性を有しており、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害
しかつ潜在的な抗癌作用を有しているであろうが、メカ
ニズムに基づく幾つかの副作用を誘発する能力は小さい
と考えられる。特にこのような化合物は、胃腸毒性を生
じさせる潜在的能力が低い、腎副作用を生じさせる潜在
的能力が低い、出血時間に対する作用が弱い、または、
アスピリン感受性喘息患者の喘息発作を誘発する能力が
小さいと考えられる。
【０００３】１９９６年８月１５日公開の国際特許ＷＯ
９６／２４５８５及び１９９６年４月４日公開の国際特
許ＷＯ９６／１００１２は、２−アリール−３−アリー
ル−ピリジンの製造方法を開示している。また、欧州特
許ＥＰ−ａ−０５４８５５９；Ｒ．Ｐ．Ｔｈｕｍｍｅｌ
ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，ｖｏ．４２，ｎｏ．１６，１９７７，ｐ
ｐ．２７４２−２４４７；Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，ｖ
ｏｌ．２４，ｎｏ．１，１９７６；独国特許ＤＥ３６３
４２５９ａ；及び欧州特許ＥＰ−ａ−００７５７２７参
照。本発明では以下に開示するように２−アリール−３
−アリールピリジンが、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの２段階
変換を行って目的生成物の１つ前の段階のケトスルホン
を得るという簡単な方法で入手容易な出発材料から製造
される。従って、中央ピリジン環にアリール基を順次に
段階的に付加して２−アリール−３−ピリジンを構成す
る従来技術の手順よりも著しく簡便で効率がよい。更
に、本発明の方法は従来技術の方法に比べて、高価なパ
ラジウム試薬が不要でありまた煩雑な保護／脱保護の手
順が不要であるという点でも極めて優れている。
【０００４】（発明の概要）本発明は、構造式５
【０００５】
【化３】 の化合物のようなシクロオキシゲナーゼ−２中間体の製
造方法を包含する。
【０００６】化合物５は、構造式Ｉ
【０００７】
【化４】 〔式中、Ｒ１は、（ａ）ＣＨ３、（ｂ）ＮＨ２、（ｃ）
ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、（ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグルー
プから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換
されたフェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキ
シド）であり、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、（ｄ）Ｃ１−４アルキルチ
オ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ１−４アルキル、（ｇ）Ｃ
１−４フルオロアルキルから成るグループから選択さ
れ；Ｒ２は、（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）アジドから成るグループから選択される〕をもつ
有力なシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターの製造に
有用であり、このインヒビターは炎症の治療及び他のシ
クロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効である。
【０００８】（詳細な説明）第一の目的によれば、本発
明はＣＯＸ−２中間体である式５
【０００９】
【化５】 の化合物の製造方法を包含する。方法は、式１３
【００１０】
【化６】 〔式中、Ｘは塩素、臭素及びフッ素から成るグループに
属するハロゲンである〕の化合物を、式９
【００１１】
【化７】 〔式中、Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフ
ェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）で
あり、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ
１−４アルコキシ、（ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ１−４アルキル、（ｇ）Ｃ１−４
フルオロアルキルから成るグループから選択される〕の
化合物と反応させて、式１５
【００１２】
【化８】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物を製造し、式１５
の化合物を酸化剤及び任意に触媒及び酸を使用して酸化
することによって式５の化合物を得る段階から成る。
【００１３】第二の目的によれば、本発明は式１３ａ
【００１４】
【化９】 〔式中、Ｘは塩素、臭素及びフッ素から成るグループに
属するハロゲンである〕の化合物の製造方法であって、
式１２ａ
【００１５】
【化１０】 の化合物を溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウム
と反応させて、式１３ａの化合物を製造する段階から成
る方法を包含する。
【００１６】第三の目的によれば、本発明は式Ｉ
【００１７】
【化１１】 〔式中、Ｒ１は、（ａ）ＣＨ３、（ｂ）ＮＨ２、（ｃ）
ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、（ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグルー
プから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換
されたフェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキ
シド）であり、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、（ｄ）Ｃ１−４アルキルチ
オ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ１−４アルキル、（ｇ）Ｃ
１−４フルオロアルキルから成るグループから選択さ
れ、Ｒ２は、（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）アジドから成るグループから選択される〕の化合
物の製造方法であって、式１２
【００１８】
【化１２】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグ
ループに属するハロゲンである〕の化合物を、溶媒／助
溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて式１３
【００１９】
【化１３】 の化合物を製造し、式１３の化合物を式９
【００２０】
【化１４】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物と反応させて式１
５
【００２１】
【化１５】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物を製造し、式１５
の化合物を酸性条件下で酸化剤及び任意に触媒を使用し
て酸化することによって式
【００２２】
【化１６】 〔式中、Ｒ１は前記と同義〕の化合物を製造し、式Ａ１
またはＡ２
【００２３】
【化１７】 の化合物を酸性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及
びアンモニウム試薬の存在下で式５の化合物と縮合させ
て式Ｉの化合物を得る段階から成る方法を包含する。
【００２４】第四の目的によれば、本発明は式ＩＩ
【００２５】
【化１８】 の化合物の製造方法であって、式１２ａ
【００２６】
【化１９】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグ
ループに属しているハロゲンである〕の化合物を、溶媒
／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて式
１３ａ
【００２７】
【化２０】 の化合物を製造し、式１３ａの化合物を式９ａ
【００２８】
【化２１】 の化合物と反応させて式１５ａ
【００２９】
【化２２】 の化合物を製造し、式１５ａの化合物を酸性条件下で酸
化剤及び任意に触媒を用いて酸化して式
【００３０】
【化２３】 の化合物を製造し、式Ａ１またはＡ２
【００３１】
【化２４】 〔式中、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはアジド
である〕の化合物を酸性条件下、任意に非反応性溶媒の
存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物５ａと縮
合させて式ＩＩの化合物を得る段階から成る方法を包含
する。
【００３２】本発明の別の目的は、Ａ１を使用し、酸性
条件が酢酸またはプロピオン酸の添加から成り、非反応
性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６ア
ルカノール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシ
レンまたはトルエンであり、アンモニウム試薬がアンモ
ニア、酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモニウム
であるときに達成される。
【００３３】本発明の別の目的は、Ａ２を使用し、酸性
条件が酢酸、メタンスルホン酸またはプロピオン酸また
はその混合物、好ましくはプロピオン酸とメタンスルホ
ン酸との混合物の添加から成り、非反応性溶媒がテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノール、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレンまたはトル
エンであり、アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アン
モニウム、水酸化アンモニウム及びプロピオン酸アンモ
ニウム、好ましくは水酸化アンモニウムであるときに達
成される。
【００３４】本発明の目的のためには、特に注釈がない
限り、反応は一般に、ベンゼン、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン、トルエン及びキシレンのような溶媒；ジ
エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペンチルエ
ーテル、アニソールのようなエーテル系溶媒、並びに、
テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオキサ
ン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリル、メチル
エーテル、エチルエーテル、２−エトキシテトラヒドロ
フラン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの環状エ
ーテル；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルのようなエス
テル溶媒；モノまたはジハロＣ１−４アルキル例えばジ
クロロメタンのようなハロカーボン溶媒；ヘキサンのよ
うなＣ６−１０の直鎖状、分枝状または環式炭化水素溶
媒；並びに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−エチルピロリジ
ノン、Ｎ−メチルピロリジノン及びアセトニトリルのよ
うな窒素含有溶媒中で行う。好ましい溶媒は、アルコー
ル、ジクロロメタン、ＴＨＦ及びＤＭＦである。
【００３５】本発明の目的のためには、Ｘはヨウ化物、
塩化物、臭化物またはフッ化物から成るグループに属す
るハロゲン、好ましくは塩化物であり、化合物１２は市
販物質である。
【００３６】本発明の第一の目的に好適な酸化剤は過酸
化水素、オキソン及び過酸化水素／酢酸などから成るグ
ループに属しており、好ましくはオキソン、過酸化水素
であり、触媒はＮａ２ＷＯ４である。酸は酢酸、プロピ
オン酸またはその他のカルボン酸、塩酸または硫酸など
である。ｐＨを約２−約５、好ましくは約２−４に維持
する。好ましくは硫酸のような酸を反応に使用する。
【００３７】１３と９とのモル比は典型的には約１：１
から約２：１の範囲であり、好ましくは約１．５対１で
ある。典型的には、化合物９に対して化合物１３を過剰
量で使用する。化合物１５と酸化剤とのモル比は典型的
には約１：１から約１：１０の範囲である。触媒と化合
物１５とのモル比は典型的には約１：１から約１：１０
００の範囲であり、好ましくは約１：１００である。反
応に好適な温度は約０〜約１００℃の範囲、好ましくは
約５０〜約６０℃であり、反応が実質的に完了するまで
１〜２４時間反応を進行させる。
【００３８】本発明の第二の目的に好適な溶媒／助溶媒
混合物は、トルエン／テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロフラン／ジエチルエーテル、トルエン／ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン／メチル−ｔ−ブチルエーテ
ル、トルエン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン
／ジオキサン及びテトラヒドロフラン／ジオキサンなど
であり、好ましくはトルエン／テトラヒドロフランであ
る。
【００３９】化合物１２と溶媒／助溶媒混合物とのモル
比は、典型的には約１：２０から約１：１の範囲であ
り、好ましくは約１：３〜約１：１である。溶媒と助溶
媒とのモル比は、典型的には約０．５：４〜約１：１の
範囲であり、好ましくは約１：２〜約１：１である。化
合物１２とマグネシウムとのモル比は、典型的には約
１：２〜約１：１の範囲である。一般には、化合物１２
を必要量の助溶媒と混合し、マグネシウム含有溶媒に添
加し、約０〜約４０℃、好ましくは約１０〜３５℃の範
囲の温度で適宜反応させる。実質的に反応が完了するま
で１〜５時間、典型的には１〜２時間反応を進行させ
る。
【００４０】本発明の第三の目的については当業者は理
解されるであろうが、通常の場合には試薬自体が酸性条
件を提供する。従って、試薬以外の酸は不要である。し
かしながら、酢酸またはプロピオン酸もしくは別のカル
ボン酸のような酸またはプロピオン酸とメタンスルホン
酸の混合物のような酸混合物の添加も本発明の範囲内に
包含される。
【００４１】本発明の目的に適した非反応性溶媒はテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１ −６アルカノール、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレン及びトル
エンである。
【００４２】本発明の目的に適したアンモニウム試薬は
アンモニア、酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモ
ニウムのようなアンモニウム塩、水酸化アンモニウムの
ような水性アンモニアである。更に、アンモニウム試薬
類の混合物もアンモニア試薬の用語に含まれる。
【００４３】化合物Ａ１またはＡ２と５とのモル比は典
型的には約３：１〜約１：２の範囲、好ましくは約１：
１〜約１．５である。典型的には化合物Ａ１を過剰量で
使用する。化合物Ａ１またはＡ２とアンモニウム試薬と
のモル比は典型的には約１：１〜約１：１０の範囲であ
る。反応段階は約４０〜約１８０℃の温度範囲、好まし
くは約８０〜約１４０℃の温度で行うのが好ましい。反
応が実質的に完了するまで、約２〜約１８時間、通常は
約６〜約１２時間反応を進行させる。
【００４４】本発明の第三の目的について、Ｒ２は好ま
しくはハロゲン、より好ましくはＦ、ＢｒまたはＣｌ、
最も好ましくはＣｌである。
【００４５】本発明の全ての目的について、式Ｉの好ま
しい亜属ではＡｒがモノ−またはジ置換ピリジニルであ
る。この亜属では、３−ピリジニル異性体が特に好まし
い。
【００４６】同じく本発明の全ての目的について、式Ｉ
の別の好ましい亜属ではＲ１がＣＨ ３またはＮＨ２であ
る。一般に、ＣＨ３はＣＯＸ−２特異性に好ましく、Ｎ
Ｈ２は薬効に好ましい。
【００４７】同じく本発明の全ての目的について、式Ｉ
の別の好ましい亜属ではＡｒが未置換であるかまたはＣ
Ｈ３で置換されている。
【００４８】本発明の第五の目的によれば、式Ａ２
【００４９】
【化２５】 〔式中、Ｒ２は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）
アジド、（ｄ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ ２、ＯＣ１−６アルキ
ル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２か
ら成る１−３個の基で任意に置換されたＣ２−６アルキ
ル、（ｅ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、
カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｓ
Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る
１−３個の基で任意に置換されたＣ５−１０アリールま
たはヘテロアリールである〕の化合物が記載されてい
る。
【００５０】好ましい化合物は、Ｒ２がハロゲン、アル
キル、フェニルまたは置換フェニルであるときに得られ
る。極めて好ましい化合物は、Ｒ２がフッ素、臭素、ヨ
ウ素、塩素、エチル、イソプロピル、フェニル、トリフ
ルオロフェニルであるときに得られる。
【００５１】本文中で使用された“アルキル”なる用語
は、特定数の炭素原子をもつ分枝状、環式及び直鎖状の
飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の
例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどである。
【００５２】本文中で使用された“アリール”なる用語
は、カルバゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジ
ル、ピリミジル、プリニルまたはキノリニルとして定義
される置換及び未置換のアリール及びヘテロアリール、
並びに、芳香環、例えばフェニル、置換フェニル及び同
様の基、並びに、融合環、例えばナフチルなどを意味す
る。置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ２、ＯＣ１−６アルキ
ル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２な
どから成る１−３個の基でよい。
【００５３】本文中で使用された“ハロゲン”なる用語
は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００５４】式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフル
エンザまたはその他のウイルス感染症に伴う症状、普通
の風邪、背及び首の鈍痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻
挫及び挫傷、筋肉炎、神経痛、滑液膜炎、リューマチ様
関節炎、変質性関節疾患（骨関節炎）などの関節炎、痛
風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、外科的及び歯科
的処置後の外傷のような種々の障害の疼痛、発熱及び炎
症の軽減に有効である。更に、このような化合物は細胞
の悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を阻害でき、従って
癌の治療に使用できる。式Ｉの化合物はまた、初老期痴
呆及び老人性痴呆などの痴呆、特にアルツハイマー病に
伴う痴呆（即ち、アルツハイマー痴呆）の治療にも有効
であろう。
【００５５】式Ｉの化合物は上記の定義のようにシクロ
オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性及び／またはシ
クロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）に比べてシクロオキ
シゲナーゼ−２選択性が高いので、慣用の非ステロイド
抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の代替薬として有効であり、特
に、消化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩
室炎の患者、胃腸病巣の再発歴のある患者、胃腸出血、
低プロトロンビン血症のような貧血及び血友病などの凝
固異常、または、他の出血の問題（血小板機能の低下ま
たは損傷に関連する出血も含む）のある患者、腎臓病
（例えば腎機能低下）の患者、外科手術を控えた患者、
抗凝血薬を服用している患者、ＮＳＡＩＤ誘発喘息に罹
患し易い患者のように慣用の非ステロイド抗炎症薬が禁
忌である場合に有用である。
【００５６】本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−
２のインヒビターであり、従って、上記に列挙したよう
なシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効であ
る。この活性は、シクロオキシゲナーゼ−１に比べてシ
クロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物の能
力によって証明される。従って、１つのアッセイでは、
シクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する本発明化合物
の能力を、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１ま
たはシクロオキシゲナーゼ−２と式Ｉの化合物の存在下
で合成されるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量
を測定することによって証明できる。ＩＣ５０値は、Ｐ
ＧＥ２合成を非阻害対照の５０％に低下させるために必
要なインヒビターの濃度を表す。この点に関して我々
は、実施例の化合物がＣＯＸ−２をＣＯＸ−１の１００
倍以上の効果で阻害することを知見した。更に、これら
のすべての化合物ではＣＯＸ−２に対するＩＣ５０が１
ｎＭ−１ｍＭである。これに比べて、イブプロフェンの
ＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は１ｍＭであり、インドメ
タシンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は約１００ｎＭで
ある。
【００５７】これらのシクロオキシゲナーゼ介在疾患の
いずれかを治療するために、式Ｉの化合物を、経口、外
用、非経口、吸入スプレーまたは経直腸などの経路で、
医薬として許容される慣用の無毒性担体、アジュバント
及びビヒクルを含む製剤形態で投与し得る。本文中で使
用された非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨内の注射または注入技術を含む。マウス、ラッ
ト、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の
治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効であ
る。
【００５８】次に本発明を以下の非限定実施例によって
説明する。以下の記載中、特に注釈がない限り以下の条
件が前提となる。
【００５９】（ｉ）すべての処理を、室温または周囲温
度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。溶媒
の蒸発はロータリーエバポレーターを使用して減圧（６
００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）下、
浴温度６０℃以下で実施した。反応の経過を薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）によって追跡し、代表的な反応時間だ
けを示す。融点は未補正の値であり、“ｄ”は分解を示
す。融点は記載の手順で製造した物質で測定した融点で
ある。幾つかの製造物は多形性を有するので異なる融点
をもつ複数の物質を単離し得る。全部の最終生成物の構
造及び純度をＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）分光法または微量分析データの少なくとも１つによ
って確認した。収率は実例だけを示す。ＮＭＲデータが
与えられているとき、ＮＭＲデータは、主要の判定用プ
ロトンに関するデルタ（δ）値の形態であり、テトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）内部標準に相対的な１００万分の
一部（ｐｐｍ）の単位であり、指定溶媒を使用して３０
０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定することによって得
られた。シグナル形態に使用した慣用の略号は、ｓ．シ
ングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．
マルチプレット；ｂｒ．ブロード；などである。また、
“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味する。化学記号は慣用
の意味である。また以下の略号も使用した：ｖ（容
量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融
点）、Ｌ（１または複数のリットル）、ｍＬ（１または
複数のミリリットル）、ｇ（１または複数のグラム）、
ｍｇ（１または複数のミリグラム）、ｍｏｌ（複数モ
ル）、ｍｍｏｌ（複数ミリモル）、ｅｑ（１または複数
の当量）。
【００６０】以下の略号は以下の意味をもつ。 アルキル基略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノーマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノーマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝第二ブチル ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
【００６１】実施例１ ５−クロロ−３（メチルスルホニル）フェニル−２−
（３−ピリジル）−ピリジン；化合物１
【００６２】
【化２６】
【００６３】 ３−アミノ−２−クロロアクロレイン １４０ｇ（１．３１ｍｏｌ） ケトスルホン １３６ｇ（４．６９ｍｏｌ） メタンスルホン酸 ９９．２ｇ（１０．３ｍｏｌ） ｎ−プロピオン酸 ６９０ｍＬ（９２．５ｍｏｌ） 水酸化アンモニウム（１４．８Ｍ） ６００ｍＬ（８８．８ｍｏｌ） トルエン １．３５Ｌ
【００６４】ｎ−プロピオン酸（４００ｍＬ）と３−ア
ミノ−２−クロロアクロレイン（１４０ｇ，１．３１ｍ
ｏｌ）とケトスルホン（１３６ｇ，０．４６９ｍｏｌ）
とトルエン（１．３５Ｌ）とプロピオン酸（６９０ｍ
Ｌ，９２．５ｍｏｌ）とメタンスルホン酸（６７ｍＬ，
１０．３ｍｏｌ）との混合物を水を共沸除去しながら１
２時間加熱還流（１１４℃）した。反応溶液を室温に冷
却し、酢酸イソプロピル（１Ｌ）で希釈した。水（１
Ｌ）を添加し、水相を濃い水酸化アンモニウム溶液（６
００ｍＬ）で中和した。有機相をブライン／水の１：１
混合物（２×１Ｌ）及び水（１Ｌ）で洗浄した。水相を
集めて、酢酸イソプロピル（９００ｍＬ）で抽出した。
有機相を集めて、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（商標）で処理
し、次いで濃縮した。酢酸イソプロピル／ヘキサンから
再結晶させると無色固体（１２３．１ｇ，６５％）が得
られた。ｍ．ｐ．１３５℃（ＤＳＣ）。
【００６５】実施例１Ａ ５−クロロ−３（メチルスルホニル）フェニル−２−
（３−ピリジル）−ピリジン；化合物１
【００６６】
【化２７】
【００６７】 ２−クロロマロンジアルデヒド ４．８ｇ（０．０４５ｍｏｌ） ケトンＢ ５．０ｇ（０．０１８ｍｏｌ） プロピオン酸 ３０ｍＬ 酢酸アンモニウム ８．４ｇ（０．１１ｍｏｌ）
【００６８】ケトンＢ（５．０ｇ）と２−クロロマロン
ジアルデヒド（４．８ｇ）と酢酸アンモニウムとの混合
物を１３０℃に加熱した。生成した酢酸を蒸留によって
除去し、１３６℃で加熱を１５時間継続した。反応混合
物を炭酸ナトリウムで塩基性にし、水を添加し、生成物
をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）に抽出した。有機
相を炭素処理し（Ｄｏｗｅｘ（商標））、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を除去すると、１が黄白色固体（３．４
ｇ，収率５５％）として得られた。
【００６９】
【化２８】
【００７０】 ２−クロロマロンジアルデヒド ２２０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ） 塩化オキサリル １８０ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ） トルエン ３ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ２０ｍＬ
【００７１】トルエン中の２−クロロマロンジアルデヒ
ド（２２０ｍｇ）のスラリーにＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドを添加した。塩化オキサリルを添加し、反応混合
物を完全に溶解するまで撹拌した。
【００７２】
【化２９】
【００７３】 ケトンＢ ５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ） リチウムビス（トリメチルシリル）アミド １．８ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ） （ＴＨＦ中に１Ｍ） テトラヒドロフラン １５ｍＬ トルエン中の２，３−ジクロロアクロレイン ２．１ｍｍｏｌ （３ｍＬのトルエン中） 酢酸アンモニウム １．０ｇ
【００７４】リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
（１．８ｍＬ；ＴＨＦ中に１Ｍ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）
中のケトンＢ（５００ｍｇ）に−７８℃で滴下した。反
応混合物を室温で１時間加温してＢのリチウムエノラー
ト（一般式Ｂ１参照）を形成させ、再度−７８℃に冷却
した。２，３−ジクロロアクロレインの溶液を添加し、
温度を室温まで上昇させた。１時間後、アンモニアガス
を溶液に通し、３０分後に酢酸アンモニウム（１ｇ）を
添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、水酸化
ナトリウム水溶液（２Ｍ；１００ｍＬ）に注いだ。生成
物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去すると、１（５００ｍ
ｇ；８０％）が得られた。
【００７５】実施例２ Ｗｅｉｎｒｅｂ
【００７６】
【化３０】
【００７７】 ６−メチルニコチン酸メチル ２１．５６ｇ（０．１４３ｍｏｌ） Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン １３．９ｇ（０．２２９ｍｏｌ） テトラヒドロフラン １５０ｍＬ イソプロピルマグネシウムクロリド １１０ｍＬ（０．２２０ｍｏｌ） （ＴＨＦ中に２．０Ｍ） トルエン １８０ｍＬ
【００７８】ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−メチルニコ
チン酸メチル（２１．５６ｇ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミン（１３．９ｇ）との溶液を−１０℃に冷
却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（１１０ｍ
Ｌ）を２．５時間を要して添加した。反応混合物を５℃
の酢酸水溶液（１０ｖｏｌ％，１２６ｍＬ）に注いだ。
混合物にトルエン（６０ｍＬ）を添加し、層を分離し
た。水相をトルエン（２×６０ｍＬ）で抽出し、溶媒を
除去した。固体不純物を濾過によって除去し、濾液を濃
縮すると、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドが淡いオレンジ色の油
（２４．２ｇ，９４．３％）として得られた。
【００７９】実施例３ グリニャール
【００８０】
【化３１】
【００８１】 ４−チオメチルベンジルクロリド ５６６ｇ（３．２８ｍｏｌ） マグネシウム １９１ｇ（７．８６ｍｏｌ） トルエン ９Ｌ テトラヒドロフラン ０．５４５Ｌ Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２ ３００ｇ（１．６６ｍｏｌ）
【００８２】マグネシウム（１９１ｇ，７．８６ｍｏ
ｌ）とトルエン（４Ｌ）と４−チオメチルベンジルクロ
リド（５６６ｇ，３．２８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラ
ン（０．５４５Ｌ，６．７３ｍｏｌ）との混合物を３−
４時間を要して充填した。別のフラスコにＷｅｉｎｒｅ
ｂアミド（３００ｇ，１．６６ｍｏｌ）とトルエン
（１．７Ｌ）とを充填し、−２０℃に冷却した。上記の
ごとく調製したグリニャール溶液を３０分を要して添加
し、混合物を１時間熟成させた。５０％の酢酸水溶液
（０．５Ｌ）を添加して反応混合物を反応停止させた。
トルエン（１Ｌ）と水（１Ｌ）とを添加して層を分離し
た。水相をトルエン（２×２Ｌ）で抽出した。有機抽出
物を集めて希塩酸（１×２Ｌ）で抽出した。水相に酢酸
エチルを添加し、アンモニア（０．６Ｌ）でｐＨを調整
した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１．２５
Ｌ）で抽出した。抽出物を集めてロータリーエバポレー
ターで濃縮すると、淡黄色固体（３２６．５ｇ，７６
％）が得られた。
【００８３】実施例４ 酸化
【００８４】
【化３２】 ケトスルフィド ２７０ｇ（１．０５ｍｏｌ） メタノール ２．７０Ｌ タングステン酸ナトリウム ６．０ｇ（０．０２ｍｏｌ） 水 ５．２０Ｌ 硫酸（２Ｎ） ０．０２Ｌ 過酸化水素（３０％） ３８０ｍＬ（３．０ｍｏｌ）
【００８５】ケトスルフィド（２７０ｇ，１．０５ｍｏ
ｌ）と硫酸（２Ｎ）（２０ｍＬ）とメタノール（２．７
０Ｌ）との混合物を５５℃に加熱した。タングステン酸
ナトリウム（６．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）の水溶液を添
加し、次いで過酸化水素（３８０ｍＬ）を１時間を要し
て添加した。水（３Ｌ）を添加し、混合物を室温に冷却
し、次いで濾過した。固体を水（２Ｌ）で洗浄し、減圧
下で窒素流で乾燥すると、ケトスルホン８（２５０．２
ｇ，８２．５％）が無色固体として得られた。
【００８６】実施例５
【００８７】
【化３３】
【００８８】 クロロマロンアルデヒド ４００ｇ（３．７６ｍｏｌ） アンモニア水（３０％，１４．８Ｎ） ３７０ｍＬ（５．４８ｍｏｌ） イソプロピルアルコール ６．４Ｌ
【００８９】クロロマロンアルデヒド（４００ｇ，３．
７６ｍｏｌ）とイソプロピルアルコール（４００ｍＬ）
とをフラスコに充填した。減圧下にイソプロピルアルコ
ール（総量４．０Ｌ）を連続的にゆっくりと導入して溶
液を濃縮した。得られた暗褐色液体をイソプロピルアル
コール（４００ｍＬ）で希釈した。混合物をイソプロピ
ルアルコール（２Ｌ）中の３０％アンモニア水（３７０
ｍＬ）の冷却（５℃）溶液に添加した。混合物を３時間
熟成させ、生成物を濾過によって収集した（３７３ｇ，
９３％）。
【００９０】実施例５Ａ クロロマロンジアルデヒドの製造には複数の経路が可能
である。
【００９１】１，１，２，３，３−ペンタクロロプロパ
ンから製造
【００９２】
【化３４】
【００９３】実験の細部は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−
Ｍｕｌｌｅｒ：Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４ｔｈ Ｅｄｉｔ．，Ｖｏ
ｌ７／１，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ，１９５４，ｐａｇｅ １１９に発表されてい
る。出発物質である１，１，２，３，３−ペンタクロロ
プロパンはＰｆａｌｔｚ ａｎｄ Ｂａｕｅｒから市販
されている。
【００９４】ムコ塩素酸から製造
【００９５】
【化３５】
【００９６】以下は、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ（Ｂｅｒ．Ｄ
ｅｕｔ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９０４，３７，４６３
８）の原手順を多少変形したものである。
【００９７】 ムコ塩素酸 ５０．０ｇ（０．３０ｍｏｌ） アニリン ５４ｍＬ（０．６０ｍｏｌ） 水 １０００ｍＬ
【００９８】２Ｌ容のフラスコ中で盛んに撹拌している
８５℃のアニリンの水溶液にムコ塩素酸を少量ずつ３０
分を要して添加した。ムコ塩素酸の添加に伴って、黄色
に発色したが、この色は速やかに消滅した。反応混合物
は不均質なままであり、３０分間加熱後にアリコートを
濾過すると、反応の完了を示した。
【００９９】反応混合物を９０℃で６０分間加熱し、５
０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを５０ｍＬ
の２ＮのＨＣｌ及び１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。生
成物をＮ２流中で乾燥すると、５７ｇ（収率１００％）
の３−アニリド−２−クロロ−アクロレインが灰色固体
として得られた。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐ
ｐｍ）：１０８，１１７，１２４，１２９，１４０，１
４７，１８２。
【０１００】 ３−アニリド−２−クロロ−アクロレイン ５７ｇ（０．３０ｍｏｌ） ５Ｎ ＮａＯＨ溶液 １２０ｍＬ（０．６ｍｏｌ）
【０１０１】１２０ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ中の３−アニ
リド−２−クロロ−アクロレインの溶液を１００℃で９
０分間加熱した。暗黒色の溶液を各５０ｍＬのＭＴＢＥ
で２回抽出した。
【０１０２】一回目の有機洗浄液が溶液から暗色をほぼ
除去し、二回目の有機洗浄液は僅かに着色されただけで
あった。
【０１０３】水相を冷却すると、結晶質沈殿物が形成さ
れた。この生成物は３−クロロマロンジアルデヒドＮａ
塩であった。
【０１０４】６０ｍＬの３７％ＨＣｌ溶液を添加して水
相を酸性化した。水相を抽出し（ＭＴＢＥ／ＴＨＦ ５
０／５０，総量４００ｍＬ）、有機相を集めてＭｇＳＯ
４で乾燥した。Ｄａｒｃｏ Ｇ６０（商標）で処理し、
ＳｉＯ２プラグで濾過した後、溶液を蒸発させると、１
９．６ｇ（総収率６２％）のクロロマロンジアルデヒド
が暗色固体として得られた。約１０ｍＬのＭＴＢＥから
再結晶させると、１１．１３ｇの純粋なクロロマロンジ
アルデヒドが黄褐色固体として得られた。１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）；１１３，１７５（ｂｒ
ｏａｄ）。
【０１０５】クロロアセチルクロリドから製造
【０１０６】
【化３６】
【０１０７】Ａｒｎｏｌｄ（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃ
ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６１，２６，３０５
１）は ＰＯＣｌ３とＤＭＦとから誘導されたフィルス
マイヤー試薬とクロロ酢酸との反応による３−ジメチル
アミノ−２−クロロ−アクロレインの形成を記載してい
る。彼の手順の変形及び応用によってクロロマロンジア
ルデヒドをＮａ塩として製造する。
【０１０８】塩化オキサリル（２８０ｍＬ，３．２ｍｏ
ｌ）を１０℃で１０００ｍＬのＤＭＦに添加した。反応
は顕著に発熱性であり、重い沈殿物が形成された。２時
間熟成後、クロロアセチルクロリド（１１０ｍＬ，１．
４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で３時間加熱
した。アリコートを１Ｈ ＮＭＲで分析すると、クロロ
アセチルクロリドが完全に消費されたことが判明した。
反応混合物を１ＬのＨ ２Ｏに添加して反応停止させた。
冷却した溶液に５００ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶液を添加
した。反応混合物を還流まで５時間加熱した。冷却する
と沈殿物が形成されたので、濾過して水洗した。褐色固
体をＮ２流中で乾燥すると、８４ｇの黄褐色固体（収率
５４％）が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イアン・ダブリユ・デイビイズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リンダ・ジエレナ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マイケル・ジヤーネツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ロバート・デイー・ラーセン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フイリツプ・ジエイ・パイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 カイ・ロツセン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１３ａ： 【化１】 〔式中、Ｘは、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成る
    グループに属するハロゲンである〕の化合物の製造方法
    であって、式１２ａ： 【化２】 の化合物を溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウム
    と反応させて、式１３ａの化合物を製造する段階を含ん
    で成る方法。
  2. 【請求項２】 Ｘが塩素であることを特徴とする、請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 溶媒／助溶媒混合物が、トルエン／テト
    ラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／ジエチルエーテ
    ル、トルエン／ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
    ／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン／メチル−ｔ
    −ブチルエーテル、トルエン／ジオキサン、及びテトラ
    ヒドロフラン／ジオキサンから成るグループから選択さ
    れることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 溶媒／助溶媒混合物が、トルエン／テト
    ラヒドロフランであることを特徴とする、請求項３に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 溶媒と助溶媒とのモル比が０．５：４〜
    １：１であることを特徴とする、請求項１に記載の方
    法。
  6. 【請求項６】 溶媒と助溶媒とのモル比が１：２〜１：
    １であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
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