CZ20001088A3 - Způsob výroby diarylpyridinových derivátů - Google Patents

Způsob výroby diarylpyridinových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ20001088A3
CZ20001088A3 CZ20001088A CZ20001088A CZ20001088A3 CZ 20001088 A3 CZ20001088 A3 CZ 20001088A3 CZ 20001088 A CZ20001088 A CZ 20001088A CZ 20001088 A CZ20001088 A CZ 20001088A CZ 20001088 A3 CZ20001088 A3 CZ 20001088A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
solvent
toluene
acid
Prior art date
Application number
CZ20001088A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298850B6 (cs
Inventor
Ian W. Davies
Linda Gerena
Michel Journet
Robert D. Larsen
Philip J. Pye
Kai Rossen
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9806419.9A external-priority patent/GB9806419D0/en
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ20001088A3 publication Critical patent/CZ20001088A3/cs
Publication of CZ298850B6 publication Critical patent/CZ298850B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Způsob výroby diarylpyridinových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby určitých protizánětlivých sloučenin. Vynález se týká zvláště způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I popisovaných dále, které jsou silné inhibitory cyklooxygenázy-2.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivá léčiva vykonávají větší část svého protizánětlivého, analgetického a antipyretického účinku a inhibičních účinků na kontrakce dělohy indukované hormony a některé typy rakovinného růstu prostřednictvím inhibice prostaglandin G/H syntázy, známé také jako cyklooxygenáza. Až donedávna byla charakterizována pouze jediná forma cyklooxygenázy, totiž forma odpovídající cyklooxygenáze-1 nebo konstitutivnímu enzymu, tak jak byla původně objevena v bovinních semenných váčcích. Nedávno byl z kuřat, myší a lidí klonován, sekvenován a charakterizován gen pro druhou inducibilní formu cyklooxygenázy (cyklooxygenáza-2). Tento enzym se liší od cyklooxygenázy-1, která byla nyní také klonována, sekvenována a charakterizována z ovcí, myší a lidí. Druhá forma cyklooxygenázy, cyklooxygenáza-2, je rychle a snadno indukovatelná celou řadou látek, včetně mitogenů, endotoxinů, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Protože prostaglandiny mají jak fyziologické, tak i patologické úlohy, autoři vynálezu došli k závěru, že konstitutivní enzym, tedy cyklooxygenáza-1, je z větší části odpovědná za endogenní bazální uvolňování prostaglandinů, a proto je důležitá pro jejich fyziologické funkce jako je udržování gastrointestinální integrity a průtoku krve ledvinami. Autoři vynálezu došli naopak k závěru, že indukovatelná forma, tedy cyklooxygenáza-2, je odpovědná z větší
- 2 • · ···· ·· ·· • · · · · · • · · te ···· • ·· tete ·· • te části za patologické účinky prostaglandinů v případech, kdy by mohla proběhnout rychlá indukce enzymu jako odezva na látky jako jsou látky vyvolávající záněty, hormony, růstové faktory a cytokiny. Selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 bude tedy mít podobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžné nesteroidní protizánětlivé léčivo a navíc by inhiboval kontrakce dělohy indukované hormony a měl by potenciální protirakovinné účinky, avšak při zmenšené schopnosti indukovat některé vedlejší účinky založené na tomto mechanismu. Taková sloučenina by měla mít zvláště sníženou schopnost gastrointestinální toxicity, sníženou schopnost vyvolávat vedlejší účinky v ledvinách, snížený vliv na doby krvácení a možná i zmenšenou schopnost indukovat záchvaty astmatu u astmatiků citlivých na aspirin.
WO 96/24585 zveřejněná 15. srpna 1996 a WO 96/10012, zveřejněná 4. dubna 1996 popisují způsoby výroby 2-aryl-3arylpyridinů, viz také EP-a-0 548 559; R. P. Thummel a další, Journal of Organic Chemistry, díl 42, No. 16, 1977, str. 2742 - 2447; Chemical and Pharmaceutical Bulletin, díl 24, No. 1, 1976; DE 36 34 259 a; a EP-a-0 075 727.
V dále popisovaném předkládaném vynálezu se popisuje výroba
2-aryl-3-aryIpyridinů dvoustupňovou konverzí Weinrebova amidu na předposlední ketosulfon ze snadno dostupných výchozích materiálů, kterou je možno jednoduše provádět. Překvapivě je pohodlnější a účinnější než dosud popisovaný postup, při kterém byl 2-aryl-3arylpyridin vytvářen sériovým postupným přidáváním arylových skupin na centrální pyridinový kruh. Navíc je způsob podle předkládaného vynálezu také překvapivě lepší v tom, že již nejsou nutná drahá paladiová činidla ani nepohodlný sled kroků navázání/odstranění ochranných skupin podle způsobů dosavadního stavu techniky.
• · • ·
- 3 9 9 · · · • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 ( • · · · · · ··
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby meziproduktů inhibitorů cyklooxygenázy-2, jako je sloučenina strukturního vzorce 5.
so2r1
Sloučenina 5 je použitelná při výrobě silných inhibitorů cykloogygenázy-2 strukturního vzorce I, které jsou použitelné při léčení zánětu a jiných onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2
so2r1 kde v uvedeném vzorci:
R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;
Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl (nebo jejich N-oxid), přičemž substituenty jsou zvoleny ze skupiny ♦ · ·· • ♦ · « · • · · · «·· (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) Ci.4alkoxy, (d) Ci.4alkylthio, (e) CN, (f) CV4, (g) C-|.4fluoralkyl, a R2 je zvoleno ze skupiny (a) F, Cl, Br, I (b) CN, (c) azid.
Podrobný popis vynálezu
V prvním provedení zahrnuje předkládaný vynález způsob
kde tento způsob zahrnuje následující kroky:
provede se reakce sloučeniny vzorce 13 SR1
MgX
- 5 • ·
444 • · · · 4 · · ·· «· kde X znamená halogen ze skupiny chlor, brom a fluor, se sloučeninou vzorce 9 o
OMe kde Ar znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl (nebo jejich N-oxíd), kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) Ci-4alkoxy, (d) Ci.4alkylthio, (e) CN, (f) Ci.4alkyl, (g) C^fluoralkyl,
kde Ar je jak bylo popsáno výše • 4 ♦ · · 0 0 · • * 0 0 0 0*4 ·· 00 • · 0 0 • 0 * * provede se oxidace sloučeniny vzorce 15 použitím oxidačního činidla a popřípadě katalyzátoru a kyseliny za získání sloučeniny vzorce 5.
Ve druhém provedení zahrnuje vynález způsob výroby sloučeniny vzorce 13a
SMe 'MgX
13a kde X znamená halogen ze skupiny chlor, brom a fluor, který zahrnuje následující kroky:
provede se reakce sloučeniny vzorce 12a SMe
12a s hořčíkem v přítomnosti směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo za získání sloučeniny vzorce 13a.
Ve třetím provedení zahrnuje vynález způsob výroby sloučeniny vzorce I
kde:
R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;
Ar znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl (nebo jejich N-oxid), kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) Ci.4alkoxy, (d) Ci_4alkylthio, (e) CN, (f) Ci,4alkyl, (g) Ci.4fluoralkyl, a R2 je zvoleno ze skupiny (a) F, Cl, Br, I (b) CN, (c) azid;
který zahrnuje následující kroky: provede se reakce sloučeniny vzorce 12 • tt tttttttt
SR1 • ♦ • · 4 • tttt • · · ♦
♦ · ·· • ♦ · • · · t · • · tttt « • · · 4 • · ♦ · * ♦ · 1 • · · » · · <
• ·· <
• tt 4 · kde X znamená halogen ze skupiny jod, chlor, brom a fluor, s hořčíkem v přítomnosti směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo za získání sloučeniny vzorce 13
SR1 'MgX provede se reakce sloučeniny vzorce 13 se sloučeninou vzorce
MeQMe kde Ar je jak bylo popsáno výše, za získání sloučeniny vzorce 15
- 9 ·* ·« • · · · · • · · ♦ · • ♦ · · ·· ·· ·· ·· * · · ·
4 9 4 • 4 · · • · · 4
44 kde Ar je jak bylo popsáno výše, a oxidace sloučeniny vzorce 15 použitím oxidačního činidla a popřípadě katalyzátoru za kyselých podmínek za získání sloučeniny vzorce
kde R1 je jak bylo popsáno výše, a kondenzace sloučeniny vzorce A1 nebo A2
HO
HnN
Al
A2 se sloučeninou 5 za kyselých podmínek, popřípadě v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla a v přítomnosti amoniového činidla, za získání sloučeniny vzorce I.
Ve čtvrtém provedení vynálezu tento způsob zahrnuje způsob výroby sloučeniny vzorce II:
SOjMe
II
- 10 fc· fcfcfcfc • * fc • · fc fcfc· • fcfc • fc · • fc fcfc • fcfc • · fcfcfc • · · · • fcfc · • · *· • fc ·· • fcfc fc • fcfc · • fcfc » • fcfc · fcfc >fc který zahrnuje následující kroky:
provede se reakce sloučeniny vzorce 12a SMe
^x
12a kde X znamená halogen ze skupiny jod, chlor, brom a fluor;
s hořčíkem v přítomnosti směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo za získání sloučeniny vzorce 13a SMe
Γί ^MgX
13a provede se reakce sloučeniny vzorce 13a se sloučeninou vzorce
9a * · • · 0 0 0 • · 9 9 9
999 9
99 99
9 0
0 · • · 0 • 0 0 • 0 za získání sloučeniny vzorce 15a SMe
15a a provede se oxidace sloučeniny vzorce 15a použitím oxidačního činidla a popřípadě katalyzátoru za kyselých podmínek za
5a provede se kondenzace sloučeniny vzorce A1 nebo A2
HO
J·
H?N
R
H
A2
Al kde R2 je F, Cl, Br, I, CN nebo azid;
za kyselých podmínek a popřípadě v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla a v přítomnosti amoniového činidla, se sloučeninou 5a ♦ 4 444 4
9 • 4 4 4 4 4 1
4 4 4 4 « 44 <
♦ · 44 4 4 4 4 4 I • · · « «441
44 44 «« případ, kdy se použije přidání kyseliny octové • 4
4 « «
-12- ·* za získání sloučeniny vzorce II.
Dalším provedením tohoto vynálezu je sloučenina A1, kyselé podmínky spočívají v nebo propionové, nereaktivním rozpouštědlem je tetrahydrof uran, dioxan, C-i^alkanol, chlorbenzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a amoniovým činidlem je amoniak, octan amonný nebo propionát amonný.
Dalším provedením tohoto vynálezu je případ, kdy se použije sloučenina A2, kyselé podmínky spočívají v přidání kyseliny octové, kyseliny methansulfonové nebo kyseliny propionové nebo jejich směsi, s výhodou směsi kyseliny propionové a kyseliny methansulfonové, nereaktivním rozpouštědlem je tetrahydrofuran, dioxan, Ci-6alkanol, chlorbenzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a amoniovým činidlem je amoniak, octan amonný, hydroxid amonný a propionát amonný, s výhodou hydroxid amonný.
Pro účely této přihlášky se reakce, pokud není uvedeno jinak, provádějí obecně v rozpouštědle jako je benzen, chlorbenzen, dichlorbenzen, toluen a xylen; etherových rozpouštědlech jako diethylether, di-n-butyl- a diisopentylethery, anisol, cyklické ethery jako je tetrahydropyran, 4-methyl-1,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methylether, ethylether, 2-ethoxytetrahydrofuran a tetrahydrofuran (THF); esterových rozpouštědlech včetně ethyl- a isopropylacetátu; rozpouštědlech na bázi halogenovaných uhlovodíků včetně mono- nebo dihalogen-C1.4alkylu jako je dichlormethan; rozpouštědlech na bázi Οθ-ιο přímých, rozvětvených nebo cyklických uhlovodíků včetně hexanu; a rozpouštědlech s obsahem dusíku včetně Ν,Ν-dimethylacetamidu, N,N-dimethylformamidu (DMF), Nethylpyrrolidinonu, N-methylpyrrolidinonu a acetonitrilu. Výhodnými rozpouštědly jsou alkohol, dichlormethan, THF a DMF.
Pro účely této přihlášky znamená X halogen ze skupiny jod, chlor, brom nebo fluor, s výhodou chlor a sloučenina 12 je komerčně dostupná.
Co se týče prvního provedení vynálezu, oxidační činidlo patří do skupiny peroxid vodíku, oxon, směs peroxid vodíku/kyselina octová apod., s výhodou oxon nebo peroxidvodíku, a katalyzátor je Na2WO4. Jako kyselina se použije například kyselina octová, propionová nebo jiná karboxylová kyselina, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová apod. pH se udržuje na hodnotě od přibližně 2 do přibližně 5, s výhodou přibližně 2 až 4. Reakce se s výhodou provádí použitím kyseliny jako je kyselina sírová.
Molární poměr sloučeniny 13 ke sloučenině 9 může být typicky v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 2:1; s výhodou přibližně 1:5 až přibližně 1. Typicky se používá nadbytek sloučeniny 13 vzhledem ke sloučenině 9. Molární poměr sloučeniny 15 k oxidačnímu činidlu může být typicky v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 1:10. Molární poměr katalyzátoru ke sloučenině 15 může být typicky v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 1:1000, s výhodou přibližně 1:100. Reakci je možno pohodlně provádět v rozmezí teplot od přibližně 0 do přibližně 100 °C; s výhodou od přibližně 50 do přibližně 60 °C, a reakce se ponechá probíhat až do té doby, kdy je v podstatě ukončena, tedy od 1 do 24 hod.
Pro účely této přihlášky bude ve druhém provedení vynálezu směs rozpouštědio/pomocné rozpouštědlo zahrnovat směsi rozpouštědel jako toiuen/tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/diethylether, toluen/diethylether, tetrahydrofuran/methyl-t-butylether, toluen/methylt-butylether, toluen/dioxan, tetrahydrofuran/dioxan apod., s výhodou toiuen/tetrahydrofuran.
Molární poměr sloučeniny 12 ke směsi rozpouštědio/pomocné rozpouštědlo bude typicky od přibližně 1:20 do přibližně 1:1, s výhodou přibližně 1:3 až přibližně 1:1. Molární poměr rozpouštědla flflfl «flflfl ♦ · flflfl fl flfl fl »··· ···!
·· ♦· ♦· ·«
- 14 •fl ···· flfl ♦ • flfl • flfl • flfl flfl · k pomocnému rozpouštědlu bude typicky v rozmezí od přibližně 0,5:4 do přibližně 1:1, s výhodou přibližně 1:2 až přibližně 1:1. Molární poměr sloučeniny 12 k hořčíku bude typicky v rozmezí od přibližně 1:2 do přibližně 1:1. Obecně se sloučenina 12 míchá s požadovaným množstvím pomocného rozpouštědla a přidává se k rozpouštědlu obsahujícímu hořčík a reakce se vhodně provádí v rozmezí teplot od přibližně 0 do přibližně 40 °C; s výhodou přibližně 10 až přibližně 35 °C. Reakce se ponechá probíhat do té doby, než je v podstatě ukončena po dobu 1 až 5 hod; typicky 1 až 2 hod.
Co se týče třetího provedení vynálezu, jak bude odborníkům v oboru zřejmé, v obecném případě poskytnou kyselé podmínky samotná reakční činidla. Proto není nutno používat mimo reakční složky ještě kyselinu. V rámci vynálezu je však rovněž přidání kyseliny, jako je kyselina octová nebo propionová nebo jiná karboxylová kyselina nebo směsi kyselin jako je směs kyseliny propionové a kyseliny methansulfonové.
Pro účely této přihlášky patří mezi nereaktivní rozpouštědla tetrahydrofuran, dioxan, Ci-6alkanol, chlorbenzen, dichlorbenzen, xylen a toluen.
Pro účely této přihlášky má amoniové činidlo zahrnovat amoniak, amonné soli jako je octan amonný a propionát amonný a vodný amoniak, jako je hydroxid amonný. Do termínu amoniové činidlo patří rovněž směs různých amoniových činidel.
Molární poměr sloučeniny A1 nebo A2 ke sloučenině 5 může být typicky v rozmezí od přibližně 3:1 do přibližně 1:2; s výhodou přibližně 1:1 až přibližně 1,5. Typicky se používá nadbytek sloučeniny A1. Molární poměr sloučeniny A1 nebo A2 k amoniovému činidlu může být typicky od přibližně 1:1 do přibližně 1:10. Reakční krok se může pohodlně provádět v rozmezí teplot od přibližně 40 do přibližně 180 °C; s výhodou přibližně 80 až přibližně 140 °C a reakce se • 4
- 15 44 •4 44
4·
444 4 4 4
4 ·
4
44 • 4 4 4
4 4 4 ♦4 4 « » • 4 4 4
44 ponechá probíhat až do té doby, kdy je v podstatě ukončena, tedy přibližně 2 až přibližně 18 hod; typicky přibližně 6 až přibližně 12 hod.
Co se týče třetího provedení vynálezu, skupina R2 je s výhodou halogen, výhodněji F, Br, nebo Cl, nejvýhodněji Cl.
Vzhledem ke všem provedením vynálezu platí, že výhodnou podskupinou sloučenin vzorce I je skupina sloučenin, ve kterých Ar znamená mono- nebo disubstituovaný pyridinyl. V této podskupině jsou zvláště výhodné 3-pyridinylové izomery.
Opět vzhledem ke všem provedením vynálezu platí, že další výhodnou podskupinou sloučenin vzorce I, je skupina sloučenin, ve kterých R1 je CH3 nebo NH2. Obecně je skupina CH3 výhodnější pro specificitu COX-2 a skupina NH2 je výhodnější z hlediska dosažené účinnosti.
Opět vzhledem ke všem provedením vynálezu platí, že další výhodnou podskupinou sloučenin vzorce I, je skupina sloučenin, ve kterých je skupina Ar nesubstituovan nebo substituován skupinou CH3.
V pátém provedení vynálezu se popisují sloučeniny vzorce A2:
O
A2 kde R2 je:
(a) halogen (b) CN, (c) azid (d) C2-salkyi popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami Ci6alkyl, hydroxy, halogen, karbonyl, CO2, NO2, OCi-6alkyl; SCi.6alkyl, N(Ci.galkyl)2 •54 ·♦ ·· • «· • ····
- 16 • · te ··· < · te • te · •te te··· • ·· · • te ·· ·· ·· • tete · te · · · te · · · * · · · ·· ·· (e) Cs.ioaryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami Ci.6alkyl, hydroxy, halogen, karbonyl, CO2, NO2, OC1. 6alkyl; SCi.6alkyl, N(Ci.6alkyl)2.
Výhodná sloučenina se získá, jestliže se jako skupina R2 použije halogen, alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl. Výhodnější sloučeniny jsou látky, ve kterých R2 je fluor, brom, jod, chlor, ethyl, isopropyl, fenyl, trifluorfenyl.
Jak se zde užívá, alkyl má znamenat rozvětvené, cyklické a přímé nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s uvedeným počtem atomů uhlíku. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod.
Jak se zde používá, skupina aryl má znamenat skupiny arylu a heteroarylu, jak substituované tak i nesubstituované, které jsou definovány jako karbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyi, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl nebo chinolinyl stejně jako aromatické kruhy, například fenyl, substituovaný fenyl a podobné skupiny, stejně jako kruhy, které jsou fúzovány, například naftyl apod. Substituenty mohou být 1 až 3 skupiny Ci.6alkyl, hydroxy, halogen, karbonyl, CO2, NO2, OCi.6alkyl; SCi.6alkyl, N(Ci.6 alkyl)2 apod.
Jak se zde užívá, halogen má znamenat chlor, fluor, brom a jod.
Sloučenina vzorce I je použitelná pro zmírňování bolesti, horečky a zánětu u řady stavů včetně revmatické horečky, příznaků spojených s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, nachlazení, bolesti v kříži a bolesti krku, bolestivé menstruace, bolesti hlavy, bolesti zubů, podvrtnutí a vymknutí, bolesti svalů, neuralgie, synovitidy, artritidy včetně revmatoidní artritidy, degenerativních onemocnění kloubů (osteoartritidy), dny a ankylózní spondylitidy, bursitidy, popálenin, poranění a bolesti po chirurgických a zubařských zákrocích. Navíc může taková sloučenina inhibovat buněčné φ φ · · φ φ φ φ φφφφ φφ ·· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ
- 17 • φ φ φφφ φφφ φφ φ φ · φ φ φφ φφ neoplastické transformace a metastatický růst tumorů a proto může být použita při léčení rakoviny. Sloučeniny vzorce I mohou také být použitelné pro léčení demence včetně presenilní a senilní demence a zvláště demence spojené s Alzheimerovou chorobou (tj. Alzheimerova demence).
V důsledku vysoké inhibiční aktivity na cyklooxygenázu-2 (COX2) a/nebo selektivity vůči cyklooxygenáze-2 vzhledem k cyklooxygenáze-1 (COX-1) jak bylo uvedeno výše se sloučeniny vzorce I ukázaly použitelné jako alternativa k běžným nesteroidním protizánětlivým léčivům (NSAID), zvláště v případech, kde mohou být nesteroidní protizánětlivá léčiva kontraindikována, jak je tomu u pacientů s peptickýmí vředy, gastritidou, místní gastritidou, ulcerativní kolitidou, divertikulitidou nebo s recidivujícími poškozeními gastrointestinálního traktu; u krvácení v gastrointestinálnim traktu, poruch koagulace včetně anémie, jako je hypoprotrombinemie, hemofilie nebo jiné potíže s krvácivostí (včetně obtíží spojených se sníženou nebo nesprávnou funkcí destiček); u onemocnění ledvin (například nesprávné funkce ledvin); u pacaientů před chirurgickým zákrokem nebo u pacientů, kteří užívají antikoagulanty; a u pacientů vnímavých k astmatu indukovanému NSAID.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a proto jsou použitelné při léčení onemocnění podmíněných cykíooxygenázou-2 uvedených výše. Tato aktivita je ukázána na jejich schopnosti selektivně inhibovat cyklooxygenázu-2 vzhledem k cyklooxygenáze-1. V jednom testu může být tedy schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu léčit onemocnění podmíněná cyklooxygenázou ukázána měřením množství prostaglainu E2 (PGE2) syntetizovaného v přítomnosti kyseliny arachidonové, cyklooxygenázy-1 nebo cyklooxygenázy-2 a sloučeniny vzorce I. Hodnoty IC50 znamenají koncentrace inhibitoru nutné pro navrácení syntézy PGE2 na 50 % syntézy získané při porovnání s kontrolou bez přítomnosti inhibitoru. Autoři vynálezu zjistili, že sloučeniny podle
99
9 9
9 999 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
- 18 • · · · <· · • 99
9 9
9 9
9
9 9 9
99 příkladů jsou při inhibici COX-2 více než stokrát účinnější než při inhibici COX-1. Všechny sloučeniny mají navíc hodnotylCso pro COX-2 1 nM až 1 mM. Pro srovnání, ibuprofen má hodnotu IC50 pro COX-2 1 mM a indomethacin má hodnotu IC50 pro COX-2 přibližně 100 nM.
Pro léčení jakýchkoliv z výše uvedených onemocnění podmíněných cyklooxygenázou mohou být sloučeniny I podávány orálně, místně, parenterálně, ve formě inhalačního spreje nebo rektálně v jednotkových dávkovačích formách, které obsahují běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Termín parenterální, jak se zde používá, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuze. Navíc k možnosti léčení teplokrevných živočichů jako jsou myši, krysy, koně, ovce, psi, kočky apod. jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinné i při léčení lidí.
Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, platí;
(i) všechny operace byly prováděny při pokojové teplotě nebo teplotě okolí, tj. při teplotě v rozmezí 18-25 °C; odpařování rozpouštědel bylo prováděno na rotační odparce za sníženého tlaku (600 - 4000 Pa; 4,5 - 30 mm Hg) s teplotou lázně do 60 °C; průběh reakcí byl sledován chromatografii na tenké vrstvě (TLC) nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC) a doby reakce se uvádějí pouze pro ilustraci; teploty tání jsou nekorigované a „d“ označuje rozklad; uváděné teploty tání jsou hodnoty získané pro materiály vyrobené podle popisu; u některých materiálů může vést polymorfie k izolaci látek s rozdílnými teplotami tání; struktura a čistota všech konečných produktů byla ověřována alespoň jednou z následujících technik: TLC, hmotnostní spektrometrie, nukleární magnetická rezonanční spektrometrie (NMR) nebo mikroanalytickými údaji; výtěžky se uvádějí pouze pro ilustraci; pokud se uvádějí hodnoty NMR, jsou ve formě hodnot delta (d) pro hlavní diagnostické protony
- 19 • » · 4 4 4 « • 4 ··· · 4 « φ • 44 «44 «4 ·
44 4 · 4 · · * 4 4 4 4 44 44 a uvádějí se v dílech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, přičemž stanovení se provádí při 300 MHz nebo 400 MHz s použitím uvedeného rozpouštědla; používají se následující běžné zkratky pro tvar signálu: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. široký; atd.: navíc Ar označuje aromatický signál; chemické symboly mají své obvyklé významy.
Bylo použito následujících zkratek: Zkratky alkylových skupin
Me = methyl
Et ethyl
n-Pr = normální propyl
i-Pr = isopropyl
n-Bu = normální butyl
i-Bu = isobutyl
s-Bu = sekundární butyl
t-Bu = terciární butyl
c-Pr = cyklopropyl
c-Bu = cyklobutyl
c-Pen = cyklopentyl
c-Hex = cyklohexyl
- 20 ♦ ♦ • · • · « * « · ·♦ ·« *«►·· » · • · ·· • * 9 9
9 9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-chlor-3(methv[sulfonv!)fenvl-2-(3-pyridvl)-pvridin; sloučenina 1
Me
3-amino-2-chlorakrolein
Ketosulfon
Kyselina methansulfonová Kyselina n-propionová Hydroxid amonný (14,8M) Toluen
140 g (1,31 mol)
136 g (4,69 mol)
99,2 g (10,3 mol)
690 ml (92,5 mol)
600 ml (88,8 mol)
1,35 I
Směs kyseliny n-propionové (400 ml), 3-amino-2chlorakroleinu (140 g, 1,31 mol), ketosulfonu (136 g, 0,469 mol), toluenu (1,35 I), kyseliny propionové (690 ml, 92,5 mol), kyseliny methansulfonové (67 ml, 10,3 mol) byla zahřívána pod zpětným chladičem (114 °C) 12 hod s azeotropním odstraňováním vody. Reakční roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a zředěn isopropylacetátem (1 I). Byla přidána voda (1 I) a vodná fáze byla neutralizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (600 ml). Organická vrstva byla promyta směsí 1:1 roztok soli/voda (2 x 1 I) a vodou (1 I). Spojené vodné vrstvy byly extrahovány isopropylacetátem (900 ml). Spojené organické vrstvy byly smíchány s materiálem Darco G60 a potom zakoncentrovány. Rekrystalizace ze směsi isopropylacetát/hexany poskytla bezbarvou pevnou látku (123,1 g, 65 %), teplota tání 135 °C (DSC).
Příklad 1A
5-chlor-3(methy)sulfonyl)fenyl-2-f3-pyridyl)-pyridin; sloučenina 1
2-cblormalondialdehyd Keton B
Kyselina propionová Octan amonný
4,8 g (0,045 mol) 5,0 g (0,018 mol) 30 ml
8,4 g (0,11 mol)
Směs ketonu B (5,0 g), 2-chlormalondialdehydu (4,8 g) a octanu amonného byla zahřáta na 130 °C. Vytvořená kyselina octová byla odstraněna destilací a zahřívání pokračovalo při 136 °C 15 hod. Reakční směs byla zalkalizována uhličitanem sodným, byla přidána voda a produkt byl extrahován do dichlormethanu (2 x 150 ml). Organické vrstvy byly čištěny na uhlí (Dowex), sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za získání sloučeniny 1 jako bělavé pevné látky (3,4 g, 55 % výtěžek).
Cl· (COCl)2
Cl
OH
PhMe
Cl
- 22 ·· «
·· ·· • · • »· » • · ♦ • 9 · • e • · ·· ·· • ·
2-chormalonďialdehyd
Oxalylchlorid
Toluen
N, N-dimethylformamid
220 mg (2,1 mmol) 180 ml (2,1 mmol) 3 ml
20ml
N,N-dimethylformamid byl přidán ke kaši 2chlormalondiaidehydu (220 mg) v toluenu. Byl přidán oxalylchlorid a reakční směs byla míchána, až do úplného rozpuštění.
3. NH3/NH4OAc
Keton B 500 mg (1,8 mmol)
Lithium bis(trimethylsilyl)amid (1M v THF) 1,8 ml (1,8 mmol) Tetrahydrofuran 15 ml
2,3-dichlorakrolein v toluenu 2,1 mmol ve 3 ml toluenu
Octan amonný 1,0 g
Lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,8 ml; 1M v THF) byl po kapkách přidáván ke ketonu B (500 mg) v THF (15 ml) při -78 °C. Reakční směs byla zahřívána na pokojovou teplotu 1 hod pro vytvoření enolátu lithného vzorce B (viz obecný vzorec B1) před opětným ochlazením na -78 °C. Byl přidán roztok 2,3-dichlorakroleinu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hod byl roztokem probubláván amoniak a po 30 min byl přidán octan amonný (1 g). Reakční směs byla zahřívána na 60 °C 1 hod a vlita do vodného hydroxidu sodného (2 M; 100 ml). Produkt byl extrahován dichlormethanem (2 x 150 ml), sušen (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za získání sloučeniny vzorce 1 (500 mg; 80 %).
- 23 Příklad 2
Příprava Weinrebova amidu
Methyl 6-methylnikotinát 21,56 g (0,143 mol)
N,O-dimethylhydroxylamin 13,9 g (0,229 mol)
Tetrahydrofuran 150 ml
Isopropylmagnesiumchlorid (2,0M v THF) 110 ml (0,220 mol)
Toluen 180 ml
Roztok methyl 6-methylnikotinátu (21,56 g) a N,O-dimethylhydroxylaminu (13,9 g) v THF (150 ml) byl ochlazen na -10 °C. V průběhu 2,5 hod byl přidán isopropylmagnesiumchlorid (110 ml). Reakční směs byla vlita do vodné kyseliny octové (10 obj. %, 126 ml) při 5 °C. Ke směsi byl přidán toluen (60 ml) a potom byly vrstvy odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 60 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno. Pevné nečistoty byly odstraněny filtrací a filtrát byl zakoncentrován za získání Weinrebova amidu jako světle oranžového oleje (24,2 g, 94,3 %).
Příklad 3
Grinardova reakce
- 24 ·♦
4-thiomethylbenzylchlorid 566 g (3,28 mol)
Hořčík 191 g (7,86 mol)
Toluen 9 I
Tetrahydrofuran 0,545 I
Weinrebův amid 2 300 g (1,66 mol)
Směs hořčíku (191 g, 7,86 mol) toluenu (4 l), 4-thiomethylbenzylchloridu (566 g, 3,28 mol) a tetrahydrofuranu (0,545 I, 6,73 mol) byla do reakční nádoby přiváděna 3 až 4 hod. Do další baňky byl vložen Weinrebův amid (300 g, 1,66 mol) a toluen (1,7 i) a směs byla ochlazena na -20 °C. Do směsi byl přidáván v průběhu 30 min roztok Grignardova činidla připravený výše a směs byla ponechána stát hod. Reakce byla ukončena přidáním 50% vodné kyseliny octové (0,5 I). Byly přidány toluen (1 l) a voda (1 I) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (2x2 I). Spojené organické extrakty byly extrahovány zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 x
I). K vodné vrstvě byl přidán ethylacetát a pH bylo upraveno amoniakem (0,6 I). Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 1,25 I). Spojené extrakty byly zakoncentrovány na rotační odparce za poskytnutí světle žluté pevné látky (326,5 g, 76 %).
Příklad 4
Oxidace
• ·
- 25 Ketosulfid Methanol Wolframan sodný Voda
Kyselina sírová (2N) Peroxid vodíku (30%)
270 g (1,05 mol) 2,70 I
6,0 g (0,02 mol) 5,20 I 0,02 I
380 ml (3,0 mol)
Směs ketosulfidu (270 g, 1,05 mol), kyseliny sírové (2N) (20 ml) a methanolu (2,70 I) byla zahřáta na 55 °C. Byl přidán vodný roztok wolframanu sodného (6,0 g, 0,02 mol) a potom byl v průběhu 1 hod přidáván peroxid vodíku (380 ml). Byla přidána voda (3 I) a směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a potom zfiltrována. Pevné látky byly promyty vodou (2 I) a sušeny ve vakuu proudem dusíku za získání ketosulfonu 8 (250,2 g, 82,5 %) jako bezbarvé pevné látky.
Příklad 5 o o o
Chlormalonaldehyd 400 g (3,76 mol)
Vodný amoniak (30%,14,8 N) 370 mi (5,48 mol)
Isopropylalkohol 6,4 I
Do baňky byl vložen chlormalonaldehyd (400 g, 3,76 mol) a isopropylalkohol (400 ml). Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku za kontinuálního pomalého přidávání isopropylalkoholu (4,0 I celkem). Získaná tmavohnědá kapalina byla zředěna isopropylalkoholem (400 ml). Směs byla přidána k chladnému (5 °C) roztoku 30% vodného amoniaku (370 mi) v isopropylalkoholu (2 I).
• · • · ·· • · · » · ·
- 26 Směs byla ponechána zrát 3 hod a produkt byi oddělen filtrací (373 g, 93%).
Příklad 5A
Způsoby použitelné pro výrobu chlormalondialdehydu.
Výroba z 1,1,2,3,3-pentachlorpropanu
Cl
Cl2HC^CHCI2
KOH, EtOH
Cl
ClHC^CHCIs
H2SO4, h2o
OH
Podrobný popis je uveden v Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen Chemie, 4. vydání, díl 7/1, Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, str. 119. Výchozí materiál 1,1,2,3,3-pentachlorpropan je komerčně dostupný od firmy Pfaltz a Bauer.
Výroba z kyseliny mukochlorové ck .cooh PhNH2
Cl,
NPh
HoO cr cho
PhHN
NaOH ci.
PhHN
OH • · • ·
- 27 Dále se popisuje mírná obměna původního postupu podle Dieckmanna (Ber. Deut. Chem. Ges., 1904, 37, 4638).
Kyselina mukochlorová 50,0 g (0,30 mol)
Anilin 54 ml (0,60 mol)
Voda 1000 ml
K roztoku anilinu ve vodě při 85 °C v důkladně míchané 2 I baňce byla přidána po malých částech kyselina mukochlorová v průběhu 30 min. Při přidávání kyseliny mukochlorové se vytváří žluté zbarvení, které se rychle rozptýlí. Reakční směs zůstala heterogenní a filtrace alíkvotu po 30 min zahřívání ukázala ukončení reakce.
Reakční směs byla zahřívána na 90 °C 60 min, ochlazena na 50 °C a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt 50 ml 2N HCI a 100 ml H2O. Produkt byl sušen v proudu N2 za poskytnutí 57 g (100 % výtěžek) 3-anilido-2-chlorakroleinu jako šedé pevné látky. 13C NMR (D6DMSO v ppm): 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182.
3-anilido-2-chlorakrolein 57 g (0,30 mol)
Roztok 5N NaOH 120 ml (0,6 mol)
Roztok 3-anilido-2-chlorakroleinu ve 120 ml 5N NaOH byl zahříván na 100 °C 90 min. Tmavě černý roztok byl dvakrát extrahován vždy 50 ml MTBE.
První promytí organickým rozpouštědlem odstranilo většinu tmavého zbarvení z roztoku a druhý promývací roztok byl pouze mírně zbarvený.
Při ochlazení vodné fáze se vytvořila krystalická sraženina. Tento produkt byla sodná sůl 3-chlormalondialdehydu.
Vodná fáze byla okyselena přidáním 60 ml 37% roztoku HCI.
Vodná fáze byla extrahována (MTBE/THF 50/50, 400 ml celkem)
- 29 zfiltrována a promyta vodou. Světlehnědá pevná látka byla sušena v proudu N2 za poskytnutí 84 g světlehnědé pevné látky (54 % výtěžek).

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby sloučenin vzorce 5 so2r1 kde;
    R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3; a
    Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl (nebo jejich N-oxid), přičemž substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) Ci.4alkoxy, (d) Ci.4alkylthio, (e) CN, (f) (g) Ci.4fluoralkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    ·· ··»· provede se reakce sloučeniny vzorce 13
    SR1 ίίΊ ^McX kde X znamená halogen ze skupiny jod, chlor, brom a fluor, se sloučeninou vzorce 9 a provede se oxidace sloučeniny vzorce 15 použitím oxidačního činidla a popřípadě katalyzátoru a kyseliny za získání sloučeniny vzorce 5.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e oxidační činidlo se volí ze skupiny peroxid vodíku, oxon a směs peroxid vodíku/kyselina octová a kyselina se volí ze skupiny kyselina octová, kyselina propionová, kyselina methansulfonová nebo kyselina sírová.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jako katalyzátor se použije Na2WO4.
  4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e jako oxidační činidlo se použije oxon nebo peroxid vodíku a jako kyselina se použije kyselina sírová.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e skupina Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 3-pyridinyl.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e skupina R1 je CH3 nebo NH2.
  7. 7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že skupina Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 3-pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) Ci.3alkoxy, (d) Ci_3alkylthio, (e) Ci_3alkyl, (f) CF3, a (g) cn.
    4 4
    - 33 ·» 4444 • 4 • 4
    4 · • 4 • 4 • 4 ♦4 44 4 ·
    4 4 ♦ 4 ·· ·4 » · 4 • ♦ ♦
  8. 8. Způsob výroby sloučeniny vzorce 13a
    SMe kde X znamená halogen ze skupiny jod, chlor, brom a fluor, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce 12a
    SMe
    ΓΊ
    12a s hořčíkem v přítomnosti směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo za získání sloučeniny vzorce 13a.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že X je chlorid.
  10. 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e směs rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo se volí ze skupiny toluen/tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/diethylether, toluen/diethylether, tetrahydrofuran/methyl-t-butylether, toluen/ methyl-t-butylether, toluen/dioxan a tetrahydrofuran/dioxan.
    • * • fl fl · • ♦ • · « · • ·
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, ž e jako směs rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo se použije toluen/tetrahydrofuran.
  12. 12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije molární poměr rozpouštědla k pomocnému rozpouštědlu od přibližně 0,5 : 4 do přibližně 1:1.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se použije molární poměr rozpouštědla k pomocnému rozpouštědlu od přibližně 1 : 2 do přibližně 1:1.
  14. 14. Způsob výroby sloučeniny vzorce I
    RN Ar kde
    R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;
    Ar znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl nebo jejich N-oxid, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny ·· ♦ ·«· (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) Ci.4alkoxy, (d) Ci.4alkylthio, (e) CN, (f) Ci.4alkyl, (g) Ci_4fíuoralkyl, a R2 je zvoleno ze skupiny (a) F, Cl, Br, I (b) CN, (c) azid;
    vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    provede se reakce sloučeniny vzorce 12 SR1 kde X znamená halogen ze skupiny jod, chlor, brom a fluor;
    s hořčíkem v přítomnosti směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo za získání sloučeniny vzorce 13
    SR1
    MgX ·· ··♦»
    - 36 ·· *· ·♦ • 4 4 * · ·»· • · · 4 * · 4 · ♦· 44 ► 4 4 «
    4« 44 provede se reakce sloučeniny vzorce vzorce 9
    13 se sloučeninou
    N
    Me
    OMe za získání sloučeniny vzorce 15 a oxidace sloučeniny vzorce 15 použitím oxidačního činidla a popřípadě katalyzátoru za kyselých podmínek za získání sloučeniny vzorce so2r1 a kondenzace sloučeniny vzorce A1 nebo A2 ·♦ »··♦
    HO
    O
    H
    Al
    H2N se sloučeninou 5 za kyselých podmínek, popřípadě v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla a v přítomnosti amoniového činidla, za získání sloučeniny vzorce I.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e jako oxidační činidlo se použije sloučenina ze skupiny peroxid vodíku, oxon a směs peroxid vodíku/kyselina octová a jako kyselina se použije kyselina octová, kyselina propionová, kyselina methansulfonová nebo kyselina sírová.
  16. 16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e jako katalyzátor se použije Na2WO4.
  17. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, ž e jako oxidační činidlo se použije oxon nebo peroxid vodíku a jako kyselina se použije kyselina sírová.
  18. 18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e skupina Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 3-pyridinyl.
  19. 19. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e skupina R1 je skupina CH3 nebo NH2 a skupina R2 je F, Br nebo Cl.
    •0 0000
  20. 20. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e skupina Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 3-pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) Ci-3alkoxy, (d) Ci.3alkylthio, (e) Ci-3alkyl, (f) CF3, a (9) CN.
  21. 21. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že X je chlorid.
  22. 22. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e směs rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo se volí ze skupiny toluen/tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/diethylether, toluen/diethylether, tetrahydrofuran/methyl-t-butylether, toluen/ methyl-t-butylether, toluen/dioxan a tetrahydrofuran/dioxan.
  23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, ž e jako směs rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo se použije toluen/tetrahydrofuran.
  24. 24. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e molární poměr rozpouštědla k pomocnému rozpouštědlu je od přibližně 0,5 : 4 do přibližně 1:1.
    - 39 ·<· ···· • te te • · · ···
  25. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, ž e molární poměr rozpouštědla k pomocnému rozpouštědlu je od přibližně 1 : 2 do přibližně 1:1.
  26. 26. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny A1 a pro dosažení kyselých podmínek se přidá kyselina octová nebo kyselina propionová, jako nereaktivní rozpouštědlo se použije tetrahydrofuran, dioxan, Ci-6alkanol nebo toluen a jako amoniové činidlo se použije amoniak, octan amonný a propionát amonný.
  27. 27. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny A2 a pro dosažení kyselých podmínek se přidá kyselina octová, kyselina methansulfonová nebo kyselina propionová nebo jejich směs, jako nereaktivní rozpouštědlo se použije tetrahydrofuran, dioxan, Ci-ealkanol nebo toluen a jako amoniové činidlo se použije amoniak, octan amonný, hydroxid amonný a propionát amonný.
  28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, ž e kyselé podmínky se získají přidáním směsi kyseliny propionové a kyseliny methansulfonové a jako amoniové činidlo se použije hydroxid amonný.
  29. 29.
    • ····
    40 4 4
    44 4 • · · 4 ·* 44 • 4 4 • * 4 4 • 4 4 4 • · 4 ·
    44 φ«
    Způsob výroby sloučeniny vzorce II
    Me II vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    provede se reakce sloučeniny vzorce 12a SMe
    12a kde X znamená halogen ze skupiny jod, chlor, brom a fluor;
    s hořčíkem v přítomnosti směsi rozpouštědlo/pomocné rozpouštědlo za získání sloučeniny vzorce 13a SMe
    13a ’MgX provede se reakce sloučeniny vzorce 13a se sloučeninou vzorce 9a
    - 41 ·« «·»« ** φφ • φ φ • φφφ* ; · · · • · ♦ * ·· φφ \ QMe
    Me
    N
    9a za získání sloučeniny vzorce 15a a provede se oxidace sloučeniny vzorce 15a použitím oxidačního činidla a popřípadě katalyzátoru za kyselých podmínek za získání sloučeniny vzorce a provede se kondenzace sloučeniny vzorce A1 nebo A2
  30. 30.
    30.
  31. 31.
    31.
    HO
    O
    H
    Al • *9 9 • * · · • · « «
    H2N kde R2 je F, Cl, Br, I, CN nebo azid;
    za kyselých podmínek a popřípadě v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla a v přítomnosti amoniového činidla, se sloučeninou 5a za získání sloučeniny vzorce II.
    Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, ž e skupina X je chlorid a skupina R2 je Cl.
    Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se použije sloučenina A1, a pro dosažení kyselých podmínek se přidá kyselina octová nebo kyselina propionová, jako nereaktivní rozpouštědlo se použije tetrahydrofuran, dioxan, Ci.6alkanol nebo toluen a jako amoniové činidlo se použije amoniak, octan amonný a propionát amonný.
    Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny A2 a pro dosažení kyselých podmínek se přidá kyselina octová, kyselina methansulfonová nebo kyselina propionová nebo jejich směs, jako nereaktivní rozpouštědlo se použije tetrahydrofuran, dioxan, Ci.ealkanol nebo toluen a jako amoniové činidlo se použije amoniak, octan amonný, hydroxid amonný a propionát amonný.
CZ20001088A 1997-09-25 1998-09-22 Zpusob výroby diarylpyridinových derivátu CZ298850B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6068097P 1997-09-25 1997-09-25
GBGB9806419.9A GB9806419D0 (en) 1998-03-25 1998-03-25 Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001088A3 true CZ20001088A3 (cs) 2000-09-13
CZ298850B6 CZ298850B6 (cs) 2008-02-27

Family

ID=26313354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001088A CZ298850B6 (cs) 1997-09-25 1998-09-22 Zpusob výroby diarylpyridinových derivátu

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1023266B1 (cs)
JP (2) JP3325263B2 (cs)
CN (1) CN1134415C (cs)
AR (1) AR015938A1 (cs)
AT (1) ATE230726T1 (cs)
AU (1) AU9500298A (cs)
BR (1) BR9812837B1 (cs)
CZ (1) CZ298850B6 (cs)
DE (1) DE69810652T2 (cs)
DK (1) DK1023266T3 (cs)
EA (1) EA002427B1 (cs)
ES (1) ES2189251T3 (cs)
SK (1) SK283811B6 (cs)
WO (1) WO1999015503A2 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1159270B1 (de) * 1999-01-14 2003-11-05 Lonza AG Verfahren zur herstellung von 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2- 4-(methylsulfonyl phenyl)ethanon
KR100446324B1 (ko) 1999-01-14 2004-08-30 론자 아게 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논 및이의 제조 방법
JP3032980B1 (ja) 1999-06-14 2000-04-17 三協化学株式会社 ２―ピリジルピリジン誘導体の製造方法
DE60007133T2 (de) * 1999-07-27 2004-09-09 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[(4-(methylsulfonyl)phenyl] ethanon
US6566527B1 (en) * 1999-07-27 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone
JP2001115963A (ja) 1999-10-13 2001-04-27 Daikin Ind Ltd 圧縮機
IT1315244B1 (it) * 1999-10-15 2003-02-03 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi utili nella sintesi didiarilpiridine
IT1315243B1 (it) * 1999-10-15 2003-02-03 Zambon Spa Processo di ossidazione per la preparazione di intermedi utili nellasintesi di diarilpiridine
JP2001261646A (ja) * 2000-03-17 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd ピリジン誘導体の製造法
JP2001261647A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd ピリジン誘導体の製造方法
DE60129330T2 (de) 2000-07-20 2008-04-10 Lauras As Verwendung von cox-2 inhibitoren als immunostimulantien zur behandlung von hiv oder aids
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
ITMI20012692A1 (it) * 2001-12-19 2003-06-19 Zambon Spa Processo di ossidazione per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di diarilpiridine
US7507823B2 (en) 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
EP2582690B1 (en) 2010-06-16 2018-07-25 Glenmark Generics Limited Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates
RU2591848C2 (ru) * 2010-11-15 2016-07-20 Вирдев Интермидиетс Пвт. Лтд. Способ получения селективного ингибитора циклооксигеназы-2
ITMI20110362A1 (it) * 2011-03-09 2012-09-10 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib.
CN102276517B (zh) * 2011-06-29 2012-11-28 孙光辉 二芳基吡啶类药物的合成方法
ITMI20111455A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Italiana Sint Spa Nuovo procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib.
WO2013065064A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Sequent Scientific Limited A process for preparation of l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(meth.ylsulfonyi)phenyl]ethanone field of invention
CN103204803A (zh) 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 用于合成依托考昔的方法
ITMI20121947A1 (it) * 2012-11-15 2014-05-16 Erregierre Spa Processo di sintesi di un intermedio nella produzione di etoricoxib
ITVI20130014A1 (it) 2013-01-22 2014-07-23 Italiana Sint Spa Procedimento molto efficiente per preparare un intermedio di etoricoxib
CN104418799A (zh) * 2013-09-03 2015-03-18 天津药物研究院 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用
WO2015036550A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN104529798B (zh) * 2014-12-10 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法
CN107848965B (zh) * 2015-07-21 2019-09-24 住友化学株式会社 4-（三氟甲磺酰基）苯酚化合物的制造方法
CN108689917A (zh) * 2017-04-08 2018-10-23 深圳市华先医药科技有限公司 一种依托考昔中间体连续流生产工艺
CN109810052B (zh) * 2017-11-20 2020-06-23 新发药业有限公司 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
CN112300061B (zh) * 2020-10-06 2022-02-18 大连理工大学 一种含氮杂环二芳酮化合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3277103A (en) * 1961-06-29 1966-10-04 Du Pont beta-amino-alpha-cyanoacroleins and their preparation
US4242515A (en) * 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
CH660733A5 (de) * 1981-09-29 1987-06-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 3-picolin.
DE3634259A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-21 Basf Ag Verfahren zur herstellung von substituierten pyridinen
EP0548559A1 (en) * 1991-12-27 1993-06-30 American Cyanamid Company Process for the preparation of dialkyl pyridine -2,3-dicarboxylates and derivatives thereof from dialkyl dichloromaleate
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
PL185544B1 (pl) 1995-02-13 2003-05-30 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
TW492959B (en) 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1278795A (zh) 2001-01-03
DE69810652T2 (de) 2003-10-09
BR9812837B1 (pt) 2010-08-24
CZ298850B6 (cs) 2008-02-27
ATE230726T1 (de) 2003-01-15
SK4222000A3 (en) 2000-10-09
JP2003026687A (ja) 2003-01-29
SK283811B6 (sk) 2004-02-03
JP3325263B2 (ja) 2002-09-17
BR9812837A (pt) 2000-08-08
JP4157325B2 (ja) 2008-10-01
JP2001517654A (ja) 2001-10-09
CN1134415C (zh) 2004-01-14
AU9500298A (en) 1999-04-12
WO1999015503A2 (en) 1999-04-01
DE69810652D1 (de) 2003-02-13
ES2189251T3 (es) 2003-07-01
WO1999015503A3 (en) 1999-05-20
HK1029343A1 (en) 2001-03-30
EP1023266A2 (en) 2000-08-02
EP1023266B1 (en) 2003-01-08
DK1023266T3 (da) 2003-02-24
AR015938A1 (es) 2001-05-30
EA002427B1 (ru) 2002-04-25
EA200000358A1 (ru) 2000-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20001088A3 (cs) Způsob výroby diarylpyridinových derivátů
US6369275B1 (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors
JP3834263B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害薬の合成方法
US6127545A (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
CZ79297A3 (en) Process for preparing phenylheterocyclic compounds
US6130334A (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
AU729730B2 (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
HK1029343B (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors
AU753381B2 (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
HK1023771B (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120922