JP2001517654A - Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法 - Google Patents
Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有用な式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【化１】
Description
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、ある種の抗炎症性化合物の製造方法に関する。本願は特に、本文中
に開示された式Ｉの化合物の製造方法に関する。この化合物はシクロオキシゲナ
ーゼ−２（ＣＯＸ−２）の有力なインヒビターである。
に開示された式Ｉの化合物の製造方法に関する。この化合物はシクロオキシゲナ
ーゼ−２（ＣＯＸ−２）の有力なインヒビターである。
【０００２】 非ステロイド抗炎症薬はシクロオキシゲナーゼとも呼ばれるプロスタグランジ
ンＧ／Ｈシンターゼを阻害することによってその抗炎症活性、抗アレルギー活性
及び下熱活性を十分に発揮し、また、ホルモン誘発子宮収縮及びある種の癌の増
殖を阻害する。最近までは、唯１つの形態のシクロオキシゲナーゼがキャラクタ
ライズされていた。これはシクロオキシゲナーゼ−１つまり構成酵素に対応し、
最初にウシの精嚢で同定された。最近になって、ニワトリ、ネズミ及びヒト由来
の誘導性の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）がクロー
ニングされ、配列決定され、キャラクタライズされた。この酵素は、ヒツジ、ネ
ズミ及びヒトのソースからクローニングされ、配列決定され、キャラクタライズ
されたシクロオキシゲナーゼ−１とは明らかに違っている。第二の形態のシクロ
オキシゲナーゼ、即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素、ホ
ルモン、サイトカイン及び成長因子のような多くの因子によって迅速かつ容易に
誘導される。プロスタグランジンは生理的及び病理的な双方の役割を有するので
、我々は、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１がプロスタグランジンの内
因性基底放出を主として担当し、従って胃腸保全及び腎血流の維持のような生理
的機能に重要であると結論した。対照的に誘導形態のシクロオキシゲナーゼ−２
はプロスタグランジンの病理作用を主として担当し、炎症因子、ホルモン、成長
因子及びサイトカインのような因子に応答して酵素の迅速な誘導が生じるもので
あろうと結論した。従って、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビターは
、従来の非ステロイド抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性及び抗アレルギー性を
有しており、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害しかつ潜在的な抗癌作用を有し
ているであろうが、メカニズムに基づく幾つかの副作用を誘発する能力は小さい
と考えられる。特にこのような化合物は、胃腸毒性を生じさせる潜在的能力が低
い、腎副作用を生じさせる潜在的能力が低い、出血時間に対する作用が弱い、ま
たは、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作を誘発する能力が小さいと考えられ
る。
ンＧ／Ｈシンターゼを阻害することによってその抗炎症活性、抗アレルギー活性
及び下熱活性を十分に発揮し、また、ホルモン誘発子宮収縮及びある種の癌の増
殖を阻害する。最近までは、唯１つの形態のシクロオキシゲナーゼがキャラクタ
ライズされていた。これはシクロオキシゲナーゼ−１つまり構成酵素に対応し、
最初にウシの精嚢で同定された。最近になって、ニワトリ、ネズミ及びヒト由来
の誘導性の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）がクロー
ニングされ、配列決定され、キャラクタライズされた。この酵素は、ヒツジ、ネ
ズミ及びヒトのソースからクローニングされ、配列決定され、キャラクタライズ
されたシクロオキシゲナーゼ−１とは明らかに違っている。第二の形態のシクロ
オキシゲナーゼ、即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素、ホ
ルモン、サイトカイン及び成長因子のような多くの因子によって迅速かつ容易に
誘導される。プロスタグランジンは生理的及び病理的な双方の役割を有するので
、我々は、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１がプロスタグランジンの内
因性基底放出を主として担当し、従って胃腸保全及び腎血流の維持のような生理
的機能に重要であると結論した。対照的に誘導形態のシクロオキシゲナーゼ−２
はプロスタグランジンの病理作用を主として担当し、炎症因子、ホルモン、成長
因子及びサイトカインのような因子に応答して酵素の迅速な誘導が生じるもので
あろうと結論した。従って、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビターは
、従来の非ステロイド抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性及び抗アレルギー性を
有しており、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害しかつ潜在的な抗癌作用を有し
ているであろうが、メカニズムに基づく幾つかの副作用を誘発する能力は小さい
と考えられる。特にこのような化合物は、胃腸毒性を生じさせる潜在的能力が低
い、腎副作用を生じさせる潜在的能力が低い、出血時間に対する作用が弱い、ま
たは、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作を誘発する能力が小さいと考えられ
る。
【０００３】 １９９６年８月１５日公開の国際特許ＷＯ９６／２４５８５及び１９９６年４
月４日公開の国際特許ＷＯ９６／１００１２は、２−アリール−３−アリール−
ピリジンの製造方法を開示している。本発明では以下に開示するように２−アリ
ール−３−アリールピリジンが、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの２段階変換を行って目
的生成物の１つ前の段階のケトスルホンを得るという簡単な方法で入手容易な出
発材料から製造される。従って、中央ピリジン環にアリール基を順次に段階的に
付加して２−アリール−３−ピリジンを構成する従来技術の手順よりも著しく簡
便で効率がよい。更に、本発明の方法は従来技術の方法に比べて、高価なパラジ
ウム試薬が不要でありまた煩雑な保護／脱保護の手順が不要であるという点でも
極めて優れている。
月４日公開の国際特許ＷＯ９６／１００１２は、２−アリール−３−アリール−
ピリジンの製造方法を開示している。本発明では以下に開示するように２−アリ
ール−３−アリールピリジンが、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの２段階変換を行って目
的生成物の１つ前の段階のケトスルホンを得るという簡単な方法で入手容易な出
発材料から製造される。従って、中央ピリジン環にアリール基を順次に段階的に
付加して２−アリール−３−ピリジンを構成する従来技術の手順よりも著しく簡
便で効率がよい。更に、本発明の方法は従来技術の方法に比べて、高価なパラジ
ウム試薬が不要でありまた煩雑な保護／脱保護の手順が不要であるという点でも
極めて優れている。
【０００４】 （発明の概要） 本発明は、構造式５
【０００５】
【化２２】 の化合物のようなシクロオキシゲナーゼ−２中間体の製造方法を包含する。
【０００６】 化合物５は、構造式Ｉ
【０００７】
【化２３】 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され； Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され； Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕をもつ有力なシクロオキシゲナーゼ−２イン
ヒビターの製造に有用であり、このインヒビターは炎症の治療及び他のシクロオ
キシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効である。
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され； Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕をもつ有力なシクロオキシゲナーゼ−２イン
ヒビターの製造に有用であり、このインヒビターは炎症の治療及び他のシクロオ
キシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効である。
【０００８】 （詳細な説明） 第一の目的によれば、本発明はＣＯＸ−２中間体である式５
【０００９】
【化２４】 の化合物の製造方法を包含する。方法は、 式１３
【００１０】
【化２５】 〔式中、Ｘは塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲンである
〕の化合物を、式９
〕の化合物を、式９
【００１１】
【化２６】 〔式中、 Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択される〕の化合物と反応させて、式１５
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択される〕の化合物と反応させて、式１５
【００１２】
【化２７】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物を製造し、式１５の化合物を酸化剤及び任
意に触媒及び酸を使用して酸化することによって式５の化合物を得る段階から成
る。
意に触媒及び酸を使用して酸化することによって式５の化合物を得る段階から成
る。
【００１３】 第二の目的によれば、本発明は式１３
【００１４】
【化２８】 〔式中、Ｘは塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲンである
〕の化合物の製造方法であって、式１２
〕の化合物の製造方法であって、式１２
【００１５】
【化２９】 の化合物を溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて、式１３の
化合物を製造する段階から成る方法を包含する。
化合物を製造する段階から成る方法を包含する。
【００１６】 第三の目的によれば、本発明は式Ｉ
【００１７】
【化３０】 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され； Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され、 Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、 式１２
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され、 Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、 式１２
【００１８】
【化３１】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲ
ンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させ
て式１３
ンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させ
て式１３
【００１９】
【化３２】 の化合物を製造し、 式１３の化合物を式９
【００２０】
【化３３】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物と反応させて式１５
【００２１】
【化３４】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物を製造し、式１５の化合物を酸性条件下で
酸化剤及び任意に触媒を使用して酸化することによって式
酸化剤及び任意に触媒を使用して酸化することによって式
【００２２】
【化３５】 〔式中、Ｒ１は前記と同義〕の化合物を製造し、 式Ａ１またはＡ２
【００２３】
【化３６】 の化合物を酸性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存
在下で式５の化合物と縮合させて式Ｉの化合物を得る段階から成る方法を包含す
る。
在下で式５の化合物と縮合させて式Ｉの化合物を得る段階から成る方法を包含す
る。
【００２４】 第四の目的によれば、本発明は式ＩＩ
【００２５】
【化３７】 の化合物の製造方法であって、式１２
【００２６】
【化３８】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属しているハ
ロゲンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応
させて式１３
ロゲンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応
させて式１３
【００２７】
【化３９】 の化合物を製造し、式１３の化合物を式９ａ
【００２８】
【化４０】 の化合物と反応させて式１５ａ
【００２９】
【化４１】 の化合物を製造し、式１５ａの化合物を酸性条件下で酸化剤及び任意に触媒を用
いて酸化して式
いて酸化して式
【００３０】
【化４２】 の化合物を製造し、式Ａ１またはＡ２
【００３１】
【化４３】 〔式中、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはアジドである〕の化合物を酸
性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物
５ａと縮合させて式ＩＩの化合物を得る段階から成る方法を包含する。
性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物
５ａと縮合させて式ＩＩの化合物を得る段階から成る方法を包含する。
【００３２】 本発明の別の目的は、Ａ１を使用し、酸性条件が酢酸またはプロピオン酸の添
加から成り、非反応性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカ
ノール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレンまたはトルエンであり、
アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモニウ
ムであるときに達成される。
加から成り、非反応性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカ
ノール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレンまたはトルエンであり、
アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモニウ
ムであるときに達成される。
【００３３】 本発明の別の目的は、Ａ２を使用し、酸性条件が酢酸、メタンスルホン酸また
はプロピオン酸またはその混合物、好ましくはプロピオン酸とメタンスルホン酸
との混合物の添加から成り、非反応性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｃ１−６アルカノール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレンまたはト
ルエンであり、アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アンモニウム、水酸化アン
モニウム及びプロピオン酸アンモニウム、好ましくは水酸化アンモニウムである
ときに達成される。
はプロピオン酸またはその混合物、好ましくはプロピオン酸とメタンスルホン酸
との混合物の添加から成り、非反応性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｃ１−６アルカノール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレンまたはト
ルエンであり、アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アンモニウム、水酸化アン
モニウム及びプロピオン酸アンモニウム、好ましくは水酸化アンモニウムである
ときに達成される。
【００３４】 本発明の目的のためには、特に注釈がない限り、反応は一般に、ベンゼン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トルエン及びキシレンのような溶媒；ジエチ
ルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペンチルエーテル、アニソールのような
エーテル系溶媒、並びに、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオキサ
ン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリル、メチルエーテル、エチルエーテ
ル、２−エトキシテトラヒドロフラン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの
環状エーテル；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルのようなエステル溶媒；モノま
たはジハロＣ１−４アルキル例えばジクロロメタンのようなハロカーボン溶媒；
ヘキサンのようなＣ６−１０の直鎖状、分枝状または環式炭化水素溶媒；並びに
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ−エチルピロリジノン、Ｎ−メチルピロリジノン及びアセトニトリルのような
窒素含有溶媒中で行う。好ましい溶媒は、アルコール、ジクロロメタン、ＴＨＦ
及びＤＭＦである。
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トルエン及びキシレンのような溶媒；ジエチ
ルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペンチルエーテル、アニソールのような
エーテル系溶媒、並びに、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオキサ
ン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリル、メチルエーテル、エチルエーテ
ル、２−エトキシテトラヒドロフラン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの
環状エーテル；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルのようなエステル溶媒；モノま
たはジハロＣ１−４アルキル例えばジクロロメタンのようなハロカーボン溶媒；
ヘキサンのようなＣ６−１０の直鎖状、分枝状または環式炭化水素溶媒；並びに
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ−エチルピロリジノン、Ｎ−メチルピロリジノン及びアセトニトリルのような
窒素含有溶媒中で行う。好ましい溶媒は、アルコール、ジクロロメタン、ＴＨＦ
及びＤＭＦである。
【００３５】 本発明の目的のためには、Ｘはヨウ化物、塩化物、臭化物またはフッ化物から
成るグループに属するハロゲン、好ましくは塩化物であり、化合物１２は市販物
質である。
成るグループに属するハロゲン、好ましくは塩化物であり、化合物１２は市販物
質である。
【００３６】 本発明の第一の目的に好適な酸化剤は過酸化水素、オキソン及び過酸化水素／
酢酸などから成るグループに属しており、好ましくはオキソン、過酸化水素であ
り、触媒はＮａ２ＷＯ４である。酸は酢酸、プロピオン酸またはその他のカルボ
ン酸、塩酸または硫酸などである。ｐＨを約２−約５、好ましくは約２−４に維
持する。好ましくは硫酸のような酸を反応に使用する。
酢酸などから成るグループに属しており、好ましくはオキソン、過酸化水素であ
り、触媒はＮａ２ＷＯ４である。酸は酢酸、プロピオン酸またはその他のカルボ
ン酸、塩酸または硫酸などである。ｐＨを約２−約５、好ましくは約２−４に維
持する。好ましくは硫酸のような酸を反応に使用する。
【００３７】 １３と９とのモル比は典型的には約１：１から約２：１の範囲であり、好まし
くは約１．５対１である。典型的には、化合物９に対して化合物１３を過剰量で
使用する。化合物１５と酸化剤とのモル比は典型的には約１：１から約１：１０
の範囲である。触媒と化合物１５とのモル比は典型的には約１：１から約１：１
０００の範囲であり、好ましくは約１：１００である。反応に好適な温度は約０
〜約１００℃の範囲、好ましくは約５０〜約６０℃であり、反応が実質的に完了
するまで１〜２４時間反応を進行させる。
くは約１．５対１である。典型的には、化合物９に対して化合物１３を過剰量で
使用する。化合物１５と酸化剤とのモル比は典型的には約１：１から約１：１０
の範囲である。触媒と化合物１５とのモル比は典型的には約１：１から約１：１
０００の範囲であり、好ましくは約１：１００である。反応に好適な温度は約０
〜約１００℃の範囲、好ましくは約５０〜約６０℃であり、反応が実質的に完了
するまで１〜２４時間反応を進行させる。
【００３８】 本発明の第二の目的に好適な溶媒／助溶媒混合物は、トルエン／テトラヒドロ
フラン、テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル、トルエン／ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン／メチル−ｔ−
ブチルエーテル、トルエン／ジオキサン及びテトラヒドロフラン／ジオキサンな
どであり、好ましくはトルエン／テトラヒドロフランである。
フラン、テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル、トルエン／ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン／メチル−ｔ−
ブチルエーテル、トルエン／ジオキサン及びテトラヒドロフラン／ジオキサンな
どであり、好ましくはトルエン／テトラヒドロフランである。
【００３９】 化合物１２と溶媒／助溶媒混合物とのモル比は、典型的には約１：２０から約
１：１の範囲であり、好ましくは約１：３〜約１：１である。溶媒と助溶媒との
モル比は、典型的には約０．５：４〜約１：１の範囲であり、好ましくは約１：
２〜約１：１である。化合物１２とマグネシウムとのモル比は、典型的には約１
：２〜約１：１の範囲である。一般には、化合物１２を必要量の助溶媒と混合し
、マグネシウム含有溶媒に添加し、約０〜約４０℃、好ましくは約１０〜３５℃
の範囲の温度で適宜反応させる。実質的に反応が完了するまで１〜５時間、典型
的には１〜２時間反応を進行させる。
１：１の範囲であり、好ましくは約１：３〜約１：１である。溶媒と助溶媒との
モル比は、典型的には約０．５：４〜約１：１の範囲であり、好ましくは約１：
２〜約１：１である。化合物１２とマグネシウムとのモル比は、典型的には約１
：２〜約１：１の範囲である。一般には、化合物１２を必要量の助溶媒と混合し
、マグネシウム含有溶媒に添加し、約０〜約４０℃、好ましくは約１０〜３５℃
の範囲の温度で適宜反応させる。実質的に反応が完了するまで１〜５時間、典型
的には１〜２時間反応を進行させる。
【００４０】 本発明の第三の目的については当業者は理解されるであろうが、通常の場合に
は試薬自体が酸性条件を提供する。従って、試薬以外の酸は不要である。しかし
ながら、酢酸またはプロピオン酸もしくは別のカルボン酸のような酸またはプロ
ピオン酸とメタンスルホン酸の混合物のような酸混合物の添加も本発明の範囲内
に包含される。
は試薬自体が酸性条件を提供する。従って、試薬以外の酸は不要である。しかし
ながら、酢酸またはプロピオン酸もしくは別のカルボン酸のような酸またはプロ
ピオン酸とメタンスルホン酸の混合物のような酸混合物の添加も本発明の範囲内
に包含される。
【００４１】 本発明の目的に適した非反応性溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１ −６ アルカノール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレン及びトルエン
である。
である。
【００４２】 本発明の目的に適したアンモニウム試薬はアンモニア、酢酸アンモニウム及び
プロピオン酸アンモニウムのようなアンモニウム塩、水酸化アンモニウムのよう
な水性アンモニアである。更に、アンモニウム試薬類の混合物もアンモニア試薬
の用語に含まれる。
プロピオン酸アンモニウムのようなアンモニウム塩、水酸化アンモニウムのよう
な水性アンモニアである。更に、アンモニウム試薬類の混合物もアンモニア試薬
の用語に含まれる。
【００４３】 化合物Ａ１またはＡ２と５とのモル比は典型的には約３：１〜約１：２の範囲
、好ましくは約１：１〜約１．５である。典型的には化合物Ａ１を過剰量で使用
する。化合物Ａ１またはＡ２とアンモニウム試薬とのモル比は典型的には約１：
１〜約１：１０の範囲である。反応段階は約４０〜約１８０℃の温度範囲、好ま
しくは約８０〜約１４０℃の温度で行うのが好ましい。反応が実質的に完了する
まで、約２〜約１８時間、通常は約６〜約１２時間反応を進行させる。
、好ましくは約１：１〜約１．５である。典型的には化合物Ａ１を過剰量で使用
する。化合物Ａ１またはＡ２とアンモニウム試薬とのモル比は典型的には約１：
１〜約１：１０の範囲である。反応段階は約４０〜約１８０℃の温度範囲、好ま
しくは約８０〜約１４０℃の温度で行うのが好ましい。反応が実質的に完了する
まで、約２〜約１８時間、通常は約６〜約１２時間反応を進行させる。
【００４４】 本発明の第三の目的について、Ｒ２は好ましくはハロゲン、より好ましくはＦ
、ＢｒまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌである。
、ＢｒまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌである。
【００４５】 本発明の全ての目的について、式Ｉの好ましい亜属ではＡｒがモノ−またはジ
置換ピリジニルである。この亜属では、３−ピリジニル異性体が特に好ましい。
置換ピリジニルである。この亜属では、３−ピリジニル異性体が特に好ましい。
【００４６】 同じく本発明の全ての目的について、式Ｉの別の好ましい亜属ではＲ１がＣＨ ３ またはＮＨ２である。一般に、ＣＨ３はＣＯＸ−２特異性に好ましく、ＮＨ２ は薬効に好ましい。
【００４７】 同じく本発明の全ての目的について、式Ｉの別の好ましい亜属ではＡｒが未置
換であるかまたはＣＨ３で置換されている。
換であるかまたはＣＨ３で置換されている。
【００４８】 本発明の第五の目的によれば、式Ａ２
【００４９】
【化４４】 〔式中、 Ｒ２は、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド、 （ｄ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ ２ 、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から
成る１−３個の基で任意に置換されたＣ２−６アルキル、 （ｅ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ ２ 、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から
成る１−３個の基で任意に置換されたＣ５−１０アリールまたはヘテロアリール
である〕の化合物が記載されている。
成る１−３個の基で任意に置換されたＣ２−６アルキル、 （ｅ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ ２ 、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から
成る１−３個の基で任意に置換されたＣ５−１０アリールまたはヘテロアリール
である〕の化合物が記載されている。
【００５０】 好ましい化合物は、Ｒ２がハロゲン、アルキル、フェニルまたは置換フェニル
であるときに得られる。極めて好ましい化合物は、Ｒ２がフッ素、臭素、ヨウ素
、塩素、エチル、イソプロピル、フェニル、トリフルオロフェニルであるときに
得られる。
であるときに得られる。極めて好ましい化合物は、Ｒ２がフッ素、臭素、ヨウ素
、塩素、エチル、イソプロピル、フェニル、トリフルオロフェニルであるときに
得られる。
【００５１】 本文中で使用された“アルキル”なる用語は、特定数の炭素原子をもつ分枝状
、環式及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである
。
、環式及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである
。
【００５２】 本文中で使用された“アリール”なる用語は、カルバゾリル、フリル、チエニ
ル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、プリニルまた
はキノリニルとして定義される置換及び未置換のアリール及びヘテロアリール、
並びに、芳香環、例えばフェニル、置換フェニル及び同様の基、並びに、融合環
、例えばナフチルなどを意味する。置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、
ハロゲン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ２、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アル
キル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２などから成る１−３個の基でよい。
ル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、プリニルまた
はキノリニルとして定義される置換及び未置換のアリール及びヘテロアリール、
並びに、芳香環、例えばフェニル、置換フェニル及び同様の基、並びに、融合環
、例えばナフチルなどを意味する。置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、
ハロゲン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ２、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アル
キル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２などから成る１−３個の基でよい。
【００５３】 本文中で使用された“ハロゲン”なる用語は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素
を意味する。
を意味する。
【００５４】 式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフルエンザまたはその他のウイルス感染
症に伴う症状、普通の風邪、背及び首の鈍痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及
び挫傷、筋肉炎、神経痛、滑液膜炎、リューマチ様関節炎、変質性関節疾患（骨
関節炎）などの関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、外科的及び歯
科的処置後の外傷のような種々の障害の疼痛、発熱及び炎症の軽減に有効である
。更に、このような化合物は細胞の悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を阻害でき
、従って癌の治療に使用できる。式Ｉの化合物はまた、初老期痴呆及び老人性痴
呆などの痴呆、特にアルツハイマー病に伴う痴呆（即ち、アルツハイマー痴呆）
の治療にも有効であろう。
症に伴う症状、普通の風邪、背及び首の鈍痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及
び挫傷、筋肉炎、神経痛、滑液膜炎、リューマチ様関節炎、変質性関節疾患（骨
関節炎）などの関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、外科的及び歯
科的処置後の外傷のような種々の障害の疼痛、発熱及び炎症の軽減に有効である
。更に、このような化合物は細胞の悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を阻害でき
、従って癌の治療に使用できる。式Ｉの化合物はまた、初老期痴呆及び老人性痴
呆などの痴呆、特にアルツハイマー病に伴う痴呆（即ち、アルツハイマー痴呆）
の治療にも有効であろう。
【００５５】 式Ｉの化合物は上記の定義のようにシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）
活性及び／またはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）に比べてシクロオキシゲ
ナーゼ−２選択性が高いので、慣用の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の代
替薬として有効であり、特に、消化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、
憩室炎の患者、胃腸病巣の再発歴のある患者、胃腸出血、低プロトロンビン血症
のような貧血及び血友病などの凝固異常、または、他の出血の問題（血小板機能
の低下または損傷に関連する出血も含む）のある患者、腎臓病（例えば腎機能低
下）の患者、外科手術を控えた患者、抗凝血薬を服用している患者、ＮＳＡＩＤ
誘発喘息に罹患し易い患者のように慣用の非ステロイド抗炎症薬が禁忌である場
合に有用である。
活性及び／またはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）に比べてシクロオキシゲ
ナーゼ−２選択性が高いので、慣用の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の代
替薬として有効であり、特に、消化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、
憩室炎の患者、胃腸病巣の再発歴のある患者、胃腸出血、低プロトロンビン血症
のような貧血及び血友病などの凝固異常、または、他の出血の問題（血小板機能
の低下または損傷に関連する出血も含む）のある患者、腎臓病（例えば腎機能低
下）の患者、外科手術を控えた患者、抗凝血薬を服用している患者、ＮＳＡＩＤ
誘発喘息に罹患し易い患者のように慣用の非ステロイド抗炎症薬が禁忌である場
合に有用である。
【００５６】 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２のインヒビターであり、従って、
上記に列挙したようなシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効である。
この活性は、シクロオキシゲナーゼ−１に比べてシクロオキシゲナーゼ−２を選
択的に阻害する化合物の能力によって証明される。従って、１つのアッセイでは
、シクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する本発明化合物の能力を、アラキドン
酸、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２と式Ｉの化合物
の存在下で合成されるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量を測定すること
によって証明できる。ＩＣ５０値は、ＰＧＥ２合成を非阻害対照の５０％に低下
させるために必要なインヒビターの濃度を表す。この点に関して我々は、実施例
の化合物がＣＯＸ−２をＣＯＸ−１の１００倍以上の効果で阻害することを知見
した。更に、これらのすべての化合物ではＣＯＸ−２に対するＩＣ５０が１ｎＭ
−１ｍＭである。これに比べて、イブプロフェンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０
は１ｍＭであり、インドメタシンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は約１００ｎＭ
である。
上記に列挙したようなシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効である。
この活性は、シクロオキシゲナーゼ−１に比べてシクロオキシゲナーゼ−２を選
択的に阻害する化合物の能力によって証明される。従って、１つのアッセイでは
、シクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する本発明化合物の能力を、アラキドン
酸、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２と式Ｉの化合物
の存在下で合成されるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量を測定すること
によって証明できる。ＩＣ５０値は、ＰＧＥ２合成を非阻害対照の５０％に低下
させるために必要なインヒビターの濃度を表す。この点に関して我々は、実施例
の化合物がＣＯＸ−２をＣＯＸ−１の１００倍以上の効果で阻害することを知見
した。更に、これらのすべての化合物ではＣＯＸ−２に対するＩＣ５０が１ｎＭ
−１ｍＭである。これに比べて、イブプロフェンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０
は１ｍＭであり、インドメタシンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は約１００ｎＭ
である。
【００５７】 これらのシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれかを治療するために、式Ｉの
化合物を、経口、外用、非経口、吸入スプレーまたは経直腸などの経路で、医薬
として許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含む製剤形態
で投与し得る。本文中で使用された非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨内の注射または注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ
、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有
効である。
化合物を、経口、外用、非経口、吸入スプレーまたは経直腸などの経路で、医薬
として許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含む製剤形態
で投与し得る。本文中で使用された非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨内の注射または注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ
、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有
効である。
【００５８】 次に本発明を以下の非限定実施例によって説明する。以下の記載中、特に注釈
がない限り以下の条件が前提となる。
がない限り以下の条件が前提となる。
【００５９】 （ｉ）すべての処理を、室温または周囲温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温
度で実施した。溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを使用して減圧（６００
〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）下、浴温度６０℃以下で実施した
。反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）によって追跡し、代表的な反応時間だけを示す。融点は未補
正の値であり、“ｄ”は分解を示す。融点は記載の手順で製造した物質で測定し
た融点である。幾つかの製造物は多形性を有するので異なる融点をもつ複数の物
質を単離し得る。全部の最終生成物の構造及び純度をＴＬＣ、質量分析法、核磁
気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データの少なくとも１つによって確認し
た。収率は実例だけを示す。ＮＭＲデータが与えられているとき、ＮＭＲデータ
は、主要の判定用プロトンに関するデルタ（δ）値の形態であり、テトラメチル
シラン（ＴＭＳ）内部標準に相対的な１００万分の一部（ｐｐｍ）の単位であり
、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定することによって
得られた。シグナル形態に使用した慣用の略号は、ｓ．シングレット；ｄ．ダブ
レット；ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロード；などである
。また、“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味する。化学記号は慣用の意味である。
また以下の略号も使用した：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．
ｐ．（融点）、Ｌ（１または複数のリットル）、ｍＬ（１または複数のミリリッ
トル）、ｇ（１または複数のグラム）、ｍｇ（１または複数のミリグラム）、ｍ
ｏｌ（複数モル）、ｍｍｏｌ（複数ミリモル）、ｅｑ（１または複数の当量）。
度で実施した。溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを使用して減圧（６００
〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）下、浴温度６０℃以下で実施した
。反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）によって追跡し、代表的な反応時間だけを示す。融点は未補
正の値であり、“ｄ”は分解を示す。融点は記載の手順で製造した物質で測定し
た融点である。幾つかの製造物は多形性を有するので異なる融点をもつ複数の物
質を単離し得る。全部の最終生成物の構造及び純度をＴＬＣ、質量分析法、核磁
気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データの少なくとも１つによって確認し
た。収率は実例だけを示す。ＮＭＲデータが与えられているとき、ＮＭＲデータ
は、主要の判定用プロトンに関するデルタ（δ）値の形態であり、テトラメチル
シラン（ＴＭＳ）内部標準に相対的な１００万分の一部（ｐｐｍ）の単位であり
、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定することによって
得られた。シグナル形態に使用した慣用の略号は、ｓ．シングレット；ｄ．ダブ
レット；ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロード；などである
。また、“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味する。化学記号は慣用の意味である。
また以下の略号も使用した：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．
ｐ．（融点）、Ｌ（１または複数のリットル）、ｍＬ（１または複数のミリリッ
トル）、ｇ（１または複数のグラム）、ｍｇ（１または複数のミリグラム）、ｍ
ｏｌ（複数モル）、ｍｍｏｌ（複数ミリモル）、ｅｑ（１または複数の当量）。
【００６０】 以下の略号は以下の意味をもつ。 アルキル基略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノーマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノーマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝第二ブチル ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 実施例１ ５−クロロ−３（メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）−ピリ
ジン；化合物１
ジン；化合物１
【００６１】
【化４５】 ３−アミノ−２−クロロアクロレイン １４０ｇ（１．３１ｍｏｌ） ケトスルホン １３６ｇ（４．６９ｍｏｌ） メタンスルホン酸 ９９．２ｇ（１０．３ｍｏｌ） ｎ−プロピオン酸 ６９０ｍＬ（９２．５ｍｏｌ） 水酸化アンモニウム（１４．８Ｍ） ６００ｍＬ（８８．８ｍｏｌ） トルエン １．３５Ｌ ｎ−プロピオン酸（４００ｍＬ）と３−アミノ−２−クロロアクロレイン（１
４０ｇ，１．３１ｍｏｌ）とケトスルホン（１３６ｇ，０．４６９ｍｏｌ）とト
ルエン（１．３５Ｌ）とプロピオン酸（６９０ｍＬ，９２．５ｍｏｌ）とメタン
スルホン酸（６７ｍＬ，１０．３ｍｏｌ）との混合物を水を共沸除去しながら１
２時間加熱還流（１１４℃）した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸イソプロピル
（１Ｌ）で希釈した。水（１Ｌ）を添加し、水相を濃い水酸化アンモニウム溶液
（６００ｍＬ）で中和した。有機相をブライン／水の１：１混合物（２×１Ｌ）
及び水（１Ｌ）で洗浄した。水相を集めて、酢酸イソプロピル（９００ｍＬ）で
抽出した。有機相を集めて、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（商標）で処理し、次いで濃
縮した。酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結晶させると無色固体（１２３．１
ｇ，６５％）が得られた。ｍ．ｐ．１３５℃（ＤＳＣ）。
４０ｇ，１．３１ｍｏｌ）とケトスルホン（１３６ｇ，０．４６９ｍｏｌ）とト
ルエン（１．３５Ｌ）とプロピオン酸（６９０ｍＬ，９２．５ｍｏｌ）とメタン
スルホン酸（６７ｍＬ，１０．３ｍｏｌ）との混合物を水を共沸除去しながら１
２時間加熱還流（１１４℃）した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸イソプロピル
（１Ｌ）で希釈した。水（１Ｌ）を添加し、水相を濃い水酸化アンモニウム溶液
（６００ｍＬ）で中和した。有機相をブライン／水の１：１混合物（２×１Ｌ）
及び水（１Ｌ）で洗浄した。水相を集めて、酢酸イソプロピル（９００ｍＬ）で
抽出した。有機相を集めて、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（商標）で処理し、次いで濃
縮した。酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結晶させると無色固体（１２３．１
ｇ，６５％）が得られた。ｍ．ｐ．１３５℃（ＤＳＣ）。
【００６２】 実施例１Ａ ５−クロロ−３（メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）−ピリ
ジン；化合物１
ジン；化合物１
【００６３】
【化４６】 ２−クロロマロンジアルデヒド ４．８ｇ（０．０４５ｍｏｌ） ケトンＢ ５．０ｇ（０．０１８ｍｏｌ） プロピオン酸 ３０ｍＬ 酢酸アンモニウム ８．４ｇ（０．１１ｍｏｌ） ケトンＢ（５．０ｇ）と２−クロロマロンジアルデヒド（４．８ｇ）と酢酸ア
ンモニウムとの混合物を１３０℃に加熱した。生成した酢酸を蒸留によって除去
し、１３６℃で加熱を１５時間継続した。反応混合物を炭酸ナトリウムで塩基性
にし、水を添加し、生成物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）に抽出した。有
機相を炭素処理し（Ｄｏｗｅｘ（商標））、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去
すると、１が黄白色固体（３．４ｇ，収率５５％）として得られた。
ンモニウムとの混合物を１３０℃に加熱した。生成した酢酸を蒸留によって除去
し、１３６℃で加熱を１５時間継続した。反応混合物を炭酸ナトリウムで塩基性
にし、水を添加し、生成物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）に抽出した。有
機相を炭素処理し（Ｄｏｗｅｘ（商標））、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去
すると、１が黄白色固体（３．４ｇ，収率５５％）として得られた。
【００６４】
【化４７】 ２−クロロマロンジアルデヒド ２２０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ） 塩化オキサリル １８０ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ） トルエン ３ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ２０ｍＬ トルエン中の２−クロロマロンジアルデヒド（２２０ｍｇ）のスラリーにＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。塩化オキサリルを添加し、反応混合物を
完全に溶解するまで撹拌した。
Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。塩化オキサリルを添加し、反応混合物を
完全に溶解するまで撹拌した。
【００６５】
【化４８】 ケトンＢ ５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ） リチウムビス（トリメチルシリル）アミド １．８ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ） （ＴＨＦ中に１Ｍ） テトラヒドロフラン １５ｍＬ トルエン中の２，３−ジクロロアクロレイン ２．１ｍｍｏｌ （３ｍＬのトルエン中） 酢酸アンモニウム １．０ｇ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８ｍＬ；ＴＨＦ中に１Ｍ）を
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のケトンＢ（５００ｍｇ）に−７８℃で滴下した。反応混
合物を室温で１時間加温してＢのリチウムエノラート（一般式Ｂ１参照）を形成
させ、再度−７８℃に冷却した。２，３−ジクロロアクロレインの溶液を添加し
、温度を室温まで上昇させた。１時間後、アンモニアガスを溶液に通し、３０分
後に酢酸アンモニウム（１ｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し
、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；１００ｍＬ）に注いだ。生成物をジクロロメ
タン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去すると、
１（５００ｍｇ；８０％）が得られた。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のケトンＢ（５００ｍｇ）に−７８℃で滴下した。反応混
合物を室温で１時間加温してＢのリチウムエノラート（一般式Ｂ１参照）を形成
させ、再度−７８℃に冷却した。２，３−ジクロロアクロレインの溶液を添加し
、温度を室温まで上昇させた。１時間後、アンモニアガスを溶液に通し、３０分
後に酢酸アンモニウム（１ｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し
、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；１００ｍＬ）に注いだ。生成物をジクロロメ
タン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去すると、
１（５００ｍｇ；８０％）が得られた。
【００６６】 実施例２ Ｗｅｉｎｒｅｂ
【００６７】
【化４９】 ６−メチルニコチン酸メチル ２１．５６ｇ（０．１４３ｍｏｌ） Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン １３．９ｇ（０．２２９ｍｏｌ） テトラヒドロフラン １５０ｍＬ イソプロピルマグネシウムクロリド １１０ｍＬ（０．２２０ｍｏｌ） （ＴＨＦ中に２．０Ｍ） トルエン １８０ｍＬ ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸メチル（２１．５６ｇ）とＮ
，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１３．９ｇ）との溶液を−１０℃に冷却し
た。イソプロピルマグネシウムクロリド（１１０ｍＬ）を２．５時間を要して添
加した。反応混合物を５℃の酢酸水溶液（１０ｖｏｌ％，１２６ｍＬ）に注いだ
。混合物にトルエン（６０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をトルエン（２
×６０ｍＬ）で抽出し、溶媒を除去した。固体不純物を濾過によって除去し、濾
液を濃縮すると、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドが淡いオレンジ色の油（２４．２ｇ，９
４．３％）として得られた。
，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１３．９ｇ）との溶液を−１０℃に冷却し
た。イソプロピルマグネシウムクロリド（１１０ｍＬ）を２．５時間を要して添
加した。反応混合物を５℃の酢酸水溶液（１０ｖｏｌ％，１２６ｍＬ）に注いだ
。混合物にトルエン（６０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をトルエン（２
×６０ｍＬ）で抽出し、溶媒を除去した。固体不純物を濾過によって除去し、濾
液を濃縮すると、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドが淡いオレンジ色の油（２４．２ｇ，９
４．３％）として得られた。
【００６８】 実施例３ グリニャール
【００６９】
【化５０】 ４−チオメチルベンジルクロリド ５６６ｇ（３．２８ｍｏｌ） マグネシウム １９１ｇ（７．８６ｍｏｌ） トルエン ９Ｌ テトラヒドロフラン ０．５４５Ｌ Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２ ３００ｇ（１．６６ｍｏｌ） マグネシウム（１９１ｇ，７．８６ｍｏｌ）とトルエン（４Ｌ）と４−チオメ
チルベンジルクロリド（５６６ｇ，３．２８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（０
．５４５Ｌ，６．７３ｍｏｌ）との混合物を３−４時間を要して充填した。別の
フラスコにＷｅｉｎｒｅｂアミド（３００ｇ，１．６６ｍｏｌ）とトルエン（１
．７Ｌ）とを充填し、−２０℃に冷却した。上記のごとく調製したグリニャール
溶液を３０分を要して添加し、混合物を１時間熟成させた。５０％の酢酸水溶液
（０．５Ｌ）を添加して反応混合物を反応停止させた。トルエン（１Ｌ）と水（
１Ｌ）とを添加して層を分離した。水相をトルエン（２×２Ｌ）で抽出した。有
機抽出物を集めて希塩酸（１×２Ｌ）で抽出した。水相に酢酸エチルを添加し、
アンモニア（０．６Ｌ）でｐＨを調整した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２
×１．２５Ｌ）で抽出した。抽出物を集めてロータリーエバポレーターで濃縮す
ると、淡黄色固体（３２６．５ｇ，７６％）が得られた。
チルベンジルクロリド（５６６ｇ，３．２８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（０
．５４５Ｌ，６．７３ｍｏｌ）との混合物を３−４時間を要して充填した。別の
フラスコにＷｅｉｎｒｅｂアミド（３００ｇ，１．６６ｍｏｌ）とトルエン（１
．７Ｌ）とを充填し、−２０℃に冷却した。上記のごとく調製したグリニャール
溶液を３０分を要して添加し、混合物を１時間熟成させた。５０％の酢酸水溶液
（０．５Ｌ）を添加して反応混合物を反応停止させた。トルエン（１Ｌ）と水（
１Ｌ）とを添加して層を分離した。水相をトルエン（２×２Ｌ）で抽出した。有
機抽出物を集めて希塩酸（１×２Ｌ）で抽出した。水相に酢酸エチルを添加し、
アンモニア（０．６Ｌ）でｐＨを調整した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２
×１．２５Ｌ）で抽出した。抽出物を集めてロータリーエバポレーターで濃縮す
ると、淡黄色固体（３２６．５ｇ，７６％）が得られた。
【００７０】 実施例４ 酸化
【００７１】
【化５１】 ケトスルフィド ２７０ｇ（１．０５ｍｏｌ） メタノール ２．７０Ｌ タングステン酸ナトリウム ６．０ｇ（０．０２ｍｏｌ） 水 ５．２０Ｌ 硫酸（２Ｎ） ０．０２Ｌ 過酸化水素（３０％） ３８０ｍＬ（３．０ｍｏｌ） ケトスルフィド（２７０ｇ，１．０５ｍｏｌ）と硫酸（２Ｎ）（２０ｍＬ）と
メタノール（２．７０Ｌ）との混合物を５５℃に加熱した。タングステン酸ナト
リウム（６．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）の水溶液を添加し、次いで過酸化水素（３
８０ｍＬ）を１時間を要して添加した。水（３Ｌ）を添加し、混合物を室温に冷
却し、次いで濾過した。固体を水（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で窒素流で乾燥する
と、ケトスルホン８（２５０．２ｇ，８２．５％）が無色固体として得られた。
メタノール（２．７０Ｌ）との混合物を５５℃に加熱した。タングステン酸ナト
リウム（６．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）の水溶液を添加し、次いで過酸化水素（３
８０ｍＬ）を１時間を要して添加した。水（３Ｌ）を添加し、混合物を室温に冷
却し、次いで濾過した。固体を水（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で窒素流で乾燥する
と、ケトスルホン８（２５０．２ｇ，８２．５％）が無色固体として得られた。
【００７２】 実施例５
【００７３】
【化５２】 クロロマロンアルデヒド ４００ｇ（３．７６ｍｏｌ） アンモニア水（３０％，１４．８Ｎ） ３７０ｍＬ（５．４８ｍｏｌ） イソプロピルアルコール ６．４Ｌ クロロマロンアルデヒド（４００ｇ，３．７６ｍｏｌ）とイソプロピルアルコ
ール（４００ｍＬ）とをフラスコに充填した。減圧下にイソプロピルアルコール
（総量４．０Ｌ）を連続的にゆっくりと導入して溶液を濃縮した。得られた暗褐
色液体をイソプロピルアルコール（４００ｍＬ）で希釈した。混合物をイソプロ
ピルアルコール（２Ｌ）中の３０％アンモニア水（３７０ｍＬ）の冷却（５℃）
溶液に添加した。混合物を３時間熟成させ、生成物を濾過によって収集した（３
７３ｇ，９３％）。
ール（４００ｍＬ）とをフラスコに充填した。減圧下にイソプロピルアルコール
（総量４．０Ｌ）を連続的にゆっくりと導入して溶液を濃縮した。得られた暗褐
色液体をイソプロピルアルコール（４００ｍＬ）で希釈した。混合物をイソプロ
ピルアルコール（２Ｌ）中の３０％アンモニア水（３７０ｍＬ）の冷却（５℃）
溶液に添加した。混合物を３時間熟成させ、生成物を濾過によって収集した（３
７３ｇ，９３％）。
【００７４】 実施例５Ａ クロロマロンジアルデヒドの製造には複数の経路が可能である。
【００７５】 １，１，２，３，３−ペンタクロロプロパンから製造
【００７６】
【化５３】 実験の細部は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｕｌｌｅｒ：Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４ｔｈ Ｅｄｉｔ．，Ｖｏｌ
７／１，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９５４，ｐａｇ
ｅ １１９に発表されている。出発物質である１，１，２，３，３−ペンタクロ
ロプロパンはＰｆａｌｔｚ ａｎｄ Ｂａｕｅｒから市販されている。
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４ｔｈ Ｅｄｉｔ．，Ｖｏｌ
７／１，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９５４，ｐａｇ
ｅ １１９に発表されている。出発物質である１，１，２，３，３−ペンタクロ
ロプロパンはＰｆａｌｔｚ ａｎｄ Ｂａｕｅｒから市販されている。
【００７７】 ムコ塩素酸から製造
【００７８】
【化５４】 以下は、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ（Ｂｅｒ．Ｄｅｕｔ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９０
４，３７，４６３８）の原手順を多少変形したものである。 ムコ塩素酸 ５０．０ｇ（０．３０ｍｏｌ） アニリン ５４ｍＬ（０．６０ｍｏｌ） 水 １０００ｍＬ ２Ｌ容のフラスコ中で盛んに撹拌している８５℃のアニリンの水溶液にムコ塩
素酸を少量ずつ３０分を要して添加した。ムコ塩素酸の添加に伴って、黄色に発
色したが、この色は速やかに消滅した。反応混合物は不均質なままであり、３０
分間加熱後にアリコートを濾過すると、反応の完了を示した。
４，３７，４６３８）の原手順を多少変形したものである。 ムコ塩素酸 ５０．０ｇ（０．３０ｍｏｌ） アニリン ５４ｍＬ（０．６０ｍｏｌ） 水 １０００ｍＬ ２Ｌ容のフラスコ中で盛んに撹拌している８５℃のアニリンの水溶液にムコ塩
素酸を少量ずつ３０分を要して添加した。ムコ塩素酸の添加に伴って、黄色に発
色したが、この色は速やかに消滅した。反応混合物は不均質なままであり、３０
分間加熱後にアリコートを濾過すると、反応の完了を示した。
【００７９】 反応混合物を９０℃で６０分間加熱し、５０℃に冷却し、濾過した。フィルタ
ーケーキを５０ｍＬの２ＮのＨＣｌ及び１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。生成物
をＮ２流中で乾燥すると、５７ｇ（収率１００％）の３−アニリド−２−クロロ
−アクロレインが灰色固体として得られた。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，
ｐｐｍ）：１０８，１１７，１２４，１２９，１４０，１４７，１８２。
ーケーキを５０ｍＬの２ＮのＨＣｌ及び１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。生成物
をＮ２流中で乾燥すると、５７ｇ（収率１００％）の３−アニリド−２−クロロ
−アクロレインが灰色固体として得られた。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，
ｐｐｍ）：１０８，１１７，１２４，１２９，１４０，１４７，１８２。
【００８０】 ３−アニリド−２−クロロ−アクロレイン ５７ｇ（０．３０ｍｏｌ） ５Ｎ ＮａＯＨ溶液 １２０ｍＬ（０．６ｍｏｌ） １２０ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ中の３−アニリド−２−クロロ−アクロレインの
溶液を１００℃で９０分間加熱した。暗黒色の溶液を各５０ｍＬのＭＴＢＥで２
回抽出した。
溶液を１００℃で９０分間加熱した。暗黒色の溶液を各５０ｍＬのＭＴＢＥで２
回抽出した。
【００８１】 一回目の有機洗浄液が溶液から暗色をほぼ除去し、二回目の有機洗浄液は僅か
に着色されただけであった。
に着色されただけであった。
【００８２】 水相を冷却すると、結晶質沈殿物が形成された。この生成物は３−クロロマロ
ンジアルデヒドＮａ塩であった。
ンジアルデヒドＮａ塩であった。
【００８３】 ６０ｍＬの３７％ＨＣｌ溶液を添加して水相を酸性化した。水相を抽出し（Ｍ
ＴＢＥ／ＴＨＦ ５０／５０，総量４００ｍＬ）、有機相を集めてＭｇＳＯ４で
乾燥した。Ｄａｒｃｏ Ｇ６０（商標）で処理し、ＳｉＯ２プラグで濾過した後
、溶液を蒸発させると、１９．６ｇ（総収率６２％）のクロロマロンジアルデヒ
ドが暗色固体として得られた。約１０ｍＬのＭＴＢＥから再結晶させると、１１
．１３ｇの純粋なクロロマロンジアルデヒドが黄褐色固体として得られた。１３ Ｃ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）；１１３，１７５（ｂｒｏａｄ）。
ＴＢＥ／ＴＨＦ ５０／５０，総量４００ｍＬ）、有機相を集めてＭｇＳＯ４で
乾燥した。Ｄａｒｃｏ Ｇ６０（商標）で処理し、ＳｉＯ２プラグで濾過した後
、溶液を蒸発させると、１９．６ｇ（総収率６２％）のクロロマロンジアルデヒ
ドが暗色固体として得られた。約１０ｍＬのＭＴＢＥから再結晶させると、１１
．１３ｇの純粋なクロロマロンジアルデヒドが黄褐色固体として得られた。１３ Ｃ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）；１１３，１７５（ｂｒｏａｄ）。
【００８４】 クロロアセチルクロリドから製造
【００８５】
【化５５】 Ａｒｎｏｌｄ（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１
９６１，２６，３０５１）は ＰＯＣｌ３とＤＭＦとから誘導されたフィルスマ
イヤー試薬とクロロ酢酸との反応による３−ジメチルアミノ−２−クロロ−アク
ロレインの形成を記載している。彼の手順の変形及び応用によってクロロマロン
ジアルデヒドをＮａ塩として製造する。
９６１，２６，３０５１）は ＰＯＣｌ３とＤＭＦとから誘導されたフィルスマ
イヤー試薬とクロロ酢酸との反応による３−ジメチルアミノ−２−クロロ−アク
ロレインの形成を記載している。彼の手順の変形及び応用によってクロロマロン
ジアルデヒドをＮａ塩として製造する。
【００８６】 塩化オキサリル（２８０ｍＬ，３．２ｍｏｌ）を１０℃で１０００ｍＬのＤＭ
Ｆに添加した。反応は顕著に発熱性であり、重い沈殿物が形成された。２時間熟
成後、クロロアセチルクロリド（１１０ｍＬ，１．４ｍｏｌ）を添加し、反応混
合物を７５℃で３時間加熱した。アリコートを１Ｈ ＮＭＲで分析すると、クロ
ロアセチルクロリドが完全に消費されたことが判明した。反応混合物を１ＬのＨ ２ Ｏに添加して反応停止させた。冷却した溶液に５００ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶
液を添加した。反応混合物を還流まで５時間加熱した。冷却すると沈殿物が形成
されたので、濾過して水洗した。褐色固体をＮ２流中で乾燥すると、８４ｇの黄
褐色固体（収率５４％）が得られた。
Ｆに添加した。反応は顕著に発熱性であり、重い沈殿物が形成された。２時間熟
成後、クロロアセチルクロリド（１１０ｍＬ，１．４ｍｏｌ）を添加し、反応混
合物を７５℃で３時間加熱した。アリコートを１Ｈ ＮＭＲで分析すると、クロ
ロアセチルクロリドが完全に消費されたことが判明した。反応混合物を１ＬのＨ ２ Ｏに添加して反応停止させた。冷却した溶液に５００ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶
液を添加した。反応混合物を還流まで５時間加熱した。冷却すると沈殿物が形成
されたので、濾過して水洗した。褐色固体をＮ２流中で乾燥すると、８４ｇの黄
褐色固体（収率５４％）が得られた。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月２４日（２０００．３．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され； Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、 式１３
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、 式１３
【化２】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲ
ンである〕の化合物を、式９
ンである〕の化合物を、式９
【化３】 の化合物と反応させて、式１５
【化４】 の化合物を製造し、式１５の化合物を酸化剤及び任意に触媒及び酸を使用して酸
化することによって式５の化合物を製造する段階から成る方法。
化することによって式５の化合物を製造する段階から成る方法。
【化５】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲ
ンである〕の化合物の製造方法であって、式１２
ンである〕の化合物の製造方法であって、式１２
【化６】 の化合物を溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて、式１３の
化合物を製造する段階から成る方法。
化合物を製造する段階から成る方法。
【化５】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲ
ンである〕の化合物の製造方法であって、式１２ａ
ンである〕の化合物の製造方法であって、式１２ａ
【化６】 の化合物を溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて、式１３ａ
の化合物を製造する段階から成る方法。
の化合物を製造する段階から成る方法。
【化７】 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され； Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され、 Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、方法が、 式１２
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され、 Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、方法が、 式１２
【化８】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲ
ンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させ
て式１３
ンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させ
て式１３
【化９】 の化合物を製造し、 式１３の化合物を式９
【化１０】 の化合物と反応させて式１５
【化１１】 の化合物を製造し、式１５の化合物を酸性条件下で酸化剤及び任意に触媒を使用
して酸化することによって式
して酸化することによって式
【化１２】 の化合物を製造し、 式Ａ１またはＡ２
【化１３】 の化合物を酸性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存
在下で式５の化合物と縮合させて式Ｉの化合物を得る段階から成る方法。
在下で式５の化合物と縮合させて式Ｉの化合物を得る段階から成る方法。
【化１４】 の化合物の製造方法であって、式１２ａ
【化１５】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属しているハ
ロゲンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応
させて式１３ａ
ロゲンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応
させて式１３ａ
【化１６】 の化合物を製造し、式１３ａの化合物を式９ａ
【化１７】 の化合物と反応させて式１５ａ
【化１８】 の化合物を製造し、式１５ａの化合物を酸性条件下で酸化剤及び任意に触媒を用
いて酸化して式
いて酸化して式
【化１９】 の化合物を製造し、式Ａ１またはＡ２
【化２０】 〔式中、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはアジドである〕の化合物を酸
性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物
５ａと縮合させて式ＩＩの化合物を得る段階から成る方法。
性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物
５ａと縮合させて式ＩＩの化合物を得る段階から成る方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】 非ステロイド抗炎症薬はシクロオキシゲナーゼとも呼ばれるプロスタグランジ
ンＧ／Ｈシンターゼを阻害することによってその抗炎症活性、抗アレルギー活性
及び下熱活性を十分に発揮し、また、ホルモン誘発子宮収縮及びある種の癌の増
殖を阻害する。最近までは、唯１つの形態のシクロオキシゲナーゼがキャラクタ
ライズされていた。これはシクロオキシゲナーゼ−１つまり構成酵素に対応し、
最初にウシの精嚢で同定された。最近になって、ニワトリ、ネズミ及びヒト由来
の誘導性の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）がクロー
ニングされ、配列決定され、キャラクタライズされた。この酵素は、ヒツジ、ネ
ズミ及びヒトのソースからクローニングされ、配列決定され、キャラクタライズ
されたシクロオキシゲナーゼ−１とは明らかに違っている。第二の形態のシクロ
オキシゲナーゼ、即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素、ホ
ルモン、サイトカイン及び成長因子のような多くの因子によって迅速かつ容易に
誘導される。プロスタグランジンは生理的及び病理的な双方の役割を有するので
、我々は、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１がプロスタグランジンの内
因性基底放出を主として担当し、従って胃腸保全及び腎血流の維持のような生理
的機能に重要であると結論した。対照的に誘導形態のシクロオキシゲナーゼ−２
はプロスタグランジンの病理作用を主として担当し、炎症因子、ホルモン、成長
因子及びサイトカインのような因子に応答して酵素の迅速な誘導が生じるもので
あろうと結論した。従って、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビターは
、従来の非ステロイド抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性及び抗アレルギー性を
有しており、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害しかつ潜在的な抗癌作用を有し
ているであろうが、メカニズムに基づく幾つかの副作用を誘発する能力は小さい
と考えられる。特にこのような化合物は、胃腸毒性を生じさせる潜在的能力が低
い、腎副作用を生じさせる潜在的能力が低い、出血時間に対する作用が弱い、ま
たは、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作を誘発する能力が小さいと考えられ
る。
ンＧ／Ｈシンターゼを阻害することによってその抗炎症活性、抗アレルギー活性
及び下熱活性を十分に発揮し、また、ホルモン誘発子宮収縮及びある種の癌の増
殖を阻害する。最近までは、唯１つの形態のシクロオキシゲナーゼがキャラクタ
ライズされていた。これはシクロオキシゲナーゼ−１つまり構成酵素に対応し、
最初にウシの精嚢で同定された。最近になって、ニワトリ、ネズミ及びヒト由来
の誘導性の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）がクロー
ニングされ、配列決定され、キャラクタライズされた。この酵素は、ヒツジ、ネ
ズミ及びヒトのソースからクローニングされ、配列決定され、キャラクタライズ
されたシクロオキシゲナーゼ−１とは明らかに違っている。第二の形態のシクロ
オキシゲナーゼ、即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素、ホ
ルモン、サイトカイン及び成長因子のような多くの因子によって迅速かつ容易に
誘導される。プロスタグランジンは生理的及び病理的な双方の役割を有するので
、我々は、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１がプロスタグランジンの内
因性基底放出を主として担当し、従って胃腸保全及び腎血流の維持のような生理
的機能に重要であると結論した。対照的に誘導形態のシクロオキシゲナーゼ−２
はプロスタグランジンの病理作用を主として担当し、炎症因子、ホルモン、成長
因子及びサイトカインのような因子に応答して酵素の迅速な誘導が生じるもので
あろうと結論した。従って、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビターは
、従来の非ステロイド抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性及び抗アレルギー性を
有しており、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害しかつ潜在的な抗癌作用を有し
ているであろうが、メカニズムに基づく幾つかの副作用を誘発する能力は小さい
と考えられる。特にこのような化合物は、胃腸毒性を生じさせる潜在的能力が低
い、腎副作用を生じさせる潜在的能力が低い、出血時間に対する作用が弱い、ま
たは、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作を誘発する能力が小さいと考えられ
る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】 １９９６年８月１５日公開の国際特許ＷＯ９６／２４５８５及び１９９６年４
月４日公開の国際特許ＷＯ９６／１００１２は、２−アリール−３−アリール−
ピリジンの製造方法を開示している。また、欧州特許ＥＰ−ａ−０５４８５５９
；Ｒ．Ｐ．Ｔｈｕｍｍｅｌら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，ｖｏ．４２，ｎｏ．１６，１９７７，ｐｐ．２７４２−２４４７
；Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ，ｖｏｌ．２４，ｎｏ．１，１９７６；独国特許ＤＥ３６３４２５９ａ；及び
欧州特許ＥＰ−ａ−００７５７２７参照。本発明では以下に開示するように２−
アリール−３−アリールピリジンが、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの２段階変換を行っ
て目的生成物の１つ前の段階のケトスルホンを得るという簡単な方法で入手容易
な出発材料から製造される。従って、中央ピリジン環にアリール基を順次に段階
的に付加して２−アリール−３−ピリジンを構成する従来技術の手順よりも著し
く簡便で効率がよい。更に、本発明の方法は従来技術の方法に比べて、高価なパ
ラジウム試薬が不要でありまた煩雑な保護／脱保護の手順が不要であるという点
でも極めて優れている。
月４日公開の国際特許ＷＯ９６／１００１２は、２−アリール−３−アリール−
ピリジンの製造方法を開示している。また、欧州特許ＥＰ−ａ−０５４８５５９
；Ｒ．Ｐ．Ｔｈｕｍｍｅｌら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，ｖｏ．４２，ｎｏ．１６，１９７７，ｐｐ．２７４２−２４４７
；Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ，ｖｏｌ．２４，ｎｏ．１，１９７６；独国特許ＤＥ３６３４２５９ａ；及び
欧州特許ＥＰ−ａ−００７５７２７参照。本発明では以下に開示するように２−
アリール−３−アリールピリジンが、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの２段階変換を行っ
て目的生成物の１つ前の段階のケトスルホンを得るという簡単な方法で入手容易
な出発材料から製造される。従って、中央ピリジン環にアリール基を順次に段階
的に付加して２−アリール−３−ピリジンを構成する従来技術の手順よりも著し
く簡便で効率がよい。更に、本発明の方法は従来技術の方法に比べて、高価なパ
ラジウム試薬が不要でありまた煩雑な保護／脱保護の手順が不要であるという点
でも極めて優れている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】 （発明の概要） 本発明は、構造式５
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】
【化２１】 の化合物のようなシクロオキシゲナーゼ−２中間体の製造方法を包含する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】 化合物５は、構造式Ｉ
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】
【化２２】 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され； Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され； Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕をもつ有力なシクロオキシゲナーゼ−２イン
ヒビターの製造に有用であり、このインヒビターは炎症の治療及び他のシクロオ
キシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効である。
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され； Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕をもつ有力なシクロオキシゲナーゼ−２イン
ヒビターの製造に有用であり、このインヒビターは炎症の治療及び他のシクロオ
キシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】 （詳細な説明） 第一の目的によれば、本発明はＣＯＸ−２中間体である式５
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】
【化２３】 の化合物の製造方法を包含する。方法は、 式１３
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】
【化２４】 〔式中、Ｘは塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲンである
〕の化合物を、式９
〕の化合物を、式９
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】
【化２５】 〔式中、 Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択される〕の化合物と反応させて、式１５
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択される〕の化合物と反応させて、式１５
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】
【化２６】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物を製造し、式１５の化合物を酸化剤及び任
意に触媒及び酸を使用して酸化することによって式５の化合物を得る段階から成
る。
意に触媒及び酸を使用して酸化することによって式５の化合物を得る段階から成
る。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】 第二の目的によれば、本発明は式１３ａ
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】
【化２７】 〔式中、Ｘは塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲンである
〕の化合物の製造方法であって、式１２ａ
〕の化合物の製造方法であって、式１２ａ
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】
【化２８】 の化合物を溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて、式１３ａ
の化合物を製造する段階から成る方法を包含する。
の化合物を製造する段階から成る方法を包含する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】 第三の目的によれば、本発明は式Ｉ
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】
【化２９】 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され； Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され、 Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、 式１２
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され、 Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、 式１２
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】
【化３０】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲ
ンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させ
て式１３
ンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させ
て式１３
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】
【化３１】 の化合物を製造し、 式１３の化合物を式９
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】
【化３２】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物と反応させて式１５
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２１】
【化３３】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物を製造し、式１５の化合物を酸性条件下で
酸化剤及び任意に触媒を使用して酸化することによって式
酸化剤及び任意に触媒を使用して酸化することによって式
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】
【化３４】 の化合物の製造方法であって、式１２ａ
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】
【化３５】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属しているハ
ロゲンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応
させて式１３ａ
ロゲンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応
させて式１３ａ
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】
【化３６】 の化合物を製造し、式１３ａの化合物を式９ａ
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】
【化３７】 の化合物と反応させて式１５ａ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 315/04 Ｃ０７Ｃ 315/04 317/24 317/24 Ｃ０７Ｄ 213/61 Ｃ０７Ｄ 213/61 // Ｃ０７Ｄ 213/85 213/85 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ジエレナ，リンダ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ジヤーネツト，マイケル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ラーセン，ロバート・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 パイ，フイリツプ・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ロツセン，カイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA11 BB02 CA02 CA18 CA25 CB02 CB15 DA01 EA01 FA25 4C086 AA03 AA04 BC17 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA15 ZA16 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB33 ZC03 ZC20 4H006 AA02 AC12 AC22 AC62 BA66 BB17 BE03 BE32
Claims (34)
- 【請求項１】 式５ 【化１】 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され； Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、 式１３ 【化２】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲ
ンである〕の化合物を、式９ 【化３】 の化合物と反応させて、式１５ 【化４】 の化合物を製造し、式１５の化合物を酸化剤及び任意に触媒及び酸を使用して酸
化することによって式５の化合物を製造する段階から成る方法。 - 【請求項２】 酸化剤が過酸化水素、オキソン及び過酸化水素／酢酸から成
るグループに属しており、酸が酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸または硫
酸であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 触媒がＮａ２ＷＯ４であることを特徴とする請求項１に記載
の方法。 - 【請求項４】 酸化剤がオキソンまたは過酸化水素であり、酸が硫酸である
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】 Ａｒがモノ−、ジ−、トリ置換３−ピリジニルであることを
特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒ１がＣＨ３またはＮＨ２であることを特徴とする請求項１
に記載の方法。 - 【請求項７】 Ａｒがモノ−またはジ−置換３−ピリジニルであり、置換基
が、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、 （ｅ）Ｃ１−３アルキル、 （ｆ）ＣＦ３、及び、 （ｇ）ＣＮ から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 式１３ 【化５】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲ
ンである〕の化合物の製造方法であって、式１２ 【化６】 の化合物を溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて、式１３の
化合物を製造する段階から成る方法。 - 【請求項９】 Ｘが塩素であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
- 【請求項１０】 溶媒／助溶媒混合物が、トルエン／テトラヒドロフラン、
テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル、トルエン／ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン／メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、トルエン／ジオキサン及びテトラヒドロフラン／ジオキサンから成るグ
ループから選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１１】 溶媒／助溶媒混合物が、トルエン／テトラヒドロフランで
あることを特徴とする請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 溶媒と助溶媒とのモル比が約０．５：４−約１：１である
ことを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１３】 溶媒と助溶媒とのモル比が約１：２−約１：１であること
を特徴とする請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 式Ｉ 【化７】 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され； Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され、 Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、方法が、 式１２ 【化８】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属するハロゲ
ンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させ
て式１３ 【化９】 の化合物を製造し、 式１３の化合物を式９ 【化１０】 の化合物と反応させて式１５ 【化１１】 の化合物を製造し、式１５の化合物を酸性条件下で酸化剤及び任意に触媒を使用
して酸化することによって式 【化１２】 の化合物を製造し、 式Ａ１またはＡ２ 【化１３】 の化合物を酸性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存
在下で式５の化合物と縮合させて式Ｉの化合物を得る段階から成る方法。 - 【請求項１５】 酸化剤が過酸化水素、オキソン及び過酸化水素／酢酸から
成るグループに属しており、酸が酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸または
硫酸であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 触媒がＮａ２ＷＯ４であることを特徴とする請求項１４に
記載の方法。 - 【請求項１７】 酸化剤がオキソンまたは過酸化水素であり、酸が硫酸であ
ることを特徴とする請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１８】 Ａｒがモノ−、ジ−、トリ置換３−ピリジニルであること
を特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１９】 Ｒ１がＣＨ３またはＮＨ２であり、Ｒ２がＦ、Ｂｒまたは
Ｃｌであることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項２０】 Ａｒがモノ−またはジ−置換３−ピリジニルであり、置換
基が、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、 （ｅ）Ｃ１−３アルキル、 （ｆ）ＣＦ３、及び、 （ｇ）ＣＮ から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 【請求項２１】 Ｘが塩素であることを特徴とする請求項１４に記載の方法
。 - 【請求項２２】 溶媒／助溶媒混合物が、トルエン／テトラヒドロフラン、
テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル、トルエン／ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン／メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、トルエン／ジオキサン及びテトラヒドロフラン／ジオキサンから成るグ
ループから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 【請求項２３】 溶媒／助溶媒混合物が、トルエン／テトラヒドロフランで
あることを特徴とする請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２４】 溶媒と助溶媒とのモル比が約０．５：４−約１：１である
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 【請求項２５】 溶媒と助溶媒とのモル比が約１：２−約１：１であること
を特徴とする請求項２４に記載の方法。 - 【請求項２６】 Ａ１を使用し、酸性条件が酢酸またはプロピオン酸の添加
から成り、非反応性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノ
ールまたはトルエンであり、アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アンモニウム
及びプロピオン酸アンモニウムであることを特徴とする請求項１４に記載の方法
。 - 【請求項２７】 Ａ２を使用し、酸性条件が酢酸、メタンスルホン酸または
プロピオン酸またはその混合物の添加から成り、非反応性溶媒がテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノールまたはトルエンであり、アンモニウム
試薬がアンモニア、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム及びプロピオン酸ア
ンモニウムであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 【請求項２８】 酸性条件がプロピオン酸とメタンスルホン酸との混合物の
添加から成り、アンモニウム試薬が水酸化アンモニウムであることを特徴とする
請求項２７に記載の方法。 - 【請求項２９】 式ＩＩ 【化１４】 の化合物の製造方法であって、式１２ 【化１５】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグループに属しているハ
ロゲンである〕の化合物を、溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応
させて式１３ 【化１６】 の化合物を製造し、式１３の化合物を式９ａ 【化１７】 の化合物と反応させて式１５ａ 【化１８】 の化合物を製造し、式１５ａの化合物を酸性条件下で酸化剤及び任意に触媒を用
いて酸化して式 【化１９】 の化合物を製造し、式Ａ１またはＡ２ 【化２０】 〔式中、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはアジドである〕の化合物を酸
性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物
５ａと縮合させて式ＩＩの化合物を得る段階から成る方法。 - 【請求項３０】 Ｘが塩素であり、Ｒ２がＣｌであることを特徴とする請求
項２９に記載の方法。 - 【請求項３１】 Ａ１を使用し、酸性条件が酢酸またはプロピオン酸の添加
から成り、非反応性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノ
ールまたはトルエンであり、アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アンモニウム
及びプロピオン酸アンモニウムであることを特徴とする請求項２９に記載の方法
。 - 【請求項３２】 Ａ２を使用し、酸性条件が酢酸、メタンスルホン酸または
プロピオン酸またはその混合物の添加から成り、非反応性溶媒がテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノールまたはトルエンであり、アンモニウム
試薬がアンモニア、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム及びプロピオン酸ア
ンモニウムであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３３】 構造式Ａ２ 【化２１】 〔式中、 Ｒ２は、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド、 （ｄ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ ２ 、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から
成る１−３個の基で任意に置換されたＣ２−６アルキル、 （ｅ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ ２ 、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から
成る１−３個の基で任意に置換されたＣ５−１０アリールまたはヘテロアリール
である〕の化合物。 - 【請求項３４】 Ｒ２がフッ素、臭素、ヨウ素、塩素、エチル、イソプロピ
ル、フェニル、トリフルオロフェニルであることを特徴とする請求項２９に記載
の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6068097P | 1997-09-25 | 1997-09-25 | |
| GBGB9806419.9A GB9806419D0 (en) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors |
| GB9806419.9 | 1998-03-25 | ||
| GB60/060,680 | 1998-03-25 | ||
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