JP4765167B2

JP4765167B2 - １−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンおよびその製造方法

Info

Publication number: JP4765167B2
Application number: JP2000593582A
Authority: JP
Inventors: アームブルスター，エリッヒ; ベサール，イヴ; クオ，デビッド; レレシェ，ジェームス，エドワード; プロプレシュ，ラルフ; ロドュイ，ジャン−ポール
Original assignee: ロンザアーゲー; メルクアンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1999-01-14
Filing date: 2000-01-13
Publication date: 2011-09-07
Anticipated expiration: 2020-01-13
Also published as: CA2485739A1; CA2485739C; CZ20012457A3; JP2003518002A; ES2209807T3; DK1394149T3; CA2359958A1; WO2000042014A3; EP1159270A2; EP1394149A1; PT1394149E; AU2290800A; ATE253559T1; HUP0105124A2; DE50009312D1; DK1159270T3; PT1159270E; ATE287396T1; EP1394149B1; IL143981A0

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式
【化９】

の化合物、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンは、いわゆるＣＯＸ−２インヒビター、鎮痛−炎症抑制作用のある、薬理学的に活性な物質を製造するための、新規な出発物質である（R. S. Friesen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2777-2782; WO 98/03484）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬理学的に活性な化合物の製造に使用する、この新規な出発物質を、自由に使えるように提供することにある。本発明のさらなる目的は、この出発物質の、技術的に実用可能な製造方法を提供することにある。
【０００４】
この目的は、請求項１に記載の化合物により、また本発明に従う請求項２の製造方法により、達成される。
【０００５】
【発明の実施形態】
本発明の製造方法は、ひとつのとくに有利な実施形態においては、下記の４段階からなる製造方法である。
第一段階ａ）において、２−メチル−５−エチルピリジンを５００℃ないし７００℃で触媒の存在下に２−メチル−５−ビニルピリジンに転化し、
第二段階ｂ）において、２−メチル−５−ビニルピリジンをオゾンで処理し、最終的には還元して、２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドに転化し、
第三段階ｃ）において、２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドをジアルキルアミンおよびシアン化合物と反応させて、対応するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルに転化し、そして最後に、
最終段階ｄ）において、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルを、塩基の存在下に、４−（メチルスルホニル）ベンジルハロゲナイドと反応させて、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンに転化させること。
【０００６】
この、本発明の製造方法の実施態様における特筆すべき利点は、全体の技術から見て、入手容易な２−メチル−５−エチルピリジンから出発することができるという事実である。
【０００７】
段階ａ）
２−メチル−５−エチルピリジンの２−メチル−５−ビニルピリジンへの脱水は、文献により既知である（たとえば、A. Nenz et al., Hydrocarbon Processing, 47 (11) 1968, 139-144; US-A-2,769,773）。
【０００８】
反応は、５００℃から７００℃において、好ましくは６００℃から７００℃において、さまざまな触媒のうちのいずれかの存在下に進行する。通常、触媒としては、二酸化ケイ素、シリカゲル、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化クロム、銅クロマイト、酸化マグネシウム、酸化カリウム、酸化アルミニウム、またはボロンフォスフェートを、単独で、または混合物として、場合によっては担体に担持させて使用する。たとえば、単体としての軽石に担持させた酸化亜鉛触媒を使用したときに、好成績が得られる。２−メチルピリジンを水蒸気雰囲気または不活性ガス、とりわけ水蒸気雰囲気で希釈して用いることが、反応にとって、とくに好都合である。
【０００９】
２−メチル−５−ビニルピリジンを一段階で、たとえば水相の分離、および最終的には水蒸気蒸留または真空蒸留によって精製することができ、それを後続する段階ｂ）に供給することができる。
【００１０】
段階ｂ）
オゾンとの反応は、鉱酸の存在下に、温度−２０℃から０℃において、ことに−１５℃から−５℃において実施することが好ましい。鉱酸としては、硫酸またはリン酸、とりわけ硫酸が好適である。反応媒体としては、水および（または）極性の溶媒が好ましい。極性の溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールのような、Ｃ_１−６アルコールを使用することができる。メタノールまたはエタノールのようなＣ_１−６アルコールと、水との混合物がとくに好適であることが実証された。中間に生成するオゾン錯体は還元性であって、好ましくはアルカリ金属亜硫酸水素塩で処理することにより、２−メチル−５−カルブアルデヒドが取得できる。
【００１１】
好適なアルカリ金属亜硫酸水素塩は、亜硫酸水素ナトリウムまたはカリウムである。そのほかの既知の還元剤、たとえばジメチルサルファイド、チオ尿素、またはトリメチルフォスファイト、あるいは適当な触媒の存在下における水素などを選択することもまた、可能である。
【００１２】
亜硫酸水素アルカリを使用した好ましい還元処理を行なう場合、オゾン化のための条件と実質上同じ条件で、かつ常用の方法で、温度−２０℃から２０℃において、好ましくは−１０℃から０℃において、処理を実施する。
【００１３】
さらなる処理操作によって、２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドまたは亜硫酸水素アルカリと２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドとのアダクトが生成する。すなわち１−ヒドロキシ−（６−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホン酸塩である。
【００１４】
２−メチル−５−カルブアルデヒドの単離を所望する場合、反応混合物の選択的抽出を、ｐＨ約４〜５において、適当な有機溶媒、たとえば酢酸エチルを使用して行なうことができる。別法として、好ましいことであるが、アルカリ金属亜硫酸水素塩と２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドとのアダクトをまず生成させ、それをｐＨ値約１０において分解させて、２−メチル−５−カルブアルデヒドを得ることができる。
【００１５】
後続の工程ｃ）にとってとくに好ましいのは、アルカリ金属亜硫酸水素塩と２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドのアダクトを反応させることである。それによって、比較的不安定な２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドの単離を、巧妙に回避することができる。
【００１６】
アルカリ金属亜硫酸水素塩と２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドとのアダクトは新規であって、文献未記載の物質であるから、それ自身もまた、その製造方法と同様に、本発明の対象である。このアダクトは、下の一般式（II）を有しており、
【化１０】

（式中、Ｍはアルカリ金属を表す。）
１−ヒドロキシ−（６−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホン酸塩として表記される。好ましいアルカリ金属Ｍは、ＮａまたはＫである。
【００１７】
段階ｃ）
２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドとの、またはアルカリ金属亜硫酸水素塩／２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドのアダクトとの反応は、シュトレッカー合成の原理に従って、シアン化合物およびジアルキルアミンを用いて実施され、対応するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルに至る。
【００１８】
シアン化合物としては、水性のＨＣＮ溶液または水性のシアン化アルカリ溶液を使用することができる。好適なジアルキルアミンは、Ｃ_１−４ジアルキルアミンであり、ここでＣ_１−４アルキルは、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso-プロピル、ｎ−ブチル、iso-ブチルまたはtert-ブチルを意味する。とくに好ましいジアルキルアミンは、ジメチルアミンおよびジエチルアミンである。
【００１９】
反応温度は、０℃から３０℃の範囲が好ましい。
【００２０】
水と混和しない有機溶媒、たとえばトルエンまたはｔ−ブチルメチルエーテルを存在させることは、有利であるといえる。操作と、対応するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルの単離とは、一回の相分離によって行なうことができる。一般式
【化１１】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なるものであって、Ｃ_１−４アルキルをあらわす。）
のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルは、新規な、文献未記載の化合物であって、その製造方法とともに、本発明の対象である。
【００２１】
Ｃ_１−４アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso-プロピル、ｎ−ブチル、iso-ブチルまたはtert-ブチルを意味する。とくに好ましいアルキルは、メチルおよびエチルである。
【００２２】
段階ｄ）
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルを、４−（メチルスルホニル）ベンジルハロゲナイドとの反応によって式（Ｉ）の最終生成物に転換する工程は、塩基の存在下に実施する。好適な４−（メチルスルホニル）ベンジルハロゲナイドは、４−（メチルスルホニル）ベンジルクロライドである。
【００２３】
塩基としては、水性のアルカリ金属水酸化物溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液が使用され、それによって、この場合、常用の相転移触媒が有用なものになる。適切な相転移触媒は、たとえば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、またはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドのような、テトラアルキルアンモニウムハロゲナイドである。反応温度は、４０℃から７０℃の範囲内で変化する。水と混和しない溶媒、たとえばトルエン、メチレンクロライドまたはｔ−ブチルメチルエーテルのようなものの使用が、有利であるということができる。
【００２４】
別の、また有利な方法は、塩基としてアルカリ金属アルコラートを使用することである。適切なアルコラートは、たとえばナトリウム−またはカリウム−ｔ−ブタノラートまたはナトリウム−ｔ−ペンチラート、とりわけカリウム−ｔ−ブタノラートである。溶媒としては、テトラヒドロフランのようなエーテル類が推奨される。この態様における反応温度は、１５℃から２５℃の範囲が好ましい。
【００２５】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンは、当業者には常用の、たとえば反応混合物を酸性化し、最終的には、たとえばトルエンを用いた抽出によって、単離することができる。さらなる精製は、たとえばアセトニトリルからの再結晶によって行なうことができる。
【００２６】
【実施例１】
２−メチル−５−ビニルピリジンの製造
粒径６〜８mmの軽石を水で湿らせ、乾燥重量の２５％に相当する粒状の酸化亜鉛と混合して、湿潤状態で反応器（管の長さ７５０mm、管の直径６０mm）に充填し、６５０℃〜７００℃の窒素気流を２４時間流通させた。
【００２７】
７６ml/hrの２−メチル−５−エチルピリジンを８７ml/hrの水蒸気とともに、温度６７０℃〜６８０℃、圧力６６５mbarで、上記の触媒中に通した。反応器の出口において、４０．６重量％の２−メチル−５−ビニルピリジンおよび５６．３％の２−メチル−５−エチルピリジンから成る生成物の流れが取り出された。収率は、転化した２−メチル−５−エチルピリジン基準で、９３．０％に達していた。
【００２８】
２−メチル−５−ビニルピリジンを高純度で取得するために、反応生成物を最終的に水蒸気蒸留した（２６６mbar、塔頂温度５９℃〜６０℃）。
【００２９】
２−メチル−５−ビニルピリジンの精製はまた、真空蒸留（２０mbar、温度約９０℃）によっても行なうことができた。
【００３０】
【実施例２】
２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドの製造
１１．９２ｇの２−メチル−５−ビニルピリジン（純度８５％、８５mmol）、５０mlのメタノールおよび１０mlの水を装入した。濃硫酸（９．８１ｇ、９８mmol）を添加したが、温度は２０℃を超えなかった。溶液を−１２℃に冷却し、最後にオゾン／酸素の混合物（Ｏ_２中約５％のＯ_３、５０Ｌ/hr）を、２−メチル−５−ビニルピリジンが完全に反応するまで加えた。水（５０ml）およびＮａＨＳＯ_３の４０％水溶液（２２．７ｇ、８５mmol）を、注意深く添加した。反応混合物を２０℃に温め、３０％のＮａＯＨ（約３２ｇ、０．２４mol）を加えて中和した。メタノールを３０〜４０℃で蒸留して除去したのち、バイサルファイト・アダクトの形成のために、さらに２２．７ｇの４０％ＮａＨＳＯ_３水溶液を添加した。３０分間撹拌したのち、ｐＨを再度中性にし、最後にこの中性の未精製物を、３５mlのｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。水性相を３０％ＮａＯＨでｐＨ１０とし、２６．５ｇ（０．２５mol）のＮａ_２ＣＯ_３を添加した。生成した遊離のアルデヒドを２回、８０mlのｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。溶媒を追い出したのち、９ｇの２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドが、淡黄色の油状物として得られた。
【００３１】

【００３２】

【００３３】
【実施例３ａ】
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−（６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリルの製造（２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドから）
７３．２ｇ（１．２５当量）のジエチルアミンと１００．３ｇ（１．１５当量）の２５％ＨＣＮ溶液を、１０℃から１５℃において、１時間にわたり、良好な撹拌混合下に、水２００mlおよびトルエン２００ml中の２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒド９８．３ｇ（１．０当量）に添加した。反応混合物を３時間の間、３０℃で撹拌した。それから両相を分離し、水相を２回、１００mlのトルエンで抽出した。有機相は一体にし、トルエンを除去したところ、表題化合物が黄色い油状物として、収量１７２．３ｇ（９０．１％）で得られた。
【００３４】

【００３５】

【００３６】
【実施例３ｂ】
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−（６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリルの製造（２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドと亜硫酸水素ナトリウムとのアダクトから）
２３．８４ｇの２−メチル−５−ビニルピリジン（８３．１％ＧＣ，１６６．２mmol）から出発して、オゾン化分解を、実施例２と同様に実施した。未精製物を中性のｐＨにおいて抽出操作にかけたのち、水相を１５℃に冷却して、そこへ、まず２１．９４ｇのジエチルアミン（０．３mol）を、ついで９．８ｇのＮａＣＮ（０．２mol）を添加した（添加時間は各１０分間）。溶液を４．５時間、１５℃で撹拌し、最後に生成物を３回、８５mlのトルエンで抽出した。
【００３７】
一体にした抽出液を濃縮した。
取得物：３７．４ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−（６−メチルピリジン−３− イル）アセトニトリルをオレンジ色の油状物として
含有量：８３．７％（ＧＣ，重量％）（０．３４％のアルデヒド）
収率：２−メチル−５−ビニルピリジン基準で９２．７％
【００３８】

【００３９】
【実施例３ｃ】
２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドと亜硫酸水素ナトリウムとのアダクトの製造および特性の測定
バイサルファイト・アダクトの生成後、^１Ｈ−および^１３Ｃ−ＮＭＲを利用した試験を行なった。アルデヒドのＮＭＲシグナルは全体的に消滅し、それに代って下記のシグナルが観察された。
【００４０】

【００４１】

【００４２】
【実施例４ａ】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの製造（塩基として水性ＮａＯＨ溶液）
４１．０７ｇ（８９．１％、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−（６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリル、３０mlのトルエンおよび１０．０ｇのセライトを装入した。そこへ、５０％水性ＮａＯＨ溶液７２ｇ（５当量）を、１５分間かけて添加した。その間、温度は、２０℃に維持することができた。反応混合物を４５℃に温めた。強い撹拌のもとに、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドの第一の部分、０．３２ｇを添加した。
【００４３】
ついで直ちに、０．３２ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドの溶液と、４４．５２ｇ（１．２当量）の４−（メチルスルホニル）ベンジルクロライドのトルエン２００ml溶液とを、１．５時間にわたって添加した。半分を添加したところで、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドの第三の部分である０．３２ｇを添加し、６時間、４５℃において、さらに撹拌した。
【００４４】
反応混合物を放置して室温にし、１００mlの水と１００mlのトルエンとを添加した。残留物を濾過して２５mlのトルエンで洗浄したのち、二つの相を分離した。水相を２回、５０mlのトルエンで抽出した。一体にした有機相は、３８０mlの１Ｎ−ＨＣｌで抽出した。２９．６ｇの５０％水性ＮａＯＨ溶液で中和し、ｐＨを４．５にしたところで、表題化合物の結晶の析出が始まった。懸濁液を濾過し、生成物を、水１００mlで２回、イソプロパノール／水の１：１混合液８０mlで２回、洗浄した。最終的には、２０℃／２０mbarで乾燥した。
【００４５】
４０．１９ｇ（７６．４％）の表題化合物を、９９．０％の純度で取得した。
融点：１８２℃−１８３℃
【００４６】

【００４７】
【実施例４ｂ】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの製造（アルコラート使用、無水）
４８．１６ｇ（８４．５％、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−（６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリルのテトラヒドロフラン２０ml中の溶液を、３０分間かけて、２０℃で、カリウム−ｔ−ブタノラート３８．５８ｇ（１．７当量）のテトラヒドロフラン６０ml中の懸濁液に添加した。直ちに、４−（メチルスルホニル）ベンジルクロライド４２．５９ｇ（１．０３当量）のテトラヒドロフラン６０ml中の溶液を、１．５時間にわたり、２０℃から２５℃で、これに添加した。
【００４８】
２０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を１００mlの水で希釈し、１８０mlの２Ｎ−ＨＣｌで、１時間の間にｐＨを２に下げた。さらに０．５時間、２０℃において、３０％水性ＮａＯＨ溶液１０ｇで、ｐＨを３に調節した。２０℃において１時間撹拌した懸濁液を濾過し、生成物を、水１５０mlで２回、水／イソプロパノールの１：１混合液１００mlで２回、洗浄した。２０℃／２０mbarで乾燥したところ、５３．７２ｇ（９２％）の表題化合物が、純度９９．１％で得られた。
【００４９】
融点：１８２℃−１８３℃
【００５０】

Claims

式

の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの製造方法であって、２−メチル−５−ビニルピリジンを、オゾンと反応させ、ついで還元して、２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドに転化させ、これをジアルキルアミンおよびシアン化合物と反応させ、式

のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリル（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なるものであって、Ｃ_１−４アルキル基を意味する。）
とし、これを、塩基の存在下に４−（メチルスルホニル）ベンジルハライドと反応させて、式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンに転換することを特徴とする製造方法。
２−メチル−５−ビニルピリジンとオゾンとの反応を、鉱酸の存在下に実施する請求項１の製造方法。
２−メチル−５−ビニルピリジンとオゾンとの反応を、温度−２０℃から０℃において実施する請求項２の製造方法。
還元を、アルカリ金属亜硫酸水素塩を使用して、式（II）

（式中、Ｍはアルカリ金属を表す。）
の１−ヒドロキシ−（６−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホン酸塩の生成下に実施する請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
還元を、温度−２０℃から２０℃において行なう請求項４の製造方法。
１−ヒドロキシ−（６−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホン酸塩を単離することなく使用して、一般式（III）のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルを製造する請求項４または５の製造方法。
２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドの転化に当り、シアン化合物として、水性のＨＣＮ溶液またはアルカリ金属シアン化物の水性溶液を使用する請求項２ないし６のいずれかの製造方法。
２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドとジアルキルアミンおよびシアン化合物との反応を、０℃から３０℃において実施する請求項２ないし７のいずれかの製造方法。
式（III）のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルの転化に際して使用する塩基として、水性のアルカリ金属水酸化物溶液を相転移触媒とともに使用するか、またはアルカリ金属アルコラートを有機溶媒の存在下に使用して実施する請求項２ないし８のいずれかの製造方法。
２−メチル−５−エチルピリジンから出発して、２−メチル−５−ビニルピリジンを取得する請求項２ないし９のいずれかの製造方法。
２−メチル−５−エチルピリジンを、５００℃から７００℃で、触媒の存在下に、２−メチル−５−ビニルピリジンに転換する請求項１０の製造方法。
触媒として、二酸化ケイ素、シリカゲル、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化クロム、銅クロマイト、酸化マグネシウム、酸化カリウム、酸化アルミニウム、またはボロンフォスフェートを、単独でまたは混合物として、場合によっては担体に担持させて使用する請求項１１の製造方法。
反応を、６００℃ないし７００℃において実施する請求項１１または１２の製造方法。
一般式の１−ヒドロキシ−（６−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホン酸塩。

（式中、Ｍはアルカリ金属を表す。）
請求項１４に記載した１−ヒドロキシ−（６−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホン酸塩を製造する方法であって、２−メチル−５−ビニルピリジンの、オゾンとの反応および最終的なアルカリ金属硫酸水素塩を用いた還元により、式（II）の最終生成物に導く請求項１４の製造方法。
一般式のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリル。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なるものであって、Ｃ_１−４アルキル基を表す。）
請求項１６に記載された一般式（III）のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルを製造する方法であって、２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドまたは一般式（II）の１−ヒドロキシ−（６−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホン酸塩を、

ジアルキルアミンおよびシアン化合物と反応させて、一般式（III）の最終生成物に転化することからなる製造方法。
一般式の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンを製造する方法であって、

第一段階ａ）において、２−メチル−５−エチルピリジンを５００℃ないし７００℃で触媒の存在下に２−メチル−５−ビニルピリジンに転化し、
第二段階ｂ）において、２−メチル−５−ビニルピリジンをオゾンで処理し、最終的には還元して、２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドに転化し、
第三段階ｃ）において、２−メチルピリジン−５−カルブアルデヒドをジアルキルアミンおよびシアン化合物と反応させて、対応するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルに転化し、最後に、
第四段階ｄ）において、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチル−３−ピリジル）アセトニトリルを、塩基の存在下に、４−（メチルスルホニル）ベンジルハライドと反応させて、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンに転化させること、
を特徴とする製造方法。