JPH0240365A - Ｎ‐ヒドロキシピラゾールの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−ヒドロキシピラゾール及びその誘導体を
相当するピラゾールから製造する方法に関する。

Ｎ−ヒドロキシピラゾール及びその誘導体は、広い生物
学的作用スペクトルを有する物質を製造するための重要
な中間生成物である。例えばＤＥ３４０９３１７には、
Ｎ−ヒドロキシピラゾールからのアンモニウム窒素に対
する有用な硝化阻害物の製造が記載されている。さらに
ＤＥ３５６２８８０には、ヒスタミン−Ｒ２−受容体へ
の選択的な作用を有する化合物としての、Ｎ−ヒドロキ
シピラゾールの１，４−ジ置換誘導体の製造が記載され
ている。従ってＮ−ヒドロキシピラゾールを製造するた
めの有利な方法を見出す試みが不足していたわけではな
い。

ＤＥ−Ｏ３３０５１５８５によれば、Ｎ−ヒドロキシピ
ラゾールは構成要素であるアゾジカルボン酸エステル、
シクロペンタジェン、ニトリルオキシド及び過酸化物か
らの多段階合成により製造される。この方法の欠点は、
多段階の反応操作、小さい収率、並びにＮ−ヒドロキシ
ピラゾールがイソオキサゾールとの混合物として得られ
ることである。

核置換されたＮ−ヒドロキシピラゾールは、例えばＪ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３４巻１９６９年１８７〜１
９４頁によれば、対応して置換されたα、β−不飽和オ
キシムのニトロシル化及びこれに続く得られた３、４−
ジアザシクロペンタジェノンジオキシドの還元により製
造することができる。

この方法の欠点は、多段階の操作法、並びに核置換され
たＮ−ヒドロキシピラゾールしか製造できないことであ
る。

従って本発明の課題は、Ｎ−ヒドロキシピラゾール並び
に核置換されたＮ−ヒドロキシピラゾールの製造を可能
にする簡単かつ経済的な方法を見出すことであった。

本発明者らは意外にも、相当するピラゾールをそのアル
カリ金属塩に変え、そしてこの塩を定義された反応条件
下でジアシルパーオキシド好マシくハシベンゾイルパー
オキシドと反応させるとき、Ｎ−ヒドロキシピラゾール
自体並びに核置換されたＮ−ヒドロキシピラゾールが簡
単な手段で得られることを見出した。

−級及び二級の脂肪族アミンを過酸化水素又はそのアシ
ル誘導体例えばジベンゾイルパーオキシドと触媒と結合
して反応させ、続いてその際生成したＯ−ベンゾイル−
Ｎ−ヒドロキシルアミンをけん化すると、ヒドロキシル
アミンを製造できることが公知であったが（ホウベン−
ワイル著メトーテンーデル書オルガニツシエン・ヘミ−
第１０／１巻、チーメ出版社、１９７１年１１６５〜１
１３７頁参照）、この文献においてこの反応は、明らか
に脂肪族アミンに限られている。

本発明の対象は、囚一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は後記の式Ｉの場合と同じ意
味を有する）で表わされるピラゾールを、アルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属重炭
酸塩により一般式（式中Ｒ’　、Ｒ２及びＲ３は後記の
式■の場合と同じ意味を有し、Ｍｅ”はアルカリ金属の
カチオ／を意味する）で表わされる金属塩に変え、そし
て（Ｂ）得られた一数式■の金属塩をジアシルパーオキ
シドと反応させることを特徴とする、一般式 （式中Ｒ′、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく、
水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又はアリール基を
意味し、あるいは置換基Ｒ’とＲ２又はＲ２とＲ３はこ
れらの基が結合している炭素原子と一緒になって、５個
又は６個の炭素原子を有する芳香族又は非芳香族の環を
意味する）で表わされるＮ−ヒドロキシピラゾールの製
法である。

一数式■のピラゾールとしては、例えばインダゾール、
３−フェニル−ピラゾール、４−フェニル−ヒラソール
、３．５−ジフェニル−ヒラゾール、３，４．５−　）
リフェニルービラゾール、６．５−ジフェニル−４−メ
チル−ピラゾール、４．５−ジメチル−ピラゾール及び
３，４．５−　トリメチル−ピラゾールが用いられる。

式■の好ましいピラゾールは、例えばピラゾール自体、
４−クロルーヒラン゛−ル、４−７０ムーピラゾール、
４−ヨード−ピラゾール及び３．５−ジメチル−ピラゾ
ールである。

ピラゾールを一数式■のその金属塩に変えることは、自
体公知の手段で、ピラゾールを不活性溶剤中でアルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属
炭酸塩と０〜５０°Ｃの温度で反応させることにより行
われる。

ジアシルパーオキシドとしては、対称の脂肪族又は芳香
族ジアシルパーオキシドが用いられる。例えばジラウリ
ルパーオキシド、ジベンゾイルパーオキシド、ビス−（
３，５，５−トリメチル−へキサノイル）−パーオキシ
ド、ビス−（３−クロル−ベンゾイル）−パーオキシド
及ヒビス−（２，４−シクロルーベンゾイル）−パーオ
キシドがあげられる。対称ジアシルパーオキシドは、Ｈ
２Ｏ２をカルボン酸クロリドとアルカリ金属水酸化物又
はアルカリ金属炭酸塩の存在化に反応させることにより
、簡単な手段で製造できる。しかし非対称ジアシルパー
オキシド、例えばフェニルアセチルパーオキシトモ本発
明の反応に用いることができる。このものは、パーカル
ボン酸をカルボン酸クロリドとアルカリ金属の水酸化物
又は炭酸塩の存在下に反応させることにより得られる。

ジベンゾイルパーオキシドを用いることが特に有利であ
る。

本発明方法は種々の手段で有利に実施することができる
。式■のピラゾールを不活性有機溶剤中で自体公知の手
段で弐■のその金属塩に変え、続いて得られた弐■の金
属塩の溶液又は懸濁液に、不活性溶剤中のできるだけ乾
燥したジベンゾイルパーオキシドの溶液を、反応温度が
０〜６０℃好ましくは５〜２０℃になるように添加する
ことができる。

この反応に必要なジベンゾイルパーオキシドは、Ｈ２０
□を塩化ベンゾイルとアルカリ金属水酸化物又はアルカ
リ金属炭酸塩の存在下に反応させることにより、簡単な
手段で製造できる。

このものは乾燥状態で又は湿潤状態でも使用でき、乾燥
ジベンゾイルパーオキシドの溶液を用いて操作するとき
に、最良の収率が達成される。

この反応のための溶剤としては、脂肪族エーテル例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及ヒシエチ
レングリコールジメチルエ−テル；脂肪族炭化水素例え
ばペンタン、ヘキサン及びシクロヘキサン；環状エーテ
ル例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）及びジオキサ
ン、並びに芳香族炭化水素例えばペンゾール及びドルオ
ールが適している。

ジエチルエーテル、ＴＨＦ及ヒトルオールヲ用いること
が特に有利である。

この場合ｒＲニジベンゾイルパーオキシドの量比は１：
１と５＝１の間で変更できる。好ましくは過剰のピラゾ
ール塩■を用いて、すなわち２：１ないし３：１の比率
で操作する。

一般に反応は添加の終了後に完結する。しかし多くの場
合、反応混合物を室温で短時間さらに攪拌することが好
ましい。

しかし完全に乾燥したジベンゾイルパーオキシドを用い
て操作することは、必ずしも必要でない。きわめて少量
の水分、又はピラゾール１当量につき約１当量の水の存
在（これは弐■の金属塩の製造の際にピラゾール及びア
ルカリ金属水酸化物から形成される）は、ヒドロキシピ
ラゾールの収率をきわめてわずかしか低下させない。

しかし水と混和できないか又はわずかじか混和できない
溶剤中で反応を行い、そして反応混合物に触媒量の相転
移触媒例えば四級アンモニウム塩を添加する場合には、
大量の水の存在下でもきわめて有利に操作することがで
きる。

従って本発明の対象は、 Ａ）−数式Ｈのピラゾールを水中で自体公知の手段で、
アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩により、
−数式■のその金属塩の溶液又は懸濁液に変え、モして Ｂ）得られた一数式■の金属塩又はその水中の溶液もし
くは懸濁液を、水及び不活性の水と混合できないか又は
わずかじか混合できない有機溶剤からの２相系中で、好
適な相転移触媒の存在下にジベンゾイルパーオキシドと
反応させることを特徴とする、 −数式【のヒドロキシピラゾールの製造でもある。

本発明方法のこの変法は、大量の水（多くの場合２５の
水）により減感された固体の形で市販されているジベン
ゾイルパーオキシドを用いることができ、これによりほ
とんど乾燥したジベンゾイルパーオキシドの溶液を用い
て操作する際に無視しえない特別の安全手段を講しなく
てよいという大きな利点を有する。

本発明方法のためには、多数の相転移触媒（一般的概説
についてＶ、　Ｄｅｈｍｌｏｗ著アンゲヴアンテ・ヘミ
−８９巻１９７７年５２１〜５３６頁参照）を用（・る
ことかできる。特に好ましい相転移触媒（ＰＴＫ　）は
下記のものである。

１、−数式 （式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっても
よく、１〜２２個の炭素原子を有するアルキル基、又は
機能性基例えば水酸基、カルボンアミドもしくはエーテ
ル基を含有する２５個までの炭素原子を有するアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、（イソ）プロピル基、
ブチル基、オクチル基、ドデシル基、Ｃ１６ｈ３３、ヒ
ドロキシ（イン）プロピル基又は Ｃ，７Ｈ３３−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ１２−ＣＨ２−並
びにフェニル基又はフェニル基により置換された２０個
までの炭素原子を有するアルキル基例えばベンジル基を
意味してよ（、そして ｘｏは酸のアニオン例えばＪ−Ｃ１−Ｂｒ（Ｈ８Ｏ４）
　　　（ＣＮ　）　　　（ＢＦ４）　　又はＯＨ−を意
味する）で表わされる四級アンモニウム塩、特にきわめ
て安価なトリメチルベンジルアンモニウムクロリド（こ
れは５０％水溶液の形で使用できろう、並びにトリカプ
リルメチルアンモニウムクロリド；そして ２６　−数式 （式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸｏは式■の場合と
同じ意味を有しうる）で表わされるテトラアルキルホス
ホニウム塩、特にトリーｎ−オクチル−メチルホスホニ
ウムクロリド。

さらに前記のＰＴＫの混合物並びに担体上に固定された
ＰＴＫも好適である。

ＰＴＫは本発明方法のために、ピラゾール１モルにつき
０．１〜１モル好ましくは０．６〜０．５モルの量で用
いられる。

金属塩■とジベンゾイルパーオキシドの量比は、この変
法においては若干高いと春＃ヰ毒ミ（躊毒特に有利であ
ることが知られた。この比は１：１と１ｏ二１の間好ま
しくは６：１と６：１の間で変更することができる。

本発明方法にとって下記の操作法が特に優れていること
が認められた。

１）　市販の大量の水により減感されたジベンゾイルパ
ーオキシドを固体の形で室温において、水、アルカリ金
属水酸化物、式■のピラゾール、相転移触媒及び水と混
合できないか又はわずかじか混合できない不活性溶剤か
ら製造された２相系に添加する。

市販のジベンゾイルパーオキシドを、水、式■のピラゾ
ール、相転移触媒及び水と混合できないか又はわずかじ
か混合できない不活性有機溶剤から成る２相系中に装入
し、そしてアルカリ金属水酸化物の添加により反応を起
こさせる。

しかし第１の操作法において用いられるジベンゾイルパ
ーオキシドを溶剤に溶解し、そして場合により析出した
水を分離したのち、この溶液を２相系に添加することも
できる。

アルカリ金属水酸化物としては、一般にＮａＯＨ又はＫ
ＯＨが用いられる。このものは粉末状でも水溶液として
も使用できる。このものは、ピラゾール１モルにつキ一
般に１〜１０モル好ましくは１〜１．５モルの量で用い
られる。

水は、ピラゾール１モルにつき１〜１００モル又はそれ
以上の量で反応混合物中に含有されていてよい。水と混
合できないか又はわずかじか混合できない溶剤としては
、例えば芳香族炭化水素例えばペンゾール又はドルオー
ル、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム又はクロルベンゾール、又は脂肪族炭化水素例えば
シクロヘキサンがあげられる。

反応混合物を仕上げ処理するために、これに一般に水を
加え、モしてよ（混合したのち水相を分別する。次いで
反応の際に生成した安息香酸を、水相を酸例えば硫酸に
より酸性化することによって沈殿させ、抽出し、又は濾
過により分離することができる。

続いて希望のＮ−ヒドロキシピラゾール及び過剰のピラ
ゾールを、弱酸性ｐＨ価において好適な溶剤例えば酢酸
エチルエステルを用いて抽出することにより有機相中に
移行させ、溶剤を蒸留除去したのち、蒸留により分離す
ることができる。このために、この混合物を弱アルカリ
性となし、回転蒸発器中で強い減圧（〉７ミリバール）
において蒸発濃縮する。固体の残留物を弱酸性となし、
そして例えば酢酸エチルエステルにより抽出する。酢酸
エステル相を乾燥して蒸発濃縮する。残った残留物はシ
クロヘキサンから再結晶することができる。こうして過
剰に用いられ消費されなかったピラゾールは回収され、
きわめて純粋なＮ−ヒドロキシピラゾールが得られる。

本発明方法によれば、多（の有効物質のための中間生成
物として要望されるＮ−ヒドロキシピラゾールが、きわ
めて簡単かつ経済的な手段により、良好な収率及び純粋
な形で得られる。

下記実施例により本発明方法を説明する。

実施例１ ａ）ピラゾール２０．４　ｇ　（０，３モル）をテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ　）　５００　ｍｌに溶解し、室
温（ＲＴ　）でパラフィン油中のＮａＨの８０重量％懸
濁液９　ｇ　（０，３モル）を少量ずつ加える。水素の
発生が終了したのち、混合物を５０℃に冷却し、　ＴＨ
Ｆ　５００ｍｌに溶解したジベンゾイルパーオキシド（
乾燥）　２４．２　’ｌ　（０，１モル）を、反応混合
物の温度が２５℃を越えないように加える。

添加終了後さらに１０分間攪拌し、反応混合物に氷水及
び石油エーテル（沸点３０〜６０℃）を加えて振出する
。水相を分離し、硫酸を加えて酸性にする。シクロヘキ
サンで数回抽出したのち、水相をＫＯＨ溶液の添加によ
りｐＨ８となし、次いで強い減圧下に（く７ミリパール
／水溶液〉６０℃）蒸発濃縮する。沈殿した塩を少量の
水に溶解し、硫酸で弱酸性となし、酢酸エチルエステル
で振出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を
回転蒸発器中で除去する。

収量：３．９５ｇ（反応したピラゾールに対し理論値の
４７％に相当）、融点ニア４°Ｃ（文献の融点＝７４℃
）。

同様（支）して、相当する置換ピラゾールから次表に示
すＮ−ヒドロキシピラゾールが製造され〔理論値の％〕 〔℃〕 ゾール ソール 実施例２ ａ）ピラゾール２７．２９　（０，４モル）をドルオー
ルｓｏｏｍｅに溶解する。攪拌下にＫＯＨ粉末（８８％
　＞　２５．４　ｇ（０，４６モル）を加え、混合物を
２０°Ｃに冷却する。ベンジルトリエチルアンモニウム
クロリド０．５．９　（０，０１３モル）ヲ加えたのち
、ジベンゾイルパーオキシド（水２５％により安定化）
　２４．５　ｇ（０，０７５モル）を少量ずつ加え、そ
の際反応フラスコ中の温度を２０℃に保持した。添加終
了後、さらに２時間攪拌し、次いで水１００ｍ１を加え
、相分離する。水相を硫酸で酸性となし、その際沈殿し
た安息香酸を戸別する。戸液を弱酸性ｐＨ価でそれぞれ
１００ｍ１の酢酸エチルエステルで３回抽出し、−緒に
した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで溶剤を
回転蒸発器中で除去する。

残った油状の粗生成物を実施例１と同様に仕上げ処理す
る。

収量：４．ｚｇ（反応したピラゾールに対し理論値の７
５％）。

同様にして、相当する置換ピラゾールから次表に示すＮ
−ヒドロキシピラゾールが製造される。

ヒドロキンピラゾール　　　　　　　　収率　　　　融
点〔理論値の％〕　　〔℃〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （Ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は後記の式 I の場合
   と同じ意味を有する）で表わされるピラゾールを、アル
   カリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物又はアルカリ
   金属重炭酸塩により一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は後記の式 I の場合
   と同じ意味を有し、Ｍｅ＾■はアルカリ金属のカチオン
   を意味する）で表わされる金属塩に変え、そして（Ｂ）
   得られた一般式IIIの金属塩をジアシルパーオキシドと
   反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一でも異なつても
   よく、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又はアリー
   ル基を意味し、あるいは置換基Ｒ＾１とＲ＾２又はＲ＾
   ２とＲ＾３はこれらの基が結合している炭素原子と一緒
   になつて、５個又は６個の炭素原子を有する芳香族又は
   非芳香族の環を意味する）で表わされるＮ−ヒドロキシ
   ピラゾールの製法。