JP2004502765A - 2−アルキル−3−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンの製造方法および新規2−アルキル−3−アリールオキサジリジン - Google Patents
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Abstract
本発明により、適当なN−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを、30℃以下の温度で、水溶性塩基および水と混和性の溶剤の存在で、芳香族過カルボン酸またはその塩を用いて酸化することにより2−アルキル−3−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンを特に有利に製造することができる。こうして新規2−アルキル−3−アリールオキサジリジンを取得することができる。
Description
【0001】
本発明は、ペルオキシ化合物を使用して相当するアリール−またはヘテロアリールアルジミンを酸化することにより2−アルキル−3−アリール−および−ヘテロアリールオキサジリジンを製造する改良された方法に関する。
【0002】
2−t−ブチル−3−フェニルオキサジリジンは、例えば製薬的作用物質を合成するために使用される、N−(t−ブチル)ヒドロキシルアミンを製造する出発物質として使用される。
【0003】
非置換またはニトロ置換フェニル基を含有するアリールアルジミンを無水過酢酸を使用して相当するオキサジリジンに変換することができ、このオキサジリジンを蒸留により単離し、引き続き水性−メタノール硫酸を使用して加水分解し、アルカリの添加後に相当する遊離N−アルキル化ヒドロキシルアミンを生じることができることはすでに知られている(J.Am.Chem.Soc.79、5749(1957))。必要な無水過酢酸は、その場で90%水性過酸化水素から溶剤塩化メチレン中で過剰の無水酢酸および触媒量の硫酸を使用して製造する。このような濃縮した過酸化水素溶液の取り扱いはきわめて高い安全性の費用と結びつく。従ってたとえ可能であったとしても、多くの量のこのような過酸化水素溶液の製造および取り扱いは回避される。
【0004】
欧州特許(EP−B)第0217269号明細書はベンゼン中でアリールアルジミンと過プロピオン酸の反応によりN−アルキル置換アリールオキサジリジンが得られることを記載する。酸性反応条件下でアリールアルジミンおよびアリールオキサジリジンの加水分解を避けるために、過プロピオン酸の含水量は0.1質量%より低くなければならない(無水プロピオン酸)。無水過プロピオン酸の製造および取り扱いも、特に水を除去する共沸蒸留の間に高い安全性の費用を必要とする方法である。
【0005】
市販のm−クロロ過安息香酸は固体であり、従って過酢酸または過プロピオン酸より取り扱いが容易である。m−クロロ過安息香酸もアリールアルジミンを酸化するために使用され(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1990、301および2390)、塩化メチレンまたはメタノール、すなわち非水性媒体中で反応が行われる。
【0006】
溶剤ジエチルエーテル中でモノ過フタル酸を使用してベンジリデンアミノ酸エステルを酸化し、相当するオキサジリジンを生じることも知られている(Tetrahedron Lett.28.2453(1994))。
【0007】
一般に過カルボン酸の製造および取り扱いは製造および使用中に、例えば酸化中に水が存在する場合はより安全である。しかし酸および水の存在で一般にイミンが加水分解する傾向がある。これは公知のイミン酸化中に水の存在が大部分排除されるためである。
【0008】
更にオキサジリジンの製造に使用される反応媒体中の酸および水の存在は形成されるオキサジリジンから相当するアルデヒドおよび相当するN−置換ヒドロキシルアミンへの加水分解を促進する。N−置換ヒドロキシルアミンは存在する過カルボン酸により容易に酸化され、相当するニトロソ化合物を生じる。ニトロソ化合物は高い発癌性の物質であることが知られている。従って製薬的活性化合物の中間生成物を製造する際にニトロソ化合物を排除しなければならない。
【0009】
WO00/02848号により、加水分解および好ましくない引き続く生成物の形成の問題は、トルエンおよび炭酸ナトリウム水溶液の二相系中でm−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより解決される。しかしこの方法は工業的な工程を実現するためには勧められない、それというのも二相反応系はアップスケーリングの問題を生じ、これは全体として多くの労力をかけてのみ解決できるからである。
【0010】
過カルボン酸を用いてアリールアミンを酸化することによりアリールオキサジリジンを製造する公知方法はいずれも工業的規模の方法には十分でない。従って2−アルキル−3−アリール−および−ヘテロアリールオキサジリジンを製造するための簡単で、経済的であり、危険が少ない方法への要求がなお存在する。
【0011】
従って、本発明は、2−アルキル−3−アリール−および−ヘテロアリールオキサジリジンの製造方法を提供し、この方法は、相当するN−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを、30℃未満の温度で、水、水溶性塩基および水と混和性の溶剤の存在で、芳香族過カルボン酸またはその塩を用いて酸化することを特徴とする。
【0012】
適当なN−アルキル−アリール−および−ヘテロアリールアルジミンは、例えば式(I):
【0013】
【化3】
【0014】
[式中、
R1、R2およびR3は互いに独立にそれぞれ水素、直鎖または分枝状C1〜C20−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、直鎖または分枝状C2〜C10−アルケニルまたはC6〜C10−アリールを表わすかまたは
全部のC(R1)(R2)(R3)基はC3〜C8−シクロアルキル基を表わし、
XはC6〜C12−アリールまたは4〜5個の炭素原子およびN、OおよびSからなる群からの1または2個の同じかまたは異なるヘテロ原子を有するヘテロアリールを表わし、
その際前記のすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基はモノ置換または多置換されていてもよく、
アルキル基は、例えば飽和C3〜C12−シクロアルキル、C6〜C10−アリール、C2〜C8−アルキニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C6〜C10−アリールオキシ、カルボキシル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミド、ニトリル、スルホニルまたはホスフェートにより置換されてもよく、および
シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基は、例えばC1〜C6−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルまたはニトリルにより置換されてもよい]の化合物である。
【0015】
有利なアルケニル基は電子欠乏二重結合を有する基であり、有利なヘテロアリール基はヘテロ原子、酸素のみを含有する基である。
【0016】
式(I)のN−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを使用する場合に、相当する式(II):
【0017】
【化4】
【0018】
(式中、置換基は式(I)に記載されるものを表わす)の2−アルキル−3−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンが得られる。
【0019】
式(I)および(II)においてR1、R2、R3は、有利には互いに独立にそれぞれ水素、直鎖または分枝状C1〜C10−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖または分枝状C2〜C6−アルケニルまたはフェニルを表わすかまたは全部のC(R1)(R2)(R3)基はC3〜C6−シクロアルキルを表わし、前記の基は更に置換されていない。
【0020】
式(I)および(II)においてXは、有利にはフェニル、ナフチルまたはフリルを表わし、フェニルおよびナフチル基はC1〜C6−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルおよびニトリルからなる群からの1または2個の同じかまたは異なる基により置換されていてもよい。
【0021】
式(I)および(II)において全部のC(R1)(R2)(R3)基は特に有利には置換されていないn−プロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わし、Xは特に有利には4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニルまたは4−ニトロフェニルを表わす。
【0022】
特に適当な芳香族過カルボン酸およびその塩はm−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸およびそのアルカリ金属およびマグネシウム塩である。モノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩を使用することが有利である。
【0023】
適当な水溶性塩基は、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、燐酸水素塩および燐酸二水素塩である。炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを使用することが有利である。
【0024】
適当な水と混和性の溶剤は、例えば反応条件下で不活性の水と混和性の有機溶剤、例えば6個までの炭素原子を有する一価アルコールおよび多価アルコールである。メタノールまたはエタノールを使用することが有利である。
【0025】
本発明による方法は、最初にN−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンおよび水と混和性の溶剤の混合物を製造することにより実施することができる。溶剤中のアルジミン含量はかなり広い範囲内で変動することができる。溶剤を有する混合物中のアルジミンの濃度は、例えば5〜80質量%であってもよく、有利には20〜50質量%、特に35〜40質量%である。
【0026】
引き続きこの混合物を、例えば0〜30℃で塩基の水溶液で処理することができる。この作業は有利には10〜25℃で行う。水中の塩基の濃度は必要により変動することができ、例えば15〜30質量%であってもよい。15〜25質量%の濃度を有する溶液が有利である。第二級および第三級アミンをそのまま、すなわち水を使用せずに使用することができる。しかし塩基の量は有利には狭い範囲内に保つべきである。アルジミン1モルに対して、例えば0.09〜2当量の塩基を使用することができる。有利には0.9〜1.2当量の塩基、特に1.0〜1.1当量の塩基を使用する。
【0027】
得られた混合物に水中の芳香族過カルボン酸またはその塩の溶液を添加することができる。添加速度は、排出する反応熱にもかかわらず、反応温度が30℃を上回らないように選択する。反応温度の下限は、例えば0℃であってもよい。10〜25℃の範囲内の反応温度が有利である。アルジミン1モルに対して、例えば0.9〜1,2当量の芳香族過カルボン酸またはその塩の形の活性酸素を使用することが可能である。この量は有利には0.95〜1.05当量である。芳香族過カルボン酸またはその塩はしばしば100%純粋な物質として入手できない。100%純粋でない芳香族過カルボン酸およびその塩は本発明の方法に適している。少なくとも80%の含量を有する芳香族過カルボン酸およびその塩を使用することが有利である。
【0028】
水中の芳香族過カルボン酸またはその塩の溶液の濃度は、例えば1〜20質量%であってもよい。有利には15〜20質量%である。
【0029】
芳香族過カルボン酸またはその塩の水溶液の添加が終了後、例えばガスクロマトグラフィーにより反応が終了したことを確認するまで、例えば5〜30℃、有利には15〜25℃で反応混合物を撹拌することができる。反応の終了は、ガスクロマトグラフィーにより出発物質の多くても0.5面積%が確認できる場合に到達したとみなされる。これは一般に2〜3時間後の場合である。
【0030】
反応混合物を後処理するために、しばしば攪拌機を停止することで十分であり、その後混合物を二相に、上側の生成物相と下側の水相に分離する。引き続き製造した2−アルキル−3−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンを相分離により取得することができる。
【0031】
一部の場合に、例えば混合した相が得られる場合に、または使用される芳香族過カルボン酸またはその塩が相分離を妨害する添加物(例えば安定剤)を含する場合に、反応混合物の相分離が困難である。スラッジ状の相の場合に、例えば濾過により相分離が容易に起こる濾液を得ることがしばしば可能である。他の場合に、相分離を妨害する添加物を含まない芳香族過カルボン酸またはその塩を使用するかまたは抽出法を使用して反応混合物を処理する。
【0032】
反応混合物から有機溶剤を使用して抽出し、引き続き抽出物から溶剤を蒸留分離することにより生成物を取得することも可能である。抽出のために、例えば飽和または不飽和炭化水素またはハロゲン化した、飽和または不飽和炭化水素を使用することが可能である。石油エーテル、トルエン、塩化メチレンおよびクロロベンゼンを使用することが有利である。
【0033】
理論値の約80%(100%2−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンに対して)の収率で単離することができる生成物は、ベンズアルデヒドとともに不純物として微量の出発物質および使用される水と混和性の溶剤を含有してもよい。
【0034】
本発明の方法は簡単なやり方で実施することができる。前記反応条件を守った場合に、安全性に関する特別な問題が存在せず、得られる収率が良好であり、好ましくない副生成物が形成されず、特別な労力なしにアップスケーリングの問題を解決できる。本発明の方法が良好な結果を生じることは、冒頭に記載したように、形成されるオキサジリジンが反応条件下で分解し、好ましくない副生成物が形成されることが危惧されていたがゆえに、予測されないことであった。
【0035】
本発明は更に新規化合物、2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)オキサジリジンおよび2−n−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)オキサジリジンに関する。前記化合物を製造できる方法はすでに記載されている。前記化合物は相当するヒドロキシルアミンおよび製薬的活性化合物の新たな合成成分を取得する可能性を開く。
【0036】
実施例
例1
底部の排出口、ガラス攪拌機、温度センサー、滴下漏斗および冷却器を有する2リットルの二重ジャケット被覆したすりガラスビーカーに、室温でN−(t−ブチル)−ベンズアルジミン140.6gおよびメタノール222.3gを導入した。30分以内で18〜22℃の内部温度でこの溶液に17質量%炭酸ナトリウム水溶液523.4gを滴加した。添加が終了後、サーモスタットを使用して反応器のジャケット温度を15℃に調節した。この温度に達するとすぐに、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物1323.1gを新たに製造した20質量%水溶液の形で2個の同じ分量に分けて1時間以内で供給した。添加の間、内部温度が23℃を上回らないように調節した。得られたエマルジョンを22〜23℃の内部温度および20℃のジャケット温度で3時間撹拌した。その後攪拌機を停止し、1時間20分後上側生成物相を下側の水相から分離した。こうして黄色の液体129.6gが得られた。これは2−t−ブチル−3−フェニルオキサジリジンの理論値の85.6%の粗収率に相当する。単離した生成物のガスクロマトグラフィー分析は以下の組成を示した。
【0037】
2−t−ブチル−3−フェニルオキサジリジン 95.9面積%
N−(t−ブチル)ベンズアルジミン 0.2面積%
ベンズアルデヒド 3.5面積%。
【0038】
1H−NMR分析により単離した生成物中の2−t−ブチル−3−フェニルオキサジリジンの含量は92.2質量%であった。
【0039】
例2
攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却器を備えた多頸フラスコに、室温でN−(イソプロピル)−4−メトキシベンズアルジミン17.7gおよびメタノール25.7gを導入した。35分以内で18〜22℃の内部温度で溶液に17質量%炭酸ナトリウム水溶液62.4gを滴加した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物155.0gを20質量%水溶液の形で2個の同じ分量に分けて1時間以内で供給した。氷/水浴を使用して、内部温度が23℃を上回らないように調節した。混合物を22〜23℃で3時間撹拌した。塩化メチレン200mlを使用して反応混合物を抽出し、引き続き減圧下で溶剤を除去し、2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−オキサジリジン17.8gが得られた。これは92%の収率に相当する。
【0040】
【外1】
【0041】
例3
攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却器を備えた多頸フラスコに、室温でN−(プロピル)−4−メトキシベンズアルジミン46.6gおよびメタノール64.3gを導入した。18〜22℃の内部温度で溶液に17質量%炭酸ナトリウム水溶液156.3gを滴加した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物387.2gを20質量%水溶液の形で2個の同じ分量に分けて1時間以内で供給した。氷/水浴を使用して、内部温度が23℃を上回らないように調節した。混合物を22〜23℃で3時間撹拌した。塩化メチレン400mlを使用して反応混合物を抽出し、引き続き硫酸マグネシウムを使用して有機相を乾燥し、その後減圧下で溶剤を除去した。2−n−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)−オキサジリジン46.9gが得られた。これは97%の収率に相当する。
【0042】
【外2】
【0043】
例4
攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却器を備えた多頸フラスコに、室温でN−(プロピル)−4−ニトロベンズアルジミン19.2gおよびメタノール90gを導入した。18〜22℃の内部温度で溶液に17質量%炭酸ナトリウム水溶液62.4gを滴加した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物155.0gを20質量%水溶液の形で2個の同じ分量に分けて1時間以内で供給した。氷/水浴を使用して、内部温度が23℃を上回らないように調節した。混合物を22〜23℃で5時間撹拌した。塩化メチレン250mlを使用して反応混合物を抽出し、引き続き有機相をそれぞれ水100mlを使用して2回洗浄し、その後硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、減圧下で溶剤を除去した。2−n−プロピル−3−(4−ニトロフェニル)−オキサジリジン20.4gが得られた。これは98%の収率に相当する。
【0044】
【外3】
本発明は、ペルオキシ化合物を使用して相当するアリール−またはヘテロアリールアルジミンを酸化することにより2−アルキル−3−アリール−および−ヘテロアリールオキサジリジンを製造する改良された方法に関する。
【0002】
2−t−ブチル−3−フェニルオキサジリジンは、例えば製薬的作用物質を合成するために使用される、N−(t−ブチル)ヒドロキシルアミンを製造する出発物質として使用される。
【0003】
非置換またはニトロ置換フェニル基を含有するアリールアルジミンを無水過酢酸を使用して相当するオキサジリジンに変換することができ、このオキサジリジンを蒸留により単離し、引き続き水性−メタノール硫酸を使用して加水分解し、アルカリの添加後に相当する遊離N−アルキル化ヒドロキシルアミンを生じることができることはすでに知られている(J.Am.Chem.Soc.79、5749(1957))。必要な無水過酢酸は、その場で90%水性過酸化水素から溶剤塩化メチレン中で過剰の無水酢酸および触媒量の硫酸を使用して製造する。このような濃縮した過酸化水素溶液の取り扱いはきわめて高い安全性の費用と結びつく。従ってたとえ可能であったとしても、多くの量のこのような過酸化水素溶液の製造および取り扱いは回避される。
【0004】
欧州特許(EP−B)第0217269号明細書はベンゼン中でアリールアルジミンと過プロピオン酸の反応によりN−アルキル置換アリールオキサジリジンが得られることを記載する。酸性反応条件下でアリールアルジミンおよびアリールオキサジリジンの加水分解を避けるために、過プロピオン酸の含水量は0.1質量%より低くなければならない(無水プロピオン酸)。無水過プロピオン酸の製造および取り扱いも、特に水を除去する共沸蒸留の間に高い安全性の費用を必要とする方法である。
【0005】
市販のm−クロロ過安息香酸は固体であり、従って過酢酸または過プロピオン酸より取り扱いが容易である。m−クロロ過安息香酸もアリールアルジミンを酸化するために使用され(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1990、301および2390)、塩化メチレンまたはメタノール、すなわち非水性媒体中で反応が行われる。
【0006】
溶剤ジエチルエーテル中でモノ過フタル酸を使用してベンジリデンアミノ酸エステルを酸化し、相当するオキサジリジンを生じることも知られている(Tetrahedron Lett.28.2453(1994))。
【0007】
一般に過カルボン酸の製造および取り扱いは製造および使用中に、例えば酸化中に水が存在する場合はより安全である。しかし酸および水の存在で一般にイミンが加水分解する傾向がある。これは公知のイミン酸化中に水の存在が大部分排除されるためである。
【0008】
更にオキサジリジンの製造に使用される反応媒体中の酸および水の存在は形成されるオキサジリジンから相当するアルデヒドおよび相当するN−置換ヒドロキシルアミンへの加水分解を促進する。N−置換ヒドロキシルアミンは存在する過カルボン酸により容易に酸化され、相当するニトロソ化合物を生じる。ニトロソ化合物は高い発癌性の物質であることが知られている。従って製薬的活性化合物の中間生成物を製造する際にニトロソ化合物を排除しなければならない。
【0009】
WO00/02848号により、加水分解および好ましくない引き続く生成物の形成の問題は、トルエンおよび炭酸ナトリウム水溶液の二相系中でm−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより解決される。しかしこの方法は工業的な工程を実現するためには勧められない、それというのも二相反応系はアップスケーリングの問題を生じ、これは全体として多くの労力をかけてのみ解決できるからである。
【0010】
過カルボン酸を用いてアリールアミンを酸化することによりアリールオキサジリジンを製造する公知方法はいずれも工業的規模の方法には十分でない。従って2−アルキル−3−アリール−および−ヘテロアリールオキサジリジンを製造するための簡単で、経済的であり、危険が少ない方法への要求がなお存在する。
【0011】
従って、本発明は、2−アルキル−3−アリール−および−ヘテロアリールオキサジリジンの製造方法を提供し、この方法は、相当するN−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを、30℃未満の温度で、水、水溶性塩基および水と混和性の溶剤の存在で、芳香族過カルボン酸またはその塩を用いて酸化することを特徴とする。
【0012】
適当なN−アルキル−アリール−および−ヘテロアリールアルジミンは、例えば式(I):
【0013】
【化3】
【0014】
[式中、
R1、R2およびR3は互いに独立にそれぞれ水素、直鎖または分枝状C1〜C20−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、直鎖または分枝状C2〜C10−アルケニルまたはC6〜C10−アリールを表わすかまたは
全部のC(R1)(R2)(R3)基はC3〜C8−シクロアルキル基を表わし、
XはC6〜C12−アリールまたは4〜5個の炭素原子およびN、OおよびSからなる群からの1または2個の同じかまたは異なるヘテロ原子を有するヘテロアリールを表わし、
その際前記のすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基はモノ置換または多置換されていてもよく、
アルキル基は、例えば飽和C3〜C12−シクロアルキル、C6〜C10−アリール、C2〜C8−アルキニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C6〜C10−アリールオキシ、カルボキシル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミド、ニトリル、スルホニルまたはホスフェートにより置換されてもよく、および
シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基は、例えばC1〜C6−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルまたはニトリルにより置換されてもよい]の化合物である。
【0015】
有利なアルケニル基は電子欠乏二重結合を有する基であり、有利なヘテロアリール基はヘテロ原子、酸素のみを含有する基である。
【0016】
式(I)のN−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを使用する場合に、相当する式(II):
【0017】
【化4】
【0018】
(式中、置換基は式(I)に記載されるものを表わす)の2−アルキル−3−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンが得られる。
【0019】
式(I)および(II)においてR1、R2、R3は、有利には互いに独立にそれぞれ水素、直鎖または分枝状C1〜C10−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖または分枝状C2〜C6−アルケニルまたはフェニルを表わすかまたは全部のC(R1)(R2)(R3)基はC3〜C6−シクロアルキルを表わし、前記の基は更に置換されていない。
【0020】
式(I)および(II)においてXは、有利にはフェニル、ナフチルまたはフリルを表わし、フェニルおよびナフチル基はC1〜C6−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルおよびニトリルからなる群からの1または2個の同じかまたは異なる基により置換されていてもよい。
【0021】
式(I)および(II)において全部のC(R1)(R2)(R3)基は特に有利には置換されていないn−プロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わし、Xは特に有利には4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニルまたは4−ニトロフェニルを表わす。
【0022】
特に適当な芳香族過カルボン酸およびその塩はm−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸およびそのアルカリ金属およびマグネシウム塩である。モノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩を使用することが有利である。
【0023】
適当な水溶性塩基は、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、燐酸水素塩および燐酸二水素塩である。炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを使用することが有利である。
【0024】
適当な水と混和性の溶剤は、例えば反応条件下で不活性の水と混和性の有機溶剤、例えば6個までの炭素原子を有する一価アルコールおよび多価アルコールである。メタノールまたはエタノールを使用することが有利である。
【0025】
本発明による方法は、最初にN−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンおよび水と混和性の溶剤の混合物を製造することにより実施することができる。溶剤中のアルジミン含量はかなり広い範囲内で変動することができる。溶剤を有する混合物中のアルジミンの濃度は、例えば5〜80質量%であってもよく、有利には20〜50質量%、特に35〜40質量%である。
【0026】
引き続きこの混合物を、例えば0〜30℃で塩基の水溶液で処理することができる。この作業は有利には10〜25℃で行う。水中の塩基の濃度は必要により変動することができ、例えば15〜30質量%であってもよい。15〜25質量%の濃度を有する溶液が有利である。第二級および第三級アミンをそのまま、すなわち水を使用せずに使用することができる。しかし塩基の量は有利には狭い範囲内に保つべきである。アルジミン1モルに対して、例えば0.09〜2当量の塩基を使用することができる。有利には0.9〜1.2当量の塩基、特に1.0〜1.1当量の塩基を使用する。
【0027】
得られた混合物に水中の芳香族過カルボン酸またはその塩の溶液を添加することができる。添加速度は、排出する反応熱にもかかわらず、反応温度が30℃を上回らないように選択する。反応温度の下限は、例えば0℃であってもよい。10〜25℃の範囲内の反応温度が有利である。アルジミン1モルに対して、例えば0.9〜1,2当量の芳香族過カルボン酸またはその塩の形の活性酸素を使用することが可能である。この量は有利には0.95〜1.05当量である。芳香族過カルボン酸またはその塩はしばしば100%純粋な物質として入手できない。100%純粋でない芳香族過カルボン酸およびその塩は本発明の方法に適している。少なくとも80%の含量を有する芳香族過カルボン酸およびその塩を使用することが有利である。
【0028】
水中の芳香族過カルボン酸またはその塩の溶液の濃度は、例えば1〜20質量%であってもよい。有利には15〜20質量%である。
【0029】
芳香族過カルボン酸またはその塩の水溶液の添加が終了後、例えばガスクロマトグラフィーにより反応が終了したことを確認するまで、例えば5〜30℃、有利には15〜25℃で反応混合物を撹拌することができる。反応の終了は、ガスクロマトグラフィーにより出発物質の多くても0.5面積%が確認できる場合に到達したとみなされる。これは一般に2〜3時間後の場合である。
【0030】
反応混合物を後処理するために、しばしば攪拌機を停止することで十分であり、その後混合物を二相に、上側の生成物相と下側の水相に分離する。引き続き製造した2−アルキル−3−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンを相分離により取得することができる。
【0031】
一部の場合に、例えば混合した相が得られる場合に、または使用される芳香族過カルボン酸またはその塩が相分離を妨害する添加物(例えば安定剤)を含する場合に、反応混合物の相分離が困難である。スラッジ状の相の場合に、例えば濾過により相分離が容易に起こる濾液を得ることがしばしば可能である。他の場合に、相分離を妨害する添加物を含まない芳香族過カルボン酸またはその塩を使用するかまたは抽出法を使用して反応混合物を処理する。
【0032】
反応混合物から有機溶剤を使用して抽出し、引き続き抽出物から溶剤を蒸留分離することにより生成物を取得することも可能である。抽出のために、例えば飽和または不飽和炭化水素またはハロゲン化した、飽和または不飽和炭化水素を使用することが可能である。石油エーテル、トルエン、塩化メチレンおよびクロロベンゼンを使用することが有利である。
【0033】
理論値の約80%(100%2−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンに対して)の収率で単離することができる生成物は、ベンズアルデヒドとともに不純物として微量の出発物質および使用される水と混和性の溶剤を含有してもよい。
【0034】
本発明の方法は簡単なやり方で実施することができる。前記反応条件を守った場合に、安全性に関する特別な問題が存在せず、得られる収率が良好であり、好ましくない副生成物が形成されず、特別な労力なしにアップスケーリングの問題を解決できる。本発明の方法が良好な結果を生じることは、冒頭に記載したように、形成されるオキサジリジンが反応条件下で分解し、好ましくない副生成物が形成されることが危惧されていたがゆえに、予測されないことであった。
【0035】
本発明は更に新規化合物、2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)オキサジリジンおよび2−n−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)オキサジリジンに関する。前記化合物を製造できる方法はすでに記載されている。前記化合物は相当するヒドロキシルアミンおよび製薬的活性化合物の新たな合成成分を取得する可能性を開く。
【0036】
実施例
例1
底部の排出口、ガラス攪拌機、温度センサー、滴下漏斗および冷却器を有する2リットルの二重ジャケット被覆したすりガラスビーカーに、室温でN−(t−ブチル)−ベンズアルジミン140.6gおよびメタノール222.3gを導入した。30分以内で18〜22℃の内部温度でこの溶液に17質量%炭酸ナトリウム水溶液523.4gを滴加した。添加が終了後、サーモスタットを使用して反応器のジャケット温度を15℃に調節した。この温度に達するとすぐに、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物1323.1gを新たに製造した20質量%水溶液の形で2個の同じ分量に分けて1時間以内で供給した。添加の間、内部温度が23℃を上回らないように調節した。得られたエマルジョンを22〜23℃の内部温度および20℃のジャケット温度で3時間撹拌した。その後攪拌機を停止し、1時間20分後上側生成物相を下側の水相から分離した。こうして黄色の液体129.6gが得られた。これは2−t−ブチル−3−フェニルオキサジリジンの理論値の85.6%の粗収率に相当する。単離した生成物のガスクロマトグラフィー分析は以下の組成を示した。
【0037】
2−t−ブチル−3−フェニルオキサジリジン 95.9面積%
N−(t−ブチル)ベンズアルジミン 0.2面積%
ベンズアルデヒド 3.5面積%。
【0038】
1H−NMR分析により単離した生成物中の2−t−ブチル−3−フェニルオキサジリジンの含量は92.2質量%であった。
【0039】
例2
攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却器を備えた多頸フラスコに、室温でN−(イソプロピル)−4−メトキシベンズアルジミン17.7gおよびメタノール25.7gを導入した。35分以内で18〜22℃の内部温度で溶液に17質量%炭酸ナトリウム水溶液62.4gを滴加した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物155.0gを20質量%水溶液の形で2個の同じ分量に分けて1時間以内で供給した。氷/水浴を使用して、内部温度が23℃を上回らないように調節した。混合物を22〜23℃で3時間撹拌した。塩化メチレン200mlを使用して反応混合物を抽出し、引き続き減圧下で溶剤を除去し、2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−オキサジリジン17.8gが得られた。これは92%の収率に相当する。
【0040】
【外1】
【0041】
例3
攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却器を備えた多頸フラスコに、室温でN−(プロピル)−4−メトキシベンズアルジミン46.6gおよびメタノール64.3gを導入した。18〜22℃の内部温度で溶液に17質量%炭酸ナトリウム水溶液156.3gを滴加した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物387.2gを20質量%水溶液の形で2個の同じ分量に分けて1時間以内で供給した。氷/水浴を使用して、内部温度が23℃を上回らないように調節した。混合物を22〜23℃で3時間撹拌した。塩化メチレン400mlを使用して反応混合物を抽出し、引き続き硫酸マグネシウムを使用して有機相を乾燥し、その後減圧下で溶剤を除去した。2−n−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)−オキサジリジン46.9gが得られた。これは97%の収率に相当する。
【0042】
【外2】
【0043】
例4
攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却器を備えた多頸フラスコに、室温でN−(プロピル)−4−ニトロベンズアルジミン19.2gおよびメタノール90gを導入した。18〜22℃の内部温度で溶液に17質量%炭酸ナトリウム水溶液62.4gを滴加した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物155.0gを20質量%水溶液の形で2個の同じ分量に分けて1時間以内で供給した。氷/水浴を使用して、内部温度が23℃を上回らないように調節した。混合物を22〜23℃で5時間撹拌した。塩化メチレン250mlを使用して反応混合物を抽出し、引き続き有機相をそれぞれ水100mlを使用して2回洗浄し、その後硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、減圧下で溶剤を除去した。2−n−プロピル−3−(4−ニトロフェニル)−オキサジリジン20.4gが得られた。これは98%の収率に相当する。
【0044】
【外3】
Claims (10)
- 2−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンの製造方法において、相当するN−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを、30℃未満の温度で、水溶性塩基および水と混和性の溶剤の存在で、芳香族過カルボン酸またはその塩を用いて酸化することを特徴とする2−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンの製造方法
。 - 式(I):
R1、R2およびR3は互いに独立にそれぞれ水素、直鎖または分枝状C1〜C
20−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、直鎖または分枝状C2〜C10
−アルケニルまたはC6〜C10−アリールを表わすかまたは
全部のC(R1)(R2)(R3)基はC3〜C8−シクロアルキル基を表わし、
XはC6〜C12−アリールまたは4〜5個の炭素原子およびN、OおよびSからなる群からの1または2個の同じかまたは異なるヘテロ原子を有するヘテロアリールを表わし、
その際前記のすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基はモノ置換または多置換されていてもよく、
アルキル基は飽和C3〜C12−シクロアルキル、C6〜C10−アリール、C2〜C8−アルキニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C6〜C10−アリールオキシ、カルボキシル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミド、ニトリル、スルホニルまたはホスフェートにより置換されてもよく、および
シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基はC1〜C6−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルまたはニトリルにより置換されてもよい]のN−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを使用し、式(II):
- 式(I)および(II)においてR1、R2、R3は互いに独立にそれぞれ水素、直鎖または分枝状C1〜C10−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖または分枝状C3〜C6−アルケニルまたはフェニルを表わすかまたは全部のC(R1)(R2)(R3)基はC3〜C6−シクロアルキルを表わし、その際前記の基は置換されてなく、
Xはフェニル、ナフチルまたはフリルを表わし、フェニルおよびナフチル基はC1〜C6−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルおよびニトリルからなる群からの1または2個の同じかまたは異なる基により置換されていてもよい請求項2記載の方法。 - 使用される過カルボン酸またはその塩がm−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸またはそのアルカリ金属塩またはマグネシウム塩である請求項1から3までのいずれか1項記載の方法。
- 使用される水溶性塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、燐酸水素塩または燐酸二水素塩である請求項1から4までのいずれか1項記載の方法。
- 使用される水と混和性の溶剤が6個までの炭素原子を有する一価または多価アルコールである請求項1から5までのいずれか1項記載の方法。
- 最初に式(I)のアルジミン5〜80質量%を含有する、水と混和性の溶剤中の式(I)のアルジミンの混合物を製造し、この混合物を、塩基15〜30質量%を含有する塩基の水溶液と反応させ、得られた混合物に芳香族過カルボン酸またはその塩の1〜20質量%の溶液を、反応温度が30℃を上回らない速度で添加し、反応が終了するまで5〜30℃で撹拌を継続し、反応混合物を相分離または抽出により後処理する請求項2から6までのいずれか1項記載の方法。
- 使用される式(I)のアルジミンに対して、塩基0.09〜2当量および芳香族過カルボン酸またはその塩の形の活性酸素0.9〜1.2当量を使用する請求項2から7までのいずれか1項記載の方法。
- 2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)オキサジリジン。
- 2−n−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)オキサジリジン。
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