SK284903B6 - Spôsob výroby 1-(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4- (metylsulfonyl)fenyl]etanónu a medziprodukty - Google Patents
Spôsob výroby 1-(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4- (metylsulfonyl)fenyl]etanónu a medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK284903B6 SK284903B6 SK972-2001A SK9722001A SK284903B6 SK 284903 B6 SK284903 B6 SK 284903B6 SK 9722001 A SK9722001 A SK 9722001A SK 284903 B6 SK284903 B6 SK 284903B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- methylpyridin
- formula
- carbaldehyde
- acetonitrile
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Opisuje sa východiskový produkt na výrobu COX-2-inhibítorov, ktorým je zlúčenina 1-(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4- (metylsulfonyl)fenyl]etanón vzorca (I), a spôsob jeho výroby.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka l-(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]etanónu a spôsobu jeho výroby.
Doterajší stav techniky l-(6-Metylpyridin-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]etanón je nový východiskový produkt na výrobu tzv. COX-2-inhibítorov, farmaceutický účinných látok s tlmivým účinkom bolesti a zápalu (R. S. Friesen a spol., Bioorganic & Mcdicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2777 - 2782; WO 98/03484). Ďalšie citácie WO 99/15503 a WO 99/55830 A.
Úlohou predloženého vynálezu je poskytnúť nový východiskový produkt na výrobu farmaceutický účinných zlúčenín. Ďalšou úlohou je poskytnúť funkčný spôsob výroby tohto východiskového produktu.
Táto úloha sa vyriešila zlúčeninou podľa nároku 1 a spôsobom podľa vynálezu podľa nároku 2.
Podstata vy nálezu
Zlúčeninou podľa vynálezu je l-(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]etanón vzorca (I)
Spôsob výroby podľa vynálezu predstavuje v obzvlášť výhodnej forme uskutočnenie posledného stupňa štvorstupňového postupu, pričom sa v prvom stupni a) 2-metyl-5-etylpyridín premieňa pri 500 až 700 °C v prítomnosti katalyzátora na 2-metyl-5-vinylpyridín, v druhom stupni b) 2-metyl-5-vinylpyridín premieňa ozónom a nasledujúcou redukciou na 2-metylpyridín-5-karbaldehyd, v treťom stupni c) 2-metylpyridín-5-karbaldehyd premieňa s dialkylamínom a kyano-zlúčeninou na zodpovedajúci N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitril, a potom v poslednom stupni d) N,N-dilakylamino-(6-metyl-3-pyridyljacetonitril v prítomnosti zásady reaguje so 4-(metylsulfonyljbenzylhalogenidom na l-(6-metylpyridín.3-yl)-2-[(4-metyl-sulfonyl)fenyl]etanón ako konečný produkt.
Výrazná výhoda tohto uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu je založená na skutočnosti, že sa môže vychádzať z 2-metyl-5-etylpyridinu, ktorý je použiteľný v priemyselnom meradle.
Stupeň a):
Dehydrogenácia 2-metyl-5-etylpyridínu na 2-metyl-5-vinylpyridin je známa z literatúry (napr. A. Nenz a spol., Hydrocarbon Processing, 47 (11), 1968, 139 - 144; US-A-2 769 773).
Reakcia sa uskutočňuje pri 500 až 700 °C, výhodne pri 600 až 700 °C, za prítomnosti mnohých rôznych katalyzátorov. Spravidla sa používajú katalyzátory na báze oxidu kremičitého, silikagélu, oxidu železitého, oxidu zinočnatého, oxidu chromičitého, chromitu meďnatého, oxidu horečnatého, oxidu draselného, oxidu hlinitého alebo borofosfátu, jednotlivo alebo ako zmes, prípadne nanesené na nosiči. Dobré výsledky sa dosiahnu medzi iným katalyzátorom na báze oxidu zinočnatého naneseného na pemze ako nosiči.
2-Metylpyridín sa pri reakcii výhodne nariedi vodnou parou alebo inertným plynom, výhodne ale vodnou parou.
2-Metyl-5-vinylpyridín je možné čistiť jednoduchým spôsobom, napr. oddelením vodnej fázy a nasledujúcou destiláciou vodnou parou alebo vákuovou destiláciou tak, že je pripravený pre nasledujúci stupeň b).
Stupeň b):
Reakcia s ozónom sa účelne uskutočňuje v prítomnosti minerálnej kyseliny pri teplote -20 až 0 °C, výhodne od -15 do -5 °C. Ako minerálna kyselina je vhodná kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, najmä kyselina sírová. Ako reakčné prostredie je vhodná voda a/alebo poláme rozpúšťadlo. Ako poláme rozpúšťadlo je možné použiť Cb6-alkohol, ako je metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol alebo hexanol. Osvedčili sa najmä zmesi Cb6-alkohoiu, ako je metanol alebo etanol, s vodou. Intermediálne vzniknutý ozónový komplex sa redukuje, výhodne hydrogensulfitom alkalického kovu, na získanie 2-metyl-5-karbaldehydu.
Vhodné hydrogensulfity alkalického kovu sú hydrogensulfit sodný alebo draselný. Je samozrejme možné voliť i iné známe redukčné prostriedky, ako napr. dimetylsulfid, tiomočovinu alebo trimetylfosfit, alebo vodík v prítomnosti vhodného katalyzátora.
V prípade výhodnej redukcie pomocou hydrogensulfitu alkalického kovu sa pracuje v podstate rovnakom prostredí ako pri ozónovaní a zvyčajne pri teplote -20 až 20 °C, výhodne od -10 do 0 °C.
V závislosti od ďalších krokov spracovania sa môže vytvoriť 2-metylpyridín-5-karbaldehyd alebo adukt hydrogensulfitu alkalického kovu s 2-metylpyridín-5-karbaldehydom, menovite soľ kyseliny l-hydroxy-(6-metylpyridín-3-yljmetansulfónovej.
Ak sa chce izolovať 2-metyl-5-karbaldehyd, môže sa uskutočniť selektívna extrakcia reakčnej zmesi pri pH od asi 4 do 5 vhodným organickým rozpúšťadlom, ako napr. etylesterom kyseliny octovej. Alternatívne, ale výhodne je možné najprv vytvoriť adukt hydrogensulfitu alkalického kovu s 2-metylpyridín-5-karbaldehydom, ktorý sa potom štiepi pri pH hodnote asi 10 za vzniku 2-metyl-5-karbaldehydu.
Výhodne sa však pre nasledujúcu reakciu v stupni c) priamo použije adukt hydrogensulfitu alkalického kovu s 2-metylpyridín-5-karbaldehydom. Tým je možné elegantne obísť izoláciu relatívne nestabilného 2-metylpyridín-5-karbaldehydu.
Adukty hydrogensulfitu alkalického kovu s 2-metylpyridin-5-karbaldehydom sú nové a nie sú z literatúry známe a sú taktiež ako ich spôsob výroby predmetom vynálezu. Adukty majú všeobecný vzorec (II)
OH kde M znamená alkalický kov, a označujú sa ako soli kyseliny l-hydroxy-(6-metylpyridín-3-yl)metansulfónovej. Výhodné alkalické kovy M sú sodík a draslík.
Stupeň c):
Reakcia 2-metylpyridm-5-karbaldehydu alebo aduktu hydrogensulfitu alkalického kovu s 2-metylpyridín-5-karbaldehydom sa uskutočňuje podľa princípu syntézy podľa Streckera s kyanozlúčeninou a dialkylamínom za vzniku zodpovedajúceho N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitrílu.
Ako kyanozlúčenina môže pritom slúžiť vodný roztok HCN alebo vodný roztok kyanidu alkalického kovu. Obzvlášť výhodnými dialkylamínmi sú C, j-dialkylamín, kde
C!.4-alkyl znamená konkrétne metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izo-butyl alebo ter.-butyl. Výhodnými dialkylamínmi sú dimetylamín a dietylamín.
Reakčná teplota sa pohybuje výhodne v rozmedzí od 0 do 30 °C.
Výhodne sa môže pridať s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo, ako napríklad toluén alebo t-butylmetyléter. Spracovanie a izolácia zodpovedajúceho N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitrilu sa potom môže uskutočniť jednoduchým oddelením fáz. N,N-Dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitrily všeobecného vzorca (111)
D1 kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne skupiny a znamenajú Cj-4-alkyl, sú nové zlúčeniny a nie sú z literatúry známe, a tým sú rovnako, ako aj ich spôsob výroby, predmetom vynálezu.
Ct.4-Alkyl znamená ako skôr metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izo-butyl alebo ter.-butyl. Výhodne alkyl znamená metyl alebo etyl.
Stupeň d):
Premena N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitrilu reakciou so 4-(metylsulfonyl)-benzylhalogenidom na konečný produkt vzorca (I) sa uskutoční v prítomnosti zásady. Výhodný 4-(metylsulfonyl)benzylhalogenid je 4-(metylsulfonyljbenzylchlorid.
Ako zásada sa pritom môže použiť vodný roztok hydroxidu alkalického kovu, výhodne vodný roztok hydroxidu sodného, pričom v tomto prípade je užitočná prítomnosť bežného fázovo transferového katalyzátora. Vhodné fázovo transférové katalyzátory sú napr. tetraalkylamóniumhalogenidy ako napr. tetra-n-butylamóniumchlorid alebo tetra-n-butylamóniumbromid. Reakčná teplota sa pritom pohybuje v rozmedzí od 40 do 70 °C. Výhodne sa môže pridať s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo, ako napríklad toluén, metylénchlorid alebo t-butylmetyléter.
Ako iná možnosť sa môže ako zásada výhodne použiť tiež alkoholát alkalického kovu. Vhodné alkoholáty alkalických kovov sú napr. nátrium-tere.-butanolát alebo kálium-terc.-butanolát, alebo nátrium-tere.-pentylát, výhodný je však kálium-tere.-butanolát. Ako rozpúšťadlá sú vhodné étery ako napr. tetrahydrofurán. Reakčná teplota je pri tomto variante spravidla 15 až 25 °C.
l-(6-Metylpyridín-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]etanón sa izoluje v odbore známym spôsobom, napr. okyslenim reakčnej zmesi s nasledujúcou extrakciou, napr. toluénom. Ďalšie čistenie sa môže uskutočniť rekryštalizáciou, napr. z acetonitrilu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 2-metyl-5-vinylpyridínu
Pemza s veľkosťou zrna od 6 do 8 mm sa navlhči vodou, zmieša sa s práškovým oxidom zinočnatým v množstve zodpovedajúcom 25 % jej hmotnosti za sucha. Vo vlhkom stave sa naplní do reaktora (dĺžka trubice 750 mm, priemer trubice 60 mm) a nechá sa 24 hodín v prúde dusíka pri 650 až 700 °C.
Cez tento katalyzátor sa vedie 76 ml/hod. 2-metyl-5-etylpyridínu spolu s 87 ml/hod. vodnej pary pri 670 až 680 °C, pri 66,5 kPa. Na konci reaktora sa odvádza prúd produktu, ktorý sa skladá zo 40,6 % hmotnostných 2-metyl-5-vinyl pyridínu a 56,3 % 2-metyl-5-etyl-pyndínu. Výťažok je 93,0 %, vzťažené na premenený 2-metyl-5-etylpyridín.
Zmes produktov sa potom destilovala vodnou parou (26,6 kPa, teplota v hlave 59 - 60 °C) po vyčistení 2-metyl-5-vinylpyridínu.
Čistenie 2-metyl-5-vinylpyridínu sa môže uskutočniť tiež pomocou vákuovej destilácie (2,0 kPa, teplota cca 90 °C).
Príklad 2
Príprava 2-metylpyridín-5-karbaldehydu
11,92 g 2-metyl-5-vmylpyridínu (obsah 85 %, 85 mmol), 50 ml metanolu a 10 ml vody sa zmiešalo. Pridávala sa kyselina sírová (9,81 g, 98 mmol) tak, aby teplota neprestúpila 20 °C. Roztok sa ochladil na -12 °C, potom sa zavádzala zmes ozón/kyslík (cca 5 % O3 v O2, 50 1/hod.) tak dlho, až 2-metyl-5-vinylpyridín úplne zreagoval. Opatrne sa pridávala voda (50 ml) a 40 % vodný roztok NaHSO3 (22,7 g, 85 mmol). Reakčná zmes sa zohriala na 20 °C a neutralizovala sa 30 % NaOH (cca 32 g, 0,24 mol). Pri 30 až 40 °C sa oddestiloval metanol, potom sa znovu pridalo 22,7 g 40 % roztoku NaHSO3 na vytvorenie bisulfitového aduktu. Po 30 min. miešaní sa hodnota pH opäť upravila na neutrálnu, potom sa neutrálne nečistoty extrahovali 35 ml t-butylmetyléteru. Vodná fáza sa upravila na hodnotu 10 pomocou 30 % NaOH a pridalo sa 26,5 g Na2CO3 (0,25 mol). Uvoľnený aldehyd sa extrahoval dvakrát s 80 ml t-butylmetyléteru. Po zahustení rozpúšťadla sa získalo 9 g 2-metylpyridín-5-karbaldehydu ako mierne žltkastý olej. 'H-NMR(CDC13): 2,66 (s, 3H);
7,35 (d, J= 8 Hz, IH);
8,07 (dd, J= 8 Hz a 2,1 Hz, IH); 8,96 (d. J =2,1 Hz, IH);
10,08 (s, IH).
nC-NMR (CDClj): 24,98 (CH3);
123,72 (C-5);
129,32 (C-3);
135,88 (C-4);
151,87 (C-2); 164,87(C-6);
190,51 (C=O).
Príklad 3 a
Príprava N,N-dietylamino-(6-metylpyridín-3-yl)acetonitrilu (cez 2-metylpyridín-5-karbaldehyd)
73,2 g (1,25 ekv.) dietylamínu a 100,3 g (1,15 ekv.) 25 % roztoku HCN sa súčasne pridalo v priebehu jednej hodiny pri 10 až 15 °C k dobre premiešavanej zmesi 98,3 g (1,0 ekv.) 2-metylpyridín-5-karbaldehydu v 200 ml vody a 200 ml toluénu. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri 30 °C. Potom sa fázy oddelili a vodná fáza sa extrahovala dvakrát so 100 ml toluénu. Organické fázy sa spojili a potom sa odstránil toluén. Vznikol produkt uvedený v nadpise vo forme žltkastého oleja a vo výťažku 172,3 g (90,1 %). 'H-NMR(CDClj): 8,65 (IH, s);
7,75 (IH, d); 7,20(1 H, d): 5,00(1 H, s);
2,68 (2H, m); 2,59 (13H, s);
2,50 (2H, m);
1,10 (6H, t).
‘H-NMR (DMSO-d6): 8,50(1 H, s);
7,70 (1 H, d); 7,32 (1 H, d);
5,45 (1 H, s),
2,58 (2H, m);
2,50 (3H, s);
2,40 (2H, m); 1,02 (6H, t).
Príklad 3b
Príprava N,N-dietylamino-(6-metylpyridm-3-yl)acetonitrilu (cez adukt 2-metylpyridín-5-karbaldehydu) s hydrogensulfitom sodným
Uskutočnila sa ozonolýza ako v príklade 2. Vychádzalo sa z 23,84 g 2-metyl-5-vinyl-pyridínu (83,1 % GC, 166,2 mmol). Potom čo sa nečistoty extrahovali pri neutrálnom pH, sa vodná fáza ochladila na 15 °C a pridalo sa 21,94 g dietylamínu (0,3 mol), potom 9,8 g NaCN (0,2 mol) (pridávalo sa každých 10 min.). Roztok sa miešal 4,5 hod. pri 15 °C a produkt sa potom extrahoval 3-krát s 85 ml toluénu.
Spojené extrakty sa zahustili. Získalo sa: 37,4 g N,N-dietylamino-(6-metylpyridín-3-yl)-acetonitrilu ako oranžový olej. Obsah: 83,7 % (GC, hmotn. %), (0,34 % aldehyd). Výťažok: 92,7 % vzťažené na 2-metyl-5-vinylpyridín. 'H-NMR (CDClj): 1,08 (t, 6H);
2,50 (m, 2H);
2,58 (s, 3H);
2.65 (m, 2H); 5,00 (s, 1 H);
7,18 (d, J= 8 Hz, IH);
7,74 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, IH);
8.66 (d, J = 2 Hz, IH).
Príklad 3c
Príprava a charakteristika aduktu 2-metylpyridín-5-karbaldehydu s hydrogensulfitom sodným
Po pridaní bisulfitu sa namerali spektrá 'H-NMR a 13C-NMR. NMR signály aldehydu úplne zmizli, namiesto toho sa pozorovali nasledujúce signály: 'H-NMR (DMSO-d6): 1,96 (s, 3H);
5,01 (s, IH);
6,85 (d, 7= 8 Hz, IH);
7,45 (dd, J= 8 Hz a 2 Hz, IH);
7,93 (d,.7= 2 Hz, IH).
13C-NMR (DMSO-dfi): 20,23 (CH3);
81,78 (CH);
124,14 (C-5); 130,02 (C-3); 138,76 (C-4); 143,08 (C-2); 156,04 (C-6).
Príklad 4
Príprava 1 -(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4-(metylsu!fonyl)fenyljetanónu (ako zásada vodný NaOH)
Zmiešalo sa 41,07 g (89,1 %, 1,00 ekv.) N,N-dietylamino-(6-metylpyridín-3-yl)acetonitrilu, 30 ml toluénu a 10,0 g Cellitu. Potom sa pridalo 72 g (5 ekv.) 50 % vodného roztoku NaOH počas 15 minút tak, aby sa teplota udržovala na 20 °C. Reakčná zmes sa zohriala na 45 °C. Za silného miešania sa pridala prvá dávka 0,32 g tetra-n-butylamóniumbromidu. Bezprostredne po tom sa pridával počas 1,5 hod. roztok 0,32 g tetra-n-butylamóniumbromidu a 44,52 g (1,2 ekv.) 4-(metylsulfonyl)benzylchloridu v 200 ml toluénu. Po polovičnom pridaní sa pridala tretia dávka 0,32 g tetra-n-butylamóniumbromidu a 6 hodín sa ďalej miešalo pri 45 °C. Teplota reakčnej zmesi sa potom upravila na teplotu miestnosti, potom sa pridalo 100 ml vody a 100 ml toluénu. Po filtrácií a premytí zvyšku 25 ml toluénu sa fázy oddelili. Vodná fáza sa dvakrát extrahovala 50 ml toluénu. Spojené organické fázy sa potom extrahovali 380 ml IN HCI. Neutralizácia 29,6 g 50 % vodným roztokom NaOH až na pH 4,5 viedla k vykryštalizovaniu produktu uvedeného v názve. Suspenzia sa filtrovala, produkt sa dvakrát premyl 100 ml vody a dvakrát 80 ml izopropanol/voda 1 : 1 a potom sa sušil pri 20 °C/2,0 kPa.
Získalo sa 40,19 g (76,4 %) produktu uvedeného v názve s obsahom 99,0 %.
T. t. 182 - 183 °C.
'H-NMR(CDClj): 9,15 (IH, s);
8,18 (IH, d);
7,92 (2H. d);
7,47 (2H, d);
7,30 (IH, d);
4,39 (2H, s);
3,04 (3H, s); 2,63 (3H, s).
Príklad 4b
Príprava l-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyljetanónu (alkoholát, bezvodý)
48,16 g (84,5 %, 1,00 ekv.) N,N-dietylammo-(6-metylpyridín-3-yl)acetonitrilu v 20 ml tetrahydrofuránu sa v priebehu 30 minút pri 20 °C pridalo k suspenzii 38,58 g (1,7 ekv.) t-butanolátu draselného v 60 ml tetrahydrofuránu. Bezprostredne potom sa pridávalo 42,59 g (1,03 ekv.) 4-(metylsulfonyl)benzylchloridu v 60 ml tetrahydrofuránu počas 1,5 hod. pri 20 až 25 °C.
Po 0,5 hod. miešaní pri 20 °C sa reakčná zmes zriedila 100 ml vody a v priebehu jednej hodiny sa upravila hodnota pH na 2 pomocou 180 ml 2N HCI. Po ďalšej 0,5 hod. pri 20 °C sa pH upravilo na hodnotu 3 pomocou 10 g 30 % vodného roztoku NaOH. Po hodinovom miešaní pri 20 °C sa suspenzia filtrovala, produkt sa dvakrát premy] 150 ml vody a dvakrát 100 ml vody/izopropanolu 1 : 1. Po sušení pri 20 °C/2,0 kPa sa získalo 53,72 g (92 %) produktu uvedeného v názve s obsahom 99,1 %.
T.t. 182 - 183 °C.
'H-NMR(CDCI,): 9,15 (IH, s);
8,18(1 H, d);
7,92 (2H, d);
7,47 (2H, d); 7,30(1 H, d);
4,39 (2H, s); 3,04 (3H, s);
2,63 (3H, s).
Claims (17)
1. Spôsob výroby 1 -(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]etanónu vzorca (I) m, vyznačujúci sa tým, že sa 2-metyl-5-vinylpyridín nechá reagovať s ozónom a potom sa najprv redukuje na 2-metylpyridín-5-karbaldehyd, ten sa potom nechá reagovať s dialkylamínom a kyanozlúčeninou za vzniku N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)-acetonitrilu všeobecného vzorca (III) kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú Cw-alkyl, a ten sa nakoniec v prítomnosti zásady nechá reagovať so 4-(metylsulfonyl)benzylhalogenidom za vzniku 1-(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyl]etanónu vzorca (I).
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia 2-metyl-5-vinylpyridínu s ozónom uskutočňuje v prítomnosti minerálnej kyseliny, výhodne pri teplote od -20 do 0 °C.
3. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 alebo 2, vy- značujúci sa tým, že sa redukcia uskutočňuje hydrogensulfitom alkalického kovu za vzniku soli kyseliny 1 -hydroxy-(6-metylpyridín-3-yl)metánsulfónovej všeobecného vzorca (II)
OH kde M znamená alkalický kov.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia uskutočňuje pri teplote od -20 do 20 °C.
5. Spôsob podľa jedného z nárokov 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že sa soľ kyseliny 1-hydroxy-(6-metylpyridín-3-yl)metánsulfónovej bez izolovania použije na výrobu N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitrilu všeobecného vzorca (III).
6. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa pri reakcii 2-metylpyridín-5-karbaldehydu použije ako kyanozlúčenina vodný roztok HCN alebo vodný roztok kyanidu alkalického kovu.
7. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že teplota pri reakcii 2-metylpyridín-5-karbaldehydu s dialkylaminom a kyanozlúčeninou je 0 až 30 °C.
8. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa ako zásada pri reakcii N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitrilu všeobecného vzorca (III) použije buď vodný roztok hydroxidu alkalického kovu spolu s fázovo transférovým katalyzátorom, alebo alkoholát alkalického kovu v prítomnosti organického rozpúšťadla.
9. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa 2-metyl-5-vinylpyridín vyrobí z 2-metyl-5-etylpyridínu.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa 2-metyl-5-etylpyridín premieňa na 2-metyl-5-vinylpyridín pri 500 až 700 °C v prítomnosti katalyzátora.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor použije oxid kremičitý, silikagél, oxid železitý, oxid zinočnatý, oxid chromičitý, chromit meďnatý, oxid horečnatý, oxid draselný, oxid hlinitý alebo borofosfát, jednotlivo alebo ako zmes, pripadne nanesené na nosiči.
12. Spôsob podľa jedného z nárokov 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote od 600 do 700 °C.
13. Soli kyseliny l-hydroxy-(6-metylpyridín-3-yl)metánsulfónovej všeobecného vzorca (II)
14. Spôsob výroby solí kyseliny 1-hydroxy-(6-metylpyridín-3-yl)metánsulfónovej podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa 2-metyl-5-vinylpyridín nechá reagovať s ozónom a potom sa redukuje hydrogensulfitom alkalického kovu na konečný produkt vzorca (II).
15. N,N-Dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitril všeobecného vzorca kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú ί.'Μ-alkyl.
16. Spôsob výroby N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyljacctonitrilu všeobecného vzorca (III) podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať 2-metyl-pyridín-5-karbaldehyd alebo soľ kyseliny 1-hydroxy-(6-metylpyridín-3-yl)metánsulfónovej všeobecného vzorca (II) (li) s dialkylaminom a kyanozlúčeninou za vzniku konečného produktu vzorca (III).
17. Spôsob výroby l-(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4-(melylsulfonyl)fenyl]etanónu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že sa v prvom stupni a) 2-metyl-5-etylpyridín premieňa pri 500 až 700 °C v prítomnosti katalyzátora na 2-metyl-5-vinylpyridín, v druhom stupni b) 2-metyl-5-vinylpyridín premieňa ozónom a nasledujúcou redukciou na 2-metylpyridín-5-karbaldehyd, v treťom stupni c) 2-metylpyridín-5-karbaldehyd premieňa s dialkylaminom a kyanozlúčeninou na zodpovedajúci N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyl)acetonitril, a potom v poslednom stupni d) N,N-dialkylamino-(6-metyl-3-pyridyljacetonitril v prítomnosti zásady reaguje so 4-(metylsulfonyljbenzylhalogenidom na l-(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4-(metylsulfonyl)fenyljetanón.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99100590 | 1999-01-14 | ||
| US14599699P | 1999-07-29 | 1999-07-29 | |
| PCT/EP2000/000240 WO2000042014A2 (de) | 1999-01-14 | 2000-01-13 | 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-((4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9722001A3 SK9722001A3 (en) | 2001-12-03 |
| SK284903B6 true SK284903B6 (sk) | 2006-02-02 |
Family
ID=34089809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK972-2001A SK284903B6 (sk) | 1999-01-14 | 2000-01-13 | Spôsob výroby 1-(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4- (metylsulfonyl)fenyl]etanónu a medziprodukty |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1394149B1 (sk) |
| JP (1) | JP4765167B2 (sk) |
| CN (2) | CN1281589C (sk) |
| AT (2) | ATE253559T1 (sk) |
| AU (1) | AU2290800A (sk) |
| CA (2) | CA2485739C (sk) |
| CZ (1) | CZ302270B6 (sk) |
| DE (2) | DE50009312D1 (sk) |
| DK (2) | DK1159270T3 (sk) |
| ES (2) | ES2235138T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0105124A3 (sk) |
| IL (1) | IL143981A0 (sk) |
| PT (2) | PT1159270E (sk) |
| SK (1) | SK284903B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000042014A2 (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104725300A (zh) * | 2015-02-28 | 2015-06-24 | 宁波九胜创新医药科技有限公司 | 一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)乙酮的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313683A (en) * | 1963-04-22 | 1967-04-11 | Lilly Co Eli | Nematocidal and fungicidal methods |
| FR2074674A1 (en) * | 1970-01-16 | 1971-10-08 | Simafex | Sulphonamide/aldehyde-bisulphite complexes - antibacterials with very high solubility in water |
| US4155909A (en) * | 1977-06-13 | 1979-05-22 | Philip Morris Incorporated | 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production |
| US5596008A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-21 | G. D. Searle & Co. | 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| SI0912518T1 (en) * | 1996-07-18 | 2003-12-31 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| TW492959B (en) * | 1997-04-18 | 2002-07-01 | Merck & Co Inc | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors |
| AR015938A1 (es) * | 1997-09-25 | 2001-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Procedimiento para preparar diaril piridinas utiles como inhibidores cox-2 y compuesto intermediario |
| AU759469B2 (en) * | 1998-04-24 | 2003-04-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for synthesizing cox-2 inhibitors |
-
2000
- 2000-01-13 DK DK00901555T patent/DK1159270T3/da active
- 2000-01-13 AT AT00901555T patent/ATE253559T1/de active
- 2000-01-13 SK SK972-2001A patent/SK284903B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-13 CN CNB200410069946XA patent/CN1281589C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 AT AT03024787T patent/ATE287396T1/de active
- 2000-01-13 JP JP2000593582A patent/JP4765167B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 DE DE50009312T patent/DE50009312D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 WO PCT/EP2000/000240 patent/WO2000042014A2/de active Application Filing
- 2000-01-13 CA CA002485739A patent/CA2485739C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 EP EP03024787A patent/EP1394149B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 ES ES03024787T patent/ES2235138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 CA CA002359958A patent/CA2359958C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 PT PT00901555T patent/PT1159270E/pt unknown
- 2000-01-13 EP EP00901555A patent/EP1159270B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 AU AU22908/00A patent/AU2290800A/en not_active Abandoned
- 2000-01-13 ES ES00901555T patent/ES2209807T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 HU HU0105124A patent/HUP0105124A3/hu unknown
- 2000-01-13 CZ CZ20012457A patent/CZ302270B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-13 DE DE50004327T patent/DE50004327D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 CN CNB008027218A patent/CN1170820C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 DK DK03024787T patent/DK1394149T3/da active
- 2000-01-13 IL IL14398100A patent/IL143981A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-13 PT PT03024787T patent/PT1394149E/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2290800A (en) | 2000-08-01 |
| PT1394149E (pt) | 2005-05-31 |
| EP1394149A1 (de) | 2004-03-03 |
| CN1170820C (zh) | 2004-10-13 |
| DK1159270T3 (da) | 2004-02-23 |
| CA2485739C (en) | 2009-09-22 |
| CZ20012457A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CN1583723A (zh) | 2005-02-23 |
| DK1394149T3 (da) | 2005-04-04 |
| SK9722001A3 (en) | 2001-12-03 |
| WO2000042014A3 (de) | 2000-12-07 |
| PT1159270E (pt) | 2004-03-31 |
| CA2485739A1 (en) | 2000-07-20 |
| DE50009312D1 (de) | 2005-02-24 |
| ES2209807T3 (es) | 2004-07-01 |
| EP1159270B1 (de) | 2003-11-05 |
| JP2003518002A (ja) | 2003-06-03 |
| EP1394149B1 (de) | 2005-01-19 |
| JP4765167B2 (ja) | 2011-09-07 |
| IL143981A0 (en) | 2002-04-21 |
| DE50004327D1 (de) | 2003-12-11 |
| CN1281589C (zh) | 2006-10-25 |
| ATE287396T1 (de) | 2005-02-15 |
| CA2359958C (en) | 2006-04-04 |
| HUP0105124A2 (hu) | 2002-04-29 |
| HUP0105124A3 (en) | 2002-05-28 |
| CN1359374A (zh) | 2002-07-17 |
| CZ302270B6 (cs) | 2011-01-19 |
| CA2359958A1 (en) | 2000-07-20 |
| ES2235138T3 (es) | 2005-07-01 |
| WO2000042014A2 (de) | 2000-07-20 |
| EP1159270A2 (de) | 2001-12-05 |
| ATE253559T1 (de) | 2003-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284903B6 (sk) | Spôsob výroby 1-(6-metylpyridín-3-yl)-2-[(4- (metylsulfonyl)fenyl]etanónu a medziprodukty | |
| US20010012900A1 (en) | 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| US7141673B1 (en) | 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone and method for its preparation | |
| Ramana Reddy et al. | Thioglycolates in the Synthesis of Bis (styryl)-sulfones | |
| EP0279643B1 (en) | Cyanoguanidine derivatives, the preparation thereof and their use for the synthesis of cimetidine | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| Boddaert et al. | Towards New Sila-or Germa-Derivatives of Motesanib | |
| SU764609A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазолкарбамата | |
| CN110903238B (zh) | 一种伐度司他的制备方法 | |
| TWI282789B (en) | Process for the preparation of 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[(4-(methylsulphonyl)phenyl]ethanone | |
| JPH0680048B2 (ja) | オトロ酸の製法 | |
| Nadir et al. | Reaction of N-arylsulfonylaziridines with dimethylsulfoxonium methylide in the presence of 18-crown-6–An improved synthesis of 2-aryl-N-arylsulfonylazetidines | |
| US4487721A (en) | Process for producing 2-amino-2-arylacetonitriles | |
| JP4018816B2 (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 | |
| JP4061901B2 (ja) | ３−カルボキシインダゾール誘導体及びその製法 | |
| JP4058960B2 (ja) | インダゾール誘導体及びその製法 | |
| JPH0316339B2 (sk) | ||
| JPH03127780A (ja) | アニリノピリミジン誘導体 | |
| JPH0152384B2 (sk) | ||
| CS273077B1 (en) | Method of 2-phenyl-4-chloro-5-methoxy-3 (2h)-pyridazinone preparation | |
| FR2741068A1 (fr) | Procede de preparation de 7,8-dihydroisoquinolein-5(6h)-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120113 |