JP7440563B2 - ハリコンドリンマクロライドおよびその類縁体の合成に有用なプリンス反応および中間体 - Google Patents
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Description
ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり;
ここで式(IA)の化合物は、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない(absent)、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;そして
ここでハロコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における大環状中間体は、式(IB)の化合物
またはその塩もしくは互変異性体である。
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はHまたはN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はHもしくはN-保護基であり、(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し、または(c)P2およびP4の各々はHであり;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1、A2、およびA3の各々は独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH2-または-O-であり、そして
X2は=Oであり;
(A)式(IA)の化合物およびR12OHから式(IB)の化合物を生成すること、ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり、式(IA)の化合物は、以下の構造のもの、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;
そして
式(IB)の化合物は以下の構造のもの
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R12は任意選択的に置換されたアシルであり;ならびに
(B)化合物(IB)からハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することによる、方法である。
さらに他の実施形態では、kは0であり、そしてX1は-CH2-である。なお他の実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である。さらなる実施形態において、AおよびDは合わさって以下の構造を形成し、
ここで、酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そして
ここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はHまたはN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成するか、またはP2はH、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する;
エリブリンまたはその塩(例えばエリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する;
エリブリンまたはその塩(例えばエリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルである。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H,アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R12は、任意選択的に置換されたアシルである。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(a)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(b)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
R13はHまたは-CH2P(O)(ORE)2であり、ここで各REは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である。
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
ここでR9はSO2RCまたはCOORCであり、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
ここでR9’とR10は両方ともHであるか、またはR9’およびR10は合わさって二重結合を形成し;R14は、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、ヨウ化物)、または擬ハロゲン(例えば、トリフレート)であり;そしてR9はSO2RCまたはCOORCであり、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり;そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
ここでX6は-C(R17)=CH2、または-C(O)-Meであり、ここでR17は擬ハロゲン(例えばトリフレート)またはハロゲンであり;そしてR16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そして
X3は、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、ここで各REは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、そしてここで各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成する。
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;そして
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成する。
またはその塩であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
ここで
aは炭素-酸素結合を
として特定し、
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
P6はヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
ここで
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;そして
P6およびP7のそれぞれは独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7はそれぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し(例えば1つのP6およびP7は合わさってシクロヘキシリデンを形成し)、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
P7はヒドロキシル保護基であり;そして
X2はハロゲンまたは擬ハロゲンである。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;ここで両方のP6およびXが、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成するとき、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、SO2RC、またはCOORCであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、ここで、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R15はHまたは-OP11であり、ここでP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって、-CH2-であり、但しR15がHであるとき、X4は=Oであるという条件であり;そして
P8はHまたはシリルである。
ここで酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そしてここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はHまたはN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2およびP5の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、またはシリレン-ジオキソを形成する。
本発明において有用な化合物は同位体標識化合物であり得る。有用な同位体としては、水素、炭素、窒素、および酸素(例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、および17O)が挙げられる。同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて化合物を合成することによって調製することができる。
ここで
F’は-CH2-、-CH2O-および-O-からなる群から選択され、そしてG’は-C(O)-および-(C(R’)(R’’))v-からなる群から選択され、ここでR’およびR’’のそれぞれは、独立して、水素または1~4個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、そしてvは0~3であり、そして1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルなどの基を含む。本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれも、(1)アルカノイル(例えばホルミル、アセチルなど);(2)アルキル(例えば、アルコキシアルキレン、アルキルスルフィニルアルキレン、アミノアルキレン、アジドアルキレン、アシルアルキレン、ハロアルキレン(例えば、ペルフルオロアルキル)、ヒドロキシアルキレン、ニトロアルキレン、またはチオアルコキシアルキレン);(3)アルケニル;(4)アルキニル;(5)アルコキシ(例、ペルフルオロアルコキシ);(6)アルキルスルフィニル;(7)アリール;(8)アミノ;(9)アリール-アルキレン;(10)アジド;(11)シクロアルキル;(12)シクロアルキル-アルキレン;(13)シクロアルケニル;(14)シクロアルケニル-アルキレン;(15)ハロ;(16)ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール);(17)(ヘテロシクリル)オキシ;(18)(ヘテロシクリル)アザ;(19)ヒドロキシ;(20)オキソ;(21)ニトロ;(22)スルフィド;(23)チオアルコキシ;(24)-(CH2)qCO2RA、ここでqは0~4の整数であり、そしてRAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)水素、および(d)アリール-アルキレンからなる群より選択され;(25)-(CH2)qCONRBRC、ここでqは0~4の整数であり、ここでRBおよびRCは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール-アルキレンからなる群から独立して選択され;(26)-(CH2)qSO2RD、ここでqは0~4の整数であり、ここでRDは(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アリール-アルキレンからなる群から選択され;(27)-(CH2)qSO2NRERF、qは0~4の整数であり、REおよびRFはそれぞれ独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール-アルキレンからなる群から選択され;(28)チオール;(29)アリールオキシ;(30)シクロアルコキシ;(31)アリールアルコキシ;(31)ヘテロシクリル-アルキレン(例えば、ヘテロアリール-アルキレン);(32)シリル;(33)シアノ;および(34)-S(O)RH、ここでRHは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール-アルキレンからなる群から選択される、からなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で任意選択的に置換され得る。いくつかの実施形態では、これらの基のそれぞれは、本明細書に記載の通りさらに置換され得る。例えば、アリール-C1-アルキレンまたはヘテロシクリル-C1-アルキレンのアルキレン基をオキソ基でさらに置換して、それぞれのアリールオイルおよび(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。さらに、ヘテロシクリル基が本発明の生体可逆性基中に存在する場合、それは、本明細書中で定義されるように、共役部分、親水性官能基、または補助部分に結合するエステル、チオエステル、またはジスルフィド基で置換され得る。
またはその塩もしくは互変異性体、
ここでDおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はHまたはN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はHもしくはN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し、または(c)P2およびP4の各々はHであり;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1、A2、およびA3の各々は独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
kは0または1であり:および
nは0、1、または2である。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり:
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、そしてX2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各Rxは独立して、H、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;そしてここでYはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
P8はHまたはシリルであり;そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり、そして他のすべての可変記号は式(IA)の化合物について定義の通りである。
ここで酸素原子への結合は、ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)中のDが付いている炭素原子に由来する。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)のなおさらなる実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
式(IA)の化合物は、例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第5,338,865号;同第5,436,238号;および同第6,214,865号;国際特許出願公開番号WO2015/066729号およびWO2016/179607号;ならびにTowleet al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research,April 6-10, 2002, 5721;Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032,2000;Aicheret al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992;Uedaet al., J. Am. Chem. Soc., 136:5171-5176;およびYamamotoet al., J. Am. Chem. Soc., 134:893-896, 2012に開示されている方法および中間体を使用して調製することができる。
X1が-CH(Y)-または-CH2-である式(IA)の化合物は、R13がHである式(IC)の化合物を、強塩基(例えば、アルカリアミドまたはアルキルリチウム)で処理された式(ID)の化合物で反応させることにより調製することができる。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり:
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各Rxは独立して、H、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R13はHまたは-CH2P(O)(ORE)2であり、ここで各REは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である。
ここで酸素原子への結合は、式(IC)にてDが付く炭素原子に由来する。式(IC)のいくつかの実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり;そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
ここで
X3は、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、ここで各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;そして他のすべての可変記号は式(IC)の化合物について定義の通りである。
ここでX3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、そして他のすべての可変記号は式(IE)の化合物について定義の通りである。
ここでPBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり、X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、-CH2-を形成し、そして残りのすべての可変記号は式(IF)の化合物について定義の通りである。
ここでX5は、-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり、aは、炭素-酸素結合を
として特定し、そして残りの可変記号は式(IH)の化合物にて定義された通りである。
として特定する場合、式(IHa)の化合物は、エピマー化反応に供され(例えば、基-CH(OP6)-のカルボニルへの酸化と続く還元、およびヒドロキシル保護基での保護を含む反応順序を使用して)、aが
である式(IHa)の化合物をもたらすことができる。
ここでP6およびP7の各々は独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し(例えば、1つのP6およびP7が合わさってシクロヘキシリデンを形成し)、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である。
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;
(i)PCはHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてRDは-CH2OPDであり、ここでPDはHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはPCおよびPDが合わさって環状保護ジオールを形成し;あるいは
(ii)PCおよびRDは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってカルボニルを形成する。
ここでR9’およびR10は両方ともHであるか、またはR9’およびR10は合わさって二重結合を形成し;R14は、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、ヨウ化物)、または擬ハロゲン(例えば、トリフレート)であり;そしてR9は式(ID)にて定義した通りである。
ここでR16はH、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
ここでX6は-C(R17)=CH2、-C(O)-Me、またはシアノであり、ここでR17は擬ハロゲン(例えばトリフレート)またはハロゲンであり;そしてR16は、式(IDc)において定義した通りである。
式(IA)の化合物は、本明細書中に記載されるように、野崎・檜山・岸反応条件下で式(IJ)の化合物を式(IK)の化合物と反応させることによって調製され得る。式(IJ)の化合物は以下の式のものであり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、そしてX2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;そしてここでYはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
各P7は独立してヒドロキシル保護基であり;そして
X2はハロゲンまたは擬ハロゲンである。
ここで酸素原子への結合は、式(IJ)においてDが付く炭素原子に由来する。式(IJ)のいくつかの実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
またはその塩であり、
ここでR15は、Hまたは-OP11であり、そしてP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって-CH2-であり;そして残りのすべての可変記号は式(IJ)の化合物について定義の通りであり;但しR15がHのとき、X4が=Oという条件である。
ここで各R11は独立して-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;そして残りの可変記号はすべて式(IM)について定義した通りである。
ここで酸素原子への結合は、式(IM)中のDが付く炭素原子に由来する。式(IM)のいくつかの実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
X1が-O-である式(IA)の化合物は、R15が-OP11であり、P11がHである式(IN)の化合物を式(IM)の化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は、当技術分野において既知のエステル化反応条件(例えば、山口エステル化、これは2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド、アミン塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基)、および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンの使用を含むことがあり得る)を用いて実施することができる。山口エステル化反応条件は、例えば、Aicheret al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載されている。あるいは、エステル化条件は、カルボジイミド試薬(例えば、EDCI)およびルイス塩基触媒(例えば、DMAP)の使用を含み得、この変換の非限定的な例は、Nambaand Kishi, J. Am. Chem. Soc., 127:15382-15383, 2005に記載されている。
またはその塩であり、
ここでR15はHまたは-OP11であり、ここでP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって-CH2-であり;そして残りのすべての可変記号は式(IA)について定義の通りであり;但しR15がHのとき、X4は=Oであるという条件である。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はHまたはN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成するか、またはP2はH、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する;
エリブリンまたはその塩(例えば、エリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成するか、またはP2はH、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;
エリブリンまたはその塩(例えば、エリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2およびP5のそれぞれは、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、またはシリレン-ジオキソを形成する。
本発明の方法で使用される化合物は、マスクされたまたはマスクされていないアミン(例えば、エリブリンのようなハリコンドリンマクロライド類縁体の構造のC.35炭素における)を含み得る。マスクされていないアミンは-NH2である。アミンは、当技術分野で既知の方法を使用して、例えばアミンをN-保護基で保護することによってマスクすることができる。あるいは、アミンを窒素含有部分としてマスクすることができ、これをアミンアンマスキング剤と反応させてアミンを得ることができる。窒素含有部分の非限定的な例には、アジドおよびイミド(例えばフタルイミド)が含まれる。アミンアンマスキング剤は、アミンからN-保護基を除去するための当技術分野で既知のものであり得る。非限定的な例では、当技術分野で既知のアミンアンマスキング剤、例えばブレンステッド酸(例えば、1,4-ジオキサン中のHClまたはトリフルオロ酢酸)を使用してBoc基を除去することができる。アミンがアジドとしてマスクされている場合、マスクされたアミンを含有する化合物をシュタウディンガー反応条件(例えば、トリアルキルホスフィン、ジアルキルアリールホスフィン、アルキルジアリールホスフィン、またはトリアリールホスフィンなどのホスフィンと接触させることによる)に供することによって、またはマスクされたアミンを含有する化合物を還元剤(例えば、LiAlH4)と反応させることによって、アミンをマスクされていないようにすることができる。アミンがイミド(例えばフタルイミド)としてマスクされている場合、当技術分野で既知のアミンアンマスキング剤、例えばヒドラジンと反応させることによってアミンをマスクされていないようにすることができる。
アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤は当技術分野において既知である。これらの酸化剤の非限定的な例には、デス・マーチン・ペルヨージナン、TEMPO(ブリーチまたはBAIBの存在下)、ジメチルスルホニウム化合物(例えば、ジメチルクロロスルホニウムクロリド)、過剰のケトン(例えば、アセトン)を有するアルミニウムトリアルコキシド、および触媒テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(TPAP)(N-メチルモルホリンオキシドの存在下)が含まれる。ジメチルスルホニウム化合物は、パリック・デーリング酸化、スワーン酸化、コーリー・キム酸化、またはフィッツナー・モファット酸化にて知られている条件下でその場で調製することができる。あるいは、ジメチルスルホニウム化合物は、無水トリクロロ酢酸とジメチルスルホキシドとの間の反応によってその場で調製することができる。アルコールのカルボニル基(例えば、ケトン)への酸化反応は、アルミニウムトリアルコキシドおよび過剰のケトン(例えば、アセトン)を用いて、オッペナウアー酸化について当技術分野で既知の条件下で行うことができる。アリルアルコールおよびベンジルアルコールもMnO2で酸化することができる。
本発明の方法において使用することができる還元剤は当技術分野において既知のものである。還元剤は、電子移動還元剤、金属水素化物、または半金属水素化物であり得る。電子移動還元剤の非限定的な例には、酸化状態(0)のアルカリ金属、酸化状態(0)のアルカリ土類金属、アルカリアレニド、ランタニド(II)塩(例えば、SmI2)、Zn(0)、Fe(0)、およびMn(0)が含まれる。金属水素化物および半金属水素化物の非限定的な例には、水素化ホウ素化合物(例えば、NaBH4、LiBH4、LiHBEt3、セレクトリド(例えば、L-セレクトリド)、およびボラン(例えば、9-BBNおよびアルピンボラン))、水素化アルミニウム化合物(例えば、LiAlH4、Red-Al(登録商標)、およびアラン(例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)))、ヒドロシラン(例えば、PMHSおよびPh2SiH2)、ヒドロスタンナン(例えば、Bu3SnH)、水素化銅錯体(例えば、ストライカー試薬)、水素化パラジウム錯体、水素化白金錯体、水素化イリジウム錯体、水素化ロジウム錯体、および水素化ルテニウム錯体が含まれる。還元剤はその場で形成することができ、例えば、水素化銅錯体は、銅塩と、例えば水素化ホウ素化合物またはヒドロシランとの反応により形成することができる。したがって、いくつかの還元剤(例えば、水素化ホウ素化合物、ヒドロシラン、およびヒドロスタンナン)は、触媒量の金属塩(例えば、Cu、Pd、Pt、Ir、Rh、またはRu塩)と組み合わせて使用することができる。あるいは、触媒還元剤は、アルコールと組み合わせた金属塩(例えば、アルミニウムイソプロポキシドまたはルテニウム錯体)であり得、これは、金属水素化物の介在なしにカルボニル含有化合物の移動水素化を受ける。移動水素化反応の非限定的な例には、メールワイン・ポンドルフ・バーレー還元(例えば、アルミニウムイソプロポキシド/イソプロパノールを使用)およびRu-触媒移動水素化(例えば、Hashiguchiet al., J. Am. Chem. Soc., 117:7562-7563, 1995)が含まれる。
ヒドロキシル保護基は、本明細書に定義の通りであり得る。特に、ヒドロキシル保護基は、アシル、スルホニル、アリールアルキル(例えば、ベンジルまたはp-メトキシベンジル)、アリール(例えば、p-メトキシフェニル)、または任意選択的に置換されたシリル(例えば、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS、またはTPS)であり得る。ヒドロキシル保護基、ヒドロキシル保護剤、およびヒドロキシル保護反応条件は、他のヒドロキシル基を無保護のままにしながら、化合物中の特定のヒドロキシル基を選択的に保護するように選択することができる。いくつかのヒドロキシル保護基は他の存在下で適切なヒドロキシル保護基除去剤を用いて除去することができるので、化合物に対するヒドロキシル保護基の選択はその後の脱保護ストラテジーを容易にすることができる。シリルヒドロキシル保護基の選択を含むこれらのストラテジーのいくつかは、例えば、Silicon-BasedBlocking Agents, Gelest, Inc., 2011で説明されている。
脱カルボキシル化反応のための条件は、当技術分野で既知のもの、クラプコ脱炭酸、またはRCがHではない場合には、RCをHに変換することによる脱保護および続くプロトデカルボキシレーションを含むシークエンスであり得る。脱スルホニル化反応の条件は当技術分野で既知のものであり得る。例えば、脱スルホニル化反応は、式(IA)もしくは式(IB)の化合物または式(IA)もしくは式(IB)の化合物の下流の中間体を電子伝達還元剤(例えば、SmI2;Cr(III)塩およびMn(0);またはMg(0))と接触させることを含み得る。例示的な脱スルホニル化条件については、WO2009/064029を参照のこと。
本明細書中に記載される変換において使用され得る野崎・檜山・岸反応条件は、当技術分野において既知のものであり得る。野崎・檜山・岸反応は、基質(アルデヒドおよびハロゲン化ビニルまたは擬ハロゲン化物)をCr(II)塩およびNi(II)塩と反応させることを含むことができる。補助配位子を金属塩と組み合わせて使用することができる。非限定的な例では、置換1,10-フェナントロリンをNi(II)塩と組み合わせて使用することができる。キラル補助配位子を用いて反応を立体選択的にすることができる。非限定的な例では、キラルN-(ジヒドロオキサゾリル-フェニル)-スルホンアミドをCr(II)塩と共に使用して、カルボニル炭素の立体化学を制御することができ、これに野崎・檜山・岸反応の過程でビニル求核剤が加えられる。
塩化反応条件は当技術分野において既知である。エリブリンの塩化により、薬学的に許容されるエリブリンの塩(例えば、エリブリンメシレート)を得ることができる。特に、塩化反応は、エリブリンをブレンステッド酸(例えば、薬学的に許容されるブレンステッド酸(例えば、メタンスルホン酸))と接触させて、薬学的に許容されるエリブリンの塩を得ることを含み得る(例えば、Handbookof Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed.:Stahl and Wermuth, Wiley-VCH/VHCA, Weinheim/Zurich, 2002)。エリブリンの薬学的に許容される塩、例えばエリブリンメシレートは、当技術分野で公知の方法、例えば化合物の最終単離および精製の間のその場で、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって別に形成できる。一例では、エリブリンは、水およびアセトニトリル中のMsOHおよびNH4OHの溶液で処理される。混合物は濃縮される。残渣をDCM-ペンタンに溶解し、そして溶液を無水ペンタンに加える。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させてエリブリンメシレートがもたらされる。
エピマー化反応を使用して、望ましくない立体化学的同一性を有する立体中心を反転させることができる。例えば、エピマー化によって、R立体中心をS立体中心に変換することができ、その逆も可能である。1個の水素原子および1個のヒドロキシル基に結合したステレオジェニックsp3-炭素のエピマー化は、ヒドロキシル基のカルボニル基への酸化とそれに続く1,2-還元反応を含む反応順序を通して達成することができる。1,2-還元反応はジアステレオ選択的に所望の立体化学的同一性を提供することができ、あるいは反応はキラル触媒、キラル補助剤、またはキラル還元剤を使用して実施することができる。キラル還元剤の非限定的な例には、アルピンボランおよびプラピンボランが含まれる。キラル触媒を含む1,2-還元反応の非限定的な例は、コーリー・バクシ・柴田還元、野依水素化、および野依移動水素化である。酸化/還元反応順序は動的速度論的分割を用いてその場で実施することができる。動的速度論的分割は、ヒドロキシル保護剤との反応をさらに含み得、これは、還元/酸化平衡から所望の立体異性体を取り出す。非限定的な例では、キラル第二級アルコールの動的速度論的分割は、リパーゼ酵素によって触媒される酢酸イソプロペニルを使用するエナンチオ選択的エステル化と組み合わせて、η5-Ph5CpRu(CO)2Hを使用する還元/酸化平衡化を含み得る(例えば、CandidaAntarcticaからのリパーゼB、例えば、Martin-Matute et al., J.Am. Chem. Soc., 127:8817-8825, 2005参照)。
周囲温度で酢酸(8mL)中の(S)-1-((2S,5R)-5-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエートの溶液(0.70g、1.53mmol)に水(2mL)を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと2回共沸して、0.62gの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.73 (t, J=3.13Hz, 3 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 2.25 - 2.32 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.50 -2.59 (m, 1 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H)3.69 - 3.76 (m, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 4.42 - 4.50 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m,1 H) 4.84 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 5.02 (q, J=1.95 Hz, 1 H)5.31 - 5.39 (m, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 2 H) 8.26 - 8.32 (m, 2 H)
((S)-1-((2S,5R)-5-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエート(0.62g、1.49mmol)を周囲温度でTHF(12.4ml)に溶解した。次いで水(6.20ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(0.953g、4.46mmol)を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物をMTBE(30mL)で希釈し、30%(w/v)NaCl水溶液(15mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により573mgの(S)-1-((2S,5R)-5-ホルミル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエートを得た。粗生成物をTHF(8.6mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。別のフラスコ中で、((フェニルスルホニル)メチル)ホスホネート(589mg、2.23mmol)をTHF(7mL)に溶解し、0℃で20分間1.0M LiHMDS(2304μl、2.304mmol)で処理した。得られた溶液を-78℃でアルデヒド溶液に添加した。得られた反応混合物を、すべてのアルデヒドが消費されるまで撹拌した。変換が完了したら、飽和NH4Cl水溶液(9mL)および水(3mL)で反応を停止させた。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてMTBE(各12mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(10ml)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、438mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.75 (m, 5 H) 1.80 - 1.92 (m, 2H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 2.33 - 2.54 (m, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 1 H) 4.42 - 4.48(m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 4.61 - 4.75 (m, 1 H) 4.87 (d, J=1.95Hz, 1 H) 5.00 - 5.10 (m, 1 H) 5.24 - 5.47 (m, 1 H) 6.54 (dd, J=15.05,1.76 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=14.85, 3.91 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H)7.58 - 7.68 (m, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H) 8.11 - 8.23 (m, 2 H) 8.24 - 8.33 (m,2 H)
(S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-((E)-2-(フェニルスルホニル)ビニル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエート(438mg、0.837mmol)をTHF(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。THF中の1.0Mスーパーヒドリド(3.35mL、3.35mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度にした。出発原料が完全に消費されると、飽和NH4Cl水溶液(30mL)を加えた。得られた混合物をMTBE(各30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の30~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、280mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 - 1.66 (m, 3 H) 1.69 (t, J=3.12Hz, 3 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.06 (dt, J=5.08, 2.54 Hz, 2 H) 2.19- 2.31 (m, 1 H) 2.43 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 2.64 - 2.76 (m, 1 H) 3.05- 3.17 (m, 1 H) 3.20 - 3.32 (m, 1 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 4.01 - 4.14 (m, 1 H)4.32 (br s, 1 H) 4.58 - 4.69 (m, 2 H) 4.85 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 4.98(q, J=1.95 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.88- 7.92 (m, 2 H)
0℃のジクロロメタン(4mL)中の(S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-オール(0.14g、0.372mmol)の溶液に、イミダゾール(101mg、1.4mmol)およびクロロトリエチルシラン(0.127mL、0.744mmol)を加えた。得られた反応混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl溶液(10mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(20mL)で抽出し、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中0~25%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、128mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.57 (q, J=8.08 Hz, 6 H)0.94 (t, J=7.82 Hz, 9 H) 1.44 - 1.58 (m, 4 H) 1.67 (t, J=3.13Hz, 3 H) 1.79 - 1.95 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 1 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 -2.30 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 - 3.37 (m, 1 H)3.72 - 3.87 (m, 1 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 4.48 - 4.60 (m,2 H) 4.83 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=1.95 Hz, 1 H)7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.71 (m, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 2 H).
-78℃のジクロロメタン(2.0mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)ピバレート(0.100g、0.107mmol)の溶液に、トルエン中の1.0M Dibal-H(0.214mL、0.214mmol)を加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を-78℃で撹拌した。完了したら、反応をメタノール(0.043mL、1.07mmol)および水中のロッシェル塩(0.453g)の溶液(2.0mL)で停止した。得られた混合物を一晩で周囲温度にした。有機層を取っておき、水層をジクロロメタン(4.00mL)で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、89mgの[2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)]-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)エタノール]を得た。粗生成物を周囲温度でジクロロメタン(1.8mL)に溶解し、そして重炭酸ナトリウム(43.9mg、0.523mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(111mg、0.261mmol)で処理した。反応が完了すると、MTBE(1.8mL)、飽和NaHCO3水溶液(8%w/v)(1mL)、水(0.5mL)およびチオ硫酸ナトリウム(165mg、1.05mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そして層を分離した。有機層を30%NaCl水溶液(1mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタンと酢酸エチルの2/1混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、73mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 1.11 (s, 9 H) 1.21 -1.30 (m, 6 H) 1.32 - 1.44 (m, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.82-1.90 (m, 1 H) 1.96- 2.20 (m, 1 H) 2.10 - 2.29 (m, 2 H) 3.05 (dd, J=9.57, 3.71 Hz, 1H) 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.64 - 3.83 (m, 4 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.99 - 4.09(m, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 4.23 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 4.36(dd, J=6.45, 3.71 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 12 H) 7.68 - 7.80 (m, 8H) 9.54 (br s, 1 H).
-78℃のTHF(3.6mL)中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(593mg、0.946mmol)の溶液に、THF中の0.35Mリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(2.65mL、0.927mmol)を加えた。1時間後、n-ヘプタン(5.4mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトアルデヒド(358mg、0.422mmol)の溶液を加えた。すべてのアルデヒドが消費されるまで反応混合物を-78℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(7mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(4mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、576mgの副産物が混入した(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((1S)-3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエートが得られた。粗生成物(658mg)をジクロロメタン(13mL)に溶解し、そして周囲温度で重炭酸ナトリウム(0.187g、2.229mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.473g、1.115mmol)で処理した。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、MTBE(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(15mL)、飽和Na2S2O3水溶液(10mL)および水(10mL)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そして層を分離した。有機層を取っておき、水層をMTBE(30mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、0.590gの(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((S)-3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR))-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエートを白色の泡状固体として得た。粗ケトン生成物をTHF/メタノール(9/6mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。緑色が持続するまで、THF中の0.1M SmI2(18.0mL、1.80mmol)を加えた。反応が完了したら、飽和ロッシェル塩水溶液(30mL)、MTBE(7.2mL)、および水(4mL)を加えた。得られた混合物を4時間かけて周囲温度に温めた。有機層を分離し、水層をMTBE(7.2mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2.4mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~88%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、353mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 (s, 9 H) 1.10 (s, 9 H) 1.22 -1.45 (m, 6 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.73 - 1.95 (m, 4 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H)2.12 - 2.30 (m, 5 H) 2.31 - 2.41 (m, 1 H) 3.03 (dd, J=9.57, 3.32Hz, 1 H) 3.17 - 3.22 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.29 -3.39 (m, 1 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.64 (t, J=6.45 Hz, 1 H) 3.68 - 3.79 (m, 3 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 4.09 - 4.17 (m,1 H) 4.21 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=6.64, 3.52Hz, 1 H) 4.43 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=4.69Hz, 2 H) 5.53 - 5.64 (m, 1 H) 7.28 - 7.45 (m, 16 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.67 -7.73 (m, 6 H) 7.78 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=7.43Hz, 2 H) 8.05 (d, J=7.43 Hz, 2 H).
メタノール(5mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(87mg、0.065mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(3.10mg、0.016mmol)を周囲温度で加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(5mL)および水(5mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(各10mL)で2回抽出し、そして合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の50~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、51mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (s, 9 H) 1.08 (s, 9 H) 1.33 -1.48 (m, 2 H) 1.59 - 1.67 (m, 1 H) 1.70 - 1.95 (m, 4 H) 1.99 - 2.04 (m, 1 H)2.07 - 2.31 (m, 5 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 2.75 (d, J=5.08 Hz, 1 H)3.02 (dd, J=9.97, 4.49 Hz, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.29 -3.33 (m, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.38 (br s, 3 H) 3.57 (dd, J=6.64, 4.69Hz, 1 H) 3.62 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 3.86 (br s,3 H) 4.05 (td, J=10.26, 4.49 Hz, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.43 (dd, J=7.62,3.71 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=5.08 Hz, 2 H) 5.54 - 5.66 (m, 1 H) 7.29 -7.43 (m, 16 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 6 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H)7.97 - 8.01 (m, 2 H) 8.02 - 8.08 (m, 2 H)
THF(2mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(51mg、0.039mmol)の溶液に水(0.7mL、39mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(50.6mg、0.237mmol)を周囲温度で加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を撹拌した。完了したら、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で反応を停止させた。得られた混合物をMTBE(12mL)で抽出し、そして有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、48mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
1HNMR (400 MHz, BENZENE-d6) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.30 (s, 9 H)1.35 - 1.44 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=16.61, 4.89 Hz, 1 H) 1.85 - 1.92(m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 - 2.22 (m, 3 H) 2.27 - 2.44 (m, 2 H) 2.50 -2.61 (m, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=7.23,4.10 Hz, 1 H) 3.12 - 3.17 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.18 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 (s,3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.33 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 2 H)3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=6.45, 5.28 Hz, 1 H) 4.12(dd, J=7.62, 2.54 Hz, 2 H) 4.24 (q, J=6.38 Hz, 1 H)4.48 - 4.62 (m, 2 H) 4.76 (dd, J=7.23, 4.10 Hz, 1 H) 5.84 - 5.97(m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 6.99 - 7.08 (m, 4 H) 7.19 - 7.38 (m, 12 H) 7.72 -7.79 (m, 2 H) 7.82 - 7.95 (m, 6 H) 8.12 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.17(d, J=6.64 Hz, 2 H) 9.59 (s, 1 H)
-78℃のTHF(1.5mL)中のトリエチル(((S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル)オキシ)シラン(25.09mg、0.051mmol)の溶液に、THF中の0.35M LDA(0.156mL、0.055mmol)を加えた。-78℃で30分後、THF(1.5mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-オキソエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(43mg、0.034mmol)の溶液が加えられた。-78℃で30分間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(3mL)、水(2mL)、およびMTBE(5mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度にし、そして層を分離した。水層をMTBE(10mL)で抽出し、そして合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中15~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-ヒドロキシ-4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエートおよび出発アルデヒドの36mgの混合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.49 - 0.64 (m, 6 H) 0.90 - 1.00 (m, 9H) 1.04 - 1.14 (m, 18 H) 1.20 - 1.55 (m, 7 H) 1.60 - 1.64 (m, 1.5 H) 1.65 -1.70 (m, 1.5 H) 1.71 - 2.70 (m, 18 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 3.22 (s, 1.5 H) 3.22(s, 1.5 H) 3.24 (s, 1.5 H) 3.24 (s, 1.5 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.33 (s, 3 H)3.36 - 3.48 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 1 H) 3.65 - 3.90 (m, 3 H) 3.94 - 4.30 (m,8 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.53 (m, 1 H) 4.53 - 4.58 (m, 3 H) 4.80 (brd, J=8.99 Hz, 1 H) 4.88 - 4.98 (m, 1 H) 5.52 - 5.64 (m, 1 H) 7.27 -7.83 (m, 31 H) 8.00 (br d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.05 (br d, J=7.82Hz, 2 H)
-18℃のジクロロメタン(2.4mL)中の(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-(トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(12mg、5.484μmol)の溶液に、メトキシ酢酸(0.017mL、0.219mmol)およびBF3・OEt2(5.6μL、0.044mmol)を加えた。環化が完了するまで、反応混合物を-25℃~-15℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で停止させた。得られた混合物をMTBE(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の10~40%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.5mgの目的生成物を3:2ジアステレオマー混合物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (s, 5 H) 0.99 (s, 4 H) 1.11 (s, 4H) 1.13 (s, 5 H) 1.31 - 1.58 (m, 9 H) 1.70 (s, 1.2 H) 1.74 (s, 1.8 H) 1.74-2.12(m, 6 H) 2.19 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.27 - 2.78 (m, 7 H) 2.95(t, J=9.18 Hz, 0.4 H) 3.07 (t, J=8.99 Hz, 0.6 H) 3.32(s, 1.8 H) 3.34 (s, 1.2 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 (s, 1.2 H) 3.42 (s, 1.8 H)3.49 - 3.55 (m, 1 H) 3.56 - 3.62 (m, 1 H) 3.64 - 3.90 (m, 4 H) 3.99 (s, 0.8 H)3.99 (s, 1.2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 4.20 - 4.44 (m, 3 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H)4.60 - 4.73 (m, 2 H) 4.77 (s, 0.4 H) 4.82 (s, 0.6 H) 4.87 (s, 0.4 H) 4.96 (s,0.6 H) 5.50 - 5.64 (m, 1 H) 7.27 - 7.81 (m, 31 H) 7.96 - 8.10 (m, 4 H)
THF(1mL)中の化合物14(5.5mg、3.309μmol)の溶液に、ギ酸(6.35μL、0.165mmol)、トリエチルアミン(0.023mL、0.165mmol)、およびTHF(0.1mL)中のPd(Ph3P)4(1.147mg、0.993μmol)およびトリフェニルホスフィン(1.041mg、3.971μmol)の溶液を加えた。得られた混合物を60~65℃で一晩撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をMTBE(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の30~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.8mgの目的生成物(2:1ジアステレオマー混合物)を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (s, 6H) 0.98 (s, 3 H) 1.03 (brd, J=6.25 Hz, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.12 (s, 6 H) 1.27-1.76 (m, 8H)1.90- 2.12 (m, 7 H) 2.21 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.27 - 2.82 (m, 8H) 2.95 - 3.03 (m, 0.33 H) 3.10 (t, J=9.18 Hz, 0.66 H) 3.37 (s, 2H) 3.38 (s, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.52 - 3.57 (m, 0.33H) 3.60 - 3.86 (m, 5 H) 3.88-4.06 (m, 3 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 4.27 (t, J=6.25Hz, 0.66 H) 4.32 (t, J=6.84 Hz, 0.33H) 4.54 - 4.62 (m, 3 H) 4.71(s, 0.33 H) 4.74 (s, 0.66 H) 4.78 (s, 0.33 H) 4.81 (s, 0.33 H) 4.84 (br s, 1.3H) 4.87 (br s, 0.33 H) 4.95 (s, 0.66 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 7.27 - 7.74 (m, 31H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.05 (br d, J=7.03 Hz, 2 H)
-78℃のTHF(0.5mL)/メタノール(0.25mL)中の化合物16(1.8mg、1.144μmol)の溶液に、緑色が持続するまでTHF中の0.1M 二ヨウ化サマリウム(0.057mL、5.718μmol)を加えた。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、そして飽和ロッシェル塩水溶液(3mL)およびMTBE(5mL)および水(2mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温めた後、MTBE(7mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の10~33%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.4mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.03 (br d, J=6.25Hz, 3 H) 1.06 (s, 9 H) 1.27 - 2.15 (m, 11 H) 2.20 - 2.33 (m, 3 H) 2.56 - 2.81(m, 5 H) 2.89-2.94 (m, 1H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.45 - 3.48(m, 2 H) 3.68 (dd, J=5.86, 4.69 Hz, 1 H) 3.76 (br d, J=8.60Hz, 2 H) 3.79 - 3.86 (m, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 4.03 (dd, J=8.99,3.52 Hz, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 4.30 - 4.39 (m, 2 H) 4.55 - 4.60 (m, 2 H) 4.76(s, 1 H) 4.82 (br s, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.95 (d, J=1.17 Hz, 1 H)5.57 - 5.66 (m, 1 H) 7.27 - 7.67 (m, 26 H) 8.01 (d, J=7.43 Hz, 2 H)8.05 (d, J=7.43 Hz, 2 H).
バイアル中の化合物17(1.4mg、0.976μmol)に、周囲温度でTHF(280μL)およびN,N-ジメチルアセトアミド(98μL)を加えた。TBAF(THF中1.0M、49μL、0.049mmol)およびイミダゾール塩酸塩(2.6mg、0.024mmol)の混合物を添加した。得られた混合物を周囲温度で15時間かけて撹拌した後、30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)およびMTBE(3mL)で処理した。層を分離し、水層をMTBEで2回抽出した(各回3mL)。合わせた有機層を真空濃縮した。残渣を周囲温度でジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、そしてPPTS(0.9mg、3.6μmol)を加えた。出発物質が消費されたら、反応混合物を、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル(1/1)および酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.6mgの目的生成物を得て、これは基準試料を用いたNMR分析によって確認された。
-78℃のTHF(1.2mL)/メタノール(0.4mL)中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(12mg、6.856μmol)の溶液に、緑色が持続するまでTHF中の二ヨウ化サマリウムの溶液(0.1M、0.34mL、34μmol)を加えた。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、そして飽和ロッシェル塩水溶液(1.5mL)、MTBE(3mL)、および水(1mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてMTBE(7mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.60 (q, J=7.82 Hz, 6 H)0.96 (t, J=7.82 Hz, 9 H) 1.05 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H) 1.32 - 1.67(m, 8 H) 1.69 (t, J=3.13 Hz, 3 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 1.90 - 1.98(m, 1 H) 2.02 - 2.45 (m, 12 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.73 - 2.80 (m, 2 H) 2.97(dd, J=9.77, 3.13 Hz, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.33 (br s,4 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.63 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.78 - 3.93(m, 3 H) 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 4.27 - 4.32 (m, 1 H) 4.35(q, J=6.12 Hz, 1 H) 4.42 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 1 H)4.51 - 4.58 (m, 4 H) 4.82 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=1.95Hz, 1 H) 5.52 - 5.63 (m, 1 H) 7.26 - 7.46 (m, 16 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.63 -7.70 (m, 6 H) 7.72 - 7.79 (m, 2 H) 7.98 - 8.01 (m, 2 H) 8.03 - 8.06 (m, 2 H)
-25℃のジクロロメタン(1.8mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-(トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(6.0mg、3.726μmol)の溶液に、メトキシ酢酸(8.6μL、0.112mmol)およびBF3・OEt2(3.8μL、0.03mmol)を加えた。反応混合物を-20℃~-15℃で撹拌し、そして反応をTLCによりモニターした。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(2mL)で停止させた。得られた混合物をMTBE(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の10~40%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.8mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.07 (s, 9H) 1.40 - 1.70(m, 4 H) 1.73 (s, 3 H) 1.75 - 2.11 (m, 11 H) 2.20 (t, J=6.45Hz, 2 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.49 (br d, J=2.74 Hz, 1 H) 2.50-2.55(m, 1 H) 2.58 - 3.10 (m, 4 H) 2.92 - 3.02 (m, 1 H) 3.03 - 3.12 (m, 2 H) 3.39(s, 3 H) 3.37-3.42 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (m,2 H) 3.74 - 3.89 (m, 3 H) 3.94 (ddd, J=11.43, 7.72, 3.52 Hz, 1 H)4.00 (s, 2 H) 4.04 (dd, J=8.79, 3.71 Hz, 1 H) 4.11 - 4.26 (m, 2 H)4.33 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 4.56 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 4.60- 4.72 (m, 2 H) 4.82 (s, 1 H) 4.95 (s, 1 H) 5.54 - 5.67 (m, 1 H) 7.29 - 7.45(m, 16 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.57 - 7.70 (m, 8 H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.02 -8.08 (m, 2 H)
THF(0.5mL)中の化合物15(1.3mg、0.85μmol)の溶液に、ギ酸(1.6μL、0.043mmol)、トリエチルアミン(6.0μL、0.043mmol)、およびTHF(0.1mL)中のPd(Ph3P)4(0.5mg、0.42μmol)およびトリフェニルホスフィン(0.5mg、1.7μmol)の溶液を加えた。得られた混合物を60~65℃で一晩撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(1mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.2mgの目的生成物を得て、これは基準試料を用いたNMR分析によって確認された。
化合物17はまた、化合物8から以下の反応順序に従って製造することもできる。
上記のスキームに示すように、化合物8をSnCl2の存在下でセイファース・ギルバート試薬20と反応させて化合物21を得ることができ、これを強塩基(例えば、LiHMDS)および化合物22と反応させると化合物23を得ることができる。化合物23を、親酸素性ルイス酸およびカルボン酸にてプリンス反応に供して、化合物24を得ることができ、これはアリル還元(例えば、Pd触媒アリル還元)および1,4-還元(例えば、ストライカー試薬による)により、化合物17がもたらされる。
(2S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((1R)-3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。THF(40.5mL)中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(4.95g、7.89mmol)(THFと2回共沸)の溶液を、-78℃に冷却し、そして内部温度を-68℃未満に維持しながら、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド(LDA、19.7mL、0.40M)で処理した。-78℃で30分間撹拌した後、混合物を、内部温度を-65℃未満に維持しながら、15分かけて、n-ヘプタン(54.0mL)中の2-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセトアルデヒド(4.50g、6.07mmol)溶液で処理した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、その時点で反応を飽和NH4Cl水溶液(45.0mL)で停止し、そしてメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、45.0mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物(8.6g、104%)を得た。
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((R)-3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。CH2Cl2(162mL)中の粗製の(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((1S)-3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS))-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(10.8g、7.88mmol)の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン(4.01g、9.45mmol)で処理し、そして室温で2時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液(86mL)および20%(w/v)Na2SO3水溶液(86mL)で停止した。混合物をMTBE(86mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物(11.23g、104%)を得た。
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。THF(82mL)およびメタノール(56mL)の混合物中の粗製の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((S)-3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(10.75g、7.87mmol)の溶液は、-78℃に冷却され、そして内部温度を-60℃未満に維持しながら、THF中の0.1M SmI2(197mL、19.7mmol)で40分かけて処理した。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応を水(153mL)中の40%(w/v)ロッシェル塩で停止させ、そして得られた混合物を室温まで温めた。炭酸カリウム(32.6g、236mmol)で処理した後、混合物を室温で30分間撹拌し、MTBE(108mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン=10%~25%)で精製して、表題化合物(6.65g、3工程で69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.01(s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.08 (s, 6H), 0.09 (s, 3H), 0.85 (s, 9H),0.91 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 1.21-1.40 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.82-1.97 (m,3H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.34 (dd, J=16.61, 4.89 Hz, 1H), 2.42-2.46(m, 3H), 2.66 (dd, J=16.41, 7.82 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=9.57,2.15 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 2H),3.49-3.57 (m, 1H), 3.77-3.94 (m, 4H), 4.03 (s, 1H), 4.45 (dd, J=6.64,4.69 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.08 Hz, 2H), 4.87 (dd, J=8.01,3.32 Hz, 1H), 5.50-5.67 (m, 1H), 6.27 (d, J=14.46 Hz, 1H), 6.84(dd, J=14.46, 7.82 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 2H),7.91-8.11 (m, 4H).
(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((1S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)ヘキス-2-エン-1-イル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。三口フラスコを窒素でパージし、(S)-N-(2-(4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-6-メチルフェニル)メタンスルホンアミド((S)-リガンド、2.42g、8.16mmol)を入れた。5分間窒素でパージした後、塩化クロム(1.00g、8.16mmol)を加えた。5分間窒素でパージした後、混合物を35℃に加熱し、内部温度を35℃未満に維持しながらEt3N(1.14mL、8.16mmol)で処理した。混合物を30~35℃で1時間撹拌した。0℃に冷却した後、混合物を塩化ニッケル(II)2,9-ジメチル-1,10-フェナントロリン錯体(0.069g、0.20mmol)、およびTHF(11.25mL)中の3-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)プロパナール(1.066g、2.815mmol)および(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(2.5g、2.04mmol)の溶液で処理した。混合物を0℃で5分間そして室温で16時間撹拌した。0℃に冷却した後、混合物を1,2-エチレンジアミン(2.05mL、30.6mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を水(25mL)およびn-ヘプタン(37.5mL)で処理した。有機層を分離し、水層をMTBE(30.0mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を2-プロパノール(約10mL)で処理し、そして室温で1時間撹拌した。沈殿したリガンドを濾別し、そして2-プロパノールですすいだ。濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン=10%~40%)で精製して、表題化合物(1.398g、46%、2種の異性体の混合物)を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d, a mixture of two isomers) δ ppm -0.01 (s, 6H), 0.01-0.04 (m,3H), 0.06 (s, 3H), 0.08-0.12 (m, 6H), 0.59 (q, J=8.08 Hz, 6H),0.79-0.87 (m, 9H), 0.88-0.92 (m, 9H), 0.92-0.94 (m, 9H), 0.96 (t, J=8.21Hz, 9H), 1.48-1.66 (m, 12H), 1.68 (t, J=2.93 Hz, 3H), 1.77-1.85 (m,1H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.06-2.35 (m, 7H), 2.41-2.52 (m, 3H), 2.58-2.73 (m,2H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.26 (2s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 1H),3.43-3.60 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 3H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 2H),4.31-4.40 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 4.50-4.64 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.96 (s,1H), 4.99-5.10 (m, 1H), 5.49-5.62 (m, 1H), 5.62-5.75 (m, 1H), 5.78-5.99 (m,1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.48-7.64 (m, 2H), 7.93-8.13 (m, 4H).
(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-4-オキソヘキス-2-エン-1-イル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。CH2Cl2(9.6mL)中の(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((1S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)ヘキス-2-エン-1-イル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(0.957g、0.647mmol)の溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液(0.163g、1.94mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.33g、0.78mmol)で処理した。混合物を室温で40分間撹拌した。反応を20%(w/v)飽和Na2SO3(7.66mL)水溶液および飽和NaHCO3(7.66mL)水溶液で停止した。混合物をMTBE(9.57mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブライン(9.6mL)で洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~40%)で精製して、表題化合物(828mg、87%)を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.03 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.09 (s,3H), 0.11 (s, 6H), 0.58 (q, J=7.43 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.92 (s,9H), 0.93 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.82 Hz, 9H), 1.47-1.66 (m, 7H), 1.68(t, J=3.32 Hz, 3H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.05-2.17(m, 2H), 2.18-2.34 (m, 5H), 2.52-2.78 (m, 5H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.26 (2s,6H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H),3.73-3.86 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 3H), 3.97-4.07 (m, 2H), 4.33 (br s, 1H),4.39-4.49 (m, 1H), 4.51-4.63 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 5.04-5.18 (m,1H), 5.49-5.66 (m, 1H), 6.29 (d, J=16.02 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=16.22,7.23 Hz, 1H), 7.33-7.48 (m, 4H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.97-8.13 (m, 4H).
化合物33。CH2Cl2(22mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-4-オキソヘキス-2-エン-1-イル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(0.10g、0.068mmol)の溶液を、-25℃に冷却し、そしてメトキシ酢酸(0.104mL、1.36mmol)およびBF3・OEt2(0.026mL、0.20mmol)で処理した。混合物を-25℃~-15℃で3時間撹拌した。追加のBF3・OEt2(0.017mL、0.135mmol)を加え、そして撹拌を-15~-25℃でさらに1時間続けた。反応を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で停止した。混合物をMTBE(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~40%)で精製して、表題化合物(26mg、28%)を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.12 (s, 9H), 0.16 (s,3H), 0.87 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 1.29-1.43 (m, 3H), 1.44-1.55 (m,2H), 1.62-1.80 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.80-2.02 (m, 5H), 2.13-2.23 (m, 2H),2.24-2.36 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 3H),2.83 (dd, J=16.41, 6.64 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=9.38, 1.95Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.49-3.63 (m, 2H),3.72-3.85 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 3H),4.16-4.24 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.45-4.59 (m, 2H), 4.61-4.75 (m, 1H),4.83 (br s, 1H), 4.94-5.05 (m, 2H), 5.48-5.73 (m, 1H), 6.34 (d, J=16.02Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.91-8.16 (m,4H).
化合物34。THF(1.0mL)中のPd(Ph3P)4(2.1mg、1.80μmol)およびトリフェニルホスフィン(1.9mg、7.2μmol)の混合物に、THF(1.0mL)中の化合物33(25mg、0.018mmol)の溶液、ギ酸(0.017mL、0.45mmol)、およびトリエチルアミン(0.063mL、0.45mmol)を加えた。混合物を60℃で3日間撹拌した。追加のPd(Ph3P)4(2.1mg、1.8μmol)、トリエチルアミン(0.063mL、0.45mmol)、およびギ酸(0.017mL、0.45mmol)を加え、撹拌を60℃で1日間続けた。混合物をMTBEで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~25%)によって精製して、表題化合物(17mg、73%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.06 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.11 (s, 9H),0.18 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.25Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.56-1.64 (m,1H), 1.64-1.73 (m, 3H), 1.74-1.84 (m, 3H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.96-2.04 (m,1H), 2.15-2.36 (m, 4H), 2.43-2.58 (m, 3H), 2.59-2.77 (m, 4H), 2.83 (dd, J=16.02,7.03 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=9.38, 1.95 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H),3.37-3.46 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H),3.96-4.10 (m, 4H), 4.21 (br s, 1H), 4.51-4.64 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.84 (brs, 2H), 4.95-5.10 (m, 2H), 5.52-5.71 (m, 1H), 6.35 (d, J=16.41 Hz,1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.50-7.64 (m, 2H), 7.91-8.13 (m, 4H).
化合物18。イミダゾール塩酸塩(0.011g、0.11mmol)およびTHF中の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(0.23mL、0.23mmol)の混合物を、THF(0.46mL)で希釈し、そしてTHF(0.69mL)中の化合物34(0.023g、0.018mmol)の溶液で処理した。室温で2日間撹拌した後、混合物をトルエン(2.3mL)および水(1.2mL)で処理した。有機層を分離し、水層をトルエン(1.2mL)およびTHF(1.2mL)の混合物で2回抽出した。有機層を合わせて真空濃縮した。残渣をアセトニトリル(1.2mL)と2回共沸した。
残渣をCH2Cl2(3mL)に溶解し、PPTS(0.045g、0.18mmol)で処理し、そして室温で1日間撹拌した。混合物を真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~80%)により精製して、表題化合物(12mg、72%)を与えた。
化合物19。THF(0.024mL)およびメタノール(0.48mL)の混合物中の化合物18(0.012g、0.013mmol)の溶液を、メタノール中の6~10%(w/v)Mg(OMe)2(0.051g、0.038mmol)で処理し、そして得られた混合物を室温で20時間撹拌した。追加のメタノール中の6~10%Mg(OMe)2(0.051g、0.038mmol)を加え、室温でさらに1日間撹拌を続けた。濃縮後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=30%~100%そして次に酢酸エチル中の5%MeOH)により精製して、表題化合物(4mg、43%)を得た。
化合物35。イミダゾール塩酸塩(0.022g、0.21mmol)およびTHF中の1M TBAF(0.44mL、0.44mmol)の混合物をTHF(0.94mL)で希釈し、THF(2.256mL)中の化合物33(0.094g、0.068mmol)の溶液で処理した。混合物を室温で7日間撹拌した。トルエン(2.35mL)および水(2.35mL)で希釈した後、有機層を分離し、水層をトルエン(1.6mL)およびTHF(1.6mL)の混合物で2回抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮し、そしてアセトニトリル(4.7mL)と2回共沸した。
残渣をCH2Cl2(3.55mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.094g、0.37mmol)で処理し、そして室温で1日間撹拌した。追加のPPTS(0.094g、0.37mmol)を加え、そして撹拌を室温でさらに3日間続けた。濃縮後、混合物を酢酸エチルに溶解し、ガラスフィルターを通して濾過して不溶性固体(PPTS)を除去した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~80%)で精製して、標題化合物(18mg、26%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29-1.48 (m, 3H), 1.50-1.71 (m, 4H), 1.74(s, 3H), 1.78-2.35 (m, 13H), 2.37-2.61 (m, 3H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.82-2.96(m, 1H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 1H),3.68-3.76 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.97-4.07 (m, 4H),4.08-4.21 (m, 2H), 4.24-4.37 (m, 3H), 4.50-4.62 (m, 3H), 4.62-4.70 (m, 2H),4.76 (d, J=12.51 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H),5.45-5.71 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.90-8.14 (m, 4H).
化合物18。THF(0.72mL)中のPd(Ph3P)4(2.0mg、1.8μmol)およびトリフェニルホスフィン(1.8mg、7.0μmol)の混合物に、THF(0.72mL)中の化合物35(0.018g、0.018mmol)、ギ酸(0.013mL、0.35mmol)、およびトリエチルアミン(0.049mL、0.35mmol)の溶液を加えた。混合物を60℃で20時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(0.049mL、0.35mmol)およびギ酸(0.013mL、0.35mmol)を加え、撹拌を60℃でさらに2.5日間続けた。MTBEで希釈後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(nーヘプタン中酢酸エチル=10%~80%)で精製して、表題化合物(18mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.08 (d, J=6.25Hz, 3H), 1.28-1.35 (m, 2H), 1.36-1.48 (m, 3H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.63-1.77 (m,3H), 1.81-1.99 (m, 3H), 2.05-2.34 (m, 11H), 2.37-2.53 (m, 3H), 2.67 (dd, J=16.22,9.97 Hz, 1H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.32 (d, J=3.52 Hz, 1H), 3.39-3.46(m, 3H), 3.51-3.64 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.89-3.98 (m,1H), 4.02 (dd, J=6.45, 4.49 Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.18(dd, J=6.45, 4.49 Hz, 1H), 4.24-4.37 (m, 3H), 4.56 (d, J=5.08Hz, 2H), 4.60 (t, J=4.30 Hz, 1H), 4.68 (t, J=5.08 Hz,1H), 4.79 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 5.50-5.62(m, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.49-7.62 (m, 2H), 7.97-8.09 (m, 4H).
化合物19。THF(0.045mL)およびメタノール(0.9mL)の混合物中の化合物18(0.018g、0.019mmol)の溶液を、メタノール中の6~10%(w/v)Mg(OMe)2(0.186mL、0.134mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。濃縮後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=30%~100%および酢酸エチル中の5%MeOH)で精製して、表題化合物(3mg、2工程で23%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.08 (d, J=6.25 Hz, 3H), 1.28-1.51(m, 5H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 4H), 1.88-2.02 (m, 4H), 2.06-2.56 (m,12H), 2.71 (dd, J=15.83, 9.97 Hz, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.29(d, J=0.78 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.50-3.70 (m,4H), 3.85 (dt, J=9.48, 3.27 Hz, 1H), 3.88-3.98 (m, 3H), 4.03(dd, J=6.25, 4.30 Hz, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H), 4.18 (dd, J=6.64,4.69 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=10.55, 3.52 Hz, 1H), 4.31-4.39 (m, 2H),4.60 (t, J=4.49 Hz, 1H), 4.69 (t, J=4.30 Hz, 1H), 4.81(s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H).
式(IA)の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。化合物36は、以下の順序に従ってホモログ化することができる:スワーン酸化、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応(正宗/Roush条件)、DIBAL-Hによる還元、およびMnO2による酸化。次いで、ホモログ化化合物36を化合物6で処理することができ、これを例えばLDAまたはLiHMDSで脱プロトン化して化合物37を得ることができる。野崎・檜山・岸反応条件下で化合物37を化合物30と反応させると、化合物38(式(IA)の例示的化合物)が得られる。デス・マーチン・ペルヨージナンによる化合物38の続く酸化により、化合物39(式(IA)の別の例示的化合物)を得る。化合物39は、メトキシ酢酸およびBF3・OEt2との反応(例示的プリンス反応条件)によって、化合物40(式(IB)の例示的化合物)に変換することができる。
例示的なハリコンドリンマクロライド類縁体は、上記のスキームに示されるように式(IB)の化合物から調製することができる。化合物40から化合物18にアクセスするために使用され得る2つの経路が、本明細書にて提供される。一つのアプローチでは、化合物40をアリル系還元剤(例えば、Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N)と反応させて、化合物41を得ることができ、これは、フッ化物源(例えば、TBAF、イミダゾリウム塩酸塩で緩衝化)を用いた全体的な脱シリル化、PPTS触媒によるケタール化、および(例えば、SmI2を用いた)還元的脱スルホニル化により、化合物18を得ることができる。あるいは、化合物40は、フッ化物源(例えば、TBAF、塩酸イミダゾリウムで緩衝化)を用いた全体的な脱シリル化、PPTS触媒によるケタール化、および(例えば、SmI2を用いた)還元的脱スルホニル化により、最初に化合物35に変換できる。実施例2に記載のように、化合物35をアリル系還元剤(例えば、Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N)と反応させて化合物18を得た。実施例1に記載のように、化合物18を化合物19に変換した。
0℃でジクロロメタン(10.00mL、155.417mmol)中のメチル2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-(ベンジルオキシ)-6-(2-ヒドロキシエチル)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-メチルオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセテート(1.0g、1.94mmol)の溶液に、イミダゾール(0.397g、5.83mmol)およびクロロトリエチルシラン(0.652mL、3.89mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌してからMTBE(20mL)および飽和NH4Cl水溶液(15mL)で処理した。有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、1.329gのメチル2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-(ベンジルオキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-メチル-6-(2-((トリエチルシリル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセテートを得た。粗生成物をジクロロメタン(24mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。内部温度を-74℃未満に保ちながら、トルエン中1.0M DIBAL-H(3.08mL、3.077mmol)を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、反応をメタノール(0.778mL、19.231mmol)で停止し、そしてロッシェル塩溶液(30mL)および水(20mL)を加えた。得られた混合物を一晩かけて周囲温度に温めた。層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、1.314gの粗製の2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-(ベンジルオキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-メチル-6-(2-((トリエチルシリル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセトアルデヒドを得た。粗生成物を周囲温度でメタノール(20mL)に溶解した。得られた溶液に、オルトギ酸トリメチル(2mL)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.018g、0.097mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そして飽和NaHCO3水溶液(34.7mL)および水(12mL)で処理した。得られた混合物をMTBE(40mL)で3回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.79gの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=7.42 Hz, 3 H)1.59 - 1.75 (m, 3 H) 1.97 (ddd, J=14.17, 7.13, 2.93 Hz, 1 H) 2.05 -2.23 (m, 2 H) 2.32 (dt, J=14.75, 4.74 Hz, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H)2.99 (dd, J=8.79, 7.23 Hz, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.35 -3.40 (m, 1 H) 3.46 (dd, J=5.08, 3.91 Hz, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H)3.72 - 3.83 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.04 (td, J=9.18, 2.74 Hz, 1 H)4.42 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 4.50- 4.55 (m, 1 H) 4.59 (dd, J=7.42, 3.91 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=12.50Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 3 H) 7.30 - 7.38(m, 4 H)
メタノール(31mL)中の2-((2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチルオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)エタノール(0.77g、1.451mmol)の溶液に、水(約8mL)中のラネーニッケルのスラリーを添加した。すべての出発物質が消費されるまで、得られた混合物をH2(バルーン)下で撹拌した。完了したら、混合物をMeOHで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過し、次いでこれをすべての可溶性生成物が除去されるまでMeOHですすいだ。濾液を濃縮して、0.639gの(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチルオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-オールを得た。粗生成物をピリジン(12.8ml)に溶解し、周囲温度で4-ニトロベンゾイルクロリド(1.077g、5.802mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.018g、0.145mmol)で処理した。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液(40mL)および水(10mL)で処理した。層を分離し、水層をEtOAc/MTBEの混合物(各1/1.30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の25~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.72gの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=7.42 Hz, 3 H)1.72 (ddd, J=13.97, 9.28, 4.10 Hz, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.91 -1.95 (m, 1 H) 1.95 - 2.00 (m, 1 H) 2.15 (s, 2 H) 2.37 (dt, J=15.34,2.88 Hz, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 3.30 - 3.44 (m,1 H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 (br s, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.95 (ddd, J=9.09,7.52, 3.71 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=7.23, 4.10 Hz, 1 H) 4.50 - 4.59 (m,3 H) 5.01 - 5.07 (m, 1 H) 5.48 - 5.49 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.60 Hz,2 H) 7.26 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 8.14 - 8.19 (m, 4 H) 8.22 - 8.29 (m,4 H).
ジクロロメタン(22.4mL)中の(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート(0.70g、0.948mmol)の溶液に、tert-ブタノール(0.224mL)、pH7のリン酸緩衝液(2.2mL)およびDDQ(0.430g、1.895mmol)を周囲温度で加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで(約2時間)周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で処理した。層を分離し、水層をCH2Cl2(各30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~80%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、574mgの目的生成物を白色の固形物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=7.82 Hz, 3 H)1.70 (ddd, J=14.17, 7.33, 4.30 Hz, 1 H) 1.93 - 2.01 (m, 3 H) 2.13(ddt, J=14.80, 9.33, 5.52, 5.52 Hz, 1 H) 2.26 (q, J=7.82Hz, 1 H) 2.41 (dt, J=15.63, 2.34 Hz, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.25 (s, 3H) 3.34 (dt, J=10.06, 2.78 Hz, 1 H) 3.38 - 3.42 (m, 1 H) 3.73(dd, J=9.77, 3.13 Hz, 1 H) 3.85 (br s, 1 H) 3.88 (d, J=10.16Hz, 1 H) 4.09 (br d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=7.42,3.91 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 5.07 - 5.12 (m, 1 H) 8.13 -8.18 (m, 2 H) 8.20 - 8.31 (m, 6 H)
-78℃のTHF(4.6mL)中のトリエチル(((S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン)-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル)オキシ)シラン(178mg、0.363mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(THF中1.0M、0.363mL、0.363mmol)およびn-BuLi(ヘキサン中1.6M、0.227mL、0.363mmol)を加えた。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、そしてTHF(3mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-オキソエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)エチルビバレート(116mg、0.134mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物をすべてのアルデヒドが消費されるまで-78℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(4mL)および水(2mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(5mL)で希釈し、そして周囲温度に温めた。層を分離し、水層をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(4mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-ヒドロキシ-4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)エチルピバレートを得た(MS m/z 1376.8 [M+Na]+)。粗生成物(理論値で182mg)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。トルエン中の1.0M DIBAL-H(0.672mL、0.672mmol)を添加し、得られた溶液を-78℃で1.5時間撹拌した。次に反応をメタノール(0.27mL、6.72mmol)および飽和ロッシェル塩溶液(10mL)で停止した。得られた混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、一晩周囲温度まで温めた。層を分離し、水層をジクロロメタン(5mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、148mgの目的生成物を4種のジアステレオマーの混合物として得た(MS m/z 1291.7 [M+Na]+)。
周囲温度でジクロロメタン(4.4mL)中の1-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-7-(2-ヒドロキシエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-2-イル)-4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ブタン-2-オール(148mg、0.117mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(78mg、0.932mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(198mg、0.466mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌し、そして飽和NaHCO3水溶液(6mL)および飽和Na2S2O3水溶液(6mL)で処理した。得られた混合物をMTBE(15mL)で希釈し、30分間撹拌した。層を分離し、水層をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(各5mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮して、148mgの2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトアルデヒドを得た(MS m/z 1287.6[M+Na]+)。粗生成物に、tert-ブタノール(4.4mL)およびn-アミレン(0.444mL、4.19mmol)を加えた。得られた混合物を、水(2.2mL)中のリン酸一塩基ナトリウム(49.1mg、0.409mmol)および亜塩素酸ナトリウム(31.7mg、0.351mmol)の溶液で処理した。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、混合物をMTBE(15mL)で希釈し、そして飽和NH4Cl水溶液(10mL)で処理した。有機層を分離し、水層をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(各5mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~75%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、118mgの目的生成物を2つのジアステレオマーの1:1混合物として得た(MS m/z 1303.8[M+Na]+)。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.54 - 0.62 (m, 6 H) 0.90 - 0.98 (m, 9H) 1.05 (s, 4.5 H) 1.10 (s, 4.5 H) 1.11 (s, 4.5 H) 1.13 (s, 4.5 H) 1.29 - 1.75(m, 8 H) 1.62 (t, J=3.12 Hz, 1.5 H) 1.68 (t, J=3.12 Hz,1.5 H) 1.87 - 2.19 (m, 6.5 H) 2.25 - 2.38 (m, 2 H) 2.47 (dd, J=18.94,2.54 Hz, 0.5 H) 2.50 - 2.57 (m, 0.5 H) 2.58 - 2.68 (m, 0.5 H) 3.04 (dd, J=18.55,2.15 Hz, 0.5 H) 3.13 (dd, J=9.76, 5.86 Hz, 0.5 H) 3.23 (dd, J=9.76,6.64 Hz, 0.5 H) 3.31 (dd, J=18.74, 8.98 Hz, 0.5 H) 3.40 - 3.50 (m,1.5 H) 3.63 - 3.76 (m, 2.5 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 (ddd, J=9.18,6.25, 2.54 Hz, 0.5H) 3.96 - 4.12 (m, 3.5 H) 4.16 (dd, J=8.39, 4.10Hz, 0.5 H) 4.20 (t, J=5.47 Hz, 0.5 H) 4.23 - 4.28 (m, 1.5 H) 4.32(dd, J=10.15, 2.73 Hz, 0.5 H) 4.47 - 4.52 (m, 1 H) 4.52 - 4.58 (m,1 H) 4.80 (dd, J=4.49, 2.15 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=3.51,1.95 Hz, 1 H) 7.27 - 7.60 (m, 15 H) 7.65 - 7.81 (m, 10 H)
周囲温度のジクロロメタン(3.0mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)酢酸(118mg、0.092mmol)および(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート(159mg、0.258mmol)の溶液に、トリエチルアミン(TEA、0.026mL、0.184mmol)、6-ニトロ-o-トルイル酸無水物(47.5mg、0.138mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(5.62mg、0.046mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。溶離液としてn-ヘプタン中の33~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、152mgの目的生成物を1:1ジアステレオマー混合物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.52 - 0.62 (m, 6 H) 0.90 - 0.97 (m, 9H) 1.04 (d, J=7.42 Hz, 3 H) 1.06 (s, 4.5 H) 1.08 (s, 4.5 H) 1.11(s, 4.5 H) 1.13 (s, 4.5 H) 1.17 - 1.53 (m, 5 H) 1.62 (t, J=3.13 Hz,1.5 H) 1.67 (t, J=3.13 Hz, 1.5 H) 1.72 - 2.24 (m, 16 H) 2.35 - 2.46(m, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 3.02 - 3.06 (m, 0.5 H) 3.07 (s, 1.5 H) 3.08 (s,1.5 H) 3.16 (s, 1.5 H) 3.16 (s, 1.5 H) 3.22 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 3.29(dd, J=18.95, 8.40 Hz, 0.5 H) 3.38 (br s, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H)3.64 - 3.75 (m, 4 H) 3.76 - 3.81 (m, 1.5 H) 3.86 - 3.94 (m, 1 H) 3.95 - 4.17(m, 4 H) 4.18 - 4.30 (m, 2.5 H) 4.30 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 - 4.57 (m, 4 H) 4.58- 4.65 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.89 (d, J=1.95 Hz, 0.5 H) 4.93(d, J=1.95 Hz, 0.5 H) 5.09 (br s, 1 H) 7.27 - 7.57 (m, 15 H) 7.65 -7.81 (m, 10 H) 8.14 - 8.32 (m, 8 H)
-20℃のジクロロメタン(38mL)中の(2R,3R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7-(2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトキシ)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート(76mg、0.04mmol)の溶液に、メトキシ酢酸(0.155mL、2.02mmol)およびBF3・OEt2(51μL、0.40mmol)を加えた。反応混合物を-20℃~-10℃で撹拌し、そして反応をTLCおよびLCMSによりモニターした。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で停止させた。有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して58mgの目的生成物を1:1ジアステレオマー混合物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (s, 4.5 H) 1.02 (s, 4.5H) 1.09(s, 4.5H) 1.12 (s, 4.5 H) 1.35 (s, 1.5 H) 1.45 (s, 1.5 H) 1.18 - 2.24 (m,19 H) 2.31 - 2.54 (m, 3 H) 2.56 - 2.80 (m, 3 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.18 -3.42 (m, 2 H) 3.40 (s, 1.5 H) 3.41 (s, 1.5 H) 3.47 (dd, J=5.28,2.15 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=4.10 Hz, 0.5 H) 3.59 - 3.78 (m, 5.5 H)3.82 (td, J=10.26, 4.10 Hz, 1 H) 3.95 (s, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H)4.09 - 4.37 (m, 6 H) 4.48 - 4.73 (m, 6 H) 4.77 (br d, J=5.86 Hz, 1H) 4.83 (br s, 1 H) 4.94 (s, 1 H) 5.13 (br s, 1 H) 7.27 - 7.55 (m, 15 H) 7.56 -7.82 (m, 10 H) 8.15 - 8.35 (m, 8 H)
THF(1.0mL)中のPd(Ph3P)4(8.05mg、6.967μmol)およびトリフェニルホスフィン(7.31mg、0.028mmol)の溶液に、周囲温度のTHF(0.5mL)中の化合物49(25mg、0.014mmol)の溶液を加えた。ギ酸(3.2μL、0.084mmol)およびトリエチルアミン(0.012mL、0.084mmol)を注射器で加えた。得られた混合物を60~65℃で15時間撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をMTBE(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中25~60%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの2:1混合物として10mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 6 H) 1.02 (s, 3 H) 1.05 (s, 3H) 1.08 (br d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.12 (s, 6 H) 1.23 (br d, J=7.42Hz, 3 H) 1.28 -1.88 (m, 8 H) 1.90 - 2.24 (m, 12 H) 2.32 - 2.84 (m, 6 H) 2.99 -3.10 (m, 1 H) 3.22 - 3.95 (m, 10 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 4.07 - 4.39 (m, 4 H)4.47 - 4.93 (m, 9 H) 5.21 (br s, 0.3 H) 5.26 (br s, 0.7 H) 7.28 - 7.50 (m, 14H) 7.54 - 7.80 (m, 11 H) 8.11 - 8.42 (m, 8 H)
MeOH(0.5mL、12.359mmol)およびTHF(0.20mL、2.441mmol)中の化合物50(10mg、5.861μmol)の溶液に、周囲温度のマグネシウムメトキシド(3.88μL、2.931μmol)の溶液を加えた。反応をLCMSおよびTLCでモニターし、さらにマグネシウムメトキシド溶液(0.16mL)を6日間かけて加えた。得られた混合物をEtOAc(6ml)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(5mL)で洗浄した。水層をEtOAc(5mL)で抽出し、合わせた有機層を30%NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.07 (br d, J=6.64Hz, 3 H) 1.10 (s, 9 H) 1.19 (d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.28 - 1.54 (m, 4H) 1.65 - 2.04 (m, 9 H) 2.06 - 2.35 (m, 8 H) 2.41 (dd, J=16.02,9.38 Hz, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 (dd, J=16.02, 5.47 Hz, 1 H)2.82 - 2.90 (m, 2H) 3.13 (dd, J=9.38, 8.21 Hz, 1 H) 3.25 - 3.34 (m,3 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=4.69, 3.13 Hz, 1 H) 3.58 (s,2 H) 3.59 - 3.63 (m, 1 H) 3.70 - 3.88 (m, 6 H) 3.91 (br s, 1 H) 4.00 (dd, J=7.82,5.08 Hz, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=7.62, 4.88 Hz, 1 H)4.23 - 4.31 (m, 1 H) 4.36 (br d, J=11.33 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=8.60Hz, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 4.80 (br s, 2 H) 4.83 (s, 1 H) 4.98 (s, 1 H) 7.27 - 7.47(m, 12 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.58 - 7.72 (m, 9 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H)
-78℃のTHF(0.9mL)/メタノール(0.3mL)中の化合物50a(5.0mg、3.551μmol)の溶液に、THF中の0.1M溶液(0.2mL、0.02mmol)として二ヨウ化サマリウムを加えた。10分後、飽和ロッシェル塩水溶液(1.5mL)、MTBE(3mL)、および水(1mL)を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてMTBE(5mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~75%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.0mgの目的生成物を泡状固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H) 1.09 (brd, J=6.64 Hz, 3 H) 1.19 (br d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.28 -1.53 (m, 6 H) 1.67 - 1.88 (m, 6 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.06 - 2.36 (m, 8 H)2.54 (dd, J=6.84, 2.93 Hz, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 1 H) 2.68 - 2.84(m, 3 H) 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.05 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 3.09 - 3.16(m, 1 H) 3.31 (s, 1 H) 3.44 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 (t, J=4.10 Hz, 1H) 3.54 - 3.62 (m, 3 H) 3.64 (dd, J=5.67, 4.10 Hz, 1 H) 3.73 (brd, J=11.72 Hz, 1 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 3.89 - 3.98 (m, 2 H) 4.04- 4.18 (m, 3 H) 4.25 - 4.35 (m, 2 H) 4.41 (br d, J=8.99 Hz, 1 H)4.76 (br s, 1 H) 4.81 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 4.82 (br s, 1 H) 4.84 (s,1 H) 4.96 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.28 - 7.46 (m, 12 H) 7.57 - 7.73 (m,8 H)
バイアル中の化合物51(2.5mg、3.2μmol)に、周囲温度のTHF(0.8mL)およびN,N-ジメチルアセトアミド(0.28mL)を加えた。TBAF(THF中1.0M、95μL、0.095mmol)およびイミダゾール塩酸塩(5.0mg、0.047mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で2日間撹拌した。30%(w/v)NaCl水溶液(2.0mL)を加え、得られた混合物をTHF(5.0mL)およびトルエン(5.0mL)の混合物で2回抽出した。合わせた有機層を窒素流下で濃縮した。残渣を周囲温度のジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、そしてPPTS(33mg、132μmol)を加えた。出発原料がすべて消費されると、反応混合物を、溶離剤として酢酸エチル中のメタノールの0~10%勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.7mgの目的生成物を得て、これは、LCMS(MS m/z 795.4[M+Na]+)および1H NMRと以前に報告されたものとの比較によって確認された。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (br d, J=6.25 Hz, 3 H)1.18 (d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.27 - 2.40 (m, 25 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H)2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 2.91 (dd, J=9.38, 2.34Hz, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.65 (br d, J=10.94 Hz,1 H) 3.72 - 3.89 (m, 5 H) 4.04 (dd, J=6.25, 4.30 Hz, 1 H) 4.19(dd, J=6.25, 4.69 Hz, 1 H) 4.24 (td, J=10.06, 3.71 Hz,1 H) 4.36 - 4.44 (m, 3 H) 4.50 (t, J=2.34 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=4.30Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 2 H) 4.98 (br s, 1 H) 5.08 (s, 1H)
式(IA)の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。化合物53を用いて化合物52を山口エステル化に供すると、化合物54が得られ、これは、野崎・檜山・岸反応条件下で化合物30と反応すると、化合物55(式(IA)の例示的化合物)を与える。デス・マーチン・ペルヨージナンによる化合物55の酸化は、化合物56(式(IA)の別の例示的化合物)を与える。
式(IA)の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。野崎・檜山・岸反応条件下で化合物60を化合物30と反応させると、化合物61(例示化合物(IN))が得られる。化合物61中のエステルの加水分解により化合物62を得る。化合物62の(例えばデス・マーチン・ペルヨージナンによる)酸化により化合物63を得る。化合物63を化合物52で山口エステル化すると、化合物56(式(IA)の例示的化合物)が得られる。化合物56のプリンス反応(メトキシ酢酸およびBF3・OEt2;例示的プリンス反応条件)により、化合物57(式(IB)の例示的化合物)が得られる。
0℃のジクロロメタン(11.0mL)中のメチル2-((3aR,4S,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(1.1g、2.847mmol)の溶液に、イミダゾール(0.775g、11.4mmol)およびクロロトリエチルシラン(1.19ml、7.12mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、すべての出発原料が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で停止した。生じた混合物をMTBE(20mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中0~25%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.64gの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.55 - 0.68 (m, 12 H) 0.95 (t, J=8.01Hz, 13 H) 1.14 - 1.81 (m, 16 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=16.02,6.25 Hz, 1 H) 2.71 (dd, J=16.22, 6.84 Hz, 1 H) 3.45 (dd, J=10.16,2.74 Hz, 1 H) 3.62 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.74 (d, J=3.91Hz, 2 H) 3.82 (br s, 3 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.45 - 4.51 (m, 1 H)
塩化シュウ酸の溶液(2.67mL、5.33mmol、ジクロロメタン中2.0M)を、-70℃のジクロロメタン(4.1mL)中のDMSO(0.76mL、10.7mmol)の溶液に滴下した。15分後、ジクロロメタン(4.1mL)中のメチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((R)-3,3,8,8-テトラエチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(0.82g、1.33mmol)が添加された。反応溶液を-70℃で20分間および-40℃で20分間撹拌し、-78℃に冷却し、そしてTEA(2.2mL、16.0mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、水(16.4mL)で処理し、そしてMTBE(32.8mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(24.6mL)で3回および水(25mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、目的生成物を油状物として得(100%理論収率と仮定)、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
メチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-オキソ-1-((トリエチルシリル)オキシ)エチル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(0.666g、1.33mmol)をTHF(13mL)に溶解し、そして得られた溶液を-25℃に冷却し、そして臭化ビニルマグネシウム(THF中1.0M、1.6mL、1.6mmol)で処理した。必要な場合、すべての出発物質が消費されるまで追加のビニルグリニャール試薬を加えた。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(15mL)および水(5mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(各20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、メチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((1R)-2-ヒドロキシ-1-((トリエチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(100%理論収率を仮定)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
粗生成物をジクロロメタン(14mL)に溶解した。溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(1.01g、2.38mmol)および重炭酸ナトリウム(0.556g、6.62mmol)を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、MTBE(20mL)、飽和Na2S2O3水溶液(20ml)、および水(10mL)を加え、そして得られた混合物を1時間撹拌した。層を分離し、水層をMTBE(20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(10mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、369mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.58 - 0.66 (m, 6 H) 0.90 - 0.97 (m, 9H) 1.11 - 1.87 (m, 13 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=16.02,6.25 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=16.22, 6.84 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=10.16,3.13 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 4.32 (d, J=8.21Hz, 1 H) 4.41 - 4.51 (m, 2 H) 5.67 (dd, J=10.55, 1.56 Hz, 1 H) 6.32(dd, J=17.59, 1.95 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=17.59, 10.55Hz, 1 H)
トルエン(6mL)中のメチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-オキソ-1-((トリエチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(0.123g、0.234mmol)の溶液に、ベンジルアルコール(0.3mL、2.89mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(8.92mg、0.047mmol)を加えた。反応混合物を70~80℃で5時間加熱し、周囲温度に冷却し、そしてMTBE(20mL)で希釈した。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)および水(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の40~80%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、40mgの目的生成物を白色の固形物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 - 1.62 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 1H) 2.05 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 (ddd, J=15.05, 5.28, 1.95 Hz, 1 H)2.33 - 2.48 (m, 2 H) 2.68 (dd, J=16.02, 7.03 Hz, 1 H) 3.08(d, J=9.38 Hz, 1 H) 3.50 (td, J=9.97, 4.30 Hz, 1 H)3.61 - 3.71 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H)4.02 - 4.06 (m, 1 H) 4.13 - 4.19 (m, 2 H) 4.45 - 4.51 (m, 1 H) 4.51 - 4.61 (m,2 H) 7.27 - 7.43 (m, 5 H).
周囲温度のジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(13mg、0.031mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(26.2mg、0.062mmol)および重炭酸ナトリウム(12.99mg、0.155mmol)を加えた。1時間撹拌した後、反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、そして飽和Na2S2O3(3mL)および水(1mL)で処理した。30分撹拌した後、有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、11mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.56 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.32 - 2.37 (m, 2 H) 2.41 (dd, J=16.02,5.47 Hz, 1 H) 2.65 (dd, J=16.02, 7.43 Hz, 1 H) 3.21 (s, 1 H) 3.23(dd, J=9.77, 1.17 Hz, 1 H) 3.31 - 3.40 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.66- 3.72 (m, 1 H) 3.82 - 3.92 (m, 1 H) 4.26 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 4.34(br s, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 4.79 (dd, J=5.67, 2.93 Hz, 1 H) 7.26 -7.41 (m, 5 H)
0℃のメタノール(1mL)中のメチル2-((2S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aS)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-オキソデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(11mg、0.026mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.98mg、0.079mmol)を加えた。15分後、反応を飽和NH4Cl水溶液(2mL)および水(1mL)で停止した。生じた混合物をEtOAc(各5mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~80%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8.0mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.58 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 1H) 2.12 - 2.25 (m, 3 H) 2.43 (dd, J=16.02, 5.47 Hz, 1 H) 2.69 (dd, J=16.02,7.03 Hz, 1 H) 3.13 (dd, J=9.77, 1.17 Hz, 1 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H)3.67 (s, 3 H) 3.75 - 3.80 (m, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 3 H) 4.23 (dd, J=8.99,5.47 Hz, 1 H) 4.28 - 4.30 (m, 1 H) 4.36 (td, J=10.36, 4.30 Hz, 1 H)4.50 - 4.61 (m, 3 H) 7.26 - 7.37 (m, 5 H)
ジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(8mg、0.019mmol)の溶液に、トリエチルシラン(0.1mL、0.626mmol)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、そしてBF3・OEt2(0.012mL、0.095mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度にし、すべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(1mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(1mL)で停止させた。生じた混合物をEtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中50~100%勾配の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中0~20%勾配のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、3.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.49 (m, 2 H) 1.76 - 1.83 (m, 1H) 1.92 - 2.10 (m, 2 H) 2.12 - 2.22 (m, 1 H) 2.43 (dd, J=15.63,5.47 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=16.02, 7.43 Hz, 1 H) 3.05 (dd, J=9.77,1.95 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 3.66 - 3.68 (m, 3 H)3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.94 - 4.07 (m, 3 H) 4.09 - 4.20 (m, 2 H) 4.37 - 4.43 (m,2 H) 4.49 - 4.52 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 5 H)
ジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(13mg、0.031mmol)の溶液に、トリエチルシラン(0.1mL、0.626mmol)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、そしてBF3・OEt2(0.020mL、0.155mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度にし、すべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(1mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(1mL)で停止した。生じた混合物をEtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の60~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.55 (m, 2 H) 1.71 - 1.80 (m, 1H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.43 (dd, J=15.83,5.67 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=15.83, 7.23 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=9.38,2.34 Hz, 1 H) 3.67 (s, 5 H) 3.72 - 3.81 (m, 2 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 4.02 -4.06 (m, 1 H) 4.06 - 4.12 (m, 1 H) 4.27 (dd, J=9.38, 7.43 Hz, 1 H)4.34 (dd, J=9.38, 8.21 Hz, 1 H) 4.51 - 4.55 (m, 2 H) 7.26 - 7.38(m, 5 H)
周囲温度のジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aR,9S,9aS)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,9-ジヒドロキシデカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(4mg、9.468μmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(12mg、0.028mmol)および重炭酸ナトリウム(4mg、0.047mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、そして飽和Na2S2O3(3mL)および水(1mL)で処理した。30分撹拌した後、有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、4.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.05 - 1.18 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1H) 1.72 - 1.81 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 2.18 - 2.27(m, 1 H) 2.35 - 2.44 (m, 1 H) 2.70 (dd, J=16.02, 6.64 Hz, 1 H) 3.34(td, J=10.26, 4.89 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 - 3.77 (m, 2 H) 3.79- 3.86 (m, 1 H) 3.89 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 4.48(s, 1 H) 4.85 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 5.07 (dd, J=10.75,1.37 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H)
0℃のTHF(1mL)中のメチル2-((2R,3aR,4aS,7R,8aS,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,9-ジオキソデカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(4mg、9.464μmol)の溶液に、1.0Mリチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウム水素化物(0.047mL、0.047mmol)を加えた。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液(3mL)で処理し、そしてEtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中50~100%勾配の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中0~20%勾配のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.1mgの目的生成物を得た。
メタノール(200mL)中の(R)-3-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-ヒドロキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-2-メチルプロパンニトリル(20g、79mmol)の溶液をp-TsOH(0.751g、3.95mmol)で処理し、40℃で22時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、メタノール(100mL)と共に再び蒸発させ、そしてトルエン(100mL)と共沸させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、そしてMTBE(160mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を加熱しながらMTBE(30mL)に溶解して透明な溶液を作り、そしてn-ヘプタン(60mL)で処理した。得られた懸濁液を65℃(バス)で30分間撹拌し、1日間かけてゆっくり室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MTBE/n-ヘプタン=1/5で洗浄し、そしてN2流下で乾燥させて表題化合物(16.94g、80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.15-1.28(m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.45-1.59 (m, 3H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.92 (d, 1H),2.12-2.21 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H),3.38 (s, 3H), 3.72-3.80 (m, 3H), 4.12 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H).
THF(105mL)中の(R)-3-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-2-メチルプロパンニトリル(7.0g、26mmol)の溶液を、-35℃に冷却し、内部温度を-30℃未満に維持しながら、ジエチルエーテル中の臭化リチウム錯体として1.5Mメチルリチウム(21.0mL、31.4mmol)で処理した。混合物を-30℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(70mL)で停止し、撹拌しながら10分間かけて室温に温めた。混合物をMTBE(56mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物を2つの異性体の混合物として得た(3.43g、105%)。
THF(3.3mL)中の4-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-メチルブタン-2-オン(0.13g、0.46mmol)の溶液を-78℃に冷却し、内部温度を-65℃未満に維持しながら10分間かけてTHF中の1M NaHMDS(0.50mL、0.50mmol)で処理した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。THF(1.0mL)中の1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(0.245g、0.686mmol)の溶液を加え、そして撹拌を-78℃で1時間続けた。さらにTHF中の1M NaHMDS(0.091mL、0.091mmol)を加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。反応を飽和NH4Cl水溶液(1.3mL)で停止し、そしてn-ヘプタン(0.9mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~30%)により精製して、表題化合物を2つの異性体の混合物として得た(130mg、68%)。
100mLフラスコに、Pd2(dba)3(0.088g、0.096mmol)、(S)-(-)-(ジフェニルホスフィノ)-2’-メトキシ-1,1’-ビナフチル(0.180g、0.384mmol)、およびn-ヘプタン(32mL)を入れ、そして55℃へ5分間加熱した。混合物を、n-ヘプタン(15mL)中の4-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-メチルブト-1-エン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.0g、4.8mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.6mmol)の混合物で処理した。混合物を55℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてn-ヘプタンですすいだ。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~40%)で精製して、標題化合物(700mg、55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.12-1.35(m, 2H), 1.40-1.53 (m, 1H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.68 (t, J=3.13 Hz,3H), 1.88 (d, J=10.55 Hz, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.06-2.21 (m,2H), 2.36-2.52 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.37-3.42 (dd, J=9.77, 2.74Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.75 (d, J=9.77 Hz, 1H), 3.79(dd, J=10.55, 6.64 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=6.25, 2.74 Hz,1H), 4.43 (d, J=2.74 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 2H).
(2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシ-7-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)ヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン(0.60g、2.25mmol)をTHF(9mL)に溶解し、そして6N HCl(9.0mL、54mmol)で処理した。混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(9mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(9mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物を2つのアノマー異性体の混合物として得た(630mg、110%)。
アセトニトリル(13.6mL)中の(2R,3R,5aR,7R,9aS)-7-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)ヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-3-オール(0.68g、2.7mmol)、ジエチル((フェニルスルホニル)メチル)ホスホネート(0.87g、3.0mmol)、および塩化リチウム(0.17g、4.0mmol)の混合物を0℃に冷却し、そしてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.75mL、4.3mmol)で処理した。混合物を、0℃で1時間、そして室温で4時間撹拌した。さらにホスホネート(157mg)、塩化リチウム(34mg)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL)を加え、そして撹拌を室温でさらに15時間続けた。反応混合物を水(6.8mL)に注ぎ入れ、MTBE(10mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~50%)により精製して、表題化合物(548mg、2工程で55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.19-1.34(m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.69 (t, J=3.13 Hz, 3H), 1.81-1.95 (m,1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H), 3.40 (s, 2H),3.68-3.84 (m, 1H), 3.88-4.01 (m, 1H), 4.54-4.67 (m, 2H), 4.76-4.91 (m, 1H),6.56 (dd, J=14.85, 1.95 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=14.85,3.52 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 1H), 7.81-7.92 (m, 2H).
THF(10mL)中の((2R,3aR,5R,7aS)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-((E)-2-(フェニルスルホニル)ビニル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピラン-3a-イル)メタノール(0.51g、1.3mmol)の溶液を0℃に冷却し、そしてTHF中の2M LiBH4(0.98mL、2.0mmol)で処理した。混合物を0℃で4時間撹拌した。反応を水中の20%(w/v)クエン酸(8.16mL)で停止し、そしてMTBE(10mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(5mL)、次いでブライン(5mL)で洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~60%)で精製して、表題化合物(370mg、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.13-1.26(m, 1H), 1.40 (dd, J=13.87, 6.06 Hz, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.65(t, J=3.13 Hz, 3H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.86-1.97(m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.28 (dd, J=14.07,8.60 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=14.07, 10.94, 5.08 Hz, 1H), 3.24(ddd, J=14.07, 10.94, 5.08 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.62-3.72 (m,1H), 3.77 (dd, J=8.60, 5.86 Hz, 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.51-4.61(m, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 2H).
CH2Cl2(3mL)中の((2R,3aR,5R,7aS)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピラン-3a-イル)メタノール(0.37g、0.94mmol)の溶液を-5℃に冷却し、2,6-ルチジン(0.33mL、2.8mmol)およびCH2Cl2中の1M Tf2O(1.4mL、1.4mmol)で処理した。-5℃で1.5時間撹拌した後、混合物をDMF(2.78mL)で希釈し、そしてヨウ化ナトリウム(0.42g、2.8mmol)で処理した。混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をMTBE(19mL)で希釈し、そして水(5.6mL)、1N HCl(5.6mL)、飽和NaHCO3水溶液(3.7mL)、および水中の20%(w/v)Na2S2O3(3.7mL)で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~40%)で精製することにより、表題化合物(140mg、30%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.13-1.32(m, 1H), 1.54-1.82 (m, 3H), 1.68 (t, J=3.13 Hz, 3H), 1.72-1.82 (m,1H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.43 (dd, J=14.07,8.21 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=13.97, 10.84, 5.28 Hz, 1H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.27 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.35 (d, J=10.94 Hz,1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.77 (dd, J=7.82, 5.47 Hz, 1H), 4.11-4.24(m, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.84-7.96 (m,2H).
水(0.9mL)中の亜鉛末(0.128g、1.95mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、酢酸(0.019mL、0.33mmol)で処理した。10分間攪拌した後、混合物をTHF(1.4mL)中の(2R,3aS,5R,7aS)-3a-(ヨードメチル)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピラン(0.14g、0.28mmol)の溶液で処理した。0℃で1時間撹拌した後、水(0.84mL)中の20%(w/v)クエン酸で反応を停止させ、そして0℃で10分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過して不溶性亜鉛を除去し、MTBE(14mL)ですすいだ。有機層を分離し、そして飽和NaHCO3(1.4mL)およびブライン(1.4mL)で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~50%)で精製することにより、表題化合物(76mg、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.43-1.65(m, 3H), 1.69 (t, J=3.12 Hz, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.83-1.96 (m,2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 1H), 3.05-3.19 (m,1H), 3.21-3.34 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H), 4.06 (dt, J=12.88, 6.44Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 4.85 (q, J=2.34 Hz,1H), 4.98 (q, J=2.34 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H),7.87-7.94 (m, 2H).
記載された本発明の組成物および方法の様々な修正および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、特許請求の範囲に記載の本発明は、そのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、当業者に明らかである本発明を実施するための記載された態様の様々な修正は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
好適な実施形態には以下が含まれる。
[項1]
ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成において大環状中間体を調製する方法であって、前記方法は、式(I)の中間体をR12OHおよびルイス酸と反応させることを含み、前記反応は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の構造中に結合を形成することにより大環状中間体を生成し、
ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり;
ここで式(IA)の化合物は、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり:
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;そして
ここでハロコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における大環状中間体は、式(IB)の化合物
またはその塩もしくは互変異性体である、方法。
[項2]
前記ルイス酸は親酸素性ルイス酸である、項1に記載の方法。
[項3]
前記親酸素性ルイス酸は、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物である、項2に記載の方法。
[項4]
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はHまたはN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し、または(c)P2およびP4の各々はHであり;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1、A2、およびA3の各々は独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;および
X1は-CH2-または-O-であり、そしてX2は=Oであり;
前記方法が、
(A)式(IA)の化合物およびR12OHから式(IB)の化合物を生成すること、ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり、式(IA)の化合物は、以下の構造のもの、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、そしてX2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;そしてここでYはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、SO2RC、またはCOORCであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;
そして
式(IB)の化合物は以下の構造のもの
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R12は任意選択的に置換されたアシルであり;
(B)化合物(IB)から前記のハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することを含む、方法。
[項5]
前記の式(IB)の化合物を生成することは、式(IA)の化合物をR12OHおよびルイス酸と反応させることを含む、項4に記載の方法。
[項6]
前記ルイス酸は親酸素性ルイス酸である、項5に記載の方法。
[項7]
前記のハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することは、式(IB)の化合物をアリル系還元剤と反応させることを含む、項4~6のいずれか一項に記載の方法。
[項8]
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHである、項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[項9]
R5およびR6は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、R4はHであり、そしてR3はヒドロキシル保護基である、項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[項10]
P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する、項1~9のいずれか一項に記載の方法。
[項11]
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHである、項1~10のいずれか一項に記載の方法。
[項12]
P7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、項1~10のいずれか一項に記載の方法。
[項13]
R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
[項14]
P8はシリルである、項1~13のいずれか一項に記載の方法。
[項15]
各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである、項1~14のいずれか一項に記載の方法。
[項16]
GはOである、項1~15のいずれか一項に記載の方法。
[項17]
DはHである、項1~16のいずれか一項に記載の方法。
[項18]
D’はOP1であり、ここでP1はアルキルである、項1~17のいずれか一項に記載の方法。
[項19]
aで示される立体中心は(R)であり、そしてAは以下の構造のものである、
項1~18のいずれか一項に記載の方法。
[項20]
kは0であり、そしてX1は-CH2-である、項1~19のいずれか一項に記載の方法。
[項21]
R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である、項1~20のいずれか一項に記載の方法。
[項22]
AおよびDは合わさって以下の構造を形成し、
ここで酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そして
ここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である、
項1~17のいずれか一項に記載の方法。
[項23]
kは1であり、そしてEは任意選択的に置換されたアルキルである、項22に記載の方法。
[項24]
X1は-O-である、項22または23に記載の方法。
[項25]
式(IA)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H,アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルである、化合物。
[項26]
P8はシリルである、項25に記載の化合物。
[項27]
各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである、項25または26に記載の化合物。
[項28]
式(IB)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R12は任意選択的に置換されたアシルである、化合物。
[項29]
R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである、項25~28のいずれか一項に記載の化合物。
[項30]
P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する、項25~29のいずれか一項に記載の化合物。
[項31]
A1はHである、項25~30のいずれか一項に記載の化合物。
[項32]
式(IC)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
R13はHまたは-CH2P(O)(ORE)2であり、ここで各REは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である、化合物。
[項33]
A1はHである、項25~32のいずれか一項に記載の化合物。
[項34]
式(IE)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
X3は、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、ここで各REは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、そしてここで各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成する、化合物。
[項35]
各PAはHであるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成する、項34に記載の化合物。
[項36]
式(IJ)の化合物であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
各P7は独立してヒドロキシル保護基であり;そして
X2はハロゲンまたは擬ハロゲンである、化合物。
[項37]
各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである、項32~36のいずれか一項に記載の化合物。
[項38]
aで示される立体中心は(R)であり、そしてAは以下の構造のものである、
項25~37のいずれか一項に記載の化合物。
[項39]
kは0であり、そしてX1は-CH2-である、項25~38のいずれか一項に記載の化合物。
[項40]
R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である、項25~39のいずれか一項に記載の化合物。
[項41]
AおよびDは合わさって以下の構造を形成し、
ここで酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そして
ここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である、
項25~37のいずれか一項に記載の化合物。
[項42]
kは1であり、そしてEは任意選択的に置換されたアルキルである、項41に記載の化合物。
[項43]
X1は-O-である、項41または42に記載の化合物。
[項44]
式(IN)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;ここで両方のP6およびXが、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成するとき、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、SO2RC、またはCOORCであり、そしてR10はHであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;あるいはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
R15はHまたは-OP11であり、ここでP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって、-CH2-であり、但しR15がHであるとき、X4は=Oであるという条件であり;そして
P8はHまたはシリルである、化合物。
[項45]
R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである、項44に記載の化合物。
[項46]
P8はシリルである、項44または45に記載の化合物。
[項47]
P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する、項44~46のいずれか一項に記載の化合物。
[項48]
A1はHである、項44~47のいずれか一項に記載の化合物。
[項49]
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHである、項44~48のいずれか一項に記載の化合物。
[項50]
R5およびR6は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、R4はHであり、そしてR3はヒドロキシル保護基である、項25~49のいずれか一項に記載の化合物。
[項51]
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHである、項25~50のいずれか一項に記載の化合物。
[項52]
P7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、項25~50のいずれか一項に記載の化合物。
[項53]
式(ID)の化合物であり、
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
[項54]
式(IDa)の化合物であり、
ここで
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
[項55]
式(IDb)の化合物であり、
ここで
R9’およびR10は両方ともHであるか、またはR9’およびR10は合わさって二重結合を形成し;R14は、ヒドロキシル、ハロゲン、または擬ハロゲンであり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
[項56]
R9はSO2RCである、項53~55のいずれか一項に記載の化合物。
[項57]
式(IDc)の化合物であり、
ここで
R16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項58]
式(IDd)の化合物であり、
ここで
X6は-C(R17)=CH2、または-C(O)-Meであり、ここでR17は擬ハロゲンまたはハロゲンであり;そして
R16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項59]
式(IF)の化合物であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;そして
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成する、化合物。
[項60]
式(IH)の化合物、
またはその塩であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項61]
式(IHa)の化合物であり、
ここで
aは炭素-酸素結合を
として特定し、
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
P6はヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項62]
式(IHb)の化合物であり、
ここで
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;そして
P6およびP7の各々は独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である、化合物。
[項63]
1、2、3、5、7、7a、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、21、23、24、25、27、28、29、31、32、33、34、35、36、36b、36c、37、38、39、40、41、43、44、44a、45、47、47a、47b、47c、48、49、50、50a、51、52、53、54、55、56、57、58、59、61、62、63、66、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、および87からなる群から選択される化合物。
Claims (12)
- 式(IE)の化合物、
またはその塩であり、
ここで
aは立体中心を示し、
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでLは-(CH(OP 2 ))-であり、P2は、H、任意選択的に置換されたアルキル、ヒドロキシル保護基;またはLは-C(O)-であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)Lは-(CH(OP 2 ))-であり、P2は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり;または、ここでLは-C(O)-であり、または(b)Lは-(CH(OP 2 ))-であり、P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでLは-(CH(OP 2 ))-であり、P2は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはLは-C(O)-であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはLは-(CH(OP 2 ))-であり、P2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)ここでLは-(CH(OP 2 ))-であり、R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
X3は、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、ここで各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさり、結合する酸素と共にアセタール、結合する酸素と共にケタール、環状シリレン、結合する酸素と共に環状カーボネート、または結合する酸素と共に環状ボロネートから選ばれる環状保護ジオールを形成する、化合物。
ここで、結合する酸素を伴う各ヒドロキシル保護基は、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、およびエーテルからなる群から独立して選択され、
ここで、各N-保護基は、アシル、スルホニル、結合する窒素を伴ってカルバメート、アリールアルキル、シリル及び結合する窒素を伴ってイミンからなる群から独立して選択される。 - 各PAはHであるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成する、請求項1に記載の化合物。
- 各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R5およびR6は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、R4はHであり、そしてR3はヒドロキシル保護基である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHである;または、P7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1の式(IE)の化合物を合成する方法であって、式(IF)の化合物であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、ここでそしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;そして
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成する、化合物と、式(IG)の化合物
ここですべての可変記号は式(IE)で定義の通りである、
を反応させることを含む方法。 - 請求項8の方法であって、式(IF)の化合物を、式(IH)の化合物、
またはその塩であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物を、X4がそれが付く炭素原子と一緒になって合わさって-CH2-を形成する場合はアルコールをカルボニルに酸化することができる酸化剤と反応させることにより、あるいは、X4が=OでありPBがヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである場合は1,2-還元剤と反応させて合成することを、さらに含む方法。 - 請求項9の方法であって、式(IH)の化合物を式(IHa)の化合物であり、
ここで
aは炭素-酸素結合を
として特定し、
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
P6はヒドロキシル保護基であり;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物から合成することを、さらに含む方法。 - 請求項10の方法であって、式(IHa)の化合物を式(IHb)の化合物であり、
ここで
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;そして
P6およびP7の各々は独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である、化合物から合成することを、さらに含む方法。 -
からなる群から選択される化合物。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US5338865A (en) | 1992-03-12 | 1994-08-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B |
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