JP2024056892A - ハリコンドリンマクロライドおよびその類縁体の合成に有用なプリンス反応および中間体 - Google Patents
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Abstract
【課題】環化反応ストラテジーによるハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成方法を提供する。【解決手段】本発明のストラテジーは、マクロライドを得るために中間体をプリンス反応条件に付すことを含む。また、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における中間体として有用な化合物およびその製造方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、薬学的に活性なマクロライド化合物の合成に有用な中間体およびマクロライド化合物を合成する方法に関する。ハリコンドリンBは、当初海綿動物Halichondriaokadaiから単離された強力な抗癌剤であり、その後Axinella sp.、Phakelliacarteri、およびLissodendoryx sp.に見出されている。ハリコンドリンBの全合成は、1992年に発表された(Aicher,T. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164)。さらなる合成および構造-活性相関研究は、米国特許第5,338,865号および第5,436,238号、およびTowleet al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research,April 6-10, 2002, 5721、およびWang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.,10:1029-1032, 2000に開示されている。エリブリンメシレート(Halaven(登録商標)、E7389、およびB1939のメシル酸塩とも称される)は、非タキサン系微小管動態阻害剤で、構造的に単純化されたハリコンドリンBの合成類縁体である。特定のハリコンドリンB類縁体および中間体の合成のための方法および中間体は、国際公開番号WO2005/118565、WO2009/046308、WO2009/064029、およびWO2009/124237;米国特許第6,214,865号;Austadet al., Synlett 24(3):333-337, 2013;Austad etal., Synlett. 24(3):327-332, 2013;およびChase etal., Synlett 24(3):323-326, 2013に記載されている。ハリコンドリンおよびその類縁体(例えば、マクロライド類縁体)を合成するための新しい方法が望まれている。
概して本発明は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における大環状中間体の製造方法を提供する。特に、本明細書に開示されている方法は、中間体に対して行われるアレン・プリンス(allene-Prins)反応を介してC.26-C.27結合を形成することによるハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の調製において有用となり得る。本発明はまた、本明細書に記載の反応に使用することができる中間体を提供する。
一態様では、本発明は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成において大環状中間体を調製する方法を提供し、該方法は、式(IA)の中間体をR12OHおよびルイス酸と反応させることを含み、該反応は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の構造中に結合を形成することにより大環状中間体を生成し、
ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり;
ここで式(IA)の化合物は、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない(absent)、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;そして
ここでハロコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における大環状中間体は、式(IB)の化合物
またはその塩もしくは互変異性体である。
ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり;
ここで式(IA)の化合物は、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない(absent)、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;そして
ここでハロコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における大環状中間体は、式(IB)の化合物
またはその塩もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ルイス酸は親酸素性ルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物)である。
別の態様において、本発明は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
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Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
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(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はHまたはN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はHもしくはN-保護基であり、(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し、または(c)P2およびP4の各々はHであり;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1、A2、およびA3の各々は独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH2-または-O-であり、そして
X2は=Oであり;
(A)式(IA)の化合物およびR12OHから式(IB)の化合物を生成すること、ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり、式(IA)の化合物は、以下の構造のもの、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;
そして
式(IB)の化合物は以下の構造のもの
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R12は任意選択的に置換されたアシルであり;ならびに
(B)化合物(IB)からハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することによる、方法である。
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はHまたはN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はHもしくはN-保護基であり、(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し、または(c)P2およびP4の各々はHであり;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1、A2、およびA3の各々は独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH2-または-O-であり、そして
X2は=Oであり;
(A)式(IA)の化合物およびR12OHから式(IB)の化合物を生成すること、ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり、式(IA)の化合物は、以下の構造のもの、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり:あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;
そして
式(IB)の化合物は以下の構造のもの
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R12は任意選択的に置換されたアシルであり;ならびに
(B)化合物(IB)からハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することによる、方法である。
ある実施形態では、式(IB)の化合物を生成することは、式(IA)の化合物をR12OHおよびルイス酸(例えば、親酸素性ルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物))と反応させることを含む。特定の実施形態において、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することは、式(IB)の化合物をアリル系還元剤と反応させることを含む。さらなる実施形態において、R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHである。いくつかの実施形態において、R5およびR6は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し、R4はHであり、そしてR3はヒドロキシル保護基である。他の実施形態では、各P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する。さらに他の実施形態では、R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHである。さらに他の実施形態では、P7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成する。いくつかの実施形態において、R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである。他の実施形態では、P8はシリルである。特定の実施形態において、各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである。ある実施形態では、GはOである。さらなる実施形態では、DはHである。なおさらなる実施形態において、D’はOP1であり、ここでP1はアルキルである。他の実施形態では、aで示される立体中心は(R)であり、そしてAは以下の構造のものである。
さらに他の実施形態では、kは0であり、そしてX1は-CH2-である。なお他の実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である。さらなる実施形態において、AおよびDは合わさって以下の構造を形成し、
ここで、酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そして
ここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である。
さらに他の実施形態では、kは0であり、そしてX1は-CH2-である。なお他の実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である。さらなる実施形態において、AおよびDは合わさって以下の構造を形成し、
ここで、酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そして
ここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である。
いくつかの実施形態では、kは1であり、Eは任意選択的に置換されたアルキルである。特定の実施形態では、X1は-O-である。
本発明の方法は、エリブリンまたはその塩(例えば、エリブリンメシレート)の調製に使用することができる。式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)、または(IN)の化合物は、ここでkは0であり、X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、DはHであり、D’はOP1であり、GはOであり、そしてAは以下の構造のものであり、
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はHまたはN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成するか、またはP2はH、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する;
エリブリンまたはその塩(例えばエリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はHまたはN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成するか、またはP2はH、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する;
エリブリンまたはその塩(例えばエリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)、または(IN)の特定の実施形態では、kは0であり、X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、DはHであり、D’はOP1であり、GはOであり、そしてAは以下の構造のものであり、
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する;
エリブリンまたはその塩(例えばエリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する;
エリブリンまたはその塩(例えばエリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
他の態様において、本発明は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IDa)、(IDb)、(IDc)、(IDd)、(IE)、(IF)、(IH)、(IHa)、(IHb)、(IJ)、または(IN)の化合物を提供する。
式(IA)の化合物の構造は以下の通り
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルである。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルである。
式(IB)の化合物の構造は以下の通り
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H,アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R12は、任意選択的に置換されたアシルである。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H,アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R12は、任意選択的に置換されたアシルである。
式(IC)の化合物の構造は以下の通り
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(a)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(b)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
R13はHまたは-CH2P(O)(ORE)2であり、ここで各REは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(a)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(b)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
R13はHまたは-CH2P(O)(ORE)2であり、ここで各REは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である。
式(ID)の化合物の構造は以下の通りであり、
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
式(IDa)の化合物の構造は以下の通りであり、
ここでR9はSO2RCまたはCOORCであり、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
ここでR9はSO2RCまたはCOORCであり、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
式(IDb)の化合物の構造は以下の通りであり、
ここでR9’とR10は両方ともHであるか、またはR9’およびR10は合わさって二重結合を形成し;R14は、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、ヨウ化物)、または擬ハロゲン(例えば、トリフレート)であり;そしてR9はSO2RCまたはCOORCであり、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり;そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
ここでR9’とR10は両方ともHであるか、またはR9’およびR10は合わさって二重結合を形成し;R14は、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、ヨウ化物)、または擬ハロゲン(例えば、トリフレート)であり;そしてR9はSO2RCまたはCOORCであり、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり;そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
式(IDd)の化合物の構造は以下の通りであり、
ここでX6は-C(R17)=CH2、または-C(O)-Meであり、ここでR17は擬ハロゲン(例えばトリフレート)またはハロゲンであり;そしてR16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
ここでX6は-C(R17)=CH2、または-C(O)-Meであり、ここでR17は擬ハロゲン(例えばトリフレート)またはハロゲンであり;そしてR16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
式(IE)の化合物の構造は以下の通り
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そして
X3は、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、ここで各REは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、そしてここで各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成する。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そして
X3は、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、ここで各REは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、そしてここで各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成する。
式(IF)の化合物の構造は以下の通りであり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;そして
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成する。
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;そして
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成する。
式(IH)の化合物の構造は以下の通り
またはその塩であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
またはその塩であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
式(IHa)の化合物の構造は、以下の通りであり、
ここで
aは炭素-酸素結合を
として特定し、
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
P6はヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
ここで
aは炭素-酸素結合を
として特定し、
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
P6はヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
式(IHb)の化合物の構造は以下の通りであり、
ここで
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;そして
P6およびP7のそれぞれは独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7はそれぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し(例えば1つのP6およびP7は合わさってシクロヘキシリデンを形成し)、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である。
ここで
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;そして
P6およびP7のそれぞれは独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7はそれぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し(例えば1つのP6およびP7は合わさってシクロヘキシリデンを形成し)、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である。
式(IJ)の化合物の構造は以下の通りであり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
P7はヒドロキシル保護基であり;そして
X2はハロゲンまたは擬ハロゲンである。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
P7はヒドロキシル保護基であり;そして
X2はハロゲンまたは擬ハロゲンである。
式(IN)の化合物の構造は以下の通り
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;ここで両方のP6およびXが、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成するとき、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、SO2RC、またはCOORCであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、ここで、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R15はHまたは-OP11であり、ここでP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって、-CH2-であり、但しR15がHであるとき、X4は=Oであるという条件であり;そして
P8はHまたはシリルである。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;ここで両方のP6およびXが、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成するとき、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、SO2RC、またはCOORCであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、ここで、R9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R15はHまたは-OP11であり、ここでP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって、-CH2-であり、但しR15がHであるとき、X4は=Oであるという条件であり;そして
P8はHまたはシリルである。
いくつかの実施形態では、各PAはHであり、または両方のPAは合わさって環式保護ジオールを形成する。他の実施形態において、A1はHである。さらに他の実施形態では、各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである。さらに他の実施形態において、R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである。ある実施形態では、R9はSO2RCである。さらなる実施形態において、P8はシリルである。特定の実施形態では、P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する。ある実施形態では、R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6のそれぞれはHである。さらなる実施形態において、R5およびR6は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、R4はHであり、そしてR3はヒドロキシル保護基である。なおさらなる実施形態において、R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHである。なおさらなる実施形態において、P7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する。ある実施形態では、A3はHである。特定の実施形態において、A2はHである。
なおさらなる実施形態では、kは0であり、X1は-CH2-である。なおさらなる実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である。
他の実施形態において、AおよびDは合わさって以下の構造を形成し、
ここで酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そしてここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である。
ここで酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そしてここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である。
さらに他の実施形態において、kは1であり、そしてEは任意選択的に置換されたアルキルである。さらに他の実施形態では、X1は-O-である。
式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)、または(IN)の化合物のある実施形態では、kは0であり、DはHであり、D’はOP1であり、そしてAは以下の構造のものであり、
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はHまたはN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はHまたはN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する。
式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)、または(IN)の化合物の特定の実施形態において、kは0であり、DはHであり、D’はOP1であり、そしてAは以下の構造のものであり、
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2およびP5の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、またはシリレン-ジオキソを形成する。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2およびP5の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、またはシリレン-ジオキソを形成する。
さらに別の態様では、本発明は、化合物1、2、3、5、7、7a、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、21、23、24、25、27、28、29、31、32、33、34、35、36、36b、36c、37、38、39、40、41、43、44、44a、45、47、47a、47b、47c、48、49、50、50a、51、52、53、54、55、56、57、58、59、61、62、63、66、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、および87を提供する。
定義
本発明において有用な化合物は同位体標識化合物であり得る。有用な同位体としては、水素、炭素、窒素、および酸素(例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、および17O)が挙げられる。同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて化合物を合成することによって調製することができる。
本発明において有用な化合物は同位体標識化合物であり得る。有用な同位体としては、水素、炭素、窒素、および酸素(例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、および17O)が挙げられる。同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて化合物を合成することによって調製することができる。
以下の化学的定義のいずれについても、原子記号の後の数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、水素原子などの他の原子、または本明細書に記載の置換基は、必要に応じて、原子の原子価を満たすように存在し得る。例えば、非置換C2アルキル基は式-CH2CH3を有する。本明細書で定義される基と共に使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタールおよびケタール基中の二価炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、またはカルバメート基中のカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、または硫黄原子の数への言及は、複素環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。
「アセタール」とは、-O-(CHR)-O-を意味し、ここでRはH、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、またはR基は、チャート1に示されるように、中間体内またはハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体内に列挙された炭素原子への結合である。
「アセチル」とはアシルを意味し、ここでRは-CXnH3-nであり、ここでnは0、1、2、または3であり、そして各Xは独立してアルコキシまたはハロゲンであり、但しnが3のとき、各Xは独立してハロゲンであり、そしてnが2であるとき、両方のX基が独立してハロゲンであるか、または両方のX基が独立してアルコキシであるのいずれかという条件である。アセチル基は、置換されていてもよく(すなわち、nは1、2、または3)、または非置換でもよい(すなわち、nは0)。
「アシル」とは、-C(O)Rを意味し、ここでRは、H、アルキル、アルケニル、アリール、またはアリールアルキルである。例示的アシル基において、Rは、H、C1-12アルキル(例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、またはC3-6アルキル)、C2-12アルケニル(例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、またはC3-6アルケニル)、C6-20アリール(例えば、C6-14、C6-10、C8-20、または C8-14アリール)、単環式C1-6ヘテロアリール(例えば、単環式C1-4またはC2-6ヘテロアリール)、C4-19ヘテロアリール(例えば、C4-10ヘテロアリール)、(C6-14)アリール(C1-6)アルキル、(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、または(C4-9)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。本明細書で定義されるように、アシル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。アシル基は、非置換または置換(例えば、任意選択的に置換されたアシル)であり得る。任意選択的に置換されたアシル基において、置換基Rは、H、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、アシルはC2-10アシルである。
「アシル化剤」とは、アミンまたはヒドロキシル基と反応して、それぞれアミドまたはエステルを生成する化合物を意味する。アシル化剤は、式R-LGを有し、ここでRはアシルであり、そしてLGはハロゲン、カーボネート、または-OR’であり、ここでR’はアシルである。
「アルコキシド」とはアニオン性化合物RO-を意味し、ここでRはアルキルである。アルコキシドへの対イオンは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、またはテトラアルキルアンモニウムカチオンであり得る。アルコキシドは、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。
「アルコキシ」とは-ORを意味し、ここでRはアルキルである。アルコキシは、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。
「アルコキシアルキル」とは-ORを意味し、ここでRはアルコキシで置換されたアルキルである。アルコキシアルキルの各部分は、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。
「アルコキシアリール」とは、-R’(R’’)nを意味し、ここでnは1または2であり、本明細書で定義されるように、R’はアリーレンであり、そしてR’’はアルコキシである。R’はアリールと同様にさらに任意選択的に置換され得る。R’’は、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。
「アルコキシアリールアルキル」とは、-R’(R’’(R’’’)n)を意味し、ここでnは1~3の整数であり、本明細書で定義されるように、R’はアルキレン、R’’はアリーレン、およびR’’’はアルコキシである。R’は、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。R’’は、アリールと同様にさらに任意選択的に置換され得る。R’’’は、アルキルと同様に任意選択的に置換され得る。
「アルキル」とは、他に特に定めのない限り、1~12個の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和環式(すなわちシクロアルキル)または非環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキルはC1-6アルキルである。例示的なアルキル基は、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、およびC3-6アルキルを含む。具体例としては、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-メチル-1-プロピル、1-ブチル、2-ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、[アルケニル]アルキルアミノ、[アリール]アルキルアミノ、[アリールアルキル]アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、およびアジドからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で任意選択的に置換され得る。
「アルキルアミノ」とは、-NHRを意味し、ここでRはアルキルである。「[アルケニル]アルキルアミノ」とは、-NRR’を意味し、ここでRはアルキルであり、そしてR’はアルケニルである。「[アリール]アルキルアミノ」とは、-NRR’を意味し、ここでRはアルキルであり、そしてR’はアリールである。「[アリールアルキル]アルキルアミノ」とは、-NRR’を意味し、ここでRはアルキルであり、そしてR’はアリールアルキルである。「ジアルキルアミノ」とは、-NR2を意味し、ここで各Rは独立して選択されるアルキルである。
「アルキルアリール」とは、-R’(R’’)nを意味し、ここでnは1~3の整数であり、R’はアリーレンであり、そしてR’’はアルキルである。アルキルアリールは、R’およびR’’基各々について定義されたのと同様に任意選択的に置換され得る。
「アルキレン」とは、多価アルキル基を意味する。アルキレン基は、アルキル基と同様に任意選択的に置換され得る。アルキレンは、二価アルキレンであり得る。例えば、C1アルキレン基は-CH2-である。
「アルキレンジチオ」とは、-S-アルキレン-S-を意味する。アルキレンジチオは、アルキレン基と同様に任意選択的に置換され得る。
「アルキルハロアリール」とは、-R’(R’’)n-R’’’を意味し、ここでnは1~5の整数であり、そして本明細書で定義されているように、R’はアリーレンであり、R’’はハロゲンであり、そしてR’’’はアルキレンである。R’はアリールと同様にさらに任意選択的に置換され得る。R’’’は、アルキルと同様にさらに任意選択的に置換され得る。
「アルキルチオ」とは、-SRを意味し、ここでRはアルキルである。アルキルチオは、アルキル基と同様に任意選択的に置換され得る。
「アルケニル」とは、他に特に定めのない限り、2~12個の炭素を有し、1以上の炭素-炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の環式または非環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニルはC2-6アルケニルである。例示的なアルケニル基としては、C2-8、C2-7、C2-6、C2-4、C3-12、およびC3-6アルケニルが挙げられる。具体例としては、エテニル(すなわちビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル(すなわちアリル)、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル(すなわちクロチル)などが挙げられる。アルケニル基は、アルキル基と同様に任意選択的に置換され得る。本明細書中の任意の文脈で使用されるアルケニル基はまた、アリール基で置換され得る。
「アミド」とは、-NHRを意味し、ここでRはアシルである。アミドは、アシルと同様に任意選択的に置換され得る。
「アミナール」とは、-O-CR2-NR’-を意味し、ここで各Rは独立してH、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであるか、または両方のR基は一緒に任意選択的に置換されたアルキレンであり、そしてR’はHまたはN-保護基である。特にR’はN-保護基(例えばBoc)であり得る。
「アミノ」とは、-NR2を意味し、ここでNおよびR2は合わさってアジドを形成する、あるいは各Rが独立してHまたはN-保護基である、あるいは両方のRが合わさってN-保護基を形成する。アミノは、各RがHであるとき、マスクされていなくてもよく、または少なくとも1つのRがHではないとき、マスクされていてもよい。したがって、任意選択的にマスクされたアミノは、マスクされたまたはマスクされていないアミノであり得る。
「アミノアルキル」とは、-R’(R’’)nを意味し、ここでnは1または2であり、本明細書で定義されるように、R’はアルキレンであり、そしてR’’はアミノである。R’はアルキル基と同様に任意選択的に置換され得る。
「アリール」とは、1つ以上の芳香環を有する単環式または多環式環系を意味し、ここで環系は炭素環式である。例示的なアリール基としては、C6-20、C6-15、C6-10、C8-20、およびC8-15アリールが挙げられる。好ましいアリール基は、C6-10アリール基である。炭素環式アリール基の具体例には、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、およびフルオレニルが含まれる。アリール基は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、[アルケニル]アルキルアミノ、[アリール]アルキルアミノ、[アリールアルキル]アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、およびアジドからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基で任意選択的に置換され得る。
「アリールアルキル」とは、-R’R’’を意味し、ここでR’はアルキレンであり、そしてR’’はアリールである。アリールアルキルは、R’およびR’’基それぞれについて定義されたのと同様に任意選択的に置換され得る。
「アリールアルキルオキシ」とは、-ORを意味し、ここでRはアリールアルキルである。アリールアルキルオキシは、アリールアルキルについて定義されたのと同様に任意選択的に置換され得る。
「アリーレン」とは、多価アリール基を意味する。アリーレン基は、アリール基と同様に任意選択的に置換され得る。例えば、C6アリーレン基はフェニレンである。
「アリールオキシ」とは、-ORを意味し、ここでRはアリールである。アリールオキシは、アリールと同様に任意選択的に置換され得る。
「アジド」とは、-N3を意味する。
「ボロネート」とは、-OB(R)O-を意味し、ここでRはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、または2,6-ジアセトアミドフェニルである。Rが置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、置換アリールアルキル、または置換アルコキシである場合、ボロネートは置換され得る。あるいは、Rが非置換アルキル、非置換アルケニル、アリール、非置換アリールアルキル、非置換アルコキシ、または2,6-ジアセトアミドフェニルである場合、ボロネートは非置換であり得る。
「カルバメート」とは、ヒドロキシル保護基の場合、式-OC(O)NR2を有する基、またはアミン保護基の場合、式-NR’-C(O)ORを有する基を意味し、ここでRおよびR’の各々は独立してH、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
「カーボネート」とは、-OC(O)ORを意味し、ここでRは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
「カルボニル」とは、-C(O)-を意味する。
「カルボキシル」とは、遊離酸、イオン化、または塩の形の-C(O)OHを意味する。
「カルボン酸」とはR-OHを意味し、ここでRは任意選択的に置換されたアシルである。
「カルボン酸無水物」とはR-O-Rを意味し、ここで各Rは独立して任意選択的に置換されたアシルである。
「環状カーボネート」とは、環の一部である-OC(O)O-を意味する。
「ジカルボニル」とは、-C(O)-C(O)-を意味する。ジカルボニル-ジオキソは-OC(O)-COO-である。
「エステル」とは、-OC(O)Rを意味し、ここで、-C(O)Rは、任意選択的に置換されたアシル基である。
「エーテル」とは、-ORを意味し、ここでRは、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シリル、または2-テトラヒドロピラニルである。エーテルは、各R基について定義されたように任意選択的に置換され得る。
「ハリコンドリンマクロライド」とは、チャート1に示されるように、炭素1~30の構造を含むラクトンを意味し、ここで、炭素29および30は、5員環または6員環の一部を形成する。
「ハロアルキル」とは、-R’(R’’)nを意味し、ここでnは1~5の整数であり、本明細書に定義されるように、R’はアルキレンであり、そしてR’’はハロゲンである。R’はアルキルと同様にさらに任意選択的に置換され得る。
「ハロアリール」とは、-R’(R’’)nを意味し、ここでnは1~5の整数であり、本明細書に定義されるように、R’はアリーレンであり、そしてR’’はハロゲンである。R’はアリールと同様にさらに置換され得る。
「ハロアリールアルキル」とは、-R’(R’’(R’’’)n)を意味し、ここでnは1~5の整数であり、本明細書に定義されるように、R’はアルキレンであり、R’’はアリーレンであり、R’’’はハロゲンである。R’はアルキルと同様にさらに任意選択的に置換され得る。R’’は、アリールと同様にさらに任意選択的に置換され得る。
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
「複素環式ラジカル」とは、他に特に定めがない限り、窒素、酸素および硫黄を含む群から独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5、6または7員環を意味する。5員環は0~1個の二重結合を有し、6員環および7員環は0~2個の二重結合を有する。特定のヘテロシクリル基は、1から9個の炭素原子を含む。他のそのような基は12個までの炭素原子を含んでもよい。用語「ヘテロシクリル」はまた、1個以上の炭素および/またはヘテロ原子が単環式環の2つの隣接していない員を架橋する架橋多環式構造、例えばキヌクリジニル基を有する複素環式化合物を表す。用語「ヘテロシクリル」は、二環式、三環式、および四環式基を含み、上記複素環のいずれかは、1、2または3個の炭素環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、またはインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどのような他の単環式複素環に縮合している。縮合ヘテロシクリルの例には、トロパンおよび1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロインドリジンが含まれる。複素環としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、プリニル、チアジアゾリル(例えば、1,3,4-チアジアゾール)、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。さらに他の例示的なヘテロシクリルとしては、2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-オキサゾリル;2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾリル;2,3,4,5-テトラヒドロ-5-オキソ-1H-ピラゾリル(例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ-2-フェニル-5-オキソ-1H-ピラゾリル);2,3,4,5-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1H-イミダゾリル(例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-5-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾリル);2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-1,3,4-オキサジアゾリル(例えば、2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾリル);4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-トリアゾリル(例えば、4,5-ジヒドロ-3-メチル-4-アミノ5-オキソ-1H-トリアゾリル);1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソピリジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3,3-ジエチルピリジニル);2,6-ジオキソ-ピペリジニル(例えば、2,6-ジオキソ-3-エチル-3-フェニルピペリジニル);1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジイミニル;1,6-ジヒドロ-4-オキソピリミジニル(例えば、2-(メチルチオ)-1,6-ジヒドロ-4-オキソ-5-メチルピリミジン-1-イル);1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソピリミジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-エチルピリミジニル);1,6-ジヒドロ-6-オキソ-ピリダジニル(例えば、1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-エチルピリダジニル);1,6-ジヒドロ-6-オキソ-1,2,4-トリアジニル(例えば、1,6-ジヒドロ-5-イソプロピル-6-オキソ-1,2,4-トリアジニル);2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル(例えば、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリルおよび2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3,3’-スピロプロパン-1H-インドール-1-イル);1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-イソ-インドリル;1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソ-インドリル;1H-ベンゾピラゾリル(例えば、1-(エトキシカルボニル)-1H-ベンゾピラゾリル);2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル(例えば、3-エチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル);2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル(例えば、5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル);2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル;2-オキソ-2H-ベンゾピラニル;1,4-ベンゾジオキサニル;1,3-ベンゾジオキサニル;2,3-ジヒドロ-3-オキソ,4H-1,3-ベンゾチアジニル;3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3H-キナゾリニル(例えば、2-メチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3H-キナゾリニル);1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3H-キナゾリル(例えば、1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3H-キナゾリル);1,2,3,6-テトラヒドロ-2,6-ジオキソ-7H-プリニル(例えば、1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7H-プリニル);1,2,3,6-テトラヒドロ-2,6-ジオキソ-1H-プリニル(例えば、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-1H-プリニル);2-オキソベンズ[c,d]インドリル;1,1-ジオキソ-2H-ナフト[1,8-c,d]イソチアゾリル;および1,8-ナフチレンジカルボキサミドが挙げられる。複素環基はまた、下記式の基を含み、
ここで
F’は-CH2-、-CH2O-および-O-からなる群から選択され、そしてG’は-C(O)-および-(C(R’)(R’’))v-からなる群から選択され、ここでR’およびR’’のそれぞれは、独立して、水素または1~4個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、そしてvは0~3であり、そして1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルなどの基を含む。本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれも、(1)アルカノイル(例えばホルミル、アセチルなど);(2)アルキル(例えば、アルコキシアルキレン、アルキルスルフィニルアルキレン、アミノアルキレン、アジドアルキレン、アシルアルキレン、ハロアルキレン(例えば、ペルフルオロアルキル)、ヒドロキシアルキレン、ニトロアルキレン、またはチオアルコキシアルキレン);(3)アルケニル;(4)アルキニル;(5)アルコキシ(例、ペルフルオロアルコキシ);(6)アルキルスルフィニル;(7)アリール;(8)アミノ;(9)アリール-アルキレン;(10)アジド;(11)シクロアルキル;(12)シクロアルキル-アルキレン;(13)シクロアルケニル;(14)シクロアルケニル-アルキレン;(15)ハロ;(16)ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール);(17)(ヘテロシクリル)オキシ;(18)(ヘテロシクリル)アザ;(19)ヒドロキシ;(20)オキソ;(21)ニトロ;(22)スルフィド;(23)チオアルコキシ;(24)-(CH2)qCO2RA、ここでqは0~4の整数であり、そしてRAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)水素、および(d)アリール-アルキレンからなる群より選択され;(25)-(CH2)qCONRBRC、ここでqは0~4の整数であり、ここでRBおよびRCは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール-アルキレンからなる群から独立して選択され;(26)-(CH2)qSO2RD、ここでqは0~4の整数であり、ここでRDは(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アリール-アルキレンからなる群から選択され;(27)-(CH2)qSO2NRERF、qは0~4の整数であり、REおよびRFはそれぞれ独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール-アルキレンからなる群から選択され;(28)チオール;(29)アリールオキシ;(30)シクロアルコキシ;(31)アリールアルコキシ;(31)ヘテロシクリル-アルキレン(例えば、ヘテロアリール-アルキレン);(32)シリル;(33)シアノ;および(34)-S(O)RH、ここでRHは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール-アルキレンからなる群から選択される、からなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で任意選択的に置換され得る。いくつかの実施形態では、これらの基のそれぞれは、本明細書に記載の通りさらに置換され得る。例えば、アリール-C1-アルキレンまたはヘテロシクリル-C1-アルキレンのアルキレン基をオキソ基でさらに置換して、それぞれのアリールオイルおよび(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。さらに、ヘテロシクリル基が本発明の生体可逆性基中に存在する場合、それは、本明細書中で定義されるように、共役部分、親水性官能基、または補助部分に結合するエステル、チオエステル、またはジスルフィド基で置換され得る。
ここで
F’は-CH2-、-CH2O-および-O-からなる群から選択され、そしてG’は-C(O)-および-(C(R’)(R’’))v-からなる群から選択され、ここでR’およびR’’のそれぞれは、独立して、水素または1~4個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、そしてvは0~3であり、そして1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルなどの基を含む。本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれも、(1)アルカノイル(例えばホルミル、アセチルなど);(2)アルキル(例えば、アルコキシアルキレン、アルキルスルフィニルアルキレン、アミノアルキレン、アジドアルキレン、アシルアルキレン、ハロアルキレン(例えば、ペルフルオロアルキル)、ヒドロキシアルキレン、ニトロアルキレン、またはチオアルコキシアルキレン);(3)アルケニル;(4)アルキニル;(5)アルコキシ(例、ペルフルオロアルコキシ);(6)アルキルスルフィニル;(7)アリール;(8)アミノ;(9)アリール-アルキレン;(10)アジド;(11)シクロアルキル;(12)シクロアルキル-アルキレン;(13)シクロアルケニル;(14)シクロアルケニル-アルキレン;(15)ハロ;(16)ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール);(17)(ヘテロシクリル)オキシ;(18)(ヘテロシクリル)アザ;(19)ヒドロキシ;(20)オキソ;(21)ニトロ;(22)スルフィド;(23)チオアルコキシ;(24)-(CH2)qCO2RA、ここでqは0~4の整数であり、そしてRAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)水素、および(d)アリール-アルキレンからなる群より選択され;(25)-(CH2)qCONRBRC、ここでqは0~4の整数であり、ここでRBおよびRCは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール-アルキレンからなる群から独立して選択され;(26)-(CH2)qSO2RD、ここでqは0~4の整数であり、ここでRDは(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アリール-アルキレンからなる群から選択され;(27)-(CH2)qSO2NRERF、qは0~4の整数であり、REおよびRFはそれぞれ独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール-アルキレンからなる群から選択され;(28)チオール;(29)アリールオキシ;(30)シクロアルコキシ;(31)アリールアルコキシ;(31)ヘテロシクリル-アルキレン(例えば、ヘテロアリール-アルキレン);(32)シリル;(33)シアノ;および(34)-S(O)RH、ここでRHは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール-アルキレンからなる群から選択される、からなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で任意選択的に置換され得る。いくつかの実施形態では、これらの基のそれぞれは、本明細書に記載の通りさらに置換され得る。例えば、アリール-C1-アルキレンまたはヘテロシクリル-C1-アルキレンのアルキレン基をオキソ基でさらに置換して、それぞれのアリールオイルおよび(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。さらに、ヘテロシクリル基が本発明の生体可逆性基中に存在する場合、それは、本明細書中で定義されるように、共役部分、親水性官能基、または補助部分に結合するエステル、チオエステル、またはジスルフィド基で置換され得る。
本明細書で使用される「複素環式ラジカルアルキル」とは、複素環式ラジカルで置換されたアルキル基を表す。複素環式ラジカルおよびアルキル部分は、本明細書に記載されるように個々の基として置換されていてもよい。
「ヒドロキシアルキル」とは、-R’(R’’)nを意味し、ここでnは1または2であり、本明細書に定義されるように、R’はアルキレンであり、そしてR’’はヒドロキシルである。R’はアルキルと同様にさらに任意選択的に置換され得る。
「ヒドロキシアリール」とは、-R’(R’’)nを意味し、ここでnは1または2であり、本明細書に定義されるように、R’はアリーレンであり、そしてR’’はヒドロキシルである。R’はアリールと同様にさらに置換され得る。
「ヒドロキシル」とは、-OHを意味する。
「ヒドロキシル保護基」とは、それが付いている酸素原子を反応または結合から保護することができる任意の基を意味する。ヒドロキシル保護基は、例えばWuts,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4thEdition, 2006に記載されているように、当技術分野で知られている。例示的な保護基(それらが付いている酸素原子を有する)は、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、およびエーテルからなる群から独立して選択される。例示的なエステルヒドロキシル保護基において、アシル基のRは、C1-12アルキル(例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、およびC3-6アルキル)、C2-12アルケニル(例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、およびC3-6アルケニル)、炭素環式C6-20アリール(例えば、C6-15、C6-10、C8-20、およびC8-15アリール)、単環式C1-6ヘテロアリール(例えば、C1-4およびC2-6ヘテロアリール)、C4-19ヘテロアリール(例えば、C4-10ヘテロアリール)、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、または(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。エステルに使用するためのアシル基の具体例には、ホルミル、ベンゾイルホルミル、アセチル(例えば、非置換またはクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチル、およびp-クロロフェノキシアセチル)、3-フェニルプロピオニル、4-オキソペンタノイル、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノイル、ピバロイル(Piv)、ビニルピバロイル、クロトノイル、4-メトキシ-クロトノイル、ナフトイル(例えば、1-または2-ナフトイル)、およびベンゾイル(例えば、非置換または置換、例えば、p-メトキシベンゾイル、フタロイル(トリエチルアミンおよびカリウムなどの塩を含む)、p-ブロモベンゾイル、および2,4,6-トリメチルベンゾイル)が含まれる。本明細書で定義されるように、エステル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。例示的なカーボネートヒドロキシル保護基において、Rは、C1-12アルキル(例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、およびC3-6アルキル)、C2-12アルケニル(例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、およびC3-6アルケニル)、炭素環式C6-20アリール(例えば、C6-15、C6-10、C8-20、およびC8-15アリール)、単環式C1-6ヘテロアリール(例えば、C1-4およびC2-6ヘテロアリール)、C4-19ヘテロアリール(例えば、C4-10ヘテロアリール)、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、または(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。具体例としては、メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(フェニルスルホニル)エチル、ビニル、アリル、t-ブチル、p-ニトロベンジル、およびベンジルカーボネートが含まれる。本明細書で定義されるように、カーボネート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。例示的なカルバメートヒドロキシル保護基において、各Rは、独立して、H、C1-12アルキル(例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、およびC3-6アルキル)、C2-12アルケニル(例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、およびC3-6アルケニル)、炭素環式C6-20アリール(例えば、C6-15、C6-10、C8-20、およびC8-15アリール)、単環式C1-6ヘテロアリール(例えば、C1-4およびC2-6ヘテロアリール)、C4-19ヘテロアリール(例えば、C4-10ヘテロアリール)、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、または(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。具体例として、N-フェニルおよびN-メチル-N-(o-ニトロフェニル)カルバメートを含む。本明細書で定義されるように、カルバメート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。例示的なエーテルヒドロキシル保護基としては、C1-12アルキル(例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、およびC3-6アルキル)、C2-12アルケニル(例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、およびC3-6アルケニル)、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルチオ(C1-6)アルキル、(C6-10)アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、シリル(例えば、トリ(C1-6アルキル)シリル、トリ(C6-10アリールまたはC1-6ヘテロアリール)シリル、ジ(C6-10アリールまたはC1-6ヘテロアリール)(C1-6アルキル)シリル、および(C6-10アリールまたはC1-6ヘテロアリール)ジ(C1-6アルキル)シリル)である。アルキルエーテルの具体例としては、メチル、およびt-ブチルが含まれ、そしてアルケニルエーテルの例はアリルである。エーテルヒドロキシル保護基は、(例えば、C1-12アルキル(例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、およびC3-6アルキル)、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルチオ(C1-6)アルキル、または(C6-10)アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルと共に)カルボキシル基を保護するように使用され得る。エーテルヒドロキシル保護基として使用することができるアルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、およびβ-(トリメチルシリル)エトキシメチルを含む。エーテルヒドロキシル保護基として使用することができるアリールアルキル基の例は、ベンジル、p-メトキシベンジル(MPM)、3,4-ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル(トリチル)、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、ナフチルメチル、ならびに2-および4-ピコリルエーテルを含む。シリルエーテルの具体例は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、t-ブチルジメチルシリル(TBS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、およびトリフェニルシリル(TPS)エーテルを含む。アリールアルキルオキシアルキルエーテルの例は、ベンジルオキシメチルエーテルである。本明細書で定義されるように、エーテル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。ビシナルまたは1,3-ジオールは、アセタール(例えば、C1-6アルキレンを含む)、ケタール(例えば、C3-6アルキレンまたはC3-6シクロアルキルを含む)、環状シリレン、環状カーボネート、および環状ボロネートなどのジオール保護基で(例えば、「環状保護ジオール」を生成して)保護され得る。アセタールおよびケタール基の例には、メチレン-ジオキソ、エチリデン-ジオキソ、ベンジリデン-ジオキソ、イソプロピリデン-ジオキソ、シクロヘキシリデン-ジオキソ、およびシクロペンチリデン-ジオキソが含まれる。環状シリレンの例は、ジ-t-ブチルシリレンである。他のジオール保護基は、1,1,3,3-テトライソプロピルシロキサンジイルである。環状ボロネートの例には、メチル、エチル、フェニル、および2,6-ジアセトアミドフェニルボロネートが含まれる。保護基は当技術分野で知られているように置換されてもよく、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはピリジニルなどのアリールおよびアリールアルキル基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、またはハロゲンで置換することができる。メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル、およびsec-ブチルなどのアルキル基、ならびにビニルおよびアリルなどのアルケニル基もまた、オキソ、アリールスルホニル、ハロゲン、およびトリアルキルシリル基で置換することができる。好ましい保護基はTBSおよびPivである。当技術分野で知られているように、オルソゴナルな保護基は異なる条件下で除去される。
「イミド」とは、-NR2を意味し、ここで各Rは独立して任意選択的に置換されたアシルである。
「ケタール」とは、-O-CR2-O-を意味し、ここで各Rは独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、または両方のR基は共に任意選択的に置換されたアルキレンであり、または各R基は、チャート1に示すように、中間体内、またはハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体内の、列挙された炭素原子への結合である。
「大環状」とは、少なくとも1つのn員環を含有する化合物を意味し、ここでnは10以上である。
「エノール化不可能」とは、単独で、またはそれが付く基と組み合わせて、脱プロトン化/再プロトン化シークエンスによりエノールを形成することができない基を意味する。例えば、「エノール化不可能なアルキル」は、四級炭素原子(すなわち、水素原子に結合していない炭素原子)によりスルホン基またはカルボニル基に結合することができる。
「N-保護基」とは、化学合成中の1つ以上の望ましくない反応(例えば、酸化反応、または特定の求核置換および求電子置換)に関与することから分子中の窒素原子を保護する基を意味する。一般的に使用されているN-保護基は、Wuts,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4thEdition, 2006に開示されている。例示的なN-保護基としては、アシル(例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、および4-ブロモベンゾイル)、スルホニル含有基(例えば、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル、o-ニトロベンゼンスルホニル、およびp-ニトロベンゼンスルホニル)、カルバメート形成基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、およびフェニルチオカルボニル)、アリールアルキル(例えば、トリフェニルメチル)、シリル基(例えば、トリメチルシリル)、およびイミン形成基(例えば、ジフェニルメチレン)が含まれる。好ましいN-保護基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホニル、p-ニトロベンゼンスルホニル、o-ニトロベンゼンスルホニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。
「オキソ」または(O)とは、=Oを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、人間および動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益/リスク比と合った健全な医学的判断の範囲内の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において知られている。例えば薬学的に許容される塩は、Bergeet al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977およびPharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth),Wiley-VCH, 2008に開示されている。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。好ましい塩はメシル酸塩である。
「擬ハロゲン」とは、-O-SO2Rを意味し、ここでRは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。擬ハロゲンの非限定的な例には、トリフルオロメタンスルホネートおよびノナフレートが含まれる。
「シリル」とは、-SiR3を意味し、ここで各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、またはアリールアルキルである。シリル基の例としては、トリ(C1-6アルキル)シリル、トリ(C6-10アリールまたはC1-6ヘテロアリール)シリル、ジ(C6-10アリールまたはC1-6ヘテロアリール)(C1-6アルキル)シリル、および(C6-10アリールまたはC1-6ヘテロアリール)ジ(C1-6アルキル)シリルが含まれる。シリル基が2個以上のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル基を含むとき、これらの基は独立して選択されることが理解されるであろう。本明細書で定義されるように、シリル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。シリルは、各R基について定義されたのと同様に任意選択的に置換され得る。
「シリレン」とは、-SiR2-を意味し、ここで各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルコキシである。「ジアルキルシリレン」とは、シリレンを意味し、ここで各Rはアルキルである。シリレンは、各R基について定義されたのと同様に任意選択的に置換され得る。シリレン-ジオキソは、式-O-SiR2-O-を有する基である。
「強塩基」とは、ブレンステッド塩基を意味し、その共役酸は、13以上のpKaを有する。強塩基の非限定的な例としては、アルキルアルカリ金属(例えば、ブチルリチウムまたはシュロッサー(Schlosser)塩基)、グリニャール試薬(例えば、アルキルマグネシウムハライド)、アルカリまたはアルカリ土類アルコキシド(例えば、t-ブトキシドなどの第三級アルコキシド)、アルカリまたはアルカリ土類アミド(例えば、ジイソプロピルアミド、テトラメチルピペリジド、またはビス(トリメチルシリル)アミド)、およびホスファゼン塩基(例えば、シュヴェシンガー(Schwesinger)塩基)が含まれる。アルカリアミドの非限定的な例は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。
「スルホンアミド」とは、-NRを意味し、ここでRはスルホニルである。
「スルホネート」とは、-OS(O)2Rを意味し、ここで、Rは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。例示的なスルホネートにおいて、RはC1-12アルキル(例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、またはC3-6アルキル)、C2-12アルケニル(例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、またはC3-6アルケニル)、炭素環式C6-20アリール(例えば、C6-15、C6-10、C8-20、またはC8-15アリール)、単環式C1-6ヘテロアリール(例えば、C1-4およびC2-6ヘテロアリール)、C4-19ヘテロアリール(例えば、C4-10ヘテロアリール)、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、または(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。本明細書で定義されるように、スルホネート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。
「スルホニル」とは、-S(O)2Rを意味し、ここでRは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールアルキル、またはシリルである。スルホニルについての好ましいR基は、スルホネートについて上述したものと同じである。
「チオアセタール」とは、-S-(CHR)-S-を意味し、ここでRはH、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
「チオケタール」とは、-S-(CR2)-S-を意味し、ここで各Rは独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
「トリフレート」とは、トリフルオロメタンスルホネートを意味する。
本明細書に記載のpKa値は、特に明記しない限り、室温の水中の共役ブレンステッド酸のpKa値を指す。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料は、開示された方法および組成物の実施において使用され得るが、例示的な方法、装置および材料が本明細書に記載されている。
本開示の目的のため、本開示において明示的に定義された任意の用語と同一である当技術分野に存在する任意の用語に、本開示において提示されたその用語の定義はあらゆる点において御することとなる。
本発明は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成の方法を提供する(チャート1参照)。好ましくは、ハリコンドリンマクロライド類縁体はエリブリンである。好ましくは、ハリコンドリンマクロライドは、ハリコンドリンBマクロライドである。本発明の方法は、中間体をプリンス反応条件に付すことを含む。ハリコンドリンマクロライドおよびその類縁体の炭素原子番号付けスキームをチャート1に示す。
またはその塩もしくは互変異性体、
ここでDおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はHまたはN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はHもしくはN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し、または(c)P2およびP4の各々はHであり;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1、A2、およびA3の各々は独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
kは0または1であり:および
nは0、1、または2である。
またはその塩もしくは互変異性体、
ここでDおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はHまたはN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はHもしくはN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し、または(c)P2およびP4の各々はHであり;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1、A2、およびA3の各々は独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
kは0または1であり:および
nは0、1、または2である。
ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の調製は、式(IA)の化合物、R12OH(R12は任意選択的に置換されたアシルであり得る)、およびルイス酸(例えば、親酸素性ルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物))を反応させて、式(IB)の化合物を生成することを含む。式(IA)の化合物は以下の構造のもの、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり:
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、そしてX2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各Rxは独立して、H、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;そしてここでYはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
P8はHまたはシリルであり;そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり:
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、そしてX2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各Rxは独立して、H、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;そしてここでYはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
P8はHまたはシリルであり;そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である。
式(IB)の化合物は以下の構造のもの
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり、そして他のすべての可変記号は式(IA)の化合物について定義の通りである。
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり、そして他のすべての可変記号は式(IA)の化合物について定義の通りである。
典型的には、式(IA)の化合物を式(IB)の化合物に変換するための反応条件は、プリンス反応に関して当技術分野で既知のものである。
式(IB)の化合物からのハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の調製はさらに、式(IB)の化合物をアリル系還元剤と反応させてハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することを含む。
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)において、GはOであり得る。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)において、DはHであり得る。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)において、D’はOP1であり得、ここで、P1はアルキル(例えば、メチル)であり得る。
ハリコンドリンマクロライド類縁体、式(IA)、または式(IB)において、kは0であり得、X1は-CH2-であり得る。ハリコンドリンマクロライド、式(IA)、または式(IB)において、kは1であり得、X1は-O-であり得る。
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)において、Eは任意選択的に置換されたアルキルであり得る。
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)において、A1はHであり得る。
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)のさらなる実施形態では、kは0であり、X1は-CH2-である。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)のよりさらなる実施形態では、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である。
あるいは、ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)では、AおよびDが合わさって以下の構造を形成することができ、
ここで酸素原子への結合は、ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)中のDが付いている炭素原子に由来する。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)のなおさらなる実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
ここで酸素原子への結合は、ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)中のDが付いている炭素原子に由来する。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)のなおさらなる実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)の他の実施形態では、kは1であり、Eは任意選択的に置換されたアルキルである。ハリコンドリンマクロライド、その類縁体、式(IA)、または式(IB)のさらに他の実施形態において、X1は-O-である。
式(IA)の化合物において、R3がHまたはヒドロキシル保護基である場合、R5ならびにR4およびR6の1つは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり、式(IA)の化合物をルイス酸(例えば、親酸素性ルイス酸)およびR12OHで処理することにより、R3およびR5が合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々がHである式(IB)の化合物を生成することができる。
ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の調製は、A1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、X1、P6、およびP7の性質に基づき、さらなる工程を含み得る。
式(IA)または式(IB)の特定の化合物の調製は、A1がHであり、そしてR7およびR8が合わさって二重結合を形成する式(IA)または式(IB)の化合物の、R7およびA1が合わさってOを形成する式(IA)または式(IB)の化合物への変換をさらに含み得る。非限定的な例において、R7およびR8が合わさって二重結合を形成する式(IA)または式(IB)の化合物中のエノンは、求核性過酸化物剤、例えばt-ブチルヒドロペルオキシドを用いてC.12-C.13エポキシドに変換することができ、次いで当技術分野において既知の方法を使用して、例えば二座ホスフィン配位子(リガンド)およびPd(0)源と反応させることにより、A1およびR7が合わさってオキソを形成する式(IA)または式(IB)の化合物に変換することができる(例えばMuzart,J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011を参照)。このようにして、A1がOP’’である式(IA)または式(IB)の化合物を調製することができる。他の変換は、R8および/またはR9がOP’’である式(IA)または式(IB)の化合物を生成するためα-酸素化を含み得る。
式(IA)または式(IB)の化合物において、X1が-CH(Y)-であり、および/またはR9がSO2RCまたはCOORCである場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、本明細書に記載されるように、脱カルボキシル化反応(X1が-CH(Y)-であり、YがCOORCであり、および/またはR9がCOORCであるとき)または脱スルホニル化反応(X1が-CH(Y)-であり、そしてYがSO2RCであり、および/またはR9がSO2RCであるとき)をさらに含み得る。脱カルボキシル化または脱スルホニル化反応は、式(IA)または式(IB)の化合物において、または式(IB)の化合物の下流の中間体(例えば、式(IB)の化合物をアリル系還元剤と反応させた後)において実施され得る。
式(IA)または式(IB)の化合物において、R9およびR10が、それぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成する場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、本明細書に記載されるように(例えば、ストライカー試薬を使用する)1,4-還元をさらに含み得る。1,4-還元は、式(IA)または式(IB)の化合物において、または式(IB)の化合物の下流の中間体において実施し得る。このようにして、両方のR9およびR10がHである式(IA)または式(IB)の化合物を調製することができる。
式(IA)または式(IB)の化合物において、Xが、それが付いている炭素原子と合わさって、P9がHである-(CH(OP9))-を形成する場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、式(IB)のこの化合物を、アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤と反応させて、Xが=Oである式(IB)の化合物を生成することをさらに含み得る。あるいは、アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤による処理は、式(IB)の化合物の下流の中間体(例えば、式(IB)の化合物をアリル系還元剤と反応させた後)において実施し得る。Xがオキソに変換される反応はまた、大環状化反応の前に式(IA)の化合物において実施され得る。
式(IB)の化合物において、各P6がHであり、そしてXが=Oである場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、式(IB)のこの化合物をブレンステッド酸(例えば、5±3のpKaを有するブレンステッド酸)と反応させて、両方のP6およびXが、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成する式(IB)の化合物を生成することをさらに含み得る。あるいは、ブレンステッド酸(例えば、5±3のpKaを有するブレンステッド酸)での処理は、式(IB)の化合物の下流の中間体(例えば、式(IB)の化合物をアリル系還元剤と反応させた後)において実施され得る。
式(IB)の化合物において、各P6がヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり、そしてXが=Oである場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、式(IB)のこの化合物をヒドロキシル保護基除去剤(例えば、P6がシリルの場合、フッ化物源)と反応させて、各P6がHであり、そしてXが=Oである式(IB)の化合物を生成することをさらに含み得、次いでこれをブレンステッド酸(例えば、5±3のpKaを有するブレンステッド酸)での処理に付して、両方のP6およびXが、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する式(IB)の化合物を生成することができる。あるいは、ヒドロキシル保護基除去剤(例えば、P6がシリルの場合、フッ化物源)での処理は、式(IB)の化合物の下流の中間体(例えば、式(IB)の化合物をアリル系還元剤と反応させた後)において実施され得る。
式(IB)の化合物において、各P6がHであり、Xが=Oであり、P7がHであり、そしてR7およびR8が、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する場合、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成は、式(IB)のこの化合物をブレンステッド酸(例えば、5±3のpKaを有するブレンステッド酸)と反応させて、両方のP6およびXが、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し、そしてR7およびR8が、それぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成する式(IB)の化合物を生成することをさらに含み得る。あるいは、ブレンステッド酸(例えば、5±3のpKaを有するブレンステッド酸)での処理は、式(IB)の化合物の下流の中間体(例えば、式(IB)の化合物をアリル系還元剤と反応させた後)において実施され得る。
ハリコンドリンマクロライド類縁体が、Lが-CH(OH)-であり、R1がHであり、そしてR2が-(CH2)nNP3P4である式(1)の基であるAを含み(例えば、エリブリンまたはその塩)、そして式(IB)の化合物において、Aが式(1)の基であり、ここでLは-CH(OH)-であり、R1はHでありそしてR2は-(CH2)nOP5であり、ここでP5はHである場合、ハリコンドリンマクロライド類縁体の合成は、本明細書に記載のように、アミノ化を含み得る。いくつかの実施形態では、ハリコンドリンマクロライド類縁体は、エリブリンまたはその塩(例えば、エリブリンメシレート)である。
ハリコンドリンマクロライド類縁体がエリブリンメシレートである場合、合成は、本明細書に記載されるように、エリブリンの塩化をさらに含み得る。
さらなる保護基の操作は、本明細書に開示された発明および当技術分野における知識を考慮すれば容易に認識できるであろう。特に、アルコールがヒドロキシル保護基で保護されている場合、そのような脱保護が酸化反応条件下にてその場で行われない限り、アルコールがカルボニルに酸化される変換は、(例えば、ヒドロキシル保護基除去剤で処理することにより)アルコールを脱保護することが必要となり得ることは当業者であれば認識するであろう。同様に、第一級または第二級アルコールを含む化合物において実施される酸化的変換は、そのようなアルコールが保存される場合であって、第一級または第二級アルコールが酸化的変換に存在する条件下で酸化を受けやすい場合、第一または第二級アルコールを保護することが必要となり得ることは当業者であれば認識するであろう。
中間体の合成
式(IA)の化合物は、例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第5,338,865号;同第5,436,238号;および同第6,214,865号;国際特許出願公開番号WO2015/066729号およびWO2016/179607号;ならびにTowleet al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research,April 6-10, 2002, 5721;Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032,2000;Aicheret al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992;Uedaet al., J. Am. Chem. Soc., 136:5171-5176;およびYamamotoet al., J. Am. Chem. Soc., 134:893-896, 2012に開示されている方法および中間体を使用して調製することができる。
式(IA)の化合物は、例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第5,338,865号;同第5,436,238号;および同第6,214,865号;国際特許出願公開番号WO2015/066729号およびWO2016/179607号;ならびにTowleet al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research,April 6-10, 2002, 5721;Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032,2000;Aicheret al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992;Uedaet al., J. Am. Chem. Soc., 136:5171-5176;およびYamamotoet al., J. Am. Chem. Soc., 134:893-896, 2012に開示されている方法および中間体を使用して調製することができる。
式(IC)の化合物による合成
X1が-CH(Y)-または-CH2-である式(IA)の化合物は、R13がHである式(IC)の化合物を、強塩基(例えば、アルカリアミドまたはアルキルリチウム)で処理された式(ID)の化合物で反応させることにより調製することができる。
X1が-CH(Y)-または-CH2-である式(IA)の化合物は、R13がHである式(IC)の化合物を、強塩基(例えば、アルカリアミドまたはアルキルリチウム)で処理された式(ID)の化合物で反応させることにより調製することができる。
式(IC)の化合物は以下の構造を有し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり:
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各Rxは独立して、H、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R13はHまたは-CH2P(O)(ORE)2であり、ここで各REは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり:
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各Rxは独立して、H、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R13はHまたは-CH2P(O)(ORE)2であり、ここで各REは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である。
式(IC)のある実施形態では、kは0であり、X1は-CH2-である。式(IC)の特定の実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である。
あるいは、式(IC)において、AおよびDは合わさって以下の構造を形成することができ、
ここで酸素原子への結合は、式(IC)にてDが付く炭素原子に由来する。式(IC)のいくつかの実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
ここで酸素原子への結合は、式(IC)にてDが付く炭素原子に由来する。式(IC)のいくつかの実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
式(IC)の他の実施形態では、kは1であり、Eは任意選択的に置換されたアルキルである。式(IC)のさらに他の実施形態において、X1は-O-である。
式(ID)の化合物は以下の構造のものであり、
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり;そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり;そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。
あるいは、X1が-CH(Y)-または-CH2-である式(IA)の化合物は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で、Xが=Oであり、R13が-CH2P(O)(ORE)2である式(IC)の化合物を、式(ID’)の化合物と反応させることにより調製することができる。
Xが=Oであり、R13がHである式(IC)の化合物は、(REO)2P(O)-CH=N+=N-(例えば、セイファース・ギルバート試薬)と反応させて、Xが=Oであり、そしてR13が-CH2P(O)(ORE)2である式(IC)の化合物を生成することができる。
式(IC)の化合物は、式(IE)の化合物から調製することができ、
ここで
X3は、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、ここで各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;そして他のすべての可変記号は式(IC)の化合物について定義の通りである。
ここで
X3は、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、ここで各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;そして他のすべての可変記号は式(IC)の化合物について定義の通りである。
式(IE)の化合物からの式(IC)の化合物の調製は、X3が-CH(OPA)CH2OPAであり、そして両方のPAがHである式(IE)の化合物を、グリコール切断試薬(例えば過ヨウ素酸またはその塩、例えばNaIO4)と反応させて、Xが=Oであり、R13がHである式(IC)の化合物を生成することにより行うことができる。
式(IC)の特定の化合物の調製は、A1がHであり、R7およびR8が合わさって二重結合を形成し、Xが=Oである式(IC)の化合物を、R7およびA1が合わさってOを形成する式(IC)の化合物への変換をさらに含み得る。非限定的な例において、R7およびR8が合わさって二重結合を形成する式(IC)の化合物におけるエナール(enal)は、求核性過酸化物剤、例えばt-ブチルヒドロペルオキシドを用いてC.12-C.13エポキシドに変換することができ、次いでこれを、当技術分野で既知の方法を用いて、例えば二座ホスフィン配位子およびPd(0)源と反応させることにより、A1およびR7が合わさってオキソを形成する式(IC)の化合物に変換することができる(例えば、Muzart,J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011参照)。このようにして、A1がOP’’である式(IC)の化合物を調製することができる。他の変換は、R8がOP’’である式(IC)の化合物を生成するためのα-酸素化を含み得る。
式(IE)の化合物において、PAの少なくとも1つがヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAが合わさって環状保護ジオールを形成する場合、式(IE)の化合物は、ヒドロキシル保護基除去剤(例えば、ブレンステッド酸(例、p-TsOH)、両方のPAが合わさってケタールとして保護されたジオールを形成する場合)で処理され、両方のPAがHである式(IE)の化合物を調製することができる。
式(IE)の化合物は、式(IF)の化合物を強塩基(例えば、アルカリアミドまたはアルキルリチウム)で処理した式(IG)の化合物と反応させることによって調製することができる。この反応の前に、X3が-CH(OPA)CH2OPAであり、そして両方のPAがHである式(IF)の化合物は、以下の手順により、X3が-CH2OPAであり、ここでPAがヒドロキシル保護基である式(IF)の化合物に変換され得る。X3が-CH(OPA)CH2OPAであり、そして両方のPAがHである式(IF)の化合物は、グリコール切断試薬(例えば過ヨウ素酸またはその塩、例えばNaIO4)と反応して、X3が-CHOである式(IF)の化合物を生成することができ、これは、1,2-還元剤での還元およびヒドロキシル保護基での保護により、X3が-CH2OPAであり、ここでPAがヒドロキシル保護基である式(IF)の化合物を提供することができる。還元工程のために、式(IF)におけるR6に近位のアルデヒドは、カルボニルを保護するのに適していると当技術分野で知られている保護基を使用して保護することができる。
式(IF)の化合物は以下の構造のものであり、
ここでX3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、そして他のすべての可変記号は式(IE)の化合物について定義の通りである。
ここでX3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、そして他のすべての可変記号は式(IE)の化合物について定義の通りである。
式(IG)のある実施態様では、kは0であり、そしてX1は-CH2-である。式(IG)の特定の実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である。
式(IG)の化合物は、当技術分野において既知の方法、例えば、WO2015/066729に記載されている方法を使用して調製することができる。
式(IF)の化合物は、X4が、それが付く炭素原子と一緒になって合わさって-CH2-を形成する式(IH)の化合物を、アルコールをカルボニルに酸化することができる酸化剤と反応させることによって調製することができる。あるいは、式(IF)の化合物は、X4が=Oであり、PBがヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式(IH)の化合物を1,2-還元剤(例えば、DIBAL)と反応させることによって調製することができる。
式(IH)の化合物は以下の構造のものであり、
ここでPBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり、X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、-CH2-を形成し、そして残りのすべての可変記号は式(IF)の化合物について定義の通りである。
ここでPBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり、X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、-CH2-を形成し、そして残りのすべての可変記号は式(IF)の化合物について定義の通りである。
式(IH)のいくつかの実施形態において、R3およびR5は合わさって結合を形成する。特定の実施形態では、P7およびR7は合わさって結合を形成する。
R7とP7が合わさって結合を形成する式(IH)の化合物は、式(IHa)の化合物から調製することができ、
ここでX5は、-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり、aは、炭素-酸素結合を
として特定し、そして残りの可変記号は式(IH)の化合物にて定義された通りである。
ここでX5は、-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり、aは、炭素-酸素結合を
として特定し、そして残りの可変記号は式(IH)の化合物にて定義された通りである。
式(IHa)のいくつかの実施形態において、X3は-CH2OPAである。特定の実施形態では、R8はHである。
式(IHa)の化合物は、ヒドロシラン(例えば、Et3SiH、Ph2SiH2、Ph2MeSiH、またはPMHS)および酸(例えば、ブレンステッド酸(例えば、トリフルオロ酢酸)またはルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素エーテラート))と反応させて、X5が-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBである場合、ケタールを還元し、それによって式(IH)の化合物を生成することができる。式(IHa)の化合物中のX5が-CH=CH2である場合、式(IH)の化合物の調製は、X5の操作をさらに含み得、それにより、-CH=CH2は、-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBに変換される。例えば、この変換はヒドロホウ素化/酸化、それに続くオレフィン化反応(例えば、RPが任意選択的に置換されたアルキルであるPBO-C(O)-CH2-P(O)(ORP)2によるホーナー・ワズワース・エモンズ反応)を含み得る。
式(IHa)中のaが結合を
として特定する場合、式(IHa)の化合物は、エピマー化反応に供され(例えば、基-CH(OP6)-のカルボニルへの酸化と続く還元、およびヒドロキシル保護基での保護を含む反応順序を使用して)、aが
である式(IHa)の化合物をもたらすことができる。
として特定する場合、式(IHa)の化合物は、エピマー化反応に供され(例えば、基-CH(OP6)-のカルボニルへの酸化と続く還元、およびヒドロキシル保護基での保護を含む反応順序を使用して)、aが
である式(IHa)の化合物をもたらすことができる。
X3が-CH2OPAである式(IHa)の化合物は、式(IHb)の化合物から調製することができ、
ここでP6およびP7の各々は独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し(例えば、1つのP6およびP7が合わさってシクロヘキシリデンを形成し)、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である。
ここでP6およびP7の各々は独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し(例えば、1つのP6およびP7が合わさってシクロヘキシリデンを形成し)、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である。
式(IHb)の化合物は、オキサ・マイケル(oxa-Michael)付加に付して、続いて同時にケタール化してOP6およびOP7からヒドロキシル保護基を(例えば、ヒドロキシル保護基除去剤(例えば、ブレンステッド酸(例えば、p-トルエンスルホン酸))を使用して)除去して、式(IHa)の化合物を提供することができる。
式(IH)の化合物はまた、当技術分野において既知の方法、例えば、WO2015/066729およびWO2005/118565に記載されている方法を使用して調製することもできる。
式(ID)の化合物は、式(Ii)の化合物から調製することができ、
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;
(i)PCはHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてRDは-CH2OPDであり、ここでPDはHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはPCおよびPDが合わさって環状保護ジオールを形成し;あるいは
(ii)PCおよびRDは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってカルボニルを形成する。
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;
(i)PCはHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてRDは-CH2OPDであり、ここでPDはHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはPCおよびPDが合わさって環状保護ジオールを形成し;あるいは
(ii)PCおよびRDは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってカルボニルを形成する。
P8がヒドロキシル保護基であり、そしてPCおよびRDは、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってカルボニルを形成する、式(Ii)の化合物からの式(ID)の化合物の合成は、式(Ii)の化合物を脱プロトン化R9-CH2-P(O)(ORE)2と反応させて、1,4-還元剤(例えば、LiHBEt3)で処理すると、式(ID)の化合物を生じ得る生成物を生成することを含み得、ここでREは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;そしてR9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCのとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCのとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである。式(Ii)の化合物とR9-CH2-P(O)(ORE)2との間の反応は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応について当技術分野において既知の反応条件下で実施することができる。例えば、R9-CH2-P(O)(ORE)2は、式(Ii)の化合物を添加する前に強塩基(例えばアルカリアミド)を用いてその場で脱プロトン化することができる。式(Ii)の化合物において、PCがHであり、RDが-CH2OPDであり、ここでPDがHである場合、式(ID)または式(ID’)の化合物の合成は、式(Ii)のこの化合物をグリコール切断試薬(例えば過ヨウ素酸またはその塩、例えばNaIO4)と反応させて、PCおよびRDが、それぞれが付く原子と一緒になってカルボニルを形成する式(Ii)の化合物を生成することを含み得る。
式(ID’)の化合物は式(Ii)の化合物に対応し、ここでPCおよびRDはそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってカルボニルを形成する。
式(Ii)の化合物は、例えば、WO2015/066729およびWO2005/118565に記載されているような、当技術分野において既知の方法を使用して調製することができる。
式(IDa)の化合物は、第二級カルビノールのエピマー化により(例えば、P8がp-ニトロベンジルなどのヒドロキシル保護基であるP8-OHとの光延反応により)、P8がヒドロキシル保護基である式(ID)の化合物に変換することができる。P8がHである式(ID)の化合物が望ましい場合、P8がヒドロキシル保護基である式(ID)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤で処理して、P8がHである式(ID)の化合物を生成することができる。
式(IDa)の化合物は、R14がハロゲン(例えば、ヨウ化物)または擬ハロゲンであり、そしてR9’およびR10のそれぞれがHである式(IDb)の化合物をヴァセラ(Vasella)断片化反応条件(例えば、Znおよび含水酢酸)に付すことにより調製することができる。式(IDb)の化合物は以下の式のものであり、
ここでR9’およびR10は両方ともHであるか、またはR9’およびR10は合わさって二重結合を形成し;R14は、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、ヨウ化物)、または擬ハロゲン(例えば、トリフレート)であり;そしてR9は式(ID)にて定義した通りである。
ここでR9’およびR10は両方ともHであるか、またはR9’およびR10は合わさって二重結合を形成し;R14は、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、ヨウ化物)、または擬ハロゲン(例えば、トリフレート)であり;そしてR9は式(ID)にて定義した通りである。
R9’およびR10が両方ともHである式(IDb)の化合物は、R9’およびR10が合わさって二重結合を形成する式(IDb)の化合物を、1,4-還元剤(例えば、LiBH4)で処理することによって調製することができる。
R14がヒドロキシルである式(IDb)の化合物は、塩基条件の下で(例えば、ヒューニッヒ塩基のようなバルキー塩基の存在下で)適切な擬ハロゲン無水物(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物)との反応により、R14が擬ハロゲンである式(IDb)の化合物に変換することができる。R14が擬ハロゲンである式(IDb)の化合物をハロゲン化物塩(例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウム)で処理して、R14がハロゲン(例えば、ヨウ化物)である式(IDb)の化合物を生成することができる。2つの反応はシングルポットプロセスとして実施することができる。
R14がヒドロキシルであり、そしてR9’およびR10が合わさって二重結合を形成する式(IDb)の化合物は、各REが独立して任意選択的に置換されたアルキルである、R9-CH2-P(O)(ORE)2とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応により、R16がHである式(IDc)の化合物から調製することができる。式(IDc)の化合物は以下の式のものであり、
ここでR16はH、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
ここでR16はH、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである。
R16がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式(IDc)の化合物は、酸触媒加水分解の使用により(例えば、ブレンステッド酸水溶液および極性有機溶媒、例えばTHFの混合物を使用して)、R16がHである式(IDc)の化合物に変換することができる。
R16が任意選択的に置換されたアルキルまたはヒドロキシル保護基である式(IDc)の化合物は、H-R17の金属触媒化ネット除去により(例えば、Pd(0)、MOP配位子、ヒューニッヒ塩基を使用して)X6が-C(R17)=CH2である式(IDd)の化合物から調製することができる。式(IDd)の化合物は以下の式のものであり、
ここでX6は-C(R17)=CH2、-C(O)-Me、またはシアノであり、ここでR17は擬ハロゲン(例えばトリフレート)またはハロゲンであり;そしてR16は、式(IDc)において定義した通りである。
ここでX6は-C(R17)=CH2、-C(O)-Me、またはシアノであり、ここでR17は擬ハロゲン(例えばトリフレート)またはハロゲンであり;そしてR16は、式(IDc)において定義した通りである。
R16がHであり、X6がシアノである式(IDd)の化合物は、当技術分野において既知である(例えば、WO2009/046308)。R16がHである式(IDd)の化合物は、過剰のR16-OHとの酸触媒反応に付して、R16がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式(IDd)の化合物をもたらし得る。X6がシアノであり、そしてR16がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式(IDd)の化合物は、メチルの求核源(例えば、MeLi・LiBr)と反応させて、X6が-C(O)-Meである式(IDd)の化合物をもたらし得る。X6が-C(O)-Meである式(IDd)の化合物は、擬ハロゲンの求電子源(例えば、PhNTf2およびバルキー塩基、例えば、NaHMDS)またはハロゲンの求電子源(例えば、トリフェニルホスファイト、元素ハロゲン、および塩基、例えばトリエチルアミン)と反応させて、X6が-C(R17)=CH2である式(IDd)の化合物をもたらし得る。
式(IJ)の化合物による合成
式(IA)の化合物は、本明細書中に記載されるように、野崎・檜山・岸反応条件下で式(IJ)の化合物を式(IK)の化合物と反応させることによって調製され得る。式(IJ)の化合物は以下の式のものであり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、そしてX2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;そしてここでYはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
各P7は独立してヒドロキシル保護基であり;そして
X2はハロゲンまたは擬ハロゲンである。
式(IA)の化合物は、本明細書中に記載されるように、野崎・檜山・岸反応条件下で式(IJ)の化合物を式(IK)の化合物と反応させることによって調製され得る。式(IJ)の化合物は以下の式のものであり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、該骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、そしてX2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;そしてここでYはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
各P7は独立してヒドロキシル保護基であり;そして
X2はハロゲンまたは擬ハロゲンである。
式(IJ)のある実施形態では、kは0であり、そしてX1は-CH2-である。式(IJ)の特定の実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である。
あるいは、式(IJ)において、AおよびDは合わさって以下構造を形成することができ、
ここで酸素原子への結合は、式(IJ)においてDが付く炭素原子に由来する。式(IJ)のいくつかの実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
ここで酸素原子への結合は、式(IJ)においてDが付く炭素原子に由来する。式(IJ)のいくつかの実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
式(IJ)の他の実施形態において、kは1であり、そしてEは任意選択的に置換されたアルキルである。式(IJ)のさらに他の実施形態において、X1は-O-である。
式(IK)の化合物は、当技術分野において既知の方法、例えば、WO2015/066729およびWO2005/118565に記載されている方法を使用して調製することができる。
X1が-CH(Y)-または-CH2-である式(IJ)の化合物は、式(IG)の化合物およびR15がHであり、X4が=Oである式(IL)の化合物から調製することができる。式(IL)の化合物は以下の構造のもの
またはその塩であり、
ここでR15は、Hまたは-OP11であり、そしてP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって-CH2-であり;そして残りのすべての可変記号は式(IJ)の化合物について定義の通りであり;但しR15がHのとき、X4が=Oという条件である。
またはその塩であり、
ここでR15は、Hまたは-OP11であり、そしてP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって-CH2-であり;そして残りのすべての可変記号は式(IJ)の化合物について定義の通りであり;但しR15がHのとき、X4が=Oという条件である。
式(IL)の化合物は、当技術分野で既知の方法、例えば、国際特許出願WO2005/118565およびWO2015/066729、ならびに米国特許第5,338,865号、同第5,436,238号、および同第6,214,865号に記載の方法を用いて調製することができる。
X1が-CH(Y)-または-CH2-である式(IJ)の化合物の合成は、R15がHであり、そしてX4が=Oである式(IL)の化合物を、強塩基(例えばアルカリアミドまたはアルキルリチウム)で処理された式(IG)の化合物と反応させること、および続いてアルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤(例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン)の使用により、アルデヒド基から形成されたアルコールを酸化することを含む。
X1が-CH2-である式(IJ)の化合物が調製されることとなる場合、本明細書に記載されるように、式(IJ)のこの化合物の合成は、X1が-CH(Y)-である式(IJ)の化合物を脱カルボキシル化(YがCOORCの場合)または脱スルホニル化(YがSO2RCの場合)反応に付すことをさらに含み得る。
X1が-O-である式(IJ)の化合物は、エステル化反応条件下で(例えば本明細書に記載の、山口エステル化、または例えばNambaand Kishi, J. Am. Chem. Soc., 127:15382-15383, 2005に記載の、EDCI/DMAPを使用して)、R15が-OP11であり、P11がHであり、そしてX4が、それが付く炭素原子と一緒になって-CH2-である式(IL)の化合物を、式(IM)の化合物と反応させることにより調製することができる。
R15が-OP11であり、P11がHであり、そしてX4が、それが付く炭素原子と一緒になって-CH2-である式(IL)の化合物は、ヒドロキシルをカルボニル基に酸化することができる酸化剤と反応させて、R15がHであり、X4が=Oである式(IL)の化合物をもたらすことができる。R15がHであり、X4が=Oである式(IL)の化合物は、ピニック酸化を用いて酸化されて、R15が-OP11であり、P11がHであり、そしてX4が=Oである式(IL)の化合物をもたらすことができる。X4が=Oであり、R15が-OP11であり、そしてP11がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式(IL)の化合物は、1,2-還元剤(例えば、DIBAL)で処理して、R15が-OP11であり、P11がHであり、そしてX4が、それが付く炭素原子と一緒になって-CH2-である式(IL)の化合物をもたらすことができる。X4が=Oであり、そしてR15がHである式(IL)の化合物は、エステルからアルデヒドへの変換について当技術分野において既知の条件下で(例えば、低温度(例えば、約-80℃~約-50℃)でのDIBALにて)、X4が=Oであり、R15が-OP11でありそしてP11がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式(IL)の化合物を1,2-還元剤と反応させることにより調製することができる。
式(IM)の化合物は以下の構造のものであり、
ここで各R11は独立して-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;そして残りの可変記号はすべて式(IM)について定義した通りである。
ここで各R11は独立して-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基(例えば、シリル)であり;そして残りの可変記号はすべて式(IM)について定義した通りである。
式(IM)において、AとDは合わさって以下の構造を形成することができ、
ここで酸素原子への結合は、式(IM)中のDが付く炭素原子に由来する。式(IM)のいくつかの実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
ここで酸素原子への結合は、式(IM)中のDが付く炭素原子に由来する。式(IM)のいくつかの実施形態において、R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、そしてnは2である。
式(IM)の他の実施形態では、kは1であり、そしてEは任意選択的に置換されたアルキルである。式(IM)のさらに他の実施形態において、X1は-O-である。
式(IL)および(IM)の化合物は、当技術分野において既知の方法、例えば、国際特許出願WO2005/118565号およびWO2015/066729号、ならびに米国特許第5,338,865号および第5,436,238号に記載されているものを用いて調製することができる。
式(IN)の化合物による合成
X1が-O-である式(IA)の化合物は、R15が-OP11であり、P11がHである式(IN)の化合物を式(IM)の化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は、当技術分野において既知のエステル化反応条件(例えば、山口エステル化、これは2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド、アミン塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基)、および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンの使用を含むことがあり得る)を用いて実施することができる。山口エステル化反応条件は、例えば、Aicheret al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載されている。あるいは、エステル化条件は、カルボジイミド試薬(例えば、EDCI)およびルイス塩基触媒(例えば、DMAP)の使用を含み得、この変換の非限定的な例は、Nambaand Kishi, J. Am. Chem. Soc., 127:15382-15383, 2005に記載されている。
X1が-O-である式(IA)の化合物は、R15が-OP11であり、P11がHである式(IN)の化合物を式(IM)の化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は、当技術分野において既知のエステル化反応条件(例えば、山口エステル化、これは2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド、アミン塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基)、および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンの使用を含むことがあり得る)を用いて実施することができる。山口エステル化反応条件は、例えば、Aicheret al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載されている。あるいは、エステル化条件は、カルボジイミド試薬(例えば、EDCI)およびルイス塩基触媒(例えば、DMAP)の使用を含み得、この変換の非限定的な例は、Nambaand Kishi, J. Am. Chem. Soc., 127:15382-15383, 2005に記載されている。
X1が-CH(Y)-である式(IA)の化合物は、R15がHである式(IN)の化合物を、強塩基(例えば、アルカリアミドまたはアルキルリチウム)で処理された式(IG)の化合物と反応させることにより調製することができる。
式(IN)の化合物は以下の構造のもの
またはその塩であり、
ここでR15はHまたは-OP11であり、ここでP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって-CH2-であり;そして残りのすべての可変記号は式(IA)について定義の通りであり;但しR15がHのとき、X4は=Oであるという条件である。
またはその塩であり、
ここでR15はHまたは-OP11であり、ここでP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって-CH2-であり;そして残りのすべての可変記号は式(IA)について定義の通りであり;但しR15がHのとき、X4は=Oであるという条件である。
R15が-OP11であり、P11がHであり、そしてX4が、それが付く炭素原子と一緒になって-CH2-である式(IN)の化合物は、ヒドロキシルをカルボニル基に酸化することができる酸化剤と反応させて、R15がHであり、そしてX4が=Oである式(IN)の化合物をもたらすことができる。R15がHであり、そしてX4が=Oである式(IN)の化合物は、ピニック酸化を用いて酸化されて、R15が-OP11であり、P11がHであり、そしてX4が=Oである式(IN)の化合物をもたらすことができる。X4が=Oであり、R15が-OP11であり、そしてP11がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式(IN)の化合物は、1,2-還元剤(例えば、DIBAL)で処理して、R15が-OP11であり、P11がHであり、そしてX4が、それが付く炭素原子と一緒になって-CH2-である式(IN)の化合物をもたらすことができる。X4が=Oであり、そしてR15がHである式(IN)の化合物は、X4が=Oであり、R15が-OP11であり、そしてP11がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式(IN)の化合物を、1,2-還元剤と、エステルをアルデヒドに変換するための当技術分野において既知の条件下(例えば、DIBALを用いて低温度(例えば、約-80℃~約-50℃))で反応させることにより調製することができる。
R15が-OP11であり、そしてP11がヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルである式(IN)の化合物は、式(ID)の化合物、およびPBがヒドロキシル保護基または任意選択的に置換されたアルキルであり、X3が-CHOであり、そしてX4が=Oである式(IH)の化合物から調製することができる。
式(IH)の化合物および式(ID)の化合物からの、R15が-OP11である式(IN)の化合物の合成は、式(IH)の化合物を強塩基(例えば、アルカリアミドまたはアルキルリチウム)で処理した式(ID)の化合物と反応させてアルコールを含む生成物を生成することを含み得、PBの除去(例えば、PBがピバロイルなどのアシル基である場合は、1,2-還元剤を使用)、およびその後の酸化(例えば、アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤を使用する逐次酸化、続いてピニック酸化)により、式(IN)の化合物をもたらすことができる。
あるいは、式(IN)のある化合物は、式(IL)の化合物および式(IK)の化合物から調製することができる。例えば、X4が=Oであり、R15が-OP11であり、そしてP11がヒドロキシル保護基である式(IL)の化合物は、野崎・檜山・岸反応条件下で式(IK)の化合物と反応させて、R15が-OP11であり、そしてP11がヒドロキシル保護基であり;R7およびR8が、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;そしてXがそれが付く炭素原子と合わさって、P9がHである-(CH(OP9))-を形成する式(IN)の化合物を生成することができる。続いて、脱保護およびアルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤との反応により、Xが=Oであり、R15が-OP11であり、そしてP11がHである式(IN)の化合物を提供することができる。
式(IN)の特定の化合物の調製は、A1がHであり、R7およびR8が合わさって二重結合を形成し、そしてXが=Oである式(IN)の化合物を、R7およびA1が合わさってOを形成する式(IN)の化合物への変換をさらに含み得る。非限定的な例において、R7およびR8が合わさって二重結合を形成する式(IN)の化合物におけるエナールは、求核性過酸化物剤、例えばt-ブチルヒドロペルオキシドを用いてC.12~C.13エポキシドに変換することができ、次いでこれを、当技術分野で既知の方法を用いて、例えば二座ホスフィン配位子およびPd(0)源と反応させることによって、A1およびR7が合わさってオキソを形成する式(IN)の化合物に変換することができる(例えば、Muzart,J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011参照)。このように、A1がOP’’である式(IN)の化合物を調製することができる。他の変換は、R8および/またはR9がOP’’である式(IN)の化合物を生成するためのα-酸素化を含み得る。
式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)、または(IN)のある実施形態では、kは0であり、X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、DはHであり、D’はOP1であり、GはOであり、そしてAは以下の構造のものであり、
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はHまたはN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成するか、またはP2はH、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する;
エリブリンまたはその塩(例えば、エリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はHまたはN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成するか、またはP2はH、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成する;
エリブリンまたはその塩(例えば、エリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)、または(IN)の特定の実施形態では、kは0であり、X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、DはHであり、D’はOP1であり、GはOであり、そしてAは以下の構造のものであり、
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成するか、またはP2はH、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;
エリブリンまたはその塩(例えば、エリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成するか、またはP2はH、任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5はH、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;
エリブリンまたはその塩(例えば、エリブリンメシレート)の合成に使用することができる。
式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)、または(IN)の化合物のさらなる実施形態において、kは0であり、DはHであり、D’はOP1であり、そしてAは以下の構造のものであり、
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2およびP5のそれぞれは、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、またはシリレン-ジオキソを形成する。
ここで
(i)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでnは0であり、P3はN-保護基であり、そしてP2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;あるいは
(ii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでnは0であり、P2およびP5のそれぞれは、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、またはシリレン-ジオキソを形成する。
マスクされたアミンおよびアミンアンマスキング剤
本発明の方法で使用される化合物は、マスクされたまたはマスクされていないアミン(例えば、エリブリンのようなハリコンドリンマクロライド類縁体の構造のC.35炭素における)を含み得る。マスクされていないアミンは-NH2である。アミンは、当技術分野で既知の方法を使用して、例えばアミンをN-保護基で保護することによってマスクすることができる。あるいは、アミンを窒素含有部分としてマスクすることができ、これをアミンアンマスキング剤と反応させてアミンを得ることができる。窒素含有部分の非限定的な例には、アジドおよびイミド(例えばフタルイミド)が含まれる。アミンアンマスキング剤は、アミンからN-保護基を除去するための当技術分野で既知のものであり得る。非限定的な例では、当技術分野で既知のアミンアンマスキング剤、例えばブレンステッド酸(例えば、1,4-ジオキサン中のHClまたはトリフルオロ酢酸)を使用してBoc基を除去することができる。アミンがアジドとしてマスクされている場合、マスクされたアミンを含有する化合物をシュタウディンガー反応条件(例えば、トリアルキルホスフィン、ジアルキルアリールホスフィン、アルキルジアリールホスフィン、またはトリアリールホスフィンなどのホスフィンと接触させることによる)に供することによって、またはマスクされたアミンを含有する化合物を還元剤(例えば、LiAlH4)と反応させることによって、アミンをマスクされていないようにすることができる。アミンがイミド(例えばフタルイミド)としてマスクされている場合、当技術分野で既知のアミンアンマスキング剤、例えばヒドラジンと反応させることによってアミンをマスクされていないようにすることができる。
本発明の方法で使用される化合物は、マスクされたまたはマスクされていないアミン(例えば、エリブリンのようなハリコンドリンマクロライド類縁体の構造のC.35炭素における)を含み得る。マスクされていないアミンは-NH2である。アミンは、当技術分野で既知の方法を使用して、例えばアミンをN-保護基で保護することによってマスクすることができる。あるいは、アミンを窒素含有部分としてマスクすることができ、これをアミンアンマスキング剤と反応させてアミンを得ることができる。窒素含有部分の非限定的な例には、アジドおよびイミド(例えばフタルイミド)が含まれる。アミンアンマスキング剤は、アミンからN-保護基を除去するための当技術分野で既知のものであり得る。非限定的な例では、当技術分野で既知のアミンアンマスキング剤、例えばブレンステッド酸(例えば、1,4-ジオキサン中のHClまたはトリフルオロ酢酸)を使用してBoc基を除去することができる。アミンがアジドとしてマスクされている場合、マスクされたアミンを含有する化合物をシュタウディンガー反応条件(例えば、トリアルキルホスフィン、ジアルキルアリールホスフィン、アルキルジアリールホスフィン、またはトリアリールホスフィンなどのホスフィンと接触させることによる)に供することによって、またはマスクされたアミンを含有する化合物を還元剤(例えば、LiAlH4)と反応させることによって、アミンをマスクされていないようにすることができる。アミンがイミド(例えばフタルイミド)としてマスクされている場合、当技術分野で既知のアミンアンマスキング剤、例えばヒドラジンと反応させることによってアミンをマスクされていないようにすることができる。
アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤
アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤は当技術分野において既知である。これらの酸化剤の非限定的な例には、デス・マーチン・ペルヨージナン、TEMPO(ブリーチまたはBAIBの存在下)、ジメチルスルホニウム化合物(例えば、ジメチルクロロスルホニウムクロリド)、過剰のケトン(例えば、アセトン)を有するアルミニウムトリアルコキシド、および触媒テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(TPAP)(N-メチルモルホリンオキシドの存在下)が含まれる。ジメチルスルホニウム化合物は、パリック・デーリング酸化、スワーン酸化、コーリー・キム酸化、またはフィッツナー・モファット酸化にて知られている条件下でその場で調製することができる。あるいは、ジメチルスルホニウム化合物は、無水トリクロロ酢酸とジメチルスルホキシドとの間の反応によってその場で調製することができる。アルコールのカルボニル基(例えば、ケトン)への酸化反応は、アルミニウムトリアルコキシドおよび過剰のケトン(例えば、アセトン)を用いて、オッペナウアー酸化について当技術分野で既知の条件下で行うことができる。アリルアルコールおよびベンジルアルコールもMnO2で酸化することができる。
アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤は当技術分野において既知である。これらの酸化剤の非限定的な例には、デス・マーチン・ペルヨージナン、TEMPO(ブリーチまたはBAIBの存在下)、ジメチルスルホニウム化合物(例えば、ジメチルクロロスルホニウムクロリド)、過剰のケトン(例えば、アセトン)を有するアルミニウムトリアルコキシド、および触媒テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(TPAP)(N-メチルモルホリンオキシドの存在下)が含まれる。ジメチルスルホニウム化合物は、パリック・デーリング酸化、スワーン酸化、コーリー・キム酸化、またはフィッツナー・モファット酸化にて知られている条件下でその場で調製することができる。あるいは、ジメチルスルホニウム化合物は、無水トリクロロ酢酸とジメチルスルホキシドとの間の反応によってその場で調製することができる。アルコールのカルボニル基(例えば、ケトン)への酸化反応は、アルミニウムトリアルコキシドおよび過剰のケトン(例えば、アセトン)を用いて、オッペナウアー酸化について当技術分野で既知の条件下で行うことができる。アリルアルコールおよびベンジルアルコールもMnO2で酸化することができる。
還元剤
本発明の方法において使用することができる還元剤は当技術分野において既知のものである。還元剤は、電子移動還元剤、金属水素化物、または半金属水素化物であり得る。電子移動還元剤の非限定的な例には、酸化状態(0)のアルカリ金属、酸化状態(0)のアルカリ土類金属、アルカリアレニド、ランタニド(II)塩(例えば、SmI2)、Zn(0)、Fe(0)、およびMn(0)が含まれる。金属水素化物および半金属水素化物の非限定的な例には、水素化ホウ素化合物(例えば、NaBH4、LiBH4、LiHBEt3、セレクトリド(例えば、L-セレクトリド)、およびボラン(例えば、9-BBNおよびアルピンボラン))、水素化アルミニウム化合物(例えば、LiAlH4、Red-Al(登録商標)、およびアラン(例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)))、ヒドロシラン(例えば、PMHSおよびPh2SiH2)、ヒドロスタンナン(例えば、Bu3SnH)、水素化銅錯体(例えば、ストライカー試薬)、水素化パラジウム錯体、水素化白金錯体、水素化イリジウム錯体、水素化ロジウム錯体、および水素化ルテニウム錯体が含まれる。還元剤はその場で形成することができ、例えば、水素化銅錯体は、銅塩と、例えば水素化ホウ素化合物またはヒドロシランとの反応により形成することができる。したがって、いくつかの還元剤(例えば、水素化ホウ素化合物、ヒドロシラン、およびヒドロスタンナン)は、触媒量の金属塩(例えば、Cu、Pd、Pt、Ir、Rh、またはRu塩)と組み合わせて使用することができる。あるいは、触媒還元剤は、アルコールと組み合わせた金属塩(例えば、アルミニウムイソプロポキシドまたはルテニウム錯体)であり得、これは、金属水素化物の介在なしにカルボニル含有化合物の移動水素化を受ける。移動水素化反応の非限定的な例には、メールワイン・ポンドルフ・バーレー還元(例えば、アルミニウムイソプロポキシド/イソプロパノールを使用)およびRu-触媒移動水素化(例えば、Hashiguchiet al., J. Am. Chem. Soc., 117:7562-7563, 1995)が含まれる。
本発明の方法において使用することができる還元剤は当技術分野において既知のものである。還元剤は、電子移動還元剤、金属水素化物、または半金属水素化物であり得る。電子移動還元剤の非限定的な例には、酸化状態(0)のアルカリ金属、酸化状態(0)のアルカリ土類金属、アルカリアレニド、ランタニド(II)塩(例えば、SmI2)、Zn(0)、Fe(0)、およびMn(0)が含まれる。金属水素化物および半金属水素化物の非限定的な例には、水素化ホウ素化合物(例えば、NaBH4、LiBH4、LiHBEt3、セレクトリド(例えば、L-セレクトリド)、およびボラン(例えば、9-BBNおよびアルピンボラン))、水素化アルミニウム化合物(例えば、LiAlH4、Red-Al(登録商標)、およびアラン(例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)))、ヒドロシラン(例えば、PMHSおよびPh2SiH2)、ヒドロスタンナン(例えば、Bu3SnH)、水素化銅錯体(例えば、ストライカー試薬)、水素化パラジウム錯体、水素化白金錯体、水素化イリジウム錯体、水素化ロジウム錯体、および水素化ルテニウム錯体が含まれる。還元剤はその場で形成することができ、例えば、水素化銅錯体は、銅塩と、例えば水素化ホウ素化合物またはヒドロシランとの反応により形成することができる。したがって、いくつかの還元剤(例えば、水素化ホウ素化合物、ヒドロシラン、およびヒドロスタンナン)は、触媒量の金属塩(例えば、Cu、Pd、Pt、Ir、Rh、またはRu塩)と組み合わせて使用することができる。あるいは、触媒還元剤は、アルコールと組み合わせた金属塩(例えば、アルミニウムイソプロポキシドまたはルテニウム錯体)であり得、これは、金属水素化物の介在なしにカルボニル含有化合物の移動水素化を受ける。移動水素化反応の非限定的な例には、メールワイン・ポンドルフ・バーレー還元(例えば、アルミニウムイソプロポキシド/イソプロパノールを使用)およびRu-触媒移動水素化(例えば、Hashiguchiet al., J. Am. Chem. Soc., 117:7562-7563, 1995)が含まれる。
基質がα,β-不飽和カルボニルまたはスルホン化合物(例えば、α,β-エノンまたはビニルスルホン)である場合、還元剤は1,2-還元剤または1,4-還元剤であり得る。例えば、α,β-不飽和カルボニル化合物と1,2-還元剤との反応は、例えばアリルアルコール(または出発化合物がエナミドである場合はアリルアミン)を与えることができ、一方でα,β-不飽和カルボニル化合物と1,4-還元剤との間の反応は、α,β-飽和化合物を与えることができ、そして反応混合物の後処理後にカルボニル基をそのままにすることができる。1,2-還元剤の非限定的な例には、金属水素化物および半金属水素化物、例えば、水素化アルミニウム化合物、水素化ホウ素化合物(例えば、NaBH4を伴うCeCl3)、および水素化ルテニウム錯体が含まれる。1,4-還元剤の非限定的な例としては、水素化ホウ素化合物(例えば、LiHBEt3およびL-セレクトリド)、ハイドロスタンナン、水素化銅錯体(例えば、ストライカー試薬)、水素化パラジウム錯体、水素化白金錯体、水素化イリジウム錯体、水素化ロジウム錯体、および水素化ルテニウム錯体が含まれる。
アリル脱離基を有する化合物(例えば、カルボキシレート、ハライド、またはスルホネート)をアリル還元剤で処理して、脱離基を水素原子で置き換えることができる。アリル系還元剤の非限定的な例は、ギ酸塩(例えば、トリアルキルアンモニウムホルメート)と組み合わせたパラジウム塩または錯体(例えば、Pd(PPh3)4)である。
ヒドロキシル保護基およびヒドロキシル保護基除去剤
ヒドロキシル保護基は、本明細書に定義の通りであり得る。特に、ヒドロキシル保護基は、アシル、スルホニル、アリールアルキル(例えば、ベンジルまたはp-メトキシベンジル)、アリール(例えば、p-メトキシフェニル)、または任意選択的に置換されたシリル(例えば、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS、またはTPS)であり得る。ヒドロキシル保護基、ヒドロキシル保護剤、およびヒドロキシル保護反応条件は、他のヒドロキシル基を無保護のままにしながら、化合物中の特定のヒドロキシル基を選択的に保護するように選択することができる。いくつかのヒドロキシル保護基は他の存在下で適切なヒドロキシル保護基除去剤を用いて除去することができるので、化合物に対するヒドロキシル保護基の選択はその後の脱保護ストラテジーを容易にすることができる。シリルヒドロキシル保護基の選択を含むこれらのストラテジーのいくつかは、例えば、Silicon-BasedBlocking Agents, Gelest, Inc., 2011で説明されている。
ヒドロキシル保護基は、本明細書に定義の通りであり得る。特に、ヒドロキシル保護基は、アシル、スルホニル、アリールアルキル(例えば、ベンジルまたはp-メトキシベンジル)、アリール(例えば、p-メトキシフェニル)、または任意選択的に置換されたシリル(例えば、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS、またはTPS)であり得る。ヒドロキシル保護基、ヒドロキシル保護剤、およびヒドロキシル保護反応条件は、他のヒドロキシル基を無保護のままにしながら、化合物中の特定のヒドロキシル基を選択的に保護するように選択することができる。いくつかのヒドロキシル保護基は他の存在下で適切なヒドロキシル保護基除去剤を用いて除去することができるので、化合物に対するヒドロキシル保護基の選択はその後の脱保護ストラテジーを容易にすることができる。シリルヒドロキシル保護基の選択を含むこれらのストラテジーのいくつかは、例えば、Silicon-BasedBlocking Agents, Gelest, Inc., 2011で説明されている。
ヒドロキシル保護基除去剤は、保護されたヒドロキシル基を有する化合物と反応して、脱保護されたヒドロキシル基を有する化合物を得ることができる薬剤である。ヒドロキシル保護基除去剤および脱保護反応条件は、当技術分野で既知のものであり得る。非限定的な例では、シリルエーテルとしてマスクされたヒドロキシルは、フッ化物源(例えば、KFまたはTBAFなどのフッ化物塩)との反応によってマスクされていないようにすることができる。あるいは、TMSまたはTESエーテルとして保護されたヒドロキシルは、ブレンステッド酸(例えば、カルボン酸)との反応によって脱保護することができる。別の非限定的な例では、エステルとして保護されたヒドロキシルは、塩基(例えば、水酸化アルカリ(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム)またはC1-6アルコキシド(例えば、アルカリC1-6アルコキシドまたはアルカリ土類C1-6アルコキシド))との反応により脱保護することができる。あるいは、エステルとして保護されたヒドロキシル(例えば、ピバロイルエステル)は、1,2-還元剤(例えば、DIBAL-H)との反応によって脱保護することができる。さらに別の非限定的な例において、アリールアルキルエーテル(例えば、1-アリールアルク-1-イルエーテル)として保護されているヒドロキシルは、例えばPd/CおよびH2との、またはNa/NH3との還元反応を使用して脱保護することができる。あるいは、アルコキシ-アリールアルキルエーテル(例えば、MPMエーテル)として保護されているヒドロキシルは、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)との反応によって脱保護することができる。さらに別の非限定的な例において、アルコキシアルキルエーテル(例えば、1-アルコキシアルク-1-イル)またはTHPエーテルとして保護されているヒドロキシルは、ブレンステッド酸との反応によって脱保護することができる。アセタールまたはケタールなどの環状保護ジオール(例えば、2-アルキル-1,3-ジオキソラン、2,2-ジアルキル-1,3-ジオキソラン、2-アルキル-1,3-ジオキサン、または2,2-ジアルキル-1,3-ジオキサン)は、ブレンステッド酸(例えば、カルボン酸)との反応によって脱保護することができる。
脱カルボキシル化および脱スルホニル化
脱カルボキシル化反応のための条件は、当技術分野で既知のもの、クラプコ脱炭酸、またはRCがHではない場合には、RCをHに変換することによる脱保護および続くプロトデカルボキシレーションを含むシークエンスであり得る。脱スルホニル化反応の条件は当技術分野で既知のものであり得る。例えば、脱スルホニル化反応は、式(IA)もしくは式(IB)の化合物または式(IA)もしくは式(IB)の化合物の下流の中間体を電子伝達還元剤(例えば、SmI2;Cr(III)塩およびMn(0);またはMg(0))と接触させることを含み得る。例示的な脱スルホニル化条件については、WO2009/064029を参照のこと。
脱カルボキシル化反応のための条件は、当技術分野で既知のもの、クラプコ脱炭酸、またはRCがHではない場合には、RCをHに変換することによる脱保護および続くプロトデカルボキシレーションを含むシークエンスであり得る。脱スルホニル化反応の条件は当技術分野で既知のものであり得る。例えば、脱スルホニル化反応は、式(IA)もしくは式(IB)の化合物または式(IA)もしくは式(IB)の化合物の下流の中間体を電子伝達還元剤(例えば、SmI2;Cr(III)塩およびMn(0);またはMg(0))と接触させることを含み得る。例示的な脱スルホニル化条件については、WO2009/064029を参照のこと。
野崎・檜山・岸反応
本明細書中に記載される変換において使用され得る野崎・檜山・岸反応条件は、当技術分野において既知のものであり得る。野崎・檜山・岸反応は、基質(アルデヒドおよびハロゲン化ビニルまたは擬ハロゲン化物)をCr(II)塩およびNi(II)塩と反応させることを含むことができる。補助配位子を金属塩と組み合わせて使用することができる。非限定的な例では、置換1,10-フェナントロリンをNi(II)塩と組み合わせて使用することができる。キラル補助配位子を用いて反応を立体選択的にすることができる。非限定的な例では、キラルN-(ジヒドロオキサゾリル-フェニル)-スルホンアミドをCr(II)塩と共に使用して、カルボニル炭素の立体化学を制御することができ、これに野崎・檜山・岸反応の過程でビニル求核剤が加えられる。
本明細書中に記載される変換において使用され得る野崎・檜山・岸反応条件は、当技術分野において既知のものであり得る。野崎・檜山・岸反応は、基質(アルデヒドおよびハロゲン化ビニルまたは擬ハロゲン化物)をCr(II)塩およびNi(II)塩と反応させることを含むことができる。補助配位子を金属塩と組み合わせて使用することができる。非限定的な例では、置換1,10-フェナントロリンをNi(II)塩と組み合わせて使用することができる。キラル補助配位子を用いて反応を立体選択的にすることができる。非限定的な例では、キラルN-(ジヒドロオキサゾリル-フェニル)-スルホンアミドをCr(II)塩と共に使用して、カルボニル炭素の立体化学を制御することができ、これに野崎・檜山・岸反応の過程でビニル求核剤が加えられる。
塩化
塩化反応条件は当技術分野において既知である。エリブリンの塩化により、薬学的に許容されるエリブリンの塩(例えば、エリブリンメシレート)を得ることができる。特に、塩化反応は、エリブリンをブレンステッド酸(例えば、薬学的に許容されるブレンステッド酸(例えば、メタンスルホン酸))と接触させて、薬学的に許容されるエリブリンの塩を得ることを含み得る(例えば、Handbookof Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed.:Stahl and Wermuth, Wiley-VCH/VHCA, Weinheim/Zurich, 2002)。エリブリンの薬学的に許容される塩、例えばエリブリンメシレートは、当技術分野で公知の方法、例えば化合物の最終単離および精製の間のその場で、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって別に形成できる。一例では、エリブリンは、水およびアセトニトリル中のMsOHおよびNH4OHの溶液で処理される。混合物は濃縮される。残渣をDCM-ペンタンに溶解し、そして溶液を無水ペンタンに加える。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させてエリブリンメシレートがもたらされる。
塩化反応条件は当技術分野において既知である。エリブリンの塩化により、薬学的に許容されるエリブリンの塩(例えば、エリブリンメシレート)を得ることができる。特に、塩化反応は、エリブリンをブレンステッド酸(例えば、薬学的に許容されるブレンステッド酸(例えば、メタンスルホン酸))と接触させて、薬学的に許容されるエリブリンの塩を得ることを含み得る(例えば、Handbookof Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed.:Stahl and Wermuth, Wiley-VCH/VHCA, Weinheim/Zurich, 2002)。エリブリンの薬学的に許容される塩、例えばエリブリンメシレートは、当技術分野で公知の方法、例えば化合物の最終単離および精製の間のその場で、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって別に形成できる。一例では、エリブリンは、水およびアセトニトリル中のMsOHおよびNH4OHの溶液で処理される。混合物は濃縮される。残渣をDCM-ペンタンに溶解し、そして溶液を無水ペンタンに加える。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させてエリブリンメシレートがもたらされる。
エピマー化
エピマー化反応を使用して、望ましくない立体化学的同一性を有する立体中心を反転させることができる。例えば、エピマー化によって、R立体中心をS立体中心に変換することができ、その逆も可能である。1個の水素原子および1個のヒドロキシル基に結合したステレオジェニックsp3-炭素のエピマー化は、ヒドロキシル基のカルボニル基への酸化とそれに続く1,2-還元反応を含む反応順序を通して達成することができる。1,2-還元反応はジアステレオ選択的に所望の立体化学的同一性を提供することができ、あるいは反応はキラル触媒、キラル補助剤、またはキラル還元剤を使用して実施することができる。キラル還元剤の非限定的な例には、アルピンボランおよびプラピンボランが含まれる。キラル触媒を含む1,2-還元反応の非限定的な例は、コーリー・バクシ・柴田還元、野依水素化、および野依移動水素化である。酸化/還元反応順序は動的速度論的分割を用いてその場で実施することができる。動的速度論的分割は、ヒドロキシル保護剤との反応をさらに含み得、これは、還元/酸化平衡から所望の立体異性体を取り出す。非限定的な例では、キラル第二級アルコールの動的速度論的分割は、リパーゼ酵素によって触媒される酢酸イソプロペニルを使用するエナンチオ選択的エステル化と組み合わせて、η5-Ph5CpRu(CO)2Hを使用する還元/酸化平衡化を含み得る(例えば、CandidaAntarcticaからのリパーゼB、例えば、Martin-Matute et al., J.Am. Chem. Soc., 127:8817-8825, 2005参照)。
エピマー化反応を使用して、望ましくない立体化学的同一性を有する立体中心を反転させることができる。例えば、エピマー化によって、R立体中心をS立体中心に変換することができ、その逆も可能である。1個の水素原子および1個のヒドロキシル基に結合したステレオジェニックsp3-炭素のエピマー化は、ヒドロキシル基のカルボニル基への酸化とそれに続く1,2-還元反応を含む反応順序を通して達成することができる。1,2-還元反応はジアステレオ選択的に所望の立体化学的同一性を提供することができ、あるいは反応はキラル触媒、キラル補助剤、またはキラル還元剤を使用して実施することができる。キラル還元剤の非限定的な例には、アルピンボランおよびプラピンボランが含まれる。キラル触媒を含む1,2-還元反応の非限定的な例は、コーリー・バクシ・柴田還元、野依水素化、および野依移動水素化である。酸化/還元反応順序は動的速度論的分割を用いてその場で実施することができる。動的速度論的分割は、ヒドロキシル保護剤との反応をさらに含み得、これは、還元/酸化平衡から所望の立体異性体を取り出す。非限定的な例では、キラル第二級アルコールの動的速度論的分割は、リパーゼ酵素によって触媒される酢酸イソプロペニルを使用するエナンチオ選択的エステル化と組み合わせて、η5-Ph5CpRu(CO)2Hを使用する還元/酸化平衡化を含み得る(例えば、CandidaAntarcticaからのリパーゼB、例えば、Martin-Matute et al., J.Am. Chem. Soc., 127:8817-8825, 2005参照)。
エピマー化はまた、ピラン環の炭素2が望ましくない立体化学的同一性を示す、テトラヒドロピラン-2-イル-アセトアルデヒド部分を含有する化合物についても実施され得る。この化合物をL-プロリンと接触させることにより、2つの立体異性体間の平衡がもたらされ得る。他の非平衡立体中心が化合物中に存在する場合、最も安定な立体異性体は、最も安定な立体異性体と平衡状態にある他の立体異性体に対してより多い量で存在することになる。
以下の実施例は本発明を説明することを意図する。それらは決して本発明を限定することを意図しない。
実施例1-式(IC)の化合物を介したハリコンドリンマクロライド類縁体の調製
(S)-1-((2S,5R)-5-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエート
周囲温度で酢酸(8mL)中の(S)-1-((2S,5R)-5-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエートの溶液(0.70g、1.53mmol)に水(2mL)を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと2回共沸して、0.62gの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.73 (t, J=3.13Hz, 3 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 2.25 - 2.32 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.50 -2.59 (m, 1 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H)3.69 - 3.76 (m, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 4.42 - 4.50 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m,1 H) 4.84 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 5.02 (q, J=1.95 Hz, 1 H)5.31 - 5.39 (m, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 2 H) 8.26 - 8.32 (m, 2 H)
周囲温度で酢酸(8mL)中の(S)-1-((2S,5R)-5-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエートの溶液(0.70g、1.53mmol)に水(2mL)を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと2回共沸して、0.62gの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.73 (t, J=3.13Hz, 3 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 2.25 - 2.32 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.50 -2.59 (m, 1 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H)3.69 - 3.76 (m, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 4.42 - 4.50 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m,1 H) 4.84 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 5.02 (q, J=1.95 Hz, 1 H)5.31 - 5.39 (m, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 2 H) 8.26 - 8.32 (m, 2 H)
(S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-((E)-2-(フェニルスルホニル)ビニル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエート
((S)-1-((2S,5R)-5-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエート(0.62g、1.49mmol)を周囲温度でTHF(12.4ml)に溶解した。次いで水(6.20ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(0.953g、4.46mmol)を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物をMTBE(30mL)で希釈し、30%(w/v)NaCl水溶液(15mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により573mgの(S)-1-((2S,5R)-5-ホルミル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエートを得た。粗生成物をTHF(8.6mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。別のフラスコ中で、((フェニルスルホニル)メチル)ホスホネート(589mg、2.23mmol)をTHF(7mL)に溶解し、0℃で20分間1.0M LiHMDS(2304μl、2.304mmol)で処理した。得られた溶液を-78℃でアルデヒド溶液に添加した。得られた反応混合物を、すべてのアルデヒドが消費されるまで撹拌した。変換が完了したら、飽和NH4Cl水溶液(9mL)および水(3mL)で反応を停止させた。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてMTBE(各12mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(10ml)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、438mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.75 (m, 5 H) 1.80 - 1.92 (m, 2H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 2.33 - 2.54 (m, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 1 H) 4.42 - 4.48(m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 4.61 - 4.75 (m, 1 H) 4.87 (d, J=1.95Hz, 1 H) 5.00 - 5.10 (m, 1 H) 5.24 - 5.47 (m, 1 H) 6.54 (dd, J=15.05,1.76 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=14.85, 3.91 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H)7.58 - 7.68 (m, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H) 8.11 - 8.23 (m, 2 H) 8.24 - 8.33 (m,2 H)
((S)-1-((2S,5R)-5-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエート(0.62g、1.49mmol)を周囲温度でTHF(12.4ml)に溶解した。次いで水(6.20ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(0.953g、4.46mmol)を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物をMTBE(30mL)で希釈し、30%(w/v)NaCl水溶液(15mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により573mgの(S)-1-((2S,5R)-5-ホルミル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエートを得た。粗生成物をTHF(8.6mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。別のフラスコ中で、((フェニルスルホニル)メチル)ホスホネート(589mg、2.23mmol)をTHF(7mL)に溶解し、0℃で20分間1.0M LiHMDS(2304μl、2.304mmol)で処理した。得られた溶液を-78℃でアルデヒド溶液に添加した。得られた反応混合物を、すべてのアルデヒドが消費されるまで撹拌した。変換が完了したら、飽和NH4Cl水溶液(9mL)および水(3mL)で反応を停止させた。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてMTBE(各12mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(10ml)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、438mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.75 (m, 5 H) 1.80 - 1.92 (m, 2H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 2.33 - 2.54 (m, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 1 H) 4.42 - 4.48(m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 4.61 - 4.75 (m, 1 H) 4.87 (d, J=1.95Hz, 1 H) 5.00 - 5.10 (m, 1 H) 5.24 - 5.47 (m, 1 H) 6.54 (dd, J=15.05,1.76 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=14.85, 3.91 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H)7.58 - 7.68 (m, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H) 8.11 - 8.23 (m, 2 H) 8.24 - 8.33 (m,2 H)
(S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-オール
(S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-((E)-2-(フェニルスルホニル)ビニル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエート(438mg、0.837mmol)をTHF(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。THF中の1.0Mスーパーヒドリド(3.35mL、3.35mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度にした。出発原料が完全に消費されると、飽和NH4Cl水溶液(30mL)を加えた。得られた混合物をMTBE(各30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の30~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、280mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 - 1.66 (m, 3 H) 1.69 (t, J=3.12Hz, 3 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.06 (dt, J=5.08, 2.54 Hz, 2 H) 2.19- 2.31 (m, 1 H) 2.43 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 2.64 - 2.76 (m, 1 H) 3.05- 3.17 (m, 1 H) 3.20 - 3.32 (m, 1 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 4.01 - 4.14 (m, 1 H)4.32 (br s, 1 H) 4.58 - 4.69 (m, 2 H) 4.85 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 4.98(q, J=1.95 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.88- 7.92 (m, 2 H)
(S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-((E)-2-(フェニルスルホニル)ビニル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル4-ニトロベンゾエート(438mg、0.837mmol)をTHF(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。THF中の1.0Mスーパーヒドリド(3.35mL、3.35mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度にした。出発原料が完全に消費されると、飽和NH4Cl水溶液(30mL)を加えた。得られた混合物をMTBE(各30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の30~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、280mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 - 1.66 (m, 3 H) 1.69 (t, J=3.12Hz, 3 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.06 (dt, J=5.08, 2.54 Hz, 2 H) 2.19- 2.31 (m, 1 H) 2.43 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 2.64 - 2.76 (m, 1 H) 3.05- 3.17 (m, 1 H) 3.20 - 3.32 (m, 1 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 4.01 - 4.14 (m, 1 H)4.32 (br s, 1 H) 4.58 - 4.69 (m, 2 H) 4.85 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 4.98(q, J=1.95 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.88- 7.92 (m, 2 H)
トリエチル(((S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル)オキシ)シラン
0℃のジクロロメタン(4mL)中の(S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-オール(0.14g、0.372mmol)の溶液に、イミダゾール(101mg、1.4mmol)およびクロロトリエチルシラン(0.127mL、0.744mmol)を加えた。得られた反応混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl溶液(10mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(20mL)で抽出し、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中0~25%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、128mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.57 (q, J=8.08 Hz, 6 H)0.94 (t, J=7.82 Hz, 9 H) 1.44 - 1.58 (m, 4 H) 1.67 (t, J=3.13Hz, 3 H) 1.79 - 1.95 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 1 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 -2.30 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 - 3.37 (m, 1 H)3.72 - 3.87 (m, 1 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 4.48 - 4.60 (m,2 H) 4.83 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=1.95 Hz, 1 H)7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.71 (m, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 2 H).
0℃のジクロロメタン(4mL)中の(S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-オール(0.14g、0.372mmol)の溶液に、イミダゾール(101mg、1.4mmol)およびクロロトリエチルシラン(0.127mL、0.744mmol)を加えた。得られた反応混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl溶液(10mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(20mL)で抽出し、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中0~25%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、128mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.57 (q, J=8.08 Hz, 6 H)0.94 (t, J=7.82 Hz, 9 H) 1.44 - 1.58 (m, 4 H) 1.67 (t, J=3.13Hz, 3 H) 1.79 - 1.95 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 1 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 -2.30 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 - 3.37 (m, 1 H)3.72 - 3.87 (m, 1 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 4.48 - 4.60 (m,2 H) 4.83 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=1.95 Hz, 1 H)7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.71 (m, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 2 H).
2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトアルデヒド
-78℃のジクロロメタン(2.0mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)ピバレート(0.100g、0.107mmol)の溶液に、トルエン中の1.0M Dibal-H(0.214mL、0.214mmol)を加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を-78℃で撹拌した。完了したら、反応をメタノール(0.043mL、1.07mmol)および水中のロッシェル塩(0.453g)の溶液(2.0mL)で停止した。得られた混合物を一晩で周囲温度にした。有機層を取っておき、水層をジクロロメタン(4.00mL)で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、89mgの[2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)]-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)エタノール]を得た。粗生成物を周囲温度でジクロロメタン(1.8mL)に溶解し、そして重炭酸ナトリウム(43.9mg、0.523mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(111mg、0.261mmol)で処理した。反応が完了すると、MTBE(1.8mL)、飽和NaHCO3水溶液(8%w/v)(1mL)、水(0.5mL)およびチオ硫酸ナトリウム(165mg、1.05mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そして層を分離した。有機層を30%NaCl水溶液(1mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタンと酢酸エチルの2/1混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、73mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 1.11 (s, 9 H) 1.21 -1.30 (m, 6 H) 1.32 - 1.44 (m, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.82-1.90 (m, 1 H) 1.96- 2.20 (m, 1 H) 2.10 - 2.29 (m, 2 H) 3.05 (dd, J=9.57, 3.71 Hz, 1H) 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.64 - 3.83 (m, 4 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.99 - 4.09(m, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 4.23 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 4.36(dd, J=6.45, 3.71 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 12 H) 7.68 - 7.80 (m, 8H) 9.54 (br s, 1 H).
-78℃のジクロロメタン(2.0mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)ピバレート(0.100g、0.107mmol)の溶液に、トルエン中の1.0M Dibal-H(0.214mL、0.214mmol)を加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を-78℃で撹拌した。完了したら、反応をメタノール(0.043mL、1.07mmol)および水中のロッシェル塩(0.453g)の溶液(2.0mL)で停止した。得られた混合物を一晩で周囲温度にした。有機層を取っておき、水層をジクロロメタン(4.00mL)で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、89mgの[2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)]-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)エタノール]を得た。粗生成物を周囲温度でジクロロメタン(1.8mL)に溶解し、そして重炭酸ナトリウム(43.9mg、0.523mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(111mg、0.261mmol)で処理した。反応が完了すると、MTBE(1.8mL)、飽和NaHCO3水溶液(8%w/v)(1mL)、水(0.5mL)およびチオ硫酸ナトリウム(165mg、1.05mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そして層を分離した。有機層を30%NaCl水溶液(1mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタンと酢酸エチルの2/1混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、73mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 1.11 (s, 9 H) 1.21 -1.30 (m, 6 H) 1.32 - 1.44 (m, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.82-1.90 (m, 1 H) 1.96- 2.20 (m, 1 H) 2.10 - 2.29 (m, 2 H) 3.05 (dd, J=9.57, 3.71 Hz, 1H) 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.64 - 3.83 (m, 4 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.99 - 4.09(m, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 4.23 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 4.36(dd, J=6.45, 3.71 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 12 H) 7.68 - 7.80 (m, 8H) 9.54 (br s, 1 H).
(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート
-78℃のTHF(3.6mL)中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(593mg、0.946mmol)の溶液に、THF中の0.35Mリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(2.65mL、0.927mmol)を加えた。1時間後、n-ヘプタン(5.4mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトアルデヒド(358mg、0.422mmol)の溶液を加えた。すべてのアルデヒドが消費されるまで反応混合物を-78℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(7mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(4mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、576mgの副産物が混入した(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((1S)-3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエートが得られた。粗生成物(658mg)をジクロロメタン(13mL)に溶解し、そして周囲温度で重炭酸ナトリウム(0.187g、2.229mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.473g、1.115mmol)で処理した。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、MTBE(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(15mL)、飽和Na2S2O3水溶液(10mL)および水(10mL)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そして層を分離した。有機層を取っておき、水層をMTBE(30mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、0.590gの(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((S)-3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR))-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエートを白色の泡状固体として得た。粗ケトン生成物をTHF/メタノール(9/6mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。緑色が持続するまで、THF中の0.1M SmI2(18.0mL、1.80mmol)を加えた。反応が完了したら、飽和ロッシェル塩水溶液(30mL)、MTBE(7.2mL)、および水(4mL)を加えた。得られた混合物を4時間かけて周囲温度に温めた。有機層を分離し、水層をMTBE(7.2mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2.4mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~88%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、353mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 (s, 9 H) 1.10 (s, 9 H) 1.22 -1.45 (m, 6 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.73 - 1.95 (m, 4 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H)2.12 - 2.30 (m, 5 H) 2.31 - 2.41 (m, 1 H) 3.03 (dd, J=9.57, 3.32Hz, 1 H) 3.17 - 3.22 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.29 -3.39 (m, 1 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.64 (t, J=6.45 Hz, 1 H) 3.68 - 3.79 (m, 3 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 4.09 - 4.17 (m,1 H) 4.21 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=6.64, 3.52Hz, 1 H) 4.43 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=4.69Hz, 2 H) 5.53 - 5.64 (m, 1 H) 7.28 - 7.45 (m, 16 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.67 -7.73 (m, 6 H) 7.78 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=7.43Hz, 2 H) 8.05 (d, J=7.43 Hz, 2 H).
-78℃のTHF(3.6mL)中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(593mg、0.946mmol)の溶液に、THF中の0.35Mリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(2.65mL、0.927mmol)を加えた。1時間後、n-ヘプタン(5.4mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトアルデヒド(358mg、0.422mmol)の溶液を加えた。すべてのアルデヒドが消費されるまで反応混合物を-78℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(7mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(4mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、576mgの副産物が混入した(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((1S)-3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエートが得られた。粗生成物(658mg)をジクロロメタン(13mL)に溶解し、そして周囲温度で重炭酸ナトリウム(0.187g、2.229mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.473g、1.115mmol)で処理した。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、MTBE(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(15mL)、飽和Na2S2O3水溶液(10mL)および水(10mL)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そして層を分離した。有機層を取っておき、水層をMTBE(30mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、0.590gの(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((S)-3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR))-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエートを白色の泡状固体として得た。粗ケトン生成物をTHF/メタノール(9/6mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。緑色が持続するまで、THF中の0.1M SmI2(18.0mL、1.80mmol)を加えた。反応が完了したら、飽和ロッシェル塩水溶液(30mL)、MTBE(7.2mL)、および水(4mL)を加えた。得られた混合物を4時間かけて周囲温度に温めた。有機層を分離し、水層をMTBE(7.2mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2.4mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~88%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、353mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 (s, 9 H) 1.10 (s, 9 H) 1.22 -1.45 (m, 6 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.73 - 1.95 (m, 4 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H)2.12 - 2.30 (m, 5 H) 2.31 - 2.41 (m, 1 H) 3.03 (dd, J=9.57, 3.32Hz, 1 H) 3.17 - 3.22 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.29 -3.39 (m, 1 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.64 (t, J=6.45 Hz, 1 H) 3.68 - 3.79 (m, 3 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 4.09 - 4.17 (m,1 H) 4.21 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=6.64, 3.52Hz, 1 H) 4.43 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=4.69Hz, 2 H) 5.53 - 5.64 (m, 1 H) 7.28 - 7.45 (m, 16 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.67 -7.73 (m, 6 H) 7.78 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=7.43Hz, 2 H) 8.05 (d, J=7.43 Hz, 2 H).
(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR))-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。化合物7a
メタノール(5mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(87mg、0.065mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(3.10mg、0.016mmol)を周囲温度で加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(5mL)および水(5mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(各10mL)で2回抽出し、そして合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の50~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、51mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (s, 9 H) 1.08 (s, 9 H) 1.33 -1.48 (m, 2 H) 1.59 - 1.67 (m, 1 H) 1.70 - 1.95 (m, 4 H) 1.99 - 2.04 (m, 1 H)2.07 - 2.31 (m, 5 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 2.75 (d, J=5.08 Hz, 1 H)3.02 (dd, J=9.97, 4.49 Hz, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.29 -3.33 (m, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.38 (br s, 3 H) 3.57 (dd, J=6.64, 4.69Hz, 1 H) 3.62 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 3.86 (br s,3 H) 4.05 (td, J=10.26, 4.49 Hz, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.43 (dd, J=7.62,3.71 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=5.08 Hz, 2 H) 5.54 - 5.66 (m, 1 H) 7.29 -7.43 (m, 16 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 6 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H)7.97 - 8.01 (m, 2 H) 8.02 - 8.08 (m, 2 H)
メタノール(5mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(87mg、0.065mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(3.10mg、0.016mmol)を周囲温度で加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(5mL)および水(5mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(各10mL)で2回抽出し、そして合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の50~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、51mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (s, 9 H) 1.08 (s, 9 H) 1.33 -1.48 (m, 2 H) 1.59 - 1.67 (m, 1 H) 1.70 - 1.95 (m, 4 H) 1.99 - 2.04 (m, 1 H)2.07 - 2.31 (m, 5 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 2.75 (d, J=5.08 Hz, 1 H)3.02 (dd, J=9.97, 4.49 Hz, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.29 -3.33 (m, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.38 (br s, 3 H) 3.57 (dd, J=6.64, 4.69Hz, 1 H) 3.62 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 3.86 (br s,3 H) 4.05 (td, J=10.26, 4.49 Hz, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.43 (dd, J=7.62,3.71 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=5.08 Hz, 2 H) 5.54 - 5.66 (m, 1 H) 7.29 -7.43 (m, 16 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 6 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H)7.97 - 8.01 (m, 2 H) 8.02 - 8.08 (m, 2 H)
(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-オキソエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート
THF(2mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(51mg、0.039mmol)の溶液に水(0.7mL、39mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(50.6mg、0.237mmol)を周囲温度で加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を撹拌した。完了したら、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で反応を停止させた。得られた混合物をMTBE(12mL)で抽出し、そして有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、48mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
1HNMR (400 MHz, BENZENE-d6) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.30 (s, 9 H)1.35 - 1.44 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=16.61, 4.89 Hz, 1 H) 1.85 - 1.92(m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 - 2.22 (m, 3 H) 2.27 - 2.44 (m, 2 H) 2.50 -2.61 (m, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=7.23,4.10 Hz, 1 H) 3.12 - 3.17 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.18 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 (s,3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.33 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 2 H)3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=6.45, 5.28 Hz, 1 H) 4.12(dd, J=7.62, 2.54 Hz, 2 H) 4.24 (q, J=6.38 Hz, 1 H)4.48 - 4.62 (m, 2 H) 4.76 (dd, J=7.23, 4.10 Hz, 1 H) 5.84 - 5.97(m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 6.99 - 7.08 (m, 4 H) 7.19 - 7.38 (m, 12 H) 7.72 -7.79 (m, 2 H) 7.82 - 7.95 (m, 6 H) 8.12 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.17(d, J=6.64 Hz, 2 H) 9.59 (s, 1 H)
THF(2mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(51mg、0.039mmol)の溶液に水(0.7mL、39mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(50.6mg、0.237mmol)を周囲温度で加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を撹拌した。完了したら、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で反応を停止させた。得られた混合物をMTBE(12mL)で抽出し、そして有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、48mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
1HNMR (400 MHz, BENZENE-d6) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.30 (s, 9 H)1.35 - 1.44 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=16.61, 4.89 Hz, 1 H) 1.85 - 1.92(m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 - 2.22 (m, 3 H) 2.27 - 2.44 (m, 2 H) 2.50 -2.61 (m, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=7.23,4.10 Hz, 1 H) 3.12 - 3.17 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.18 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 (s,3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.33 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 2 H)3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=6.45, 5.28 Hz, 1 H) 4.12(dd, J=7.62, 2.54 Hz, 2 H) 4.24 (q, J=6.38 Hz, 1 H)4.48 - 4.62 (m, 2 H) 4.76 (dd, J=7.23, 4.10 Hz, 1 H) 5.84 - 5.97(m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 6.99 - 7.08 (m, 4 H) 7.19 - 7.38 (m, 12 H) 7.72 -7.79 (m, 2 H) 7.82 - 7.95 (m, 6 H) 8.12 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.17(d, J=6.64 Hz, 2 H) 9.59 (s, 1 H)
(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート
-78℃のTHF(1.5mL)中のトリエチル(((S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル)オキシ)シラン(25.09mg、0.051mmol)の溶液に、THF中の0.35M LDA(0.156mL、0.055mmol)を加えた。-78℃で30分後、THF(1.5mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-オキソエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(43mg、0.034mmol)の溶液が加えられた。-78℃で30分間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(3mL)、水(2mL)、およびMTBE(5mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度にし、そして層を分離した。水層をMTBE(10mL)で抽出し、そして合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中15~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-ヒドロキシ-4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエートおよび出発アルデヒドの36mgの混合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
-78℃のTHF(1.5mL)中のトリエチル(((S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル)オキシ)シラン(25.09mg、0.051mmol)の溶液に、THF中の0.35M LDA(0.156mL、0.055mmol)を加えた。-78℃で30分後、THF(1.5mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-オキソエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(43mg、0.034mmol)の溶液が加えられた。-78℃で30分間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(3mL)、水(2mL)、およびMTBE(5mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度にし、そして層を分離した。水層をMTBE(10mL)で抽出し、そして合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中15~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-ヒドロキシ-4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエートおよび出発アルデヒドの36mgの混合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ジクロロメタン(1mL)中の粗生成物の溶液に、重炭酸ナトリウム(10.35mg、0.123mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(26.1mg、0.062mmol)を周囲温度で加えた。6時間撹拌した後、反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液(3mL)および飽和Na2S2O3水溶液(2mL)で処理した。得られた混合物を20分間撹拌し、そして層を分離した。水層をMTBE(12mL)で抽出し、そして合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、24mgの目的生成物を1:1ジアステレオマー混合物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.49 - 0.64 (m, 6 H) 0.90 - 1.00 (m, 9H) 1.04 - 1.14 (m, 18 H) 1.20 - 1.55 (m, 7 H) 1.60 - 1.64 (m, 1.5 H) 1.65 -1.70 (m, 1.5 H) 1.71 - 2.70 (m, 18 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 3.22 (s, 1.5 H) 3.22(s, 1.5 H) 3.24 (s, 1.5 H) 3.24 (s, 1.5 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.33 (s, 3 H)3.36 - 3.48 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 1 H) 3.65 - 3.90 (m, 3 H) 3.94 - 4.30 (m,8 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.53 (m, 1 H) 4.53 - 4.58 (m, 3 H) 4.80 (brd, J=8.99 Hz, 1 H) 4.88 - 4.98 (m, 1 H) 5.52 - 5.64 (m, 1 H) 7.27 -7.83 (m, 31 H) 8.00 (br d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.05 (br d, J=7.82Hz, 2 H)
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.49 - 0.64 (m, 6 H) 0.90 - 1.00 (m, 9H) 1.04 - 1.14 (m, 18 H) 1.20 - 1.55 (m, 7 H) 1.60 - 1.64 (m, 1.5 H) 1.65 -1.70 (m, 1.5 H) 1.71 - 2.70 (m, 18 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 3.22 (s, 1.5 H) 3.22(s, 1.5 H) 3.24 (s, 1.5 H) 3.24 (s, 1.5 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.33 (s, 3 H)3.36 - 3.48 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 1 H) 3.65 - 3.90 (m, 3 H) 3.94 - 4.30 (m,8 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.53 (m, 1 H) 4.53 - 4.58 (m, 3 H) 4.80 (brd, J=8.99 Hz, 1 H) 4.88 - 4.98 (m, 1 H) 5.52 - 5.64 (m, 1 H) 7.27 -7.83 (m, 31 H) 8.00 (br d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.05 (br d, J=7.82Hz, 2 H)
化合物14
-18℃のジクロロメタン(2.4mL)中の(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-(トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(12mg、5.484μmol)の溶液に、メトキシ酢酸(0.017mL、0.219mmol)およびBF3・OEt2(5.6μL、0.044mmol)を加えた。環化が完了するまで、反応混合物を-25℃~-15℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で停止させた。得られた混合物をMTBE(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の10~40%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.5mgの目的生成物を3:2ジアステレオマー混合物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (s, 5 H) 0.99 (s, 4 H) 1.11 (s, 4H) 1.13 (s, 5 H) 1.31 - 1.58 (m, 9 H) 1.70 (s, 1.2 H) 1.74 (s, 1.8 H) 1.74-2.12(m, 6 H) 2.19 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.27 - 2.78 (m, 7 H) 2.95(t, J=9.18 Hz, 0.4 H) 3.07 (t, J=8.99 Hz, 0.6 H) 3.32(s, 1.8 H) 3.34 (s, 1.2 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 (s, 1.2 H) 3.42 (s, 1.8 H)3.49 - 3.55 (m, 1 H) 3.56 - 3.62 (m, 1 H) 3.64 - 3.90 (m, 4 H) 3.99 (s, 0.8 H)3.99 (s, 1.2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 4.20 - 4.44 (m, 3 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H)4.60 - 4.73 (m, 2 H) 4.77 (s, 0.4 H) 4.82 (s, 0.6 H) 4.87 (s, 0.4 H) 4.96 (s,0.6 H) 5.50 - 5.64 (m, 1 H) 7.27 - 7.81 (m, 31 H) 7.96 - 8.10 (m, 4 H)
-18℃のジクロロメタン(2.4mL)中の(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-(トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(12mg、5.484μmol)の溶液に、メトキシ酢酸(0.017mL、0.219mmol)およびBF3・OEt2(5.6μL、0.044mmol)を加えた。環化が完了するまで、反応混合物を-25℃~-15℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で停止させた。得られた混合物をMTBE(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の10~40%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.5mgの目的生成物を3:2ジアステレオマー混合物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (s, 5 H) 0.99 (s, 4 H) 1.11 (s, 4H) 1.13 (s, 5 H) 1.31 - 1.58 (m, 9 H) 1.70 (s, 1.2 H) 1.74 (s, 1.8 H) 1.74-2.12(m, 6 H) 2.19 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.27 - 2.78 (m, 7 H) 2.95(t, J=9.18 Hz, 0.4 H) 3.07 (t, J=8.99 Hz, 0.6 H) 3.32(s, 1.8 H) 3.34 (s, 1.2 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 (s, 1.2 H) 3.42 (s, 1.8 H)3.49 - 3.55 (m, 1 H) 3.56 - 3.62 (m, 1 H) 3.64 - 3.90 (m, 4 H) 3.99 (s, 0.8 H)3.99 (s, 1.2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 4.20 - 4.44 (m, 3 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H)4.60 - 4.73 (m, 2 H) 4.77 (s, 0.4 H) 4.82 (s, 0.6 H) 4.87 (s, 0.4 H) 4.96 (s,0.6 H) 5.50 - 5.64 (m, 1 H) 7.27 - 7.81 (m, 31 H) 7.96 - 8.10 (m, 4 H)
化合物16
THF(1mL)中の化合物14(5.5mg、3.309μmol)の溶液に、ギ酸(6.35μL、0.165mmol)、トリエチルアミン(0.023mL、0.165mmol)、およびTHF(0.1mL)中のPd(Ph3P)4(1.147mg、0.993μmol)およびトリフェニルホスフィン(1.041mg、3.971μmol)の溶液を加えた。得られた混合物を60~65℃で一晩撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をMTBE(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の30~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.8mgの目的生成物(2:1ジアステレオマー混合物)を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (s, 6H) 0.98 (s, 3 H) 1.03 (brd, J=6.25 Hz, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.12 (s, 6 H) 1.27-1.76 (m, 8H)1.90- 2.12 (m, 7 H) 2.21 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.27 - 2.82 (m, 8H) 2.95 - 3.03 (m, 0.33 H) 3.10 (t, J=9.18 Hz, 0.66 H) 3.37 (s, 2H) 3.38 (s, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.52 - 3.57 (m, 0.33H) 3.60 - 3.86 (m, 5 H) 3.88-4.06 (m, 3 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 4.27 (t, J=6.25Hz, 0.66 H) 4.32 (t, J=6.84 Hz, 0.33H) 4.54 - 4.62 (m, 3 H) 4.71(s, 0.33 H) 4.74 (s, 0.66 H) 4.78 (s, 0.33 H) 4.81 (s, 0.33 H) 4.84 (br s, 1.3H) 4.87 (br s, 0.33 H) 4.95 (s, 0.66 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 7.27 - 7.74 (m, 31H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.05 (br d, J=7.03 Hz, 2 H)
THF(1mL)中の化合物14(5.5mg、3.309μmol)の溶液に、ギ酸(6.35μL、0.165mmol)、トリエチルアミン(0.023mL、0.165mmol)、およびTHF(0.1mL)中のPd(Ph3P)4(1.147mg、0.993μmol)およびトリフェニルホスフィン(1.041mg、3.971μmol)の溶液を加えた。得られた混合物を60~65℃で一晩撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をMTBE(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の30~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.8mgの目的生成物(2:1ジアステレオマー混合物)を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (s, 6H) 0.98 (s, 3 H) 1.03 (brd, J=6.25 Hz, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.12 (s, 6 H) 1.27-1.76 (m, 8H)1.90- 2.12 (m, 7 H) 2.21 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.27 - 2.82 (m, 8H) 2.95 - 3.03 (m, 0.33 H) 3.10 (t, J=9.18 Hz, 0.66 H) 3.37 (s, 2H) 3.38 (s, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.52 - 3.57 (m, 0.33H) 3.60 - 3.86 (m, 5 H) 3.88-4.06 (m, 3 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 4.27 (t, J=6.25Hz, 0.66 H) 4.32 (t, J=6.84 Hz, 0.33H) 4.54 - 4.62 (m, 3 H) 4.71(s, 0.33 H) 4.74 (s, 0.66 H) 4.78 (s, 0.33 H) 4.81 (s, 0.33 H) 4.84 (br s, 1.3H) 4.87 (br s, 0.33 H) 4.95 (s, 0.66 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 7.27 - 7.74 (m, 31H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.05 (br d, J=7.03 Hz, 2 H)
化合物17
-78℃のTHF(0.5mL)/メタノール(0.25mL)中の化合物16(1.8mg、1.144μmol)の溶液に、緑色が持続するまでTHF中の0.1M 二ヨウ化サマリウム(0.057mL、5.718μmol)を加えた。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、そして飽和ロッシェル塩水溶液(3mL)およびMTBE(5mL)および水(2mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温めた後、MTBE(7mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の10~33%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.4mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.03 (br d, J=6.25Hz, 3 H) 1.06 (s, 9 H) 1.27 - 2.15 (m, 11 H) 2.20 - 2.33 (m, 3 H) 2.56 - 2.81(m, 5 H) 2.89-2.94 (m, 1H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.45 - 3.48(m, 2 H) 3.68 (dd, J=5.86, 4.69 Hz, 1 H) 3.76 (br d, J=8.60Hz, 2 H) 3.79 - 3.86 (m, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 4.03 (dd, J=8.99,3.52 Hz, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 4.30 - 4.39 (m, 2 H) 4.55 - 4.60 (m, 2 H) 4.76(s, 1 H) 4.82 (br s, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.95 (d, J=1.17 Hz, 1 H)5.57 - 5.66 (m, 1 H) 7.27 - 7.67 (m, 26 H) 8.01 (d, J=7.43 Hz, 2 H)8.05 (d, J=7.43 Hz, 2 H).
-78℃のTHF(0.5mL)/メタノール(0.25mL)中の化合物16(1.8mg、1.144μmol)の溶液に、緑色が持続するまでTHF中の0.1M 二ヨウ化サマリウム(0.057mL、5.718μmol)を加えた。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、そして飽和ロッシェル塩水溶液(3mL)およびMTBE(5mL)および水(2mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温めた後、MTBE(7mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の10~33%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.4mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.03 (br d, J=6.25Hz, 3 H) 1.06 (s, 9 H) 1.27 - 2.15 (m, 11 H) 2.20 - 2.33 (m, 3 H) 2.56 - 2.81(m, 5 H) 2.89-2.94 (m, 1H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.45 - 3.48(m, 2 H) 3.68 (dd, J=5.86, 4.69 Hz, 1 H) 3.76 (br d, J=8.60Hz, 2 H) 3.79 - 3.86 (m, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 4.03 (dd, J=8.99,3.52 Hz, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 4.30 - 4.39 (m, 2 H) 4.55 - 4.60 (m, 2 H) 4.76(s, 1 H) 4.82 (br s, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.95 (d, J=1.17 Hz, 1 H)5.57 - 5.66 (m, 1 H) 7.27 - 7.67 (m, 26 H) 8.01 (d, J=7.43 Hz, 2 H)8.05 (d, J=7.43 Hz, 2 H).
化合物18
バイアル中の化合物17(1.4mg、0.976μmol)に、周囲温度でTHF(280μL)およびN,N-ジメチルアセトアミド(98μL)を加えた。TBAF(THF中1.0M、49μL、0.049mmol)およびイミダゾール塩酸塩(2.6mg、0.024mmol)の混合物を添加した。得られた混合物を周囲温度で15時間かけて撹拌した後、30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)およびMTBE(3mL)で処理した。層を分離し、水層をMTBEで2回抽出した(各回3mL)。合わせた有機層を真空濃縮した。残渣を周囲温度でジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、そしてPPTS(0.9mg、3.6μmol)を加えた。出発物質が消費されたら、反応混合物を、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル(1/1)および酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.6mgの目的生成物を得て、これは基準試料を用いたNMR分析によって確認された。
バイアル中の化合物17(1.4mg、0.976μmol)に、周囲温度でTHF(280μL)およびN,N-ジメチルアセトアミド(98μL)を加えた。TBAF(THF中1.0M、49μL、0.049mmol)およびイミダゾール塩酸塩(2.6mg、0.024mmol)の混合物を添加した。得られた混合物を周囲温度で15時間かけて撹拌した後、30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)およびMTBE(3mL)で処理した。層を分離し、水層をMTBEで2回抽出した(各回3mL)。合わせた有機層を真空濃縮した。残渣を周囲温度でジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、そしてPPTS(0.9mg、3.6μmol)を加えた。出発物質が消費されたら、反応混合物を、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル(1/1)および酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.6mgの目的生成物を得て、これは基準試料を用いたNMR分析によって確認された。
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート
-78℃のTHF(1.2mL)/メタノール(0.4mL)中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(12mg、6.856μmol)の溶液に、緑色が持続するまでTHF中の二ヨウ化サマリウムの溶液(0.1M、0.34mL、34μmol)を加えた。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、そして飽和ロッシェル塩水溶液(1.5mL)、MTBE(3mL)、および水(1mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてMTBE(7mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.60 (q, J=7.82 Hz, 6 H)0.96 (t, J=7.82 Hz, 9 H) 1.05 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H) 1.32 - 1.67(m, 8 H) 1.69 (t, J=3.13 Hz, 3 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 1.90 - 1.98(m, 1 H) 2.02 - 2.45 (m, 12 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.73 - 2.80 (m, 2 H) 2.97(dd, J=9.77, 3.13 Hz, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.33 (br s,4 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.63 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.78 - 3.93(m, 3 H) 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 4.27 - 4.32 (m, 1 H) 4.35(q, J=6.12 Hz, 1 H) 4.42 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 1 H)4.51 - 4.58 (m, 4 H) 4.82 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=1.95Hz, 1 H) 5.52 - 5.63 (m, 1 H) 7.26 - 7.46 (m, 16 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.63 -7.70 (m, 6 H) 7.72 - 7.79 (m, 2 H) 7.98 - 8.01 (m, 2 H) 8.03 - 8.06 (m, 2 H)
-78℃のTHF(1.2mL)/メタノール(0.4mL)中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(12mg、6.856μmol)の溶液に、緑色が持続するまでTHF中の二ヨウ化サマリウムの溶液(0.1M、0.34mL、34μmol)を加えた。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、そして飽和ロッシェル塩水溶液(1.5mL)、MTBE(3mL)、および水(1mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてMTBE(7mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.60 (q, J=7.82 Hz, 6 H)0.96 (t, J=7.82 Hz, 9 H) 1.05 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H) 1.32 - 1.67(m, 8 H) 1.69 (t, J=3.13 Hz, 3 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 1.90 - 1.98(m, 1 H) 2.02 - 2.45 (m, 12 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.73 - 2.80 (m, 2 H) 2.97(dd, J=9.77, 3.13 Hz, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.33 (br s,4 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.63 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.78 - 3.93(m, 3 H) 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 4.27 - 4.32 (m, 1 H) 4.35(q, J=6.12 Hz, 1 H) 4.42 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 1 H)4.51 - 4.58 (m, 4 H) 4.82 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=1.95Hz, 1 H) 5.52 - 5.63 (m, 1 H) 7.26 - 7.46 (m, 16 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.63 -7.70 (m, 6 H) 7.72 - 7.79 (m, 2 H) 7.98 - 8.01 (m, 2 H) 8.03 - 8.06 (m, 2 H)
化合物15
-25℃のジクロロメタン(1.8mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-(トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(6.0mg、3.726μmol)の溶液に、メトキシ酢酸(8.6μL、0.112mmol)およびBF3・OEt2(3.8μL、0.03mmol)を加えた。反応混合物を-20℃~-15℃で撹拌し、そして反応をTLCによりモニターした。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(2mL)で停止させた。得られた混合物をMTBE(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の10~40%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.8mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.07 (s, 9H) 1.40 - 1.70(m, 4 H) 1.73 (s, 3 H) 1.75 - 2.11 (m, 11 H) 2.20 (t, J=6.45Hz, 2 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.49 (br d, J=2.74 Hz, 1 H) 2.50-2.55(m, 1 H) 2.58 - 3.10 (m, 4 H) 2.92 - 3.02 (m, 1 H) 3.03 - 3.12 (m, 2 H) 3.39(s, 3 H) 3.37-3.42 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (m,2 H) 3.74 - 3.89 (m, 3 H) 3.94 (ddd, J=11.43, 7.72, 3.52 Hz, 1 H)4.00 (s, 2 H) 4.04 (dd, J=8.79, 3.71 Hz, 1 H) 4.11 - 4.26 (m, 2 H)4.33 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 4.56 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 4.60- 4.72 (m, 2 H) 4.82 (s, 1 H) 4.95 (s, 1 H) 5.54 - 5.67 (m, 1 H) 7.29 - 7.45(m, 16 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.57 - 7.70 (m, 8 H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.02 -8.08 (m, 2 H)
-25℃のジクロロメタン(1.8mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-(トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(6.0mg、3.726μmol)の溶液に、メトキシ酢酸(8.6μL、0.112mmol)およびBF3・OEt2(3.8μL、0.03mmol)を加えた。反応混合物を-20℃~-15℃で撹拌し、そして反応をTLCによりモニターした。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(2mL)で停止させた。得られた混合物をMTBE(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の10~40%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.8mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.07 (s, 9H) 1.40 - 1.70(m, 4 H) 1.73 (s, 3 H) 1.75 - 2.11 (m, 11 H) 2.20 (t, J=6.45Hz, 2 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.49 (br d, J=2.74 Hz, 1 H) 2.50-2.55(m, 1 H) 2.58 - 3.10 (m, 4 H) 2.92 - 3.02 (m, 1 H) 3.03 - 3.12 (m, 2 H) 3.39(s, 3 H) 3.37-3.42 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (m,2 H) 3.74 - 3.89 (m, 3 H) 3.94 (ddd, J=11.43, 7.72, 3.52 Hz, 1 H)4.00 (s, 2 H) 4.04 (dd, J=8.79, 3.71 Hz, 1 H) 4.11 - 4.26 (m, 2 H)4.33 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 4.56 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 4.60- 4.72 (m, 2 H) 4.82 (s, 1 H) 4.95 (s, 1 H) 5.54 - 5.67 (m, 1 H) 7.29 - 7.45(m, 16 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.57 - 7.70 (m, 8 H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.02 -8.08 (m, 2 H)
化合物17
THF(0.5mL)中の化合物15(1.3mg、0.85μmol)の溶液に、ギ酸(1.6μL、0.043mmol)、トリエチルアミン(6.0μL、0.043mmol)、およびTHF(0.1mL)中のPd(Ph3P)4(0.5mg、0.42μmol)およびトリフェニルホスフィン(0.5mg、1.7μmol)の溶液を加えた。得られた混合物を60~65℃で一晩撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(1mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.2mgの目的生成物を得て、これは基準試料を用いたNMR分析によって確認された。
THF(0.5mL)中の化合物15(1.3mg、0.85μmol)の溶液に、ギ酸(1.6μL、0.043mmol)、トリエチルアミン(6.0μL、0.043mmol)、およびTHF(0.1mL)中のPd(Ph3P)4(0.5mg、0.42μmol)およびトリフェニルホスフィン(0.5mg、1.7μmol)の溶液を加えた。得られた混合物を60~65℃で一晩撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(1mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.2mgの目的生成物を得て、これは基準試料を用いたNMR分析によって確認された。
化合物(IC)による代替合成
化合物17はまた、化合物8から以下の反応順序に従って製造することもできる。
上記のスキームに示すように、化合物8をSnCl2の存在下でセイファース・ギルバート試薬20と反応させて化合物21を得ることができ、これを強塩基(例えば、LiHMDS)および化合物22と反応させると化合物23を得ることができる。化合物23を、親酸素性ルイス酸およびカルボン酸にてプリンス反応に供して、化合物24を得ることができ、これはアリル還元(例えば、Pd触媒アリル還元)および1,4-還元(例えば、ストライカー試薬による)により、化合物17がもたらされる。
化合物17はまた、化合物8から以下の反応順序に従って製造することもできる。
上記のスキームに示すように、化合物8をSnCl2の存在下でセイファース・ギルバート試薬20と反応させて化合物21を得ることができ、これを強塩基(例えば、LiHMDS)および化合物22と反応させると化合物23を得ることができる。化合物23を、親酸素性ルイス酸およびカルボン酸にてプリンス反応に供して、化合物24を得ることができ、これはアリル還元(例えば、Pd触媒アリル還元)および1,4-還元(例えば、ストライカー試薬による)により、化合物17がもたらされる。
実施例2-式(IJ)の化合物によるハリコンドリンマクロライド類縁体の調製
(2S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((1R)-3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。THF(40.5mL)中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(4.95g、7.89mmol)(THFと2回共沸)の溶液を、-78℃に冷却し、そして内部温度を-68℃未満に維持しながら、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド(LDA、19.7mL、0.40M)で処理した。-78℃で30分間撹拌した後、混合物を、内部温度を-65℃未満に維持しながら、15分かけて、n-ヘプタン(54.0mL)中の2-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセトアルデヒド(4.50g、6.07mmol)溶液で処理した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、その時点で反応を飽和NH4Cl水溶液(45.0mL)で停止し、そしてメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、45.0mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物(8.6g、104%)を得た。
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((R)-3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。CH2Cl2(162mL)中の粗製の(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((1S)-3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS))-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(10.8g、7.88mmol)の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン(4.01g、9.45mmol)で処理し、そして室温で2時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液(86mL)および20%(w/v)Na2SO3水溶液(86mL)で停止した。混合物をMTBE(86mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物(11.23g、104%)を得た。
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。THF(82mL)およびメタノール(56mL)の混合物中の粗製の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-((S)-3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソ-1-(フェニルスルホニル)プロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(10.75g、7.87mmol)の溶液は、-78℃に冷却され、そして内部温度を-60℃未満に維持しながら、THF中の0.1M SmI2(197mL、19.7mmol)で40分かけて処理した。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応を水(153mL)中の40%(w/v)ロッシェル塩で停止させ、そして得られた混合物を室温まで温めた。炭酸カリウム(32.6g、236mmol)で処理した後、混合物を室温で30分間撹拌し、MTBE(108mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン=10%~25%)で精製して、表題化合物(6.65g、3工程で69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.01(s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.08 (s, 6H), 0.09 (s, 3H), 0.85 (s, 9H),0.91 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 1.21-1.40 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.82-1.97 (m,3H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.34 (dd, J=16.61, 4.89 Hz, 1H), 2.42-2.46(m, 3H), 2.66 (dd, J=16.41, 7.82 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=9.57,2.15 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 2H),3.49-3.57 (m, 1H), 3.77-3.94 (m, 4H), 4.03 (s, 1H), 4.45 (dd, J=6.64,4.69 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.08 Hz, 2H), 4.87 (dd, J=8.01,3.32 Hz, 1H), 5.50-5.67 (m, 1H), 6.27 (d, J=14.46 Hz, 1H), 6.84(dd, J=14.46, 7.82 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 2H),7.91-8.11 (m, 4H).
(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((1S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)ヘキス-2-エン-1-イル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。三口フラスコを窒素でパージし、(S)-N-(2-(4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-6-メチルフェニル)メタンスルホンアミド((S)-リガンド、2.42g、8.16mmol)を入れた。5分間窒素でパージした後、塩化クロム(1.00g、8.16mmol)を加えた。5分間窒素でパージした後、混合物を35℃に加熱し、内部温度を35℃未満に維持しながらEt3N(1.14mL、8.16mmol)で処理した。混合物を30~35℃で1時間撹拌した。0℃に冷却した後、混合物を塩化ニッケル(II)2,9-ジメチル-1,10-フェナントロリン錯体(0.069g、0.20mmol)、およびTHF(11.25mL)中の3-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)プロパナール(1.066g、2.815mmol)および(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヨードアリル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(2.5g、2.04mmol)の溶液で処理した。混合物を0℃で5分間そして室温で16時間撹拌した。0℃に冷却した後、混合物を1,2-エチレンジアミン(2.05mL、30.6mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を水(25mL)およびn-ヘプタン(37.5mL)で処理した。有機層を分離し、水層をMTBE(30.0mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を2-プロパノール(約10mL)で処理し、そして室温で1時間撹拌した。沈殿したリガンドを濾別し、そして2-プロパノールですすいだ。濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン=10%~40%)で精製して、表題化合物(1.398g、46%、2種の異性体の混合物)を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d, a mixture of two isomers) δ ppm -0.01 (s, 6H), 0.01-0.04 (m,3H), 0.06 (s, 3H), 0.08-0.12 (m, 6H), 0.59 (q, J=8.08 Hz, 6H),0.79-0.87 (m, 9H), 0.88-0.92 (m, 9H), 0.92-0.94 (m, 9H), 0.96 (t, J=8.21Hz, 9H), 1.48-1.66 (m, 12H), 1.68 (t, J=2.93 Hz, 3H), 1.77-1.85 (m,1H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.06-2.35 (m, 7H), 2.41-2.52 (m, 3H), 2.58-2.73 (m,2H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.26 (2s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 1H),3.43-3.60 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 3H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 2H),4.31-4.40 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 4.50-4.64 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.96 (s,1H), 4.99-5.10 (m, 1H), 5.49-5.62 (m, 1H), 5.62-5.75 (m, 1H), 5.78-5.99 (m,1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.48-7.64 (m, 2H), 7.93-8.13 (m, 4H).
(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-4-オキソヘキス-2-エン-1-イル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。CH2Cl2(9.6mL)中の(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((1S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)ヘキス-2-エン-1-イル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(0.957g、0.647mmol)の溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液(0.163g、1.94mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.33g、0.78mmol)で処理した。混合物を室温で40分間撹拌した。反応を20%(w/v)飽和Na2SO3(7.66mL)水溶液および飽和NaHCO3(7.66mL)水溶液で停止した。混合物をMTBE(9.57mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブライン(9.6mL)で洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~40%)で精製して、表題化合物(828mg、87%)を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.03 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.09 (s,3H), 0.11 (s, 6H), 0.58 (q, J=7.43 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.92 (s,9H), 0.93 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.82 Hz, 9H), 1.47-1.66 (m, 7H), 1.68(t, J=3.32 Hz, 3H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.05-2.17(m, 2H), 2.18-2.34 (m, 5H), 2.52-2.78 (m, 5H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.26 (2s,6H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H),3.73-3.86 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 3H), 3.97-4.07 (m, 2H), 4.33 (br s, 1H),4.39-4.49 (m, 1H), 4.51-4.63 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 5.04-5.18 (m,1H), 5.49-5.66 (m, 1H), 6.29 (d, J=16.02 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=16.22,7.23 Hz, 1H), 7.33-7.48 (m, 4H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.97-8.13 (m, 4H).
化合物33。CH2Cl2(22mL)中の(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7,8-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((S,E)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((2S,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-4-オキソヘキス-2-エン-1-イル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)-2-オキソプロピル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(0.10g、0.068mmol)の溶液を、-25℃に冷却し、そしてメトキシ酢酸(0.104mL、1.36mmol)およびBF3・OEt2(0.026mL、0.20mmol)で処理した。混合物を-25℃~-15℃で3時間撹拌した。追加のBF3・OEt2(0.017mL、0.135mmol)を加え、そして撹拌を-15~-25℃でさらに1時間続けた。反応を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で停止した。混合物をMTBE(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~40%)で精製して、表題化合物(26mg、28%)を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.12 (s, 9H), 0.16 (s,3H), 0.87 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 1.29-1.43 (m, 3H), 1.44-1.55 (m,2H), 1.62-1.80 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.80-2.02 (m, 5H), 2.13-2.23 (m, 2H),2.24-2.36 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 3H),2.83 (dd, J=16.41, 6.64 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=9.38, 1.95Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.49-3.63 (m, 2H),3.72-3.85 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 3H),4.16-4.24 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.45-4.59 (m, 2H), 4.61-4.75 (m, 1H),4.83 (br s, 1H), 4.94-5.05 (m, 2H), 5.48-5.73 (m, 1H), 6.34 (d, J=16.02Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.91-8.16 (m,4H).
化合物34。THF(1.0mL)中のPd(Ph3P)4(2.1mg、1.80μmol)およびトリフェニルホスフィン(1.9mg、7.2μmol)の混合物に、THF(1.0mL)中の化合物33(25mg、0.018mmol)の溶液、ギ酸(0.017mL、0.45mmol)、およびトリエチルアミン(0.063mL、0.45mmol)を加えた。混合物を60℃で3日間撹拌した。追加のPd(Ph3P)4(2.1mg、1.8μmol)、トリエチルアミン(0.063mL、0.45mmol)、およびギ酸(0.017mL、0.45mmol)を加え、撹拌を60℃で1日間続けた。混合物をMTBEで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~25%)によって精製して、表題化合物(17mg、73%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.06 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.11 (s, 9H),0.18 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.25Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.56-1.64 (m,1H), 1.64-1.73 (m, 3H), 1.74-1.84 (m, 3H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.96-2.04 (m,1H), 2.15-2.36 (m, 4H), 2.43-2.58 (m, 3H), 2.59-2.77 (m, 4H), 2.83 (dd, J=16.02,7.03 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=9.38, 1.95 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H),3.37-3.46 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H),3.96-4.10 (m, 4H), 4.21 (br s, 1H), 4.51-4.64 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.84 (brs, 2H), 4.95-5.10 (m, 2H), 5.52-5.71 (m, 1H), 6.35 (d, J=16.41 Hz,1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.50-7.64 (m, 2H), 7.91-8.13 (m, 4H).
化合物18。イミダゾール塩酸塩(0.011g、0.11mmol)およびTHF中の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(0.23mL、0.23mmol)の混合物を、THF(0.46mL)で希釈し、そしてTHF(0.69mL)中の化合物34(0.023g、0.018mmol)の溶液で処理した。室温で2日間撹拌した後、混合物をトルエン(2.3mL)および水(1.2mL)で処理した。有機層を分離し、水層をトルエン(1.2mL)およびTHF(1.2mL)の混合物で2回抽出した。有機層を合わせて真空濃縮した。残渣をアセトニトリル(1.2mL)と2回共沸した。
残渣をCH2Cl2(3mL)に溶解し、PPTS(0.045g、0.18mmol)で処理し、そして室温で1日間撹拌した。混合物を真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~80%)により精製して、表題化合物(12mg、72%)を与えた。
化合物19。THF(0.024mL)およびメタノール(0.48mL)の混合物中の化合物18(0.012g、0.013mmol)の溶液を、メタノール中の6~10%(w/v)Mg(OMe)2(0.051g、0.038mmol)で処理し、そして得られた混合物を室温で20時間撹拌した。追加のメタノール中の6~10%Mg(OMe)2(0.051g、0.038mmol)を加え、室温でさらに1日間撹拌を続けた。濃縮後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=30%~100%そして次に酢酸エチル中の5%MeOH)により精製して、表題化合物(4mg、43%)を得た。
化合物35。イミダゾール塩酸塩(0.022g、0.21mmol)およびTHF中の1M TBAF(0.44mL、0.44mmol)の混合物をTHF(0.94mL)で希釈し、THF(2.256mL)中の化合物33(0.094g、0.068mmol)の溶液で処理した。混合物を室温で7日間撹拌した。トルエン(2.35mL)および水(2.35mL)で希釈した後、有機層を分離し、水層をトルエン(1.6mL)およびTHF(1.6mL)の混合物で2回抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮し、そしてアセトニトリル(4.7mL)と2回共沸した。
残渣をCH2Cl2(3.55mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.094g、0.37mmol)で処理し、そして室温で1日間撹拌した。追加のPPTS(0.094g、0.37mmol)を加え、そして撹拌を室温でさらに3日間続けた。濃縮後、混合物を酢酸エチルに溶解し、ガラスフィルターを通して濾過して不溶性固体(PPTS)を除去した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~80%)で精製して、標題化合物(18mg、26%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29-1.48 (m, 3H), 1.50-1.71 (m, 4H), 1.74(s, 3H), 1.78-2.35 (m, 13H), 2.37-2.61 (m, 3H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.82-2.96(m, 1H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 1H),3.68-3.76 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.97-4.07 (m, 4H),4.08-4.21 (m, 2H), 4.24-4.37 (m, 3H), 4.50-4.62 (m, 3H), 4.62-4.70 (m, 2H),4.76 (d, J=12.51 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H),5.45-5.71 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.90-8.14 (m, 4H).
化合物18。THF(0.72mL)中のPd(Ph3P)4(2.0mg、1.8μmol)およびトリフェニルホスフィン(1.8mg、7.0μmol)の混合物に、THF(0.72mL)中の化合物35(0.018g、0.018mmol)、ギ酸(0.013mL、0.35mmol)、およびトリエチルアミン(0.049mL、0.35mmol)の溶液を加えた。混合物を60℃で20時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(0.049mL、0.35mmol)およびギ酸(0.013mL、0.35mmol)を加え、撹拌を60℃でさらに2.5日間続けた。MTBEで希釈後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(nーヘプタン中酢酸エチル=10%~80%)で精製して、表題化合物(18mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.08 (d, J=6.25Hz, 3H), 1.28-1.35 (m, 2H), 1.36-1.48 (m, 3H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.63-1.77 (m,3H), 1.81-1.99 (m, 3H), 2.05-2.34 (m, 11H), 2.37-2.53 (m, 3H), 2.67 (dd, J=16.22,9.97 Hz, 1H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.32 (d, J=3.52 Hz, 1H), 3.39-3.46(m, 3H), 3.51-3.64 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.89-3.98 (m,1H), 4.02 (dd, J=6.45, 4.49 Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.18(dd, J=6.45, 4.49 Hz, 1H), 4.24-4.37 (m, 3H), 4.56 (d, J=5.08Hz, 2H), 4.60 (t, J=4.30 Hz, 1H), 4.68 (t, J=5.08 Hz,1H), 4.79 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 5.50-5.62(m, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.49-7.62 (m, 2H), 7.97-8.09 (m, 4H).
化合物19。THF(0.045mL)およびメタノール(0.9mL)の混合物中の化合物18(0.018g、0.019mmol)の溶液を、メタノール中の6~10%(w/v)Mg(OMe)2(0.186mL、0.134mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。濃縮後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=30%~100%および酢酸エチル中の5%MeOH)で精製して、表題化合物(3mg、2工程で23%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.08 (d, J=6.25 Hz, 3H), 1.28-1.51(m, 5H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 4H), 1.88-2.02 (m, 4H), 2.06-2.56 (m,12H), 2.71 (dd, J=15.83, 9.97 Hz, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.29(d, J=0.78 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.50-3.70 (m,4H), 3.85 (dt, J=9.48, 3.27 Hz, 1H), 3.88-3.98 (m, 3H), 4.03(dd, J=6.25, 4.30 Hz, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H), 4.18 (dd, J=6.64,4.69 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=10.55, 3.52 Hz, 1H), 4.31-4.39 (m, 2H),4.60 (t, J=4.49 Hz, 1H), 4.69 (t, J=4.30 Hz, 1H), 4.81(s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H).
実施例3-式(IJ)の化合物によるハリコンドリンマクロライド類縁体の調製
式(IA)の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。化合物36は、以下の順序に従ってホモログ化することができる:スワーン酸化、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応(正宗/Roush条件)、DIBAL-Hによる還元、およびMnO2による酸化。次いで、ホモログ化化合物36を化合物6で処理することができ、これを例えばLDAまたはLiHMDSで脱プロトン化して化合物37を得ることができる。野崎・檜山・岸反応条件下で化合物37を化合物30と反応させると、化合物38(式(IA)の例示的化合物)が得られる。デス・マーチン・ペルヨージナンによる化合物38の続く酸化により、化合物39(式(IA)の別の例示的化合物)を得る。化合物39は、メトキシ酢酸およびBF3・OEt2との反応(例示的プリンス反応条件)によって、化合物40(式(IB)の例示的化合物)に変換することができる。
式(IA)の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。化合物36は、以下の順序に従ってホモログ化することができる:スワーン酸化、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応(正宗/Roush条件)、DIBAL-Hによる還元、およびMnO2による酸化。次いで、ホモログ化化合物36を化合物6で処理することができ、これを例えばLDAまたはLiHMDSで脱プロトン化して化合物37を得ることができる。野崎・檜山・岸反応条件下で化合物37を化合物30と反応させると、化合物38(式(IA)の例示的化合物)が得られる。デス・マーチン・ペルヨージナンによる化合物38の続く酸化により、化合物39(式(IA)の別の例示的化合物)を得る。化合物39は、メトキシ酢酸およびBF3・OEt2との反応(例示的プリンス反応条件)によって、化合物40(式(IB)の例示的化合物)に変換することができる。
例示的なハリコンドリンマクロライド類縁体は、上記のスキームに示されるように式(IB)の化合物から調製することができる。化合物40から化合物18にアクセスするために使用され得る2つの経路が、本明細書にて提供される。一つのアプローチでは、化合物40をアリル系還元剤(例えば、Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N)と反応させて、化合物41を得ることができ、これは、フッ化物源(例えば、TBAF、イミダゾリウム塩酸塩で緩衝化)を用いた全体的な脱シリル化、PPTS触媒によるケタール化、および(例えば、SmI2を用いた)還元的脱スルホニル化により、化合物18を得ることができる。あるいは、化合物40は、フッ化物源(例えば、TBAF、塩酸イミダゾリウムで緩衝化)を用いた全体的な脱シリル化、PPTS触媒によるケタール化、および(例えば、SmI2を用いた)還元的脱スルホニル化により、最初に化合物35に変換できる。実施例2に記載のように、化合物35をアリル系還元剤(例えば、Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N)と反応させて化合物18を得た。実施例1に記載のように、化合物18を化合物19に変換した。
実施例4-式(IN)の化合物によるハリコンドリンマクロライドの調製
2-((2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチルオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)エタノール
0℃でジクロロメタン(10.00mL、155.417mmol)中のメチル2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-(ベンジルオキシ)-6-(2-ヒドロキシエチル)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-メチルオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセテート(1.0g、1.94mmol)の溶液に、イミダゾール(0.397g、5.83mmol)およびクロロトリエチルシラン(0.652mL、3.89mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌してからMTBE(20mL)および飽和NH4Cl水溶液(15mL)で処理した。有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、1.329gのメチル2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-(ベンジルオキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-メチル-6-(2-((トリエチルシリル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセテートを得た。粗生成物をジクロロメタン(24mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。内部温度を-74℃未満に保ちながら、トルエン中1.0M DIBAL-H(3.08mL、3.077mmol)を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、反応をメタノール(0.778mL、19.231mmol)で停止し、そしてロッシェル塩溶液(30mL)および水(20mL)を加えた。得られた混合物を一晩かけて周囲温度に温めた。層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、1.314gの粗製の2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-(ベンジルオキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-メチル-6-(2-((トリエチルシリル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセトアルデヒドを得た。粗生成物を周囲温度でメタノール(20mL)に溶解した。得られた溶液に、オルトギ酸トリメチル(2mL)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.018g、0.097mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そして飽和NaHCO3水溶液(34.7mL)および水(12mL)で処理した。得られた混合物をMTBE(40mL)で3回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.79gの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=7.42 Hz, 3 H)1.59 - 1.75 (m, 3 H) 1.97 (ddd, J=14.17, 7.13, 2.93 Hz, 1 H) 2.05 -2.23 (m, 2 H) 2.32 (dt, J=14.75, 4.74 Hz, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H)2.99 (dd, J=8.79, 7.23 Hz, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.35 -3.40 (m, 1 H) 3.46 (dd, J=5.08, 3.91 Hz, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H)3.72 - 3.83 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.04 (td, J=9.18, 2.74 Hz, 1 H)4.42 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 4.50- 4.55 (m, 1 H) 4.59 (dd, J=7.42, 3.91 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=12.50Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 3 H) 7.30 - 7.38(m, 4 H)
0℃でジクロロメタン(10.00mL、155.417mmol)中のメチル2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-(ベンジルオキシ)-6-(2-ヒドロキシエチル)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-メチルオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセテート(1.0g、1.94mmol)の溶液に、イミダゾール(0.397g、5.83mmol)およびクロロトリエチルシラン(0.652mL、3.89mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌してからMTBE(20mL)および飽和NH4Cl水溶液(15mL)で処理した。有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、1.329gのメチル2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-(ベンジルオキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-メチル-6-(2-((トリエチルシリル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセテートを得た。粗生成物をジクロロメタン(24mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。内部温度を-74℃未満に保ちながら、トルエン中1.0M DIBAL-H(3.08mL、3.077mmol)を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、反応をメタノール(0.778mL、19.231mmol)で停止し、そしてロッシェル塩溶液(30mL)および水(20mL)を加えた。得られた混合物を一晩かけて周囲温度に温めた。層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、1.314gの粗製の2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-(ベンジルオキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-メチル-6-(2-((トリエチルシリル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)アセトアルデヒドを得た。粗生成物を周囲温度でメタノール(20mL)に溶解した。得られた溶液に、オルトギ酸トリメチル(2mL)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.018g、0.097mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そして飽和NaHCO3水溶液(34.7mL)および水(12mL)で処理した。得られた混合物をMTBE(40mL)で3回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.79gの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=7.42 Hz, 3 H)1.59 - 1.75 (m, 3 H) 1.97 (ddd, J=14.17, 7.13, 2.93 Hz, 1 H) 2.05 -2.23 (m, 2 H) 2.32 (dt, J=14.75, 4.74 Hz, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H)2.99 (dd, J=8.79, 7.23 Hz, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.35 -3.40 (m, 1 H) 3.46 (dd, J=5.08, 3.91 Hz, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H)3.72 - 3.83 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.04 (td, J=9.18, 2.74 Hz, 1 H)4.42 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 4.50- 4.55 (m, 1 H) 4.59 (dd, J=7.42, 3.91 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=12.50Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 3 H) 7.30 - 7.38(m, 4 H)
(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾアート
メタノール(31mL)中の2-((2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチルオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)エタノール(0.77g、1.451mmol)の溶液に、水(約8mL)中のラネーニッケルのスラリーを添加した。すべての出発物質が消費されるまで、得られた混合物をH2(バルーン)下で撹拌した。完了したら、混合物をMeOHで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過し、次いでこれをすべての可溶性生成物が除去されるまでMeOHですすいだ。濾液を濃縮して、0.639gの(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチルオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-オールを得た。粗生成物をピリジン(12.8ml)に溶解し、周囲温度で4-ニトロベンゾイルクロリド(1.077g、5.802mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.018g、0.145mmol)で処理した。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液(40mL)および水(10mL)で処理した。層を分離し、水層をEtOAc/MTBEの混合物(各1/1.30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の25~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.72gの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=7.42 Hz, 3 H)1.72 (ddd, J=13.97, 9.28, 4.10 Hz, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.91 -1.95 (m, 1 H) 1.95 - 2.00 (m, 1 H) 2.15 (s, 2 H) 2.37 (dt, J=15.34,2.88 Hz, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 3.30 - 3.44 (m,1 H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 (br s, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.95 (ddd, J=9.09,7.52, 3.71 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=7.23, 4.10 Hz, 1 H) 4.50 - 4.59 (m,3 H) 5.01 - 5.07 (m, 1 H) 5.48 - 5.49 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.60 Hz,2 H) 7.26 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 8.14 - 8.19 (m, 4 H) 8.22 - 8.29 (m,4 H).
メタノール(31mL)中の2-((2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチルオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-2-イル)エタノール(0.77g、1.451mmol)の溶液に、水(約8mL)中のラネーニッケルのスラリーを添加した。すべての出発物質が消費されるまで、得られた混合物をH2(バルーン)下で撹拌した。完了したら、混合物をMeOHで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過し、次いでこれをすべての可溶性生成物が除去されるまでMeOHですすいだ。濾液を濃縮して、0.639gの(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチルオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-オールを得た。粗生成物をピリジン(12.8ml)に溶解し、周囲温度で4-ニトロベンゾイルクロリド(1.077g、5.802mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.018g、0.145mmol)で処理した。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液(40mL)および水(10mL)で処理した。層を分離し、水層をEtOAc/MTBEの混合物(各1/1.30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の25~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.72gの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=7.42 Hz, 3 H)1.72 (ddd, J=13.97, 9.28, 4.10 Hz, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.91 -1.95 (m, 1 H) 1.95 - 2.00 (m, 1 H) 2.15 (s, 2 H) 2.37 (dt, J=15.34,2.88 Hz, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 3.30 - 3.44 (m,1 H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 (br s, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.95 (ddd, J=9.09,7.52, 3.71 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=7.23, 4.10 Hz, 1 H) 4.50 - 4.59 (m,3 H) 5.01 - 5.07 (m, 1 H) 5.48 - 5.49 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.60 Hz,2 H) 7.26 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 8.14 - 8.19 (m, 4 H) 8.22 - 8.29 (m,4 H).
(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート
ジクロロメタン(22.4mL)中の(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート(0.70g、0.948mmol)の溶液に、tert-ブタノール(0.224mL)、pH7のリン酸緩衝液(2.2mL)およびDDQ(0.430g、1.895mmol)を周囲温度で加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで(約2時間)周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で処理した。層を分離し、水層をCH2Cl2(各30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~80%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、574mgの目的生成物を白色の固形物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=7.82 Hz, 3 H)1.70 (ddd, J=14.17, 7.33, 4.30 Hz, 1 H) 1.93 - 2.01 (m, 3 H) 2.13(ddt, J=14.80, 9.33, 5.52, 5.52 Hz, 1 H) 2.26 (q, J=7.82Hz, 1 H) 2.41 (dt, J=15.63, 2.34 Hz, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.25 (s, 3H) 3.34 (dt, J=10.06, 2.78 Hz, 1 H) 3.38 - 3.42 (m, 1 H) 3.73(dd, J=9.77, 3.13 Hz, 1 H) 3.85 (br s, 1 H) 3.88 (d, J=10.16Hz, 1 H) 4.09 (br d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=7.42,3.91 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 5.07 - 5.12 (m, 1 H) 8.13 -8.18 (m, 2 H) 8.20 - 8.31 (m, 6 H)
ジクロロメタン(22.4mL)中の(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート(0.70g、0.948mmol)の溶液に、tert-ブタノール(0.224mL)、pH7のリン酸緩衝液(2.2mL)およびDDQ(0.430g、1.895mmol)を周囲温度で加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで(約2時間)周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で処理した。層を分離し、水層をCH2Cl2(各30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~80%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、574mgの目的生成物を白色の固形物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=7.82 Hz, 3 H)1.70 (ddd, J=14.17, 7.33, 4.30 Hz, 1 H) 1.93 - 2.01 (m, 3 H) 2.13(ddt, J=14.80, 9.33, 5.52, 5.52 Hz, 1 H) 2.26 (q, J=7.82Hz, 1 H) 2.41 (dt, J=15.63, 2.34 Hz, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.25 (s, 3H) 3.34 (dt, J=10.06, 2.78 Hz, 1 H) 3.38 - 3.42 (m, 1 H) 3.73(dd, J=9.77, 3.13 Hz, 1 H) 3.85 (br s, 1 H) 3.88 (d, J=10.16Hz, 1 H) 4.09 (br d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=7.42,3.91 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 5.07 - 5.12 (m, 1 H) 8.13 -8.18 (m, 2 H) 8.20 - 8.31 (m, 6 H)
1-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-7-(2-ヒドロキシエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-2-イル)-4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル)-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ブタン-2-オール。化合物44a。
-78℃のTHF(4.6mL)中のトリエチル(((S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン)-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル)オキシ)シラン(178mg、0.363mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(THF中1.0M、0.363mL、0.363mmol)およびn-BuLi(ヘキサン中1.6M、0.227mL、0.363mmol)を加えた。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、そしてTHF(3mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-オキソエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)エチルビバレート(116mg、0.134mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物をすべてのアルデヒドが消費されるまで-78℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(4mL)および水(2mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(5mL)で希釈し、そして周囲温度に温めた。層を分離し、水層をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(4mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-ヒドロキシ-4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)エチルピバレートを得た(MS m/z 1376.8 [M+Na]+)。粗生成物(理論値で182mg)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。トルエン中の1.0M DIBAL-H(0.672mL、0.672mmol)を添加し、得られた溶液を-78℃で1.5時間撹拌した。次に反応をメタノール(0.27mL、6.72mmol)および飽和ロッシェル塩溶液(10mL)で停止した。得られた混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、一晩周囲温度まで温めた。層を分離し、水層をジクロロメタン(5mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、148mgの目的生成物を4種のジアステレオマーの混合物として得た(MS m/z 1291.7 [M+Na]+)。
-78℃のTHF(4.6mL)中のトリエチル(((S)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン)-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-イル)オキシ)シラン(178mg、0.363mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(THF中1.0M、0.363mL、0.363mmol)およびn-BuLi(ヘキサン中1.6M、0.227mL、0.363mmol)を加えた。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、そしてTHF(3mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-オキソエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)エチルビバレート(116mg、0.134mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物をすべてのアルデヒドが消費されるまで-78℃で撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(4mL)および水(2mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(5mL)で希釈し、そして周囲温度に温めた。層を分離し、水層をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(4mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2-ヒドロキシ-4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)エチルピバレートを得た(MS m/z 1376.8 [M+Na]+)。粗生成物(理論値で182mg)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、そして-78℃に冷却した。トルエン中の1.0M DIBAL-H(0.672mL、0.672mmol)を添加し、得られた溶液を-78℃で1.5時間撹拌した。次に反応をメタノール(0.27mL、6.72mmol)および飽和ロッシェル塩溶液(10mL)で停止した。得られた混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、一晩周囲温度まで温めた。層を分離し、水層をジクロロメタン(5mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~50%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、148mgの目的生成物を4種のジアステレオマーの混合物として得た(MS m/z 1291.7 [M+Na]+)。
2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)酢酸
周囲温度でジクロロメタン(4.4mL)中の1-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-7-(2-ヒドロキシエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-2-イル)-4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ブタン-2-オール(148mg、0.117mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(78mg、0.932mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(198mg、0.466mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌し、そして飽和NaHCO3水溶液(6mL)および飽和Na2S2O3水溶液(6mL)で処理した。得られた混合物をMTBE(15mL)で希釈し、30分間撹拌した。層を分離し、水層をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(各5mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮して、148mgの2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトアルデヒドを得た(MS m/z 1287.6[M+Na]+)。粗生成物に、tert-ブタノール(4.4mL)およびn-アミレン(0.444mL、4.19mmol)を加えた。得られた混合物を、水(2.2mL)中のリン酸一塩基ナトリウム(49.1mg、0.409mmol)および亜塩素酸ナトリウム(31.7mg、0.351mmol)の溶液で処理した。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、混合物をMTBE(15mL)で希釈し、そして飽和NH4Cl水溶液(10mL)で処理した。有機層を分離し、水層をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(各5mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~75%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、118mgの目的生成物を2つのジアステレオマーの1:1混合物として得た(MS m/z 1303.8[M+Na]+)。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.54 - 0.62 (m, 6 H) 0.90 - 0.98 (m, 9H) 1.05 (s, 4.5 H) 1.10 (s, 4.5 H) 1.11 (s, 4.5 H) 1.13 (s, 4.5 H) 1.29 - 1.75(m, 8 H) 1.62 (t, J=3.12 Hz, 1.5 H) 1.68 (t, J=3.12 Hz,1.5 H) 1.87 - 2.19 (m, 6.5 H) 2.25 - 2.38 (m, 2 H) 2.47 (dd, J=18.94,2.54 Hz, 0.5 H) 2.50 - 2.57 (m, 0.5 H) 2.58 - 2.68 (m, 0.5 H) 3.04 (dd, J=18.55,2.15 Hz, 0.5 H) 3.13 (dd, J=9.76, 5.86 Hz, 0.5 H) 3.23 (dd, J=9.76,6.64 Hz, 0.5 H) 3.31 (dd, J=18.74, 8.98 Hz, 0.5 H) 3.40 - 3.50 (m,1.5 H) 3.63 - 3.76 (m, 2.5 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 (ddd, J=9.18,6.25, 2.54 Hz, 0.5H) 3.96 - 4.12 (m, 3.5 H) 4.16 (dd, J=8.39, 4.10Hz, 0.5 H) 4.20 (t, J=5.47 Hz, 0.5 H) 4.23 - 4.28 (m, 1.5 H) 4.32(dd, J=10.15, 2.73 Hz, 0.5 H) 4.47 - 4.52 (m, 1 H) 4.52 - 4.58 (m,1 H) 4.80 (dd, J=4.49, 2.15 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=3.51,1.95 Hz, 1 H) 7.27 - 7.60 (m, 15 H) 7.65 - 7.81 (m, 10 H)
周囲温度でジクロロメタン(4.4mL)中の1-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-7-(2-ヒドロキシエチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-2-イル)-4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ブタン-2-オール(148mg、0.117mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(78mg、0.932mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(198mg、0.466mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌し、そして飽和NaHCO3水溶液(6mL)および飽和Na2S2O3水溶液(6mL)で処理した。得られた混合物をMTBE(15mL)で希釈し、30分間撹拌した。層を分離し、水層をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(各5mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮して、148mgの2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトアルデヒドを得た(MS m/z 1287.6[M+Na]+)。粗生成物に、tert-ブタノール(4.4mL)およびn-アミレン(0.444mL、4.19mmol)を加えた。得られた混合物を、水(2.2mL)中のリン酸一塩基ナトリウム(49.1mg、0.409mmol)および亜塩素酸ナトリウム(31.7mg、0.351mmol)の溶液で処理した。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、混合物をMTBE(15mL)で希釈し、そして飽和NH4Cl水溶液(10mL)で処理した。有機層を分離し、水層をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(各5mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の33~75%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、118mgの目的生成物を2つのジアステレオマーの1:1混合物として得た(MS m/z 1303.8[M+Na]+)。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.54 - 0.62 (m, 6 H) 0.90 - 0.98 (m, 9H) 1.05 (s, 4.5 H) 1.10 (s, 4.5 H) 1.11 (s, 4.5 H) 1.13 (s, 4.5 H) 1.29 - 1.75(m, 8 H) 1.62 (t, J=3.12 Hz, 1.5 H) 1.68 (t, J=3.12 Hz,1.5 H) 1.87 - 2.19 (m, 6.5 H) 2.25 - 2.38 (m, 2 H) 2.47 (dd, J=18.94,2.54 Hz, 0.5 H) 2.50 - 2.57 (m, 0.5 H) 2.58 - 2.68 (m, 0.5 H) 3.04 (dd, J=18.55,2.15 Hz, 0.5 H) 3.13 (dd, J=9.76, 5.86 Hz, 0.5 H) 3.23 (dd, J=9.76,6.64 Hz, 0.5 H) 3.31 (dd, J=18.74, 8.98 Hz, 0.5 H) 3.40 - 3.50 (m,1.5 H) 3.63 - 3.76 (m, 2.5 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 (ddd, J=9.18,6.25, 2.54 Hz, 0.5H) 3.96 - 4.12 (m, 3.5 H) 4.16 (dd, J=8.39, 4.10Hz, 0.5 H) 4.20 (t, J=5.47 Hz, 0.5 H) 4.23 - 4.28 (m, 1.5 H) 4.32(dd, J=10.15, 2.73 Hz, 0.5 H) 4.47 - 4.52 (m, 1 H) 4.52 - 4.58 (m,1 H) 4.80 (dd, J=4.49, 2.15 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=3.51,1.95 Hz, 1 H) 7.27 - 7.60 (m, 15 H) 7.65 - 7.81 (m, 10 H)
(2R,3R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7-(2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル))オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトキシ)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート
周囲温度のジクロロメタン(3.0mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)酢酸(118mg、0.092mmol)および(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート(159mg、0.258mmol)の溶液に、トリエチルアミン(TEA、0.026mL、0.184mmol)、6-ニトロ-o-トルイル酸無水物(47.5mg、0.138mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(5.62mg、0.046mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。溶離液としてn-ヘプタン中の33~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、152mgの目的生成物を1:1ジアステレオマー混合物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.52 - 0.62 (m, 6 H) 0.90 - 0.97 (m, 9H) 1.04 (d, J=7.42 Hz, 3 H) 1.06 (s, 4.5 H) 1.08 (s, 4.5 H) 1.11(s, 4.5 H) 1.13 (s, 4.5 H) 1.17 - 1.53 (m, 5 H) 1.62 (t, J=3.13 Hz,1.5 H) 1.67 (t, J=3.13 Hz, 1.5 H) 1.72 - 2.24 (m, 16 H) 2.35 - 2.46(m, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 3.02 - 3.06 (m, 0.5 H) 3.07 (s, 1.5 H) 3.08 (s,1.5 H) 3.16 (s, 1.5 H) 3.16 (s, 1.5 H) 3.22 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 3.29(dd, J=18.95, 8.40 Hz, 0.5 H) 3.38 (br s, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H)3.64 - 3.75 (m, 4 H) 3.76 - 3.81 (m, 1.5 H) 3.86 - 3.94 (m, 1 H) 3.95 - 4.17(m, 4 H) 4.18 - 4.30 (m, 2.5 H) 4.30 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 - 4.57 (m, 4 H) 4.58- 4.65 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.89 (d, J=1.95 Hz, 0.5 H) 4.93(d, J=1.95 Hz, 0.5 H) 5.09 (br s, 1 H) 7.27 - 7.57 (m, 15 H) 7.65 -7.81 (m, 10 H) 8.14 - 8.32 (m, 8 H)
周囲温度のジクロロメタン(3.0mL)中の2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)酢酸(118mg、0.092mmol)および(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート(159mg、0.258mmol)の溶液に、トリエチルアミン(TEA、0.026mL、0.184mmol)、6-ニトロ-o-トルイル酸無水物(47.5mg、0.138mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(5.62mg、0.046mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。溶離液としてn-ヘプタン中の33~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、152mgの目的生成物を1:1ジアステレオマー混合物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.52 - 0.62 (m, 6 H) 0.90 - 0.97 (m, 9H) 1.04 (d, J=7.42 Hz, 3 H) 1.06 (s, 4.5 H) 1.08 (s, 4.5 H) 1.11(s, 4.5 H) 1.13 (s, 4.5 H) 1.17 - 1.53 (m, 5 H) 1.62 (t, J=3.13 Hz,1.5 H) 1.67 (t, J=3.13 Hz, 1.5 H) 1.72 - 2.24 (m, 16 H) 2.35 - 2.46(m, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 3.02 - 3.06 (m, 0.5 H) 3.07 (s, 1.5 H) 3.08 (s,1.5 H) 3.16 (s, 1.5 H) 3.16 (s, 1.5 H) 3.22 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 3.29(dd, J=18.95, 8.40 Hz, 0.5 H) 3.38 (br s, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H)3.64 - 3.75 (m, 4 H) 3.76 - 3.81 (m, 1.5 H) 3.86 - 3.94 (m, 1 H) 3.95 - 4.17(m, 4 H) 4.18 - 4.30 (m, 2.5 H) 4.30 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 - 4.57 (m, 4 H) 4.58- 4.65 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.89 (d, J=1.95 Hz, 0.5 H) 4.93(d, J=1.95 Hz, 0.5 H) 5.09 (br s, 1 H) 7.27 - 7.57 (m, 15 H) 7.65 -7.81 (m, 10 H) 8.14 - 8.32 (m, 8 H)
化合物49
-20℃のジクロロメタン(38mL)中の(2R,3R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7-(2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトキシ)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート(76mg、0.04mmol)の溶液に、メトキシ酢酸(0.155mL、2.02mmol)およびBF3・OEt2(51μL、0.40mmol)を加えた。反応混合物を-20℃~-10℃で撹拌し、そして反応をTLCおよびLCMSによりモニターした。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で停止させた。有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して58mgの目的生成物を1:1ジアステレオマー混合物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (s, 4.5 H) 1.02 (s, 4.5H) 1.09(s, 4.5H) 1.12 (s, 4.5 H) 1.35 (s, 1.5 H) 1.45 (s, 1.5 H) 1.18 - 2.24 (m,19 H) 2.31 - 2.54 (m, 3 H) 2.56 - 2.80 (m, 3 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.18 -3.42 (m, 2 H) 3.40 (s, 1.5 H) 3.41 (s, 1.5 H) 3.47 (dd, J=5.28,2.15 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=4.10 Hz, 0.5 H) 3.59 - 3.78 (m, 5.5 H)3.82 (td, J=10.26, 4.10 Hz, 1 H) 3.95 (s, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H)4.09 - 4.37 (m, 6 H) 4.48 - 4.73 (m, 6 H) 4.77 (br d, J=5.86 Hz, 1H) 4.83 (br s, 1 H) 4.94 (s, 1 H) 5.13 (br s, 1 H) 7.27 - 7.55 (m, 15 H) 7.56 -7.82 (m, 10 H) 8.15 - 8.35 (m, 8 H)
-20℃のジクロロメタン(38mL)中の(2R,3R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7-(2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-ビス((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-メチル-3-((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ-5,6-ジエン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-3-(フェニルスルホニル)ブチル)デカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセトキシ)-6-(2,2-ジメトキシエチル)-8-メチル-2-(2-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)エチル)オクタヒドロピラノ[3,2-b]ピラン-3-イル4-ニトロベンゾエート(76mg、0.04mmol)の溶液に、メトキシ酢酸(0.155mL、2.02mmol)およびBF3・OEt2(51μL、0.40mmol)を加えた。反応混合物を-20℃~-10℃で撹拌し、そして反応をTLCおよびLCMSによりモニターした。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で停止させた。有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して58mgの目的生成物を1:1ジアステレオマー混合物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (s, 4.5 H) 1.02 (s, 4.5H) 1.09(s, 4.5H) 1.12 (s, 4.5 H) 1.35 (s, 1.5 H) 1.45 (s, 1.5 H) 1.18 - 2.24 (m,19 H) 2.31 - 2.54 (m, 3 H) 2.56 - 2.80 (m, 3 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.18 -3.42 (m, 2 H) 3.40 (s, 1.5 H) 3.41 (s, 1.5 H) 3.47 (dd, J=5.28,2.15 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=4.10 Hz, 0.5 H) 3.59 - 3.78 (m, 5.5 H)3.82 (td, J=10.26, 4.10 Hz, 1 H) 3.95 (s, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H)4.09 - 4.37 (m, 6 H) 4.48 - 4.73 (m, 6 H) 4.77 (br d, J=5.86 Hz, 1H) 4.83 (br s, 1 H) 4.94 (s, 1 H) 5.13 (br s, 1 H) 7.27 - 7.55 (m, 15 H) 7.56 -7.82 (m, 10 H) 8.15 - 8.35 (m, 8 H)
化合物50
THF(1.0mL)中のPd(Ph3P)4(8.05mg、6.967μmol)およびトリフェニルホスフィン(7.31mg、0.028mmol)の溶液に、周囲温度のTHF(0.5mL)中の化合物49(25mg、0.014mmol)の溶液を加えた。ギ酸(3.2μL、0.084mmol)およびトリエチルアミン(0.012mL、0.084mmol)を注射器で加えた。得られた混合物を60~65℃で15時間撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をMTBE(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中25~60%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの2:1混合物として10mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 6 H) 1.02 (s, 3 H) 1.05 (s, 3H) 1.08 (br d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.12 (s, 6 H) 1.23 (br d, J=7.42Hz, 3 H) 1.28 -1.88 (m, 8 H) 1.90 - 2.24 (m, 12 H) 2.32 - 2.84 (m, 6 H) 2.99 -3.10 (m, 1 H) 3.22 - 3.95 (m, 10 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 4.07 - 4.39 (m, 4 H)4.47 - 4.93 (m, 9 H) 5.21 (br s, 0.3 H) 5.26 (br s, 0.7 H) 7.28 - 7.50 (m, 14H) 7.54 - 7.80 (m, 11 H) 8.11 - 8.42 (m, 8 H)
THF(1.0mL)中のPd(Ph3P)4(8.05mg、6.967μmol)およびトリフェニルホスフィン(7.31mg、0.028mmol)の溶液に、周囲温度のTHF(0.5mL)中の化合物49(25mg、0.014mmol)の溶液を加えた。ギ酸(3.2μL、0.084mmol)およびトリエチルアミン(0.012mL、0.084mmol)を注射器で加えた。得られた混合物を60~65℃で15時間撹拌し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物をMTBE(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中25~60%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの2:1混合物として10mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 6 H) 1.02 (s, 3 H) 1.05 (s, 3H) 1.08 (br d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.12 (s, 6 H) 1.23 (br d, J=7.42Hz, 3 H) 1.28 -1.88 (m, 8 H) 1.90 - 2.24 (m, 12 H) 2.32 - 2.84 (m, 6 H) 2.99 -3.10 (m, 1 H) 3.22 - 3.95 (m, 10 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 4.07 - 4.39 (m, 4 H)4.47 - 4.93 (m, 9 H) 5.21 (br s, 0.3 H) 5.26 (br s, 0.7 H) 7.28 - 7.50 (m, 14H) 7.54 - 7.80 (m, 11 H) 8.11 - 8.42 (m, 8 H)
化合物50a
MeOH(0.5mL、12.359mmol)およびTHF(0.20mL、2.441mmol)中の化合物50(10mg、5.861μmol)の溶液に、周囲温度のマグネシウムメトキシド(3.88μL、2.931μmol)の溶液を加えた。反応をLCMSおよびTLCでモニターし、さらにマグネシウムメトキシド溶液(0.16mL)を6日間かけて加えた。得られた混合物をEtOAc(6ml)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(5mL)で洗浄した。水層をEtOAc(5mL)で抽出し、合わせた有機層を30%NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.07 (br d, J=6.64Hz, 3 H) 1.10 (s, 9 H) 1.19 (d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.28 - 1.54 (m, 4H) 1.65 - 2.04 (m, 9 H) 2.06 - 2.35 (m, 8 H) 2.41 (dd, J=16.02,9.38 Hz, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 (dd, J=16.02, 5.47 Hz, 1 H)2.82 - 2.90 (m, 2H) 3.13 (dd, J=9.38, 8.21 Hz, 1 H) 3.25 - 3.34 (m,3 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=4.69, 3.13 Hz, 1 H) 3.58 (s,2 H) 3.59 - 3.63 (m, 1 H) 3.70 - 3.88 (m, 6 H) 3.91 (br s, 1 H) 4.00 (dd, J=7.82,5.08 Hz, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=7.62, 4.88 Hz, 1 H)4.23 - 4.31 (m, 1 H) 4.36 (br d, J=11.33 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=8.60Hz, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 4.80 (br s, 2 H) 4.83 (s, 1 H) 4.98 (s, 1 H) 7.27 - 7.47(m, 12 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.58 - 7.72 (m, 9 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H)
MeOH(0.5mL、12.359mmol)およびTHF(0.20mL、2.441mmol)中の化合物50(10mg、5.861μmol)の溶液に、周囲温度のマグネシウムメトキシド(3.88μL、2.931μmol)の溶液を加えた。反応をLCMSおよびTLCでモニターし、さらにマグネシウムメトキシド溶液(0.16mL)を6日間かけて加えた。得られた混合物をEtOAc(6ml)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(5mL)で洗浄した。水層をEtOAc(5mL)で抽出し、合わせた有機層を30%NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.07 (br d, J=6.64Hz, 3 H) 1.10 (s, 9 H) 1.19 (d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.28 - 1.54 (m, 4H) 1.65 - 2.04 (m, 9 H) 2.06 - 2.35 (m, 8 H) 2.41 (dd, J=16.02,9.38 Hz, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 (dd, J=16.02, 5.47 Hz, 1 H)2.82 - 2.90 (m, 2H) 3.13 (dd, J=9.38, 8.21 Hz, 1 H) 3.25 - 3.34 (m,3 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=4.69, 3.13 Hz, 1 H) 3.58 (s,2 H) 3.59 - 3.63 (m, 1 H) 3.70 - 3.88 (m, 6 H) 3.91 (br s, 1 H) 4.00 (dd, J=7.82,5.08 Hz, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=7.62, 4.88 Hz, 1 H)4.23 - 4.31 (m, 1 H) 4.36 (br d, J=11.33 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=8.60Hz, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 4.80 (br s, 2 H) 4.83 (s, 1 H) 4.98 (s, 1 H) 7.27 - 7.47(m, 12 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.58 - 7.72 (m, 9 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H)
化合物51
-78℃のTHF(0.9mL)/メタノール(0.3mL)中の化合物50a(5.0mg、3.551μmol)の溶液に、THF中の0.1M溶液(0.2mL、0.02mmol)として二ヨウ化サマリウムを加えた。10分後、飽和ロッシェル塩水溶液(1.5mL)、MTBE(3mL)、および水(1mL)を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてMTBE(5mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~75%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.0mgの目的生成物を泡状固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H) 1.09 (brd, J=6.64 Hz, 3 H) 1.19 (br d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.28 -1.53 (m, 6 H) 1.67 - 1.88 (m, 6 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.06 - 2.36 (m, 8 H)2.54 (dd, J=6.84, 2.93 Hz, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 1 H) 2.68 - 2.84(m, 3 H) 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.05 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 3.09 - 3.16(m, 1 H) 3.31 (s, 1 H) 3.44 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 (t, J=4.10 Hz, 1H) 3.54 - 3.62 (m, 3 H) 3.64 (dd, J=5.67, 4.10 Hz, 1 H) 3.73 (brd, J=11.72 Hz, 1 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 3.89 - 3.98 (m, 2 H) 4.04- 4.18 (m, 3 H) 4.25 - 4.35 (m, 2 H) 4.41 (br d, J=8.99 Hz, 1 H)4.76 (br s, 1 H) 4.81 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 4.82 (br s, 1 H) 4.84 (s,1 H) 4.96 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.28 - 7.46 (m, 12 H) 7.57 - 7.73 (m,8 H)
-78℃のTHF(0.9mL)/メタノール(0.3mL)中の化合物50a(5.0mg、3.551μmol)の溶液に、THF中の0.1M溶液(0.2mL、0.02mmol)として二ヨウ化サマリウムを加えた。10分後、飽和ロッシェル塩水溶液(1.5mL)、MTBE(3mL)、および水(1mL)を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、そしてMTBE(5mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~75%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.0mgの目的生成物を泡状固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H) 1.09 (brd, J=6.64 Hz, 3 H) 1.19 (br d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.28 -1.53 (m, 6 H) 1.67 - 1.88 (m, 6 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.06 - 2.36 (m, 8 H)2.54 (dd, J=6.84, 2.93 Hz, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 1 H) 2.68 - 2.84(m, 3 H) 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.05 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 3.09 - 3.16(m, 1 H) 3.31 (s, 1 H) 3.44 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 (t, J=4.10 Hz, 1H) 3.54 - 3.62 (m, 3 H) 3.64 (dd, J=5.67, 4.10 Hz, 1 H) 3.73 (brd, J=11.72 Hz, 1 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 3.89 - 3.98 (m, 2 H) 4.04- 4.18 (m, 3 H) 4.25 - 4.35 (m, 2 H) 4.41 (br d, J=8.99 Hz, 1 H)4.76 (br s, 1 H) 4.81 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 4.82 (br s, 1 H) 4.84 (s,1 H) 4.96 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.28 - 7.46 (m, 12 H) 7.57 - 7.73 (m,8 H)
化合物52
バイアル中の化合物51(2.5mg、3.2μmol)に、周囲温度のTHF(0.8mL)およびN,N-ジメチルアセトアミド(0.28mL)を加えた。TBAF(THF中1.0M、95μL、0.095mmol)およびイミダゾール塩酸塩(5.0mg、0.047mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で2日間撹拌した。30%(w/v)NaCl水溶液(2.0mL)を加え、得られた混合物をTHF(5.0mL)およびトルエン(5.0mL)の混合物で2回抽出した。合わせた有機層を窒素流下で濃縮した。残渣を周囲温度のジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、そしてPPTS(33mg、132μmol)を加えた。出発原料がすべて消費されると、反応混合物を、溶離剤として酢酸エチル中のメタノールの0~10%勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.7mgの目的生成物を得て、これは、LCMS(MS m/z 795.4[M+Na]+)および1H NMRと以前に報告されたものとの比較によって確認された。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (br d, J=6.25 Hz, 3 H)1.18 (d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.27 - 2.40 (m, 25 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H)2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 2.91 (dd, J=9.38, 2.34Hz, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.65 (br d, J=10.94 Hz,1 H) 3.72 - 3.89 (m, 5 H) 4.04 (dd, J=6.25, 4.30 Hz, 1 H) 4.19(dd, J=6.25, 4.69 Hz, 1 H) 4.24 (td, J=10.06, 3.71 Hz,1 H) 4.36 - 4.44 (m, 3 H) 4.50 (t, J=2.34 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=4.30Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 2 H) 4.98 (br s, 1 H) 5.08 (s, 1H)
バイアル中の化合物51(2.5mg、3.2μmol)に、周囲温度のTHF(0.8mL)およびN,N-ジメチルアセトアミド(0.28mL)を加えた。TBAF(THF中1.0M、95μL、0.095mmol)およびイミダゾール塩酸塩(5.0mg、0.047mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で2日間撹拌した。30%(w/v)NaCl水溶液(2.0mL)を加え、得られた混合物をTHF(5.0mL)およびトルエン(5.0mL)の混合物で2回抽出した。合わせた有機層を窒素流下で濃縮した。残渣を周囲温度のジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、そしてPPTS(33mg、132μmol)を加えた。出発原料がすべて消費されると、反応混合物を、溶離剤として酢酸エチル中のメタノールの0~10%勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.7mgの目的生成物を得て、これは、LCMS(MS m/z 795.4[M+Na]+)および1H NMRと以前に報告されたものとの比較によって確認された。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (br d, J=6.25 Hz, 3 H)1.18 (d, J=7.82 Hz, 3 H) 1.27 - 2.40 (m, 25 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H)2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 2.91 (dd, J=9.38, 2.34Hz, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.65 (br d, J=10.94 Hz,1 H) 3.72 - 3.89 (m, 5 H) 4.04 (dd, J=6.25, 4.30 Hz, 1 H) 4.19(dd, J=6.25, 4.69 Hz, 1 H) 4.24 (td, J=10.06, 3.71 Hz,1 H) 4.36 - 4.44 (m, 3 H) 4.50 (t, J=2.34 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=4.30Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 2 H) 4.98 (br s, 1 H) 5.08 (s, 1H)
実施例5-式(IJ)の化合物によるハリコンドリンマクロライドの調製
式(IA)の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。化合物53を用いて化合物52を山口エステル化に供すると、化合物54が得られ、これは、野崎・檜山・岸反応条件下で化合物30と反応すると、化合物55(式(IA)の例示的化合物)を与える。デス・マーチン・ペルヨージナンによる化合物55の酸化は、化合物56(式(IA)の別の例示的化合物)を与える。
式(IA)の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。化合物53を用いて化合物52を山口エステル化に供すると、化合物54が得られ、これは、野崎・檜山・岸反応条件下で化合物30と反応すると、化合物55(式(IA)の例示的化合物)を与える。デス・マーチン・ペルヨージナンによる化合物55の酸化は、化合物56(式(IA)の別の例示的化合物)を与える。
例示的なハリコンドリンマクロライドは、上記のスキームに示されるように調製することができる。化合物56は、メトキシ酢酸とBF3・OEt2との反応(例示的なプリンス反応条件)によって化合物57に変換することができる。化合物57から例示的なハリコンドリンマクロライド51にアクセスするための2つの経路が、本明細書に提供されている。一手法では、化合物57をアリル系還元剤(例えば、Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N)と反応させて、化合物58を得ることができ、これは、フッ化物源(例えば、イミダゾリウム塩酸塩で緩衝化されたTBAF)による全体的な脱シリル化およびPPTS触媒ケタール化により、化合物51を与え得る。あるいは、化合物57のフッ化物源(例えば、イミダゾリウム塩酸塩で緩衝化されたTBAF)を用いた全体的な脱シリル化、それに続くPPTS触媒ケタール化およびアリル系還元剤(例えば、Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N)との反応により化合物51を得る。
いくつかの実施形態では、PはPNBである。
実施例6-式(IN)の化合物によるハリコンドリンマクロライドの調製
式(IA)の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。野崎・檜山・岸反応条件下で化合物60を化合物30と反応させると、化合物61(例示化合物(IN))が得られる。化合物61中のエステルの加水分解により化合物62を得る。化合物62の(例えばデス・マーチン・ペルヨージナンによる)酸化により化合物63を得る。化合物63を化合物52で山口エステル化すると、化合物56(式(IA)の例示的化合物)が得られる。化合物56のプリンス反応(メトキシ酢酸およびBF3・OEt2;例示的プリンス反応条件)により、化合物57(式(IB)の例示的化合物)が得られる。
式(IA)の例示的化合物は、上記のスキームに示されるように調製することができる。野崎・檜山・岸反応条件下で化合物60を化合物30と反応させると、化合物61(例示化合物(IN))が得られる。化合物61中のエステルの加水分解により化合物62を得る。化合物62の(例えばデス・マーチン・ペルヨージナンによる)酸化により化合物63を得る。化合物63を化合物52で山口エステル化すると、化合物56(式(IA)の例示的化合物)が得られる。化合物56のプリンス反応(メトキシ酢酸およびBF3・OEt2;例示的プリンス反応条件)により、化合物57(式(IB)の例示的化合物)が得られる。
実施例7-化合物(IH)の調製
メチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((R)-3,3,8,8-テトラエチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート
0℃のジクロロメタン(11.0mL)中のメチル2-((3aR,4S,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(1.1g、2.847mmol)の溶液に、イミダゾール(0.775g、11.4mmol)およびクロロトリエチルシラン(1.19ml、7.12mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、すべての出発原料が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で停止した。生じた混合物をMTBE(20mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中0~25%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.64gの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.55 - 0.68 (m, 12 H) 0.95 (t, J=8.01Hz, 13 H) 1.14 - 1.81 (m, 16 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=16.02,6.25 Hz, 1 H) 2.71 (dd, J=16.22, 6.84 Hz, 1 H) 3.45 (dd, J=10.16,2.74 Hz, 1 H) 3.62 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.74 (d, J=3.91Hz, 2 H) 3.82 (br s, 3 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.45 - 4.51 (m, 1 H)
0℃のジクロロメタン(11.0mL)中のメチル2-((3aR,4S,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(1.1g、2.847mmol)の溶液に、イミダゾール(0.775g、11.4mmol)およびクロロトリエチルシラン(1.19ml、7.12mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、すべての出発原料が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で停止した。生じた混合物をMTBE(20mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中0~25%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.64gの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.55 - 0.68 (m, 12 H) 0.95 (t, J=8.01Hz, 13 H) 1.14 - 1.81 (m, 16 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=16.02,6.25 Hz, 1 H) 2.71 (dd, J=16.22, 6.84 Hz, 1 H) 3.45 (dd, J=10.16,2.74 Hz, 1 H) 3.62 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.74 (d, J=3.91Hz, 2 H) 3.82 (br s, 3 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.45 - 4.51 (m, 1 H)
メチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-オキソ-1-((トリエチルシリル)オキシ)エチル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート
塩化シュウ酸の溶液(2.67mL、5.33mmol、ジクロロメタン中2.0M)を、-70℃のジクロロメタン(4.1mL)中のDMSO(0.76mL、10.7mmol)の溶液に滴下した。15分後、ジクロロメタン(4.1mL)中のメチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((R)-3,3,8,8-テトラエチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(0.82g、1.33mmol)が添加された。反応溶液を-70℃で20分間および-40℃で20分間撹拌し、-78℃に冷却し、そしてTEA(2.2mL、16.0mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、水(16.4mL)で処理し、そしてMTBE(32.8mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(24.6mL)で3回および水(25mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、目的生成物を油状物として得(100%理論収率と仮定)、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
塩化シュウ酸の溶液(2.67mL、5.33mmol、ジクロロメタン中2.0M)を、-70℃のジクロロメタン(4.1mL)中のDMSO(0.76mL、10.7mmol)の溶液に滴下した。15分後、ジクロロメタン(4.1mL)中のメチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((R)-3,3,8,8-テトラエチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(0.82g、1.33mmol)が添加された。反応溶液を-70℃で20分間および-40℃で20分間撹拌し、-78℃に冷却し、そしてTEA(2.2mL、16.0mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、水(16.4mL)で処理し、そしてMTBE(32.8mL)で抽出した。有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(24.6mL)で3回および水(25mL)で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、目的生成物を油状物として得(100%理論収率と仮定)、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
メチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-オキソ-1-((トリエチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート
メチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-オキソ-1-((トリエチルシリル)オキシ)エチル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(0.666g、1.33mmol)をTHF(13mL)に溶解し、そして得られた溶液を-25℃に冷却し、そして臭化ビニルマグネシウム(THF中1.0M、1.6mL、1.6mmol)で処理した。必要な場合、すべての出発物質が消費されるまで追加のビニルグリニャール試薬を加えた。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(15mL)および水(5mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(各20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、メチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((1R)-2-ヒドロキシ-1-((トリエチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(100%理論収率を仮定)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
粗生成物をジクロロメタン(14mL)に溶解した。溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(1.01g、2.38mmol)および重炭酸ナトリウム(0.556g、6.62mmol)を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、MTBE(20mL)、飽和Na2S2O3水溶液(20ml)、および水(10mL)を加え、そして得られた混合物を1時間撹拌した。層を分離し、水層をMTBE(20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(10mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、369mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.58 - 0.66 (m, 6 H) 0.90 - 0.97 (m, 9H) 1.11 - 1.87 (m, 13 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=16.02,6.25 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=16.22, 6.84 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=10.16,3.13 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 4.32 (d, J=8.21Hz, 1 H) 4.41 - 4.51 (m, 2 H) 5.67 (dd, J=10.55, 1.56 Hz, 1 H) 6.32(dd, J=17.59, 1.95 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=17.59, 10.55Hz, 1 H)
メチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-オキソ-1-((トリエチルシリル)オキシ)エチル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(0.666g、1.33mmol)をTHF(13mL)に溶解し、そして得られた溶液を-25℃に冷却し、そして臭化ビニルマグネシウム(THF中1.0M、1.6mL、1.6mmol)で処理した。必要な場合、すべての出発物質が消費されるまで追加のビニルグリニャール試薬を加えた。完了したら、反応を飽和NH4Cl水溶液(15mL)および水(5mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(各20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、メチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((1R)-2-ヒドロキシ-1-((トリエチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(100%理論収率を仮定)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
粗生成物をジクロロメタン(14mL)に溶解した。溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(1.01g、2.38mmol)および重炭酸ナトリウム(0.556g、6.62mmol)を加えた。得られた混合物をすべての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した。完了したら、MTBE(20mL)、飽和Na2S2O3水溶液(20ml)、および水(10mL)を加え、そして得られた混合物を1時間撹拌した。層を分離し、水層をMTBE(20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(10mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の20~66%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、369mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.58 - 0.66 (m, 6 H) 0.90 - 0.97 (m, 9H) 1.11 - 1.87 (m, 13 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=16.02,6.25 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=16.22, 6.84 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=10.16,3.13 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 4.32 (d, J=8.21Hz, 1 H) 4.41 - 4.51 (m, 2 H) 5.67 (dd, J=10.55, 1.56 Hz, 1 H) 6.32(dd, J=17.59, 1.95 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=17.59, 10.55Hz, 1 H)
メチル2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート
トルエン(6mL)中のメチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-オキソ-1-((トリエチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(0.123g、0.234mmol)の溶液に、ベンジルアルコール(0.3mL、2.89mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(8.92mg、0.047mmol)を加えた。反応混合物を70~80℃で5時間加熱し、周囲温度に冷却し、そしてMTBE(20mL)で希釈した。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)および水(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の40~80%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、40mgの目的生成物を白色の固形物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 - 1.62 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 1H) 2.05 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 (ddd, J=15.05, 5.28, 1.95 Hz, 1 H)2.33 - 2.48 (m, 2 H) 2.68 (dd, J=16.02, 7.03 Hz, 1 H) 3.08(d, J=9.38 Hz, 1 H) 3.50 (td, J=9.97, 4.30 Hz, 1 H)3.61 - 3.71 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H)4.02 - 4.06 (m, 1 H) 4.13 - 4.19 (m, 2 H) 4.45 - 4.51 (m, 1 H) 4.51 - 4.61 (m,2 H) 7.27 - 7.43 (m, 5 H).
トルエン(6mL)中のメチル2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-オキソ-1-((トリエチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)オクタヒドロスピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5-d]ピラノ[3,2-b]ピラン-2,1’-シクロヘキサン]-8-イル)アセテート(0.123g、0.234mmol)の溶液に、ベンジルアルコール(0.3mL、2.89mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(8.92mg、0.047mmol)を加えた。反応混合物を70~80℃で5時間加熱し、周囲温度に冷却し、そしてMTBE(20mL)で希釈した。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)、30%(w/v)NaCl水溶液(5mL)および水(5mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離液としてn-ヘプタン中の40~80%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、40mgの目的生成物を白色の固形物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 - 1.62 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 1H) 2.05 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 (ddd, J=15.05, 5.28, 1.95 Hz, 1 H)2.33 - 2.48 (m, 2 H) 2.68 (dd, J=16.02, 7.03 Hz, 1 H) 3.08(d, J=9.38 Hz, 1 H) 3.50 (td, J=9.97, 4.30 Hz, 1 H)3.61 - 3.71 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H)4.02 - 4.06 (m, 1 H) 4.13 - 4.19 (m, 2 H) 4.45 - 4.51 (m, 1 H) 4.51 - 4.61 (m,2 H) 7.27 - 7.43 (m, 5 H).
メチル2-((2S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aS)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-オキソデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート
周囲温度のジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(13mg、0.031mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(26.2mg、0.062mmol)および重炭酸ナトリウム(12.99mg、0.155mmol)を加えた。1時間撹拌した後、反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、そして飽和Na2S2O3(3mL)および水(1mL)で処理した。30分撹拌した後、有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、11mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.56 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.32 - 2.37 (m, 2 H) 2.41 (dd, J=16.02,5.47 Hz, 1 H) 2.65 (dd, J=16.02, 7.43 Hz, 1 H) 3.21 (s, 1 H) 3.23(dd, J=9.77, 1.17 Hz, 1 H) 3.31 - 3.40 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.66- 3.72 (m, 1 H) 3.82 - 3.92 (m, 1 H) 4.26 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 4.34(br s, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 4.79 (dd, J=5.67, 2.93 Hz, 1 H) 7.26 -7.41 (m, 5 H)
周囲温度のジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(13mg、0.031mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(26.2mg、0.062mmol)および重炭酸ナトリウム(12.99mg、0.155mmol)を加えた。1時間撹拌した後、反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、そして飽和Na2S2O3(3mL)および水(1mL)で処理した。30分撹拌した後、有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、11mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.56 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.32 - 2.37 (m, 2 H) 2.41 (dd, J=16.02,5.47 Hz, 1 H) 2.65 (dd, J=16.02, 7.43 Hz, 1 H) 3.21 (s, 1 H) 3.23(dd, J=9.77, 1.17 Hz, 1 H) 3.31 - 3.40 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.66- 3.72 (m, 1 H) 3.82 - 3.92 (m, 1 H) 4.26 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 4.34(br s, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 4.79 (dd, J=5.67, 2.93 Hz, 1 H) 7.26 -7.41 (m, 5 H)
メチル2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート
0℃のメタノール(1mL)中のメチル2-((2S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aS)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-オキソデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(11mg、0.026mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.98mg、0.079mmol)を加えた。15分後、反応を飽和NH4Cl水溶液(2mL)および水(1mL)で停止した。生じた混合物をEtOAc(各5mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~80%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8.0mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.58 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 1H) 2.12 - 2.25 (m, 3 H) 2.43 (dd, J=16.02, 5.47 Hz, 1 H) 2.69 (dd, J=16.02,7.03 Hz, 1 H) 3.13 (dd, J=9.77, 1.17 Hz, 1 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H)3.67 (s, 3 H) 3.75 - 3.80 (m, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 3 H) 4.23 (dd, J=8.99,5.47 Hz, 1 H) 4.28 - 4.30 (m, 1 H) 4.36 (td, J=10.36, 4.30 Hz, 1 H)4.50 - 4.61 (m, 3 H) 7.26 - 7.37 (m, 5 H)
0℃のメタノール(1mL)中のメチル2-((2S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aS)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-オキソデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(11mg、0.026mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.98mg、0.079mmol)を加えた。15分後、反応を飽和NH4Cl水溶液(2mL)および水(1mL)で停止した。生じた混合物をEtOAc(各5mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の50~80%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8.0mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.58 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 1H) 2.12 - 2.25 (m, 3 H) 2.43 (dd, J=16.02, 5.47 Hz, 1 H) 2.69 (dd, J=16.02,7.03 Hz, 1 H) 3.13 (dd, J=9.77, 1.17 Hz, 1 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H)3.67 (s, 3 H) 3.75 - 3.80 (m, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 3 H) 4.23 (dd, J=8.99,5.47 Hz, 1 H) 4.28 - 4.30 (m, 1 H) 4.36 (td, J=10.36, 4.30 Hz, 1 H)4.50 - 4.61 (m, 3 H) 7.26 - 7.37 (m, 5 H)
メチル2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aR,9S,9aS)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,9-ジヒドロキシデカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート
ジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(8mg、0.019mmol)の溶液に、トリエチルシラン(0.1mL、0.626mmol)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、そしてBF3・OEt2(0.012mL、0.095mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度にし、すべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(1mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(1mL)で停止させた。生じた混合物をEtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中50~100%勾配の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中0~20%勾配のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、3.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.49 (m, 2 H) 1.76 - 1.83 (m, 1H) 1.92 - 2.10 (m, 2 H) 2.12 - 2.22 (m, 1 H) 2.43 (dd, J=15.63,5.47 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=16.02, 7.43 Hz, 1 H) 3.05 (dd, J=9.77,1.95 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 3.66 - 3.68 (m, 3 H)3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.94 - 4.07 (m, 3 H) 4.09 - 4.20 (m, 2 H) 4.37 - 4.43 (m,2 H) 4.49 - 4.52 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 5 H)
ジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(8mg、0.019mmol)の溶液に、トリエチルシラン(0.1mL、0.626mmol)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、そしてBF3・OEt2(0.012mL、0.095mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度にし、すべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(1mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(1mL)で停止させた。生じた混合物をEtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中50~100%勾配の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中0~20%勾配のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、3.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.49 (m, 2 H) 1.76 - 1.83 (m, 1H) 1.92 - 2.10 (m, 2 H) 2.12 - 2.22 (m, 1 H) 2.43 (dd, J=15.63,5.47 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=16.02, 7.43 Hz, 1 H) 3.05 (dd, J=9.77,1.95 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 3.66 - 3.68 (m, 3 H)3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.94 - 4.07 (m, 3 H) 4.09 - 4.20 (m, 2 H) 4.37 - 4.43 (m,2 H) 4.49 - 4.52 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 5 H)
メチル2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aR,9S,9aS)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,9-ジヒドロキシデカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート
ジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(13mg、0.031mmol)の溶液に、トリエチルシラン(0.1mL、0.626mmol)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、そしてBF3・OEt2(0.020mL、0.155mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度にし、すべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(1mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(1mL)で停止した。生じた混合物をEtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の60~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.55 (m, 2 H) 1.71 - 1.80 (m, 1H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.43 (dd, J=15.83,5.67 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=15.83, 7.23 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=9.38,2.34 Hz, 1 H) 3.67 (s, 5 H) 3.72 - 3.81 (m, 2 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 4.02 -4.06 (m, 1 H) 4.06 - 4.12 (m, 1 H) 4.27 (dd, J=9.38, 7.43 Hz, 1 H)4.34 (dd, J=9.38, 8.21 Hz, 1 H) 4.51 - 4.55 (m, 2 H) 7.26 - 7.38(m, 5 H)
ジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシデカヒドロ-2,9-エポキシフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(13mg、0.031mmol)の溶液に、トリエチルシラン(0.1mL、0.626mmol)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、そしてBF3・OEt2(0.020mL、0.155mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度にし、すべての出発物質が消費されるまで撹拌した。完了したら、反応を飽和NaHCO3水溶液(1mL)および30%(w/v)NaCl水溶液(1mL)で停止した。生じた混合物をEtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(3mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中の60~100%勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.55 (m, 2 H) 1.71 - 1.80 (m, 1H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.43 (dd, J=15.83,5.67 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=15.83, 7.23 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=9.38,2.34 Hz, 1 H) 3.67 (s, 5 H) 3.72 - 3.81 (m, 2 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 4.02 -4.06 (m, 1 H) 4.06 - 4.12 (m, 1 H) 4.27 (dd, J=9.38, 7.43 Hz, 1 H)4.34 (dd, J=9.38, 8.21 Hz, 1 H) 4.51 - 4.55 (m, 2 H) 7.26 - 7.38(m, 5 H)
メチル2-((2R,3aR,4aS,7R,8aS,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,9-ジオキソデカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート
周囲温度のジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aR,9S,9aS)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,9-ジヒドロキシデカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(4mg、9.468μmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(12mg、0.028mmol)および重炭酸ナトリウム(4mg、0.047mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、そして飽和Na2S2O3(3mL)および水(1mL)で処理した。30分撹拌した後、有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、4.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.05 - 1.18 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1H) 1.72 - 1.81 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 2.18 - 2.27(m, 1 H) 2.35 - 2.44 (m, 1 H) 2.70 (dd, J=16.02, 6.64 Hz, 1 H) 3.34(td, J=10.26, 4.89 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 - 3.77 (m, 2 H) 3.79- 3.86 (m, 1 H) 3.89 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 4.48(s, 1 H) 4.85 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 5.07 (dd, J=10.75,1.37 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H)
周囲温度のジクロロメタン(1mL)中のメチル2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aR,9S,9aS)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,9-ジヒドロキシデカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(4mg、9.468μmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(12mg、0.028mmol)および重炭酸ナトリウム(4mg、0.047mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、そして飽和Na2S2O3(3mL)および水(1mL)で処理した。30分撹拌した後、有機層を分離し、30%(w/v)NaCl水溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過および真空濃縮により、4.0mgの目的生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.05 - 1.18 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1H) 1.72 - 1.81 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 2.18 - 2.27(m, 1 H) 2.35 - 2.44 (m, 1 H) 2.70 (dd, J=16.02, 6.64 Hz, 1 H) 3.34(td, J=10.26, 4.89 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 - 3.77 (m, 2 H) 3.79- 3.86 (m, 1 H) 3.89 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 4.48(s, 1 H) 4.85 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 5.07 (dd, J=10.75,1.37 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H)
メチル2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aR,9S,9aS)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,9-ジヒドロキシデカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート
0℃のTHF(1mL)中のメチル2-((2R,3aR,4aS,7R,8aS,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,9-ジオキソデカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(4mg、9.464μmol)の溶液に、1.0Mリチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウム水素化物(0.047mL、0.047mmol)を加えた。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液(3mL)で処理し、そしてEtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中50~100%勾配の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中0~20%勾配のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.1mgの目的生成物を得た。
0℃のTHF(1mL)中のメチル2-((2R,3aR,4aS,7R,8aS,9aR)-2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,9-ジオキソデカヒドロフロ[3,2-b]ピラノ[2,3-e]ピラン-7-イル)アセテート(4mg、9.464μmol)の溶液に、1.0Mリチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウム水素化物(0.047mL、0.047mmol)を加えた。すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液(3mL)で処理し、そしてEtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%(w/v)NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、真空濃縮し、そして溶離剤としてn-ヘプタン中50~100%勾配の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中0~20%勾配のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.1mgの目的生成物を得た。
実施例8-化合物(ID)の調製
(R)-3-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-5H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-2-メチルプロパンニトリル
メタノール(200mL)中の(R)-3-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-ヒドロキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-2-メチルプロパンニトリル(20g、79mmol)の溶液をp-TsOH(0.751g、3.95mmol)で処理し、40℃で22時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、メタノール(100mL)と共に再び蒸発させ、そしてトルエン(100mL)と共沸させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、そしてMTBE(160mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を加熱しながらMTBE(30mL)に溶解して透明な溶液を作り、そしてn-ヘプタン(60mL)で処理した。得られた懸濁液を65℃(バス)で30分間撹拌し、1日間かけてゆっくり室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MTBE/n-ヘプタン=1/5で洗浄し、そしてN2流下で乾燥させて表題化合物(16.94g、80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.15-1.28(m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.45-1.59 (m, 3H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.92 (d, 1H),2.12-2.21 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H),3.38 (s, 3H), 3.72-3.80 (m, 3H), 4.12 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H).
メタノール(200mL)中の(R)-3-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-ヒドロキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-2-メチルプロパンニトリル(20g、79mmol)の溶液をp-TsOH(0.751g、3.95mmol)で処理し、40℃で22時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、メタノール(100mL)と共に再び蒸発させ、そしてトルエン(100mL)と共沸させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、そしてMTBE(160mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を加熱しながらMTBE(30mL)に溶解して透明な溶液を作り、そしてn-ヘプタン(60mL)で処理した。得られた懸濁液を65℃(バス)で30分間撹拌し、1日間かけてゆっくり室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MTBE/n-ヘプタン=1/5で洗浄し、そしてN2流下で乾燥させて表題化合物(16.94g、80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.15-1.28(m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.45-1.59 (m, 3H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.92 (d, 1H),2.12-2.21 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H),3.38 (s, 3H), 3.72-3.80 (m, 3H), 4.12 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H).
4-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-5H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-メチルブタン-2-オン
THF(105mL)中の(R)-3-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-2-メチルプロパンニトリル(7.0g、26mmol)の溶液を、-35℃に冷却し、内部温度を-30℃未満に維持しながら、ジエチルエーテル中の臭化リチウム錯体として1.5Mメチルリチウム(21.0mL、31.4mmol)で処理した。混合物を-30℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(70mL)で停止し、撹拌しながら10分間かけて室温に温めた。混合物をMTBE(56mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物を2つの異性体の混合物として得た(3.43g、105%)。
THF(105mL)中の(R)-3-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-2-メチルプロパンニトリル(7.0g、26mmol)の溶液を、-35℃に冷却し、内部温度を-30℃未満に維持しながら、ジエチルエーテル中の臭化リチウム錯体として1.5Mメチルリチウム(21.0mL、31.4mmol)で処理した。混合物を-30℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(70mL)で停止し、撹拌しながら10分間かけて室温に温めた。混合物をMTBE(56mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物を2つの異性体の混合物として得た(3.43g、105%)。
4-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-5H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-メチルブタ-1-エン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート
THF(3.3mL)中の4-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-メチルブタン-2-オン(0.13g、0.46mmol)の溶液を-78℃に冷却し、内部温度を-65℃未満に維持しながら10分間かけてTHF中の1M NaHMDS(0.50mL、0.50mmol)で処理した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。THF(1.0mL)中の1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(0.245g、0.686mmol)の溶液を加え、そして撹拌を-78℃で1時間続けた。さらにTHF中の1M NaHMDS(0.091mL、0.091mmol)を加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。反応を飽和NH4Cl水溶液(1.3mL)で停止し、そしてn-ヘプタン(0.9mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~30%)により精製して、表題化合物を2つの異性体の混合物として得た(130mg、68%)。
THF(3.3mL)中の4-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-メチルブタン-2-オン(0.13g、0.46mmol)の溶液を-78℃に冷却し、内部温度を-65℃未満に維持しながら10分間かけてTHF中の1M NaHMDS(0.50mL、0.50mmol)で処理した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。THF(1.0mL)中の1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(0.245g、0.686mmol)の溶液を加え、そして撹拌を-78℃で1時間続けた。さらにTHF中の1M NaHMDS(0.091mL、0.091mmol)を加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。反応を飽和NH4Cl水溶液(1.3mL)で停止し、そしてn-ヘプタン(0.9mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~30%)により精製して、表題化合物を2つの異性体の混合物として得た(130mg、68%)。
(2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシ-7-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)ヘキサヒドロ-5H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン
100mLフラスコに、Pd2(dba)3(0.088g、0.096mmol)、(S)-(-)-(ジフェニルホスフィノ)-2’-メトキシ-1,1’-ビナフチル(0.180g、0.384mmol)、およびn-ヘプタン(32mL)を入れ、そして55℃へ5分間加熱した。混合物を、n-ヘプタン(15mL)中の4-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-メチルブト-1-エン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.0g、4.8mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.6mmol)の混合物で処理した。混合物を55℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてn-ヘプタンですすいだ。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~40%)で精製して、標題化合物(700mg、55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.12-1.35(m, 2H), 1.40-1.53 (m, 1H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.68 (t, J=3.13 Hz,3H), 1.88 (d, J=10.55 Hz, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.06-2.21 (m,2H), 2.36-2.52 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.37-3.42 (dd, J=9.77, 2.74Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.75 (d, J=9.77 Hz, 1H), 3.79(dd, J=10.55, 6.64 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=6.25, 2.74 Hz,1H), 4.43 (d, J=2.74 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 2H).
100mLフラスコに、Pd2(dba)3(0.088g、0.096mmol)、(S)-(-)-(ジフェニルホスフィノ)-2’-メトキシ-1,1’-ビナフチル(0.180g、0.384mmol)、およびn-ヘプタン(32mL)を入れ、そして55℃へ5分間加熱した。混合物を、n-ヘプタン(15mL)中の4-((2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-メチルブト-1-エン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.0g、4.8mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.6mmol)の混合物で処理した。混合物を55℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてn-ヘプタンですすいだ。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~40%)で精製して、標題化合物(700mg、55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.12-1.35(m, 2H), 1.40-1.53 (m, 1H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.68 (t, J=3.13 Hz,3H), 1.88 (d, J=10.55 Hz, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.06-2.21 (m,2H), 2.36-2.52 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.37-3.42 (dd, J=9.77, 2.74Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.75 (d, J=9.77 Hz, 1H), 3.79(dd, J=10.55, 6.64 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=6.25, 2.74 Hz,1H), 4.43 (d, J=2.74 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 2H).
(2R,3R,5aR,7R,9aS)-7-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)ヘキサヒドロ-5H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-3-オール
(2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシ-7-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)ヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン(0.60g、2.25mmol)をTHF(9mL)に溶解し、そして6N HCl(9.0mL、54mmol)で処理した。混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(9mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(9mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物を2つのアノマー異性体の混合物として得た(630mg、110%)。
(2R,3R,5aR,7R,9aS)-3-メトキシ-7-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)ヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン(0.60g、2.25mmol)をTHF(9mL)に溶解し、そして6N HCl(9.0mL、54mmol)で処理した。混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(9mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(9mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物を2つのアノマー異性体の混合物として得た(630mg、110%)。
((2R,3aR,5R,7aS)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-((E)-2-(フェニルスルホニル)ビニル)ヘキサヒドロ-3aH-フロ[3,2-b]ピラン-3a-イル)メタノール
アセトニトリル(13.6mL)中の(2R,3R,5aR,7R,9aS)-7-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)ヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-3-オール(0.68g、2.7mmol)、ジエチル((フェニルスルホニル)メチル)ホスホネート(0.87g、3.0mmol)、および塩化リチウム(0.17g、4.0mmol)の混合物を0℃に冷却し、そしてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.75mL、4.3mmol)で処理した。混合物を、0℃で1時間、そして室温で4時間撹拌した。さらにホスホネート(157mg)、塩化リチウム(34mg)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL)を加え、そして撹拌を室温でさらに15時間続けた。反応混合物を水(6.8mL)に注ぎ入れ、MTBE(10mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~50%)により精製して、表題化合物(548mg、2工程で55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.19-1.34(m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.69 (t, J=3.13 Hz, 3H), 1.81-1.95 (m,1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H), 3.40 (s, 2H),3.68-3.84 (m, 1H), 3.88-4.01 (m, 1H), 4.54-4.67 (m, 2H), 4.76-4.91 (m, 1H),6.56 (dd, J=14.85, 1.95 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=14.85,3.52 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 1H), 7.81-7.92 (m, 2H).
アセトニトリル(13.6mL)中の(2R,3R,5aR,7R,9aS)-7-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)ヘキサヒドロ-2H-2,5a-メタノピラノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-3-オール(0.68g、2.7mmol)、ジエチル((フェニルスルホニル)メチル)ホスホネート(0.87g、3.0mmol)、および塩化リチウム(0.17g、4.0mmol)の混合物を0℃に冷却し、そしてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.75mL、4.3mmol)で処理した。混合物を、0℃で1時間、そして室温で4時間撹拌した。さらにホスホネート(157mg)、塩化リチウム(34mg)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL)を加え、そして撹拌を室温でさらに15時間続けた。反応混合物を水(6.8mL)に注ぎ入れ、MTBE(10mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中の酢酸エチル=10%~50%)により精製して、表題化合物(548mg、2工程で55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.19-1.34(m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.69 (t, J=3.13 Hz, 3H), 1.81-1.95 (m,1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H), 3.40 (s, 2H),3.68-3.84 (m, 1H), 3.88-4.01 (m, 1H), 4.54-4.67 (m, 2H), 4.76-4.91 (m, 1H),6.56 (dd, J=14.85, 1.95 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=14.85,3.52 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 1H), 7.81-7.92 (m, 2H).
((2R,3aR,5R,7aS)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ヘキサヒドロ-3aH-フロ[3,2-b]ピラン-3a-イル)メタノール
THF(10mL)中の((2R,3aR,5R,7aS)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-((E)-2-(フェニルスルホニル)ビニル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピラン-3a-イル)メタノール(0.51g、1.3mmol)の溶液を0℃に冷却し、そしてTHF中の2M LiBH4(0.98mL、2.0mmol)で処理した。混合物を0℃で4時間撹拌した。反応を水中の20%(w/v)クエン酸(8.16mL)で停止し、そしてMTBE(10mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(5mL)、次いでブライン(5mL)で洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~60%)で精製して、表題化合物(370mg、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.13-1.26(m, 1H), 1.40 (dd, J=13.87, 6.06 Hz, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.65(t, J=3.13 Hz, 3H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.86-1.97(m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.28 (dd, J=14.07,8.60 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=14.07, 10.94, 5.08 Hz, 1H), 3.24(ddd, J=14.07, 10.94, 5.08 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.62-3.72 (m,1H), 3.77 (dd, J=8.60, 5.86 Hz, 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.51-4.61(m, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 2H).
THF(10mL)中の((2R,3aR,5R,7aS)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-((E)-2-(フェニルスルホニル)ビニル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピラン-3a-イル)メタノール(0.51g、1.3mmol)の溶液を0℃に冷却し、そしてTHF中の2M LiBH4(0.98mL、2.0mmol)で処理した。混合物を0℃で4時間撹拌した。反応を水中の20%(w/v)クエン酸(8.16mL)で停止し、そしてMTBE(10mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(5mL)、次いでブライン(5mL)で洗浄し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~60%)で精製して、表題化合物(370mg、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.13-1.26(m, 1H), 1.40 (dd, J=13.87, 6.06 Hz, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.65(t, J=3.13 Hz, 3H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.86-1.97(m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.28 (dd, J=14.07,8.60 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=14.07, 10.94, 5.08 Hz, 1H), 3.24(ddd, J=14.07, 10.94, 5.08 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.62-3.72 (m,1H), 3.77 (dd, J=8.60, 5.86 Hz, 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.51-4.61(m, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 2H).
(2R,3aS,5R,7aS)-3a-(ヨードメチル)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピラン
CH2Cl2(3mL)中の((2R,3aR,5R,7aS)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピラン-3a-イル)メタノール(0.37g、0.94mmol)の溶液を-5℃に冷却し、2,6-ルチジン(0.33mL、2.8mmol)およびCH2Cl2中の1M Tf2O(1.4mL、1.4mmol)で処理した。-5℃で1.5時間撹拌した後、混合物をDMF(2.78mL)で希釈し、そしてヨウ化ナトリウム(0.42g、2.8mmol)で処理した。混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をMTBE(19mL)で希釈し、そして水(5.6mL)、1N HCl(5.6mL)、飽和NaHCO3水溶液(3.7mL)、および水中の20%(w/v)Na2S2O3(3.7mL)で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~40%)で精製することにより、表題化合物(140mg、30%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.13-1.32(m, 1H), 1.54-1.82 (m, 3H), 1.68 (t, J=3.13 Hz, 3H), 1.72-1.82 (m,1H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.43 (dd, J=14.07,8.21 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=13.97, 10.84, 5.28 Hz, 1H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.27 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.35 (d, J=10.94 Hz,1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.77 (dd, J=7.82, 5.47 Hz, 1H), 4.11-4.24(m, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.84-7.96 (m,2H).
CH2Cl2(3mL)中の((2R,3aR,5R,7aS)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピラン-3a-イル)メタノール(0.37g、0.94mmol)の溶液を-5℃に冷却し、2,6-ルチジン(0.33mL、2.8mmol)およびCH2Cl2中の1M Tf2O(1.4mL、1.4mmol)で処理した。-5℃で1.5時間撹拌した後、混合物をDMF(2.78mL)で希釈し、そしてヨウ化ナトリウム(0.42g、2.8mmol)で処理した。混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をMTBE(19mL)で希釈し、そして水(5.6mL)、1N HCl(5.6mL)、飽和NaHCO3水溶液(3.7mL)、および水中の20%(w/v)Na2S2O3(3.7mL)で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~40%)で精製することにより、表題化合物(140mg、30%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.13-1.32(m, 1H), 1.54-1.82 (m, 3H), 1.68 (t, J=3.13 Hz, 3H), 1.72-1.82 (m,1H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.43 (dd, J=14.07,8.21 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=13.97, 10.84, 5.28 Hz, 1H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.27 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.35 (d, J=10.94 Hz,1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.77 (dd, J=7.82, 5.47 Hz, 1H), 4.11-4.24(m, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.84-7.96 (m,2H).
(R)-5-メチル-1-((2S,5R)-3-メチレン-5-(2-(フェニルスルホニル)エチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ヘプタ-5,6-ジエン-3-オール
水(0.9mL)中の亜鉛末(0.128g、1.95mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、酢酸(0.019mL、0.33mmol)で処理した。10分間攪拌した後、混合物をTHF(1.4mL)中の(2R,3aS,5R,7aS)-3a-(ヨードメチル)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピラン(0.14g、0.28mmol)の溶液で処理した。0℃で1時間撹拌した後、水(0.84mL)中の20%(w/v)クエン酸で反応を停止させ、そして0℃で10分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過して不溶性亜鉛を除去し、MTBE(14mL)ですすいだ。有機層を分離し、そして飽和NaHCO3(1.4mL)およびブライン(1.4mL)で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~50%)で精製することにより、表題化合物(76mg、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.43-1.65(m, 3H), 1.69 (t, J=3.12 Hz, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.83-1.96 (m,2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 1H), 3.05-3.19 (m,1H), 3.21-3.34 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H), 4.06 (dt, J=12.88, 6.44Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 4.85 (q, J=2.34 Hz,1H), 4.98 (q, J=2.34 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H),7.87-7.94 (m, 2H).
水(0.9mL)中の亜鉛末(0.128g、1.95mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、酢酸(0.019mL、0.33mmol)で処理した。10分間攪拌した後、混合物をTHF(1.4mL)中の(2R,3aS,5R,7aS)-3a-(ヨードメチル)-5-(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)-2-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピラン(0.14g、0.28mmol)の溶液で処理した。0℃で1時間撹拌した後、水(0.84mL)中の20%(w/v)クエン酸で反応を停止させ、そして0℃で10分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過して不溶性亜鉛を除去し、MTBE(14mL)ですすいだ。有機層を分離し、そして飽和NaHCO3(1.4mL)およびブライン(1.4mL)で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中酢酸エチル=10%~50%)で精製することにより、表題化合物(76mg、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.43-1.65(m, 3H), 1.69 (t, J=3.12 Hz, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.83-1.96 (m,2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 1H), 3.05-3.19 (m,1H), 3.21-3.34 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H), 4.06 (dt, J=12.88, 6.44Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 4.85 (q, J=2.34 Hz,1H), 4.98 (q, J=2.34 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H),7.87-7.94 (m, 2H).
他の実施形態
記載された本発明の組成物および方法の様々な修正および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、特許請求の範囲に記載の本発明は、そのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、当業者に明らかである本発明を実施するための記載された態様の様々な修正は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
記載された本発明の組成物および方法の様々な修正および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、特許請求の範囲に記載の本発明は、そのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、当業者に明らかである本発明を実施するための記載された態様の様々な修正は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
他の実施形態は特許請求の範囲内である。
好適な実施形態には以下が含まれる。
[項1]
ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成において大環状中間体を調製する方法であって、前記方法は、式(I)の中間体をR12OHおよびルイス酸と反応させることを含み、前記反応は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の構造中に結合を形成することにより大環状中間体を生成し、
ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり;
ここで式(IA)の化合物は、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり:
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;そして
ここでハロコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における大環状中間体は、式(IB)の化合物
またはその塩もしくは互変異性体である、方法。
[項2]
前記ルイス酸は親酸素性ルイス酸である、項1に記載の方法。
[項3]
前記親酸素性ルイス酸は、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物である、項2に記載の方法。
[項4]
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はHまたはN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し、または(c)P2およびP4の各々はHであり;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1、A2、およびA3の各々は独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;および
X1は-CH2-または-O-であり、そしてX2は=Oであり;
前記方法が、
(A)式(IA)の化合物およびR12OHから式(IB)の化合物を生成すること、ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり、式(IA)の化合物は、以下の構造のもの、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、そしてX2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;そしてここでYはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、SO2RC、またはCOORCであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;
そして
式(IB)の化合物は以下の構造のもの
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R12は任意選択的に置換されたアシルであり;
(B)化合物(IB)から前記のハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することを含む、方法。
[項5]
前記の式(IB)の化合物を生成することは、式(IA)の化合物をR12OHおよびルイス酸と反応させることを含む、項4に記載の方法。
[項6]
前記ルイス酸は親酸素性ルイス酸である、項5に記載の方法。
[項7]
前記のハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することは、式(IB)の化合物をアリル系還元剤と反応させることを含む、項4~6のいずれか一項に記載の方法。
[項8]
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHである、項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[項9]
R5およびR6は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、R4はHであり、そしてR3はヒドロキシル保護基である、項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[項10]
P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する、項1~9のいずれか一項に記載の方法。
[項11]
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHである、項1~10のいずれか一項に記載の方法。
[項12]
P7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、項1~10のいずれか一項に記載の方法。
[項13]
R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
[項14]
P8はシリルである、項1~13のいずれか一項に記載の方法。
[項15]
各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである、項1~14のいずれか一項に記載の方法。
[項16]
GはOである、項1~15のいずれか一項に記載の方法。
[項17]
DはHである、項1~16のいずれか一項に記載の方法。
[項18]
D’はOP1であり、ここでP1はアルキルである、項1~17のいずれか一項に記載の方法。
[項19]
aで示される立体中心は(R)であり、そしてAは以下の構造のものである、
項1~18のいずれか一項に記載の方法。
[項20]
kは0であり、そしてX1は-CH2-である、項1~19のいずれか一項に記載の方法。
[項21]
R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である、項1~20のいずれか一項に記載の方法。
[項22]
AおよびDは合わさって以下の構造を形成し、
ここで酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そして
ここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である、
項1~17のいずれか一項に記載の方法。
[項23]
kは1であり、そしてEは任意選択的に置換されたアルキルである、項22に記載の方法。
[項24]
X1は-O-である、項22または23に記載の方法。
[項25]
式(IA)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H,アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルである、化合物。
[項26]
P8はシリルである、項25に記載の化合物。
[項27]
各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである、項25または26に記載の化合物。
[項28]
式(IB)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R12は任意選択的に置換されたアシルである、化合物。
[項29]
R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである、項25~28のいずれか一項に記載の化合物。
[項30]
P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する、項25~29のいずれか一項に記載の化合物。
[項31]
A1はHである、項25~30のいずれか一項に記載の化合物。
[項32]
式(IC)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
R13はHまたは-CH2P(O)(ORE)2であり、ここで各REは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である、化合物。
[項33]
A1はHである、項25~32のいずれか一項に記載の化合物。
[項34]
式(IE)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
X3は、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、ここで各REは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、そしてここで各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成する、化合物。
[項35]
各PAはHであるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成する、項34に記載の化合物。
[項36]
式(IJ)の化合物であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
各P7は独立してヒドロキシル保護基であり;そして
X2はハロゲンまたは擬ハロゲンである、化合物。
[項37]
各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである、項32~36のいずれか一項に記載の化合物。
[項38]
aで示される立体中心は(R)であり、そしてAは以下の構造のものである、
項25~37のいずれか一項に記載の化合物。
[項39]
kは0であり、そしてX1は-CH2-である、項25~38のいずれか一項に記載の化合物。
[項40]
R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である、項25~39のいずれか一項に記載の化合物。
[項41]
AおよびDは合わさって以下の構造を形成し、
ここで酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そして
ここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である、
項25~37のいずれか一項に記載の化合物。
[項42]
kは1であり、そしてEは任意選択的に置換されたアルキルである、項41に記載の化合物。
[項43]
X1は-O-である、項41または42に記載の化合物。
[項44]
式(IN)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;ここで両方のP6およびXが、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成するとき、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、SO2RC、またはCOORCであり、そしてR10はHであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;あるいはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
R15はHまたは-OP11であり、ここでP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって、-CH2-であり、但しR15がHであるとき、X4は=Oであるという条件であり;そして
P8はHまたはシリルである、化合物。
[項45]
R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである、項44に記載の化合物。
[項46]
P8はシリルである、項44または45に記載の化合物。
[項47]
P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する、項44~46のいずれか一項に記載の化合物。
[項48]
A1はHである、項44~47のいずれか一項に記載の化合物。
[項49]
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHである、項44~48のいずれか一項に記載の化合物。
[項50]
R5およびR6は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、R4はHであり、そしてR3はヒドロキシル保護基である、項25~49のいずれか一項に記載の化合物。
[項51]
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHである、項25~50のいずれか一項に記載の化合物。
[項52]
P7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、項25~50のいずれか一項に記載の化合物。
[項53]
式(ID)の化合物であり、
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
[項54]
式(IDa)の化合物であり、
ここで
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
[項55]
式(IDb)の化合物であり、
ここで
R9’およびR10は両方ともHであるか、またはR9’およびR10は合わさって二重結合を形成し;R14は、ヒドロキシル、ハロゲン、または擬ハロゲンであり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
[項56]
R9はSO2RCである、項53~55のいずれか一項に記載の化合物。
[項57]
式(IDc)の化合物であり、
ここで
R16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項58]
式(IDd)の化合物であり、
ここで
X6は-C(R17)=CH2、または-C(O)-Meであり、ここでR17は擬ハロゲンまたはハロゲンであり;そして
R16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項59]
式(IF)の化合物であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;そして
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成する、化合物。
[項60]
式(IH)の化合物、
またはその塩であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項61]
式(IHa)の化合物であり、
ここで
aは炭素-酸素結合を
として特定し、
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
P6はヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項62]
式(IHb)の化合物であり、
ここで
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;そして
P6およびP7の各々は独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である、化合物。
[項63]
1、2、3、5、7、7a、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、21、23、24、25、27、28、29、31、32、33、34、35、36、36b、36c、37、38、39、40、41、43、44、44a、45、47、47a、47b、47c、48、49、50、50a、51、52、53、54、55、56、57、58、59、61、62、63、66、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、および87からなる群から選択される化合物。
好適な実施形態には以下が含まれる。
[項1]
ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成において大環状中間体を調製する方法であって、前記方法は、式(I)の中間体をR12OHおよびルイス酸と反応させることを含み、前記反応は、ハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体の構造中に結合を形成することにより大環状中間体を生成し、
ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり;
ここで式(IA)の化合物は、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり:
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;そして
ここでハロコンドリンマクロライドまたはその類縁体の合成における大環状中間体は、式(IB)の化合物
またはその塩もしくは互変異性体である、方法。
[項2]
前記ルイス酸は親酸素性ルイス酸である、項1に記載の方法。
[項3]
前記親酸素性ルイス酸は、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物である、項2に記載の方法。
[項4]
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はHまたはN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し、または(c)P2およびP4の各々はHであり;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1、A2、およびA3の各々は独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;および
X1は-CH2-または-O-であり、そしてX2は=Oであり;
前記方法が、
(A)式(IA)の化合物およびR12OHから式(IB)の化合物を生成すること、ここでR12は任意選択的に置換されたアシルであり、式(IA)の化合物は、以下の構造のもの、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は、-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり、そしてX2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;そしてここでYはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、SO2RC、またはCOORCであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルであり;
そして
式(IB)の化合物は以下の構造のもの
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R12は任意選択的に置換されたアシルであり;
(B)化合物(IB)から前記のハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することを含む、方法。
[項5]
前記の式(IB)の化合物を生成することは、式(IA)の化合物をR12OHおよびルイス酸と反応させることを含む、項4に記載の方法。
[項6]
前記ルイス酸は親酸素性ルイス酸である、項5に記載の方法。
[項7]
前記のハリコンドリンマクロライドまたはその類縁体を生成することは、式(IB)の化合物をアリル系還元剤と反応させることを含む、項4~6のいずれか一項に記載の方法。
[項8]
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHである、項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[項9]
R5およびR6は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、R4はHであり、そしてR3はヒドロキシル保護基である、項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[項10]
P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する、項1~9のいずれか一項に記載の方法。
[項11]
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHである、項1~10のいずれか一項に記載の方法。
[項12]
P7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、項1~10のいずれか一項に記載の方法。
[項13]
R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
[項14]
P8はシリルである、項1~13のいずれか一項に記載の方法。
[項15]
各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである、項1~14のいずれか一項に記載の方法。
[項16]
GはOである、項1~15のいずれか一項に記載の方法。
[項17]
DはHである、項1~16のいずれか一項に記載の方法。
[項18]
D’はOP1であり、ここでP1はアルキルである、項1~17のいずれか一項に記載の方法。
[項19]
aで示される立体中心は(R)であり、そしてAは以下の構造のものである、
項1~18のいずれか一項に記載の方法。
[項20]
kは0であり、そしてX1は-CH2-である、項1~19のいずれか一項に記載の方法。
[項21]
R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である、項1~20のいずれか一項に記載の方法。
[項22]
AおよびDは合わさって以下の構造を形成し、
ここで酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そして
ここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である、
項1~17のいずれか一項に記載の方法。
[項23]
kは1であり、そしてEは任意選択的に置換されたアルキルである、項22に記載の方法。
[項24]
X1は-O-である、項22または23に記載の方法。
[項25]
式(IA)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H,アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;そして各R11は-OP10であるか、または両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(iii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
P8はHまたはシリルである、化合物。
[項26]
P8はシリルである、項25に記載の化合物。
[項27]
各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである、項25または26に記載の化合物。
[項28]
式(IB)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは、-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(a)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(b)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(i)各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは
(ii)両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、OP’’、もしくはYであり、そしてR10はHであり;またはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R12は任意選択的に置換されたアシルである、化合物。
[項29]
R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである、項25~28のいずれか一項に記載の化合物。
[項30]
P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する、項25~29のいずれか一項に記載の化合物。
[項31]
A1はHである、項25~30のいずれか一項に記載の化合物。
[項32]
式(IC)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
R13はHまたは-CH2P(O)(ORE)2であり、ここで各REは、存在する場合、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
Xは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
そして
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基である、化合物。
[項33]
A1はHである、項25~32のいずれか一項に記載の化合物。
[項34]
式(IE)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-または-CH2-であり、
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
X3は、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり、ここで各REは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり、そしてここで各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成する、化合物。
[項35]
各PAはHであるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成する、項34に記載の化合物。
[項36]
式(IJ)の化合物であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはOP1であり、但しDおよびD’の1つのみがOP1であるという条件であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;そしてAは式(1)の基またはC1-6飽和もしくはC2-6不飽和の炭化水素骨格であり、前記骨格は、非置換であるか、またはシアノ、ハロ、アジド、およびQ1からなる群から独立して選択される1~10個の置換基を有し、式(1)の基は下記構造を有し、
ここで
Lは-(CH(OP2))-または-C(O)-であり;
R1はHであるか、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
(i)R2はHであり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
(ii)R2は-(CH2)nNP3P4であり、ここでP3はN-保護基であり、そして(a)P2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP4はN-保護基であり、または(b)P2およびP4は合わさってアルキリデンを形成し;
(iii)R2は-(CH2)nOP5であり、ここでP2は、ない、H、任意選択的に置換されたアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、そしてP5は任意選択的に置換されたアルキルもしくはヒドロキシル保護基であり;またはP2およびP5は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボネート、ジカルボニル-ジオキソ、もしくはシリレン-ジオキソを形成し;あるいは
(iv)R2およびP2は、合わさって、任意選択的に置換されたエチレン、または以下からなる群から選択される構造を形成し、
ここで各P’は独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、H、任意選択的に置換されたアルキル、または任意選択的に置換されたアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2、またはNRNであり、ここでRNはH、N-保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカルまたは複素環式ラジカル-アルキルであり;
nは、存在する場合、0、1、または2であり;
kは0または1であり;
X1は-CH(Y)-、-CH2-、または-O-であり;
X2は=Oであるか、またはX2はそれが付く炭素原子と一緒になって-(C(RX)2)-であり;ここで各RXは独立してH、-ORX1、または-SRX1であり、但し少なくとも1つのRXは、存在する場合、-ORX1または-SRX1であるという条件であり;ここで各RX1は独立して任意選択的に置換されたアルキルであるか、または両方のRX1は合わさって任意選択的に置換されたアルキレンを形成し、但しX1が-O-であるとき、X2は=Oであるという条件であり;
YはSO2RCまたはCOORCであり、ここでYがSO2RCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてYがCOORCであるとき、RCは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
(i)各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各R11は独立して-OP10であり、または
両方のR11は合わさってオキソを形成し、ここでP10はアルキルまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(ii)両方のP6および両方のR11は、それらが付く原子と一緒になって、合わさってアセタールを形成し;
各P7は独立してヒドロキシル保護基であり;そして
X2はハロゲンまたは擬ハロゲンである、化合物。
[項37]
各R11は-OP10であり、ここでP10はアルキルである、項32~36のいずれか一項に記載の化合物。
[項38]
aで示される立体中心は(R)であり、そしてAは以下の構造のものである、
項25~37のいずれか一項に記載の化合物。
[項39]
kは0であり、そしてX1は-CH2-である、項25~38のいずれか一項に記載の化合物。
[項40]
R2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは0である、項25~39のいずれか一項に記載の化合物。
[項41]
AおよびDは合わさって以下の構造を形成し、
ここで酸素原子への結合は、式(IA)においてDが付く炭素原子に由来し、そして
ここでR2は-(CH2)nNP3P4または-(CH2)nOP5であり、ここでnは2である、
項25~37のいずれか一項に記載の化合物。
[項42]
kは1であり、そしてEは任意選択的に置換されたアルキルである、項41に記載の化合物。
[項43]
X1は-O-である、項41または42に記載の化合物。
[項44]
式(IN)の化合物、
またはその塩もしくは互変異性体であり、
ここで
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
A1およびR7は合わさってオキソを形成し、P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
A1はHもしくはOP’’であり、そして
(i)P7はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
各P’’は、存在する場合、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各P6は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成し、ここでP9はHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6およびXは、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;ここで両方のP6およびXが、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成するとき、P7およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHまたはOP’’であり;
R9はH、SO2RC、またはCOORCであり、そしてR10はHであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルであり;あるいはR9およびR10は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し;
R15はHまたは-OP11であり、ここでP11は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルであり;
X4は=Oであるか、またはそれが付く炭素原子と一緒になって、-CH2-であり、但しR15がHであるとき、X4は=Oであるという条件であり;そして
P8はHまたはシリルである、化合物。
[項45]
R9はHまたはSO2RCであり、そしてR10はHである、項44に記載の化合物。
[項46]
P8はシリルである、項44または45に記載の化合物。
[項47]
P6はヒドロキシル保護基であり、そしてXは=Oであるか、またはXはそれが付く炭素原子と合わさって-(CH(OP9))-を形成する、項44~46のいずれか一項に記載の化合物。
[項48]
A1はHである、項44~47のいずれか一項に記載の化合物。
[項49]
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHである、項44~48のいずれか一項に記載の化合物。
[項50]
R5およびR6は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、R4はHであり、そしてR3はヒドロキシル保護基である、項25~49のいずれか一項に記載の化合物。
[項51]
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHである、項25~50のいずれか一項に記載の化合物。
[項52]
P7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、項25~50のいずれか一項に記載の化合物。
[項53]
式(ID)の化合物であり、
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
[項54]
式(IDa)の化合物であり、
ここで
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
[項55]
式(IDb)の化合物であり、
ここで
R9’およびR10は両方ともHであるか、またはR9’およびR10は合わさって二重結合を形成し;R14は、ヒドロキシル、ハロゲン、または擬ハロゲンであり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである、化合物。
[項56]
R9はSO2RCである、項53~55のいずれか一項に記載の化合物。
[項57]
式(IDc)の化合物であり、
ここで
R16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項58]
式(IDd)の化合物であり、
ここで
X6は-C(R17)=CH2、または-C(O)-Meであり、ここでR17は擬ハロゲンまたはハロゲンであり;そして
R16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項59]
式(IF)の化合物であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;そして
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成する、化合物。
[項60]
式(IH)の化合物、
またはその塩であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項61]
式(IHa)の化合物であり、
ここで
aは炭素-酸素結合を
として特定し、
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
P6はヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。
[項62]
式(IHb)の化合物であり、
ここで
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;そして
P6およびP7の各々は独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である、化合物。
[項63]
1、2、3、5、7、7a、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、21、23、24、25、27、28、29、31、32、33、34、35、36、36b、36c、37、38、39、40、41、43、44、44a、45、47、47a、47b、47c、48、49、50、50a、51、52、53、54、55、56、57、58、59、61、62、63、66、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、および87からなる群から選択される化合物。
Claims (7)
- 式(ID)、
ここで
P8はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである;
式(IDa)、
ここで
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである;
式(IDb)、
ここで
R9’およびR10は両方ともHであるか、またはR9’およびR10は合わさって二重結合を形成し;R14は、ヒドロキシル、ハロゲン、または擬ハロゲンであり;そして
R9はSO2RCまたはCOORCであり、ここでR9がSO2RCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、そしてR9がCOORCであるとき、RCは任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアリールアルキルである;
式(IDc)、
ここで
R16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである;あるいは
式(IDd)、
ここで
X6は-C(R17)=CH2、または-C(O)-Meであり、ここでR17は擬ハロゲンまたはハロゲンであり;そして
R16は、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、
の化合物。 - R9はSO2RCである、請求項1に記載の化合物。
- 式(IF)の化合物であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;そして
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成する、化合物。 - 式(IH)の化合物、
またはその塩であり、
ここで
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
R7およびP7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり;またはP7はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさって二重結合を形成し;
各P6は独立してヒドロキシル保護基であるか、または両方のP6はそれぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールもしくはアセタールを形成し;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。 - 式(IHa)の化合物であり、
ここで
aは炭素-酸素結合を
として特定し、
X3は-CHO、-CH2OPA、-CH=CH2、または-CH(OPA)CH2OPAであり;
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;
P6はヒドロキシル保護基であり;
各PAは独立してHもしくはヒドロキシル保護基であるか、または両方のPAは合わさって環状保護ジオールを形成し;そして
PBは、H、ヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたアルキルである、化合物。 - 式(IHb)の化合物であり、
ここで
X5は-CH=CH2または-CH(R4)-CH(R5)-CH(R6)-C(X4)OPBであり;
X4は=Oであるか、またはX4は、それが付く炭素原子と一緒になって、合わさって-CH2-を形成し;
R3およびR5は合わさって結合を形成し、そしてR4およびR6の各々はHであり;あるいはR3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R5ならびにR4およびR6の一方は、それぞれが付く原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、そして残りのR4またはR6はHであり;そして
P6およびP7の各々は独立してヒドロキシル保護基であるか、または1つのP6およびP7は、それぞれが付く原子と一緒になって合わさってケタールを形成し、そして残りのP6はヒドロキシル保護基であり;あるいは両方のP6は、それぞれが付く原子と一緒になってケタールを形成し、そしてP7はヒドロキシル保護基である、化合物。
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