BR112020000141A2 - síntese de halicondrinas - Google Patents

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BR112020000141A2
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Yoshito Kishi
Isao Ohashi
Takashi Fukuyama
Yanran Ai
Ning Ye
Qiaoyi Wang
Kenzo Yahata
Kentaro Iso
Santhosh Reddy Naini
Shuji Yamashita
Jihoon Lee
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President And Fellows Of Harvard College
Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

A presente invenção refere-se a métodos para a síntese de cetonas envolvendo uma reação de acoplamento mediada por Ni/Zr. As reações de cetolização mediadas por Ni/Zr podem ser utilizadas na síntese de halicondrinas (por exemplo, halicondrina A, B, C; homo-halicondrina A, B, C; norhalicondrina A, B, C), e seus análogos. Portanto, a presente invenção da mesma forma fornece métodos sintéticos úteis para a síntese de halicondrinas, e seus análogos. Da mesma forma fornecidos aqui são compostos (isto é, intermediários) úteis na síntese de halicondrinas, e seus análogos. Em particular, a presente invenção fornece métodos e compostos úteis na síntese de composto de Fórmula (H3-A):

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SÍNTE- SE DE HALICONDRINAS".
PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade sob 35 U. S.C. 8 119(e) aos Pedidos de Patente Provisórios U.S., U.S.S.N. 62/529.333, depo- sitado em 6 de Julho de 2017; e U.S.S.N. 62/529.310, depositado em 6 de Julho de 2017; todo o conteúdo de cada um dos quais é incorpo- rado aqui por referência.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[0002] Halicondrinas são produtos naturais de poliéter, original- mente isolados do eliminador marinho de Halichondria okadai por Ue- mura, Hirata e colaboradores. Veja, por exemplo, Uemura, D.; Takahas- hi, K.; Yamamoto, T.; Katayama, C.; Tanaka, J.; Okumura, Y.; Hirata, Y. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4796; Hirata, Y.; Uemura, D. Pure Appl. Chem. 1986, 58, 701. Vários membros adicionais, incluindo a halistati- na, foram isolados de vários sequestrantes marinhos. Esta classe de produtos naturais apresenta uma diversidade estrutural interessante, tal como o estado de oxidação dos carbonos do policiclo C8-C14 e o comprimento da cadeia principal do carbono. Assim, esta classe de produtos naturais é subagrupada nas séries de nor-halicondrina (por exemplo, nor-halicondrina A, B e C), a série de halicondrina (por exemplo, halicondrina A, B, C) e a série de homo-halicondrina (por exemplo, homo-halichondrina A, B, C) (veja a Figura 1). Exceto a hali- condrina A, todos os membros foram isolados de fontes naturais. De- vido à sua arquitetura estrutural intrigante e atividade antitumoral ex- traordinária, as halicondrina têm recebido muita atenção da comunida- de científica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] A presente invenção fornece novos métodos sintéticos úteis na síntese de produtos naturais de halicondrina e moléculas relaciona-
das. Como aqui descrito, uma nova reação de acoplamento mediada por níquel/zircônio foi desenvolvida como uma etapa chave na síntese. Além dos métodos sintéticos, a presente invenção também fornece compostos que são intermediários sintéticos úteis na síntese de produ- tos naturais da halicondrina e seus análogos.
[0004] Por exemplo, em certas modalidades, são aqui fornecidos compostos e métodos úteis na síntese do Composto (1): PESO OP” Rio 2 Lo, o. Composto (1).
[0005] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos para preparar cetonas usando uma reação de acoplamento mediada por Ni/Zr, como descrito no Esquema 1A. Estas reações de acoplamento podem be aplicadas à síntese de halicondrinas (por exemplo, halicon- drina A, B, C; homo-halicondrina A, B, C; nor-halicondrina A, B, C), e seus análogos. Esquema 1A o Ni/Zr-mediated o no + Res ns A A Rs (A) (B) (C) Legenda das figuras: cetolização mediada por Ni/Zr
[0006] Aplicação de reações de acoplamento mediadas por Ni/Zr fornecidas aqui para a preparação de compostos na série de halicon- drina (por exemplo, halicondrina A, B, C, e seus análogos) é descrito no Esquema 2A, por exemplo. Esta estratégia envolve um acoplamen- to de um bloco de construção da "metade esquerda" com um bloco de construção da "metade direita" via uma reação de cetolização mediada por Ni/Zr descrita aqui. Esquema 2A , LISTA OR” es ã & >? ZrNi-mediated to to. o . 8 ARO Ketolization - E Of a CPE: por Rod, dd Ro "“ CE SO “OE x [SPO Ag ADA, O e may PR x 120 * Legenda das figuras: - cetolização mediada por Zr/Ni - "metade esquerda" - "metade direita" - ciclização
[0007] Aplicação de reações de acoplamento mediadas por Ni/Zr fornecidas aqui para a preparação de compostos na série de homo- halicondrina (por exemplo, homo-halicondrina A, B, C, e seus análo- gos) é descrita no Esquema 2B, por exemplo. Esta estratégia envolve um acoplamento de um bloco de construção da "metade esquerda" com um bloco de construção da "metade direita" via uma reação de cetolização mediada por Ni/Zr descrita aqui. Esquema 2B x el x o. PA t SIS OD: ia TÃO S Z Ç um Form PANA A e + AR fa — or o le EO CC e fo E E ne 7 vghthair À on Fo ae mom e A vom AA BETTO FIA us a API AS E E II IO see É io Eod E "AE ÃO. TT EE We [DES De ho O R man FR HH20) Ez
Legenda das figuras: - cetolização mediada por Zr/Ni - "metade esquerda" - "metade direita" - ciclização
[0008] Aplicação de reações de acoplamento mediadas por Ni/Zr fornecidas aqui para a preparação de compostos na série de nor- halicondrina (por exemplo, nor-halicondrina A, B, C, e seus análogos) é descrito no Esquema 2C, por exemplo. Esta estratégia envolve o acoplamento de um bloco de construção da "metade esquerda" com um bloco de construção da "metade direita" via uma reação de cetoli- zação mediada por Ni/Zr descrita aqui. Esquema 2C nO QE “ É OR? RFO 20 Ss ” o ZrNi-mediated “oo due E VA, essa POTTMA NEI . 5 AO, mol e Lao E e E Ra gun É x a o Áor 4H. Soil o O PE Las E" Das O bo fe j x Rs Ç R INH-2-1) RR 2 PS Legenda das figuras: - cetolização mediada por Zr/Ni - "metade esquerda" - "metade direita" - ciclização
[0009] Aplicação de reações de acoplamento mediadas por Ni/Zr fornecida aqui para a preparação de análogos de halicondrina adicio- nais é descrita no Esquema 2D, por exemplo. Esta estratégia envolve um acoplamento de um bloco de construção da "metade esquerda" com um bloco de construção da "metade direita" via uma reação de cetolização mediada por Ni/Zr descrita aqui. Esquema 2D nx QE 2 " Ha ÓÔ 0 RE à " = DT o ZrNi-mediated to. não. so “A etolzation Eos O CE SA ah Lo A sã o) gnena”
R u Ou RO, o. 2 R o o. o. RFãO,, O. H E COS! sem, SÉ CRIA A E 5 RO o E Ro DOR Ex PAR So É A | DA C" o : “ o . RR (H3-2-1) RF (H3-2-1 R& Legenda das figuras: - cetolização mediada por Zr/Ni - "metade esquerda" - "metade direita" - ciclização
[0010] Em geral, os métodos fornecidos para a preparação de ha- licondrinas (por exemplo, halicondrina A, B, C; homo-halicondrina A, B, C; nor-halicondrina A, B, C), e seus análogos, envolve o acoplamento de um fragmento da "metade esquerda" com um fragmento da "meta- de direita". Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos úteis na preparação dos referidos blocos de construção da "metade direita" e "metade esquerda".
[0011] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos que são úteis intermediários en route para halicondrinas (por exemplo, halicondrina A, B, C; homo-halicondrina A, B, C; nor-halicondrina A, B, C), e seus análogos. Por exemplo, em um aspecto, a presente inven- ção fornece novos blocos de construção da "metade esquerda" e "me- tade direita" de halicondrinas (por exemplo, halicondrina A, B, C; ho-
mo-halicondrina A, B, C; nor-halicondrina A, B, C), e seus análogos, e intermediários úteis na preparação dos referidos blocos de construção.
[0012] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece mé- todos úteis na preparação de análogos de halicondrina; em particular, a preparação do Composto (1). A presente invenção da mesma forma fornece compostos (isto é, intermediários sintéticos) úteis na síntese do Composto (1).
[0013] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos para preparar o Composto (1) que envolvem a substituição do grupo hidro- xila primário do Composto (2) (-OH; denotado por *no Esquema 1) por um grupo amino (-NH>2). A substituição pode ser realizada em uma ou mais etapas. Por exemplo, a substituição pode ser realizada conver- tendo o grupo hidroxila primário do Composto (2) em um grupo de saí- da (por exemplo, -OR), seguido pela substituição do grupo de saída por uma amina ou precursor de amina (por exemplo, azida). Esquema 1 HO, 1 0jo TO o H Wo ILIEDIS, 2 substitution Compound (2) sw AO 1/02 Ro º Eno o Tas Compound (1) Legenda das figuras: - substituição - Composto
[0014] Métodos atuais para a síntese de halicondrinas podem ser encontrados, por exemplo, em Pedidos PCT internacionais, WO 2016/
176560, publicados em 3 de Novembro de 2016, e WO 2016/003975, publicados em 7 de Janeiro de 2016; todos os conteúdos de cada um dos quais estão incorporados aqui por referência.
[0015] Outros métodos atuais para a síntese de halicondrinas po- dem ser encontrados, por exemplo, em Patente U. S. No. 9.938.288, emitida em 10 de Abril de, 2018; Pedido de Patente Provisório U.S, U. S. S.N. 62/586.416, depositado em 15 de Novembro de 2017; Pedido Internacional No. POCT/US2018/031765, depositado em 9 de Maio de 2018; Publicação de Pedido de Patente U.S. No. US 2018/0155361, publicado em 7 de Junho de 2018; todos os conteúdos de cada um dos quais estão incorporados aqui por referência.
[0016] Os detalhes de certas modalidades da invenção são esta- belecidos na Descrição Detalhada de Certas Modalidades, como des- crito abaixo. Outras características, objetos e vantagens da invenção ficarão evidentes nas Definições, Exemplos, Figuras e Reivindicações.
DEFINIÇÕES
[0017] Definições de grupos funcionais específicos e termos quíi- micos são descritos em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75'"" Ed, capa inter- na e grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme descrito na mesma. Além disso, os princípios gerais da química orgâ- nica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são des- critos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Bo- oks, Sausalito, 1999; Smith and March,March's Advanced Organic Chemistry, 5!" Edition, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2001; La- rock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Métodos of Organic Synthesis, 3"* Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0018] Compostos descritos aqui podem compreender um ou mais centros assimétricos e, portanto, pode existir em várias formas estere- oisoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico, ou po- dem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo mis- turas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisô- meros. Os isômeros podem ser isolados a partir de misturas por méto- dos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromato- grafia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sín- teses assimétricas. Veja, por exemplo, Jacques et al, Enantiomers, Racemates e Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.-L. Stereochemistry of Car- bon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção abrange adi- cionalmente compostos como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[0019] A menos que declarado de outra forma, as estruturas aqui representadas são da mesma forma destinadas a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, compostos tendo as presentes estrutu- ras, exceto a substituição de hidrogênio por deutério ou trício, a substi- tuição de *ºF por *ºF ou substituição de *?C por !?C ou *“C estão dentro do escopo da descrição. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos.
[0020] Quando um intervalo de valores é listado, pretende-se abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, "C1-6 al- quila" pretende abranger, C1, C2, Ca, Ca, Cs, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3,
C1-2, Ca-6, Ca-5, Ca-4, C2-3, Ca-6, Ca-5, Cara, Ca-6, Ca-5, E C5-6 alquila.
[0021] O termo "alifático" refere-se a grupos alquila, alquenila, al- quinila e carbocíclicos. Da mesma forma, o termo "heteroalifático" refe- re-se a grupos heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila e hetero- Cíclicos.
[0022] O termo "alquila" refere-se a um radical de um grupo hidro- carboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 10 átomos de carbono ("C1-106 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 9 átomos de carbono ("C1-9 alquila"). Em algu- mas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 8 átomos de carbono ("C1- 8 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 7 áto- mos de carbono ("C1-7 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 6 átomos de carbono ("C1-6 alquila"). Em algumas mo- dalidades, um grupo alquila tem 1 a 5 átomos de carbono ("C1-5 alqui- la"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 4 átomos de carbono ("C1-1 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 3 átomos de carbono ("C1-3 alquila"). Em algumas modalida- des, um grupo alquila tem 1 a 2 átomos de carbono ("C1-2 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 átomo de carbono ("C1 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 2 a 6 átomos de carbono ("C>-6 alquila"). Exemplos de grupos C1-6 alquila incluem metila (C1), etila (C2), propila (C3) (por exemplo, n-propila, isopropila), butila (Ca) (por exemplo, n-butila, terc-butila, sec-butila, iso-butila), pen- tila (Cs) (por exemplo, n-pentila, 3-pentanila, amila, neopentila, 3-metil- 2-butanila, amila terciária), e hexila (Cs) (por exemplo, n-hexila). Exemplos adicionais de grupos alquila incluem n-heptila (C;), n-octila (Cs), e similares. A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo alquila é independentemente não substituído (uma "alquila não substituída") ou substituído (uma "alquila substituí- da") por um ou mais substituintes (por exemplo, halogênio, tal como
F). Em certas modalidades, o grupo alquila é uma Ci1-10 alguila não substituída (tal como C1-6 alquila não substituída, por exemplo, -CH3 (Me), etila não substituída (Et), propila não substituída (Pr, por exem- plo, n-propila não substituída (n-Pr), isopropila não substituída (i-Pr)), butila não substituída (Bu, por exemplo, n-butila não substituída (n-Bu), terc-butila não substituída (terc-Bu or t-Bu), sec-butila não substituída (sec-Bu), isobutila não substituída (i-Bu)). Em certas modalidades, o grupo alquila é uma Ci-10 alguila substituída (tal como C1-6 alquila substituída, por exemplo, -CF3, Bn).
[0023] O termo "haloalquila" é um grupo alquila substituído, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos independen- temente por um halogênio, por exemplo, flúor, bromo, cloro ou iodo. Em algumas modalidades, a porção haloalquila tem 1 a 8 átomos de carbono ("C1-8 haloalquila"). Em algumas modalidades, a porção halo- alquila tem 1 a 6 átomos de carbono ("C1-6 haloalquila"). Em algumas modalidades, a porção haloalquila tem 1 a 4 átomos de carbono ("C1-4 haloalquila"). Em algumas modalidades, a porção alquila tem 1 a 3 átomos de carbono ("C1-3 haloalquila"). Em algumas modalidades, a porção haloalquila tem 1 a 2 átomos de carbono ("C1-2 haloalquila"). Exemplos de grupos haloalquila incluem -CHF2, -CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCla, -CFCl2, -CF2CI, e similares.
[0024] O termo "heteroalquila" refere-se a um grupo alquila, que inclui ainda pelo menos um heteroátomo (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 he- teroátomos) selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre dentro (isto é, inserido entre átomos de carbono adjacentes de) e/ou colocados em uma ou mais posição(ões) terminal(ais) da cadeia ori- gem. Em certas modalidades, um grupo heteroalquila refere-se a um grupo saturado tendo 1 a 10 átomos de carbono e 1 ou mais heteroá- tomos na cadeia origem ("heteroC1-10 alquila"). Em algumas modalida- des, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo de 1 a 9 áto-
mos de carbono e 1 ou mais heteroátomos na cadeia origem ("hete- roC1-9 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 8 átomos de carbono e 1 ou mais hete- roátomos dentro da cadeia origem ("heteroC1-6 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 7 átomos de carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC1-7 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalqui- la é um grupo saturado tendo 1 a 6 átomos de carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC1-salquila"). Em algu- mas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia ori- gem ("heteroC1-5 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo hete- roalquila é um grupo saturado tendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC1-1 alquila"). Em al- gumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado ten- do 1 a 3 átomos de carbono e 1 heteroátomo dentro da cadeia origem ("heteroC1-3 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalqui- la é um grupo saturado tendo 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroáto- mo dentro da cadeia origem ("heteroC1-2 alquila"). Em algumas moda- lidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo ("heteroC, alquila"). Em algumas modalida- des, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos na cadeia origem ("heteroC>2-6 alqui- la"). A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo heteroalquila é independentemente não substituído (uma "hete- roalquila não substituída") ou substituído (uma "heteroalquila substituí- da") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquila é uma heteroC1-10 alquila não substituída. Em certas mo- dalidades, o grupo heteroalquila é uma heteroC1-10 alquila substituída.
[0025] O termo "alquenila" refere-se a um radical de um grupo hi-
drocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 10 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 9 átomos de carbono ("C>-9 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 8 átomos de carbo- no ("Ca-8 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 7 átomos de carbono ("C2-7 alquenila"). Em algumas modali- dades, um grupo alquenila tem 2 a 6 átomos de carbono ("C2-6 alque- nila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 5 átomos de carbono ("C2-5 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo al- quenila tem 2 a 4 átomos de carbono ("C>-1 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 3 átomos de carbono ("C2-3 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 áto- mos de carbono ("C> alquenila"). As uma ou mais ligações duplas car- bono-carbono podem ser internas (tal como em 2-butenila) ou termi- nais (como em 1-butenila). Exemplos de grupos C2-1 alquenila incluem etenila (C2), 1-propenila (C3), 2-propenila (C3), 1-butenila (Ca), 2- butenila (Cs), butadienila (C1) e similares.
Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C>2-1 alguenila acima mencionados, bem como pentenila (Cs), pentadienila (Cs), hexenila (Cs) e similares.
Exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C;), octenila (Cs), octatrienila (Cg) e similares.
A menos que de outra maneira especifica- do, cada exemplo de um grupo alquenila é independentemente não substituído (uma "alquenila não substituída") ou substituído (uma "al- quenila substituída") por um ou mais substituintes.
Em certas modali- dades, o grupo alquenila é uma C2-10 alquenila não substituída.
Em certas modalidades, o grupo alquenila é uma C2-10 alquenila substituí- da.
Em um grupo alquenila, uma ligação dupla C=C para a qual a este- reoquímica não está especificada (por exemplo, -CH=CHCH3 ou OS) pode ser uma ligação dupla (E) ou (Z).
[0026] O termo "heteroalquenila" refere-se a um grupo alquenila, que inclui ainda pelo menos um heteroátomo (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxo- fre dentro (isto é, inserido entre átomos de carbono adjacentes de) e/ou colocados em uma ou mais posições terminais da cadeia origem.
Em certas modalidades, um grupo heteroalquenila refere-se a um gru- po tendo 2 a 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC>2-10o alqueni- la"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 9 átomos de carbono pelo menos uma ligação dupla e 1 ou mais hetero- átomos dentro da cadeia origem ("heteroC>2-9 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 8 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC>-8 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 7 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia origem ("he- teroC>-7 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC2-6 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 5 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC2-5 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 4 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC>2-1 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroal- quenila tem 2 a 3 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla e 1 heteroátomo dentro da cadeia origem ("heteroC2-3 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla e 1 ou 2 heteroátomos na ca- deia origem ("heteroC>-6 alquila"). A menos que de outra maneira es-
pecificado, cada exemplo de um grupo heteroalquenila é independen- temente não substituído (uma "heteroalquenila não substituída") ou substituído (uma "heteroalquenila substituída") por um ou mais substi- tuintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquenila é uma hete- roC2-10 alquenila não substituída. Em certas modalidades, o grupo he- teroalquenila é uma heteroC>2-10 alquenila substituída.
[0027] O termo "alquinila" refere-se a um radical de um grupo hi- drocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 10 átomos de carbono e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas) ("C2-106 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 9 átomos de carbono ("C2-9 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 8 átomos de carbono ("C2-38 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 7 átomos de carbono ("C>2-7 alquinila"). Em al- gumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 6 átomos de carbono ("Ca-6 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a átomos de carbono ("C2-5 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 4 átomos de carbono ("C>2-4 alquinila"). Em al- gumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 3 átomos de carbono ("C2-3 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 átomos de carbono ("C>2 alquinila"”). As uma ou mais ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2-butinila) ou termi- nais (tal como em 1-butinila). Exemplos de grupos C2-4 alquinila inclu- em, sem limitação, etinila (C2), 1-propinila (C3), 2-propinila (C3), 1- butinila (Ca), 2-butinila (Ca), e similares. Exemplos de grupos C>-6 al- quenila incluem os grupos C>2-1 alquinila anteriormente mencionados bem como pentinila (Cs), hexinila (Cs), e similares. Exemplos adicio- nais de alquinila incluem heptinila (C;), octinila (Cs) e similares. A me- nos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo alquinila é independentemente não substituído (uma "alquinila não substituída") ou substituído (uma "alquinila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo alquinila é uma C2- alquinila não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquinila é uma C2-10 alquinila substituída.
[0028] O termo "heteroalquinila" refere-se a um grupo alquinila, que inclui ainda pelo menos um heteroátomo (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxo- fre dentro (isto é, inserido entre átomos de carbono adjacentes de) e/ou colocados em uma ou mais posições terminais da cadeia origem. Em certas modalidades, um grupo heteroalquinila refere-se a um gru- po tendo 2 a 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC2-10 alquini- la"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 9 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla e 1 ou mais hetero- átomos dentro da cadeia origem ("heteroC>2-9 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 8 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla e 1 ou mais heteroátomos dentro da ca- deia origem ("heteroC>-8 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 7 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia origem ("he- teroC>-7 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquini- la tem 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC>2-6 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 5 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla e 1 ou 2 heteroátomos den- tro da cadeia origem ("heteroC>2-5s alquinila"). Em algumas modalida- des, um grupo heteroalquinila tem 2 a 4 átomos de carbono, pelo me- nos uma ligação tripla e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC2-1 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroal- quinila tem 2 a 3 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla e
1 heteroátomo dentro da cadeia origem ("heteroC>2-3 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia origem ("heteroC>-6 alquinila"). A menos que de outra ma- neira especificado, cada exemplo de um grupo heteroalquinila é inde- pendentemente não substituído (uma "heteroalquinila não substituída") ou substituído (uma "heteroalquinila substituída") por um ou mais subs- tituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquinila é uma C2-10 heteroalquinila não substituída. Em certas modalidades, o grupo hete- roalquinila é uma heteroC>2-10 alquinila substituída.
[0029] O termo "carbociclila" ou "carbocíclico" refere-se a um radi- cal de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de 3 a 14 átomos de carbono no anel ("C3-14 carbociclila") e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um gru- po carbociclila tem 3 a 10 átomos de carbono no anel ("C3-10 carboci- clila"). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 8 áto- mos de carbono no anel ("C3-g carbociclila"). Em algumas modalida- des, um grupo carbociclila tem 3 a 7 átomos de carbono no anel ("C3-7 carbociclila"). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 6 átomos de carbono no anel ("C3-6 carbociclila"). Em algumas modali- dades, um grupo carbociclila tem 4 a 6 átomos de carbono no anel ("Ca-6 carbociclila"). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 5 a 6 átomos de carbono no anel ("Cs-6 carbociclila"). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 5 a 10 átomos de carbono no anel ("Cs-10 carbociclila"). Grupos C3-6 carbociclila exemplares incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (Ca), ci- clobutenila (C4), ciclopentila (Cs), ciclopentenila (Cs), ciclo-hexila (Cs), ciclo-hexenila (Cs), ciclo-hexadienila (Cs), e similares. Grupos C3-8 car- bociclila exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-6 carbocicli- la anteriormente mencionados bem como ciclo-heptila (C;), ciclo-
heptenila (C7), ciclo-heptadienila (C;7), ciclo-heptatrienila (C7), ciclooctila (Cs), ciclooctenila (Cs), biciclo[2.2.1]heptanila (C7), biciclo[2.2.2] octani- la (Cs), e similares. Grupos C3-10 carbociclila exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-8 carbociclila anteriormente mencionados bem como ciclononila (Cs), ciclononenila (Cs), ciclodecila (C10), ciclodeceni- la (C1o), octa-hidro-1H-indenila (Cs), deca-hidronaftalenila (Cio), espi- ro[4.5]decanila (Cio), e similares. Como os exemplos anteriores ilus- tram, em certas modalidades, o grupo carbociclila é monocíclico ("car- bociclila monocíclica") ou policíclico (por exemplo, contendo um siste- ma de anel fundido, com ponte ou espiro, como um sistema bicíclico ("carbociclila bicíclica") ou tricíclico ("carbociclila tricíclica")) e pode ser saturado ou pode conter uma ou mais ligações duplas ou triplas car- bono-carbono. "Carbociclila" da mesma forma inclui sistemas de anel em que o anel carbociclila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila em que o ponto de ligação está no anel carbociclila e, em tais exemplos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. À menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo carbociclila é independentemente não substituído (uma "carbociclila não substituída") ou substituído (uma "carbociclila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclila é uma C3-14 carbociclila não substituída. Em certas modalidades, o grupo carbociclila é uma C3-14 carbociclila substituída.
[0030] Em algumas modalidades, "carbociclila" é um grupo carbo- ciclila monocíclico saturado tendo de 3 a 14 átomos de carbono no anel ("C3-14 cicloalquila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloal- quila tem 3 a 10 átomos de carbono no anel ("C3-10 cicloalquila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 8 átomos de car- bono no anel ("C3-8 cicloalquila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 6 átomos de carbono no anel ("C3-6 cicloalquila").
Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 4 a 6 átomos de carbono no anel ("Ca-6s cicloalqguila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 6 átomos de carbono no anel ("Cs-6 cicloal- quila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 10 átomos de carbono no anel ("Cs-10 cicloalquila"). Exemplos de grupos Cs-6 cicloalquila incluem ciclopentila (Cs) e ciclo-hexila (Cs). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquila incluem os grupos Cs-6 cicloalquila anteri- ormente mencionados bem como ciclopropila (C3) e ciclobutila (Ca). Exemplos de grupos C3-8 cicloalquila incluem os grupos C3-6 cicloalqui- la anteriormente mencionados bem como ciclo-heptila (C;7) and ciclooc- tila (Cg). A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo cicloalquila é independentemente não substituído (uma "ci- cloalquila não substituída") ou substituído (uma "cicloalquila substituí- da") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é uma C3-14 cicloalquila não substituída. Em certas modali- dades, o grupo cicloalquila é uma C3-14 cicloalquila substituída.
[0031] O termo "heterociclila" ou "heterocíclico" refere-se a um ra- dical de um sistema de anel não aromático de 3 a 14 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que ca- da heteroátomo é selecionado independentemente a partir de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre ("heterociíclila de 3-14 membros"). Nos grupos heterociclila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a va- lência permitir. Um grupo heterociclila pode ser monocíclico ("heteroci- clila monocíclica") ou policíclico (por exemplo, um sistema de anel fun- dido, em ponte ou espiro, como um sistema bicíclico ("heterociclila bi- cíclica") ou sistema tricíclico ("heterociclila tricíclica")) e pode ser satu- rado ou pode conter uma ou mais ligações duplas ou triplas carbono- carbono. Os sistemas de anel policíclicos heterociclila podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heterociclila"
da mesma forma inclui sistemas de anel em que o anel heterociclila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila em que o ponto de ligação está no anel carbociclila ou heterociclila ou sistemas de anel em que o anel heterociclila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação está no anel heterociclila e, em tais exemplos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heterociclila. A menos que de outra maneira espe- cificado, cada exemplo de heterocíclila é independentemente não substituído (uma "heterociclila não substituída") ou substituídao (uma "heterociclila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é uma heterociclila de 3-14 mem- bros não substituída. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é uma heterociclila de 3-14 membros substituído.
[0032] Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sis- tema de anel não aromático de 5 a 10 membros tendo átomos de car- bono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclila de 5-10 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5-8 membros ten- do átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente a partir de nitro- gênio, oxigênio e enxofre ("heterociíclila de 5-8 membros" ) Em algu- mas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5-6 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 he- teroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado inde- pendentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclila de 5-6 membros" ) Em algumas modalidades, a heterocíclila de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociíclila de 5-6 mem-
bros tem 1-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila de 5-6 membros tem 1 heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0033] Grupos heterocíiclila de 3 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinila, oxiranila e tiiranila. Grupos heterociclila de 4 membros exemplares contendo 1 heteroáto- mo incluem, sem limitação, azetidinila, oxetanila e tietanila. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares contendo 1 heteroátomo inclu- em, sem limitação, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotiofe- nila, di-hidrotiofenila, pirrolidinila, di-hidropirrolila e pirrolil-2,5-diona. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares contendo 2 heteroáto- mos incluem, sem limitação, dioxolanila, oxatiolanila e ditiolanila. Gru- pos heterociíclila de 5 membros exemplares contendo 3 heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinila, oxadiazolinila e tiadiazolinila. Gru- pos heterociíclila de 6 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinila, tetra-hidropiranila, di-hidropiridinila e tianila. Grupos heterociíclila de 6 membros exemplares contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinila, morfolinila, ditianila e dioxanila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares contendo 3 heteroátomos incluem, sem limitação, triazinila. Grupos heterociclila de 7 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limita- ção, azepanila, oxepanila e tiepanila. Grupos heterociclila de 8 mem- bros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, azo- canila, oxecanila e tiocanila. Grupos heterociclila bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, indolinila, isoindolinila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzotienila, tetra-hidrobenzotienila, tetra-hidrobenzofuranila, tetra-hidroindolila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca- hidroquinolinila, deca-hidroisoquinolinila, octa-hidrocromenila, octa-hi- droisocromenila, deca-hidronatftiridinila, deca-hidro-1,8-naftiridinila, octa-
hidropirrolo[3,2-b]pirrol, indolinila, ftalimidila, naftalimidila, cromanila, cromenila, 1H-benzo[e][1 ,4]diazepinila, 1,4,5,7-tetra-hidropirano[3,4- b]pirrolila, 5,6-di-hidro-4H-furo[3,2-b]pirrolila, 6,7-di-hidro-5H-furo[3,2- blpiranila, 5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piranila, 2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b]piridinila, 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridinila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[2,3-b]piridinila, 4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridinila, 4,5,6,7-te- tra-hidrotieno[3,2-b]piridinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,6-naftiridinila, e simi- lares.
[0034] O termo "arila" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n + 2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, com 6, 10 ou 14 7 elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) tendo 6-14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomo fornecido no sistema de anel aromático ("Cçe-14 arila"). Em algumas modalidades, um grupo arila tem 6 átomos de carbono no anel ("Cs arila"; por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem 10 átomos de carbono no anel ("Cio arila"; por exem- plo, naftila tais como 1-naftila e 2-naftila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem 14 átomos de carbono no anel ("Ci arila"; por exemplo, antracila). "Arila" da mesma forma inclui sistemas de anel em que o anel arila, como definido acima, é fundido com um ou mais gru- pos carbociclila ou heterociíclila em que o radical ou ponto de ligação está no anel arila e, em tais exemplos, o número de átomos de carbo- no continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel arila. A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo arila é independentemente não substituído (uma "arila não substituída") ou substituído (uma "arila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo arila é uma Cçe-14 arila não substituída. Em certas modalidades, o grupo arila é uma Ce-14 arila substituída.
[0035] O termo "heteroarila" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n + 2 monocíclico ou policíclico de 5 a 14 membros (por exemplo, bicíclico, tricíclico) (por exemplo, tendo 6, 10 ou 14 7 elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) tendo átomos de car- bono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independen- temente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila com 5- 14 membros"). Nos grupos heteroarila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Os sistemas de anel policícli- co heteroarila podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou am- bos anéis. "Heteroarila" inclui sistemas de anel em que o anel hetero- arila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carboci- clila ou heterociclils em que o ponto de ligação está no anel heteroarila e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heteroarila. "Hetero- arila" da mesma forma inclui sistemas de anel em que o anel heteroari- la, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila em que o ponto de ligação está no anel arila ou heteroarila, e, em tais ca- sos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anel policíclico fundido (arila/heteroarila). Grupos heteroarila policícliicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila e similares) o ponto de ligação pode estar em qualquer anel, isto é, no anel com um heteroá- tomo (por exemplo, 2-indolila) ou no anel que não contém um heteroá- tomo (por exemplo, 5-indolila).
[0036] Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sis- tema de anel aromático de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independente- mente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5 a 10 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sis- tema de anel aromático de 5-8 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromá- tico, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5-8 membros"). Em al- gumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aro- mático de 5-6 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 hete- roátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5-6 membros"). Em algumas moda- lidades, a heteroarila de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algu- mas modalidades, a heteroarila de 5-8 membros tem 1 heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo heteroarila é independentemente não substituído (uma "heteroarila não substituí- da") ou substituído (uma "heteroarila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroarila é um hete- roarila de 5-14 membros não substituída. Em certas modalidades, o grupo heteroarila é uma heteroarila de 5-14 membros substituída.
[0037] Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolila, furanila e tiofenila. Gru- pos heteroarila de 5 membros exemplares contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila e isotiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo 3 heteroátomos incluem, sem limitação, triazolila e oxadi- azolila, oxadiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo 4 heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo 1 heteroátomo inclu- em, sem limitação, piridinila. Grupos heteroarila de 6 membros exem- plares contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinila, pirimidinila e pirazinila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo 3 ou 4 heteroátomos incluem, sem limitação, triazinila e te- trazinila, respectivamente. Grupos heteroarila de 7 membros exempla- res contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, azepinila, oxepini- la, e tiepinila. Grupos heteroarila 5,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzotio- fenila, isobenzotiofenila, benzofuranila, benzoisofuranila, benzimi- dazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benztiazoli- la, benzisotiazolila, benztiadiazolila, indolizinila, e purinila. Grupos he- teroarila 6,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, natftiridinila, pteridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinoxalinila, ftalazinila, e quinazolinila. Grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem, sem limitação, fenantridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila, fenotia- zinila, fenoxazinila, e fenazinila.
[0038] O termo "ligação insaturada" refere-se a uma ligação dupla ou tripla.
[0039] O termo "insaturado" ou "parcialmente insaturado" refere-se a uma porção que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla.
[0040] O termo "saturado" refere-se a uma porção que não contém uma ligação dupla ou tripla, isto é, a porção contém apenas ligações simples.
[0041] A fixação do sufixo "-eno" em um grupo indica que o grupo é uma porção divalente; por exemplo, alquileno é a porção divalente de alquila; alquenileno é a porção divalente de alquenila; alquinileno é a porção divalente de alquinila; a porção divalente de heteroalquila, heteroalquenileno é a porção divalente de heteroalquenila, heteroal- quinileno é a porção divalente de heteroalquinila, carbociclileno é a porção divalente de carbociclila, heterociclileno é a porção divalente de heterociclila, arileno é a porção divalente de heterociclila, e arileno é a porção divalente de heterociclila, porção divalente de heteroarila.
[0042] Um grupo é opcionalmente substituído, a menos que ex- pressamente fornecido de outra maneira. O termo "opcionalmente substituído" refere-se a ser substituído ou não substituído. Em certas modalidades, grupos alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, hetero- alquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos. "Opcionalmente substituído" refere-se a um grupo que pode ser substituído ou não substituído (por exemplo, grupo alquila "substituída" ou "não substituída", alquenila "substituída" ou "não substituída", alquinila "substituída" ou "não substituída", hete- roalquila "substituída" ou "não substituída", heteroalquenila "substituí- da" ou "não substituída", heteroalquinila "substituída" ou "não substitu- ída", carbociclila "substituída" ou "não substituída", heterociclila "subs- tituída" ou "não substituída", arila "substituída" ou "não substituída" ou heteroarila "substituída" ou "não substituída"). Em geral, o termo "substituído" significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo é substituído por um substituinte permitido, por exemplo, um substituinte que após a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre transformação espontânea como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. A menos que de outra maneira especificado, um grupo "substituído" tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo e, quan- do mais de uma posição em qualquer estrutura é substituída, o substi- tuinte é igual ou diferente em cada posição. O termo "substituído" é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes permitidos de compostos orgânicos e inclui qualquer um dos substi- tuintes encontrados aqui que resulta na formação de um composto es- tável. A presente invenção contempla todas e quaisquer combinações para chegar a um composto estável. Para os fins desta invenção, hete- roátomos como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como descrito aqui que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma porção es- tável. A invenção não pretende ser de forma alguma limitada pelos substituintes exemplares aqui descritos.
[0043] Substituintes de átomo de carbono exemplares incluem, porém, não estão limitados a, halogênio, -CN, -NO;>, -N3, -SO2 H, -SOz H, -O H, -OR%, -ON(RºP)2, -N(Rºº)2, -N(Rbb)3*X", -N(ORºº)Rº», -S H, - SR, -SSRºº, -C(=O)R*, -CO2 H, -CHO, -C(ORº“)3, -CO2R?, -OC(=0O) Rº, -OCO2R%, -C(=O)N(Rºº), -OC(=O)N(Rºº), -NRºPC(=O)R%, - NRPºCO2R?, -NRºPC(=O)N(Rº)2, -C(=NRP9)R, -C(=NRº)OR%, -OC (=NRPP)Raa, -OC(=NRº?)OR?, -C(=NRºP)N(Rºb)2, -OC(=NRºP)N(Rbb)2, - NRPºC(=NRº)N(RºP)2, -C(=O)NRPPSO2R%*, -NRºPSO2R%*, -SO2N(Rº")>, -SO2R?, -SO20R*%, -OSO2R?, -S(=O)R*, -OS(=O)R*, -Si(R*º)s, - OSI(R&º); -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRº%, -C(=S)SR&, -SC(=S)SR%, - SC(=O)SRº%, -OC(=O)SRº, -SC(=0)OR?*, -SC(=O)R%, -P(=O)(R%º)>, - P(=O)(ORº%)2, -OP(=O)(Rº)2, -OP(=O)(ORº)2, -P(=O)(N(Rº)2)a, -OP(=O) (N(Rº)2)2, -NRPºP(=O)(R%)2, -NRºPP(=O0)(ORº)>, -NRººP(=O)(N (RPP)2)2, -P(Rº)2,-P(ORº)2, -P(Rºee)3*X-,-P(ORº)3*X", -P(Rº)a, -P(ORº)a, -OP(Rº%)2, -OP(Rº%)3'X, -OP(ORº%“)», -OP(ORº“)3'X, -OP(Rº“)a, -OP (OR )a,-B(R)2, -B(OR“)2, -BR$(OR“), C1-10 alquila, C1-19 per-halo- alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroC1-10 alquila, heteroC2-10 alquenila, heteroC2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, Cçe-14 arila, e heteroarila de 5-14 membros, em que cada al- quila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquini- la, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com O, 1, 2, 3, 4, ou 5 gupos R*; em que X' é um contraí- on; ou do é hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos com o grupo =O, =S, =NN(Rºº)., =NNRº”ºC(=O)Rº%, =NNRPºC(=0) OR, =NNRºS(=O)2R%, =NRº", ou =NOR"º;
cada exemplo de R*º é, independentemente, selecionado a partir de C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 al- quinila, heteroC1-10 alquila, heteroCa2-10alquenila, heteroC>2-10alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, Ce-14 arila, e hetero- arila de 5-14 membros, ou dois grupos Rºº são unidos para formar um anel heterociclila de 3-14 membros ou heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalqueni- la, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é inde- pendentemente substituída com O, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R$:
cada exemplo de Rº? é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, -O H, -OR&, -N(R“), -CN, -C(=O)R%, - C(=O)N(R“)2, -CO2R?, -SO2R*, -C(=NRº*)OR*, -C(=NRºº)N(R%“)>, - SO2N(R“)2, -SO2Rº%“, -SO20R%, -SOR*, -C(=S)N(R“)2, -C(=O)SR, - C(=S)SRºº, -P(=O0)(Rº2)2,-P(=O0)(ORº)2, -P(=O)(N(Rº)2)2, C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alqguenila, C2-10 alquinila, heteroC1-10alquila, heteroC>-10alquenila, heteroCa-10alquinila, Ca-10 carbociclila, heterocicli- la de 3-14 membros, Cç-14 arila, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois grupos RP? são unidos para formar um anel heterociíclila de 3-14 membros ou heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, al- quenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, car- bociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substi- tuída com O, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R**; em que X" é um contraíon;
cada exemplo de Rº é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroC1-10 alquila, heteroC2-10 alquenila, heteroCa2-10 alquinila, Ca-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, Ce-14 arila, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois grupos Rºº são unidos para for- mar um anel heterociíclila de 3-14 membros ou heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, hete- roalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroari- la é independentemente substituída com O, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R$;
cada exemplo de Rºº é, independentemente, selecionado a partir de halogênio, -CN, -NO;>, -N3, -SO2 H, -SO3 H, -O H, -ORº“, - ON(R*)2, -N(R)2, -N(R9)3'X, -N(ORº)RÍ, -S H, -SRºº, -SSRºº, - C(=O)Rº*, -CO2 H, -CO2Rº, -OC(=O)Rºº, -OCO2Rº%, -C(=O)N(R"), - OC(=O)N(R)a, -NRÍC(=O)Rº, -NRÍCO2Rº, -NRÍC(=O)N(R), - C(=NR$)ORº*, -OC(=NR$)Rº, -OC(=NR$)ORº*, -C(=NR”)N(R”)2, - OC(=NR“")N(R”)2, -NRÍC(=NRÍ)N(R")2a, -NRÍSO2Rºº, -SO2N(R”), - SO2Rºº, -SO20Rº%, -OSO2Rº%“, -S(=O)Rº%, -Si(Rº*)3, -OSI(Rº“):, - C(=S)N(R")2, -C(=O)SRº, -C(=S)SRº, -SC(=S)SRºº, -P(=0)(ORº“),, - P(=O)(Rº)2, -OP(=O)(Rºº)a, -OP(=O)(ORºº)2, C1-6 alquila, C1-6 per- haloalquila, C2-6 alquenila, Ca-6 alquinila, heteroC1-salquila, heteroC2- salquenila, heteroC>-salquinila, Ca-10 carbociclila, heterociclila de 3-10 membros, Cç-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, em que cada alqui- la, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com O, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rº%, ou dois substituintes R$ geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X é um contraíon;
cada exemplo de Rº* é, independentemente, selecionado a partir de C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, Ca-6 alquenila, Ca-6 alquinila, heteroC1-6 alquila, heteroC2-salquenila, heteroC2-6 alquinila, Ca-10 car- bociclila, Ce-10 arila, heterocíclila de 3-10 membros, e 3-10 membros heteroarila, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, he- teroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e hetero- arila é independentemente substituída com O, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rº9;
cada exemplo de R* é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, Ca-6 alquenila, C2-s —alquinila, heteroCi1-salquila, = heteroC>2-salquenila, = heteroC2- salquinila, Ca-10 carbociclila, heterociclila de 3-10 membros, Ce-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, ou dois grupos R* são unidos para for- mar um anel heterociíclila de 3-10 membros ou heteroarila de 5-10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, hete- roalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroari- la é independentemente substituída com O, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rº; e cada exemplo de R% é, independentemente, halogênio, - CN, -NO;>, -N3, -SO>2 H, -SO3 H, -O H, -OC1-6 alquila, -ON(C1-6 alquil)2, - N(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)>a'X, -NH(Ci-6 alquil)2'X, -NHXC1-6 al- quil)'X, -NH3X, -N(OC1-6 alquil)(C1-6 alquil), -N(OH)(C1-6 alquil), - NH(O H), -S H, -SC1-6 alquila, -SS(C1-6 alquil), -C(=O)(C1-6 alquil), - CO? H, -CO2(C1-6 alquil), -OC(=O)(C1-6 alquil), -OCO2(C1-6 alquil), - C(=O)NH2, —-C(=O)N(C'1-s —alquil)o, —-OC(=O)NH(C1-s —alquil), - NHC(=O)(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)JO(=O)( C1-6 alquil), -NHCO2(C1-6 alquil)), -NHC(=O)N(C1-s == alquil)>), — -NHC(=O)NH(C1-s = alguil), - NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-s = alguil),), -OC(=NH)(C1-s é alquil), - OC(=NH)OC1-6 alquila, -C(=NH)N(C1-6 alquil)2, -C(=-NH)NH(C1-6 alquil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 alquil)., -OC(=NH)NH(C1-s alquil), - OC(=NH)NH>2, -NHC(=NH)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1- 6 alquil), -SO2N(C1-6 alquil)o, -SO2NH(C1-6 alquil), -SO2NH2, -SO2(C1-6 alquil), -SO20(C1-6 alquil), -OSO2(C1-6 alquil), -SO(C1-6 alquil!), -Si(C1-6 alquil)3, -OSi(C1-6 alquil); -C(=S)N(C1-6 alquil)2, C(=S)NH(C1-6 alquil), C(=S)NH>2, -C(=O)S(C1-6 alquil), -C(=S)SC1-6 alquila, -SC(=S)SC1-6 al- quila, -P(=O0)(OC1-6 alquil)2, -P(=O)(C1-6 alquil)2, -OP(=O0)(C1-6 alquil),, - OP(=O0)(OC1-6 alquil)2, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-s —alquinila, heteroCi1-salquila, = heteroC>2-salquenila, = heteroC2- salquinila, C3a-10 carbociclila, Ce-10 arila, heterociíclila de 3-10 membros,
heteroarila de 5-10 membros; ou dois substituintes Rºº geminais po- dem ser unidos para formar =O ou =S; em que X' é um contraíon.
[0044] Em certas modalidades, substituintes de átomo de carbono incluem: halogênio, -CN, -NO;>, -N3, -SO2 H, -SOz3 H, -O H, -OC1-« al- quila, -ON(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)aX, -NH(C1-6 al- quil)2X, -NH2(C1-6 alquil)'X, -NH3X, -N(OC1-6 alquil)(C1-6 alqui!), - N(OH)(C1-6 alquil), -NH(O H), -S H, -SC1-6 alquila, -SS(C1-6 alquil), - C(=O)(C1-6 alquil), -CO2 H, -CO2(C1-6 alquil), -OC(=O)(C1-6 alquil), - OCO2(C1-6 alquil), -C(=O)NH>2, -C(=O)N(C1-6 alquil)a, -OC(=O)NH(C1-6 alquil), -NHC(=O)(C1-6 alquil), -N(C1i-s alquil)JOC(=O)( C1-6 alquil), - NHCO2(C1-6 alquil), -NHC(=O)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=O)NH(C1-6 alquil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-s = alquil), -OC(=NH)(C1-sé alguil), - OC(=NH)OC1-6 alquila, -C(=NH)N(C1-6 alquil)2, -C(=-NH)NH(C1-6 alquil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 alquil)>, -OC(=NH)NH(C1-6s alquil), - OC(=NH)NH>2, -NHC(=NH)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1- 6 alquil), -SO2N(C1-6 alquil)o, -SO2NH(C1-6 alquil), -SO2NH2, -SO2(C1-6 alquil), -SO20(C1-6 alquil), -OSO2(C1-6 alquil), -SO(C1-6 alquil), -Si(C1-6 alquil)3, -OSi(C1-6 alquil); -C(=S)N(C1-6 alquil)2, C(=S)NH(C1-6 alquil), C(=S)NH>2, -C(=O)S(C1-6 alquil), -C(=S)SC1-6 alquila, -SC(=S)SC1-6 al- quila, -P(=O0)(OC1-6 alquil)2, -P(=O)(C1-6 alquil)2, -OP(=O0)(C1-6 alquil),, - OP(=O0)(OC1-6 alquil)2, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-s —alquinila, heteroCi1-salquila, = heteroC>2-salquenila, = heteroC2- salquinila, C3a-10 carbociclila, Ce-10 arila, heterociíclila de 3-10 membros, heteroarila de 5-10 membros; ou dois substituintes Rºº geminais po- dem ser unidos para formar =O ou =S; em que X' é um contraíon.
[0045] O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -CI), bromo (bromo, -Br), ou iodo (iodo, -|).
[0046] O termo "hidroxila" ou "hidróxi" refere-se ao grupo -OH. O termo "hidroxila substituída" ou "hidroxila substituída," por extensão, refere-se a um grupo hidroxila em que o átomo de oxigênio diretamen-
te ligado à molécula origem é substituído com um grupo diferente de hidrogênio, e inclui grupos selecionados a partir de -ORº, -ON(RPº)>, - OC(=O)SRº, -OC(=O)R*, -OCO2R%, -OC(=O)N(Rºº)2, -OC(=NRº”) Rº, -OC(=NRºº)JOR?, -OC(=NRº)N(RºP)2, -OS(=O)Rº, -OSO2R%, - OSI(R*)3, -OP(Rº“)2, -OP(Rº“)3'X,-OP(ORº%“)2a, -OP(OR“)3X, -OP (=O)(R&º)2, -OP(=O)(ORº)2, e -OP(=O)(N(Rºº)2)2, em que X, Rê, Rºº, e Rºº são como definidos aqui.
[0047] O termo "amino" refere-se ao grupo -NH>2. O termo "amino substituído," por extensão, refere-se a um amino monossubstituído, um amino dissubstituído, ou um amino trissubstituído. Em certas mo- dalidades, o "amino substituído" é um grupo amino monossubstituído ou um amino dissubstituído.
[0048] O termo "amino monossubstituído" refere-se a um grupo amino em que o átomo de nitrogênio diretamente ligado à molécula origem é substituído com um hidrogênio e um grupo diferente de hi- drogênio, e inclui grupos selecionados a partir de -NH(Rºº), -NHC (=O)Rº, -NHCO2R%, -NHC(=O)N(RPº)2, -NHC(=NRº)N(Rºb)2, -NHSO> Rº, -NHP(=O)(ORº“)2, e -NHP(=O)(N(Rºº)2)s, em que R%, Rb? e Re são como definidos aqui, e em que RP? do grupo -NH(Rºº) não é hidro- gênio.
[0049] O termo "amino dissubstituído" refere-se a um grupo amino em que o átomo de nitrogênio diretamente ligado à molécula origem é substituído com dois grupos diferentes de hidrogênio, e inclui grupos selecionados a partir de -N(Rºº)2, -NRPPO(=O)Rºº, -NRPPCOR%, - NRPºC(=O)N(Rºº)2, -NRPPC(=NRº9)N(Rº>)2, -NRºPSO2R%*, -NRººP(=O) (ORº)2, e -NRPPP(=O)(N(Rºº)2)2, em que Rº, Rºº, e Rº são como defi- nidos aqui, com a condição que o átomo de nitrogênio diretamente |i- gado à molécula origem não seja substituído com hidrogênio.
[0050] O termo "amino trissubstituído" refere-se a um grupo amino em que o átomo de nitrogênio diretamente ligado à molécula origem é substituído com três grupos, e inclui grupos selecionados a partir de - N(RP?)3 e -N(Rbb8)3*X", em que Rºº e Xº são como definidos aqui.
[0051] O termo "sulfonila" refere-se a um grupo selecionado a par- tir de -SO2N(Rºº)2, -SO2R%, e -SO2OR*, em que Rºº e RP? são como definidos aqui.
[0052] O termo "sulfinila" refere-se ao grupo -S(=O)R*, em que Rºº é como definido aqui.
[0053] O termo "acila" refere-se a um grupo tendo a fórmula geral - C(=O)RY, -C(=0)JORX', -C(=0)-O-C(=O)RX', -C(=O)SRX', -C(=O)N (R*1)2, -C(=S)RYX!, -C(=S)N(RX')2, -C(=S8)O(RY'), -C(=S)S(R*'), -C(=<NRY*') R*1, -C(ENRX)ORY!, -C(=NRX)SRY', e -C(=NR* N(R**)2, em que RX é hidrogênio; halogênio; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; acila substituída ou não substituída, alifático cíclico ou acíclico, substi- tuído ou não substituído, ramificado ou não ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituída, ramificado ou não ramificado; alquila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída, ramificada ou não ramificada; alquenila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída, ramificada ou não ramificada; alquinila substituída ou não substituída; arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, alifatico-óxi, heteroalifatico-óxi, alquiló- xi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alifaticotióxi, heteroalifaticotióxi, alquiltióxi, heteroalquiltióxi, ariltióxi, heteroariltióxi, mono- ou di- alifati- coamino, mono- ou di- heteroalifaticoamino, mono- ou di- alquilamino, mono- ou di- heteroalquilamino, mono- ou di-arilamino, ou mono- ou di- heteroarilamino; ou dois grupos R** usados juntamente formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros. Grupos acila exempares incluem aldeídos (-CHO), ácidos carboxílicos (-CO2 H), cetonas, acil haletos, ésteres, amidas, iminas, carbonatos, carbamatos, e ureias. Substituin- tes de acila incluem, porém, não estão limitados a, quaisquer dos substituintes descritos aqui, que resultem na formação de uma porção estável (por exemplo, alifática, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifá- tica, heterocíclica, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticoamino, hetero- alifaticoamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarila- mino, alquilarila, arilalquila, alifatico-óxi, heteroalifatico-óxi, alquilóxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alifaticotióxi, heteroalifaticotióxi, alquiltióxi, heteroalquiltióxi, ariltióxi, heteroariltióxi, acilóxi, e similares, cada dos quais podem ou não pode ser também substituído).
[0054] O termo "carbonila" refere-se a um grupo em que o carbono diretamente ligado à molécula origem é sp? hibridizado, e é substituído com um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, por exemplo, um grupo selecionado a partir de cetonas (por exemplo, -C(=O)Rº), áci- dos carboxílicos (por exemplo, -CO2 H), aldeídos (-CHO), ésteres (por exemplo, -CO2R*,-C(=O0)SR*, -C(=S)SR*), amidas (por exemplo, - C(=O)N(Rºb), -C(=O)NRºPSO2R?, -C(=S)N(Rº")-), e iminas (por exemplo, -C(=NRºb?)R?&, -C(=NRº5)OR?), -C(=NRº”)N(Rºº)2), em que Rºº e RP? são como definidos aqui.
[0055] O termo "silila" refere-se ao grupo -Si(R%º)3, em que R* é como definido aqui.
[0056] O termo "oxo" refere-se ao grupo =O, e o termo "tiooxo" re- fere-se ao grupo =S.
[0057] Átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substi- tuídos conforme a valência permite, e incluem átomos de nitrogênio primário, secundário, terciário e quaternário. Substituintes de átomo de nitrogênio exemplares incluem, porém, não estão limitados a, hidrogê- nio, -O H, -OR%, -N(Rº)2, -CN, -C(=O)Rº, -C(=O)N(Rº)2, -CO2R%, - SO2R%*, -C(=NRPP)R&, -C(=NRºº) OR, -C(=NRºIN(Rº)2, -SO2N(Rº)>, -SO2Rº%, -SO20Rº%, -SOR*, -C(=S)N(R“)2, -C(=O)SRº%“, -C(=S)SRº, - P(=O)(ORº)2, -P(=O)(R%2)2, -P(=O)(N(Rº%)2)2, C1-10 alquila, C1-10 per-
haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroC1-10alquila, hete- roC2-10alquenila, heteroC2-10alquinila, Ca-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, Ce-14 arila, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois gru- pos Rº ligados a um átomo de N são unidos para formar um anel hete- rociíclila de 3-14 membros ou heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, hete- roalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independen- temente substituída com O, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R%*º, e em que Rº, Rb? Rºº e R$ são como definidos acima.
[0058] Em certas modalidades, o substituinte presente no átomo de nitrogênio é um grupo protetor nitrogênio (da mesma forma referido aqui como um "grupo protetor amino"). Grupos protetores nitrogênio incluem, porém, não estão limitados a, grupos -OH, -OR?, -N(Rº),, - C(=O)R*, -C(=O)N(R)2, -CO2R?, -SO2R*, -C(=NRº)Rº, -C(=NRº%“) OR?, -C(ENRºOIN(R“)2, -SO2N(R“)2, -SO2R%º, -SO20R%“, -SOR*, - C(=S)N(Rº“)2, -C(=O)SRº%º, -C(=S)SRº%, Ci-10 alquila (por exemplo, aralquila, heteroaralquila), C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroC1-10 alquila, heteroC>2-10 alquenila, heteroC2-10 alquinila, Ca-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, Ce-14 arila, e heteroarila de 5-14 mem- bros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroal- quenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, aralquila, arila, e he- teroarila é independentemente substituída com O, 1, 2, 3, 4, ou 5 gru- pos Rº, e em que R, RP?, Rºº e R$ são como definidos aqui. Grupos protetores nitrogênio são bem conhecidos na técnica e incluem aque- les descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3º edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporados aqui por referência.
[0059] Por exemplo, grupos protetores nitrogênio tais como grupos amida (por exemplo, -C(=O)Rº%) incluem, porém, não estão limitados à formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroace-
tamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcar- boxamida, derivado de N-benzoilfenilalanila, benzamida, p-fenilben- zamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N'-ditiobenziloxiacilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)oropanamida, 3- (o-nitrofenil)opropanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenóxi)propanamida, 2-metil -2-(o-fenilazofenóxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitro- butanamida, o-nitrocinamida, derivado de N-acetilmetionina, o-nitro- benzamida e o-(benzoiloximetil)Denzamida.
[0060] Grupos protetores nitrogênio tais como grupos carbamato (por exemplo, -C(=0)ORº?) incluem, porém, não estão limitados a, carbamato de metila, carbamato de etila, carbamato de 9-fluorenil- metila (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetila, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetila, carbamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10- dioxo-10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)J]metila (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacila (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbamato 2-trimetilsililetila (Teoc), carbamato de 2-feniletila (hZ), car- bamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletila (Adpoc), carbamato de 1,1- dimetil-2-haloetila, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila (DB-t- BOC), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetila (TOBOC), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etila (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-t-butilfe- nila)-1-metiletila (t-Bumeoc), carbamato de 2-(2- and 4'-piridil)etila (Pyoc), carbamato de 2-(N N-diciclo-hexilcarboxamido)etila, carbamato de t-butila (BOC ou Boc), carbamato de 1-adamantila (Adoc), carba- mato de vinila (Voc), carbamato de alila (Alloc), carbamato de 1- isopropilalila (Ipaoc), carbamato de cinamila (Coc), carbamato de 4- nitrocinamila (Noc), carbamato de 8-quinolila, carbamato de N-hidro- xipiperidinila, carbamato de alquilditio, carbamato de benzila (Cbz), carbamato de p-metoxibenzila (Moz), carbamato de p-nitobenzila, car- bamato de p-bromobenzila, carbamato de p-clorobenzila, carbamato de 2,4-diclorobenzila, carbamato de 4-metilsulfinilbenzila (Msz), car-
bamato de 9-antrilmetila, carbamato de difenilmetila, carbamato de 2- metiltioetila, carbamato de 2-metilsulfoniletila, carbamato de 2-(p- toluenossulfonil)etila, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metila (Dmoc), car- bamato de 4-metiltiofenila (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenila (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetila (Peoc), carbamato de 2-trifenil- fosfonioisopropila (Ppoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-cianoetila, car- bamato de m-cloro-p-aciloxibenzila, carbamato de p-(di-hidroxiboril) benzila, carbamato de 5-benzisoxazolilmetila, carbamato de 2-(triflu- orometil)-6-cromonilmetila (Tcroc), carbamato de m-nitrofenila, carba- mato de 3,5-dimetoxibenzila, carbamato de o-nitrobenzila, carbamato de 3,4-dimetóxi-6-nitrobenzila, carbamato de fenil(o-nitrofenila)metila, carbamato de t-amila, tiocarbamato de S-benzila, carbamato de p- cianobenzila, carbamato de ciclobutila, carbamato de ciclo-hexila, car- bamato de ciclopentila, carbamato de ciclopropilmetila, carbamato de p-deciloxibenzila, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinila, carbamato de o- (N,N-dimetilcarboxamido)benzila, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N- dimetilcarboxamido)propila, carbamato de 1,1-dimetilpropinila, carba- mato de di(2-piridil)metila, carbamato de 2-furanilmetila, carbamato de 2-iodoetila, carbamato de isoborynl, carbamato de isobutila, carbamato de isonicotinila, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)benzila, carbamato de 1-metilciclobutila, carbamato de 1-metilciclo-hexila, carbamato de 1- metil-1-ciclopropilmetila, carbamato de 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenila) etila, carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazofenila)etila, carbamato de 1- metil-1-feniletila, carbamato de 1-metil-1-(4-piridil)etila, carbamato de fenila, carbamato de p-(fenilazo)benzila, carbamato de 2,4,6-tri-t-butil- fenila, carbamato de 4-(trimetilammonium)benzila, e carbamato de 2,4,6-trimetilbenzila.
[0061] Grupos protetores nitrogênio tais como grupos sulfonamida (por exemplo, -S(=O)2R*) incluem, porém, não estão limitados a, p- toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6-trimetil-4-metoxi-
benzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4- metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4-metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6-dimetóxi-4-metil- benzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfona- mida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), B-trimetilsililetanossulfonamida (SES), 9-antracenossulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil) benze- nossulfonamida (DNMBS), benzilsulfonamida, trifluorometilsulfonami- da, e fenacilsulfonamida.
[0062] Other grupos protetores nitrogênio incluem, porém, não es- tão limitados a, derivado de fenotiazinil-(10)-acila, derivado de N'-p- toluenossulfonilaminoacila, derivado de N'-fenilaminotioacila, derivado de N-benzoilfenilalanila, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3- oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiassucinimida (Dts), N-2,3-difenil- maleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aduzido de N-1,1,4,4-tetrametildissilila- zaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona5- substituído, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona5-substituído, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituído, N-metilamina, N-alilamina, N-[2- (trimetilsilil)etóxilmetilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-(1-iso- propil-4-nitro-2-0x0-3-piroolin-3-il)amina, sais de amônio quaternários, N-benzilamina, N-di(4-metoxifenila)metilamina, N-5-dibenzossuberila- mina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenila)difenilmetilJamina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetile- noamina, N-ferrocenilmetilamino (Fem), N-2-picolilamino N'-óxido, N- 1,1-dimetiltiometilenoamina, N-benzilidenoamina, N-p-metoxibenzili- denoamina, N-difenilmetilenoamina, N-[(2-piridil)mesitil]|metilenoamina, N-(N' N'-dimetilaminometileno)amina, N, N'-isopropilidenodiamina, N-p- nitrobenzilidenoamina, — N-salicilidenoamina, — N-5-clorossalicilidenoa- mina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N-ciclo-hexilidenoa- mina, N-(5,5-dimetil-3-0x0-1-ciclo-hexenil)amina, derivado de N-bora-
no, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentaacilcrômio- ou tungstênio)acilJamina, quelato de N-cobre, quelato de N-zinco, N-nitro- amina, N-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), dialquil fosfora- midatos, dibenzil fosforamidato, difenil fosforamidato, benzenossulfe- namida, o-nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobenzenossul- fenamida, — pentaclorobenzenossulfenamida, — 2-nitro-4-metoxibenze- nossulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, e 3-nitropiridinassulfenamida (Npys). Em certas modalidades, um grupo protetor nitrogênio é benzila (Bn), terc-butiloxicarbonila (BOC), carbobenzilóxi (Cbz), 9-flurenilme- tiloxicarbonila (Fmoc), trifluoroacetila, trifenilmetila, acetila (Ac), ben- zoíla (Bz), p-metoxibenzila (PMB), 3,4-dimetoxibenzila (DMPM), p- metoxifenila (PMP), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonila (Troc), trifenilmetila (Tr), tosila (Ts), brosila (Bs), nosila (Ns), mesila (Ms), triflila (Tf), ou dansila (Ds).
[0063] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de oxigênio é um grupo protetor oxigênio (da mesma forma re- ferido aqui como um "grupo protetor hidroxila"). Grupos protetor oxigê- nio incluem, porém, não estão limitados a, -R?2, -N(Rºº)2, -C(=O)SRº, - C(=O)R*%, -CO2R?, -C(=O)N(RºP)2, -C(=NRbP)R&a, -C(=NRPP)OR&, - C(ENRPP)N(R?º)2, -S(=O)Rº, -SO2Rº?, -Si(Rº)3, -P(R)2, -P(Rº)3X",- P(ORº)2, -P(ORº“)3*X', -P(=O)(Rº)2, -P(=O)(ORº)2, e -P(=O)(N(Rºº)2)2, em que X”, Rã&º, Rb, e Rºº são como definidos aqui. Grupos protetores oxigênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3º edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporados aqui por referência.
[0064] Grupos protetores oxigênio exemplares incluem, porém, não estão limitados a, metila, metoxilmetila (MOM), metiltiometila (MTM), t-butiltiometila, (fenildimetilsilil)metoximetila (SMOM), benzi-
loximetila (BOM), p-metoxibenziloximetila (PMBM), (4-metoxifenóxi) metila (p-AOM), guaiacolmetila (GUM), t-butoximetila, 4-penteniloxi- metila (POM), siloximetila, 2-metoxietoximetila (MEM), 2,2,2-tricloro- etoximetila, bis(2-cloroetóxi)metila, 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEMOR), tetra-hidropiranila (THP), 3-bromotetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopi- ranila, 1-metoxiciclo-hexila, 4-metoxitetra-hidropiranila (MTHP), 4- metoxitetra-hidrotiopiranila, 4-metoxitetra-hidrotiopiranila S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil] -4-metoxipiperidin-4-ila (CTMP), 1,4-dioxan-2- ila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa- hidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ila, 1-etoxietila, 1-(2-cloro- etóxi)etila, 1-metil-1-metoxietila, 1-metil-1-benziloxietila, 1-metil-1-ben- zilóxi-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 2-(fenilselenil) etila, t-butila, alila, p-clorofenila, p-metoxifenila, 2,4-dinitrofenila, benzi- la (Bn), p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitro- benzila, p-halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila, p-fenilbenzi- la, 2-picolila, 4-picolila, 3-metil-2-picolila N-óxido, difenilmetila, p,p”- dinitrobenzidrila, 5-dibenzossuberila, trifenilmetila, a-naftildifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenilmetila, tri(p-metoxifenila) metila, 4-(4'-bromofenaciloxifenila)difenilmetila, 4,4',4"-tris(4,5-dicloro- ftalimidofenila)metila, 4,4' 4"-tris(levulinoiloxifenila)metila, 4,4, 4"-tris (benzoiloxifenila)metila, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4"-dimetoxifenila)metila, 1,1-bis(4-metoxifenila)-1"-pirenilmetila, 9-antrila, 9-(9-fenila)kxantenila, 9-(9-fenil-10-0x0)antrila, 1,3-benzoditiolan-2-ila, benzisotiazolil S,S- dióxido, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), tri-isopropilsilla (TIPS), dimetilisopropilsilila (IPDMS), dietilisopropilsilila (DEIPS), dimetilthexil- silila, t-butildimetilsilila (TBDMS), t-butildifenilsilila (TBDPS), tribenzilsili- la, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila (DPMS), t-butilmeto- xifenilsilila (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenil- metoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato,
4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoildi- tioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, ben- zoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoate), carbonato de metila, carbonato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbonato de etila, carbonato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etila (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etila (Psec), carbonato de 2- (trifenilfosfonio)etila (Peoc), carbonato de isobutila, carbonato de vinila, carbonato de alila, carbonato de t-butila (BOC ou Boc), carbonato de p-nitrofenila, carbonato de benzila, carbonato de p-metoxibenzila, car- bonato de 3,4-dimetoxibenzila, carbonato de o-nitrobenzila, carbonato de p-nitrobenzila, tiocarbonato de S-benzila, carbonato de 4-etóxi-1- naftila, ditiocarbonato de metila, 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4- nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenos- sulfonato, 2-(metiltiometóxi)etila, 4-(metiltiometóxi)butirato, 2-(metiltio- metoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4- (1,1,3,3-tetrametilbutil'fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil) fenoxia- cetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monossuccinoato, (E)-2-metil-2- butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, alquil NN,N' N”- tetrametilfosforodiamidato, alquil N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfi- notioíla, alquil 2,4-dinitrofenilsulfenato, sulfato, metanossulfonato (me- silato), benzilsulfonato, e tosilato (Ts). Em certas modalidades, um grupo protetor oxigênio é silila.
Em certas modalidades, um grupo pro- tetor oxigênio é t-butildifenilsilila (TBDPS), t-butildimetilsilila (TBDMS), tri-isoproilsilila (TIPS), trifenilsilila (TPS), trietilsilila (TES), trimetilsílila (TMS), tri-isopropilsiloximetila (TOM), acetila (Ac), benzoíla (Bz), car- bonato de alila, carbonato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbonato de2- trimetilsililetila, metoximetila (MOM), 1-etoxietila (EE), 2-metióxi-2- propila (MOP), 2,2,2-tricloroetoxietila, 2-metoxietoximetila (MEM), 2- trimetilsililetoximetila (SEM), metiltiometila (MTM), tetra-hidropiranila (THP), tetra-hidrofuranila (THF), p-metoxifenila (PMP), trifenilmetila
(Tr), metoxitritila (MMT), dimetoxitritila (DMT), alila, p-metoxibenzila (PMB, MPM), t-butila, benzila (Bn), alila, ou pivaloíla (Piv).
[0065] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de enxofre é um grupo protetor enxofre (da mesma forma refe- rido como um "grupo protetor tiol"). Grupos protetores enxofre incluem, porém, não estão limitados a, -Rº, -N(Rºº)2, -C(=O)SRº, -C(=0)R%, - COR, —-C(=O)N(Rº"), — -C(ENRPP)R%E, —-C(=NRPJORE, - C(ENRPP)N(R?º)2, -S(=O)Rº, -SO2Rº?, -Si(Rº)3, -P(R)2, -P(Rº)3X",- P(ORº)2, -P(ORº)3"X', -P(=O)(R%)2, -P(=O)(ORº)2, e -P(=O)(N(Rºº)2)2, em que Rã, Rºº, e Rºº são como definidos aqui. Grupos protetores en- xofre são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3" edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporados aqui por referência. Em certas modalidades, um grupo protetor enxofre é acetamidometila, t-butila, 3-nitro-2-piridina sulfenila, 2-piridina- sulfenila, ou trifenilmetila.
[0066] Um "contraíon" ou "contraíon aniônico" é um grupo carre- gado negativamente associado a um grupo carregado positivamente para manter a neutralidade eletrônica. Um contraíon aniônico pode ser monovalente (isto é, incluindo uma carga negativa formal). Um contra- íon aniônico também pode ser multivalente (isto é, incluindo mais de uma carga negativa formal), tal como divalente ou trivalente. Os con- traíons exemplares incluem íons de haletos (por exemplo, F”, CI, Br, 1), NO3”, CIO, OH”, H2POs, HCO3, HSOx, íons de sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, p-toluenossul- fonato, benzenossulfonato, 10-canfor sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ácido —naftaleno-1-sulfônico-5-sulfonato, ácido etano-1-sulfônico-2- sulfonato, e similares), íons de carboxilato (por exemplo, acetato, pro- panoato, benzoato, glicerato, lactato, tartarato, glicolato, gliconato e similares), BF4, PF4, PFs, AsFs, SbFs, B[3,5-(CF3)2C6sH3la]”,
B(CsFs)a, BPha", AI/OC(CF3)3)4", e ânions de carborano (por exemplo, CB11H12" ou (HCB1MesBrs)). Contraíons exemplares que podem ser multivalentes incluem CO3?, HPO2s?, POs*, BaO7?, SO4?, S203?”, ânions de carboxilato (por exemplo, tartarato, citrato, fumarato, malea- to, malato, malonato, gliconato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, azelato, sebacato, salicilato, ftalatos, aspartato, glutamato e similares) e carboranos.
[0067] O termo "grupo de saída" recebe seu significado comum na técnica da química orgânica sintética e refere-se a um átomo ou um grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo. Veja, por exemplo, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Exem- plos de grupos de saída adequados incluem, porém, não estão limita- dos a, halogênio (tal como F, Cl, Br, ou | (iodo)), alcoxicarbonilóxi, ari- loxicarbonilóxi, alcanossulfonilóxi, arenossulfonilóxi, alquil-carbonilóxi (por exemplo, acetóxi), arilcarbonilóxi, arilóxi, metóxi, N,O-dimetil- hidroxilamino, pixila, e haloformiatos. Em alguns casos, o grupo de saída é um éster de ácido sulfônico, tal como toluenossulfonato (tosila- to, -OTs), metanossulfonato (mesilato, -OMs), p- bromobenzenossulfonilóxi (brosilato, -OBs), -OS(=O)(CF2)3CF3 (nona- flato, -ONf) ou trifluorometanossulfonato (triflato, -OTf). Em alguns ca- sos, o grupo de saída é um brosilato, tal como p- bromobenzenossulfonilóxi. Em alguns casos, o grupo de saída é um nosilato, tal como o 2-nitrobenzenossulfonilóxi. O grupo de saída tam- bém pode ser um fosfinaóxido (por exemplo, formado durante uma re- ação de Mitsunobu) ou um grupo de saída interno, tal como um epóxi- do ou sulfato cíclico. Outros exemplos não limitativos de grupos de sa- ída são água, amônia, álcoois, porções éter, porções tioéter, haletos de zinco, porções de magnésio, sais de diazônio e porções cobre. Ou- tros grupos de saída exemplares incluem, porém, não estão limitados a, halo (por exemplo, cloro, bromo, iodo) e grupos hidroxila substituí-
dos ativados (por exemplo, -OC(=O)SRº*, -OC(=O)R%*, -OCO2R%, — OC(=O)N(Rº")>, —OC(=NRºb?)Rº, —OC(=NRb?)OR?, - OC(=NRP)N(RºP), =OS(=O)Rº, -OSO2R?, -OP(Rº)2, -OP(Rº)3, — OP(=O)2R%*, -OP(=O)(R%º)a, =—OP(=O)(ORº)2, —OP(=O)2N(Rºº), e — OP(=O)(NRºº)2, em que Rº, Rºº, e Rºº são como definidos aqui).
[0068] Quando aqui utilizado, o uso da frase "pelo menos um exemplo" refere-se a 1, 2, 3, 4 ou mais exemplos, mas também abran- ge uma faixa, por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1a 2, de 2a 4,de2 a 3 ou de 3 a 4 exemplos, inclusive.
[0069] Um "grupo não hidrogênio" refere-se a qualquer grupo que é definido para uma variável específica que não é hidrogênio.
[0070] As seguintes definições são termos mais gerais usados em todo o presente pedido.
[0071] Quando aqui utilizado, o termo "sal" refere-se a todos e quaisquer sais e abrange sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que são, dentro do escopo de um diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores, sem toxi- cidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são proporcionais a uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente acei- táveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al. des- creve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharma- ceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção in- cluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farma- ceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico,
ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros mé- todos conhecidos na técnica, tal como troca iônica. Outros sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, asparta- to, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digliconato, dodeci- Isulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glico-heptonato, glicero- fosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2- hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, ma- lato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, ni- cotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persul- fato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoa- to, sais de valerato, e similares. Sais derivados de bases apropriadas incluem metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio, e sais de N*(C1- 4 alquil)a. Os sais de metais alcalinos ou alcalino terrosos representati- vos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior e aril sulfonato.
[0072] Deve ser também entendido que os compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém, diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço, são denominados "isômeros". Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros".
[0073] Os estereoisômeros que não são imagens refletidas são denominados "diastereômeros" e aqueles que são imagens refletidas não sobreponíveis são denominados "enantiômeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, é ligado a quatro grupos diferentes, é possível um par de enantiômeros. Um enantiôme-
ro pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira na qual a molécula gira o plano da luz polarizada e designada como dextrogiratória ou levogiratória (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mes- mos. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiômeros é chamada uma "mistura racêmica".
[0074] O termo "molécula pequena" refere-se a moléculas, de ocorrência natural ou criadas artificialmente (por exemplo, por síntese química) que têm um peso molecular relativamente baixo. Normalmen- te, uma molécula pequena é um composto orgânico (isto é, contém carbono). A molécula pequena pode conter várias ligações carbono- carbono, estereocentros e outros grupos funcionais (por exemplo, aminas, hidroxila, carbonilas e anéis heterocíclicos, etc.). Em certas modalidades, o peso molecular de uma molécula pequena não é supe- rior a cerca de 1.000 g/mol, não superior a cerca de 900 g/mol, não superior a cerca de 800 g/mol, não superior a cerca de 700 g/mol, não superior a cerca de 600 g/mol, não superior a cerca de 500 g/mol, não superior a cerca de 400 g/mol, não superior a cerca de 300 g/mol, não superior a cerca de 200 g mol ou não superior a cerca de 100 g/mol. Em certas modalidades, o peso molecular de uma molécula pequena é de pelo menos cerca de 100 g/mol, pelo menos cerca de 200 g/mol, pelo menos cerca de 300 g/mol, pelo menos cerca de 400 g/mol, pelo menos cerca de 400 g/mol, pelo menos cerca de 500 g/mol, pelo me- nos cerca de 600 g/mol, pelo menos cerca de 700 g/mol, pelo menos cerca de 800 g/mol ou pelo menos cerca de 900 g/mol ou pelo menos cerca de 1.000 g/mol. Também são possíveis combinações das faixas acima (por exemplo, pelo menos cerca de 200 g/mol e não superior a cerca de 500 g/mol). Em certas modalidades, a molécula pequena é um agente terapeuticamente ativo, tal como um medicamento (por exemplo, uma molécula aprovada pela U.S. Food and Drug Adminis- tration como fornecido no Code of Federal Regulations (C.F.R.)).
[0075] O termo "catálise", "catalisar" ou "catalítico" refere-se ao aumento na taxa de uma reação química devido à participação de uma substância chamada "catalisador". Em certas modalidades, a quanti- dade e natureza de um catalisador permanece essencialmente inalte- rada durante uma reação. Em certas modalidades, um catalisador é regenerado ou a natureza de um catalisador é essencialmente restau- rada após uma reação. Um catalisador pode participar de múltiplas transformações químicas. O efeito de um catalisador pode variar devi- do à presença de outras substâncias conhecidas como inibidores ou venenos (que reduzem a atividade catalítica) ou promotores (que au- mentam a atividade). As reações catalisadas têm menor energia de ativação (energia livre de limitação de taxa de ativação) do que a rea- ção não catalisada correspondente, resultando em uma maior taxa de reação na mesma temperatura. Os catalisadores podem afetar favora- velmente o ambiente da reação, ligar-se aos reagentes para polarizar as ligações, formar intermediários específicos que normalmente não são tipicamente produzidos por uma reação não catalisada ou causar a dissociação dos reagentes às formas reativas.
[0076] O termo "solvente" refere-se a uma substância que dissolve um ou mais solutos, resultando em uma solução. Um solvente pode servir como um meio para qualquer reação ou transformação aqui descrita. O solvente pode dissolver um ou mais reagentes ou reagen- tes em uma mistura de reação. O solvente pode facilitar a mistura de um ou mais reagentes ou reagentes em uma mistura de reação. O sol- vente também pode servir para aumentar ou diminuir a taxa de uma reação em relação à reação em um solvente diferente. Os solventes podem ser polares ou não polares, próticos ou apróticos. Os solventes orgânicos comuns úteis nos métodos aqui descritos incluem, porém, não estão limitados a, acetona, acetonitrila, benzeno, benzonitrila, 1- butanol, 2-butanona, acetato de butila, terc-butil metil éter, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, 1-clorobutano, clo- rofórmio, —ciclo-hexano, ciclopentano, 1,2-diclorobenzeno, 1,2- dicloroetano, diclorometano (DCM), N,N-dimetilacetamida, N,N- dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidinona (DMPU), 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dietiléter, 2-etoxietil éter, acetato de etila, álcool etílico, etileno glicol, dimetil éter, heptano, n-hexano, hexa- nos, hexametilfosforamida (HMPA), 2-metoxietanol, acetato de 2- metoxietila, álcool metílico, 2-metilbutano, 4-metil-2-pentanona, 2- metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilsul- fóxideo (DMSO), nitrometano, 1-octanol, pentano, 3-pentanona, 1- propanol, 2-propanol, piridina, tetracloroetileno, tetra-hidrofurano (THF), 2-metiltetra-hidrofurano, tolueno, triclorobenzeno, 1,1,2- triclorotrifluoroetano, 2,2 4-trimetilpentano, trimetilamina, trietilamina, N N-di-isopropiletilamina, di-isopropilamina, água, o-xileno, e p-xileno.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0077] Os desenhos anexos, que constituem uma parte desta es- pecificação, ilustram várias modalidades da invenção e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da invenção. A Figura 1 mostra as estruturas da halicondrina A, B e C; homo- halicondrina A, B e C; e nor-halicondrina A, Be C.
[0078] A Figura 2 mostra um exemplo de uma cetolização mediada por Ni/Zr. A Figura 2B mostra um exemplo de um acoplamento de ce- tona catalisado por Ni. A Figura 2C mostra estudos de viabilidade sob três variações do acoplamento de cetona de um pote mediado por Ni.
[0079] A Figura 3A mostra os ciclos catalíticos propostos para a cetolização mediada por Ni/Zr aqui fornecida. A Figura 3B mostra um acoplamento exemplar com sondas de radicais comuns.
[0080] A Figura 4 mostra o acoplamento de cetona de um pote com nucleófilos com um a-OR e outros grupos funcionais. Condições de reação: 1-5 (1,0 equiv.), 1-7 (1,2 equiv.), NiBr2e(dtbbpy) (5 % em mol).
[0081] A Figura 5A mostra exemplos de reação de cetolização de Ni/Zr e a Figura 58 mostra um outro exemplo.
[0082] A Figura 5C mostra os resultados de experiências de ras- treamento de ligantes de níquel. A Figura 5D mostra experiências de comparação de NiBr2, NiClz e Nil2. A Figura 5E mostra os resultados das experiências de rastreamento de solventes. A Figura 5F mostra os resultados de experiências de rastreamento de cossolvente. A Figura 5G mostra experiências de rastreamento aditiva. A Figura 5H mostra a rastreamento de equivalentes de zircônio. A Figura 5/ mostra estudos com vários eletrófilos. A Figura 5J mostra experiências de rastreamen- to de reagente redutoras. A Figura 5K mostra estudos de concentra- ção. A Figura 5L mostra as experiências de relação de substrato.
[0083] A Figura 6 mostra rotinas potenciais para halicondrina e seus análogos.
[0084] A Figura 7 mostra a cetolização de Ni/Zr aqui fornecida, aplicada à síntese de um análogo de halicondrina. Reagentes e Con- dições: (a) 2-5 (1,0 equiv.), 2-6 (1,3 equiv.), NiBr2*(dtbbpy) (30 % em mol), Cp2ZrCl2 (3 equiv.), (t-Bu)2(Me)Py (4 equiv.), Zn (6 equiv.) em 5:1 de DMI-EtOAc (C 0,1 M), ta (b) HF-Py (20 equiv.), THF, seguido por TBAF (4 equiv.), ácido piválico (2 equiv.), DMF, ta (c) PPTS (5 equiv.), CH2Cl2, -20ºC, 2 hr. Abreviação: TES = Et6Si-; SPy-2: 2-tiopiridina; DMI: 1,3-dimetil-2-imidazolidinona; TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio; PPTS: p-toluenossulfonato de piridínio.
[0085] A Figura 8A mostra as metades direita e esquerda exem- plares de halicondrina, homo-halicondrina e nor-halicondrina. A Figura 8B mostra uma síntese exemplar de halicondrinas. Reagentes e Con-
dições: Para todos os casos, a etapa 1 foi o acoplamento de cetona nas condições especificadas no Esquema 3; etapa %2 foi TBAF (10 equiv.), ácido piválico (5 equiv.), DMF, ta, 3-8 hr; etapa f3 foi PPTS, CH2Cl2, -20ºC, 2-4 horas. Epimerização de C38-epi-halicondrinas foi feita com TMSOTf, CH2Cl2, -78ºC. Para a série halicondrina-A ou -C, estas etapas foram seguidas por PPTS, 2,2-dimetilpropan-1,3-diol, i- PrOH, ta, durante a noite ou por PAd(PPh3)4, dimedona, CH2ClI>, ta, 4-8 horas, respectivamente. Na série de nor-halicondrina, o éster metílico de C53 foi hidrolisado por tratamento com LiOH aq., THF, ta, no final da transformação. Os números após i e ii indicam o rendimento dos acoplamentos de cetona e o rendimento total após o acoplamento de cetona, respectivamente.
[0086] A Figura 9A mostra uma síntese exemplar do bloco de construção C27-C37. Reagentes e Condições: a. 1. LiBHa, Et2O, 0ºC (100%). 2. TES-CI, imidazol, CH2Cl2, ta (-100%). 3. Oxidação de Swern (veja, por exemplo, Rodriguez, A.; Nomen, M.; Spur, B. W.; Go- dfroid, J. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5161); b. 1. Catalisador de Cr preparado de (S)-4-E (10 % em mol), (Me)2Phen-(OMe)2eNiCl2 (2 % em mol), LiCI (2 equiv.), Mn (excesso), Cp2ZrCl2 (1,1 equiv.), 2,6- lutidina (1 equiv.), MeCN (C 0,4 M), ta, 1 hora (93% para 2 etapas; dr = 19:1). 2. MPMO(=NH)CCI3, La(OTf)3, tolueno, ta, 6 horas. 3. p-TsOH (cat.), MeOH-CH2CL2, ta, 4 horas (88% para 2 etapas). c. 1. KsPO. (1 equiv.), 18-Coroa-6 (3 equiv.), tolueno (79%). 2. DIBAL, CH2Cl>2, -78ºC,
1.5 horas (94%). Abreviação: 18-Coroa-6 = 1,4,7,10,13,16-hexa- oxaciclooctadecano; DIBAL = hidreto de di-isobutilalumínio; p-TSOH = ácido p-toluenossulfônico. Figura 9B mostra ligantes de sulfonamida exemplares e complexos de níquel úteis nas reações de acoplamento de Ni/Cr aqui fornecidas.
[0087] A Figura 10A mostra uma síntese exemplar do bloco de construção C20-C37. Reagentes e Condições: a. 1. Catalisador de Cr preparado a partir de (R)-4-F (10 % em mol), (Et)=PheneNiCl2 (2 % em mol), LiCI (2 equiv.), Mn (excesso), Cp2ZrCl2 (1 equiv.), MeCN (C 0,3 M), ta, 3 horas. 2. TBAF (2 equiv.), ACOH (0,6 equiv.), THF, 0ºC> ta (79% para 2 etapas). 3. TES-H (10 equiv.), TEOTf (5 equiv.), CH2Cl, 0ºC, 3 horas (87%). 4. 2,2-dimetoxipropano (3 equiv.), acetona, 0ºC> ta. b. DIBAL, CH2Cl2, -78ºC, 1,5 horas (89% para 2 etapas). Abrevia- ção: MPM = p-MeOCsHaCH>2-; TES = EtaSi-. A Figura 10B mostra a análise do curso estereoquímico da ciclização redutiva: séries deseja- das e indesejadas.
[0088] A Figura 11 mostra uma síntese exemplar do bloco de construção C1-C37 na série halicondrina B. Reagentes e Condições: a.1. Catalisador de Cr preparado a partir de (S)-4-G (10 % em mol), (Et)2PheneNiCl2 (2 % em mol), LiCI (2 equiv.), Mn (excesso), ZrCp2Cl2 (2,5 equiv.), 2,6-di-t-butil-4-metiridina (2,5 equiv.), MeCN (C 0.x M), ta, 2 horas. 2. KCO;3 (10 equiv.), 60ºC, 16 hr, em seguida adicionar H2O (1/10 volume de MeOH), 60ºC, 3 horas. b. anidrido 2-metil-6- nitrobenzoico (6 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (12 equiv.), i-PraNEt (6 equiv.), tolueno, 70ºC (bomba de seringa; 73% para 3 etapas). c. 1. p- TsOH, MeOH, ta, 1 hora. 2. TIO (1,2 equiv.), 2,6-lutidina (5 equiv.), CH2CI2, -78ºC, 15 min, seguido por adição de TESOTf (1,5 equiv.), - 78ºC>0ºC, então, seguido por adição de Nal (5 equiv.) em DMF, ta, 2,5 horas (94% para etapas). Abreviação: TES = EtsSi-; p-TsSOH = áci- do p-toluenossulfônico.
[0089] A Figura 12 mostra a estrutura de raios X de C35/C37-Diol de 4-10-B.
[0090] A Figura 13 mostra uma síntese exemplar do bloco de construção C1-C37 na série da halicondrina A. Reagentes e Condi- ções: a. 1. AcoO, py, ta 2. CSA, CH2Cl2>-MeOH, ta 3. TBSOTf, 2,6- lutidina, CH2Cl2, -78ºC, 1 hora (92% para 3 etapas). 4. DIBAL, CH2CI>, -78ºC, 1 hora (88%). Seguir a sequência sintética nas condições defi-
nidas na Figura 11, exceto que (Me)sPhenNiCl? (2% em mol) foi usado para o acoplamento mediado por Ni/Cr. O rendimento total de bis-TBS- 4-8 a 4-12-A foi de 40,8%, o que foi bom em comparação com o ren- dimento total da série da halicondrina B. Abreviação: TBS = tBuMe2Si- ; CSA = ácido canforsulfônico.
[0091] A Figura 14A mostra uma síntese exemplar do bloco de construção C1-C37 na série de halicondrina-C. Reagentes e Condi- ções: a. Seguir a sequência sintética nas condições definidas na Figu- ra 11. O rendimento total de 4-8 a 4-12-C foi 54,2%, o que foi bom em comparação com o rendimento total da série halicondrina B. A Figura 14B mostra uma estrutura de raios-X do produto.
[0092] A Figura 15 mostra uma síntese [6,6]-espirocetal estereo- controlada exemplar. Abreviação: MPM = p-MeOCsHaCHz-.
[0093] A Figure 16 mostra síntese exemplar de metade esquerda de análogos da halicondrina. Reagentes e Condições: a. 1. TBSOTf (2,5 equiv.), EtaN (5 equiv.), CH2Cl2, 0ºC-ta, 3 horas. 2. NHJCI agq., EtOAc, THF, 50ºC, 3 horas (100% para 2 etapas). b. 1. DIBAL (1,3 equiv.), CH2Cl2, -78ºC, 40 minutos. 2. MePPh3Br (4 equiv.), t-BuOK (3 equiv.), THF, 0ºC-ta, 1,5 horas (96% para 2 etapas). 3. 9-BBN (2,5 eq.), THF, ta, 1,5 horas, então, NaBO3*H2O aq. 4. TEMPO (10 % em mol), PhI(OAc)2 (3 equiv.), NaHCO; (10 equiv.), 4ºC, 15 horas (97% para 2 etapas). c. 5 (1.4 equiv.), t-BuLi (2,6 equiv.), THF, -78ºC, 15 min (90%). d. 1. OsOas (10 % em mol), NMMO (2 equiv.), H2O, acetona, ta, 21 horas. 2. PD(OAc)a (1,2 equiv.), K2CO; (3 equiv.), CH2CLz, ta, 1 hora (83% para 2 etapas). 3. (MeO)):P(=O)CH2CO2Bn (4 equiv.), K3PO. (3 equiv.), ta, 23 horas. e. LiBr (10 equiv.), DBU (5 equiv.), BNOAc (10 equiv.), MeCN, ta, 12 hr, 2. DDQ (2 equiv.), CH2Cl2, tampão em pH 7, ta, 40 min (75% para 3 etapas). 3. TESCI (2 equiv.), imidazol (4 equiv.), CH2Cl2, ta, 16 horas. 4. H2 (1 atm), Pd/C, EtOAc, ta, 45 min, 5. (PyS)2 (1.4 equiv.), PPh3 (1,2 equiv.), CH2Cl2, ta, 17 hr (96% para 3 etapas). Abreviação: DIBAL = hidreto de di-isobutilalumínio; 9-BBN = 9-borabiciclononano; TEMPO = 2,2,6,6-tetrametil-I-piperidinilóxi; NMMO ou NMO = NMNúóxido de 4-metilmorfolina;y DBU = 1,8 diazabiciclo[5.4.0)-undec-7-eno; DDQ = 2,3-dicloro-5,6-diciano-p- benzoquinona.
[0094] A Figura 17 mostra uma síntese exemplar de um bloco de construção à esquerda de halicondrinas. Reagentes e Condições: a. (1,8 equiv.), n-BuLi (1,75 equiv.), Li(thieny/lCuUCN) (2,0 equiv.), BF3ºEt2O (1,6 equiv.), Et2O, -78ºC, 1 hora (81%). b. 1. VOCTMHD)s (5 % em mol), (BuOOH (5,5 M em decano, 2 equiv.), tolueno, ta, 5 horas.
2. TESCI (2,0 equiv.), imidazol (4,0 equiv.), CH2Cl2, 0ºC, 2 hr (85% pa- ra 2 etapas). c. t-BuLi (2.6 equiv.), THF, -78ºC, 0,5 horas (85%). d. 1. (PhO)2P(=O0)OH (5 % em mol), tolueno (0,05M), 0ºC em ta, 12 horas.
2. TESCI (3,0 equiv.), imidazol (6,0 equiv.), CH2Cl2, ta, 2 horas (85% para 2 etapas). e. 1. OsOa (5% mol), NMMO (2,0 equiv.), acetona/H2O, ta, 12 horas. 2. PD(OAch) (1,5 equiv.), KCOz3(10 equiv.), CH2CL, ta, 10 minutos. 3. (MeO).P(=O)COOBn (4 equiv.), KaPO, (8 equiv.), tolueno, ta, 15 horas (82% para 3 etapas). 4. (PRO)2P(=O)OH (5 % em mol), THF-H2O (4:1, 0,02M), ta, 24 horas. 5. TBSCI (1,5 equiv.), imidazol (3,0 equiv.), CH2Cl2, ta, 2 horas (80% para 2 etapas). f. BNOAc (1 equiv.), e LiCI (10 equiv.), DBU (20 equiv.), MeCN (0,05M), 24 hr (86% apenas com 8% 18). ou BnOAc (1 equiv.), e LiCI (10 equiv.), DBU (20 equiv.), M (50 % em mol), MeCN (0,05M), 2 horas; então, BnNOAc (1 equiv.), e LiCI (10 equiv.), DBU (20 equiv.), MeCN (0,05M), 24 horas (93%). g. 1. DDQ (1.6 equiv.), CH2Cl2, tampão de fosfato, 0ºC, 0.5 ho- ras. 2. TESCI (3 equiv.), imidazol (6 equiv.), CH2Cl2, ta, 2 horas (90% para 2 etapas). 3. Pd/C, balão de H2, EtOAc, ta, 1 hora. 4. (PyS): (1.4 equiv.), PPh3 (1,3 equiv.), tolueno, ta, 3 hr (91% para 2 etapas). Abre- viação: TMHD = tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodionato).
[0095] A Figura 18 mostra uma síntese exemplar do bloco de construção da metade esquerda na série de homo-halicondrina.
Rea- gentes e condições: a. 1. DIBAL (1,3 equiv.), CH2Cl2, -78ºC, 15 min. 2. MePPh3Br (4 equiv.), t-BuOK (3 equiv.), THF, 0ºC-ta, 20 minutos. 3. TBSOTf (1,3 equiv.), 2,6-lutidina (2 equiv.), CH2Cl2, 0ºC-ta, 1 hora. 4. HF*py (aproximadamente 8 equiv.), piridina, MeCN, -10ºC-ta, 1,5 ho- ras (96% para etapas). b. 1. TIO (1,2 equiv.), 2,6-lutidina (4 equiv.), CH2CI2, -78ºC, 10 minutos. 2. NaCN (10 equiv.), DMSO, ta, 1 hora. 3. TBSCI (3 equiv.), piridina (8 equiv.), AgNO; (3 equiv.), DMF, 0ºC-ta, 18 horas (87% para 3 etapas). c. 1. DIBAL (1,1 equiv.), CH2Cl2, hexanos, -78ºC, 30 minutos. 2. (CF;CH20)2P(O0)CH2CO2Me (1,5 equiv.), 18- Coroa-6 (8 equiv.), KHMDS (1,5 equiv.), THF, -78ºC, 30 minutos (84% para 2 etapas). 3. DIBAL (4 equiv.), THF, -78ºC-0ºC, 30 minutos (99%). d. 1. (+)-DET (20 % em mol), Ti(OPr-i)a (15 % em mol), TBGHP (1,5 equiv.), MS 4A, CH2Cl2, -10ºC, 15 horas (86% para isômero dese- jado, 11% para isômero indesejado). 2. TBAF (6 equiv.), MS 44, THF (96%). e. 1. TBSCI (1,5 equiv.), EtaN (4 equiv.), CH2Cl2, ta, 5 horas (99%). 2. TESCI (1,2 equiv.), imidazol (3 euiv.), CH2Cl2, 0ºC-ta, 15 mi- nutos. 3. 9-BBN (3 equiv.), THF, 0ºC-ta, 1 hora, então, NaBO3-H2O aq. (94% para 2 etapas). 4. TEMPO (20 % em mol), PhI(OAc)? (3 equiv.), CH2ClI>2, ta, 36 horas (95%). f. 1. 5 (1,3 equiv.), t-BuLi (2,5 equiv.), THF, -78ºC, 30 minutos. 2. OsO.s (10 % em mol), NMMO (2 equiv.), H2O, acetona, ta, 4 horas. 3. Pb(OAc)a (1,5 equiv.), KCO3 (10 equiv.), CH2CL2, ta, 15 minutos (68% para 3 etapas). 4. (MeO)2P(=O)CH2CO, Bn (5 equiv.), NaH (4 equiv.), THF, 0ºC, 3 horas (88%). g. 1. LiBr (10 equiv.), DBU (20 equiv.), MeCN, ta, 11 horas (70%). h.
DDQ (3 equiv.), CH2CI2, t-BuUOH, tampão em pH 7, ta, 15 minutos (86%). 2. TESCI (1,5 equiv.), imidazol (3 equiv.), CH2Cl2, ta, 4 hr (97%). 3. H2 (1 atm), Pd/C, AcOEt, ta, 2 horas (89%). 4. (PyS)2 (1,2 equiv.), PPh3 (3 equiv.), tolue- no, ta, 12 horas (97%). Abreviação: 18-Coroa-6 = 1,4,7,10,13,16-hexa- oxaciclooctadecano; KHMDS = bis(trimetilsili)>amida de potássio; 9-
BBN = 9-borabiciclononano; DET = tartarato de dietila; TBHP = hidro- peróxido de terc-butila; MS = peneiras moleculares; TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio.
[0096] A Figura 19 mostra uma síntese exemplar de um bloco de construção C38-C53 à esquerda na série de nor-halicondrina. Rea- gentes e condições: a. 1. TIO (1,2 equiv.), 2,6-lutidina (4 equiv.), CH2CI2, -78ºC, 10 minutos. 2. NaCN (10 equiv.), DMSO, ta, 1 hora (87% para duas etapas). 3. DIBAL (4,5 equiv.), CH2Cl2, -78ºC, 30 mi- nutos. 4. NaBH, (5 equiv), MeOH, ta, 30 minutos. 5. TBSOTf (3 equiv.), 2,6-lutidina (3.5 equiv.), CH2Cl2, ta, 30 minutos (90% para 3 etapas). 6. 9-BBN (2 equiv.), THF, ta, 2 horas, então, NaOH, H2O>2, H2O, ta, 3 hr (91%). 7. TEMPO (0,5 equiv.), PhI(OAc)2 (5,0 equiv.), CH3;CN, H2O, THF, ta, 12 horas (90%). 8. p-TsOHeH2O (1,0 equiv.), H2O (10 equiv.), CH2CL2, ta, 24 horas. 9. TESOTf (10 equiv), 2,6-lutidina (12 equiv.), CH2CL2, ta, 1 hora (76% para 2 etapas). b. 1. 5, t-BuLi (2,2 equiv.), to- lueno, Et2O, -78ºC, 10 minutos (82%). 2. OsO4 (5 % em mol), NUMO (2 equiv.), H2O, acetona, ta, 12 horas. 3. PD(OAc)« (2 equiv.), KCO3 (10 equiv.), ta, 30 minutos (86% para 2 etapas). 4. (MeO)2P (=O0)CH2CO, Bn (4 equiv.), KaPO. (3 equiv.), ta, 36 horas (93%). c. LiBr (10 equiv.), DBU (5 equiv.), BnhOAc (2 equiv.), CH3CN, ta, 12 horas (82%). d. 1. TBAF (1,5 equiv.), HOAc (1,0 equiv.), THF, 0ºC, 5 horas (81%). 2. Pe- riodinano de Dess-Martin (2,0 equiv.), NaHCO; (10 equiv.), CH2CL>, ta, min. 3. NaClIO> (3 equiv.), NaH2PO. (4 equiv.), 2-metil-2-buteno, t- BuOH, H2O, ta, 30 minutos. 4. TMSCH2N>? (3,0 equiv.), benzeno, MeOH, ta, 5 minutos (87% para 3 etapas). e. 1. DDQ (2,0 equiv.), CH2Cl2, tampão em pH 7 aquoso, ta, 1 hora. 2. TESOTf (2,0 equiv.), 2,6-lutidina (2,5 equiv.), CH2Cl2, ta, 30 minutos (83% para 2 etapas). f.
1. Pd/C (10 % em peso), H2, EtOAc, ta, 3 horas. 2. (SPy)2 (1,4 equiv.), PPh;3 (1,2 equiv.), tolueno, ta, 12 horas (88% para 2 etapas). Abrevia- ção: p-TsOH = ácido p-toluenossulfônico.
[0097] A Figure 20 mostra uma estrutura de raios-X para a hali- condrina C preparada usando os métodos aqui descritos. Um cristal único incolor de Halicondrina C foi obtido por recristalização de MeOH:CH2CI2 = 1:1.
[0098] A Figura 21 mostra um esquema sintético exemplar para a preparação de um fragmento de C33-C43 exemplar de halicondrina e seus análogos.
[0099] A Figura 22 mostra um esquema sintético exemplar para a preparação de um fragmento de C27-C37 exemplar de halicondrina e seus análogos.
[00100] A Figura 23 mostra um esquema sintético exemplar para a preparação de um fragmento de C39-C43 exemplar de halicondrina e seus análogos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE ALGUMAS MODALIDADES
[00101] São fornecidas aqui reações de acoplamento mediadas por Ni/Zr úteis na preparação de compostos contendo cetona. As reações de cetolização mediadas por Ni/Zr aqui fornecidas são particularmente úteis na síntese de halicondrina e seus análogos. Portanto, também são aqui fornecidos métodos para a preparação de halicondrinas (por exemplo, halicondrina A, B, C; homo-halicondrina A, B, C; nor- halicondrina A, B, C) e seus análogos.
[00102] Em certas modalidades, são aqui fornecidos métodos úteis na preparação de compostos de Fórmula (H3-A), incluindo o Composto (1): BR ng nã HO, Y SIKIIS H ' êHs CÊ 2% O Lo Composto (1).
[00103] A presente invenção da mesma forma fornece compostos (isto é, intermediários) úteis nos métodos fornecidos aqui. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são úteis como intermedi- ários sintéticos en route para halicondrinas e seus análogos. Além dis- so, a presente invenção fornece reagentes e catalisadores úteis nos métodos descritos aqui. Reações de Cetolização Mediadas por Ni/Zr
[00104] Emum aspecto, fornecidas aqui são reações de cetolização mediadas por níquel/zircônio ("reações de cetolização mediadas por Ni/Zr") envolvendo um acoplamento de um tioéster e um alquil haleto (por exemplo, iodeto de alquila, alquil brometo, alquil cloreto, etc.) ou grupo de saída alquila (por exemplo, alquil sulfonato) (Esquema 1A). As reações de cetolização podem ser intermoleculares ou intramolecu- lares (isto é, no Esquema 1A, Rº e R$ são opcionalmente unidos por um ligante). Em certas modalidades, o composto de Fórmula (A) é um alquil haleto primário ou secundário (X* = halogênio), e o composto de Fórmula (B) é um alquil ticéster (R$ = alquila opcionalmente substituí- da), como mostrado no Esquema 1B. Esquema 1A x o Metoization o Roo RSS Re Re Re (A) (B) (C) Esquema 1B r Rx O Rº R8? R&2 R? gRB82 Rº (A-1) (B-1) (C-1) Legenda das Figuras: - Cetolização mediada por Ni/Zr
[00105] Como representado no Esquema 1A, fornecidos aqui são métodos para preparar um composto de Fórmula (C):
O Re ne (C), ou um sal do mesmo, the métodos compreendendo reagir um compos- to de Fórmula (A): ge (A), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (B):
O RS Re (B), ou um sal do mesmo, na presença de níquel e zircônio; em que: Rº é alquila opcionalmente substituída; R$ é alquila opcionalmente substituída, alguenila opcional- mente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; opcionalmente em que Rº e Rº são unidos juntamente por um ligante, em que o ligante é selecionado a partir do grupo consistindo em alqui- leno opcionalmente substituído, heteroalquileno opcionalmente substi- tuído, alqguenileno opcionalmente substituído, heteroalquenileno opcio- nalmente substituído, alquinileno opcionalmente substituído, heteroal- quinileno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituí- do, heteroarileno opcionalmente substituído, carbociclileno opcional- mente substituído, heterociclileno opcionalmente substituído, acileno opcionalmente substituído, e combinações dos mesmos; X' é halogênio ou um grupo de saída; e R$ é alqguila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op-
cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.
[00106] Em certas modalidades, Rº é uma molécula pequena. Em certas modalidades, Rê é uma molécula pequena. Moléculas peque- nas abrangem moléculas pequenas complexas, tais como produtos naturais, agentes farmacêuticos, e fragmentos dos mesmos, e inter- mediários dos mesmos.
[00107] Como geralmente definido aqui, um "ligante" é um grupo compreendendo alquileno opcionalmente substituído, heteroalquileno opcionalmente substituído, alguenileno opcionalmente substituído, he- teroalquenileno opcionalmente substituído, alquinileno opcionalmente substituído, heteroalquinileno opcionalmente substituído, arileno opci- onalmente substituído, heteroarileno opcionalmente substituído, car- bociclileno opcionalmente substituído, heterociclileno opcionalmente substituído, acileno opcionalmente substituído, ou qualquer combina- ção dos mesmos.
[00108] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (A) é de Fórmula (A-1): RX? Te (A-1), ou um sal do mesmo; o composto de Fórmula (B) é de Fórmula (B-1): o
RS Rº? R6? (B-1), ou um sal do mesmo; e o composto de Fórmula (C) é de Fórmula (C- 1): o RA! RB! (C-1),
ou um sal do mesmo, em que: X' é halogênio ou um grupo de saída; R$ é alqguila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº!, R&?, RE!, e RP? é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alguenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcio- nalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; opci- onalmente em que R** e R8' são unidos juntamente por um ligante.
[00109] Em certas modalidades, R*º é uma molécula pequena. Em certas modalidades, R8º e RP? são independentemente moléculas pe- quenas. Moléculas pequenas abrangem moléculas pequenas comple- xas, tais como produtos naturais, agentes farmacêuticos, e fragmentos dos mesmos, e intermediários dos mesmos.
[00110] As reações de cetolização mediadas por Ni/Zr aqui forneci- das podem ser realizadas de maneira intramolecular para produzir ce- tonas cíclicas, como mostrado no Esquema 1C. Esquema 1C RS. O 9 E x ef Ni/Zgr-mediated RP que RO na —Aatoo o $ 4 ] (Intramolecular) N / Legenda das figuras: - cetolização mediada por Ni/Zr - Intramolecular
[00111] Como mostrado no Esquema 1C, fornecidos aqui são mé- todos para preparar um composto de Fórmula (C-2):
(C-2), ou sal do mesmo, compreendendo reagir um composto de Fórmula (A- B):
x e í Ros :
(A-B), ou um sal do mesmo, na presença de níquel e zircônio; em que: RM? e RP? são alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional- mente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; X' é halogênio ou um grupo de saída; R$ é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmen- te substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e o representa um ligante. reações de cetolização mediadas por Ni/Zr fornecidas aqui são reali- zadas na presença de níquel.
Em certas modalidades, a reação de ce- tolização é realizada na presença de um complexo de níquel.
Qualquer complexo de níquel (por exemplo, sal de níquel, complexo de níquel, catalisador de níquel, ou pré-catalisador de níquel) conhecido ou dis- ponível na técnica pode ser usado na reação.
Em certas modalidades, a reação de cetolização é realizada na presença de níquel(l!l). Em cer- ta modalidade, a reação de cetolização é realizada na presença de um níquel(0). Em certas modalidades, o complexo de níquel é de fórmula: NiX2e(ligante), em que X é halogênio (por exemplo, CI, Br, |, ou F). Em certas modalidades, "ligante" é um ligante bidentado. Em certas moda- lidades, o ligante é um ligante bispiridila opcionalmente substituído. Em certas modalidades, o complexo de níquel é NiX2e(tbbpy), em que X é halogênio (por exemplo, CI, Br, |, ou F), e "tbbpy" é 4,4'-bis(terc- e.
ON butil)-2,2'-bipiridina, tendo a estrutura: 2N . Em certas mo- dalidades, o complexo de níquel is NiClze(tbbpy). Em certas modalida- des, o complexo de níquel é NiBr2e(tbbpy).
[00112] Em certas modalidades, o complexo de níquel é usado após complexação de uma fonte de níquel e um "ligante" na solução. Em certas modalidades, o complexo de níquel é de fórmula: NiXe(li- gante); em que X é halogênio e "ligante" é um ligante bidentado. Em certas modalidades, a fonte de níquel é NICl2; o "ligante" é 4,4'-di-terc- butil-2,2'-dipiridila (tbbpy); e o complexo de níquel resultante é da fór- mula NiCl2e(tbbpy). Em certas modalidades, a fonte de níquel é NIBro; e o "ligante" é 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (tbbpy); e o complexo de níquel resultante é da fórmula NiBra2e(tbbpy).
[00113] Em certas modalidades, o níquel está presente em uma quantidade catalítica. Em certas modalidades, o níquel está presente em aproximadamente 1-5 % em mol, 5-10 % em mol, 1-10 % em mol, 5-20 % em mol, 10-20 % em mol, 20-30 % em mol, 20-40 % em mol, 30-40 % em mol, 40-50 % em mol, 50-60 % em mol, 60-70 % em mol, 70-80 % em mol, ou 80-90 % em mol em relação a um composto de Fórmula (A) ou (B) na mistura de reação. Em certas modalidades, o níquel está presente em de 1-50 % em mol. Em certas modalidades, o níquel está presente em de 1-10 % em mol. Em certas modalidades, o níquel está presente em aproximadamente 5 % em mol. Em certas modalidades, o níquel está presente em aproximadamente 30 % em mol. Em certas modalidades, o níquel está presente em uma quanti- dade estequiométrica ou em excesso em relação a um composto de Fórmula (A) ou (B) na mistura de reação. Em certas modalidades, aproximadamente 1 equivalente de níquel está presente (isto é, este- quiométrica). Em outras modalidades, mais que 1 equivalente de ní- quel está presente (isto é, excesso).
[00114] “Como descrito acima, as reações de cetolização mediadas por Ni/Zr são realizadas na presença de zircônio. Em certas modalida- des, a reação é realizada na presença de um complexo de zircônio. Qualquer fonte de zircônio (por exemplo, sal de zircônio, complexo, catalisador ou pré-catalisador) conhecida ou disponível na técnica po- de ser usada na reação. Em certas modalidades, a fonte de zircônio é da fórmula (ligante)nZrX2; em que n é o número de ligantes (por exem- Plo, 0, 1, 2, 3, 4), e X é halogênio (por exemplo, CI, Br, |, ou F). Em certas modalidades, n é 2, e o ligante é ciclopentadienila. Em certas modalidades, a fonte de zircônio é Cp2ZrX2. Em certas modalidades, a fonte de zircônio é Cp2ZrCla.
[00115] Em certas modalidades, o zircônio está presente em uma quantidade catalítica. Em certas modalidades, o zircônio está presente entre 1-5 % em mol, 5-10 % em mol, 1-10 % em mol, 5-20 % em mol, 10-20 % em mol, 20-30 % em mol, 30-40 % em mol, 40-50 % em mol, 50-60 % em mol, 60-70 % em mol, 70-80 % em mol, ou 80-90 % em mol em relação a um composto de Fórmula (A) ou (B) na mistura de reação. Em certas modalidades, o zircônio está presente em uma quantidade estequiométrica ou em excesso em relação a um compos- to de Fórmula (A) ou (B) na mistura de reação. Em certas modalida- des, aproximadamente 1 equivalente de zircônio está presente (isto é, estequiométrica). Em outras modalidades, mais que 1 equivalente de zircônio está presente (isto é, excesso). Em certas modalidades, apro- ximadamente 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 equivalentes de zircônio estão presentes. Em certas modalidades, aproximadamente 3 equivalentes de zircônio es- tão presentes.
[00116] Em certas modalidades, uma reação de cetolização media- da por Ni/Zr fornecida aqui é realizada na presença de um ou mais re- agentes ou catalisadores adicionais, tal como um metal de redução. Em certas modalidades, o metal de redução é zinco. Em certas moda- lidades, o metal de redução é magnésio. Em certas modalidades, me- tal zinco é usado (isto é, zinco(0)). Em certas modalidades, o metal magnésio é usado (isto é, magnésio(O0)). Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de pó de zinco, folha de zinco, contas de zinco, ou qualquer outra forma de metal zinco. Em certas modali- dades, um sal de zinco é usado tais como acetato de zinco, sulfato de zinco, cloreto de zinco, brometo de zinco, iodeto de zinco, fluoreto de zinco, sulfeto de zinco, ou fosfato de zinco. O zinco pode estar presen- te em uma quantidade catalítica, estequiométrica, ou em excesso. Em certas modalidades, o zinco está presente em excesso (isto é, mais que 1 equivalente) em relação a um composto de Fórmula (A) ou Fór- mula (B). Em certas modalidades, entre 1 e 10 equivalentes de zinco são usados. Em certas modalidades, aproximadamente 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, ou 10 equivalentes de zinco estão presen- tes. Em certas modalidades, aproximadamente 6 equivalentes de zin- co são usados.
[00117] Em certas modalidades, a reação de cetolização é realiza- da na presença de um ou mais reagentes que ajudam a ativar o metal zinco na reação (por exemplo, clareando a superfície de óxido de zin- co). Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de um haleto de trialquilsilila (por exemplo, cloreto de trietilsilila (TESCI)). Es-
te reagente pode estar presente em uma quantidade catalítica, este- quiométrica, ou em excesso. Em certas modalidades, aproximadamen- te 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, ou 10 equivalentes deste reagente está presente. Em certas modalidades, aproximadamente 1,5 equivalentes deste reagente está presente.
[00118] Em certas modalidades, a cetolização mediada por Ni/Zr é realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais (isto é, além de níquel, zircônio, e zinco.
[00119] Em certas modalidades, a reação de cetolização mediada por Ni/Zr é realizada na presença de uma base ou sequestrante de próton. Em certas modalidades, a base é uma base de piridina. Em certas modalidades, a base é 2,6-di-terc-butil piridina. Em certas mo- dalidades, a base é 2,6-lutidina. Em certas modalidades, a base é 2,6- di-terc-butil-4-metilpiridina. Em certas modalidades, a base é usada em uma quantidade estequiométrica ou em excesso. Em certas modalida- des, aproximadamente 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, ou 10 equivalentes da base ou sequestrante de próton estão presentes. Em certas modalidades, aproximadamente 4 equivalentes da base ou se- questrante de próton são usados.
[00120] Em certas modalidades, a cetolização mediada por Ni/Zr descrita aqui é realizada em um solvente. Qualquer solvente pode ser usado, e o escopo do método não está limitado a qualquer solvente ou mistura particular de solventes. O solvente pode ser polar ou não po- lar, prótico ou aprótico, ou uma combinação de solventes (por exem- plo, cossolventes). Exemplos de solventes orgânicos úteis são forneci- dos aqui. Em certas modalidades, a reação de cetolização é realizada em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI). Em certas modalidades, a rea- ção de cetolização é realizada em uma mistura de 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI )/tetra-hidrofurano (THF). Em certas modalidades, a reação de cetolização é realizada em uma mistura de 1,3-dimetil-2-
imidazolidinona (DMI)/acetato de etila (EtOAc).
[00121] As reações de cetolização mediadas por Ni/Zr descritas aqui podem ser realizadas em qualquer concentração no solvente. Concentração refere-se à concentração molar (mol/L) de pares de acoplamento (por exemplo, compostos de Fórmula (A) ou (B)) em um solvente. Em certas modalidades, a concentração é cerca de 0,1 M. Em certas modalidades, a concentração é aproximadamente 0,5 M. Em certas modalidades, a concentração é aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, ou 0,9 M. Em certas modalidades, a concen- tração é mais que 1 M. Em certas modalidades, a concentração é me- nos que 0,1 M.
[00122] As reações de cetolização mediadas por Ni/Zr descritas aqui podem ser realizadas em qualquer temperatura. Em certas moda- lidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente (isto é, entre 18 e 24 ºC). Em certas modalidades, a reação é realizada abaixo da temperatura ambiente (por exemplo, entre 0 ºC e temperatu- ra ambiente). Em certas modalidades, a reação é realizada acima da temperatura ambiente (por exemplo, entre temperatura ambiente e 100 ºC). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximada- mente 100ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC.
[00123] Em certas modalidades, a reação de cetolização mediada por Ni/Zr é realizada na presença de um complexo de níquel, um com- plexo de zircônio, e um metal de redução. Em certas modalidades, o complexo de níquel é NiBra(dtbbpy). Em certas modalidades, o com- plexo de zircônio é Cp2ZrCl2. Em certas modalidades, o metal de redu- ção é zinco. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, e metal zinco. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente polar tal como DMI (1,3-dimetil-2- imidazolidinona). Em certas modalidades, a reação é realizada em tor- no da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é reali- zada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. Em certas modalidades, a rea- ção é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC. Por exemplo, em cer- tas modalidades, o acoplamento é realizado sob as seguintes condi- ções: 5 % em mol de NiBr2(dtbbpy), 1,0 equivalente de Cp2ZrCl2, metal zinco em excesso, em DMI em temperatura ambiente.
[00124] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, metal zinco, e uma base ou sequestrante de próton. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, metal zinco, e (t-Bu)2(Me)Py. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma mistura de DMI e EtOAc (acetato de etila). Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente tempe- ratura ambiente a aproximadamente 100ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC. Por exemplo, em cer- tas modalidades, o acoplamento é realizado sob as seguintes condi- ções: 30 % em mol de NiBr2(dtbbpy), 3,0 equivalentes de Cp2ZrCla, 6,0 equivalentes de metal zinco, e 4,0 equivalentes de (t-Bu)-(Me)Py, em DMI-EtOAc em temperatura ambiente. Síntese de Halicondrinas e Análogos
[00125] As reações de cetolização mediadas por Ni/Zr fornecidas aqui podem ser aplicadas à síntese de halicondrinas (por exemplo, ha- licondrina A, B, C; homo-halicondrina A, B, C, nor-halicondrina A, B, C) e seus análogos. Em certas modalidades, os métodos são úteis na síntese de compostos de Fórmula (H3-A), tal como Composto (1). Em certas modalidades, os métodos compreendem as etapas de: (1) aco- plar um bloco de construção da "metade esquerda" com um bloco de construção da "metade direita" via uma reação de cetolização mediada por Ni/Zr fornecida aqui; seguido por (2) ciclizar o produto de acopla- mento resultante (por exemplo, ciclização mediada por ácido); opcio- nalmente, seguido por quaisquer transformações sintéticas necessá- rias para chegar ao produto desejado. Síntese de Halicondrinas
[00126] As reações de cetolização mediadas por Ni/Zr fornecidas aqui podem ser aplicadas à preparação de halicondrinas (por exemplo, halicondrina A, B, C) e seus análogos. Por exemplo, como mostrado no Esquema 2A, acoplamento de uma metade esquerda da Fórmula (L-2-14) com uma metade direita da Fórmula (R-2-1) por uma cetoliza- ção mediada por Ni/Zr produz uma cetona da Fórmula (H-2-ll), cicliza- ção da qual fornece um composto de Fórmula (H-2-1), que é uma hali- condrina ou um análogo da mesma, ou um intermediário a esta. Esquema 2A = * sã SAO WA o sal) sro: TR DI Da me AÇO TAL od Legenda das figures: - cetolização mediada por Zr/Ni - metade esquerda - metade direita
[00127] É fornecido aqui um método de preparar um composto de
Fórmula (H-2-1): Re Re RPãO o. 5 Ss H PO | OTIA 2 * “AT DA A A? TE RO A q RP'O HR E Sox F no ADA bh... O. RX Rº Re (H-2-1), ou um sal do mesmo, o método compreendendo ciclizar um composto de Fórmula (H-2-1):
R OR? nu ; Ka o np H O oi O. Ro H Rº Ô o. H
PS NS RPºO' ão ce To? F' Rê o RR A. O. RX Rs (H-2-11), ou um sal do mesmo, em que: R1, R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: % É cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usa- dos juntamente para formar: % * RP'1, RP2, RP3, RP4, e RPS são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio;
R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00128] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (H-2-ll), ou um sal do mesmo, é realizada na pre- sença de um ácido. O ácido pode ser um ácido de Lewis ou um ácido de Bransted. Em certas modalidades, o ácido é um ácido de Bronsted. Em certas modalidades, o ácido é um ácido sulfônico. Em certas mo- dalidades, o ácido é um sal de um ácido sulfônico. Em certas modali- dades, o ácido é um sal de piridínio. Em certas modalidades, o ácido é p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS). Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade catalítica. Em certas modali- dades, o ácido está presente em uma quantidade estequiométrica (por exemplo, aproximadamente 1 equivalente) ou em excesso (por exem- Pplo, mais que 1 equivalente). Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade em excesso (por exemplo, cerca de 5 equivalentes).
[00129] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de PPTS. Em certas modalidades, a etapa é realizada em um solvente tal como CH2Cl2. Em certas modalidades, a reação é rea- lizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a apro- ximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de 20ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada sob as seguintes condições: 5 equiva- lentes de PPTS em CH2Cl2 em torno de 20ºC (por exemplo, por 2 ho- ras).
[00130] Em certas modalidades, RP!, RP?, e RP? são grupos proteto- res silila, e RPº e RP são hidrogênio. Em certas modalidades, Rº* e RP? são TBS, RP? é TES, e RPº e RPº são hidrogênio.
[00131] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (H-2-1l) é de Fórmula (H-2-1IA): R2
OH e ta, H O O O. Ho: Hã SA H HO ú o nom o Fr Rô > R
1. O. RX Rº Rô (H-2-1IA), ou um sal do mesmo.
[00132] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (H-2-11): R2 ORPé RPºO H o) o Ho oi (o) RP'O HR 5 ó H RPSO ú o neo o CS. do Fr Rº > R tm. O. RX Rº Rº (H-2-11), ou um sal do mesmo, o método compreendendo acoplar um composto de Fórmula (L-2-14):
no P4 y OR Ro so HR (L-2-14), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-2-l): x n Rº RFO ê [A & & o CE ox C. ES " Rº Rº (R-2-1), ou um sal do mesmo, em que: R$ é alqguila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X' é halogênio ou um grupo de saída; R1, R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Av.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: Ad.
RP, RP?, RP3, RPº, e RPº são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio;
R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R“º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00133] Em certas modalidades, a etapa de acoplar para fornecer um composto de Fórmula (H-2-ll) é uma cetolização mediada por Ni/Zr fornecida aqui. Quaisquer reagentes ou condições fornecidas aqui pa- ra a cetolização mediada por Ni/Zr podem ser usados no acoplamento. Em certas modalidades, a reação de cetolização mediada por Ni/Zr é realizada na presença de um complexo de níquel, um complexo de zircônio, e um metal de redução. A reação pode da mesma forma ser realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais, uma tal base ou sequestrante de próton. Em certas modalidades, o complexo de níquel é NiBr2(dtbbpy). Em certas modalidades, o complexo de zir- cônio é Cp2ZrCl2. Em certas modalidades, o metal de redução é zinco. Em certas modalidades, a base ou sequestrante de próton adicional é (t-Bu)2(Me)Py. Em certas modalidades, a reação é realizada na pre- sença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, e metal zinco. Em certas modalida- des, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, e metal zinco. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, metal zinco, e (t-Bu)2-(Me)Py. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente polar tal como DMI (1,3-dimetil-2-imidazolidinona). Em certas modalidades, a reação é re- alizada em uma mistura de DMI e EtOAc (acetato de etila). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura va- riando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamen- te 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente.
[00134] Por exemplo, em certas modalidades, o acoplamento é rea- lizado sob as seguintes condições: 30 % em mol de NiBr2(dtbbpy), 3,0 equivalentes de Cp2ZrCl2, 6,0 equivalentes de metal zinco, e 4,0 equi- valentes de (t-Bu)2(Me)Py, em DMI-EtOAc em temperatura ambiente.
[00135] Em certas modalidades, RP, RP?, RP3, RPº e RPº são grupos protetores silila. Em certas modalidades, RP? e RP? são TBS; e R”º, RP, e RPº são TES.
[00136] Em certas modalidades, o método de preparar um compos- to de Fórmula (H-2-1l) também compreende uma ou mais etapas de desproteger um ou mais átomos de oxigênio do composto de Fórmula (H-2-11) (por exemplo, para produzir um composto de Fórmula (H-2- IIA), ou um sal do mesmo). Em certas modalidades, o composto resul- tante ou sal do mesmo pode, em seguida, ser usado na etapa de cicli- zação para produzir um composto de Fórmula (H-2-1), ou um sal do mesmo. Em certas modalidades, a etapa de desproteção é realizada na presença de uma fonte de fluoreto (por exemplo, quando o um ou mais átomos de oxigênio é(são) protegido(s) com grupos silila).
[00137] Exemplos de fontes de fluoreto useful na invenção incluem, porém, não estão limitados a, fluoretos de metal (por exemplo, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fluoreto de prata) e fluoretos de tetra-alqguilamônio (por exemplo, fluoreto de tetrametila- mônio, fluoreto de tetraetilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio). Em certas modalidades, a fonte de fluoreto é um fluoreto de tetra-alquila- mônio. Em certas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de tetra- butilamônio (TBAF). Em certas modalidades, fluoreto de hidrogênio
(HF) é usado. Em certas modalidades, HFepiridina é usado como a fonte de HF source. Outros exemplos de grupos protetores úteis na presente invenção e reagentes úteis em reações de proteção/despro- teção podem ser encontrados na técnica, por exemplo, em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3 edi- tion, John Wiley & Sons, 1999, incorporados aqui por referência.
[00138] “Uma vez obtido um composto de Fórmula (H-2-1), ou sal do mesmo, o método pode compreender uma ou mais etapas adicionais (por exemplo, desprotecção, proteção, substituição, adição, elimina- ção) para produzir um composto desejado (por exemplo, halicondrina A, B, C ou um análogo das mesmas). Síntese de Homo-halicondrinas
[00139] As reações de cetolização mediadas por Ni/Zr fornecidas aqui podem ser aplicadas à preparação de homo-halicondrinas (por exemplo, homo-halicondrina A, B, C), e seus análogos. Por exemplo, como mostrado no Esquema 2B, o acoplamento de uma metade es- querda da Fórmula (L-2-16) com uma metade direita da Fórmula (R-2- 1) por uma cetolização mediada por Ni/Zr produz uma cetona da Fór- mula (HH-2-ll), ciclização da qual fornece um composto de Fórmula (HH-2-1), que é um produto natural de homo-halicondrina ou um análo- go da mesma, ou um intermediário a esta. Esquema 2B A E no girar à dor Tao Eat o RR data re eo EO o pç COESO, man E
Legenda das figuras: - cetolização mediada por Zr/Ni - metade esquerda - metade direita - ciclização
[00140] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (HH-2-1): 2 3 Ro HH R o HH o 2 OS RP'O o O, Ô Õ H R io OT o o RP À o H AH A :ORtoH HO HQ o Rº Dor w Ró LO» | R nm. O. RX Rô Rº (HH-2-), ou um sal do mesmo, o método compreendendo ciclizar um composto de Fórmula (HH-2-l): R2? H H OR? RP'O. Oo O. o + DOM 1 Rº RPO H o oi fo) nO AQ Sd H PS 2 7 > RO ú OE Re nro CE So . 2 Or. Ni 5 | R R mm. O. RX Rô R6 (HH-2-11), ou um sal do mesmo, em que: R1, R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída;
cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Ay.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: Ay.
RP, RP3, RP4, e RPº são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00141] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (HH-2-ll), ou um sal do mesmo, é realizada na pre- sença de um ácido. O ácido pode ser um ácido de Lewis ou um ácido de Bransted. Em certas modalidades, o ácido é um ácido de Bronsted. Em certas modalidades, o ácido é um ácido sulfônico. Em certas mo- dalidades, o ácido é um sal de um ácido sulfônico. Em certas modali- dades, o ácido é um sal de piridínio. Em certas modalidades, o ácido é piridínio p-toluenossulfonato (PPTS). Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade catalítica. Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade estequiométrica (por exemplo, aproximadamente 1 equivalente) ou em excesso (por exemplo, mais que 1 equivalente). Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade em excesso (por exemplo, cerca de 5 equivalentes).
[00142] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de PPTS. Em certas modalidades, a etapa é realizada em um solvente tais como CH2Cl2. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de 20ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada sob as seguintes condições: 5 equiva- lentes de PPTS em CH2Cl2 em torno de 20ºC (por exemplo, por 2 ho- ras).
[00143] Em certas modalidades, RP e RP? são grupos protetores silila; e RP* e RPº são hidrogênio. Em certas modalidades, Rº”* é TBS; RP?is TES; e RPº e RPº são hidrogênio.
[00144] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (HH-2-1I) é de Fórmula (HH-2-IIA): R2 Ho à o “ 8 To? CF ox [. E " Rº Rº (HH-2-1IA), ou um sal do mesmo.
[00145] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (HH-2-11):
R? ORPº
H S RO ol O) o É DOCA n R RO o o O. nO ng DS H
NOM RPSO! ú o nor fo) SE Sox x LL Ou r Rô R No) Rº Rô Re (HH-2-11), ou um sal do mesmo, o método compreendendo acoplar um composto de Fórmula (L-2-16): R2 .ORP?
H H DO RP'o o. ol) 3 io AGR. RP À Oo H H Ri (L-2-16), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-2-l): x n R Oi O. o O. á RP5O QT 7 o A 2 RH 4 . O. P Rº R nm, O: RX Rô Rº (R-2-1), ou um sal do mesmo, em que: R$ é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X' é halogênio ou um grupo de saída; R', R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê-
nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Av.
RP1, RPô, RPº, e RPº são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00146] Em certas modalidades, a etapa de acoplar para fornecer um composto de Fórmula (HH-2-ll) é uma cetolização mediada por Ni/Zr como fornecida aqui. Quaisquer reagentes ou condições forneci- dos aqui para a cetolização mediada por Ni/Zr podem ser usados no acoplamento. Em certas modalidades, a reação de cetolização media- da por Ni/Zr é realizada na presença de um complexo de níquel, um complexo de zircônio, e um metal de redução. A reação pode da mes- ma forma ser realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais, uma tal base ou sequestrante de próton. Em certas modalidades, o com- plexo de níquel é NiBr2(dtbbpy). Em certas modalidades, o complexo de zircônio é Cp2ZrCl2. Em certas modalidades, o metal de redução é zinco. Em certas modalidades, a base ou sequestrante de próton adicional é (t- Bu)-(Me)Py. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, e metal zinco. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, e metal zinco. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, metal zinco, e (t-Bu)-(Me)Py. Em certas mo- dalidades, a reação é realizada em um solvente polar tal como DMI (1,3-dimetil-2-imidazolidinona). Em certas modalidades, a reação é re- alizada em uma mistura de DMI e EtOAc (acetato de etila). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura va- riando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamen- te 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente.
[00147] Por exemplo, em certas modalidades, o acoplamento é rea- lizado sob as seguintes condições: 30 % em mol de NiBr2(dtbbpy), 3,0 equivalentes de Cp2ZrCl2, 6,0 equivalentes de metal zinco, e 4,0 equi- valentes de (t-Bu)2(Me)Py, em DMI-EtOAc em temperatura ambiente.
[00148] Em certas modalidades, RP!, RP?, RP?, RPº e RPº são grupos protetores silila. Em certas modalidades, RP? e RP? são TBS; e R”º, RP, e RPº são TES.
[00149] Em certas modalidades, o método de preparar um compos- to de Fórmula (HH-2-1Il) também compreende uma ou mais etapas de desproteger um ou mais átomos de oxigênio do composto de Fórmula (HH-2-lI) (por exemplo, para produzir um composto de Fórmula (HH-2- IIA), ou um sal do mesmo). Em certas modalidades, o composto resul- tante, ou sal do mesmo, é, em seguida, ciclizado pra produzir um composto de Fórmula (HH-2-1), ou um sal do mesmo. Em certas moda-
lidades, uma etapa de desproteção é realizada na presença de uma fonte de fluoreto (por exemplo, quando um ou mais átomos de oxigê- nio são protegidos com grupos silila). Exemplos de fontes de fluoreto são fornecidos aqui.
[00150] Uma vez que obtido um composto de Fórmula (HH-2-1), ou sal do mesmo, uma ou mais etapas adicionais (por exemplo, desprote- ção, proteção, substituição, adição, eliminação) podem ser realizadas para produzir um composto desejado (por exemplo, homo-halicondrina A, B, C, ou um análogo da mesma, ou intermediário a esta). Síntese de Nor-halicondrinas
[00151] As reações de cetolização mediadas por Ni/Zr fornecidas aqui podem ser aplicadas à preparação de nor-halicondrinas (por exemplo, nor-halicondrina A, B, C) e seus análogos. Por exemplo, co- mo mostrado no Esquema 2C, acoplamento de uma metade esquerda da Fórmula (L-2-15) com uma metade direita da Fórmula (R-2-1) por uma cetolização mediada por Ni/Zr produz uma cetona da Fórmula (NH-2-ll), ciclização da qual fornece um composto de Fórmula (NH-2- 1), que é uma nor-halicondrina ou um análogo da mesma, ou interme- diário a esta. Esquema 2C OR à O ER OW ZiNimediated e us DO vancrarr e > = Foo A o Roe TE FER, ER LA / R (NH-2-1) F Re Legenda das figuras:
- cetolização mediada por Zr/Ni - metade esquerda - metade direita - ciclização
[00152] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (NH-2-1): Won a H o DO O. RP? ),. H o. o > o? O 7 Oo o 2: O EDMER O SEA Nu MNNO) po H A A AR H Roc NR O Ls FP Rº RY a, O. RX Rô Rº (NH-2-1), ou um sal do mesmo, o método compreendendo ciclizar um composto de Fórmula (NH-2-ll): R? H ORP? RPãO,,. O. o DOOM n Rº MW o O O.
H H R7O2C R 2 O O PS, ç 7 Y RPSO' Ê A neo o O for . Pao [ Rº RY nm, O. RX Rô Rº (NH-2-I1), ou um sal do mesmo, em que: R', R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha-
logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Ay.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: A.
RP3, RP4, e RPº são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R” é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00153] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (NH-2-ll), ou um sal do mesmo, é realizada na pre- sença de um ácido. O ácido pode ser um ácido de Lewis ou um ácido de Bransted. Em certas modalidades, o ácido é um ácido de Bronsted. Em certas modalidades, o ácido é um ácido sulfônico. Em certas mo- dalidades, o ácido é um sal de um ácido sulfônico. Em certas modali- dades, o ácido é um sal de piridínio. Em certas modalidades, o ácido é p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS). Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade catalítica. Em certas modali- dades, o ácido está presente em uma quantidade estequiométrica (por exemplo, aproximadamente 1 equivalente) ou em excesso (por exem- plo, mais que 1 equivalente). Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade em excesso (por exemplo, cerca de 5 equivalentes).
[00154] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de PPTS. Em certas modalidades, a etapa é realizada em um solvente tal como CH2Cl2. Em certas modalidades, a reação é rea- lizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a apro- ximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de 20ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a eta- pa de ciclização é realizada sob as seguintes condições: 5 equivalentes de PPTS em CH2Cl2 em torno de 20ºC (por exemplo, por 2 horas).
[00155] Em certas modalidades, RP? é um grupo protetor silila; R' é alquila opcionalmente substituída; e RPº e RPº são hidrogênio. Em cer- tas modalidades, RP? é TES; R' é metila; e RPº e RPº são hidrogênio.
[00156] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (NH-2-ll) é de Fórmula (NH-2-IIA): R2 Ho. nt ST o DOOM np R ao) he Vo H ? Ho ú o “ = = o CE 2 o
E RO Rô R$ (NH-2-IIA), ou um sal do mesmo.
[00157] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (NH-2-1ll): R? P4
H OR RPãO,,. O, o DOOM n Rº FW o oi O. H 51 H R7O2C R 1 O O P5, ç 7 Y R PO É o = Ro nº o . Pálio [ Rº RY nm, O. RX Rô Rº (NH-2-I1), ou um sal do mesmo, o método compreendendo acoplar um composto de Fórmula (L-2-15): R? K RP4 o . Ss Soon AR pod ROC Ri (L-2-15), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-2-l): x n R oi O. o O. PS, z "7 RFO É o“ mo o CE Sor : LO ' Rº RY a, O. RX Rô Rº (R-2-1), ou um sal do mesmo, em que: R$ é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio-
nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X' é halogênio ou um grupo de saída; R', R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Av.
RP3, RP4, e RPº são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R' é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00158] Em certas modalidades, a etapa de acoplar para fornecer um composto de Fórmula (NH-2-ll) é a cetolização mediada por Ni/Zr fornecida aqui. Quaisquer reagentes ou condições fornecidos aqui pa- ra a cetolização mediada por Ni/Zr podem ser usados no acoplamento. Em certas modalidades, a reação de cetolização mediada por Ni/Zr é realizada na presença de um complexo de níquel, um complexo de zircônio, e um metal de redução. A reação pode da mesma forma ser realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais, uma tal base ou sequestrante de próton. Em certas modalidades, o complexo de níquel é NiBr2(dtbbpy). Em certas modalidades, o complexo de zir- cônio é Cp2ZrCl2. Em certas modalidades, o metal de redução é zinco. Em certas modalidades, a base ou sequestrante de próton adicional é (t-Bu)2(Me)Py. Em certas modalidades, a reação é realizada na pre- sença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, e metal zinco. Em certas modalida- des, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, e metal zinco. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, metal zinco, e (t-Bu)2(Me)Py. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente polar tal como DMI (1,3-dimetil-2-imidazolidinona). Em certas modalidades, a reação é re- alizada em uma mistura de DMI e EtOAc (acetato de etila). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura va- riando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamen- te 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente.
[00159] Por exemplo, em certas modalidades, o acoplamento é rea- lizado sob as seguintes condições: 30 % em mol de NiBr2(dtbbpy), 3,0 equivalentes de Cp2ZrCl2, 6,0 equivalentes de metal zinco, e 4,0 equi- valentes de (t-Bu)2(Me)Py, em DMI-EtOAc em temperatura ambiente.
[00160] Em certas modalidades, RP? é um grupo protetor silila; R' é alquila opcionalmente substituída; e RP* e RPº são grupos protetores silila. Em certas modalidades, RP? é TES; R? é metila; e Rºº e RPº são TES.
[00161] Em certas modalidades, o método de preparar um compos- to de Fórmula (NH-2-1Il) também compreende uma ou mais etapas de desproteger um ou mais átomos de oxigênio do composto de Fórmula (NH-2-ll) (por exemplo, para produzir um composto de Fórmula (NH-2- IIA), ou um sal do mesmo). Em certas modalidades, o composto resul- tante, ou sal do mesmo, é, em seguida, ciclizado para produzir um composto de Fórmula (NH-2-1), ou um sal do mesmo. Em certas moda- lidades, uma etapa de desproteção é realizada na presença de uma fonte de fluoreto (por exemplo, quando o um ou mais átomos de oxi- gênio é(são) protegido(s) com grupos silila). Exemplos de fontes de fluoreto são fornecidos aqui.
[00162] “Uma vez obtido um composto de Fórmula (NH-2-1), ou sal do mesmo, o método pode compreender uma ou mais etapas adicio- nais (por exemplo, desproteção, proteção, substituição, adição, elimi- nação) para produzir um composto desejado (por exemplo, homo- halicondrina A, B, C, ou um análogo da mesma). Síntese de Análogos de Halicondrina Adicionais
[00163] Métodos para a preparação de análogos adicionais de hali- condrina são fornecidos aqui. As reações de cetolização mediadas por Ni/Zr fornecidas aqui podem ser aplicadas à preparação de análogos adicionais de halicondrina. Por exemplo, como mostrado no Esquema 2D, acoplamento de uma metade esquerda da Fórmula (L-2-6) com uma metade direita da Fórmula (R-2-1) por uma cetolização mediada por Ni/Zr produz uma cetona da Fórmula (H3-2-ll), ciclização da qual fornece um composto de Fórmula (H3-2-1). O composto de Fórmula (H3-2-1) pode ser submetido a outra transformação sintética para pro- duzir um composto desejado.
Esquema 2D nv QE Bão. o O oie a SOR zmimedasa RFO, o. + ER A tetolzation ee > De t SE “LE + o (L-2-6) i e “ Tentar FE «o gra "” a R [PE O O Sara o : nes man RR t53-2:0 " Legenda das figuras: - cetolização mediada por Zr/Ni - metade esquerda - metade direita - ciclização
[00164] Como mostrado no Esquema 2D, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (H3-2-l): 2 3
RA H HR H O O E O. RFP8O, O. H C o o? DOS 7 o o o
RONAN HH SANA H Ri O 2 o .- Pálio F Rô R nm. O. RX Rô Rº (H3-2-), ou um sal do mesmo, o método compreendendo ciclizar um composto de Fórmula (H3-2-1):
R2 RO, LJ,
H À H Ron ol 9 aà CE ox
DUO RS 7 R Rô Rº (H3-2-11), ou um sal do mesmo, em que: R1, R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são
À usados juntamente para formar: % É cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são
À usados juntamente para formar: % É RP, RPS, e RP6 são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcio- nalmente substituída; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00165] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (H3-2-1l) é de Fórmula (H3-2-1lA): R2
OH RPÕO,,, O) o NM yu Rô mo 1 A H 51 H
R A " o O HO' á o = RA s O CE dor ç LL Ou, | Rº R tm, O. RX Rô Rº (H3-2-1IA), ou um sal do mesmo.
[00166] Em certas modalidades, o método é um método de prepa- rar o Composto (2): Ho,, o i H O o Dom o No) HO So H A A : H A Hi o SÓ o RM Pu, 2 o Lo Composto (2), ou um sal do mesmo, o método compreendendo ciclizar um composto da fórmula:
HO, LJ" op Hz . õ O H Ho nº “ o o lo Composto (C), ou um sal do mesmo.
[00167] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (H3-2-1Il), Composto (C), ou um sal do mesmo, é rea- lizada na presença de um ácido. O ácido pode ser um ácido de Lewis ou um ácido de Bransted. Em certas modalidades, o ácido é um ácido de Broansted. Em certas modalidades, o ácido é um ácido sulfônico. Em certas modalidades, o ácido é um sal de um ácido sulfônico. Em certas modalidades, o ácido é um sal de piridínio. Em certas modali- dades, o ácido é p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS). Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade catalítica. Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade este- quiométrica (por exemplo, aproximadamente 1 equivalente) ou em ex- cesso (por exemplo, mais que 1 equivalente). Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade em excesso (por exemplo, cerca de 5 equivalentes). Em certas modalidades, a etapa é realizada em um solvente. Em certas modalidades, a reação é realizada em di- clorometano (DCM). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximada- mente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de 20ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de 9-11ºC.
[00168] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de PPTS. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de PPTS em DCM. Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada sob as seguintes con- dições: 5 equivalentes de PPTS em DCM em torno de 20ºC (por exemplo, por 2 horas). Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada sob as seguintes condições: 5 equivalentes de PPTS em DCM em torno de 9-11ºC (por exemplo, por 3 horas).
[00169] Em certas modalidades, dois RPº são grupos protetores oxigênio; e RPº e RPº são hidrogênio. Em certas modalidades, dois RºPº
R
TO são unidos para formar: o ; e RPº e RP são hidrogênio. Em tBu Bans C certas modalidades, dois RPº são unidos para formar: o" ;e RPº e RPº são hidrogênio. Em certas modalidades, cada RP6, RP4, e RPS são cada qual hidrogênio. Em certas modalidades, um ou mais grupos hidroxila livres de Composto (C) é(são) substituído(s) com um grupo protetor oxigênio (por exemplo, um grupo protetor silila).
[00170] Como mostrado no Esquema 2D, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (H3-2-ll): Re RO, O) Ã RO. . so o Ápido "V RO” Fx ” & T Á o Ro DE EE, Re Rº (H3-2-11),
ou um sal do mesmo, o método compreendendo acoplar um composto de Fórmula (L-2-6): R? .ORPº RO, o) 9 oO o AGR RO,
OS O
H R (L-2-6), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-2-l): x H Rº O O.
O O A PS, R KA RP%O ú E no O Sor ç Rô O R tm, O. RX Rs (R-2-1), ou um sal do mesmo, em que: R$ é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X' é halogênio ou um grupo de saída; R', R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: % *.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: % É
RP, RPS, e RP6 são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcio- nalmente substituída; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00171] Em certas modalidades, o método compreende acoplar um composto de Fórmula (E-L): í .ORPº RO, NO) o RO. . CO AA Hi (E-L), ou um sal do mesmo, com um composto da fórmula (E-R):
H Ro ão " 9 o o XÊ 2 ox NR Vu O lo (E-R), ou um sal do mesmo, para produzir um composto da fórmula (E-1):
RPÕO,,. 1 SJ PAGO: o Áto Hi H RP5O' í o “% o " o CX o oz W ou O» hu. O. (E), ou um sal do mesmo, em que: R$ é alqguila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X' é halogênio ou um grupo de saída; e RP4, RP, e RPô são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcio- nalmente substituída.
[00172] Em certas modalidades, a etapa de acoplar para fornecer um composto de Fórmula (H3-2-ll), (E-1), ou um sal do mesmo, é a cetolização mediada por Ni/Zr fornecida aqui. Quaisquer reagentes ou condições fornecidos aqui para a cetolização mediada por Ni/Zr podem ser usados no acoplamento. Veja, por exemplo, a seção intitulada Re- ações de Cetolização Mediadas por Ni/Zr acima.
[00173] Em certas modalidades, a reação de cetolização mediada por Ni/Zr é realizada na presença de complexos de níquel e zircônio. Em certas modalidades, a reação de cetolização mediada por Ni/Zr é realizada na presença de um complexo de níquel, um complexo de zircônio, e um metal de redução.
[00174] Em certas modalidades, o níquel é um complexo de níquel. Em certas modalidades, o níquel é um complexo de níquel(l!) ou ní- quel(0). Em certas modalidades, o complexo de níquel é de fórmula: NixX2e(ligante); em que X é halogênio e "ligante" é um ligante bidenta- do. Em certas modalidades, o complexo de níquel é usado após com- plexação de uma fonte de níquel e um "ligante" na solução. Em certas modalidades, a fonte de níquel é NICl2; o "ligante" é 4,4'-di-terc-butil- 2,2'-dipiridila (tbbpy); e o complexo de níquel é da fórmula NiCl2e(tbbpy). Em certas modalidades, a fonte de níquel é NiBr>; e o "ligante" é 4,4'-di- terc-butil-2,2'-dipiridila (tbbpy); e o complexo de níquel é da fórmula NIBrae(tbbpy).
[00175] Em certas modalidades, o complexo de zircônio é Cp2ZrCla. Em certas modalidades, Cp2ZrCl2 está presente em uma quantidade estequiométrica ou em excesso (por exemplo, de 1-4 equivalentes). Em certas modalidades, o metal de redução é metal zinco. Em certas modalidades, o metal de redução é metal manganês. Em certas moda- lidades, o metal zinco ou manganês está presente em uma quantidade em excesso. A reação pode da mesma forma ser realizada na presen- ça de um ou mais reagentes adicionais, uma tal base e/ou sequestran- te de próton. Em certas modalidades, a reação é realizada na presen- ça de (t-Bu)-(Me)Py. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de esponja de próton (por exemplo, 1,8-bis(dimetilamino) naftaleno).
[00176] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, e metal zinco. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, e metal manganês. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, metal zinco, e (t-Bu)2(Me)Py. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de NIiBr2(dtbbpy), Cp>2ZrCl2, metal manganês, e (t-Bu)2(Me)Py.
[00177] Em certas modalidades, a reação é realizada em um sol- vente polar, tal como DMI (1,3-dimetil-2-imidazolidinona). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma mistura de DMI e EtOAc (acetato de etila). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma mistura de DMI e etanol. Em certas modalidades, a reação é rea- lizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatu- ra ambiente a aproximadamente 100ºC. Em certas modalidades, a re- ação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC. Em certas modalida- des, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada em torno de 30ºC.
[00178] Por exemplo, em certas modalidades, o acoplamento é rea- lizado sob as seguintes condições: 30 % em mol de NiBr2(dtbbpy), 3,0 equivalentes de Cp2ZrCl2, 6,0 equivalentes de metal zinco, e 4,0 equi- valentes de (t-Bu)2(Me)Py, em DMI-EtOAc em temperatura ambiente.
[00179] Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na pre- sença de NIBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2, e metal manganês em DMI. Por exemplo, em certas modalidades, o acoplamento é realizado sob as seguintes condições: aproximadamente 75 % em mol de NiBr2(dtbbpy), 3,5 equivalentes de Cp2ZrCl2, e 7 equivalentes de metal manganês em DMI em torno de 30ºC (por exemplo, por 4 horas).
[00180] Em certas modalidades, o acoplamento é realizado reagin- do um composto de Fórmula (L-2-6), ou um sal do mesmo, na presen- ça de um composto de Fórmula (R-2-1), ou um sal do mesmo, Cp2ZrCl2, e metal manganês; seguido pela adição de NiBr2(dtbbpy) a uma mistura de reação. Em certas modalidades, o acoplamento é rea- lizado reagindo um composto de Fórmula (L-2-6), ou um sal do mes- mo, na presença de um composto de Fórmula (R-2-1), ou um sal do mesmo, Cp2ZrCl2, e metal manganês em DMI; seguido pela adição de NiBr2(dtbbpy) em uma solução de DMI a uma mistura de reação.
[00181] Em certas modalidades, o acoplamento é realizado reagin- do um composto de Fórmula (E-L), ou um sal do mesmo, na presença de um composto de Fórmula (R-L), ou um sal do mesmo, Cp2ZrCl2, e metal manganês; seguido pela adição de NiBr2(dtbbpy) a uma mistura de reação. Em certas modalidades, o acoplamento é realizado reagin- do um composto de Fórmula (E-L), ou um sal do mesmo, na presença de um composto de Fórmula (R-L), ou um sal do mesmo, Cp2ZrCl2, e metal manganês em DMI; seguido pela adição de NiBr2(dtbbpy) em uma solução de DMI a uma mistura de reação.
[00182] A reação de acoplamento para produzir um composto de Fórmula (H3-2-1I), (E-1), ou um sal do mesmo, pode ser realizada para produzir qualquer quantidade do produto. Em certas modalidades, a reação é realizada para produzir mais que 1 g, 2 g, 59, 10 g, 20 g, 30 g, 50 g, 100 g, 200 g, 500 g, ou 1 kg do produto. Em certas modalida- des, a reação é realizada para produzir menos que 1 g do produto. Em certas modalidades, a reação é realizada para produzir de 1 g a 100 g do produto, inclusive. Em certas modalidades, a reação é realizada para produzir aproximadamente 1 g, 2 g, 59, 10 g, 20 g, 30 g, 40 g, 50 g, 60 g, 70 g, 80 g, 90 g, ou 100 g do produto.
[00183] Em certas modalidades, X* é um halogênio e R$ é piridila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, X' é -l. Em certas modalidades, R$ é 2-piridila. Em certas modalidades, X' é -l; e RS é 2- piridila.
[00184] Em certas modalidades, dois RPº são unidos para for-
R
RS mar: ; e Rº* e RPº são grupos protetores silila. Em certas t-Bu teus modalidades, dois RPº são unidos para formar: ;eRMe RP5 são TES.
[00185] Em certas modalidades, o método de preparar um compos- to de Fórmula (H3-2-1Il) também compreende uma ou mais etapas de desproteger um ou mais átomos de oxigênio (por exemplo, removendo grupos RP, RP, e/ou RP) do composto de Fórmula (H3-2-ll) (por exemplo, para produzir um composto de Fórmula (H3-2-IIA), ou um sal do mesmo). Em certas modalidades, o composto resultante, ou sal do mesmo, pode, em seguida, ser usado na etapa de ciclização para pro- duzir um composto de Fórmula (H3-2-1), ou um sal do mesmo. Da mesma forma, o método de preparar um composto de Fórmula (E-1) pode também compreender uma ou mais etapas de desproteger um ou mais átomos de oxigênio (por exemplo, removendo grupos RPº, RF5, e/ou RP) do composto de Fórmula (E-1) (por exemplo, para produzir o Composto (C), ou um sal do mesmo). Em certas modalidades, o com- posto resultante, ou sal do mesmo, pode, em seguida, ser usado na etapa de ciclização para produzir o Composto (2).
[00186] Em certas modalidades, uma etapa de desproteção é reali- zada na presença de uma fonte de fluoreto (por exemplo, quando RPº, RFP5, e/ou RP6 são grupos protetores silila). Exemplos de fontes de fluo- reto são fornecidos aqui. Em certas modalidades, a fonte de fluoreto é TBAF. Em certas modalidades, a etapa de desproteção é realizada na presença de um cloridrato de imidazol. Em certas modalidades, RM e RPº são TES; e a etapa de desproteção (para remover RPº e RPº) é re- alizada na presença de TBAF e cloridrato de imidazol. Em certas mo- t-Bu tBunSi o" dalidades, dois Rºº são unidos para formar: ; RP e RP são TES; e a etapa de desproteção (para remover RP6, RP4, e RP) é realizada na presença de TBAF e cloridrato de imidazol. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como THF.
[00187] Uma vez obtido um composto de Fórmula (H3-2-1), (E-1),
ou sal do mesmo, o método pode compreender uma ou mais etapas adicionais (por exemplo, desproteção, proteção, substituição, adição, eliminação) para produzir um composto desejado. Síntese de Análogos de Amino de Halicondrinas
[00188] —Fornecidos aqui são métodos para preparar análogos de amino de halicondrinas, tal como composto de Fórmula (H3-A). Por exemplo, como mostrado abaixo no Esquema 4, compostos de Fórmu- la (H3-A) podem ser preparados convertendo compostos de Fórmula (H3-OH). O grupo hidroxila primário (denotado por * no Esquema 4) é convertido a um grupo de saída -OR!- por tratamento de um composto de Fórmula (H3-A) com um reagente de fórmula X"--R-. O grupo -OR!|- pode, em seguida, ser substituído por uma amina ou precursor de amina. Em certas modalidades, o método compreende substituir o grupo -OR! primário com uma azida (-N3) (isto é, para produzir um composto de Fórmula (H3-N3)). A porção azida pode, em seguida, ser reduzida em uma amina para produzir um composto de Fórmula (H3- A). Esquema 4 LE e fo LA E nom O tu Co É DEZ, VW Fo r EE es OO em OO Legenda das figuras: - substituição - redução
[00189] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (H3-A) é um Composto (1), ou um sal do mesmo. Portanto, fornecidos aqui são métodos para preparar o Composto (1) e sais dos mesmos. Por exem- plo, como mostrado abaixo no Esquema 2, Composto (1) pode ser preparado convertendo o Composto (2) a um composto de Fórmula (A). Nesta etapa, o grupo hidroxila primário do Composto (2) (denota- do por * no Esquema 2) é convertido a um grupo de saída -OR!- por tratamento do Composto (2) com um reagente de fórmula XI--Rt. Em certas modalidades, o grupo de saída é um sulfonato (isto é, R|- é sul- fonila opcionalmente substituída). O grupo -OR!| pode, em seguida, ser substituído por uma amina ou precursor de amina. Em certas modali- dades, o método compreende substituir o grupo -OR! primário com uma azida (-N3) (isto é, para produzir um composto de Fórmula (B)). À porção azida de um composto de Fórmula (B) pode, em seguida, ser reduzida em uma amina para produzir o Composto (1). Esquema 2 Ea a 8 o, ER A É E To * o f Ta compouna ty — A 6 1 Legenda das figuras: - Composto - substituição - redução
[00190] Como mostrado no Esquema 4 acima, é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (H3-A):
mao ne H O 1 OE O.
RPô ),. H O. o > o? ? 7 Oo O. 2 Oo 2 720” sr Oo HAN H À À 7 RH o Rº Hã CL 2 ox v 5 LL O, | R RY nm.
O.
RX Rô Rº (H3-A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo a etapa de reduzir um composto de Fórmula (H3-N3): 2 3 Ro HH HR Po H o 270 O. ' RP8O, o. o * ba 0 O 2 O 2X EO sr Oo DE o H A À :z RH o Rº nã O RS 5 » | R RY nm.
O.
RX Rô R6 (H3-N3), ou um sal do mesmo, em que: R', R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: % * cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: % *. RP4, RP, e RPô são cada qual independentemente hidrogê-
nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00191] Em certas modalidades, como mostrado no Esquema 2, o método é fornecido aqui um método para preparar o Composto (1): PESO Oh ARO 32 Lo O. Composto (1), ou um sal do mesmo, o método compreendendo reduzir um composto de Fórmula (B): " im o ol Í o. Nox Tx OA A à c ] v o 4£sO. lu (B), ou um sal do mesmo.
[00192] A etapa de redução para formar um composto de Fórmula (H3-A), Composto (1), ou um sal do mesmo, pode ser realizada na presença de quaisquer reagentes ou condições capazes de reduzir uma azida em uma amina (veja, por exemplo, Chem. Rev, 1988, 88 (2), pp 297-368). Em certas modalidades, a etapa de redução é reali- zada na presença de um reagente de fosfina (isto é, a reação de Stau- dinger). Em certas modalidades, a fosfina é uma trialquilfosfina. Em certas modalidades, a fosfina é uma triarilfosfina. Em certas modalida- des, a fosfina é trifenilfosfina (Ph3P). Em certas modalidades, o rea- gente de fosfina é fosfina ligada ao polímero. Em certas modalidades, o reagente de fosfina é trifenilfosfina ligada ao polímero. Em certas modalidades, tratamento com uma fosfina é seguido por tratamento com água, por exemplo, uma preparação aquosa.
[00193] Em certas modalidades, aproximadamente 1 equivalente do reagente de fosfina é usado. Em certas modalidades, mais que 1 equi- valente do reagente de fosfina é usado. Em certas modalidades, apro- ximadamente 1-10 equivalentes do reagente de fosfina é usado. Em certas modalidades, aproximadamente 1-5 equivalentes do reagente de fosfina é usado. Em certas modalidades, aproximadamente 3 equi- valentes da fosfina são usados. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente. Em certas modalidades, a reação é realiza- da em THF. Em certas modalidades, a reação é realizada em THF e água. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma tempera- tura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura varian- do de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambien- te. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximada- mente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas modalidades, as reações são reali- zadas em torno de 25ºC.
[00194] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de PPh; ligado ao polímero em THF e água. Em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 3 equivalentes de PPh; ligado ao polímero em THF e água em torno de 25ºC (por exem- Plo, por 70 horas).
[00195] Em certas modalidades, o produto é purificado e isolado por precipitação. Em certas modalidades, o produto é purificado por cro- matografia de coluna. Em certas modalidades, o produto é isolado e purificado usando uma combinação de cromatografia de coluna e pre- cipitação.
[00196] Em certas modalidades, RPº é hidrogênio. Em certas moda- lidades, RPº é um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RºPº é um grupo protetor silila. Em certas modalidades, um ou mais grupos hidroxila livres de Composto (B) e Composto (1) é(são) substituído(s) com um grupo protetor oxigênio (por exemplo, um grupo protetor silila).
[00197] Outros reagentes e condições podem ser usados para con- verter a azida de Composto (B), ou um composto de Fórmula (H3-N3), a uma amina. Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de redu- ção é realizada na presença de paládio e hidrogênio (por exemplo, Pd/C e H2) . Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada na presença de uma fonte de hidreto (isto é, H-).
[00198] “Como mostrado no Esquema 4, da mesma forma é forneci- do aqui um método de preparar um composto de Fórmula (H3-N3): nu NX o io A o Na oo o 7H A À = RH O CAS 5 Fr º Rº R e, RX Rº Rº (H3-N3), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (H3-L): Ro HH Rº sent Fº á Ã O " q Aq SE Sor F Rô > RY nm, O. RX Rô Re (H3-L), ou um sal do mesmo, na presença de uma azida, para poduzir um composto de Fórmula (H3-N3), ou um sal do mesmo, em que: R!- é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída; R', R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A.
RP, RPS, e RP6 são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00199] Em certas modalidades, como mostrado no Esquema 2, o método é um método de preparar um composto de Fórmula (B): HO, O. h H é > RAÇA O O nl À º A RSS nH"] OH nn CÊ Sox lo. (B), ou um sal do mesmo, o método compreendendo reagir um composto de Fórmula (A): HO,, O. / H í O O. so (À OR” ORE HT ni CÊ T o So 1 £O: lu O (A), ou um sal do mesmo, na presença de uma azida, em que: R!- é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída.
[00200] A reação para formar um composto de Fórmula (H3-N3), Composto (B), ou um sal do mesmo, é realizada na presença de uma azida. Em certas modalidades, a azida é um sal de azida . Em certas modalidades, uma azida de sódio (NaN3) ou azida de potássio (KN;).
Em certas modalidades, a azida é uma azida de tetra-alquilamônio (is-
to é, [(alquil)ANJN3). Em certas modalidades, a azida é azida de tetra- butilamônio ([N-Bu4N]N3). Em certas modalidades, aproximadamente 1 equivalente da azida está presente. Em certas modalidades, mais que 1 equivalente da azida está presente. Em certas modalidades, aproxi- madamente 1-10 equivalentes da azida estão presentes. Em certas mo- dalidades, aproximadamente 5-10 equivalentes são present. Em certas modalidades, aproximadamente 8 equivalentes da azida está presente.
[00201] Em certas modalidades, a reação é realizada em um sol- vente. Em certas modalidades, o solvente é um solvente polar. Em certas modalidades, o solvente é um solvente apolar. Em certas moda- lidades, o solvente é tolueno. Em certas modalidades, a reação é rea- lizada acima da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a rea- ção é realizada em uma temperatura variando de temperatura ambien- te a aproximadamente 150ºC. Em certas modalidades, a reação é rea- lizada em aproximadamente 100ºC.
[00202] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de azida de tetrabutilamônio ([n-Bu4N]N3) em tolueno. Em certas mo- dalidades, a reação é realizada na presença de azida de tetrabutila- mônio ([N-Bu4aN]N3) em tolueno em aproximadamente 100ºC. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 8 equivalentes de azida de tetrabutilamônio ([n-Bu4aN]N3) em tolueno em aproximadamente 100ºC (por exemplo, por 5 horas).
[00203] Em certas modalidades, RPº é hidrogênio e R| é Ts. Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor oxigênio e R| é Ts. Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor silila e Rº é Ts. Em certas modalidades, um ou mais grupos hidroxila livres de Composto (A) e Composto (B) é(são) substituído(s) com um grupo protetor oxigênio (por exemplo, um grupo protetor silila).
[00204] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (A) é o se- guinte:
à Ato tolico >Oo oz OT o O o TSO So OH A A iz H si) nº CÊ ox bh. (o O, A , , PS ou um sal do mesmo. "Ts" é a tosila group da fórmula: O :
[00205] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (H3-L): 2 3 Rd HR H O 1 O O. RP8O, H ” e o Dom O O o RO, o 7 “HH A À : R. H [ R5 RY mm O. Rx Rô Rº (H3-L), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (H3-OH): 2 3 Ru HH HR H o 2 O O. RP8O, H
NOS AAA O O zo 2MEO CT à. Yo HO Do H AR AR ARA Hã O So S . 5 " | R RY nm, O. RX Rô Rº (H3-O H), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente da fórmula XI-R"I, para produzir um composto de Fórmula (H3-L), ou um sal do mesmo,
em que: R!- é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída; X! é halogênio ou um grupo de saída; R1, R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Av.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: Ay.
RP4, RP, e RPô são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
[00206] Em certas modalidades, o método é um método de prepa- rar um composto de Fórmula (A):
HO,, O, / li O (A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo reagir Composto (2): í DO omg O To so 1 H A A : H [H nº CX Tx o “o, 4 o Composto (2), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente da fórmula XI-R"I, em que: X!- é halogênio ou um grupo de saída; e R!- é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída.
[00207] A reação para formar um composto de Fórmula (H3-L), Composto (A), ou um sal do mesmo, é realizada na presença de um reagente da fórmula XI--R!k. A transformação geral converte o grupo hidroxila primário do material de partida a um grupo de saída (por exemplo, um grupo de saída sulfonila) de fórmula -OR-.
[00208] Em certas modalidades, o reagente da fórmula X"--R| é um agente de sulfonação. Reagentes de sulfonação capazes de converter um grupo hidroxila livre a um grupo de saída sulfonato são conhecidos na técnica. Em certas modalidades, o reagente da fórmula X"--R!- é um haleto de sulfonila (isto é, em que R!|- é sulfonila opcionalmente substi- tuída). Em certas modalidades, o reagente é um haleto de tosila (isto é, Xt-Ts). Em certas modalidades, o reagente é um cloreto de sulfonila (X' é cloro e R| é sulfonila opcionalmente substituída). Em certas mo- dalidades, o reagente é cloreto de tosila (TSCI). Em certas modalida- des, aproximadamente 1 equivalente do reagente é usado. Em certas modalidades, mais que 1 equivalente do reagente é usado. Em certas modalidades, aproximadamente 3 equivalentes do reagente é usado.
[00209] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de uma base. Em certas modalidades, a base é uma base de nitrogênio. Em certas modalidades, a base é uma base de amina. Em certas modalidades, a base é uma base de trialguilami- na. Exemplos de bases de amina incluem, porém, não estão limitados a, trietilamina (TEA) e di-isopropiletilamina (DIPEA). Em certas modali- dades, a base é trietilamina (TEA). Em certas modalidades, a base é uma base heterocíclica. Exemplos de bases heterocíclicas incluem, porém, não estão limitados a, bases de piridina e imidazol. Em certas modalidades, aproximadamente 1 equivalente da base é usado. Em certas modalidades, mais que 1 equivalente da base é usado. Em cer- tas modalidades, um excesso (por exemplo, aproximadamente 6 equi- valentes) da base é usado.
[00210] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de um ácido de Lewis. Em certas modalidades, o ácido de Lewis é óxido de dibutilestanho. Em certas modalidades, o ácido de Lewis está presente em 1 equivalente ou menos (por exemplo, 0,5 equivalente).
[00211] Em certas modalidades, a reação é realizada em um sol- vente. Em certas modalidades, o solvente é diclorometano (DCM). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura varian- do de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de 25ºC.
[00212] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de TsCIl, TEA, e um ácido de Lewis. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de TsCIl, TEA, e óxido de dibutilestanho. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de TsCI, TEA, e óxido de dibutilestanho em DCM. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de TsCl, TEA, e óxido de dibutilestanho em DCM em torno de 25ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 3 equivalentes de TsCIl, TEA em excesso (por exemplo, aproximadamente 6 equivalentes), e menos que 1 equi- valente de óxido de dibutilestanho (por exemplo, 0,6 equivalente) em DCM em aproximadamente 25ºC (por exemplo, por 3 horas).
[00213] Em certas modalidades, RPº é hidrogênio e R| é Ts. Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor oxigênio, e R| é Ts. Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor silila, e Rº é Ts. Em cer- tas modalidades, um ou mais grupos hidroxila livres de Composto (A) e Composto (2) é(são) substituído(s) com um grupo protetor oxigênio (por exemplo, um grupo protetor silila).
[00214] “Métodos para preparar os materiais de partida (isto é, com- postos de Fórmula (H3-O H), Composto (2), e sais dos mesmos) são fornecidos aqui, por exemplo, sob a subseção intitulada Síntese de Análogos de Halicondrina Adicionais. Preparação de Blocos de Construção da "Metade Direita"
[00215] Da mesma forma fornecidos aqui são métodos úteis na preparação dos blocos de construção da "metade direita" de halicon- drinas (por exemplo, halicondrina A, B, C; homo-halicondrina A, B, C,
nor-halicondrina A, B, C, e seus análogos). Por exemplo, como des- crito acima, compostos de Fórmula (R-2-1) são úteis como blocos de construção da metade direita. Como mostrado abaixo no Esquema 3A, um composto de Fórmula (R-2-1) pode ser preparado por substituição de um composto de Fórmula (R-4-11B) (isto é, substituição do grupo - OR"? com o grupo -X*). Um composto de Fórmula (R-4-11B) pode ser preparado por desproteção e reproteção de um ou mais átomos de oxigênio de um composto de Fórmula (R-4-11A), desse modo conver- tendo uma ocorrência do grupo -ORPº ao grupo -ORP”). Como da mesma forma mostrado no Esquema 3A, um composto de Fórmula (R- 4-11) pode ser preparado por ciclização de um composto de Fórmula (R-4-10). Além disso, um composto de Fórmula (R-4-10) pode ser ob- tido por acoplamento de um composto de Fórmula (R-4-8) com um composto de Fórmula (R-4-9). Esquema 3A a BR o ow ooo cor AN . " RES Ao o CE ».turan LE “Po. v RW 2 o cyclization [ Rr R x o O ) x Nes R DO R x RX & R48 O RR (R410) R49) R a” RP%O* qm DO S Ro” DO o o o Cyclization À RR Hº deprotection 9 o” Pas ú o. vê DA Teo DÊ [ RR o R re-protection [ o. RR, RR O R o O R
O RR Rº (R411A) (R4-118) x une Oi O.
LIS SI RFO” Ex & u & o substitution —— o R OO
LE LE | R R em * Re (R-2) Legenda das figuras: - acoplamento
- ciclização de furano - ciclização - desproteção - e reproteção - substituição
[00216] “Como mostrado no Esquema 3A, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (R-2-1): x n R O: RFO! À o “ " ” o CE 0 o r 2 Rº Rô (R-2-1), ou um sal do mesmo, o método compreendendo reagir um composto de Fórmula (R-4-11B): np RR RPôO' nº E CE Sox . 5 Or. Lo. Sa 7 R Rº Rº (R-4-11B), ou um sal do mesmo, na presença de um nucleófilo, desse modo substituindo o grupo -ORP? com o grupo -X'; em que: X' é halogênio ou um grupo de saída; R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A.
RP é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RP” é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RPº e RP? são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R“º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
[00217] Em certas modalidades, o método é um método de prepa- rar um composto de Fórmula (E-R): x un: OEA O. RFO” nº - nº o lu O (E-R),
ou um sal do mesmo, o método compreendendo reagir um composto de Fórmula (E-R-1): Hi RP%O' ú o “ º e o CX o o e o LL O. lu. o (E-R-1), ou um sal do mesmo, na presença de um nucleófilo, desse modo substituindo o grupo -ORP? com o grupo -X'; em que: X' é halogênio ou um grupo de saída; RPº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RP” é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RPº e RP? são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
[00218] “Como descrito acima, o método de preparar um composto de Fórmula (R-2-1), (E-R), ou um sal do mesmo, compreende uma eta- pa de reagir um composto de Fórmula (R-4-11B), ou um sal do mes- mo, na presença de um nucleófilo, desse modo, substituindo o grupo de saída -ORP? com o grupo -X'*. Em certas modalidades, o nucleófilo é um ânion de haleto (por exemplo, Cl-, Br-, |-, F-). Em certas modali- dades, a reação é realizada na presença de um sal de haleto. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada na presença de um sal de iode- to (por exemplo, Nal, KI), desse modo substituindo o grupo de saída - ORFP? com o grupo -l|. Em certas modalidades, o sal de iodeto é iodeto de sódio (Nal). Em certas modalidades, a reação é realizada na pre-
sença de Nal. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente polar (por exemplo, DMF ou DMI). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente tempe- ratura ambiente a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente.
[00219] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de Nal em DMI em torno da temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: equivalentes de Nal em DMF em temperatura ambiente (por exem- Plo, por 2-5 horas). Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 5 equivalentes de Nal em DMI em temperatura ambiente (por exemplo, por 2-5 horas).
[00220] Em certas modalidades, o grupo -ORP? é um grupo de saí- da. Em certas modalidades, o grupo -ORP7 é -O-sulfonila. Em certas modalidades, o grupo -ORP7 é -OMs. Em certas modalidades, o grupo -ORFP é -OTs. Em certas modalidades, o grupo -ORP? é -OTf. Em cer- tas modalidades, o grupo -ORFP7 é -O-acila. Em certas modalidades, o grupo -ORP7 é -O-fosforila. Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor silila. Em certas modalidades, RPº é TES. Em certas modali- dades, -ORP7 é -OTf e RPº é TES.
[00221] — Como mostrado no Esquema 3A, um composto de Fórmula (R-4-11B) pode ser preparado por desproteção e reproteção de um ou mais átomos de oxigênio de um composto de Fórmula (R-4-11A), des- se modo convertendo uma ocorrência do grupo -ORP* ao grupo -OR””.
[00222] Por exemplo, em certas modalidades, é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (R-4-11B), ou um sal do mesmo, o método compreendendo: (a) uma etapa de desproteger um composto de Fórmula (R-
4-11A):
FE No O.
RO OE IO CE 2 ox F Ró o Rº 1,0. RX Rô Rº (R-4-11A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-11C): Bão ? “Oo o Ho ú E no CE Dor F Ré TT Rn nm. O. RX Rº Rô (R-4-11C), ou um sal do mesmo, seguindo por (b) uma ou mais etapas de repro- teção do composto de Fórmula (R-4-11C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-11B), ou um sal do mesmo.
[00223] Em certas modalidades, o método compreende: (a) uma etapa de desproteger um composto de Fórmula (E-R-2): Hi o
OEA PS, = ar RPSO' é 0“ go o SL oz v o, LD O lo (E-R-2),
ou um sal do mesmo, para produzir um composto da fórmula: Hi
SIT H CX o oz RS Cu, O» lo ou um sal do mesmo; e (b) uma ou mais etapas de reproteção do produto da etapa (a) para produzir um composto de Fórmula (E-R-1): H: CS O o * 1, O. [o (E-R-1), ou um sal do mesmo, em que: RP é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcional- mente em que dois grupos R”º são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substi- tuída; e RP” é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RPº e RP? são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
[00224] “Como mostrado acima, os compostos de Fórmula (R-4- 11A) e (E-R-2) podem ser desprotegidos para remover os grupos RPº
(isto é, a etapa (a)). Em certas modalidades, os grupos RPº são grupos protetores silila; e etapa (a) é realizada na presença de uma fonte de fluoreto. Em certas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de tetrabu- tilamônio (TBAF). Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os
O átomos intervenientes para formar um anel da fórmula: R ; e eta- pa (a) é realizada na presença de um ácido. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar um anel Oy da fórmula: o ; e etapa (a) é realizada na presença de um ácido. Em certas modalidades, o ácido é ácido p-toluenossulfônico (TsSOH). Em certas modalidades, o ácido é mono-hidrato de ácido p-toluenossul- fônico (TSsOHeH2O). Em certas modalidades, o ácido está presente em uma quantidade catalítica.
[00225] Em certas modalidades, a etapa de desproteção é realizada em DCM e um álcool (por exemplo, ROH). Em certas modalidades, a desproteção é realizada em DCM e MeOH. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a desproteção é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas modalida- des, a desproteção é realizada em torno de 25ºC.
[00226] Em certas modalidades, dois Rºº são unidos com os áto-
TO mos intervenientes para formar um anel da fórmula: To sea desproteção é realizada na presença de TSOHeH2O em DCM e um álcool. Em certas modalidades, a desproteção é realizada sob as se- guintes condições: TsOHeH2O catalítico (por exemplo, 0,02 equiv) em DCM e MeOH em torno de 25ºC (por exemplo, por 4 horas).
[00227] Em certas modalidades, no composto de Fórmula (R-4-
11B) ou (E-R-1), -ORP' é um grupo de saída sulfonato e RPº é um gru- po protetor silila; e etapa (b) é realizada na presença de um reagente de sulfonação e uma base (desse modo instalando RP” como um gru- po sulfonila), seguido por um reagente de sillação e uma base (desse modo instalando RP como um grupo silila). Em certas modalidades, o reagente de sulfonação é um agente de triflação. Em certas modalida- des, o reagente de sulfonação é Tf2O. Em certas modalidades, o rea- gente de sililação é TESOTf. Em certas modalidades, a base é uma base de amina ou piridina. Em certas modalidades, a base é 2,4,6-colidina.
[00228] Em certas modalidades, as etapas de proteção são realiza- das em um solvente. Em certas modalidades, o solvente é DCM. Em certas modalidades, as etapas de proteção são realizadas em baixa temperatura ambiente (por exemplo, de cerca de -78ºC a -40ºC; de cerca de -78ºC a 0ºC; de cerca de -78ºC a temperatura ambiente).
[00229] Em certas modalidades, -ORP? é -Otf e RPº é TES; e etapa (b) é realizada na presença de Tf2O e uma base, seguido por TESOTf e uma base. Em certas modalidades, a reação é realizada na presen- ça de TIO e 2,4,6-colidina em DCM, seguido por adição de TESOTf. Em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condi- ções: aproximadamente 1,4 equivalentes de Tf2O e 5 equivalentes de 2,4,6-colidina em DCM em torno de -78ºC, seguido por adição de 1,4 equivalentes de TESOTf e aquecendo em torno de -40ºC.
[00230] Como mostrado no Esquema 3A, da mesma forma é forne- cido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (R-4-11A): np R RFO ê o “ & o o CE fo " s O.
Rº Ro (R-4-11A),
ou um sal do mesmo, o método compreendendo ciclizar um composto de Fórmula (R-4-10): yu Rº CO,Rô RPSO ú o z R4 " Oo CE So QE os Rô R6 (R-4-10), ou um sal do mesmo, em que: R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usa- dos juntamente para formar: O.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usa- dos juntamente para formar: Os.
cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente, em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00231] Em certas modalidades, o método compreende ciclizar um composto de Fórmula (E-R-3): H: COJRô RP5O! í o & õ o CX o ox RS 7 O» hu. O. (E-R-3), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-2): Hi OS o H RPôO ú o “ º o o CX o ox o o LL O. lo (E-R-2), ou um sal do mesmo,em que: cada exemplo de RPº é independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RFº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00232] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (R-4-10), (E-R-3), ou um sal do mesmo, é realizada na presença de um reagente de anidrido. Em certas modalidades, o reagente de anidrido é um anidrido benzoico. Em certas modalidades, o reagente é um anidrido nitrobenzoico. Em certas modalidades, o anidrido é anidrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA). O reagente de anidrido pode estar presente em uma quantidade catalítica, estequio- métrica, ou em excesso. Em certas modalidades, o reagente de anidri- do está presente em excesso (isto é, mais que 1 equivalente) em rela- ção a um composto de Fórmula (R-4-10) ou (E-R-3). Em certas moda- lidades, o anidrido está presente em aproximadamente 3 equivalentes.
[00233] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de um reagente nucleofílico capaz de ativar o grupo carboxila -CO2Rº ou -CO2H. Em certas modalidades, o reagente nucleofílico é uma piri- dina. Em certas modalidades, o reagente nucleofílico é 4-dimetilamino- piridina (DMAP). Em certas modalidades, o reagente nucleofílico está presente em excesso (isto é, mais que 1 equivalente) em relação a um composto de Fórmula (R-4-10) ou (E-R-3). Em certas modalidades, o reagente está presente em aproximadamente 6 equivalentes.
[00234] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de uma base. Em certas modalidades, a base é uma ba- se de nitrogênio. Em certas modalidades, a base é uma base de ami- na. Em certas modalidades, a base é uma base de trialquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, di-isopropil etilami-
na). Em certas modalidades, a base é uma base de heteroarila (por exemplo, uma base de piridina, uma base de imidazol). Em certas mo- dalidades, a base é di-isopropil etilamina (DIPEA). Em certas modali- dades, a base está presente em excesso (isto é, mais que 1 equivalen- te) em relação a um composto de Fórmula (R-4-10). Em certas moda- lidades, a base está presente em aproximadamente 6 equivalentes.
[00235] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada em um solvente (por exemplo, tolueno). Em certas modalidades, a re- ação é realizada acima da temperatura ambiente. Em certas modali- dades, a desproteção é realizada em DCM e MeOH. Em certas moda- lidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de apro- ximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em aproximadamente 70ºC ou 80ºC.
[00236] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de um reagente de anidrido, um reagente nucleofílico, e uma base. Em certas modalidades, o reagente de anidrido é anidrido 2-metil-6-nitrobenzoico. Em certas modalidades, o reagente nucleofí- lico é DMAP. Em certas modalidades, a base é uma base de trialqui- lamina tal como DIPEA. Em certas modalidades, a etapa é realizada na presença de anidrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA), 4-dimetilami- nopiridina (DMAP), e di-isopropil etilamina (DIPEA).
[00237] Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada sob as seguintes condições: 6 equivalentes de MNBA, 12 equivalentes de DMAP, e 6 equivalentes de DIPEA, em tolueno em torno de 70ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de cicli- zação é realizada sob as seguintes condições: 3 equivalentes de MNBA, 6 equivalentes de DMAP, e 6 equivalentes de DIPEA, em tolu- eno em torno de 80ºC (por exemplo, por 6 horas). Em certas modali- dades, a reação envolve a adição lenta (isto é, adição em gotas) do composto de Fórmula (R-4-10) ou (E-R-3), ou sal do mesmo, a uma mistura de reação.
[00238] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (R-4-10) é da Fórmula (R-4-10A): nu R COH oi OH RPºO nº ER no CF Sox » Ró Ou R NÃO) RX Rô Rº (R-4-10A), ou um sal do mesmo.
[00239] Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os áto- o Ro mos intervenientes para formar um anel da fórmula: R ;eRº é hidrogênio. Em certas modalidades, dois RP são unidos com os
OO átomos intervenientes para formar um anel da fórmula: / o se R$ é hidrogênio.
[00240] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (R-4-10): nu R COR: Os ORP? RP5O' à co nro . 5 AO [ R RY tm O. RX Ro (R-4-10),
ou um sal do mesmo, o método compreendendo as etapas de: (a) acoplar um composto de Fórmula (R-4-8): 3
H R PB RP5O! DOOM À z RI NS Rô Los o (R-4-8), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-4-9):
COR
Ô H " o 2 ox x Pao Rº xe RX (R-4-9), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 10B): nº ORFPº CORE p= “RR RºSO zo AR O RºsO AR o R5 nu o S OH xê 2? em Ô, R Rê R RY (R-4-10B), ou um sal do mesmo, seguido por (b) ciclizar um composto de Fórmula (R-4-10B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-10), ou um sal do mesmo, em que: Xº e X? são cada qual independentemente halogênio ou um grupo de saída;
R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: A.
cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00241] Em certas modalidades, o método compreende: (a) uma etapa de acoplar um composto de Fórmula (E-R-4):
H: P8 RPºO 2 O
H T CX. Nes o (E-R-4), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (E-R-5): CORº " H nº o 2 o x d. x (E-R-5), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-6): nº oRº CORE o à S RPSO TO 7 O Rs HH Oo 0 H H SJ o P v OH x? o)
VIE (E-R-6), ou um sal do mesmo, seguido por (b) uma etapa de ciclizar um composto de Fórmula (E-R-6), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-7): nz CORE Es PB ONO u PS ê e o RPEO' ê [A nro o Sor vç o Pao lo (E-R-7), ou um sal do mesmo, ou um sal do mesmo, em que: Xº e X? são cada qual independentemente halogênio ou um grupo de saída; cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00242] Em certas modalidades, a etapa (a) acima (para preparar um composto de Fórmula (R-4-10B), (E-R-6), ou um sal do mesmo) é uma reação de acoplamento redutiva mediada por Ni/Cr; e etapa (b) acima (para preparar um composto de Fórmula (R-4-10), (E-R-7), ou um sal do mesmo) é um ciclização de furano intramolecular promovida por ácido ou promovida por base. Os reagentes e condições para as etapas (a) e (b) podem ser encontrados em, por exemplo, publicações de pedido PCT internacionais, WO 2016/176560, publicado em 3 de Novembro de 2016, e WO 2016/003975, publicado em 7 de Janeiro de 2016, cujo conteúdo inteiro é aqui incorporado por referência.
[00243] O acoplamento redutivo mediado por Ni/Cr (isto é, a etapa (a)) é realizada na presença de níquel e crômio. Em certas modalida- des, o níquel é um complexo de níquel. Exemplos de complexos de níquel incluem, porém, não estão limitados àqueles mostrados na Fi- gura 9B. Em certas modalidades, o complexo de níquel é (Et)2PheneNiCl2. Em certas modalidades, o complexo de níquel é o seguinte: “GR
WN NICIz
Í SN PIN NON NÉ Me
[00244] Em certas modalidades, o complexo de níquel está presen- te em uma quantidade catalítica.
[00245] Em certas modalidades, o crômio é um complexo de crô- mio. Em certas modalidades, o complexo de crômio é preparado de um sal de crômio e um ligante quiral. Em certas modalidades, o sal de crômio é CrCl2 ou CrCl3z. Em certas modalidades, o ligante quiral é uma sulfonamida quiral. Exemplos de ligantes quirais incluem, porém, não estão limitados àqueles mostrados na Figura 9B. Em certas moda- lidades, o ligante quiral é (S)-4-G. Em certas modalidades, o ligante de sulfonamida quiral é um do seguinte: E eo o=8=0 = 0=$=0 LO. , OU LO. ; ou um sal do mesmo. Em certas modalidades, o complexo de crômio está presente em uma quantidade catalítica.
[00246] O acoplamento redutivo mediado por Ni/Cr pode ser reali- zado na presença de um ou mais reagentes adicionais. Em certas mo- dalidades, o acoplamento é realizado na presença de um sal de lítio (por exemplo, LiCI or LiBr). Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na presença de um metal de redução tal como zinco ou manganês (por exemplo, metal zinco ou manganês). Em certas moda- lidades, o acoplamento é realizado na presença de zircônio (por exemplo, ZrCp2Cl2). Em certas modalidades, o metal de redução é me- tal zinco. Em certas modalidades, o metal é metal manganês. Em cer- tas modalidades, o acoplamento é realizado na presença de uma base ou sequestrante de próton (por exemplo, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiri- dina). Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na presença de esponja de próton (por exemplo, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno).
[00247] Em certas modalidades, a reação é realizada em um sol-
vente. Em certas modalidades, o solvente é acetonitrila (MeCN). Em certas modalidades, a desproteção é realizada em DCM e MeOH. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura varian- do de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma tempera- tura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproxima- damente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realiza- da em torno de 30ºC.
[00248] Em certas modalidades, o acoplamento redutivo mediado por Ni/Cr é realizado na presença de um complexo de níquel, um sal de crômio, um ligante de sulfonamida, um sal de lítio, um complexo de zircônio, um metal de redução, e uma base ou sequestrante de próton. Em certas modalidades, a etapa de acoplamento é realizada na pre- sença de (Et)-PheneNiCl2, CrCl2, (S)-4-G, LiCl, ZrCp2Cl2, metal man- ganês, e uma base ou sequestrante de próton (por exemplo, 2,6-di- terc-butil-4-metilpiridina). Por exemplo, em certas modalidades, a rea- ção é realizada sob as seguintes condições: 2 % em mol de (Et)-Phene NIiCl2, 10 % em mol de CrCl2, 10 % em mol de ligante (S)-4-G, 2 equi- valentes de LiCl, 2,5 equivalentes de ZrCp2Cl2a, metal manganês em excesso, e 2,5 equivalentes de 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina, em MeCN em temperatura ambiente (por exemplo, por 2 horas).
[00249] Em certas modalidades, o acoplamento redutivo mediado por Ni/Cr é realizado na presença de um complexo de níquel, um sal de crômio, um ligante de sulfonamida, um complexo de zircônio, um metal de redução, e uma base ou sequestrante de próton. Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na presença de: um comple- SA Ag Ao
RN h Nick xo de níquel da fórmula: E , CrCla, um ligante de
A oo sulfonamida da fórmula: O. , Cp2ZrCl2a, metal manganês, e uma base ou sequestrante de próton (por exemplo, 2,6-di-terc-butil-4- metilpiridina e/ou esponja de próton (por exemplo, 1,8-bis(dimetila- mino)naftaleno)). Em certas modalidades, a reação é realizada em MEeCN. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de 30ºC. Por exemplo, o acoplamento pode ser realizado sob as seguin- tes condições: 3 % em mol de um complexo de níquel da fórmula: SON O A e
QN [ noz e E , 20 % em mol de CrCl3, 20 % em mol de um li- — osteo gante de sulfonamida da fórmula: O. , 2,6 equivalentes de Cp2ZrCl2, 2 equivalentes de metal manganês, e 2 equivalentes de 2,6- di-terc-butil-4-metilpiridina, e esponja de próton em MeCN em torno de 30ºC.
[00250] Em certas modalidades, a etapa (b) (para preparar um composto de Fórmula (R-4-10), (E-R-7), ou um sal do mesmo) é reali- zada na presença de um ácido de Lewis. Em certas modalidades, o ácido de Lewis é AgOTf. Em certas modalidades, o ácido de Lewis é Ag20O. Em certas modalidades, o ácido de Lewis é SrCO3. O ácido de Lewis pode estar presente em uma quantidade catalítica, estequiométrica ou em excesso. Em outras modalidades, a etapa (b) é realizada na pre- sença de uma base. Em certas modalidades, a base é um sal de carbo- nato. Em certas modalidades, a base é carbonato de potássio (K2CO;3).
[00251] Em certas modalidades, a reação é realizada em um sol- vente. Em certas modalidades, o solvente é MeOH. Em certas modali- dades, o solvente é MeCN. Em certas modalidades, a reação é reali-
zada em MeOH e água. Em certas modalidades, a reação é realizada acima da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente tempe- ratura ambiente a aproximadamente 100ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada a partir de 50-60ºC. Em certas modalidades, a rea- ção é realizada em torno de 60ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de 55ºC.
[00252] Em certas modalidades, além de afetar a ciclização de fu- rano, as condições de reação são suficientes para hidrolizar o éster - CO2Rº (em que R$ é hidrogênio no produto (E-R-7) ou (R-4-10)).
[00253] Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 10 equivalentes de KCO3 em MeCN a 60ºC (por exemplo, por 3 horas). Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de K2CO3, em MeOH e água, em torno de 55ºC. Como outro exemplo, a reação pode ser realizada sob as seguintes condições: 10 equivalentes de KCO3 em MeOH e água em torno de 55ºC (por exemplo, por 23 horas).
[00254] Em certas modalidades, dois RºPº são unidos com os áto-
OO e mos intervenientes para formar um anel da fórmula: R o ; RP é hidrogênio; e R$ é alquila opcionalmente substituída ou hidrogênio. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes
OO para formar um anel da fórmula: o ; RPº é hidrogênio; e Rº é metila. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos
DO intervenientes para formar um anel da fórmula: xo ; RPº é hidro- gênio; e Rô é hidrogênio.
[00255] Como mostrado no Esquema 3B, um composto de Fórmula
(R-4-8) pode ser preparado para reduzir a porção éster (-CO2Rº) de um composto de Fórmula (R-4-7) a uma porção aldeído. Um composto de Fórmula (R-4-7) pode ser preparado acoplando um composto de Fórmula (R-4-5B) com um composto de Fórmula (R-4-6), seguido por formação do anel pirano por meio de ciclização do aduzido, ou uma forma desprotegida do aduzido. Por sua vez, um composto de Fórmula (R-4-5B) pode ser preparado para reduzir a porção éster (-CO2R$) de um composto de Fórmula (R-4-5A) a uma porção aldeído. Um com- posto de Fórmula (R-4-5A) pode ser preparado por ciclização de um composto de Fórmula (R-4-4), que pode ser preparado acoplando um composto de Fórmula (R-4-2) com uma olefina da Fórmula (R-4-3). Como mostrado no Esquema 3B, um composto de Fórmula (R-4-2) pode ser preparado para reduzir a lactona de um composto de Fórmu- la (R-4-1). Esquema 3B ” ns vn É CORE np É SSOs reduction, Reg No AA (R49), RmoR O! oRPe Oo H Ã R CoRê (R-4-1) (R-4-2) (R-4-4) x RO R$ RO: ol x OR? E oe CoRº arenas, ROO ma a O ra, RO 20 Ro DO coupling and 4 dor 8 prrancyclzafon
OH (R4-5A) (R-4-58)
BR CE Ro à “ Rº reduction Ro é " Re E " . Rs 'CORÊ Les (R-4-7) (R-4-8) o Legenda das figuras:
- redução - acoplamento - ciclização - acoplamento e ciclização de pirano
[00256] Como mostrado no Esquema 3B, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (R-4-8): np R RPSO ú o “ ”
NS R Ls o (R-4-8), ou um sal do mesmo, o método compreendendo reduzir um composto de Fórmula (R-4-7): np R RP5O' ú o “ ” NS R5 Loo (R-4-7), ou um sal do mesmo, em que: R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A. cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê-
nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00257] Em certas modalidades, o método compreende uma etapa de redução de um composto de Fórmula (E-R-8): Ro oi : ORPE Dos CS. Loose (E-R-8), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-4): RPSO oi Í ;ORPº
AL Ê j CS. a o (E-R-4), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci-
clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00258] A etapa de reduzir um composto de Fórmula (R-4-7), (E-R- 8), ou um sal do mesmo, converte o grupo éster -CO2Rº em um grupo aldeído. Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada na presença de uma fonte de hidreto (isto é, H-). Qualquer fonte de hidre- to conhecida na técnica pode ser usada nesta transformação. Exem- plos de fontes de hidreto incluem, porém, não estão limitados a, alumi- no-hidreto de lítio (LA H), boro-hidreto de sódio (NaBHa), boro-hidreto de lítio, e alumino-hidreto de di-isobutila (DIBAL). Em certas modalida- des, a fonte de hidreto é alumino-hidreto de di-isobutila (DIBAL). Em certas modalidades, a fonte de hidreto está presente em uma quanti- dade estequiométrica ou em excesso.
[00259] A etapa de redução pode opcionalmente compreender a redução da porção -CO2Rº a um álcool, seguido por oxidação do álco- ol resultante a um aldeído para produzir um composto de Fórmula (R- 4-7), (E-R-8), ou um sal do mesmo.
[00260] Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada na presença de DIBAL. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente. Em certas modalidades, o solvente é DCM. Em certas modalidades, a reação é realizada abaixo da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura va- riando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma tem- peratura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de -78ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as se- guintes condições: DIBAL em DCM em torno de -78ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condi-
ções: aproximadamente 2,3 equivalentes de DIBAL em DCM em torno de -78ºC (por exemplo, por 1-2 horas).
[00261] Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os áto- o , ; , Ro , mos intervenientes para formar um anel da fórmula: R ; RP é hidrogênio; e R$ é alquila opcionalmente substituída. Em certas moda- lidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar
O um anel da fórmula: o ; RPº é hidrogênio, e R$ é etila. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para
O formar um anel da fórmula: / o ; RP8 é hidrogênio, e R$ é meti- la.
[00262] Como mostrado no Esquema 3B, da mesma forma é forne- cido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (R-4-7): Rê:
NELA .P: O 7 RFO À o = Ro o Ré Loo,xo (R-4-7), ou um sal do mesmo, o método compreendendo as etapas de: (a) acoplar um composto de Fórmula (R-4-5B): np R RPSO oO"
A ss (R-4-5B), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-4-6):
. RPº*O R5 RPºO CO.Rô (R-4-6), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 7A):
HR
ONO RP%O QT Mm H Rº Ho" Rº o. COaRô (R-4-7A), ou um sal do mesmo; e (a-i) desproteger e ciclizar um composto de Fórmula (R-4- 7A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R- 4-7), ou um sal do mesmo; em que: R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são
À usados juntamente para formar: % É cada exemplo de RP, RPº, e RPº é independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e opcionalmen- te, em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos in-
tervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substitu- ida; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00263] Em certas modalidades, após a etapa de acoplar os com- postos de Fórmulas (R-4-5B) e (R-4-6) (isto é, a etapa (a)), o método compreende: (b) uma etapa de desproteger um composto de Fórmula (R- 4-7A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-7B): ne
SOS HO NOT
A LR Ho" Ré os CO, Rô (R-4-7B), ou um sal do mesmo; (c) uma etapa de ciclizar para produzir um composto de Fórmula (R-4-7C): np R Ho Ê o ” w Ró Loose (R-4-7C), ou um sal do mesmo; e opcionalmente (d) uma etapa de reproteger o composto de Fórmula (R-4-
7C), ou um sal do mesmo, em um ou mais átomos de oxigênio para produzir um composto de Fórmula para produzir um composto de Fórmula (R-4-7B): np R P5, O o RO é = Ro Coe
COR (R-4-7B), ou um sal do mesmo.
[00264] Em certas modalidades, o método compreende: (a) uma etapa de acoplar um composto de Fórmula (E-R-9): O. H : ORP8 AL. RPºO' OM ' A (E-R-9), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (E-R-10): xt RP%O . RPº%O Co.Rº (E-R-10), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 11):
E RPºO od
H HO" o
COR (E-R-11), ou um sal do mesmo;
(b) uma etapa de desproteger um composto de Fórmula (E- R-11), ou um sal do mesmo, sob condições suficientes para remover os grupos RPº e RP8, para produzir um composto de Fórmula (E-R-12): Hi Ho Ao H " Ho" RO. Rd, COaRô (E-R-12), ou um sal do mesmo; e (c) uma etapa de desproteger e ciclizar o composto de Fórmula (E-R-12), ou sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-13): Ki Ho O Ê z CX. Loo.eo (E-R-13), ou um sal do mesmo; (d) uma etapa de proteger o composto de Fórmula (E-R- 13), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E- R-14): Hi
OO RPºO' 2 OO À : CS. Leo (E-R-14), ou um sal do mesmo, ou um sal do mesmo; em que:
cada exemplo de RP, RPº, e RPº é independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e opcionalmen- te em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos in- tervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substitu- ída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00265] Em certas modalidades, a etapa (a) acima (para formar um composto de Fórmula (R-4-7A), (E-R-11), ou um sal do mesmo) é uma reação de acoplamento redutiva mediada por Ni/Cr; e etapa (a-i) ou (c) (para formar um composto de Fórmula (R-4-7), (E-R-13), ou um sal do mesmo) é uma desproteção de cetal e uma ciclização pirano intramo- lecular promovida por ácido. Os reagentes e condições para as etapas (a), (a-i), e / ou (c) acima podem ser encontrados em, por exemplo, publicações PCT internationais, WO 2016/176560, publicado em 3 de Novembro de 2016, e WO 2016/003975, publicado em 7 de Janeiro de 2016; todo o conteúdo de cada um dos quais é incorporado aqui por referência.
[00266] O acoplamento redutivo mediado por Ni/Cr (isto é, etapas (a)) é realizada na presença de níquel e crômio. Em certas modalidades, o níquel é um complexo de níquel. Exemplos de complexos de níquel incluem, porém, não estão limitados àqueles mostrados na Figura 9B. Em certas modalidades, o complexo de níquel é (Et)-PheneNiCl2. Em certas modalidades, o complexo de níquel é o seguinte:
NEON ONA ; Me : N NIClz
Í SN AO IN ON NÉ Me '
[00267] Em certas modalidades, o complexo de níquel está presen- te em uma quantidade catalítica.
[00268] Em certas modalidades, o crômio é um complexo de crô- mio. Em certas modalidades, o complexo de crômio é preparado de um sal de crômio e um ligante quiral. Em certas modalidades, o sal de crômio é CrCl2 ou CrCl3z. Em certas modalidades, o ligante quiral é uma sulfonamida quiral. Exemplos de ligantes quirais incluem, porém, não estão limitados àqueles mostrados na Figura 9B. Em certas moda- lidades, o ligante quiral é (S)-4-G. Em certas modalidades, o ligante de sulfonamida é um do seguinte: Ss r “oMe CV 7 “oMe o=8=0 = o=8=0 O. , OU O. ; ou um sal do mesmo. Em certas modalidades, o complexo de crômio está presente em uma quantidade catalítica.
[00269] O acoplamento redutivo mediado por Ni/Cr pode ser reali- zado na presença de um ou mais reagentes adicionais. Em certas mo- dalidades, o acoplamento é realizado na presença de um sal de lítio (por exemplo, LiCl). Em certas modalidades, o acoplamento é realiza- do na presença de um metal de redução tal como zinco ou manganês (por exemplo, metal zinco ou manganês). Em certas modalidades, o metal de redução é metal zinco. Em certas modalidades, o metal de redução é metal manganês. Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na presença de zircônio (por exemplo, ZrCp2Cl2). Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na presença de uma base ou sequestrante de próton (por exemplo, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina). Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na presença de uma esponja de próton (por exemplo, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno).
[00270] Em certas modalidades, a reação é realizada em um sol- vente. Em certas modalidades, o solvente é MeCN. Em certas modali- dades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproxi- madamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de 40ºC.
[00271] Em certas modalidades, o acoplamento redutivo mediado por Ni/Cr é realizado na presença de um complexo de níquel, um sal de crômio, um ligante de sulfonamida, um sal de lítio, um complexo de zircônio, um metal de redução, e uma base ou sequestrante de próton. Em certas modalidades, a etapa de acoplamento é realizada na pre- sença de (Et)=PheneNiCl2, CrCl2, (S)-4-F, LiCl, metal manganês, e ZICp2Cl2. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 2 % em mol de (Et)=PheneNiCl2, 10 % em mol de CrCl2, 10 % em mol de ligante (S)-4-F, 2 equivalentes de LiCI, metal manganês em excesso, 2,5 equivalentes de ZrCp2Cl2, em MeCN em temperatura ambiente (por exemplo, por 3 horas).
[00272] Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na pre- NOVO O Pa ' Me
AN a sença de: um complexo de níquel da fórmula: <PMoFT PINO NA Me ,
Pow
N NH O=S=0 CrCl2z, um ligante de sulfonamida da fórmula: Cc! ó e, Cp2ZrCl2a, metal manganês, e uma base ou sequestrante de próton (por exemplo, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina e/ou esponja de próton (por exemplo, 1,8-Bis(dimetilamino)naftaleno)). Em certas modalida- des, a reação é realizada em MeCN em torno de 40ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condi- ções: 0,5 % em mol ou mais de um complexo de níquel da fórmula: NEON OA ; Me
RW N
NICL (> APONTANDO NÉ Me ,20 % em mol de CrCl2, 20 % em mol de o Pow
N NH O0=S=0O um ligante de sulfonamida da fórmula: Cc! ó Cl ,1,1 equivalen- te de Cp2ZrCl2, 4 equivalentes de metal manganês, e esponja de pró- ton em MeCN em torno de 40ºC (por exemplo, por 19 horas).
[00273] Em certas modalidades, Rºº e RP8 são grupos protetores silila; e a desproteção na etapa (b) é realizada na presença de uma fonte de fluoreto . Em certas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF).
[00274] Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os áto- q RSiso, mos intervenientes para formar um anel da fórmula: R ; dois
RR &o RPº são unidos juntamente para formar: . RPô é grupo protetor benzila opcionalmente substituída ou silila opcionalmente substituída; e R$ é alguila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar um anel da
OO tBu-Si, fórmula: te 9 ; dois RPº são unidos juntamente para formar é
O O RS. RPº é MPM; R$ é etila. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar um anel da fórmula: a O Sá tBú o ; dois RPº são unidos juntamente para formar Y. RF é TBS; e Rô é metila.
[00275] A desproteção de cetal e ciclização de pirano intramolecular promovida por ácido nas etapas (a-i) e (c) (para formar um composto de Fórmula (R-4-7), (E-R-13), ou um sal do mesmo) envolve a despro- teção do cetal do material de partida, seguido por uma reação de cicli- zação para fornecer o novo anel de seis membros do composto de Fórmula (R-4-7) ou (E-R-13). A desproteção e ciclização podem ser feitas na mesma etapa, ou em etapas separadas, e em qualquer or- dem. Em certas modalidades, a etapa de desproteção e ciclização é realizada na presença de um ácido (por exemplo, ácido de Lewis ou ácido de Broansted). Em certas modalidades, o ácido é um ácido de Lewis. Em certas modalidades, a etapa de desproteção e ciclização é realizada na presença de uma fonte de hidreto.
[00276] Em certas modalidades, a etapa de desproteção e cicliza-
ção é realizada na presença de um trialquilsilil sulfonato ou haleto de trialquilsilila. Em certas modalidades, a etapa de desproteção e cicliza- ção é realizada na presença de trietilsilil trifluorometilsulfonato (TE- SOTf). Em certas modalidades, a etapa de desproteção e ciclização é realizada na presença de trimetilsilil trifluorometilsulfonato (TMSOTS). Em certas modalidades, o TESOTf ou TMSOTf está presente em uma quantidade estequiométrica ou em excesso.
[00277] Em certas modalidades, a etapa de desproteção e cicliza- ção é realizada na presença de um trialquilsilano. Em certas modali- dades, a etapa de desproteção e ciclização é realizada na presença de trietilsilano (EtaáSiH). Em certas modalidades, o Et;SiH está presente em uma quantidade estequiométrica ou em excesso.
[00278] Em certas modalidades, a reação é realizada em um sol- vente (por exemplo, CH2Cl2). Em certas modalidades, a reação é reali- zada abaixo da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a rea- ção é realizada em aproximadamente 0ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
[00279] Em certas modalidades, a etapa de desproteção e cicliza- ção é realizada na presença de um ácido de Lewis e uma fonte de hi- dreto. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de TESOTf e trietilsilano. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de TESOTf e trietilsilano em DCM em torno de 0ºC. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada na presença de TMSOTf e trie- tilsilano. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de TMSOTf e trietilsilano em DCM em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Em certas modali- dades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 10 equivalen-
tes de trietilsilano, 5 equivalentes de TESOTf, em DCM em torno de 0ºC (por exemplo, por 3 horas). Como outro exemplo, em certas mo- dalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 5 equiva- lentes de trietilsilano, 5 equivalentes de TMSOTf, em DCM em tempe- rature variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC (por exemplo, por 1 hora).
[00280] Em certas modalidades, a etapa ou reproteção de um com- posto de Fórmula (R-4-7C), (E-R-13), ou um sal do mesmo (isto é, a etapa (d)), é realizada para instalar os grupos RPº. Em certas modali- dades, os grupos RPº resultantes são unidos juntamente para formar a
SO seguinte fórmula: R . Em certas modalidades, os grupos RP5
O são da seguinte fórmula: To . Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de um cetal ou cetona; e um ácido. Em certas o modalidades, o cetal é de fórmula: Do (2,2-dimetoxipropano). Em certas modalidades, o ácido é p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS). Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de 2,2- dimetoxipropano e PPTS. Em certas modalidades, a reação é realiza- da em um solvente (por exemplo, THF). Em certas modalidades, a re- ação é realizada na presença de 2,2,-dimetoxipropano e PPTS em THF em torno de 40ºC. Em certas modalidades, a proteção é realizada sob as seguintes condições: 4 equivalentes de 2,2,-dimetoxipropano e % em mol de PPTS em THF em torno de 40ºC (por exemplo, por 4-5 horas).
[00281] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (E-R-14), (E-R-8), (R-4-7), ou (R-4-7B), ou sal do mesmo, é purificado por qual- quer combinação de cromatografia de coluna em sílica gel, cromato-
grafia de coluna em ODS (octadecilsilila), e recristalização.
[00282] Como da mesma forma mostrado no Esquema 3B, é forne- cido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (R-4-5B): nr
ONO RP ? Vr O â O À, (R-4-5B), ou um sal do mesmo, o método compreendendo reduzir um composto de Fórmula (R-4-5A): nu R RP5O' o ” n CORê (R-4-5A), ou um sal do mesmo, em que: R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00283] Em certas modalidades, o método compreende reduzir um composto de Fórmula (E-R-15):
Hi RP5O OEA OR" o) H COsRÊ (E-R-15), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-9): Hi
ROO RPSO! à o À o TH (E-R-9), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00284] A etapa de redução de um composto de (R-4-5A), (E-R-15), ou um sal do mesmo, converte a porção -CO2Rº a um aldeído. Em cer- tas modalidades, a etapa de redução é realizada na presença de uma fonte de hidreto (isto é, H-). Qualquer fonte de hidreto conhecida na técnica pode ser usada nesta transformação. Exemplos de fontes de hidreto são fornecidos aqui. Em certas modalidades, a fonte de hidreto é alumino-hidreto de di-isobutila (DIBAL). Em certas modalidades, a quantidade estequiométrica ou em excesso de DIBAL é usado na rea- ção.
[00285] A etapa de redução pode opcionalmente compreender a redução da porção -CO2Rº a um álcool, seguido por oxidação do álco-
ol resultante a um aldeído para produzir um composto de Fórmula (R- 4-5B) ou (E-R-9), ou um sal do mesmo.
[00286] Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada na presença de DIBAL. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente (por exemplo, DCM). Em certas modalidades, a reação é realizada abaixo da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de -78ºC. Em certas modalidades, a rea- ção é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente - 70ºC a aproximadamente-78ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproxi- madamente temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalida- des, a reação é realizada sob as seguintes condições: DIBAL em DCM a -78ºC (por exemplo, por 1-2 horas). Por exemplo, em certas modali- dades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 2,3 equiva- lentes de DIBAL em DCM a -70ºC a -78ºC (por exemplo, por 1-2 ho- ras).
[00287] Em certas modalidades, dois Rºº são unidos com os áto-
OO
RS mos intervenientes para formar um anel da fórmula: R ; RP é grupo protetor benzila opcionalmente substituída ou silila opcionalmen- te substituída; e Rº é alquila opcionalmente substituída. Em certas mo- dalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para
OO tBu-Si, formar um anel da fórmula: teu o ; RP é MPM; e R$ é metila. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos interveni-
DO tBu-Si, entes para formar um anel da fórmula: eBé ; RP é TBS; e Rô é metila.
[00288] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (R-4-5A): np R RPºO 2 OM H COsR: (R-4-5A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo ciclizar um composto de Fórmula (R-4-4): Rê Reso-n o E ORPº À COR: (R-4-4), ou um sal do mesmo, em que: R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; cada exemplo de RFP5, RP8, e RP*º é independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00289] Em certas modalidades, o método compreende uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (E-R-16):
X O P5; A o à OH COaRÊ (E-R-16), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 15): Hi RP5O OLA OR"? Pos H COsR: (E-R-15), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e Rº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00290] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (R-4-4) ou (E-R-16), ou um sal do mesmo, é realiza- da na presença de uma base. Qualquer base pode ser usada nesta reação de ciclização. Em certas modalidades, a base é um sal de fos- fato. Em certas modalidades, a base é fosfato de potássio (K3PO4). Em certas modalidades, a base está presente em 1 equivalente ou menos. Em certas modalidades, a base está presente em quantidade em ex- cesso.
[00291] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais, tal como um quela- dor de metal. Em certas modalidades, a reação é realizada na presen- ça de um éter coroa (por exemplo, 18-coroa-6). Em certas modalida- des, a reação é realizada na presença de 18-coroa-6. Em certas mo- dalidades, 1 equivalente ou menos de 18-coroa-6 é usado.
[00292] Em certa modalidade, a reação é realizada na presença de um solvente. Em certas modalidades, o solvente é tolueno e/ou MeO- Ac. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada a partir de 0ºC a temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente.
[00293] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de uma base e um éter coroa. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de K3PO. e 18-coroa-6. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condi- ções: 1 equivalente de K3PO2, 3 equivalentes de 18-coroa-6, em tolue- no em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 0,3 equivalente de K3POa2, 0,9 equivalente de 18-coroa-6, em tolueno e MeOAc em torno de 3ºC (por exemplo, por 1-2 horas).
[00294] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (R-4-4) é um composto de Fórmula (R-4-4A): R: Xu PS, À DS o À OH CO2Rô (R-4-4A), ou um sal do mesmo.
[00295] Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os áto-
OO RS, mos intervenientes para formar um anel da fórmula: R ; RP é grupo protetor benzila opcionalmente substituída ou silila opcionalmen- te substituída; e R8 é alguila opcionalmente substituída. Em certas mo- dalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para
OO tBu-Si, formar um anel da fórmula: só ; RP é MPM; e R$ é metila. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos interveni-
O tBu-Si, entes para formar um anel da fórmula: tBÚ 9 ; RPº é TBS; e Rº é metila.
[00296] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (R-4-5A) ou (E-R-15), ou um sal do mesmo, é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel e/ou recristalização.
[00297] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (R-4-4): Rô: Roso Ro E DR À CORô (R-4-4), ou um sal do mesmo, o método compreendendo acoplar um composto de Fórmula (R-4-2): R3:
XX E
RO À ER (R-4-2),
ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-4-3): xt Ss CO,Rº (R-4-3), ou um sal do mesmo, em que: Xº é halogênio ou um grupo de saída; R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; cada exemplo de RPº e RP"º é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00298] Em certas modalidades, o acoplamento de um composto de Fórmula (R-4-2) e um composto de Fórmula (R-4-3) produz um com- posto da Fórmula (R-4-4A): Rê RP%O o : or À CO2Rô (R-4-4A), ou um sal do mesmo, e o método de preparar um composto de (R-4- 4), ou um sal do mesmo, compreende proteger um átomo de oxigênio de um composto de Fórmula (R-4-4A), ou um sal do mesmo (por exemplo, para introduzir o grupo RP). O método pode também com- preender uma etapa de desproteção do composto para remover o gru-
po protetor RP'º,
[00299] Em certas modalidades, o método compreende acoplar um composto de Fórmula (E-R-17): RPºO o : E. o (E-R-17), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-4-3): xt
S CO,Rº (R-4-3), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 18): Roo Ro E É o À COLRô (E-R-18), ou um sal do mesmo, em que: Xº é halogênio ou um grupo de saída; R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; cada exemplo de RPº e RP"º é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu-
ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00300] Em certas modalidades, o método também compreenden- do as etapas de (a) proteger o grupo hidroxila livre do composto de Fórmula (E-R-18), ou um sal do mesmo; e (b) desproteger o composto resultante para remover o grupo RP'º,
[00301] Em certas modalidades, o acoplamento de um composto de Fórmula (R-4-2) e um composto de Fórmula (R-4-3) para produzir um composto de Fórmula (R-4-4) (ou o acoplamento de um composto de Fórmula (E-R-17) e um composto de Fórmula (R-4-3) para produzir um composto de Fórmula (E-R-18)) é um acoplamento mediado por Ni/Cr. O acoplamento redutivo mediado por Ni/Cr é realizado na presença de níquel e crômio. Em certas modalidades, o níquel é um complexo de níquel. Exemplos de complexos de níquel incluem, porém, não estão limitados àqueles mostrados na Figura 9B. Em certas modalidades, o complexo de níquel é (Me)2Phen(OMe)2eNiCl2. Em certas modalida- des, o complexo de níquel está presente em uma quantidade catalíti- ca. Em certas modalidades, o complexo de níquel é o seguinte: MEAN ONA ; Me
RW N NIClz q APDO NOM NÉ Me
[00302] Em certas modalidades, o crômio é um complexo de crô- mio. Em certas modalidades, o complexo de crômio é preparado de um sal de crômio e um ligante quiral. Em certas modalidades, o sal de crômio é CrClg ou CrCl2. Em certas modalidades, o ligante quiral é uma sulfonamida quiral. Exemplos de ligantes quirais incluem, porém, não estão limitados àqueles mostrados na Figura 9B. Em certas moda- lidades, o ligante quiral é (R)-4-E. Em certas modalidades, o complexo de crômio está presente em uma quantidade catalítica. Em certas mo- dalidades, o ligante de sulfonamida é um do seguinte:
pes S “oMe CT í “oMe o=8=0 A oF$=o O. , OU ves ; ou um sal do mesmo.
[00303] O acoplamento redutivo mediado por Ni/Cr pode ser reali- zado na presença de um ou mais reagentes adicionais. Em certas mo- dalidades, o acoplamento é realizado na presença de um sal de lítio (por exemplo, LiCl). Em certas modalidades, o acoplamento é realiza- do na presença de um metal de redução tal como zinco ou manganês (por exemplo, metal zinco ou manganês). Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na presença de zircônio (por exemplo, ZICp2Cl2). Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na pre- sença de uma base ou sequestrante de próton (por exemplo, 2,6-di- terc-butil-4-metilpiridina ou 2,6-lutidina). Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na presença de esponja de próton (por exemplo, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno).
[00304] Em certas modalidades, a reação é realizada em um sol- vente (por exemplo, MeCN). Em certas modalidades, a reação é reali- zada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. Em certas modalidades, a rea- ção é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC. Em certas modalida- des, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada em torno de 30ºC.
[00305] Em certas modalidades, o acoplamento redutivo mediado por Ni/Cr é realizado na presença de um complexo de níquel, um sal de crômio, um ligante de sulfonamida, um sal de lítio, um complexo de zircônio, um metal de redução, e uma base ou sequestrante de próton.
Em certas modalidades, a etapa de acoplamento é realizada na pre- sença de (Me)2=Phen(OMe)2eNiCl2, CrCl2, ligante (S)-4-E, LiCI, metal manganês, 2,6-lutidina, e ZrCp2Cl2. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente (por exemplo, MeCN). Em certas modali- dades, a reação é realizada em torno da temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguin- tes condições: 2 % em mol de (Me)2Phen(OMe)2eNiCl2, 10 % em mol de CrCl2, 10 % em mol de ligante (S)-4-E, 2 equivalentes de LiCI, 1,1 equivalente de Cp2ZrCl2, 1 equivalente de 2,6-lutidina, e manganês em excesso em MeCN em temperatura ambiente.
[00306] Em certas modalidades, o acoplamento é realizado na pre- MAIN Ao
AN À, NiCb sença de: um complexo de níquel da fórmula: sa. ; Pon
N NH + O=$=0 CrCl2z, um ligante de sulfonamida da fórmula: O. ; Cp2ZrCl2a, metal manganês, e uma base ou sequestrante de próton (por exemplo, 2,6-lutidina e/ou esponja de próton (por exemplo, 1,8- bis(dimetilamino)naftaleno)). Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 0,5 % em mol de um NEN A ! Me
RN & complexo de níquel da fórmula: <P MNoFVInANo NA me , 20 % em mol de CrCl2a, 20 % em mol de um ligante de sulfonamida da fórmula:
Pow
N NH + O0=S=0O Cc! ô cl ,1,1 equivalente de Cp2ZrCl2, 4 equivalentes de metal manganês, 2 equivalentes de 2,6-lutidina, e esponja de próton em MEeCN em torno de 30ºC (por exemplo, por 2-3 horas).
[00307] Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os áto- q Riso, mos intervenientes para formar um anel da fórmula: R ; RP é grupo protetor benzila opcionalmente substituída ou silila opcionalmen- te substituída; Rº é alquila opcionalmente substituída; e RP*º é um gru- po protetor silila. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os q EFBuTnSino, átomos intervenientes para formar um anel da fórmula: * tBu ; RP é MPM; R$ é metila; e RP*º é TES. Em certas modalidades, dois RP5 são unidos com os átomos intervenientes para formar um anel da
Q FBuTSIho, fórmula: tBu ; RP8 é TBS; R$ é metila; e RP é TES.
[00308] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (R-4-2): R3
O RPSO' 8 i P10
Á OR (R-4-2), ou um sal do mesmo, o método compreendendo reduzir um composto de Fórmula (R-4-1):
EN ro Do RP%O =O â (R-4-1), ou um sal do mesmo, em que: R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e cada exemplo de RPº e RP"º é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00309] Em certas modalidades, o método de preparar um compos- to de Fórmula (R-4-2), ou um sal do mesmo, compreende as etapas de: (a) reduzir um composto de Fórmula (R-4-1):
EN RPSO = O â (R-4-1), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 1A):
HR Ro So RP%O' 2 OH
A (R-4-1A), ou um sal do mesmo; (b) proteger um composto de Fórmula (R-4-1), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-1B):
HR RPSO: O OH
A (R-4-1B), ou um sal do mesmo; e (c) oxidar o composto de Fórmula (R-4-1B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-2), ou um sal do mesmo.
[00310] A etapa de redução de um composto de (R-4-2), ou um sal do mesmo, reduz a lactona do composto. Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada na presença de uma fonte de hidreto (is- to é, H-). Qualquer fonte de hidreto conhecida na técnica pode ser usada nesta transformação. Exemplos de fontes de hidreto são forne- cidos aqui. Em certas modalidades, a fonte de hidreto é boro-hidreto de lítio (LiIBH4). Em certas modalidades, a etapa de oxidação (isto é, a etapa (c)) envolve uma oxidação de Swern.
[00311] Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada na presença de LiBHa. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como dietil éter. Em certas modalidades, a reação é realizada em aproximadamente 0ºC. Por exemplo, em certas modali- dades, a reação é realizada sob as seguintes condições: LiBH, em die- til éter a 0ºC.
[00312] Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os áto-
O Ro mos intervenientes para formar um anel da fórmula: R se RP*º é um grupo protetor silila. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar um anel da fórmula:
OO tBu-Si, teá * *;eRPOéÉTES.
[00313] Da mesma forma é fornecido aqui um método alternativo de preparar um composto de Fórmula (R-4-2), ou um sal do mesmo, compreendendo: (a) uma etapa de reduzir um composto de Fórmula (R-4-1):
HR RPSO 2 O â (R-4-1), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-2): Rê RPSO o H
XX
À OH (R-4-2A), ou um sal do mesmo; (b) uma etapa de olefinar o composto de Fórmula (R-4-2A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 2B): R3: RP5O O. 8 Í XX”
Á OH (R-4-2B), ou um sal do mesmo; (c) uma etapa de proteger o composto de Fórmula (R-4- 2B), ou sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 2C):
Rê: XX” Rão á ORM (R-4-2C), ou um sal do mesmo; e (d) uma etapa de oxidar um composto de Fórmula (R-4-2C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-2): R3
XX Ro â ERP (R-4-2), ou um sal do mesmo, em que: R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e cada exemplo de RPº e RP"º é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00314] Em certas modalidades, o método compreende: (a) uma etapa de reduzir um composto de Fórmula (E-R- 19): H: RP5O' TO
à (E-R-19), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 20):
RP%O o : SS"
À OH (E-R-20), ou um sal do mesmo; (b) uma etapa de olefinar o composto de Fórmula (E-R-20), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 21): geo No AL
AL
À OH (E-R-21), ou um sal do mesmo; (c) uma etapa de proteger o composto de Fórmula (E-R- 21), ou sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 22): XX” RPºO: Ê â 'ORP1o (E-R-22), ou um sal do mesmo; e (d) uma etapa de oxidar um composto de Fórmula (E-R-22), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 17): RP5O o º AH â ORP1o (E-R-17), ou um sal do mesmo, em que:
cada exemplo de RPº e RP"º é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00315] Em certas modalidades, a etapa de reduzir um composto de Fórmula (R-4-1), (E-R-19), ou um sal do mesmo (isto é, a etapa (a)), é realizada na presença de uma fonte de hidreto. Exemplos de fontes de hidreto são fornecidos aqui. Em certas modalidades, a fonte de hidreto é boro-hidreto de lítio (LIBHa). Em certas modalidades, a fonte de hidreto é alumino-hidreto de di-isobutila (DIBAL). Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente (por exemplo, tolu- eno). Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de DIBAL em tolueno. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Em certas modali- dades, a reação é realizada sob as seguintes condições: aproximada- mente 1,3 equivalentes de DIBAL em tolueno em a partir de -/8 a - 60ºC (por exemplo, por menos que 1 hora).
[00316] Em certas modalidades, a etapa de olefinação de um com- posto de Fórmula (R-4-2A), (E-R-20), ou um sal do mesmo (isto é, a etapa (b)), é realizada na presença de um reagente de olefinação e uma base. Em certas modalidades, o reagente de olefinação é Ph3PCH3Br. Em certas modalidades, a base é um alcóxido. Em certas modalidades, a base é t-BuOK. Em certas modalidades, a etapa de olefinação é realizada na presença de Ph3;PCH3Br e t-BuOK. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada em um solvente (por exemplo, THF). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma tempera- tura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente tempera- tura ambiente. Em certas modalidades, a etapa de olefinação é reali-
zada sob as seguintes condições: 4 equivalentes de Ph3PCH3Br, 3 equivalentes de t-BuOK, em THF em a partir de 0 a 10ºC (por exem- plo, por menos que 1 hora).
[00317] Em certas modalidades, RP*º é um grupo protetor silila; e a etapa (c) de proteger é realizada na presença de um reagente de sili- lação e uma base de amina. Em certas modalidades, Rº*º é TES; e o reagente de sililação é TESOTf. Em certas modalidades, a base de amina é trietilamina (TEA). Em certas modalidades, a etapa de prote- ção é realizada na presença de TESOTf e TEA. Em certas modalida- des, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproxima- damente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Em certas modalidades, a etapa de proteção é realizada na presença de TESOTf e TEA em THF em a partir de O a 10ºC (por exemplo, por menos que 1 hora).
[00318] Em certas modalidades, a etapa de oxidação de um com- posto de Fórmula (R-4-2C), (E-R-22), ou um sal do mesmo, é uma cli- vagem oxidativa de Johnson-Lemieux. Por exemplo, em certas moda- lidades, a reação é realizada na presença de tetróxido de ósmio (OsO4) ou K20sO4; e N-óxido de N-Metilmorfolina (NMO). Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de periodato de sódio (NalO4) ou acetato de chumbo Pb(OAc)s. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de tetróxido de ósmio (OsO4s) e N- óxido de N-Metilmorfolina (NMO), seguido por periodato de sódio (NalO4). Em certas modalidades, a etapa de oxidação é realizada na presença de THF, acetona, e/ou água. Em certas modalidades, a rea- ção é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de oxidação é realizada sob as seguintes condições: 25 equiva- lentes de OsO,. e 3 equivalentes de NMO em THF/acetona/água em temperatura ambiente (por exemplo, por 19 horas), seguido pela adi-
ção de 3 equivalentes de NalO. em temperatura ambiente (por exem- plo, por menos que 1 hora). Preparação das Metades Direitas
[00319] “Como aqui descrito, a preparação de produtos naturais de halicondrina e seus análogos pode compreender um acoplamento de um fragmento da "metade esquerda" com um fragmento da "metade direita". Métodos úteis na preparação de blocos de construção da me- tade direita são fornecidos acima. Em outro aspecto, a presente inven- ção fornece blocos de construção "à esquerda", e métodos úteis em sua preparação. Preparação das Metades Esquerdas de Halicondrinas
[00320] —Fornecidos aqui são métodos úteis na preparação de blo- cos de construção da "metade esquerda" de halicondrinas e seus aná- logos. Por exemplo, as metades esquerdas dos compostos na série de halicondrina (por exemplo, halicondrina A, B, C, e seus análogos) po- dem ser preparadas como mostrado no Esquema 4A. Por exemplo, um bloco de construção da metade esquerda da Fórmula (L-2-14) po- de ser preparado por tiolação de um composto de Fórmula (L-5-17), que pode ser preparado por ciclização de um composto de Fórmula (L- 5-16B). Para este fim, um composto de Fórmula (L-5-16B) pode ser preparado por ciclização de um composto de Fórmula (L-5-16A), que pode ser preparado de um intermediário da Fórmula (L-5-15) por meio de oxidação e olefinação. Como da mesma forma mostrado no Es- quema 4A, um intermediário da Fórmula (L-5-15) pode ser preparado por rearranjo de um composto de Fórmula (L-5-14). Um composto de Fórmula (L-5-14) pode ser preparado acoplando um composto de Fórmula (L-5-12) com um composto de Fórmula (L-5-5). Um composto de Fórmula (L-5-12) pode ser preparado por epoxidação de um com- posto de Fórmula (L-5-11), que pode ser preparado por acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-10) com um composto de Fórmula
(L-5-9). Esquema 4A ERP? o o ROLA + PS DMA Rn (L-5-10) (L-5-9) po
R
ENS à OR? ERPIO oRº ÇQ oRO dies Ro EA Çõeo PO ROCA NONO — (55) OR OSS cont as11) RÍ 512) R OR? ERP Q oRM > RO É H o R ROAD AÇO OH R rearrangement RP'O. nº ORF, OR? H a À > Rn ORPº Ro NX (L-5-14) (L-5-15) o —oRº RR oRe oxidationant— RO H 2 —cyolization H S olefination RP'O. orpo RU Ro fo) à relation To OR CA oH
D H O COR “R X RO Hã º (L-5-16A) ROC (L-5-16B) 2 Re R .ORPº OR” Pa, Pol) R ibstituti RO Lo. R substitution ) RO DO DA aa RO io Ag —/ o 1 Ho RO. nã RO Hg (L-5-17) (1214) Legenda das figuras: - acoplamento - epoxidação - rearranjo - oxidação e olefinação - ciclização - substituição
[00321] Como mostrado no Esquema 4A, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (L-2-14):
R? ORP? we AÇO no RP'O HR (L-2-14), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-17): & ORPº P3, y LS o e Ao o "og do RP'O HR (L-5-17), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação; em que: R$ é alqguila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RPI, RPº, RP?, e RPº são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00322] “Como aqui descrito, a etapa de formação de um composto de Fórmula (L-2-14) compreende reagir um composto de Fórmula (L- 5-17) na presença de um agente de tiolação. Qualquer agente de tio- lação conhecido na técnica pode ser usado para este fim. Em certas modalidades, o agente de tiolação é um dissulfeto. Em certas modali-
dades, o agente de tiolação é da fórmula (R$S)>. Em certas modalida- des, o agente de tiolação é da fórmula (piridina-S).. Em certas modali-
OD
SER dades, o agente de tiolação é: Cr (Py-S)>.
[00323] Em certas modalidades, a etapa de tiolação de um composto de Fórmula (L-5-17) é realizada na presença de um de mais reagentes adicionais. Em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada na presença de um reagente de fosfina (por exemplo, trifenilfosfina (Ph3P)).
[00324] Em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada na presença de um dissulfeto e uma fosfina. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de (Py-S), e Ph3P. Em certas modali- dades, a reação é realizada em um solvente tais como CH2Cl2. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modali- dades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada sob as seguintes condições: 1,4 equivalentes de (Py-S)2, 1,2 equivalentes de Ph3P, em CH2Cl2 em temperatura ambiente (por exemplo, por 10-20 horas).
[00325] Em certas modalidades, o método de tiolação de um com- posto de Fórmula (L-5-17), ou um sal do mesmo, compreende as eta- pas de: (a) desproteger um composto de Fórmula (L-5-17), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-17B): N ORP? P3, LI 9 E SADO o on —/ to RP'Oo HR (L-5-17B), ou um sal do mesmo; e
(b) tiolar um composto de Fórmula (L-5-17B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-2-14), ou um sal do mesmo.
[00326] Em certas modalidades, RP, RP?, RP3, e RPº são grupos protetores silila. Em certas modalidades, Rºº e RP? são TBS; e RP e RP* são TES.
[00327] Como da mesma forma mostrado no Esquema 4A, é forne- cido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-17): R2 ORPº P3, W o) o EA o “orgs —/ to Ro H gi (L-5-17), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de cicliza- ção de um composto de Fórmula (L-5-16B): R? OR? P3, W O. |
SAIA / H O CO,Rº RP'O HR (L-5-16B), ou um sal do mesmo; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP', RP?º, RPº, e RPº são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00328] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (7-5-16B) é realizada na presença de uma base. Em certas modalidades, a base é uma base de nitrogênio. Em certas mo- dalidades, a base é uma base de amina ou amida. Em certas modali- dades, a base é uma base de amidina ou guanidina. Em certas moda- lidades, a base é uma base de amidina (por exemplo, 1,8-diazabiciclo (5.4.0)undec-7-eno (DBU)). Em certas modalidades, a etapa de cicli- zação é realizada na presença de um ácido. Em certas modalidades, o ácido é um ácido de Lewis. Em certas modalidades, o ácido é um áci- do de Broansted.
[00329] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de um sal de lítio (por exemplo, LiBr, LiCI). A etapa de ciclização pode ser realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de R$-OAc. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de BnOAc.
[00330] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de um sal de lítio, e uma base. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de LiBr e DBU. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como MeCN. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura va- riando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguin- tes condições: 10 equivalentes de LiBr, 5 equivalentes de DBU, e 10 equivalentes de BMOAc em MeCN em temperatura ambiente (por exemplo, por 10-20 horas).
[00331] Em certas modalidades, RP, RP?, e RPº são grupos proteto- res silila; e Rº* e RPº são benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? e RP? são TBS; RP? é TES; Rºº é MPM; e R$ é benzi-
la.
[00332] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (L-5-17), ou um sal do mesmo, é desprotegido para remover o grupo RPº para produzir um composto de Fórmula (L-5-17C): R2 yu O OH ' O RPão O, PA Sor ore o Ro AR (L-5-17C), ou um sal do mesmo; e opcionalmente reproteção (isto é, para mudar o grupo RPº de, por exemplo, um grupo protetor benzila (por exemplo, MPM) a um grupo protetor silila (por exemplo, trialquilsilila tal como trietilsílila).
[00333] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-16B): R? ORA P3; W O, W RP%O & RO 7 : OH / H O CO,Rº RP'O HR (L-5-16B), ou um sal do mesmo, o método compreendendo as etapas de: (a) ciclizar um composto de Fórmula (L-5-15): RraoRo H R2 Rio ORP!º Pa Ho OR
O H Ko Ni (L-5-15), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 15B):
É OR o o A OH =
HO Ro HR (L-5-15B), ou um sal do mesmo; e (b) reagir o composto de Fórmula (L-5-15B), ou um sal do mesmo, na presença de uma olefina e um catalisador de metátese de olefina para produzir um composto de Fórmula (L-5-16B), em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP?2, RP3, RP4, e RP'º são independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
R O
[00334] Em certas modalidades, a olefina é de fórmula: COaRº Além disso, qualquer catalisador de metátese de olefina conhecido na técnica pode ser usado na reação de metátese para fornecer um com- posto de Fórmula (L-5-16B).
[00335] Em certas modalidades, RP, RP?, RP!º, e RP? são grupos protetores silila; e RP* é benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? e RP? são TBS; e RP? é TES; RM é MPM; e RP é TES.
[00336] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-16B): R? OR? P3, W O, | / H O CORº
RO HR (L-5-16B),
ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (L-5-16A): Ro RO orpto Rº Ho .moORPA
TR R80,C (L-5-16A), ou um sal do mesmo, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP?2, RP3, RP4, e RP'º são independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00337] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (L-5-16A), ou um sal do mesmo, é realizada na pre- sença de uma base. Em certa modalidade, a etapa de ciclização é rea- lizada na presença de um ácido (por exemplo, ácido de Lewis ou ácido de Bransted). Em certas modalidades, o ácido é um ácido fosfórico. Em certas modalidades, o ácido é difenilfosfato ((PhRO)2P(=0)OH). Em certas modalidades, o ácido está presente em quantidade catalítica, estequiométrica, ou em excesso em relação ao composto de Fórmula (L-5-16A). Em certas modalidades, o ácido está presente em quanti- dade catalítica (por exemplo, aproximadamente 5 % em mol).
[00338] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de difenilfosfato. Em certas modalidades, a etapa de cicli-
zação é realizada em um solvente tal como THF, ou uma mistura de THF e H2O. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno da tem- peratura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 5 % em mol de difenilfosfato em THF-H2O em temperatura ambiente (por exemplo, por aproximada- mente 24 horas).
[00339] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-16A): RPaoRPo H Rn Ro ORP!º Ho oORP?
RA R80,C (L-5-16A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo as etapas de: (a) oxidar um composto de Fórmula (L-5-15): RraoRo H R2 RIO ORP!º Ho .moORP? (L-5-15), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 15B) ou (L-5-15BB): Re2oR o H R2 RO ORP'º Ho .mORPº
RA
RraoRPo H R2
MR AÇÃO “RR o oH (L-5-15B), (L-5-15BB), ou um sal do mesmo; e (b) reagir o composto de Fórmula (L-5-15B) ou (L-5-15BB), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação, para produzir um composto de Fórmula (L-5-15C): Raro H R2 RO ORPIº Ho .mORP? SS. R80,C (L-5-15C), ou um sal do mesmo, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP, RPº, RP3, RP4, e RP'º são independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00340] A reação na etapa (a) acima é uma clivagem oxidativa; a reação na etapa (b) é uma reação de olefinação. Em certas modalida- des, a clivagem oxidativa é realizada por meio de ozonólise (por exemplo, na presença de O3). Em certas modalidades, a clivagem é realizada na presença de um ou mais reagentes capazes de di- hidroxilar uma ligação dupla (por exemplo, tetróxido de ósmio (OsO:),
N-metilmorfolina N-óxido (NMMO)), seguido por um metal de transição (por exemplo, um complexo de chumbo tal como Pb(OAc)s). Em certas modalidades, a ligação dupla é di-hidroxilada por tratamento com OsO4s, NMMO, e água. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de um solvente tal como acetona. Em certas modalida- des, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproxima- damente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a re- ação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a ligação dupla é di-hidroxilada sob as seguintes condi- ções: 10 % em mol de OsO;., 2 equivalentes de NMMO, e água, em acetona em temperatura ambiente (por exemplo, por 20-25 horas). O composto resultante é, em seguida, tratado, em certas modalidades, com Pb(OAc)s e K2CO; para produzir o aldeído ou hemiacetal. Por exemplo, em certas modalidades, esta etapa é realizada sob as se- guintes condições: 1,2 equivalentes de Pb(OAc)a, 3 equivalentes de K2C0O3, em CH2Cl2 em temperatura ambiente (por exemplo, por apro- ximadamente 1 hora).
[00341] Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de um reagente de Wittig ou Horner-Wadsworth Emmons. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na presença de um rea- gente da fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2Rº. Em certas modalidades, o re- agente é de fórmula: (MeO)2P(O)CH2CO2Rº (por exemplo, (MeO)2P(O) CH2CO>2Bn). Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de uma base (por exemplo, um sal de fosfato tal como K3PO3).
[00342] Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de um reagente de olefinação da fórmula: (RO)2P(O)CH2CO>2Rô, e uma base. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de (MeO)2P(O)JCH2CO2Bn e K3PO.. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como tolueno. Em certas moda- lidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de apro-
ximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em cer- tas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 4 equivalentes de (MeO)2P(O)CH2CO2Bn, 3 equivalentes de K3PO,, em tolueno em temperatura ambiente (por exemplo, por cerca de 20-25 horas).
[00343] Em certas modalidades, RP!, RP?, RPº, e RP!º são grupos protetores silila; e RPº* e Rô são benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? e RP? são TBS; RP? e RP'!º são TES; Rº é MPM; e R$ é benzila.
[00344] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-15): RO oR* H R2 ROL ORPIº Ho .moRP?
RA (L-5-15), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-14): RPO. oo L Ro OH R? RÍ OR? (L-5-14), ou um sal do mesmo, na presença de um ácido ou de uma base, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP?2, RP3, RP4, e RP'º são independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00345] — Como descrito acima, o método de formar um composto de Fórmula (L-5-15), ou um sal do mesmo, envolve reagir uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-14), ou um sal do mesmo, na presença de um ácido ou de uma base. Em certas modalidades, um ácido é usado. O ácido pode ser um ácido de Lewis ou um ácido de Bronsted. Em certas modalidades, o ácido é um ácido de Bronsted. Em certas modalidades, o ácido é um ácido fosfórico (por exemplo, ácido fosfórico, difenilfosfato). Em certas modalidades, o ácido é dife- nilfosfato ((PhO)2P(=O0)OH). Em certas modalidades, a reação é reali- zada em um solvente tal como tolueno. Em certas modalidades, a rea- ção é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada de aproximadamente 0º C a temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguin- tes condições: 5 % em mol de (PhO)2P(=O0)OH em tolueno de 0º C a temperatura ambiente (por exemplo, por 10-15 horas).
[00346] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (L-5-15) é da Fórmula (L-5-15A): RO oH H R2
RAS Pá º XY (L-5-15A), ou um sal do mesmo, e o método também compreende uma etapa de proteger o composto de Fórmula (L-5-15A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-15) (por exemplo, para instalar o grupo RP?, em que o grupo RFP? é um grupo protetor oxigênio).
[00347] Em certas modalidades, RP!, RP?º, e RP'?º são grupos prote- tores silila; e RPº* é benzila opcionalmente substituída. Em certas mo- dalidades, Rº* e RP? são TBS; RP'º é TES; e Rºº é MPM.
[00348] “Como mostrado no Esquema 4A, da mesma forma é forne-
cido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-14): Ro oRº e Ro oH R? RÍ OR? (L-5-14), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de acoplar um composto de Fórmula (L-5-12):
ER ORM ROLA AANAA OOo
RÍ (L-5-12), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (L-5-5): R?
ANS ORP? (L-5-5), ou um sal do mesmo, em que: Xº é halogênio ou um grupo de saída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP2, RP4, e RP'º são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00349] Em certas modalidades, o acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-12) com um composto de Fórmula (L-5-5) é realizado na presença de um reagente organometálico (por exemplo, para conver- ter X* em um metal para adição ao composto de Fórmula (L-5-12)). Em certas modalidades, o reagente organometálico é um reagente de lítio (por exemplo, para converter o composto da Fórmula (L-5-5) em
R2
ANA um composto da fórmula: OR”* para adição ao composto de Fórmula (L-5-12)). Em certas modalidades, o reagente de lítio é um organolítio (por exemplo, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio). Em certas modalidades, o reagente de lítio é LIHMDS ou LDA. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de terc-butillítio,. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como THF. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatu- ra variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada a -78º C a temperatura am- biente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada com 2,6 equivalentes de terc-butillítio em THF de -78º C a temperatura am- biente (por exemplo, em menos que 1 hora).
[00350] Em certas modalidades, RP!, RP?, e RP'?º são grupos prote- tores silila; e Rº* é benzila opcionalmente substituída. Em certas mo- dalidades, RP? e RP? são TBS; RP*º é TES; e RPº é MPM.
[00351] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-12): ERP Ro oRPO ROLA A Oo
OSS
R (L-5-12), ou um sal do mesmo, o método compreendendo a etapa de epoxidar um composto de Fórmula (L-5-11): oR”? OR RO AAA Ao
OO
RÍ (L-5-11), ou um sal do mesmo, em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi-
tuída; e RP1, RP?, e RP?º são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00352] Qualquer reagente de epoxidação pode ser usada na etapa de epoxidação descrita acima. Em certas modalidades, um reagente de epoxidação é um perácido (por exemplo, m-CPBA). Em certas mo- dalidades, um reagente de epoxidação é um reagente organometálico. Em certas modalidades, um reagente de epoxidação é um reagente de titânio (por exemplo, Ti(Oi-Pr)a). Em certas modalidades, um reagente de epoxidação é um reagente de vanádio (por exemplo, VO(TMHD)2). Em certas modalidades, a epoxidação é uma epoxidação Sharpless. Em cer- tas modalidades, a etapa de epoxidação é realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais. Em certas modalidades, a epoxidação é realizada na presença de um peróxido (por exemplo, t-BUOOH).
[00353] Em certas modalidades, a etapa de epoxidação é realizada na presença de um reagente de vanádio e um peróxido. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de VO(TMHD)> e t BuOOH. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como tolueno. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximada- mente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em tempe- ratura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é rea- lizada sob as seguintes condições: 5 % em mol de VO(TMHD), e 2 equivalentes de t-BUOOH em tolueno em temperatura ambiente (por exemplo, por 1-10 horas).
[00354] Em certas modalidades, RP!, RP?, e RP!º são grupos prote- tores silila; e RPº* é benzila opcionalmente substituída. Em certas mo- dalidades, RP? e RP? são TBS; e RP é TES.
[00355] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-11): ERP? ERP RO AAA ATO o
OO Rn (L-5-11), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de acoplar um composto de Fórmula (L-5-10): OR”? FO i (L-5-10), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (L-5-9): % o o R (L-5-9), ou um sal do mesmo, em que: Xº é halogênio ou um grupo de saída; R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e RP1, RP?, e RP?º são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00356] Em certas modalidades, o acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-10) com um composto de Fórmula (L-5-9) é realizado na presença de um reagente de metal ou organometálico (por exemplo, pa- ra converter X* em um metal para adição ao composto de Fórmula (L-5- 9)). Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de cobre. Em certas modalidades, o cobre é um complexo de cobre ou sal de co- bre. Em uma modalidade particular, a fonte de cobre é Li(tienilCuCN). Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de um rea- gente de lítio. Em certas modalidades, reagente de lítio é um organolí-
tio (por exemplo, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio). Em certas mo- dalidades, o reagente de lítio é LIHMDS ou LDA. Em certas modalida- des, as reações são realizadas na presença de um reagente de lítio e um reagente de cobre (por exemplo, para converter o composto da
DA CuLi Fórmula (L-5-10) em um composto da fórmula: Rão 2 para adição ao composto de Fórmula (L-5-9)). A reação pode da mesma forma ser realizada na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, BF39Et2O).
[00357] Em certas modalidades, a etapa de acoplamento é realiza- da na presença de uma fonte de cobre, um organometálico, e um áci- do de Lewis. Em certas modalidades, a reação é realizada na presen- ça de Li(tienilCuCN), n-butillítio, e BF3eEt2O0. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como Et2O. Em certas modali- dades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproxi- madamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Em certas modali- dades, a reação é realizada em torno de -78ºC. Por exemplo, em cer- tas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 2 equivalentes de Li(tienilCuCN), 1,75 equivalentes de n-butillítio, e 1,6 equivalentes de BF3eEt2O, em Et2O a -78ºC (por exemplo, por 1 hora).
[00358] Em certas modalidades, RP* e RP? são grupos protetores silila. Em certas modalidades, RP* e RP? são TBS. Preparação das Metades Esquerdas de Homo-halicondrinas
[00359] Da mesma forma fornecidos aqui são blocos de construção "à esquerda" de homo-halicondrinas (por exemplo, homo-halicondrina A, B, OC), e seus análogos, tais como compostos de Fórmula (L-2-16). Métodos úteis na preparação de blocos de construção à esquerda de homo-halicondrinas (por exemplo, compostos de Fórmula (L-2-16))
são descritos no Esquema 4B.
Por exemplo, um composto de Fórmula (L-2-16) pode ser preparado por tiolação de um composto de Fórmula (L-5-26), que pode ser preparado por meio de ciclização de um com- posto de Fórmula (L-5-25C). Para este fim, um composto de Fórmula (L-5-25C) pode ser preparado por oxidação e olefinação de um com- posto de Fórmula (L-5-25A). Como da mesma forma mostrado no Es- quema 4B, o acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-24) com um composto de Fórmula (L-5-5) pode fornecer um composto de Fór- mula (L-5-25A). Além disso, um composto de Fórmula (L-5-24) pode ser preparado por hidroboração, oxidação, e ciclização de um compos- to de Fórmula (L-5-23A), que pode ser preparado por epoxidação da olefina interna de um composto de Fórmula (L-5-22), seguido por cicli- zação.
Um composto de Fórmula (L-5-22) pode ser preparado para reduzir um composto de Fórmula (L-5-21B), que pode ser preparado por redução e olefinação de uma nitrila da Fórmula (L-5-21A). A nitrila pode ser preparada por redução e olefinação de um composto de Fórmula (L-5-3), seguido por substituição de um composto de Fórmula (L-5-20) (isto é, para converter o grupo -ORP? em -CN). Esquema 4B Ro, Lo acao Ros A ore substitution amo [ED O odAs HR nO Ad (L-5-3) (L-5-20) reo HH ogeo — reduction and Ro HA orPo recuos Ro HA oro olefination veton ed AA fio HR R$o0,;C R RP'o R (1-5-216) (1-5-22) (L-5-21A) HH ” HH neo epoxidation — RPlO. o.
ORP'º prdroboration R Preso and cyclization » R FTA, dd RO À HO Ad 4 Hã OH (L-5-23A) (L-5-23B)
RR Rn Ps exidafior no, ofltoo Us " HH OR > apotzaíion + 155) é são P o ow SS exidaton —— Ro à É ———» pes f mTmmA=]—.— Hã coupling Hã (L-5-24) (1-5.25A) nº og É or
F F RP'o. o FD A CAÇÕ cyolization E ioH PIO Ã ; Cor: & (L-5-258) (L-5-25C) 2 * oR “ À oR Rio. ol o O subetíution RPO ol O 9d S i moro ” i AR RO E Do RO BDo HO Ag Hã (L-5-26) (1-2-18) Legenda das figuras: - redução e olefinação - substituição - redução - epoxidação e ciclização - hidroboração - oxidação e ciclização - acoplamento - oxidação - olefinação - ciclização - substituição
[00360] Como mostrado no Esquema 4B, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (L-2-16): R? ORPº H H ” o RP'o o O) + o AGR RO HH o
H H R (L-2-16),
ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-26): R2 ORP? o abIa OS 2 2 O“ “or
R (L-5-26), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação; em que: R$ é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP3, e RP? são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00361] Como aqui descrito, a etapa de formação de um composto de Fórmula (L-2-16) compreende reagir um composto de Fórmula (L- 5-26) na presença de um agente de tiolação. Qualquer agente de tio- lação conhecido na técnica pode ser usado para este fim. Em certas modalidades, o agente de tiolação é um dissulfeto. Em certas modali- dades, o agente de tiolação é da fórmula (R$S)>. Em certas modalida- des, o agente de tiolação é da fórmula (piridina-S).. Em certas modali-
OD
RS SR dades, o agente de tiolação é: Cr .
[00362] Em certas modalidades, a etapa de tiolação de um compos- to de Fórmula (L-5-26) é realizada na presença de um de mais reagen- tes adicionais. Em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada na presença de um reagente de fosfina (por exemplo, trifenilfosfina (Ph3P)).
[00363] Em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada na presença de um dissulfeto e de uma fosfina. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de (Py-S), e Ph3P. Em certas modali- dades, a reação é realizada em um solvente tal como tolueno. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas moda- lidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada sob as seguin- tes condições: 1,2 equivalentes de (Py-S)z, 3 equivalentes de Ph3P, em tolueno em temperatura ambiente (por exemplo, por 10-20 horas).
[00364] Em certas modalidades, o método de tiolação de um com- posto de Fórmula (L-5-26), ou um sal do mesmo, compreende as eta- pas de: (a) desproteger um composto de Fórmula (L-5-26), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-26B): R .ORP? vo alfa)
H H R (L-5-26B), ou um sal do mesmo; e (b) tiolar um composto de Fórmula (L-5-26B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-2-6), ou um sal do mesmo.
[00365] Em certas modalidades, RP', RP?, e RPº são grupos proteto-
res silila. Em certas modalidades, RP é TBS; e RP? e RPº são TES.
[00366] Como da mesma forma mostrado no Esquema 4B, é forne- cido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-26): É ORP? 1 E O o nO AGR (L-5-26), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de cicliza- ção de um composto de Fórmula (L-5-25C): Rº pre RO o it AC dA, * tow (L-5-25C), ou um sal do mesmo; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila op- cionalmente substituída; RP1, RP3, e RPº são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00367] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (7-5-25C) é realizada na presença de uma base. Em certas modalidades, a base é uma base de nitrogênio. Em certas mo- dalidades, a base é uma base de amidina, guanidina. Em certas moda- lidades, a base é uma base de amina ou de amida. Em certas modali- dades, a base é uma base de amidina (por exemplo,1,8-diazabiciclo (5.4.0)undec-7-eno (DBU)). Em certas modalidades, a etapa de cicli-
zação é realizada na presença de um ácido. Em certas modalidades, o ácido é um ácido de Lewis. Em certas modalidades, a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de um sal de lítio (por exemplo, LiBr, LiCI). A etapa de ciclização pode ser realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais. Em certas modalidades, a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de Rº-OAc. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de BnOAc.
[00368] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de um sal de lítio, e uma base. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de LiBr e DBU. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como MeCN. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura va- riando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguin- tes condições: 10 equivalentes de LiBr e 20 equivalentes de DBU em MeCN em temperatura ambiente (por exemplo, por 10-20 horas).
[00369] Em certas modalidades, RP* e RP? são grupos protetores silila; RPº* é benzila opcionalmente substituída; e Rº é benzila opcio- nalmente substituída. Em certas modalidades, Rºº é TBS; RP? é TES; RPº é MPM; e R$ é benzila.
[00370] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (L-5-26), ou um sal do mesmo, é desprotegido para remover o grupo RPº para produzir um composto de Fórmula (L-5-26B): R2 Hu O dao o AR não np nº HR (L-5-26B), ou um sal do mesmo; e opcionalmente reprotegido (isto é, para mudar o grupo RPº de, por exemplo, um grupo protetor benzila (por exemplo,
MPM) para um grupo protetor silila (por exemplo, trialquilsilila tal como trietilsílila).
[00371] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-25C): R? ORA RO o E Ne dA o CO,RÊ H H Rº (L-5-25C), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-25A): R2 OR: Ro o DD NaN RPO HH o DO (L-5-25A), ou um sal do mesmo, na presença de uma olefina e um catalisador de metátese de olefina; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila op- cionalmente substituída; RP1, RP3, e RPº são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e Rº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
R O
[00372] Em certas modalidades, a olefina é de fórmula: CO2Rº.
Além disso, qualquer metátese de olefina conhecida na técnica pode ser usada na reação de metátese para fornecer um composto de Fór- mula (L-5-25C).
[00373] Da mesma forma é fornecido aqui um método alternativo de preparar um composto de Fórmula (L-5-25C): R2 OR: Ro ol L Ne dA ás COR?
H H RI (L-5-25C), ou um sal do mesmo, o método compreendendo as etapas de: (a) oxidar um composto de Fórmula (L-5-25A): R? ORA RO H o n (L-5-25A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 25B) ou (L-5-25BB): R ORP? R ORPº RO H Ed RO H nox (L-5-25B), (L-5-25BB), ou um sal do mesmo; e (c) reagir o composto de Fórmula (L-5-25B) ou (L-5-25BB), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação, para produzir um composto de Fórmula (L-5-25C), ou um sal do mesmo.
[00374] A reação na etapa (a) acima é uma clivagem oxidativa; a reação na etapa (b) é uma reação de olefinação. Em certas modalida-
des, a clivagem oxidativa é realizada por meio de ozonólise (por exemplo, na presença de O3). Em certas modalidades, a clivagem é realizada na presença de reagentes capazes de di-hidroxilar uma liga- ção dupla (por exemplo, tetróxido de ósmio (OsO4), N-metilmorfolina N-óxido (NMMO)), seguido por um metal de transição (por exemplo, um complexo de chumbo tal como Pb(OAc)a).
[00375] Em certas modalidades, a ligação dupla é di-hidroxilada por tratamento com OsO4s, NMMO, e água. Em certas modalidades, a rea- ção é realizada na presença de um solvente tal como acetona. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas moda- lidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a ligação dupla é di-hidroxilada sob as seguin- tes condições: 10 % em mol de OsO., 2 equivalentes de NMMO, e água, em acetona em temperatura ambiente (por exemplo, por 1-5 ho- ras). O composto resultante é, em seguida, tratado, em certas modali- dades, com Pb(OAc)s e K2CO; para produzir o aldeído ou hemiacetal. Por exemplo, em certas modalidades, esta etapa é realizada sob as seguintes condições: 1,5 equivalentes de Pb(OAchk, 10 equivalentes de K2CO3, em CH2Clz em temperatura ambiente (por exemplo, por menos 1 hora).
[00376] Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de um reagente de Wittig ou Horner-Wadsworth Emmons. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na presença de um rea- gente da fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2Rº?. Em certas modalidades, o re- agente é de fórmula: (MeO)2P(O)CH2CO2Rº (por exemplo, (MeO)2P(O) CH2CO>2Bn). Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de uma base (por exemplo, um sal de fosfato tal como K3PO:, ou a hidreto tal como NaH).
[00377] Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre-
sença de um reagente de olefinação da fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2R:, e uma base. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de (MeO):P(O)CH2CO2Bn e NaH. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como THF. Em certas modali- dades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproxi- madamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada a 0ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 5 equivalentes de (MeO)2=P(O)CH2CO>2Bn, 4 equivalentes de Na H, em THF a 0ºC (por exemplo, por cerca de 1-5 horas).
[00378] Em certas modalidades, RP e RP? são grupos protetores silila; RPº* é benzila opcionalmente substituída; e Rº é benzila opcio- nalmente substituída. Em certas modalidades, Rºº é TBS; RP? é TES; RPº é MPM; e R$ é benzila.
[00379] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-25A): R2 OR: Ro o DD Na RP%O À o DO (L-5-25A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de acoplar um composto de Fórmula (L-5-24):
IIS RP%O HH Do fx (L-5-24), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (L-5-5):
R?
ANS ORPº (L-5-5), ou um sal do mesmo, em que: Xº é halogênio ou um grupo de saída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP3, e RP? são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00380] Em certas modalidades, o acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-24) com um composto de Fórmula (L-5-5) é realizada na presença de um reagente organometálico (por exemplo, para conver- ter X* em um metal para adição ao composto de Fórmula (L-5-24)). Em certas modalidades, o reagente organometálico é um reagente de lítio (por exemplo, para converter o composto da Fórmula (L-5-5) em R2
ANA um composto da fórmula: OR”* para adição ao composto de Fórmula (L-5-24)). Em certas modalidades, reagente de lítio é um or- ganolítio (por exemplo, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio ). Em cer- tas modalidades, o reagente de lítio é LIHMDS ou LDA.
[00381] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de terc-butillítio. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como THF. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproxi-
madamente temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em aproximadamente -78º C. Por exemplo, em certas mo- dalidades, a reação é realizada com 2.5 equivalentes de terc-butillítio em THF a -78º C (por exemplo, em menos que 1 hora).
[00382] Em certas modalidades, RP* e RP? são grupos protetores silila; e RPº é benzila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RPº é TBS; RPº é TES; e Rºº é MPM.
[00383] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-24):
H RO À o
H H R (L-5-24), ou um sal do mesmo, o método compreendendo as etapas de: (a) oxidar um composto de Fórmula (L-5-23B): RP'O o DA ORPIº dt
À HR OH (L-5-23B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 23C): Ro o fon Loro neo H nO HQ ? (L-5-23C), ou um sal do mesmo; e (b) ciclizar um composto de Fórmula (L-5-23C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-24), ou um sal do mesmo; em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi-
tuída; e RP1, RP3, e RP!º são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00384] A etapa de oxidação de um composto de Fórmula (L-5- 23B) é realizada na presença de um oxidante. Em certas modalidades, o oxidante é um reagente de iodo hipervalente. Em certas modalida- des, o oxidante é um periodinano (por exemplo, periodinano de Dess- Martin). Em certas modalidades, o oxidante é (Diacetoxiiodo)benzeno (PhI(OAc)2). Em certas modalidades, a oxidação é realizada na pre- sença de um ou mais reagentes de adição. Em certas modalidades, a oxidação é realizada na presença de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1- iNoxila (TEMPO). Em certas modalidades, a oxidação é realizada na presença de TEMPO e iodo hipervalente. Em certas modalidades, a oxidação na etapa (a), e a ciclização na etapa (b) são realizadas na mesma etapa, ou em etapas subsequentes. Em certas modalidades, a ciclização na etapa (b) é realizada em uma etapa separada, e na pre- sença de um ácido (por exemplo, ácido de Lewis ou ácido de Brans- ted) ou uma base.
[00385] Em certas modalidades, a etapa de oxidação é realizada na presença de PhIl(OAc), e TEMPO. Em certas modalidades, a etapa de oxidação é realizada em um solvente tal como CH2Cl2. Em certas mo- dalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalida- des, a etapa de oxidação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguin- tes condições: 20 % em mol de TEMPO, 3 equivalentes de PhI(OAc)>, em CH2Cl2 em temperatura ambiente (por exemplo, por 24-48 horas).
[00386] Em certas modalidades, Rº* e RP? são grupos protetores sílila; e RP'!º é hidrogênio. Em certas modalidades, Rº* é TBS; RPº é
TES; e RP"º é hidrogênio.
[00387] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-23B):
PB
TO NÃO HR OH (L-5-23B), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de hidra- tação de um composto de Fórmula (L-5-23A): RP'Oo Oo H H oORP1º Presos (L-5-23A), ou um sal do mesmo; em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP3, e RP!º são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00388] Em certas modalidades, a etapa de hidratação do composto de Fórmula (L-5-23A) é uma reação de hidroboração. Quaisquer rea- gentes ou condições para realizar a hidroboração podem ser usados. Por exemplo, a reação pode ser realizada na presença de um borano (por exemplo, BH3 ou 9-BBN), seguido por um peróxido (por exemplo, H202) ou um perborato (por exemplo, perborato de sódio (NaBO;3)). Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de 9-BBN. Em certas modalidades, a reação envolve a adição de NaBOz3zeH2O.
[00389] Em certas modalidades, a etapa de hidratação é realizada na presença de 9-BBN, seguido por NaBOzeH2O. Em certas modalida- des, a reação é realizada em um solvente tal como THF. Em certas modalidades, a reação é realizada a 0ºC a temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 3 equivalentes de 9-BBN em THF, de 0ºC a temperatura ambiente (por exemplo, por 1 hora) seguido pela adição de NaBOzeH2O aquoso.
[00390] Em certas modalidades, RP* e RP? são grupos protetores sílila; e RP*º é hidrogênio. Em certas modalidades, Rº* é TBS; RPº é TES; e RP'º é hidrogênio.
[00391] É fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-23A): RP1O Oo H H oORP1º Presos (L-5-23A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo as etapas de: (a) epoxidar um composto de Fórmula (L-5-22): RºSO Y ORFPº RP'O (L-5-22), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 22A): RP8O. HH oORP'º [2 RP'O (L-5-22A), ou um sal do mesmo; e (b) ciclizar um composto de Fórmula (L-5-22A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-23A), ou um sal do mesmo.
[00392] “Qualquer reagente de epoxidação pode ser usado na etapa de epoxidação descrita acima. Em certas modalidades, um reagente de epoxidação é um perácido (por exemplo, m-CPBA). Em certas mo- dalidades, um reagente de epoxidação é um reagente organometálico. Em certas modalidades, um reagente de epoxidação é um reagente de titânio (por exemplo, Ti(Oi-Pr)a). Em certas modalidades, um reagente de epoxidação é um reagente de vanádio (por exemplo, VO(TMHD)>). Em certas modalidades, a epoxidação é uma epoxidação Sharpless. Em certas modalidades, a epoxidação é uma epoxidação assimétrica (por exemplo, epoxidação assimétrica Sharpless). Em certas modali- dades, a epoxidação é realizada na presença de um ou mais ligantes quirais (por exemplo, (+)- ou (-)-DET, (+)- ou (-)-DIPT; em que DET = dietiltartarato e DIPT = di-isopropiltartarato). Em certas modalidades, a etapa de epoxidação é realizada na presença de um ou mais reagen- tes adicionais. Em certas modalidades, a epoxidação é realizada na presença de um peróxido (por exemplo, t-BUOOH).
[00393] Em certas modalidades, a etapa de epoxidação é realizada na presença de um complexo de titânio, um ligante de tartarato, e um peróxido. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de Ti(Oi-Pr)a, (+)-DET, e tBuOOH. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de peneiras moleculares. Em certas modalida- des, a reação é realizada na presença de um solvente tal como CH2Cl2. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma tempe- ratura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente tem- peratura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de -10ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é reali- zada sob as seguintes condições: 15 % em mol de Ti(Oi-Pr)a, 20 % em mol de (+)-DET, 1,5 equivalentes de t-BuOO H, e peneiras molecula- res de 4Á em CH2Cl2 a -10ºC (por exemplo, por 10-20 horas).
[00394] Em certas modalidades, RPô º RP!º são grupos protetores silila; e RP é hidrogênio. Em certas modalidades, RP6 º RP'?º são TBS; e
RP' é hidrogênio. Em certas modalidades, RPº é desprotegido antes da etapa de ciclizar um composto de Fórmula (L-5-22A).
[00395] Em certas modalidades, a epoxidação/ciclização fornece um composto de Fórmula (L-5-22B): RP'Oo Oo H H ORP1o (L-5-22B), ou um sal do mesmo, que pode, em seguida, ser protegido para pro- duzir um composto de Fórmula (L-5-23A), ou um sal do mesmo (por exemplo, para instalar o grupo RP%3; em que RP? é um grupo protetor oxigênio).
[00396] Como mostrado no Esquema 4B, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (L-5-22): RP8O. E ORP'º (L-5-22), ou um sal do mesmo, o método compreendendo a etapa de reduzir um composto de Fórmula (L-5-21B): RPSO. HH ERP
LIA (L-5-21B), ou um sal do mesmo; em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; RP1, RP6, e RP!º são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída,
ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00397] A etapa de redução de um composto de (L-5-21B), ou um sal do mesmo, converte a porção -CO2Rº a um grupo -OR”' (isto é, - OH). Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada na pre- sença de uma fonte de hidreto (isto é, H-). Qualquer fonte de hidreto conhecida na técnica pode ser usada nesta transformação. Exemplos de fontes de hidreto incluem, porém, não estão limitados a, alumino- hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, e alumino- hidreto de di-isobutila. Em certas modalidades, a fonte de hidreto é alumino-hidreto de di-isobutila (DIBAL).
[00398] Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada na presença de DIBAL. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente (por exemplo, THF). Em certas modalidades, a reação é realizada abaixo da temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Em certas modali- dades, a reação é realizada em torno de -78ºC. Por exemplo, em cer- tas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 4 equivalentes de DIBAL em THF a -78ºC (por exemplo, por menos 1 hora).
[00399] Em certas modalidades, RPº e RP!º são grupos protetores silila; e Rº é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RFP6 e RP'º são TBS; e R$ é metila.
[00400] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (L-5-22) é de Fórmula (L-5-22-C):
RP8O. H KW oORP1º
HO (L-5-22C), ou um sal do mesmo.
[00401] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-21B): RP8O. H H ORP1o
LE (L-5-21B), ou um sal do mesmo, o método compreendendo as etapas de: (a) reduzir um composto de Fórmula (L-5-21A): RFO. EX ORPIO NC. (L-5-21A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 21C): Ro Y ORFPº (L-5-21C), ou um sal do mesmo; e (b) reagir um composto de Fórmula (L-5-21C), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação para produzir um composto de Fórmula (L-5-21B), ou um sal do mesmo.
[00402] A etapa de redução de um composto de (L-5-21A), ou um sal do mesmo (isto é, a etapa (a) acima), converte a porção -CN em um grupo aldeído (isto é, -CHO). Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada na presença de uma fonte de hidreto (isto é, H-). Qualquer fonte de hidreto conhecida na técnica pode ser usada nesta transformação. Exemplos de fontes de hidreto incluem, porém, não estão limitados a, alumino-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, boro- hidreto de lítio, e alumino-hidreto de di-isobutila. Em certas modalida- des, a fonte de hidreto é alumino-hidreto de di-isobutila (DIBAL). À etapa de redução pode opcionalmente compreender a redução da por- ção -CN a um álcool, seguido por oxidação do álcool resultante a um aldeído para produzir um composto de Fórmula (L-5-21C), ou um sal do mesmo.
[00403] Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada na presença de DIBAL. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente (por exemplo, hexanos, CH2Cl2). Em certas modalidades, a reação é realizada abaixo da temperatura ambiente. Em certas mo- dalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em torno de -78ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguin- tes condições: 1,1 equivalente de DIBAL em hexanos-CH2Cl2 a -78ºC (por exemplo, por menos 1 hora).
[00404] Em certas modalidades, a olefinação de um composto de Fórmula (L-5-21C), ou um sal do mesmo (isto é, a etapa (b) acima), é realizada na presença de um reagente de Wittig ou Horner-Wadsworth Emmons. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na presen- ça de um reagente da fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2Rº. Em certas moda- lidades, o reagente é de fórmula: (MeO)2P(O)CH2CO2R: (por exemplo, (MeO)2P(O)CH2CO2Bn). Em certas modalidades, o reagente é de fór- mula: (CF3CH20).P(O)JCH2CO2R$ (por exemplo, (CF3CH20)2P(O) CH2CO2Me). Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre-
sença de uma base. Em certas modalidades, a base é um sal de fosfa- to tal como K3POa. Em certas modalidades, a base é uma base de amida. Em certas modalidades, a base é uma base de di-isopropil amida (por exemplo, LDA). Em certas modalidades, a base é uma ba- se de hexametildissilazida (por exemplo, LIHMDS, NaHMDS, KHMDS). Em certas modalidades, a olefinação é realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na presença de um éter coroa (por exemplo, 18-coroa-6).
[00405] Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de um reagente da fórmula (RO)2.P(O)CH2CO2R?, uma base. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de (CF3CH20)2P(O)CH2CO2Me e KHMDS. Em certas modalidades, 18- coroa-6 está presente. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente (por exemplo, THF). Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada a -78ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 1,5 equivalentes de (CF3CH20)2P(O)CH2CO2Me, 1,5 equivalentes de KHMDS, 8 equivalen- tes de 18-coroa-6, em THF a -78ºC (por exemplo, por menos 1 hora).
[00406] Em certas modalidades, Rºº e RP*º são grupos protetores silila; e R8 é alguila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RFP6 e RP'º são TBS; e R$ é metila.
[00407] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-21A): Ro Y ERP NC. (L-5-21A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo reagir um composto de Fórmula (L-5-20): RP8O. H H OERPIO
PRO H Ri (L-5-20), ou um sal do mesmo, na presença de cianeto; em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; RP6, RP? e RP'º são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e em que -ORP” é um grupo de saída.
[00408] O método de preparar um composto de Fórmula (L-5-21A), ou um sal do mesmo, compreende reagir um composto de Fórmula (L- 5-20), ou um sal do mesmo, na presença de cianeto. Em certas moda- lidades, o cianeto é um sal de cianeto (por exemplo, NaCN, KCN, LiCN). Em certas modalidades, o sal de cianeto é cianeto de sódio (NaCN). A reação pode ser realizada na presença de um ou mais rea- gentes adicionais (por exemplo, um éter coroa). Em certas modalida- des, a reação é realizada na presença de NaCN, em um solvente tal como DMSO. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 20 equivalentes de NaACN em DMSO em temperatura ambiente (por exemplo, por 1 hora).
[00409] Em certas modalidades, RPº e RP'º são grupos protetores silila. Em certas modalidades, RPº e RP'?º são TBS.
Preparação das Metades Esquerda de Nor-halicondrinas
[00410] —Fornecidos aqui são métodos de preparar blocos de cons- trução da "metade esquerda" de compostos na série de nor-
halicondrina (por exemplo, nor-halicondrina A, B, C, e seus análogos). Por exemplo, como mostrado no Esquema 4C, blocos de construção da metade esquerda da Fórmula (L-2-15) podem ser preparados con- vertendo o grupo éster (isto é, -CO2Rº) de um composto de Fórmula (L-5-32) a uma porção tioéster (isto é, -C(O)SRS). Para este fim, um composto de Fórmula (L-5-32) pode ser preparado oxidando um com- posto de Fórmula (L-5-31), que pode ser preparado por ciclização de um composto de Fórmula (L-5-30). Um composto de Fórmula (L-5-30) pode ser preparado por meio de clivagem oxidativa e olefinação de um composto de Fórmula (L-5-28), que pode ser obtido por acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-27) com um composto de Fórmula (L-5-5). Um composto de Fórmula (L-5-27) pode ser obtido de um in- termediário da Fórmula (L-5-21A), como descrito aqui.
Esquema 4C Rºso NH H oRPto eds HH Hã ” (L-5-21A) steps FÉ R2 ' AA E oe Roe i GS (5-5) RºO,, o. o e SI ou So J 8 coupling ss.
JS of neo P1, À) AR RP'O” R (06-27) Ro (15.28) (16-29) É os ge po COR po od AR ol RR (L-6-30) (05-31) R? R oR or or” oxidaton — RFO, eo ore substítution molde po po RTOÉ HR ROC Hg (L-5-32) (L-2-15) Legenda das figuras: - etapas
- acoplamento - oxidação - olefinação - ciclização - substituição
[00411] Como mostrado no Esquema 4C, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (L-2-15): R2 .ORPº RO, o) ? 2 AL
ROC R (L-2-15), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-32): R2 ORP? RO, LS o Gr o mor 7 í 9 H pi
ROC R (L-5-32), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação; em que: R$ é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; e R' e Rô são independentemente hidrogênio, alquila opcio- nalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila op-
cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.
[00412] “Como aqui descrito, a etapa de formação de um composto de Fórmula (L-2-15) compreende reagir um composto de Fórmula (L- 5-32) na presença de um agente de tiolação. Qualquer agente de tio- lação conhecido na técnica pode ser usada para este fim. Em certas modalidades, o agente de tiolação é um dissulfeto. Em certas modali- dades, o agente de tiolação é da fórmula (R$S)>. Em certas modalida- des, o agente de tiolação é da fórmula (piridina-S).. Em certas modali-
OD
SER dades, o agente de tiolação é: Cr .
[00413] Em certas modalidades, a etapa de tiolação de um compos- to de Fórmula (L-5-32) é realizada na presença de um de mais reagen- tes adicionais. Em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada na presença de um reagente de fosfina (por exemplo, trifenilfosfina (Ph3P)).
[00414] Em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada na presença de um dissulfeto e de uma fosfina. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de (Py-S), e Ph3P. Em certas modali- dades, a reação é realizada em um solvente tal como tolueno ou CH2Cl2. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma tempe- ratura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em temperatura ambien- te. Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de tiolação é realiza- da sob as seguintes condições: 1,4 equivalentes de (Py-S)2, 1,2 equi- valentes de Ph3P, em tolueno em temperatura ambiente (por exemplo, por 10-20 horas).
[00415] Em certas modalidades, o método de tiolação de um com- posto de Fórmula (L-5-32), ou um sal do mesmo, compreende as eta- pas de:
(a) desproteger um composto de Fórmula (L-5-32), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-32B): R2 .ORP?
H DD RPÕO,,. ol) Á | 2 O MM Sor po R7O2C HR (L-5-32B), ou um sal do mesmo; e (b) tiolar um composto de Fórmula (L-5-32B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-2-15), ou um sal do mesmo.
[00416] Em certas modalidades, R' é alquila opcionalmente substi- tuída; e RPº e RPº são grupos protetores silila. Em certas modalidades, R7 é alquila opcionalmente substituída; RPº e RPº são TES.
[00417] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-32): R2 .ORP? RO, o) 9 | O “mor oo R7O3C AR (L-5-32), ou um sal do mesmo, o método compreendendo oxidar um composto de Fórmula (L-5-31): R2 ORPº H o RPÕO,, O) DO tora
JA RP'O R (L-5-31), ou um sal do mesmo; em que:
R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP4, e RPô são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00418] Em certas modalidades, o método de preparar um compos- to de Fórmula (L-5-32), ou um sal do mesmo, compreende as etapas de: (a) Oxidar um composto de Fórmula (L-5-31B): nº ORPº RO, LS 9 dO o "or
JS AXL
HO (L-5-31B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 32C): R2 ORP? RP6O,,. Y LT) 9 Si º “or JÍ o H Rº O “OH (L-5-32C), ou um sal do mesmo; e (b) proteger um composto de Fórmula (L-5-32C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-32), ou um sal do mesmo.
[00419] “Qualquer método pode ser usado na etapa de oxidação de um composto de Fórmula (L-5-31) ou (L-5-31B). Em certas modalida- des, a oxidação é realizada na presença de um periodinano (por exemplo, periodinano de Dess-Martin (DMP)). Em certas modalidades, a oxidação envolve uma oxidação de Swern. Em certas modalidades, a oxidação é realizada na presença de um reagente de crômio (por exemplo, clorocromato de piridínio (PCC)). Em certas modalidades, a etapa de oxidação envolve uma oxidação de Pinnick, por exemplo, tra- tamento de uma mistura de reação com um clorito (por exemplo, clori- to de sódio (NaClO>2)). Em certas modalidades, a oxidação envolve a realização da reação na presença de um periodinano (por exemplo, DMP) seguido por um clorito (por exemplo, NaCIO>2). Em certas moda- lidades, a oxidação é realizada na presença de DMP e NaHCO;3 em um solvente (por exemplo, CH2Cl2), seguido por NaCIO? e NaH2PO. em um solvente (por exemplo, t-BUOH/H20). Em certas modalidades, as reações são realizadas em uma temperatura variando de aproxi- madamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, as reações são realizadas em torno da temperatura ambiente. Por exem- plo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: (a) 2 equivalentes de DMP, 10 equivalentes de NaHCO; em CH2Cl2 em temperatura ambiente (por exemplo, por menos 1 ho- ra); seguido por (b) 3 equivalentes de NaClO>, 4 equivalentes de NaH2POa, com 2-metil-2-buteno em t-BuOH e água em temperatura ambiente (por exemplo, por menos 1 hora).
[00420] Em certas modalidades, a etapa de proteção de um com- posto de Fórmula (L-5-32C) envolve o tratamento do composto com um agente de alquilação. Em certas modalidades, o agente de alquila- ção é um alquil haleto ou um reagente da estrutura: grupo de saída alquila. Em certas modalidades, o agente de alquilação é um reagente de transferência de metila (por exemplo, diazometano, trimetilsilildi-
azometano (TMSCH2N>)).
[00421] Em certas modalidades, a etapa de proteção é realizada na presença de TMSCH2N>. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente (por exemplo, benzeno/MeOH). Em certas modalida- des, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproxima- damente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a re- ação é realizada em torno da temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 3 equivalentes de TMSCH2N> em benzeno/MeOH em temperatura ambiente (por exemplo, por 5 min).
[00422] Em certas modalidades, R' é alquila opcionalmente substi- tuída; e RPº é um grupo protetor silila; Rº* é benzila opcionalmente substituída; e Rº é benzila opcionalmente substituída. Em certas mo- dalidades, R? é metila; Rºº é TES; RPº é MPM; e R$ é benzila.
[00423] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (L-5-32), ou um sal do mesmo, é desprotegido para remover o grupo RPº para produzir um composto de Fórmula (L-5-32D): R2
OH RO, nn L o) o Sr Su oRê Rox º AR (L-5-32D), ou um sal do mesmo; e opcionalmente reprotegido (isto é, para mudar o grupo RPº de, por exemplo, um grupo protetor benzila (por exemplo, MPM) para um grupo protetor silila (por exemplo, trialquilsilila tal como trietilsílila).
[00424] “Como mostrado no Esquema 4C, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (L-5-31):
R2 P4 to, não O O o rare
J AL RP'O R (L-5-31), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de cicliza- ção de um composto de Fórmula (L-5-32A): R? ORP4 RFP6O, t O. : mo CO,JRô neo” TR (L-5-30), ou um sal do mesmo; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP'1, RPº e RPô são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00425] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (7-5-30) é realizada na presença de uma base. Em certas modalidades, a base é uma base de nitrogênio. Em certas mo- dalidades, a base é uma base de amidina ou guanidina. Em certas modalidades, a base é uma amina ou uma amida. Em certas modali-
dades, a base é uma base de amidina (por exemplo, 1,8-diazabiciclo (5.4.0)undec-7-eno (DBU)). Em certas modalidades, a etapa de cicli- zação é realizada na presença de um ácido. Em certas modalidades, o ácido é um ácido de Lewis. Em certas modalidades, a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de um sal de lítio (por exemplo, LiBr, LiCI). A etapa de ciclização pode ser realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais. Em certas modalidades, a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de BnOAc.
[00426] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de um sal de lítio, e uma base. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de LiBr e DBU. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como MeCN. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura va- riando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguin- tes condições: 10 equivalentes de LiBr, 5 equivalentes de DBU, e 2 equivalentes BROAc em MeCN em temperatura ambiente (por exem- plo, por 10-20 horas).
[00427] Em certas modalidades, RP* é uma silila; e RPô é um grupo protetor silila; Rº* é benzila opcionalmente substituída; e Rô é benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é TES; RPº é TES; Rºº é MPM; e R$ é benzila.
[00428] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-30): R? ORPº RP8O,,. Y Ne 2OH “Cr CO,JRô Ro H R (L-5-30),
ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-28): R2 OR? RPÕO,,. IS : 2 OH “o Ro OR (L-5-28), ou um sal do mesmo, na presença de uma olefina e um catalisador de metátese de olefina; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP, RPº* e RPô são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
R O
[00429] Em certas modalidades, a olefina é de fórmula: CO2Rº. Além disso, qualquer metátese de olefina conhecida na técnica pode ser usada na reação de metátese para fornecer um composto de Fór- mula (L-5-30).
[00430] Da mesma forma é fornecido aqui um método alternativo de preparar um composto de Fórmula (L-5-30): R? ORPº RP6O,,. t Ne “Cr "” COR seo Oo Ah 2 (L-5-30), ou um sal do mesmo, o método compreendendo as etapas de:
(a) oxidar um composto de Fórmula (L-5-28): R2 OR? : 2 OH J º H R
RO (L-5-28), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-29) ou (L-5-29B): R? OR R ORPº RPSO,,. ' Nei RFO, ,. ó A). "o "Oo Ro "RW no RW (L-5-29), (L-5-29B), ou um sal do mesmo; e (b) reagir o composto de Fórmula (L-5-29) ou (L-5-29B), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação, para produzir um composto de Fórmula (L-5-30), ou um sal do mesmo.
[00431] A reação na etapa (a) acima é uma clivagem oxidativa; a reação na etapa (b) é uma reação de olefinação. Em certas modalida- des, a clivagem oxidativa é realizada por meio de ozonólise (por exemplo, na presença de O3). Em certas modalidades, a clivagem é realizada na presença de reagentes capazes de di-hidroxilar uma liga- ção dupla (por exemplo, tetróxido de ósmio (OsO4), N-metilmorfolina N-óxido (NMMO)), seguido por um metal de transição (por exemplo, um complexo de chumbo tais como Pb(OAc)4).
[00432] Em certas modalidades, a ligação dupla é di-hidroxilada por tratamento com OsO4s, NMMO, e água. Em certas modalidades, a rea- ção é realizada na presença de um solvente tal como acetona. Em cer- tas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas moda- lidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a ligação dupla é di-hidroxilada sob as seguin- tes condições: 5 % em mol de OsO., 2 equivalentes de NMMO, e água, em acetona em temperatura ambiente (por exemplo, por 10-20 horas). O composto resultante é, em seguida, tratado, em certas mo- dalidades, com Pb(OAc)s e K2CO; para produzir o aldeído ou hemiace- tal. Por exemplo, em certas modalidades, esta etapa é realizada sob as seguintes condições: 2 equivalentes de PP(OAc)a, 10 equivalentes de K2CO3, em CH2Clz em temperatura ambiente (por exemplo, por menos 1 hora).
[00433] Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de um reagente de Wittig ou Horner-Wadsworth Emmons. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na presença de um rea- gente da fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2Rº. Em certas modalidades, o re- agente é de fórmula: (MeO)2P(O)CH2CO2R$ (por exemplo, (MeO)2P (O)CH2CO2Bn). Em certas modalidades, a olefinação é realizada na presença de uma base (por exemplo, um sal de fosfato tais como K3PO34).
[00434] Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de um reagente de olefinação da fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2R:, e uma base. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de (MeO)-P(O)CH2CO2Bn e K3PO4. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como tolueno. Em certas moda- lidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de apro- ximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em cer- tas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 4 equivalentes de (MeO)2P(O)CH2CO2Bn, 3 equivalentes de K3PO,, em um solvente em temperatura ambiente (por exemplo, por 24-48 horas).
[00435] Em certas modalidades, RP* é uma silila; e RPô é um grupo protetor silila; Rº* é benzila opcionalmente substituída; e Rô é benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é TES; RPº é TES; Rºº é MPM; e R$ é benzila.
[00436] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-28): R? OR: : 2 OH
JA Ro (L-5-28), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de acoplar um composto de Fórmula (L-5-27): RPÕO,,, SS
JS OA R
RPIO (L-5-27), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (L-5-5): R2
TINA ORP? (L-5-5), ou um sal do mesmo, em que: Xº é halogênio ou um grupo de saída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada exemplo de RP!, RP4, e RPº são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
[00437] Em certas modalidades, o acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-4) com um composto de Fórmula (L-5-5) é realizado na presença de um reagente organometálico (por exemplo, para conver- ter X* em um metal para adição ao composto de Fórmula (L-5-4)). Em certas modalidades, o reagente organometálico é um reagente de lítio (por exemplo, para converter o composto da Fórmula (L-5-5) em um R2
ANA composto da fórmula: OR”* para adição ao composto de Fór- mula (L-5-4)). Em certas modalidades, o reagente de lítio é um orga- nolítio (por exemplo, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio,). Em certas modalidades, o reagente de lítio é LIHMDS ou LDA.
[00438] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de terc-butillítio. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tais como tolueno, THF, Et2O, ou uma combinação dos mes- mos. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatu- ra variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente tempera- tura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada a -78º C. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada com 2,2 equivalentes de terc-butillítio em tolueno e Et2O a -78º C (por exemplo, por menos que 1 hora).
[00439] Em certas modalidades, RP* é uma silila; e RPô é um grupo protetor silila; Rº* é benzila opcionalmente substituída; e Rô é benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é TES; RPº é TES; Rºº é MPM; e R$ é benzila. Preparação das Metades Esquerdas de Análogos de Halicondrina
[00440] — Fornecidos aqui são métodos úteis na preparação de blo- cos de construção da "metade esquerda" de outros análogos de hali- condrina (por exemplo, compostos de Fórmula (H3-2-1)). Por exemplo,
como mostrado no Esquema 4D, blocos de construção da metade es- querda da Fórmula (L-2-6) podem ser preparados convertendo o grupo éster (isto é, -CO2Rº) de um composto de Fórmula (L-5-7B) a uma porção tioéster (isto é, -C(O)SRS). Um composto de Fórmula (L-5-7B) pode ser preparado por ciclização de um composto de Fórmula (L-5- 7A), que pode ser preparado por clivagem oxidativa e olefinação de um composto de Fórmula (L-5-6A). Um composto de Fórmula (L-5-6A) pode ser preparado acoplando um composto de Fórmula (L-5-4) com um composto de Fórmula (L-5-5). Como da mesma forma mostrado no esquema 4D, um composto de Fórmula (L-5-4) pode ser preparado por meio de homologação de uma lactona da Fórmula (L-5-3). Esquema 4D R2 4 , u Ns RF ox RO, O. RPãO,, Oo OR H o o homologation (L-5-5) RP6O,,. O. = RPO. > RO... ara OH “o o coupling Ro. ; AR He NO
H R ! lefi (L-5-3) (L-5-4) metathesi / (L-5-6A) RP oRº RR OR” oxidation Ro, não. o olefination Ro. nÃo. SS cyclization ROS ROS O COR? Hã Ag (L-5-6B) (L-5-7A)
R RR O ORPº " 2ORPº H ' o RFO, O. q substituton — RO», o. À, o. SOS > te Rô mo [1 oro PGS o Ss Hã Hã (L-5-7B) (1-2-6) Legenda das figuras: - homologação - acoplamento - matátese de olefina - oxidação - olefinação
- ciclização - substituição
[00441] Como mostrado no Esquema 4D, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (L-2-6): R2 yu O or RP6O,, O. PNGO oe
H RR (L-2-6), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-7B): R2 P4 Ro, ". O SA H Rº (L-5-7B), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação; em que: R$ é alqguila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu-
ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00442] Em certas modalidades, o método é um método de prepa- rar um composto de Fórmula (E-L): j ORP? RO, NX) o RFO, SO º Os Hi (E-L), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (E-L-1): í .ORPº o ta oi O “or (E-L1), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação; em que: R$ é alqguila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00443] “Como aqui descrito, a etapa de formação de um composto de Fórmula (L-2-6), (E-L), ou um sal do mesmo, compreende reagir um composto de Fórmula (L-5-7B), (E-L-1), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação. Qualquer agente de tiolação co- nhecido na técnica pode ser usada para este fim. Em certas modalida- des, o agente de tiolação é um dissulfeto. Em certas modalidades, o agente de tiolação é da fórmula (R$S)2. Em certas modalidades, o agente de tiolação é da fórmula (piridina-S)2. Em certas modalidades,
O
SER o agente de tiolação é: Cc (sulfeto de 2,2'-dipiridila). Em certas modalidades, o reagente de tiolação está presente em quanti- dade estequiométrica ou em excesso (por exemplo, 1-2 equivalentes)
[00444] Em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada na presença de um de mais reagentes adicionais. Em certas modalida- des, a etapa de tiolação é realizada na presença de um reagente de fosfina. Em certas modalidades, a fosfina é uma trialquil fosfina. Em certas modalidades, a fosfina é uma triarila fosfina. Em certas modali- dades, a fosfina é PPh3. Em certas modalidades, a fosfina é PPh;3 liga- da ao polímero. Em certas modalidades, a fosfina está presente em quantidade estequiométrica ou em excessos (por exemplo, 1-3 equiva- lentes).
[00445] Em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada na presença de um dissulfeto e de uma fosfina. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de sulfeto 2,2'-dipiridila e Ph3zP. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente. Em certas modalidades, o solvente é DCM. Em certas modalidades, o solvente é acetonitrila. Em certas modalidades, a reação é realizada a partir de 0º C a temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é reali- zada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a apro- ximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de sulfeto de 2,2'-dipiridila e PhaP em MeCN em a partir de 0º C a temperatura ambiente.
[00446] “Por exemplo, em certas modalidades, a etapa de tiolação é realizada sob as seguintes condições: 1,4 equivalentes de sulfeto de 2,2'-dipiridila, 1,2 equivalentes de Ph3P, em DCM em temperatura am- biente (por exemplo, por 10-20 horas). Por exemplo, em certas moda- lidades, a etapa de tiolação é realizada sob as seguintes condições: 1,2 equivalentes de sulfeto de 2,2'-dipiridila, 2,3 equivalentes de Ph;3P, em MeCN em a partir 0ºC a temperatura ambiente (por exemplo, for 10-20 horas).
[00447] Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os áto-
R
1.20,
RS
O mos intervenientes para formar um anel da fórmula: ;eRPº é um grupo protetor silila. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar um anel da fórmu- tãy o.
BUS O Ox e la: > ;eRPºéTES.
[00448] Em certas modalidades, o método de tiolação de um com- posto de Fórmula (L-5-7B), ou um sal do mesmo, compreende: (a) uma etapa de desproteger um composto de Fórmula (L- 5-7B), ou um sal do mesmo, sob condições suficientes para remover os grupos RPº* e Rô, para produzir um composto de Fórmula (L-5-7C): R2
O OH H o RPSO,, O. 9 RPSO. oO o ou DAS Oo
H RI (L-5-7C), ou um sal do mesmo; e (b) uma etapa de proteger um composto de Fórmula (L-5-
7C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L- 5-7D): ” .ORP? RP6O,,. ' o) À PRO O “or
H RI (E-L-3), ou um sal do mesmo.
[00449] Em certas modalidades, o método compreende: (a) uma etapa de desproteção de um composto de Fórmula (E-L-1), ou um sal do mesmo, sob condições suficientes para remover os grupos RPº e Rô, para produzir um composto de Fórmula (E-L-3): te ta RO. o O “or (E-L-3), ou um sal do mesmo; e (b) uma etapa de proteção de um composto de Fórmula (E- L-3), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E- L-4): : OR? RO, | o À RO. oO O “ow (E-L-4), ou um sal do mesmo.
[00450] Em certas modalidades, com respeito aos compostos de Fórmula (L-5-7B), (E-L-1), ou um sal do mesmo, RPº e Rô são grupos protetores benzila opcionalmente substituída; e a etapa de desprote- ção (isto é, a etapa (a)) é realizada na presença de H2 e Pd/C. Em cer-
tas modalidades, Rº* é MPM e R$ é benzila (Bn); e uma etapa de des- proteção é realizada na presença de H2 e Pd/C. Em certas modalida- des, a etapa de desproteção é realizada na presença de H2> e Pd/C em i-PrOAc.
[00451] Em certas modalidades, com respeito ao composto de Fórmula (E-L-4), (L-5-7D), ou sal do mesmo, RPº é um grupo protetor silila; e a etapa de proteção (isto é, a etapa (b)) é realizada na presen- ça de um agente de sillação e base. Em certas modalidades, Rº* é TES; e o reagente de sililação é TESCI. Em certas modalidades, a ba- se é imidazol. Em certas modalidades, a etapa de proteção é realizada na presença de TESCI e imidazol. Em certas modalidades, a etapa de proteção é realizada na presença de TESCI e imidazol em DMF.
[00452] Em certas modalidades, os compostos de Fórmulas (E-L- 4), (L-5-7D), ou sais dos mesmos, são purificados por cromatografia em sílica gel e/ou purificação.
[00453] “Como da mesma forma mostrado no Esquema 4D, é forne- cido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-7B): R2 .ORP? RO, o) o RP%O Sr o “og
SO Hã (L-5-7B), ou um sal do mesmo, o método compreendendo ciclizar um composto de Fórmula (L-5-7A): RR? ORP? RFO, XE on OH CORE Hi (L-5-7A), ou um sal do mesmo; em que:
R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00454] Em certas modalidades, o método compreende ciclizar um composto de Fórmula (E-L-2): 3 oRº RP6O, 1 O. | RP6O. Tod 8 nu >oTy COR Hi (E-L-2), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-L-1): í ORPº RPSO,,. o X RO. CO [O OR: H: (E-L1), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci-
clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00455] Em certas modalidades, a etapa de ciclização de um com- posto de Fórmula (7-5-7A), (E-L-2), ou um sal do mesmo, é realizada na presença de uma base. Em certas modalidades, a base é uma ba- se de nitrogênio. Em certas modalidades, a base é uma base de ami- dina, guanidina. Em certas modalidades, a base é uma base de amina ou de amida. Em certas modalidades, a base é uma base de amidina (por exemplo, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU)). Em certas modalidades, a base é DBU. Em certas modalidades, a base é usada em uma quantidade em excesso.
[00456] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de um ácido. Em certas modalidades, o ácido é um ácido de Lewis.
[00457] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de um sal de lítio (por exemplo, LiBr, LiCI). Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de LiBr. Em certas modalidades, a base é usada em uma quantidade em excesso.
[00458] A etapa de ciclização pode ser realizada na presença de um ou mais reagentes adicionais. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de um reagente da fórmula: R$OAc. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de BnOAc. Em certas modalidades, o reagente está presente em uma quantidade em excesso.
[00459] Em certas modalidades, a reação é realizada em um sol- vente. Em certas modalidades, o solvente é MeCN. Em certas modali- dades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproxi- madamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Em certas modalidades,
a reação é realizada em torno de 30ºC.
[00460] Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de um sal de lítio e uma base. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de LiBr e DBU. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de LiBr, DBU, e RºOAc. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é reali- zada na presença de LiBr, DBU, e BnOAc. Em certas modalidades, a etapa de ciclização é realizada na presença de LiBr, DBU, e BNOAc em MeCN da temperatura ambiente a em torno de 30ºC.
[00461] — Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 10 equivalentes de LiBr, 5 equivalentes de DBU, e 10 equivalentes de BRMOAc em MeCN em temperatura am- biente (por exemplo, por 10-20 horas). Por exemplo, em certas moda- lidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 10 equiva- lentes de LiBr, 5 equivalentes de DBU, e 5 equivalentes de BMOAc em MeCN em temperatura ambiente a em torno de 30ºC (por exemplo, em torno de 24 horas).
[00462] Em certas modalidades, dois RºPº são unidos com os áto- to
RS O Ox e mos intervenientes para formar um anel da fórmula: ;eRPº e RPº são grupos benzila opcionalmente substituída. Em certas moda- lidades, dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar t-Bu teBun81P" um anel da fórmula: ; Rºº é MPM; e RPº é benzila.
[00463] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (L-5-7B), ou um sal do mesmo, é desprotegido para remover o grupo R?º para produzir um composto de Fórmula (L-5-7D):
R2 Ro, ". O oh.
mo Oo os H Ri (L-5-7D), ou um sal do mesmo; e opcionalmente reprotegido (isto é, para mudar o grupo RPº de, por exemplo, um grupo protetor benzila (por exemplo, MPM) para um grupo protetor silila (por exemplo, trialquilsilila tal como trietilsílila).
[00464] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-7A): DN ORPº
H R (L-5-7A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-6A): RR? oRP RPSO,, Y NaN PR (L-5-6A), ou um sal do mesmo, na presença de uma olefina e um catalisador de metátese de olefina; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; e
R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
R A
[00465] Em certas modalidades, a olefina é de fórmula: CO2Rº. Além disso, qualquer metátese de olefina conhecida na técnica pode ser usada na reação de metátese para fornecer um composto de Fór- mula (L-5-7A).
[00466] Da mesma forma é fornecido aqui um método alternativo de preparar um composto de Fórmula (L-5-7A):
R OR RPÕO,,. Y Nes RO. . oO OH Los H Rº (L-5-7A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo as etapas de: (a) oxidar um composto de Fórmula (L-5-6A): Re OR RP%O,, Y Nas P6, OH (L-5-6A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-6B) e/ou (L-5-6BB): R2 ORP R? ORPº RP6O,, Y Xe RP8O,,. ó A, RO... GS OH RO... GO o
HR HR (L-5-6B), (L-5-6BB),
ou um sal do mesmo; e (b) reagir o composto de Fórmula (L-5-6B) e/ou (L-5-6BB), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação, para produzir um composto de Fórmula (L-5-7A), ou um sal do mesmo.
[00467] Em certas modalidades, o método compreende as etapas de: (a) oxidar um composto de Fórmula (E-L-5): 3 oRM RPºO., o À t (E-L-5), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-L-6): RPÕO,, ó ST RO. . O O “oH H: (E-L-6), ou um sal do mesmo; e (b) reagir o composto de Fórmula (E-L-6), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação, para produzir um composto de Fórmula (E-L-2): : oRM RP6O,, Y AS RO O * COR Hz: (E-L-2), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci-
clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00468] A oxidação de um composto de Fórmula (L-5-6A), (E-L-5), ou um sal do mesmo (isto é, a etapa (a))acima é uma clivagem oxida- tiva. Em certas modalidades, a clivagem oxidativa é realizada por meio de ozonólise (por exemplo, na presença de O3). Em certas modalida- des, a clivagem por oxidação é uma clivagem oxidativa de Johnson- Lemieux. Por exemplo, Em certas modalidades, a clivagem é realizada na presença de reagentes capazes de di-hidroxilar uma ligação dupla (por exemplo, tetróxido de ósmio (OsO4) e N-metilmorfolina N-óxido (NMO); ou desidrato de osmato de potássio (VI) (K2OsOs) e NMO), seguido por um metal de transição (por exemplo, um complexo de chumbo tal como Pb(OAc)a). Em certas modalidades, a clivagem é realizada na presença de reagentes capazes de di-hidroxilar uma liga- ção dupla (por exemplo, tetróxido de ósmio (OsO4) e N-metilmorfolina N-óxido (NMO); ou desidrato de osmato de potássio (VI) (K2OsO4) e NMO), seguido por periodato de sódio (NalOa.).
[00469] Em certas modalidades, a ligação dupla é di-hidroxilada por tratamento com OsO4, NMO, e água. Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de um solvente tal como acetona. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalida- des, a reação é realizada em temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a ligação dupla é di-hidroxilada sob as seguintes condições: 10 % em mol de OsO., 2 equivalentes de NMO, e água, em acetona em temperatura ambiente (por exemplo, por 20-25 horas). O composto resultante é, em seguida, tratado, em certas modalidades, com Pb(OAck)s e K2CO;3 para produzir o aldeído e/ou hemiacetal. Por exemplo, em certas modalidades, esta etapa é realizada sob as se-
guintes condições: 1,2 equivalentes de Pb(OAch, 3 equivalentes de K2CO3, em CH2Cl2 em temperatura ambiente (por exemplo, por apro- ximadamente 1 hora).
[00470] Em certas modalidades, a etapa de oxidação é realizada na presença de tetróxido de ósmio (OsO4) ou desidrato de osmato de po- tássio (VI) (K2OsO4), e NMO; seguido por NalOa. Em certas modalida- des, a etapa de oxidação é realizada na presença de desidrato de os- mato de potássio (VI) (K2OsO4) e NMO, seguido por NalOas. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente. Em certas modali- dades, a reação é realizada em acetona e água. Em certas modalida- des, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproxima- damente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a re- ação é realizada em torno da temperatura ambiente. Em certas moda- lidades, a reação é realizada na presença de K2OsO.s e NMO, seguido por NalO, em acetona e água, em torno da temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguin- tes condições: KOsO402H20 e NMO, seguido por NalOa, em acetona e água, em torno da temperatura ambiente.
[00471] Em certas modalidades, a olefinação em etapa (b) é reali- zada na presença de um reagente de Wittig ou Horner-Wadsworth Emmons. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na presen- ça de um reagente da fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2Rº. Em certas moda- lidades, o reagente é de fórmula: (MeO)2P(O)CH2CO2Rº (por exem- bplo, (MeO)2P(O)CH2CO2Bn). Em certas modalidades, a olefinação é realizada na presença de uma base (por exemplo, um sal de fosfato tal como K3PO:).
[00472] Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de um reagente de olefinação da fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2R:, e uma base. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na pre- sença de (MeO)-P(O)CH2CO2Bn e K3PO4. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como tolueno. Em certas moda- lidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de apro- ximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada em temperatura ambiente. Em certas modalida- des, a reação é realizada em torno de 30ºC. Em certas modalidades, a olefinação é realizada na presença de (MeO)2P(O)CH2CO2Bn e K3PO:, em tolueno em torno de 30ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 4 equivalentes de (MeO)2P(O)CH2CO>2Bn, 3 equivalentes de K3PO. em temperatura am- biente (por exemplo, por cerca de 20-25 horas). Por exemplo, em cer- tas modalidades, a reação é realizada sob as seguintes condições: 5 equivalentes de (MeO)2P(O)CH2CO2Bn, 4 equivalentes de K3PO. em torno de 30ºC (por exemplo, por cerca de 1-3 dias).
[00473] Em certas modalidades, dois Rºº são unidos com os áto- to
RS O Ox mos intervenientes para formar um anel da fórmula: ;eRPº e RPº são grupos benzila opcionalmente substituída. Em certas moda- lidades, dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar t-Bu Bus um anel da fórmula: ; Rºº é MPM; e RPº é benzila.
[00474] Da mesma forma é fornecido aqui um método de preparar um composto de Fórmula (L-5-6A): R? OR RP%O,, Y Nas mo A or
HR (L-5-6A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de acoplar um composto de Fórmula (L-5-4):
RP6O,,. 1 O o RPO. CS H Ri (L-5-4), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (L-5-5): R2
AS ORP? (L-5-5), ou um sal do mesmo, em que: Xº é halogênio ou um grupo de saída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída.
[00475] Em certas modalidades, o método compreende uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (E-L-7): RP6O,,. Y OOo (E-L-7), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (E-L-8): a E (E-L-8), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-L-5):
: oR*
PER RPÕO, o D o (E-L-5), ou um sal do mesmo; em que: Xº é halogênio ou um grupo de saída; e cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída.
[00476] Em certas modalidades, o acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-4) com um composto de Fórmula (L-5-5) (ou um compos- to da fórmula (E-L-7) e (E-L-8)) é realizado na presença de um rea- gente organometálico (por exemplo, para converter X* em um metal para adição ao composto de Fórmula (L-5-4) ou (E-L-7)). Em certas modalidades, o reagente organometálico é um reagente de lítio (por exemplo, para converter o composto da Fórmula (L-5-5) em um com- R2
ANA posto da fórmula: OR”* para adição ao composto de Fórmula (L-5-4); por exemplo, para converter o composto da Fórmula (E-L-8)
LIANA em um composto da fórmula: Te para adição ao composto de Fórmula (E-L-7)). Em certas modalidades, reagente de lítio é um organolítio (por exemplo, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio). Em certas modalidades, o reagente de lítio é LIHMDS ou LDA. Em certas modalidades, o reagente de lítio é sec-butillítio,.
[00477] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de terc-butillítio.. Em certas modalidades, a reação é realizada em um solvente tal como THF. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78º C a aproxi- madamente temperatura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Por exemplo, em certas modalidades, a rea- ção é realizada com 2,6 equivalentes de terc-butillítio em THF de -78º C a temperatura ambiente (por exemplo, em menos que 1 hora).
[00478] Em certas modalidades, a reação é realizada na presença de sec-butillítio. Em certas modalidades, a reação é realizada em THF. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatu- ra variando de aproximadamente -78ºC a aproximadamente tempera- tura ambiente. Em certas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura variando de aproximadamente -78º C a aproximadamente 0ºC. Em certas modalidades, a reação é realizada com sec-butillítio em THF em torno de -78º C a temperatura ambiente. Por exemplo, em certas modalidades, a reação é realizada com cerca de 2 equivalentes de sec-butillítio em THF de -78º C a temperatura ambiente (por exem- plo, em menos que 1 hora).
[00479] Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os áto- to
RS O Ox e mos intervenientes para formar um anel da fórmula: ;eRPº é benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar um anel da fór- t-Bu
O Ox e mula: ; e Rºº é MPM.
[00480] Como mostrado no Esquema 4D, é fornecido aqui um mé- todo de preparar um composto de Fórmula (L-5-4) de um composto de Fórmula (L-5-3). Em certas modalidades, o método compreende as etapas de: (a) reduzir um composto de Fórmula (L-5-3):
H RP6O,,. O o RPÕO, o
H RI (L-5-3), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 3A):
H RFO, OH PASQUA
HR (L-5-3A), ou um sal do mesmo; (b) olefinar um composto de Fórmula (L-5-3A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-3B):
H RFO, OH mo A
H R (L-5-3B), ou um sal do mesmo; (c) hidratar um composto de Fórmula (L-5-3B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-3C):
H RFP6O,, OH RPÕO, Gr cor H Ri (L-5-3C), ou um sal do mesmo; e (d) oxidar e ciclizar um composto de Fórmula (L-5-3C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-4):
H RP6O,,. O o H Ri (L-5-4), ou um sal do mesmo.
[00481] A etapa de redução na etapa (a) acima pode ser realizada na presença de uma fonte de hidreto. Em certas modalidades, a fonte de hidreto é DIBAL. Em certas modalidades, a etapa de olefinação na etapa (b) acima pode ser realizada na presença de um reagente de olefinação (por exemplo, MePPh3Br). Em certas modalidades, a etapa de olefinação é realizada na presença de uma base (por exemplo, um alcóxido tal como t-BuOK). Em certas modalidades, a etapa de hidra- tação na etapa (c) acima é uma reação de hidroboração. Em certas modalidades, a etapa de hidroboração envolve o tratamento com 9- BBN seguido por NaBOzeH2O. As etapas de oxidação e ciclização em etapa (d) acima podem ser realizadas na mesma etapa ou etapas sub- sequentes. A etapa de oxidação pode ser realizada na presença de quaisquer agentes de oxidação. Em certas modalidades, a etapa de oxidação é realizada na presença de TEMPO e PhI(OAc)2. Em certas modalidades, a etapa de oxidação é realizada na presença de NaHCOs;.
[00482] Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os áto-
R
1.20,
RS
O mos intervenientes para formar um anel da fórmula: . Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes t-Bu
1.20, tBu-Si Ox e para formar um anel da fórmula: .
Parâmetros de Reação Gerais
[00483] As modalidades a seguir se aplicam a todos os métodos sintéticos descritos acima e aqui.
[00484] As reações fornecidas e descritas aqui podem envolver um ou mais reagentes. Em certas modalidades, um reagente pode estar presente em uma quantidade catalítica. Em certas modalidades, a quantidade catalítica é de 0-1 % em mol, 0-5 % em mol, 0-10 % em mol, 1-5 % em mol, 1-10 % em mol, 5-10 % em mol, 10-20 % em mol, 20-30 % em mol, 30-40 % em mol, 40-50 % em mol, 50-60 % em mol, 60-70 % em mol, 70-80 % em mol, 80-90 % em mol, ou 90-99 % em mol. Em certas modalidades, um reagente pode estar presente em uma quantidade estequiométrica (isto é, cerca de 1 equivalente). Em certas modalidades, a reagente pode estar presente em quantidade em excesso (isto é, mais que 1 equivalente). Em certas modalidades, a quantidade em excesso é cerca de 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 15, ou 20 equivalentes. Em certas modalidades, a quantidade em excesso é de cerca de 1,1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 1,1-5, 5-10, 10-15, 15-20, ou 10-20 equivalentes. Em certas modalidades, a quantidade em excesso é mais que 20 equivalentes.
[00485] “Uma reação descrita aqui pode ser realizada em qualquer temperatura. Em certas modalidades, uma reação é realizada a ou em torno da temperatura ambiente (rt) (21 ºC ou 70ºF). Em certas modali- dades, uma reação é realizada em baixa temperatura ambiente (por exemplo, de -100 ºC a 21 ºC). Em certas modalidades, uma reação é realizada a ou em torno de -78 ºC. Em certas modalidades, uma rea- ção é realizada a ou em torno de -10 ºC. Em certas modalidades, uma reação é realizada em torno de 0 ºC. Em certas modalidades, uma re- ação é realizada acima da temperatura ambiente. Em certa modalida- de, a reação é realizada a 30, 40, 50, 60, 70, 80, 110, 120, 130, 140,
ou 150 ºC. Em certas modalidades, uma reação é realizada acima de 150 ºC.
[00486] Uma reação descrita aqui pode ser realizada em um sol- vente, ou uma mistura de solventes (isto é, cossolventes). Solventes podem ser polares ou não polares, próticos ou apróticos. Qualquer solvente pode ser usado nas reações descritas aqui, e as reações não são limitadas a solventes particulares ou combinações de solventes. Solventes orgânicos comuns úteis nos métodos descritos aqui inclu- em, porém, não estão limitados a, acetona, acetonitrila, benzeno, ben- zonitrila, 1-butanol, 2-butanona, acetato de butila, terc-butil metil éter, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, 1-cloro- butano, clorofórmio, ciclo-hexano, ciclopentano, 1,2-diclorobenzeno, 1,2-dicloroetano, diclorometano (DCM), N,N-dimetilacetamida, N,N-di- metilformamida (DMF), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidinona (DMPU), 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dietiléter, 2-etoxietil éter, acetato de etila, álcool etílico, etileno glicol, dimetil éter, heptano, n-hexano, hexa- nos, hexametilfosforamida (HMPA), 2-metoxietanol, 2-metoxiacetato de etila, álcool metílico, 2-metilbutano, 4-metil-2-pentanona, 2-metil-1- propanol, 2-metil-2-propanol, 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfóxido (DMSO), nitrometano,1-octanol, pentano,3-pentanona, 1-propanol, 2- propanol, piridina, tetracloroetileno, tetra-hidrofurano (THF), 2-metilte- tra-hidrofurano, tolueno, triclorobenzeno, 1,1,2-triclorotrifluoroetano, 2,2 A4-trimetilpentano, trimetilamina, trietilamina, N,N-di-isopropiletila- mina, di-isopropilamina, água, o-xileno, p-xileno.
[00487] Uma reação descrita aqui pode ser realizada em qualquer quantidade de tempo. Em certas modalidades, uma reação é permitida executar por segundos, minutos, horas ou dias.
[00488] “Métodos descritos aqui podem ser usados para preparar os compostos em qualquer rendimento químico. Em certas modalidades, um composto é produzido em de 1-10 %, 10-20 % 20-30 %, 30-40 %,
40-50 %, 50-60 %, 60-70 %, 70-80 %, 80-90 %, ou 90-100 % de ren- dimento. Em certas modalidades, o rendimento é o rendimento percen- tual após uma etapa sintética. Em certas modalidades, o rendimento é rendimento percentual após mais que uma etapa sintética (por exem- plo, 2, 3, 4, ou 5 etapas sintéticas).
[00489] “Métodos descritos aqui podem também compreender uma ou mais etapas de purificação. Por exemplo, em certas modalidades, um composto produzido por um método descrito aqui pode ser purifi- cado por cromatografia, extração, filtração, precipitação, cristalização, ou qualquer outro método conhecido na técnica. Em certas modalida- des, um composto ou a mistura é transportado para a próxima etapa sintética sem purificação (isto é, cru).
[00490] O método sintético fornecido aqui pode ser realizado em qualquer escala (isto é, para produzir qualquer quantidade do produto). Em certas modalidades, os métodos são aplicáveis à síntese em pe- quena escala ou fabricação de processo em larga escala. Em certas modalidades, uma reação fornecida aqui é realizada para produzir menos que 1 g do produto. Em certas modalidades, uma reação forne- cida aqui é realizada para produzir mais que 1 g, 29, 59, 109, 159, g, 25 g, 30 g, 40 g, 50 g, 100 g, 200 g, 500 g, ou 1 kg do produto. Compostos
[00491] A presente invenção da mesma forma fornece novos com- postos. Os compostos são úteis na preparação de halicondrinas, aná- logos dos mesmos, e intermediários dos mesmos. Em certas modali- dades, os compostos fornecidos aqui são úteis na síntese de compos- tos de Fórmula (H3-A), tal como Composto (1), ou intermediários do mesmo.
[00492] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (H3-N3):
RFP6O,,, O. o HR CE o
RNA Rô Ro (H3-N3), e sais dos mesmos, em que: R1, R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Av.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: Ay.
RPô é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00493] Em certas modalidades, o composto é da seguinte fórmula:
HO,, O. r H "” AAA, O O el À 9 A RO í H"| o ní CÊ So Composto (B), ou um sal do mesmo.
[00494] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (H3-L): Re Re RFO, O, | Ô o H ot RR AR, LA 8 CE Sox " Rê o R No) Rx Re (H3-L), e sais dos mesmos, em que: R!- é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída; R1, R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: x * cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: x * RPô é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio;
R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcional- mente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo prote- tor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substi- tuída.
[00495] Em certas modalidades, o composto é de fórmula: ê Hi Ho, O, ” H 1 Ci bio 9 To RO SO, H À A ; H SH Hi CÊ fox . "o. LO lu..o Composto (A), ou um sal do mesmo, em que: R' é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída.
[00496] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (H-2-ll): R2?
OR o ta), Ro DOM H Rê i Ho os O. RP'Oo HR J o H RP%O Ê o Roo o CS. dor v Rs o: Rº No) RX Rô Rº (H-2-11),
e sais dos mesmos, em que: R1, R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Ay.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: Ay.
RP'1, RP2, RP3, RP4, e RPS são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00497] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-2-14): R? ORP? “e o AGR 7 H O RP'O HR (L-2-14), e sais dos mesmos, em que:
R$ é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R' e R? são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP, RP2, RP3, e RPº são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00498] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-2-1): x n R
H RP5O Ê o “ " 4 o o CS. (offer
DDD OS Rô Rº (R-2-1), e sais dos mesmos, em que: X' é halogênio ou um grupo de saída; R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Av.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: Ay.
RP é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio;
R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00499] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (E-R): xº Hi OFA O. O O n RP5O' Ê o " nº o CÊ foffen ” A LO. lo (E-R), ou um sal do mesmo, em que: X' é halogênio ou um grupo de saída; e RP é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00500] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (HH-2-ll): R2 OR? RFO ok Y a) P s DOOM nu R RO H o os O. HH Hã do H RPO ú o mor o SE fox ç R SA xr O. RX Rº R$ (HH-2-1),
e sais dos mesmos, em que: R1, R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Ay.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: Ay.
RP, RP3, RP4, e RPº são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00501] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-2-16): R2 P4 RãO o H H STS i RPO H o Uai (L-2-16), e sais dos mesmos, em que:
R$ é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP'1, RP? e RPº são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00502] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (NH-2-ll): ” Wo, não O or” OO nu R Ro. rt oil H ? RPºO' é o ” & o CE. (offon E. E R Ro (NH-2-11), e sais dos mesmos, em que: R', R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha-
logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Ay.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: A.
RP3, RP4, e RPº são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R” é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00503] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-2-15): É ORPº RO, At (O) o No º HR (L-2-15), e sais dos mesmos, em que: R$ é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio-
nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP? e RPº são independentemente hidrogênio, alquila opci- onalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R' é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00504] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (H3-2-1): R Rº
QUO Rº Re (H3-2-), e sais dos mesmos, em que: R1, R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Av.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: Ay.
cada exemplo de RPº é independentemente hidrogênio, al-
quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são uni- dos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00505] Em certas modalidades, o composto é de fórmula: nu do Lol o Ho, O, r H HO No 7H A AR : Hº Lew ni o o Lo. o. Composto (2), ou um sal do mesmo.
[00506] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (H3-2-Il): 2 .ORPº RO, nt O) P A. 3: wo (1 > o ol do H Rº H RFO 3º “ & = o F Rô o Rº bo 7 RX RR (H3-2-11), e sais dos mesmos, em que: R', R?, Rô, e Rº são cada qual independentemente hidrogê- nio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída;
cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados jun- tamente para formar: Ay.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: Ay.
RP4, RP, e RPô são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcio- nalmente substituída; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00507] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula (E-1): RO, a) o Hi n RPSO' x É 9 = o [o (E),
ou um sal do mesmo, em que: RP4, RP, e RPô são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcio- nalmente substituída.
[00508] Em certas modalidades, o composto é de fórmula: HO, t O, oo Pp Hi H Ho é o o -” fo) luo, Composto (C), ou um sal do mesmo.
[00509] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-2-6): R2 RO, IR s Po DT MA go R (L-2-6), e sais dos mesmos, em que: R$ é alqguila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RPº e RPô são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são uni-
dos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00510] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (E-L): ore RO, o 9 PS, | zo AGR RFO, >oTy H: (EL), ou um sal do mesmo, em que: R$ é alqguila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída.
[00511] Em certas modalidades, o composto é de fórmula: ; ORP* 6 Hu “o É mota AL DOT» a RO. x SON Hi ; ou um sal do mesmo.
[00512] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-11B): nu RP5O' Ê o « " o CE [for ç R& AO R mn, O. RX Rº Re (R-4-11B), e sais dos mesmos, em que:
R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R$ são usados juntamente para formar: A.
RPº e RP? são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RP” é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RºPº e RP? são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00513] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula (E-R-1):
H: RIOS º H RPSO'! à o “ º o o CX o or NS Po Ou ho. o (E-R-1), ou um sal do mesmo, em que: RPº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RP” é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e opcionalmente em que RPº e RP? são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
[00514] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-11A): nu R ONT º H RPSO ú o é Y” o o CE (offer Da RS tm, R Rô Ro (R-4-11A), e sais dos mesmos, em que: R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usa-
dos juntamente para formar: OS.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rô são usa- dos juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de RP”º é independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RFº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00515] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula (E-R-2): Hi OS º H RPôO ú o “ º " o DA ox o LL Or hu. O (E-R-2), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar anel heterociclila opcional- mente substituído.
[00516] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-10): 4 R COo,Rê OS y RP5O' ú o ” "” So o CE dor
DOS RO o, RX Rô Rº (R-4-10), e sais dos mesmos, em que: R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A. cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: A. cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete-
rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00517] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula (E-R-7): H: CO2Rê OS y RPôO ú o & cn o CX O o SS rm E O ho. o (E-R-7), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº é independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RFº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00518] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-8):
np Rº
SOS RP5O' Ê o Ro " Rô Ls Oo (R-4-8), e sais dos mesmos, em que: R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: % * e cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00519] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula (E-R-4): Hi
SOS Ro OM Â z SL. t+
O (E-R-4), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00520] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-9): COsRÊ o
H x SA, x RX (R-4-9), e sais dos mesmos, em que: Xº e X? são cada qual independentemente halogênio ou um grupo de saída; R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -OR“º, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00521] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-10B): no or COSRº RPSO O R & RP5O H E 8 No OH xº DO RR RX - RY (R-4-10B),
e sais dos mesmos, em que: Xº é halogênio ou um grupo de saída; R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Av.
cada exemplo de R$ é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Av.
cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R* é hidrogênio ou -OR“º, em que R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R* é hidrogênio ou -ORYº, em que RYº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
[00522] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula (E-R-6):
ne PRO CO2Rº o “e SS / Q À : OH x? TO "má & (E-R-6), ou um sal do mesmo, em que: Xº é halogênio ou um grupo de saída; cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00523] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-7): np R RPSO B oO“ ” oo R5 ooo (R-4-7), e sais dos mesmos, em que: R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usa-
dos juntamente para formar: OS.
cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00524] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula (E-R-8): Hz RPSO OLA OR? À j CL. Loo, (E-R-8), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00525] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-5B):
ng P5 2 7 R PO á o a (R-4-5B), e sais dos mesmos, em que: R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; cada exemplo de RPº e RP? são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00526] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula (E-R-9): H: RP: c 7 A, (E-R-9), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00527] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-7A):
HR
ONO RP5O DOM H Rº Ho" Rº
E CO,Rô (R-4-7A), e sais dos mesmos; em que: R? e Rº são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de Rº é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Av.
cada exemplo de RP, RPº, e RPº é independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e opcionalmen- te em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos in- tervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substitu- ida; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00528] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula (E-R- 11):
Hi RPSO OLA LORF8 E, n ” Ho” ss CORô (E-R-11), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5, RP8, e RPº é independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos inter- venientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00529] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-5A): gr RP%O 2 OM hn COR: (R-4-5A), e sais dos mesmos, em que: R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete-
rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00530] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (E-R- 15): Hi RP5O OEA OR" o) H COsRÊ (E-R-15), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00531] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-4): Rô:
XL RP5O Porto Cloe (R-4-4), e sais dos mesmos, em que: R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; cada exemplo de RP, RP8, e RP"º é independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00532] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (E-R- 16):
O
PS À AS RPºO: ú OH COR (E-R16), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00533] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-2): R3:
XX E RP5O : ERP (R-4-2), e sais dos mesmos, em que: R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e cada exemplo de RPº e RP"º é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00534] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (E-R- 17): RPSO O. B A so (E-R-17), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RP"º é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00535] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (R-4-1):
HR RP5O' z O â (R-4-1), e sais dos mesmos, em que: R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e RP é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcio- nalmente substituída.
[00536] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (E-R- 19): Hs: RPSO' z Oo
à (E-R-19), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RP"º é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00537] São fornecidos aqui compostos do composto de Fórmula (E-R-22): RP5O O. 8 ã Pá Poem (E-R-22), e sais dos mesmos, em que: cada exemplo de RPº e RP"º é independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
[00538] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-17): R2 ORPº P3, Y LS 9 e ATO o “ore Ho RP'O Hã (L-5-17),
e sais dos mesmos, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP', RP?º, RPº, e RPº são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente subs- tituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00539] Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-16B): R? OR P3 W O, | / HO CORô RP'O HR (L-5-16B), e sais dos mesmos; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP', RP?º, RPº, e RPº são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente subs- tituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00540] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-16A):
Ro oRº ' RO orpro Rº no .mORP4
RA R80,C (L-5-16A), e sais dos mesmos, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP?2, RP3, RP4, e RP'º são independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente subs- tituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00541] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-15): Raro H R2 RP'O ORP!º Ho .moRP?
RA (L-5-15), e sais dos mesmos, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP, RPº, RP3, RP4, e RP'º são independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00542] Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-14):
RO o? L Ro oH R? Ri ORP? (L-5-14), e sais dos mesmos, na presença de um ácido, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP, RP?, RPº, e RP'º são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00543] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-12): ERP? o ERFPIº RP'O. Ã = Ã O. O R' (L-5-12), e sais dos mesmos, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP?, e RP?º são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00544] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-11): ERP? ERP'º ROLA AAA O o
TOS
RI (L-5-11), e sais dos mesmos, em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e
RP, RP?, e RP'º são independentemente hidrogênio, alquila opcional- mente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo prote- tor oxigênio.
[00545] — Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-26): R2 .ORP? o ia 3 2 O“ “or
R (L-5-26), e sais dos mesmos; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP3, e RP? são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente subs- tituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00546] “Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-25C): R? ORA RO o. E Ne Preoo o CO,RÊ H H Rº (L-5-25C), e sais dos mesmos; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída;
RP', RPº, e RPº são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00547] Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-25A): R? OR: Ro o DD NaN RP%O HH o E (L-5-25A), e sais dos mesmos, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP3, e RP? são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00548] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-24):
TROIS RP%O H no AX (L-5-24), e sais dos mesmos, em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e RP! e RP? são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00549] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-23B): RP'O o HH ERPtO dt
HR OH (L-5-23B), e sais dos mesmos, em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e RP, RP3, e RP!º são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00550] Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-23C): RO H o COo2H H H R ? (L-5-23C), e sais dos mesmos; em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e RP, RP3, e RP!º são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00551] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-23A): RP'O Oo H H oORP1º Pro nO HQ (L-5-23A), e sais dos mesmos; em que:
R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e RP1, RP3, e RP!º são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00552] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-22): RP8O. H H oORP1º RO (L-5-22), e sais dos mesmos; em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e RP, RP3, e RP!º são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00553] Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-22A): RP8O. H HW oORP1º [2 RP'O (L-5-22A), e sal dos mesmos; em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e RP, RP3, e RP!º são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00554] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-21B):
RP8O. H H ORP1o
LE (L-5-21B), e sais dos mesmos; em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; RP1, RP6, e RP!º são cada qual independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00555] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-21A): RP6O. H HW ORP1º (L-5-21A), e sais dos mesmos; em que: R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substi- tuída; e RP6 e RP'º são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00556] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-32):
R2 .ORP? RO, o) " GO o "ore 7 í º H pi
ROC R (L-5-32), e sais dos mesmos; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; e R? e R$ são independentemente hidrogênio, alquila opcio- nalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hete- roarila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00557] Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-31): R2 ORPº RO, SL) 9 Sr o “hor J º H Rº RP'O (L-5-31), e sais dos mesmos; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP, RPº, e RPô são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci-
clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00558] “Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-32A):
É OR RPºO,, Y A o” OR (L-5-30), e sais dos mesmos; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP'1, RPº e RPô são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00559] — Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-28): R2 OR RPÕO,, t NAN DoH RP'O' (L-5-28), e sais dos mesmos, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP'1, RPº e RPô são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
[00560] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-27):
PS wo!) RR (L-5-27), e sais dos mesmos, em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00561] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-7B): N .ORP? RO, nt o) x oi O more Hã (L-5-7B), e sais dos mesmos; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op-
cionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00562] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (E-L-1): n à OR PE or Hi (E-L1), ou um sal do mesmo, em que: R$ é alqguila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00563] Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-7A): R? OR? RP6O,,. W A wo oH CO Rê HR (L-5-7A), e sais dos mesmos; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00564] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (E-L-2): 3 oRM RPºO,, Y O. RO. e CS. ni (E-L-2), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00565] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (E-L-6): ns: (E-L-6),
ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; e R$ é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
[00566] — São fornecidos aqui compostos de Fórmula (L-5-6A):
R ORP P6 Dow Tso HR (L-5-6A), e sais dos mesmos; em que: R' e R? são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída.
[00567] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (E-L-5): : oRM Tso Hi (E-L-5), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro-
gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída.
[00568] “Da mesma forma são fornecidos aqui compostos de Fórmu- la (L-5-4): RPºO,, Loo o AS
H R (L-5-4), e sais dos mesmos, em que: R' é independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada RPº é independentemente hidrogênio, alquila opcio- nalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substi- tuída.
[00569] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (E-L-7): RP8O,,. Y OOo (E-L-7), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RPº e RPº são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois Rºô são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída. Grupo Rº4, Xº
[00570] Em certas modalidades, R!| é sulfonila opcionalmente subs-
tituída, sulfinila opcionalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, R!- é sulfonila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R!- é sulfinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R!- é fosforila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R!| é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R!- é -SO>-alquila. Em certas modalidades, R- é mesila (-SO2CH3; "Ms"). Em certas mo- dalidades, R!- é -SO>z-arila. Em certas modalidades, RI é -SO2Ph. Em certas modalidades, R|- é p-toluenossulfonila (-SO2CeHap-CHsa;"tosila" ou "Ts"). Em certas modalidades, R|- é trifluorometanossulfonila (-SO2CF3; "triflila" ou "Tf"). Em certas modalidades, R| é p-bromobenzenossul- fonila (-SO2CesHap-Br; "brosila" ou "Bs"), Em certas modalidades, R!- é nonafluorobutanossulfonila (-OSO2(CF2);3CF3; "Nf"). Em certas modali- dades, Rº é 2- ou 4-nitrobenzenossulfonila (-SO2CsHap-NO> ou - SO2CeHa0-NO;>; "nosila" ou "Ns"). Em certas modalidades, R!| é 2,2,2- trifluoroetil-1-sulfonila. Em certas modalidades, R|t é 5-(dimetilamino) naftaleno-1-sulfonila ("dansila" ou "Ds").
[00571] Como definido aqui, X! é halogênio ou um grupo de saída. Como definido aqui, em certas modalidades, X! é halogênio. Em certas modalidades, X!- é -Cl. Em certas modalidades, X! é -Br. Em certas modalidades, X" é -. Grupo R$
[00572] Como definido aqui, R$ é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R$ é alquila opcionalmente substi- tuída. Em certas modalidades, R$ é C1-6 alquila opcionalmente substi- tuída. Em certas modalidades, R$ é C1-6 alguila não substituída. Em certas modalidades, R$ é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-
butila. Em certas modalidades, R$ é carbociclila opcionalmente substi- tuída. Em certas modalidades, R$ é arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R$ é heterociíclila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R$ é heteroarila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R$ é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R$ é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída compreendendo 1, 2, ou 3 átomos de nitro- gênio. Em certas modalidades, R$ é piridila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R$ é piridila não substituída (Py). Em certas modalidades, R$ é 2-piridila opcionalmente substituída. Em certas mo- dalidades, R$ é 2-piridila não substituída (2-Py). Em certas modalida-
O des, R$ é selecionado a partir do grupo consistindo em: N ; PA PÁ o e . Em certas modalidades, R$ é N (abreviado aqui como "2-Py" ou "Py"). Grupos X', X€, Xô, e Xº
[00573] “Como definido aqui, X* é halogênio ou um grupo de saída. Em certas modalidades, X* é um halogênio. Em certas modalidades, X' é -CI (isto é, cloreto). Em certas modalidades, X* é -Br (isto é, bro- meto). Em certas modalidades, X'* é -| (isto é, iodeto). Em certas mo- dalidades, X* é -F (isto é, fluoreto). Em certas modalidades, X* é um grupo de saída.
[00574] Como definido aqui, X? é halogênio ou um grupo de saída. Em certas modalidades, X? é um halogênio. Em certas modalidades, X? é -Cl. Em certas modalidades, X? é -Br. Em certas modalidades, X? é -l. Em certas modalidades, X? é -F. Em certas modalidades, X? é um grupo de saída.
[00575] — Como definido aqui, Xº é halogênio ou um grupo de saída. Em certas modalidades, X? é um halogênio. Em certas modalidades,
Xº é -Cl. Em certas modalidades, X? é -Br. Em certas modalidades, X? é -l. Em certas modalidades, X? é -F. Em certas modalidades, Xº é um grupo de saída.
[00576] “Como definido aqui, Xº é halogênio ou um grupo de saída. Em certas modalidades, X* é um halogênio. Em certas modalidades, Xº é -Cl. Em certas modalidades, Xº é -Br. Em certas modalidades, Xº é -l. Em certas modalidades, Xº é -F. Em certas modalidades, Xº* é um grupo de saída. Grupos R', R2?, Rô, R%, Rº, e Rô
[00577] Como definido aqui, R' é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R' é hidrogênio. Em certas modalidades, R' é halogênio. Em certas modalidades, Ré alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R' é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R' é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, R' é C1-3 alquila opci- onalmente substituída. Em certas modalidades, R' é C1-3 alguila não substituída. Em certas modalidades, R' é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, R' é metila.
[00578] “Como definido aqui, R? é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R? é hidrogênio. Em certas modalidades, R? é halogênio. Em certas modalidades, Rº é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R? é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R? é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, R? é C1-3 alquila opci- onalmente substituída. Em certas modalidades, R? é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, R? é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, R? é metila.
[00579] Como definido aqui, Rº é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é hidrogênio. Em certas modalidades, R? é halogênio. Em certas modalidades, Rº é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rô é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, Rô é C1-3 alquila opci- onalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é C1-3 alguila não substituída. Em certas modalidades, Rº é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, R3 é metila.
[00580] Como definido aqui, cada exemplo de Rº é independente- mente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e opcionalmente dois grupos Rº são usados juntamente para formar: DS Em certas modalidades, Rº é hidrogênio. Em certas modalida- des, Rº é halogênio. Em certas modalidades, Rº é alquila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, Rº é C1-6 alquila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, Rº é C1-6 alquila não subs- tituída. Em certas modalidades, Rº é C1-3 alquila opcionalmente substi- tuída. Em certas modalidades, Rº é C1-3 alguila não substituída. Em certas modalidades, Rº é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc- butila. Em certas modalidades, Rº é metila. Em certas modalidades, dois grupos Rº são usados juntamente para formar: Os.
[00581] — Como definido aqui, Rº é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é hidrogênio. Em certas modalidades, Rº é halogênio. Em certas modalidades, Rº é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, Rº é C1-3 alquila opci- onalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, Rº é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, Rº é metila.
[00582] Como definido aqui, cada exemplo de R$ é independente- mente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e opcionalmente dois grupos Rô são usados juntamente para formar: OO. Em certas modalidades, R$ é hidrogênio. Em certas modalida- des, Rº é halogênio. Em certas modalidades, Rô é alquila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, Rº é C1-6 alguila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, R$ é C1-6 alquila não subs- tituída. Em certas modalidades, Rº é C1-3 alquila opcionalmente substi- tuída. Em certas modalidades, Rô é C1-3 alguila não substituída. Em certas modalidades, Rô é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc- butila. Em certas modalidades, Rº é metila. Em certas modalidades, dois grupos Rô são usados juntamente para formar: dv Grupos R7 e Rº
[00583] — Como definido aqui, R' é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcio- nalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, R' é hidrogênio. Em certas modalidades, R? é alquila opcionalmente substituída. Em certas moda- lidades, Em certas modalidades, R? é C1-6 alguila opcionalmente subs- tituída. Em certas modalidades, R? é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, R? é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R? é C1-3 alquila não substituída. Em certas moda- lidades, R' é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, R' é metila. Em certas modalidades, R' é etila. Em certas modalidades, R? é carbociclila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R' é arila opcionalmente substituída. Em cer- tas modalidades, R' é heterociclila opcionalmente substituída. Em cer- tas modalidades, R' é heteroarila opcionalmente substituída. Em cer- tas modalidades, R7 é acila opcionalmente substituída. Em certas mo- dalidades, R' é um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, R' é um grupo protetor benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R? é benzila -CH2Ph; "Bn").
[00584] — Como definido aqui, Rô é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcio- nalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, Rº é hidrogênio. Em certas modalidades, Rô é alquila opcionalmente substituída. Em certas moda- lidades, Rô é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modali- dades, Rô é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, Rô é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, Rô é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, Rô é metila. Em certas modalidades, R$ é etila. Em certas modalidades, Rô é carbociclila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rô é arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é heteroci- clila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é hetero- arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rô é acila op- cionalmente substituída. Em certas modalidades, Rô é um grupo prote- tor oxigênio. Em certas modalidades, Rº é um grupo protetor benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é benzila (- CH2Ph; "Bn").
Grupos R* e RY
[00585] — Como definido aqui, RX é hidrogênio ou -OR“º. Em certas modalidades, R* é hidrogênio. Em certas modalidades, R* é -OR*º.
[00586] “Como geralmente definido aqui, R*º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, R*º é hidrogênio. Em certas modalidades, R**º é alquila opcionalmente substituída. Em cer- tas modalidades, Rº é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R*º é ou um grupo protetor oxigênio. Em certas modali- dades, R*º é alila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Re 6X É çalila).
[00587] Como definido aqui, Rº é hidrogênio ou -ORYº. Em certas modalidades, RY é hidrogênio. Em certas modalidades, RY é -ORYº.
[00588] “Como geralmente definido aqui, R“º é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RYº é hidrogênio. Em certas modalidades, RYº é alqguila opcionalmente substituída. Em cer- tas modalidades, RYº é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RYº é ou um grupo protetor oxigênio. Em certas modali- dades, RYº é alila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Re EX É çalila).
[00589] “Em certas modalidades, R%º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, R*º e RYº são unidos jun- tamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila de 5 membros opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rºº e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para for- mar anel 1,3-dioxolano opcionalmente substituído. Em certas modali- dades, R*º e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenien-
RA sx tes para formar o seguinte: Ph. Em certas modalidades, Rº e RYº são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para for-
IX o "o mar o seguinte: OMe, Grupos RP? RP2 RP3 RP RP RP RP7 RP8 RPº9 e RP1º
[00590] — Como definido aqui, Rº* é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio. Em certas modalidades, RP' é hidrogênio. Em certas modalida- des, RP' é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP' é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, RP* é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP* é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, Rº* é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, RPº é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP* é um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RP é alila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, Rº' é alila. Em certas mo- dalidades, RP' é silila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RP é trialquilsilila. Em certas modalidades, RP' é trietilsilila (-SiEts; "TES"). Em certas modalidades, RP' é trimetilsilila (-SiMes; "TMS"). Em certas modalidades, RP? é terc-butil dimetilsilila (-Sit-BuMe>z; "TBS"). Em certas modalidades, RP' é terc-butil difenilsilila (-Sit-BuPh2; "TBDPS"). Em certas modalidades, RP* é um grupo protetor benzila opcionalmen- te substituída. Em certas modalidades, RP? é benzila (-CH2Ph; "Bn"). Em certas modalidades, RP* é um grupo protetor metoxibenzila. Em
OMe certas modalidades, RP* é para-metoxibenzila: AS ("MPM" ou "PMB'").
[00591] Em certas modalidades, Rº* e RP? são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
[00592] — Como definido aqui, RP? é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio. Em certas modalidades, RP? é hidrogênio. Em certas modalida- des, RP? é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, RP? é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, RP? é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, RP? é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RP? é alila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, RP? é alila. Em certas mo- dalidades, RP? é silila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RP? é trialquilsilila. Em certas modalidades, RP? é trietilsilila (-SiEts; "TES"). Em certas modalidades, RP? é trimetilsilila (-SiMes; "TMS"). Em certas modalidades, RP? é terc-butil dimetilsilila (-Sit-BuMe>2; "TBS"). Em certas modalidades, RP? é terc-butil difenilsilla (-Sit-BuPh>; "TBDPS"). Em certas modalidades, RP? é um grupo protetor benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é benzila (- CH2Ph; "Bn"). Em certas modalidades, RP? é um grupo protetor meto- xibenzila. Em certas modalidades, RP? é para-metoxibenzila: OMe DO ("MPM" ou "PMB").
[00593] Em certas modalidades, RP? e RP? são unidos com os áto-
mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
[00594] — Como definido aqui, RP? é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio. Em certas modalidades, RPº é hidrogênio. Em certas modalida- des, RP? é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, RP? é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, RPº é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RP? é alila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, RP? é alila. Em certas mo- dalidades, RPº é silila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RPº é trialquilsilila. Em certas modalidades, RFº é trietilsilila (-SiEta; "TES"). Em certas modalidades, RP? é trimetilsilila (-SiMes3; "TMS"). Em certas modalidades, RP? é terc-butil dimetilsilila (-Sit-BuMe>z; "TBS"). Em certas modalidades, RP? é terc-butil difenilsilla (-Sit-BuPh>; "TBDPS"). Em certas modalidades, RP? é um grupo protetor benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é benzila (- CH2Ph; "Bn"). Em certas modalidades, RP? é um grupo protetor meto- xibenzila. Em certas modalidades, Rºº é para-metoxibenzila: OMe AS ("MPM" ou "PMB").
[00595] — Como definido aqui, RPº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio. Em certas modalidades, RPº é hidrogênio. Em certas modalida- des, RPº é alguila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades,
RPº é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, RPº é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, RPº é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº* é um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RPº é alila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, RPº é alila. Em certas mo- dalidades, RPº é silila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RPº é trialquilsilila. Em certas modalidades, RPº é trietilsilila (-SiEta; "TES"). Em certas modalidades, RPº é trimetilsilila (-SiMes; "TMS"). Em certas modalidades, RPº é terc-butil dimetilsilila (-Sit-BuMe>z; "TBS"). Em certas modalidades, RPº* é terc-butil difenilsilla (-Sit-BuPho; "TBDPS"). Em certas modalidades, RP* é um grupo protetor benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é benzila (- CH2Ph; "Bn"). Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor meto- xibenzila. Em certas modalidades, R”* é para-metoxibenzila: OMe LS ("MPM" ou "PMB").
[00596] — Como definido aqui, Rºº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos in- tervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RºPº é hidrogênio. Em certas modalidades, RPº é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-3 alquila op- cionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-3 alguila não substituída. Em certas modalidades, RPº é selecionado a partir do gru- po consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-
butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, RPº é acila op- cionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é um grupo pro- tetor oxigênio. Em certas modalidades, RPº é alila opcionalmente subs- tituída. Em certas modalidades, RPº é alila. Em certas modalidades, RP é silila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é trialquilsilila. Em certas modalidades, RPº é trietilsilila (-SiEta; "TES"). Em certas modalidades, Rºº é trimetilsilila (-SiMes; "TMS"). Em certas modalidades, RPº é terc-butil dimetilsilila (-Sit-BuMe>2; "TBS"). Em cer- tas modalidades, RPº é terc-butil difenilsilila (-Sit-BuPh2; "TBDPS"). Em certas modalidades, Rºº é um grupo protetor benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é benzila (-CH2Ph; "Bn"). Em certas modalidades, RP é um grupo protetor metoxibenzila. Em certas OMe modalidades, RPº é para-metoxibenzila: DO ("MPM" ou "PMB"). Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclicla de seis membros opcionalmente substituída. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos interveni-
DO Rio, entes para formar um anel da fórmula: R . Em certas modali- dades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar
O tBu-Si, um anel da fórmula: Bd o . Em certas modalidades, dois RFP5 são unidos com os átomos intervenientes para formar um anel da fór-
OO el mula: R o . Em certas modalidades, dois Rºº são unidos com
OO os átomos intervenientes para formar um anel da fórmula: To .
[00597] — Como definido aqui, RPº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio; opcionalmente em que dois RPº são unidos com os átomos in- tervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é hidrogênio. Em certas modalidades, RPº é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPô é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-3 alquila op- cionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-3 alguila não substituída. Em certas modalidades, RPº é selecionado a partir do gru- po consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso- butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, RPº é acila op- cionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é um grupo pro- tetor oxigênio. Em certas modalidades, RPº é alila opcionalmente subs- tituída. Em certas modalidades, RPº é alila. Em certas modalidades, RP6 é silila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RFPº é trialquilsilla. Em certas modalidades, RPº é trietilsilila (-SiEta; "TES"). Em certas modalidades, R"º é trimetilsilila (-SiMes; "TMS"). Em certas modalidades, RP é terc-butil dimetilsilila (-Sit-BuMe>z; "TBS"). Em cer- tas modalidades, RP é terc-butil difenilsilila (-Sit-BuPh2; "TBDPS"). Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é benzila -CH2Ph; "Bn"). Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor metoxibenzila. Em certas OMe modalidades, RPº é para-metoxibenzila: LIS ("MPM" ou "PMB"). Em certas modalidades, dois RFP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclicla de seis membros opcionalmente substituída. Em certas modalidades, dois RPº são unidos com os átomos interveni-
R
O Ox e entes para formar um anel da fórmula: . Em certas modali- dades, dois RPº são unidos com os átomos intervenientes para formar t-Bu
SO um anel da fórmula: o .
[00598] — Como definido aqui, em certas modalidades, RP? é hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio. Em outras modalidades, RP? é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcionalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RP? é sulfonila opcio- nalmente substituída. Em certas modalidades, RP” é mesila (-SO2CHs; "Ms"). Em certas modalidades, RP? é tosila (C -SO2CeHap-CH3a; "Ts"). Em certas modalidades, RP” é triflila (-SO2CF3; "Tf"). Em certas moda- lidades, RP? é sulfinila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RP” é fosforila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é acila opcionalmente substituída.
[00599] Em certas modalidades, RP? é hidrogênio. Em certas moda- lidades, RP? é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RP? é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RP? é C1-6 alguila não substituída. Em certas modalidades, RP7 é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, RP? é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, RP? é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº” é um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RP? é alila opcional-
mente substituída. Em certas modalidades, RP? é alila. Em certas mo- dalidades, RP? é silila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RP? é trialquilsilila. Em certas modalidades, RP” é trietilsilila (-SiEta; "TES"). Em certas modalidades, RP” é trimetilsilila (-SiMes; "TMS"). Em certas modalidades, RP” é terc-butil dimetilsilila (-Sit-BuMe>z; "TBS"). Em certas modalidades, RP” é terc-butil difenilsilla (-Sit-BuPho; "TBDPS"). Em certas modalidades, RP” é um grupo protetor benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP? é benzila (- CH2Ph; "Bn"). Em certas modalidades, RP? é um grupo protetor meto- xibenzila. Em certas modalidades, RP” é para-metoxibenzila: OMe LS ("MPM" ou "PMB").
[00600] — Como definido aqui, Rºº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio. Em certas modalidades, RPº é hidrogênio. Em certas modalida- des, RPº é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP8 é Ci1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, RP8 é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, RPº é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, RºPº é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RPº é alila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, Rºº é alila. Em certas mo- dalidades, RFPº é silila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RPº é trialquilsilila. Em certas modalidades, RPº é trietilsilila (-SiEts; "TES"). Em certas modalidades, Rºº é trimetilsilila (-SiMes3; "TMS"). Em certas modalidades, RPº é terc-butil dimetilsilila (-Sit-BuMe>2; "TBS"). Em certas modalidades, RP é terc-butil difenilsilla (-Sit-BuPh>;
"TBDPS"). Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é benzila (- CH2Ph; "Bn"). Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor meto- xibenzila. Em certas modalidades, Rºº é para-metoxibenzila: OMe DO ("MPM" ou "PMB").
[00601] — Como definido aqui, RPº é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio. Em certas modalidades, RPº é hidrogênio. Em certas modalida- des, RPº é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-6 alquila não substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, RPº é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modalidades, RPº é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RPº é alila opcional- mente substituída. Em certas modalidades, RºPº é alila. Em certas mo- dalidades, RPº é silila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RPº é trialquilsilila. Em certas modalidades, RPº é trietilsilila (-SiEta; "TES"). Em certas modalidades, RPº é trimetilsilila (-SiMes3; "TMS"). Em certas modalidades, RPº é terc-butil dimetilsilila (-Sit-BuMe>z2; "TBS"). Em certas modalidades, RPº é terc-butil difenilsilla (-Sit-BuPh2; "TBDPS"). Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor benzila opcionalmen- te substituída. Em certas modalidades, RPº é benzila (-CH2Ph; "Bn"). Em certas modalidades, RPº é um grupo protetor metoxibenzila. Em OMe certas modalidades, RPº é para-metoxibenzila: RS ("MPM" ou "PMB"). Em certas modalidades, dois RPº são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, dois RPº são unidos juntamente
RR º para formar RW. Em certas modalidades, dois RPº são unidos jun- e
OL O tamente para formar RW.
[00602] — Como definido aqui, RP*º é hidrogênio, alquila opcionalmen- te substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RP*º é hidrogênio. Em certas moda- lidades, RP*º é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalida- des, RP!º é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modali- dades, RP'*º é Ci-6 alqguila não substituída. Em certas modalidades, RP'º é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP'º é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, RP*º é se- lecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila. Em certas modali- dades, RP'º é acila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP'º é um grupo protetor oxigênio. Em certas modalidades, RP*º é alila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP'º é alila. Em certas modalidades, RP'º é silila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP*º é trialquilsilila. Em certas modalidades, RP*º é trietil- silila (-SiEta; "TES"). Em certas modalidades, RP*º é trimetilsilila (- SiMes; "TMS"). Em certas modalidades, RP*º é terc-butil dimetilsilila (- Sit-BuMe>z; "TBS"). Em certas modalidades, RP'º é terc-butil difenilsílila (-Sit-BuPh2; "TBDPS"). Em certas modalidades, RP*º é um grupo prote- tor benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, RP*º é benzila -CH2Ph; "Bn"). Em certas modalidades, RP*º é um grupo pro- tetor metoxibenzila. Em certas modalidades, RP*º é para-metoxi-
OMe benzila: DO ("MPM" ou "PMB"). Grupo R
[00603] “Como geralmente definido aqui, R é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R é hidrogênio. Em certas modalidades, R é alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R é C1-6 alquila não substituída. Em certas moda- lidades, R é C1-3 alquila opcionalmente substituída. Em certas modali- dades, R é C1-3 alquila não substituída. Em certas modalidades, R é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila.
EXEMPLOS Reações de Cetolização Mediadas por Zr/Ni
[00604] A estrutura (S,S)-1-C pode ser preparada diretamente por meio de um acoplamento de (S)-1-A com (S)-1-B (Figura 2A). Embora atraente, a sequência apresenta desafios. Por exemplo, as sínteses de cetona à base de ânion podem ser problemáticas, devido à presença de um grupo O-R nas posições 8 e B'. O conceito de "umpolung", re- presentado pela química de ditiano, é a solução histórica para este tipo de problema (veja, por exemplo, Para uma revisão, por exemplo veja: Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. 1979, 18, 239; Corey, E. J.; See- back, D. Angew. Chem. Int. Ed, 1965, 4, 1077; Seebach, D.; Corey, E. J. J. Org. Chem. 1975, 40, 231). De fato, a síntese de cetonas à base de ditiano foi aplicada com sucesso a uma síntese de produtos natu- rais complexos (Para uma revisão, veja, por exemplo, Yus, M.; Najera, C.; Foubelo, F. Tetrahedron, 2003, 59, 6147; Smith, Ill. A. S.; Adams, C. M.; Acc. Chem. Rev. 2004, 37, 365). No entanto, foi desenvolvida uma síntese direta de cetona que pode ser usada na síntese de ceto- nas, incluindo moléculas complexas. A melhor chance de atingir este objetivo seria uma síntese de cetona à base de radical, preferivelmen- te um pote. Foi reportada uma síntese de cetona de um pote mediada por Zn/Pd relatada (veja, por exemplo, Lee, J. H.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 7178).
[00605] Recentemente, Weix, Gong, Reisman e outros estudaram extensivamente a síntese de cetona de um pote mediada por Ni, pio- neira em Mukaiyama em 1981 (veja, por exemplo, Onaka, M.; Matsu- oka, Y.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1981, 531; Wotal, A. C.; Weix, D. J. Org. Lett. 2012, 14, 1476; Wotal, A. C.; Ribson, R. D.; Weix, D. J. Or- ganometallics 2014, 33, 5874; Wu, F.; Lu, W.; Qian, Q.; Ren, Q.; Gong, H. Org. Lett. 2012, 14, 3044; Zhao, C.; Jia, X.; Wang, X.; Gong, H. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17645 e referências citadas neste; Cher- ney, A. H.; Kadunce, N. T.; Reisman, S. E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7442). Entre uma ampla faixa de substratos relatados, um exem- plo específico dado por Gong e colegas de trabalho e sugeriu a possi- bilidade de que a síntese de cetona de um pote mediada por Ni aten- desse às nossas necessidades (Figura 26). Os substratos mostrados na Figura 2C foram escolhidos arbitrariamente para este estudo. Os substratos escolhidos arbitrariamente foram testados sob estas três condições, demonstrando assim a viabilidade do acoplamento propos- to, por exemplo, por meio dos protocolos de Weix e Reisman. Ao mesmo tempo, tornou-se evidente que foram necessárias melhorias sérias com sucesso para usar a síntese de cetona de um pote media- da por Ni em um acoplamento de estágio final em uma síntese con- vergente de moléculas complexas.
[00606] Mais de 15 ligantes foram testados pela primeira vez para solubilizar NiCl2, desse modo mostrando 4,4'-di-terc-butil-2,2"-bipirina (dtbbpy) para produzir o melhor resultado. Notavelmente, o complexo de NiBrae(dtbbpy) deu uma eficiência de acoplamento melhor do que o complexo de NiCl2e(dtbbpy) (veja, por exemplo, Lu, Z.; Fu, G. C. An-
gew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6676; Serrano, E.; Martin, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11207; Zhang, X.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13862).
[00607] Entre as formas ativadas de ácido carboxílico estudadas, o éster 2-tiopiridina, originalmente relatado por Mukaiyama, foi conside- rado mais eficaz para o acoplamento. O éster 2-tiopiridina foi original- mente usado para seu trabalho seminal de macrolactonização por Co- rey e Nicolaou (veja, por exemplo, Corey, E. J.; Nicolaou, K. C. J.J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5614) e por Nicolaou Gerlack e Thalmann (veja, por exemplo, Gerlach, H.; Thalmann, A. Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2661). Mn (pó) e Zn (pó) constataram ser metais redutores efica- zes.
[00608] Entre muitos sistemas de solventes testados, 1,3-dimetil-2- imdazolidiona (DMI) foi constatada melhor. Uma mistura de 5:1 de DMI e EtOAc foi um bom sistema de solvente, quando um substrato(s) exi- biu(exibiram) uma solubilidade inferior em DMI. Como esperado, me- lhores rendimentos de acoplamento foram obtidos em concentrações mais altas, sendo a concentração típica na faixa de C = 0,1 - 0,5 M. Ao estudar efeitos aditivos, descobriu-se que a adição de um Cp2ZrCl2 equivalente realçou dramaticamente a taxa de acoplamento; o aco- plamento concluído em minutos a horas com Cp2ZrCl2, comparado com a noite a dias sem Cp2ZrCl2. Além disso, a formação de subpro- duto por meio de um deslocamento de (I>SPy) foi eliminada ou su- primida por adição de Cp2ZrCla.
[00609] A aceleração da taxa dramática, observada indicou que Cp>2ZrCl? estava envolvido na etapa de limitação de taxa da reação ca- talítica. Dois ciclos catalíticos diferentes foram propostos para a sínte- se de cetona de um pote mediada por Ni, isto é, (1) o ciclo catalítico envolvendo um intermediário de (L)Ni(alquil)2 e (2) o ciclo catalítico de redução sequencial. Entretanto, para explicar os resultados observa-
dos, um novo mecanismo é proposto, consistindo no ciclo catalítico de Ni, ciclo catalítico de Zr e transmetalização de Zr>Ni (Figura 3A). O ciclo catalítico de Ni começa com a redução de Ni(Il)— iNi (0) por Zn, seguido por sua adição oxidativa ao éster 2-tiopiridina, isto é, 2-D>2- E—2-F. Devido à forte ligação de Zr-SR, é possível que Cp2ZrCl2 e/ou um sal de Zr acelerem a etapa de 2-F para 2-G, resultando assim em uma dramática aceleração da taxa. Por outro lado, um segundo ciclo catalítico envolvendo Cp2ZrCl2; redução de Zn de Cp2ZrCl2 para formar uma espécie de Zr com baixa valência pode ser operativo. De acordo com o trabalho seminal de Schwartz, uma espécie de Zr com baixa valência ativa facilmente um iodeto de alquila, isto é, Cp2ZrCl>CpaZr —Cp2Zr-R (veja, por exemplo, Williams, G. M.; Gell, K. 1.; Schwartz, J. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3660; Williams, G. M.; Schwartz, J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1122). Em seguida, os ciclos catalíticos de Ni e Zr são acoplados com transmetalação de Zr/Ni, para produzir 2-H (Para transmetalação de alquenil-Zr>alquenil-Ni, veja, por exemplo, Negishi, E, Van Horn, D. E. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3168; Loots, M. J, Schwartz, J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8045). No geral, Cp2ZrCl2 desempenha papéis duplos críticos neste esquema. Para di- ferenciar o método mediado por Ni anterior, esta transformação como síntese de cetona mediada por Zr/Ni.
[00610] Relacionadas ao mecanismo proposto, vários sequestran- tes de tio! comumente conhecidos foram testados, observando apenas um efeito insignificante sobre a aceleração da taxa de acoplamento, apoiando assim os papéis duplos propostos de Cp2ZrCl2. Como obser- vado, a dramática aceleração da taxa de acoplamento por adição de Cp2ZrCl2 indicou seu envolvimento na etapa de limitação de taxa. Em- bora não exista suporte experimental, é possível que a etapa de limita- ção de taxa seja provavelmente 1-F> 1-G. Assim, o iodeto de alquila participa apenas após a etapa de limitação da taxa, o que poderia ex-
plicar o motivo pelo qual a síntese de cetona mediada por Zr/Ni é ex- clusivamente diferente das sínteses de cetona mediadas por Zn/Pd e Fe/Cu. Como observado, a aceleração da taxa de acoplamento por adição de Cp2ZrCl2 indica seu envolvimento na etapa de limitação da taxa. Portanto, a etapa de limitação da taxa é provavelmente 1-E— 1- F. Assim, o iodeto de alquila participa somente após a etapa de limita- ção da taxa, o que poderia explicar a razão pela qual a síntese de ce- tona de um pote mediada por Zr/Ni é exclusivamente diferente de ou- tras sínteses de cetona mediadas por Zn/Pd e Fe/Cu.
[00611] O comportamento das sondas radicais comuns foi testado (Figura 3B). A observação em 4e mostrou a natureza radical da reação de acoplamento. Por outro lado, 4a-d produziu as cetonas normais, sugerindo assim que um intermediário radical estava envolvido apenas em uma escala de tempo muito curta (para a reatividade e estabilida- de-instabilidade de espécies de B-alcoxialquil-Zr(IV), veja, por exemplo, Buchwald, S. L.; Nielsen, R. B.; Dewan, J. C. Organometallics 1988, 7, 2324; Wipf, P.; Smitrovich, J. H. J. Org. Chem. 1991, 56, 6494).
[00612] Para estabelecer condições ideais exemplares, o efeito da relação molar de 1-1 (XK =|) e 1-2 (Y = SPy) na eficiência de acopla- mento foi estudado sob a condição de NIBr2(dtbbpy) (5 % em mol), Cp>2ZrCl2 (1,0 equiv.), Zn (excesso) em DMI (C: 0.5 M) em ta, para produzir os seguintes resultados: 89 % de isolado produzido para 1- 1:1-2 = 1,5:1,0, 89 % por 1-1:1-2 = 1,2:1,0, 85 % para 1-1:1-2 = 1,1:1,0, 83 % para 1-1:1-2 = 1,0:1,0, 75 % para 1-1:1-2 = 0,8:1,0. Con- siderando todas etsas observações, as condições foram escolhidas como: NiBr2(dtbbpy) (5 % em mol), Cp2ZrCl2 (1 equiv.), Mn ou Zn (ex- cesso) em DMI ou 5:1 de DMI-EtOAc (C: 0,5-0,1 M) a -20ºC, com re- lação molar de (1,2:1,0) de nucleófilo e eletrófilo para estudos posterio- res. No entanto, com base no tamanho molecular e na complexidade dos pares de acoplamento, a relação molar pode ser ajustada sem qualquer desvantagem perceptível. A Figura 4 resume os substratos com um grupo OR ou relevante na posição a. O novo método produziu os produtos esperados em excelentes rendimentos.
[00613] Figura 5A resume outros exemplos. Grupos protetores co- muns foram bem tolerados (a, Figura 5A). O acoplamento foi eficaz para substratos mono e dimetilados na posição B, bem como substrato mono-metilado na posição a, porém, não foi eficaz para substrato di- metilado na posição a ou substrato de admantila (b, Figura 5A). Este método permite ativar seletivamente e acoplar um iodeto de alquila sobre um brometo ou cloreto de alquila, bem como um brometo de ari- la (c, Figura 5A). Como mencionado, esta reação exibiu uma natureza radical, sugerindo assim a possibilidade de ser eficaz para substratos com um grupo hidroxila livre e/ou ácido. De fato, o acoplamento com estes substratos produziu os produtos desejados, porém, também ob- viamente foram necessárias melhorias para usos práticos (d, Figura 54).
[00614] Finalmente, a fim de demonstrar a aplicabilidade da síntese de cetona de um pote mediada por Zr/Ni ao motivo estrutural descrito na Figura 2, estudamos o acoplamento de (S)-1-11 com (S)-1-12 e (R)-1-12 e obtiveram os produtos esperados (S,S)-1-13 e (S,R)-1-13, respectivamente (Figura 56). Durante o acoplamento, a pureza este- reoquímica dos produtos, bem como materiais de partida, poderiam ser perdidos, por exemplo, por meio do processo retro-oxy- Michael/oxy-Michael. Experimentalmente, verificou-se que (S,S)-1-13 e (S,R)-1-13 produziram espectros de *H RMN virtualmente idênticos, porém, exibiram espectros de *?C RMN muito semelhantes, mas niti- damente diferentes. Com o uso de espectros de *?C RMN , a pureza estereoquímica de (S,S)-1-13 e (S,R)-1-13 foi estudada, demonstrando assim que nenhuma disputa estereoquímica ocorreu no acoplamento de cetona.
[00615] Foirelatada uma nova síntese de cetona de um pote medi- ada por Zr/Ni, onde Cp2ZrCl2 acelerou drasticamente a taxa de aco- plamento e, ao mesmo tempo, suprimiu a formação de subprodutos por meio de um deslocamento de (I>SPy). Diferentemente das sínte- ses de cetona de um pote mediadas por Zn/Pd e Fe/Cu, o novo méto- do foi considerado eficaz para os nucleófilos com um grupo OR ou re- levante na posição a. Foi proposto um mecanismo, consistindo em ci- clo catalítico de Ni, ciclo catalítico de Zr e transmetalação de Zr>Ni, onde Cp2ZrCl2 foi sugerido para desempenhar papéis duplos críticos. O recém-desenvolvido método mediado por Zr/Ni oferece uma espe- rança realista de incorporar a cetona de um pote no estágio final de uma síntese convergente de moléculas complexas.
Procedimentos Experimentais para Reações de Cetolização Mediadas por Ni/Zr
[00616] Os solventes e reagentes são de classe comercial e foram utilizados como fornecidos, a menos que indicado de outra forma. As reações envolvendo reagentes ou intermediários sensíveis ao ar ou à umidade foram realizadas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio em material de vidro que foi seco em estufa. A cromatografia analítica em camada fina (TLC) foi realizada com placas de TLC pré- revestidas de E. Merck, sílica gel 60F-254, espessura da camada 0,25 mm. As placas de TLC foram visualizadas por coloração com AMCAN (molibdato de amônio/nitrato de cério e amônio), permanganato de po- tássio ou p-anisaldeído. As separações por cromatografia flash foram realizadas em E. Merck Silica Gel 60 (40-63 um), Kanto Chemical Sili- ca Gel 60N (esférico, neutro, 40-50 um) ou Wako Pure Chemical In- dustry Wakogel 50NH>2 (38-63 um). A cromatografia em coluna de mé- dia pressão foi realizada com o YAMAZEN Smart Flash. Os espectros de RMN foram registrados em um Varian Inova 600 MHz ou Varian Inova 500 MHz. Desvios químicos foram relatadas em partes por mi-
lhão (ppm). O pico de solvente residual foi usado como uma referência interna (para espectros de *H RMN: 7,26 ppm em CDCl3, 7,16 ppm em C6Ds, 3,31 ppm em CD3OD e 5,33 em CD>2Cl2; para 1?C RMN: 77,0 ppm em CDCl3, 128,0 ppm em C6Ds, 49,0 ppm em CD;3OD e 53,8 ppm em CD2Cl2). As constantes de acoplamento (J) são relatadas em Hz e as abreviações de divisão usadas são: s para singleto, d para dubleto, t para tripleto, q para quarteto, q para quarteto, m para multipleto e br para amplo. As rotações óticas foram medidas a 20ºC usando o pola- rímetro Perkin-Elmer 241. Os espectros de IR foram registrados no espectrômetro Bruker Alpha FT-IR. As experiências de ionização por eletrocaporização foram realizadas em Micromass Inc., Platform Il At- mospheric Pressure lonization Mass Spectrometer.
[00617] Um Procedimento Geral para Reações de Acoplamento Mediadas por Ni/Zr ve 9 “enseento cama meo o SPT eOMeP grtomess CM nos, DMI (C: 0.5M), 111 12 . 13 Legenda da Figura: -% em mol - EXCEesso
[00618] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 1-1 (29,1 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq.) e tioéster 1-2 (27,3 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.) em DMI (0,2 mL, Sigma-aldrich, 99,5 %) foram adicionados Cp2ZrCl2 (29,3 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq. Sigma-aldrich,98 %), pó de Zn (19,6 mg, 0,3 mmol, 3,0 eq. Sigma-aldrich, usado sem qualquer ativação), e NiBr2*dtbbpy (4,8 mg, 0,01 mmol, 10 % em mol, preparação veja a pá- gina 8) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada na mesma temperatura durante mins a hrs (monitorado por TLC), a mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc e NaHCO;3 aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi ex-
traída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em Na>SO:, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel para produzir 1-3 com o um óleo incolor. Procedimentos Experimentais para as Reações Delineadas na Figura
SB
[00619] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 4a-e (0,24 mmol, 1,2 eq.) e tioéster 1-5 (54,6 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq.) em DMI (0,4 mL, sigma aldrich, 99,5 %) ou DMI/EtOAc (0,334 mL/0,066 mL) foram adicionados Cp2ZrCl2 (58,5 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq. Sigma- aldrich, 98 %), pó de Zn (39,2 mg, 0,6 mmol, 3,0 eq. Sigma-aldrich, usado sem qualquer ativação), e NiBr2*dtbbpy (9,7 mg, 0,02 mmol, 10 % em mol, preparação veja a página 8) em temperatura ambiente. De- pois de ser agitada na mesma temperatura durante 10 min a 1 h (mo- nitorado por TLC), a mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi sepa- rada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel para produzir 4a-d, S1 como óleos incolo- res. Nota: DMI ou DMI/EtOAc dependendo das solubilidades de subs- tratos foi usado com o solvente. 1-(4-metoxifenil)non-8-en-3-ona (6a)
A o 42,1 mg (0,171 mmol, 86 %); IR (película) 2930, 2856, 1712, 1612, 1513, 1463, 1300, 1246, 1178, 1109, 1037, 910, 831 cm-'; 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,81-5,74 (m, 1 H), 4,99 (dd, J = 17,4, 1,7 Hz, 1 H), 4,94 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,69
(t, J =7,8 Hz, 2 H), 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03 (q, J =7,2 Hz, 2H), 1,60-1,54 (m, 2 H), 1,38-1,32 (m, 2 H); 79C RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 210,5, 158,1, 138,6, 133,3, 129,4, 114,8, 114,0, 55,4, 44,7, 43,0, 33,6, 29,1, 28,6, 23,4, HRMS (ESI) m/z calculado para Ci6H2302 [M+H]* 247, 1708; encontrado 247,1693. (Z)-1-(4-metoxifenil)-9-fenilnon-8-en-3-ona (6b) OMe Gm E 59,8 mg, (0,186 mmol, 93 %); IR (película) 2931, 2859, 1712, 1612, 1513, 1594, 1463, 1447, 1408, 1373, 1300, 1246, 1178, 1101, 1036, 826, 771, 700 em-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,32 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,22 (t J =7,8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,42 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 5,65-5,60 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,66 (t, J =8,4 Hz, 2 H), 2,35 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,32 (qd, J = 7,2 Hz, 2,0 Hz, 2 H), 1,62-1,56 (m, 2 H), 1,44-1,38 (m, 2 H); ?9C RMN (126 MHz, CDCI3) ô = 210,4, 158,1, 137,8, 133,3, 132,6, 129,4, 129,3, 128,9, 128,3, 126,6, 114,0, 55,4, 44,7, 42,9, 29,5, 29,1, 28,4, 23,5; HRMS (ESI) m/z calculado para CaoH26NaO>2 [M+Na]* 345,1825; encontrado 345,1830. 1-(4-metoxifenil)-6-(1-(4-metoxifenil)etoxi)hexan-3-ona (6c) OMe
AO MeC' 9 61,6 mg, (0,173 mmol, 87 %); IR (película) 2953, 2932, 2836, 1712, 1612, 1512, 1464, 1442, 1369, 1301, 1287, 1245, 1177, 1099, 1035, 832 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,29 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H),
3,28-3,20 (m, 2 H), 2,83-2,78 (m, 2 H), 2,70-2,66 (m, 2 H), 2,50-2,39 (m, 2 H), 1,84-1,77 (m, 2 H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); ?9C RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 210,1, 159,0, 158,0, 136,1, 133,3, 129,3, 127,5, 114,0, 113,9, 77,5, 67,4, 55,4, 44,7, 39,9, 29,0, 24,2, 24,1; HRMS (ESI) m/z calculado para Co2H28NaOa [M+Na]* 379,1880; encontrado 379,1885. 2-metóxi-9-(4-metoxifenil)-7-oxononanonitrila (6d) CN OMe iso o
52,3 mg (0,180 mmol, 90 %); IR (película) 2937, 2868, 2834, 1711, 1612, 1513, 1463, 1410, 1372, 1300, 1246, 1179, 1113, 1073, 1035, 829 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,69 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,39 (t J =7,8 Hz, 2H), 1,81 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,62-1,56 (m, 2 H), 1,47- 1,41 (m, 2 H); ?9C RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 209,8, 158,1, 133,2, 129,4, 118,1, 114,0, 70,5, 58,1, 55,4, 44,7, 42,7, 33,3, 29,1, 24,4, 23,0; HRMS (ESI) m/z calculado para C1i7H24NO3 [M+H]* 290,1751; encon- trado 290,1760. 1-(4-metoxifenil)hept-6-en-3-ona (S1, o produto do 4e)
ao”
o
33,8 mg (0,155 mmol, 77 %) IR (película) 2926, 1753, 1612, 1513, 1442, 1365, 1301, 1246, 1178, 1109, 1036, 911, 829 cm-'; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,83-5,73 (m, 1 H), 5,01 (dd, J = 17,5 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 4,97 (dd, J = 10,0 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,84 (t JU =7,5Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,31 (q, J= 7,5 Hz, 2
H); 9C RMN (126 MHz, C6Ds) 5 = 207,1, 158,6, 137,6, 133,6, 129,6, 115,0, 114,2, 54,7, 44,5, 41,8, 29,1, 28,0; HRMS (ESI) m/z calculado para C14H19O02 [M+H]* 219,1380; encontrado 219,1374. Detalhes Experimentais para as Reações Delineadas na Figura 4
[00620] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 7a-m (0,24 mmol, 1,2 eq.) e tioéster 1-5 (54,6 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq.) em DMI (0,4 mL, sigma aldrich, 99,5 %) ou DMI/EtOAc (0,334 mL/0,066 mL) foram adicionados Cp2ZrCl2 (58,5 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq. Sigma- aldrich, 98 %), pó de Zn (39,2 mg, 0,6 mmol, 3,0 eq. Sigma-aldrich, usado sem qualquer ativação), e NiBr2edtbbpy (9,7 mg, 0,02 mmol, 10 % em mol, preparação veja a página 8) em temperatura ambiente. De- pois de ser agitada na mesma temperatura durante 10 min a 2 hr (mo- nitorado por TLC), a mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi sepa- rada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel para produzir 8a-m como óleos incolores ou sólidos amorfos brancos. Nota 1: DMI ou DMI/EtOAc dependendo das solubilidades de substratos foi usado com o o solvente. Nota 2: 2,0 eq. de lutidina foi adicionado antes da adição de Cp2ZrCl2 para as sín- teses de 8d e Be. 1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-i1)-4-(4-metoxifenil)butan-2-ona (8a) no - Ao o 51,7 mg (0,186 mmol, 93 %); IR (película) 3035, 2988, 2935, 1711, 1612, 1513, 1478, 1370, 1246, 1178, 1058, 1036, 829, 669 cm-'; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,44 (quin, J = 6,0 H, 1 H), 4,15 (dd, J = 8,5 Hz,
8,0 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,50 (dd, J = 8,5 Hz, 8,0 Hz, 1 H), 2,88-2,80 (m, 3 H), 2,76-2,71 (m, 2 H), 2,52 (dd, J = 16,5 Hz, 7,0 Hz, 1H) 1,38 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H); ºC RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 207,8, 158,0, 132,8, 129,2, 113,9, 108,8, 71,7, 69,4, 55,2, 47,2, 45,2, 28,7, 26,9, 25,5; HRMS (ESI) m/z calculado para CisH22NaO, [M+Na]* 301,1410; encontrado 301,1425. 1-((48,58)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)Metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxo- lan-4-i1)-4-(4-metoxifenil)butan-2-ona (8b) e ALI s Ao o 102,3 mg (0,187 mg, 94 %); [«]22=-8,9 (c 1,8, CHCIs); IR (película) 2985, 2955, 2932, 2898, 2858, 1716, 1612, 1513, 1472, 1463, 1428, 1379, 1370, 1301, 1247, 1177, 1112, 1981, 1037, 998, 823, 787, 742, 704, 603, 505, 490 cm-'; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 = 7,69-7,64 (m, 4 H), 7,45-7,35 (m, 6 H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,42-4,37 (m, 1 H), 3,84-3,71 (m, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,77-2,73 (m, 2 H), 2,69-2,65 (m, 2 H), 1,38 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H), 1,06 (s, 9 H); SC RMN (126 MHz, CDCI3) = 207,4, 158,2, 135,8, 133,3, 133,2, 130,0, 129,5, 128,0, 114,1, 109,4, 80,6, 74,8, 64,3, 55,5, 46,7, 45,5, 28,8, 27,4, 27,1, 27,0, 19,4; HRMS (ESI) m/z calculado para C33Ha305Si [M+H]* 547,2874; encontrado 547,2869. 4-(4-metoxifenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)butan-2-ona (8c) OMe
E 49,1 mg (0,188 mg, 94 %); IR (película) 2934, 2849, 1712, 1612, 1513, 1441, 1300, 1246, 1178, 1087, 1043, 828 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2
H), 3,91 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,77-3,72 (m, 1 H), 3,41 (t, J=10,8 Hz, 1 H), 2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,74 (q, J = 54 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 15,6 Hz, 7,8 Hz, 1 H), 2,36 (dd, J = 15,6 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 1,80 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 1,58 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,53-1,46 (m, 3 H), 1,29-1,21 (m, 1 H); ºC RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 210,2, 158,1, 135,7, 133,9, 133,3, 129,8, 129,3, 127,8, 114,0, 63,1, 55,4, 44,7, 39,5, 29,1, 27,0, 26,7, 19,3; HRMS (ESI) m/z calculado para C1i6H2303 [M+H]* 263,1642; encontrado 263,1649. 4-(4-metoxifenil)-1-((2R,3R)-3-((trietilsilil)óxi)tetra-hidro-2H-piran-2- il)butan-2-ona (8d) o o Fa OTES OMe 73,4 mg (0,187 mg, 94 %); [«]3º=-11,8 (c 1,0, CHCI3); IR (película) 2953, 2915, 2875, 1714, 1612, 1513, 1463, 1300, 1246, 1178, 1098, 1071, 1023, 828, 743 cm-'; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,89 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,81 (ddd, J = 7,8, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,71 (s, 1 H), 3,43 (td, J = 14,4, 2,5 Hz, 1 H), 2,85-2,67 (m, 5 H), 2,44 (dd, J = 19,8, 6,6 Hz, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,71-1,63 (m, 1 H), 1,32 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 0,95 (t, J = 9,6 Hz, 9 H), 0,59 (q, J = 9,6 Hz, 6 H); “ºC RMN (126 MHz, CDCI3) 5 208,9, 158,0, 133,3, 129,4, 114,1, 76,2, 67,9, 67,5, 55,4, 45,8, 45,2, 31,3, 28,8, 20,6, 7,1, 5,1; HRMS (ESI) m/z calculado para C22H37O04Si [M+H]* 393,2461; encontrado . 393,2449 4-(4-metoxifenil)-1-((2R,3R)-3-((trimetilsilil)óxi)tetra-hidro-2H-piran- 2-il)butan-2-ona (8e) oo
SA OTMS OMe 61,9 mg (0,177 mg, 89 %); [«]i2=-15,8 (c 1,0, CHCIs); IR
(película) 2952, 2852, 2839, 1713, 1612, 1513, 1441, 1409, 1300, 1247, 1178, 1137, 1098, 1071, 1023, 840, 763 cm-'; *H RMN (500 MHz, C6Ds) 5 = 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,77 (ddd, J = 6,0, 5,8, 1,5 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,27 (s, 3 H), 3,16 (ddd, J = 11,2, 10,8, 1,5 Hz, 1 H), 2,81 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,44-2,38 (m, 1 H), 2,26 (dd, J = 15,0, 5,1 Hz, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,26 (m, 1 H), 0,87 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 0,00 (s, 9 H); SC RMN (126 MHz, CsDs) 5 207,3, 158,6, 133,5, 129,7, 114,3, 76,3, 67,7, 67,5, 54,7, 45,8, 45,4, 31,3, 29,0, 20,6, 0,2; HRMS (ESI) m/z calculado para C19H31O04Si [M+H]* 351,1992; encontrado 351,1978. 4-(4-metoxifenil)-1-((3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-tetrametiltetra- hidro-5H-bis([1,3]dioxolo)[4,5-b:4',5'-d]piran-5-il)butan-2-ona (8f)
Su ss - a
.”. ecm
75,7 mg (0,186 mmol, 93 %); [a]i?= - 10,7 (c 1,0, CHCIs); IR (película) 2987, 2935, 1713, 1612, 1513, 1465, 1382, 1456, 1382, 1372, 1246, 1211, 1178, 1099, 1066, 1037, 1000, 861, 547 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,46 (d J = 4,7 Hz, 1 H), 4,60 (dd J = 7,2, 2,5 Hz, 1 H), 4,33- 4,28 (m, 2H), 4,18 (d J = 7,2 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,85 (dd, J = 6,4, 6,0 Hz, 2 H), 2,82-2,73 (m, 3 H), 2,65 (dd, J = 17,2, 5,0 Hz, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,33 (s, 6 H); ºC RMN (151 MHz, CDCI3) ô = 207,8, 158,1, 133,2, 129,4, 114,1, 109,3, 108,9, 96,5, 72,6, 70,9, 70,5, 64,2, 55,4, 45,4, 43,6, 28,7, 26,2, 25,2, 24,6; HRMS (ESI) m/z calcula- do para C22H31O7 [M+H]* 407,2064; encontrado 407,2050. 5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-7-((terc-butildifenilsilil)óxi)-1-(4-meto- xifenil)neptan-3-ona (89)
TBSO O reneso AN OMe
103,4 mg, (0,171 mmol, 86 %); IR (película) 2955, 2930, 2893, 2856, 1716, 1513, 1472, 1428, 1361, 1248, 1178, 1111, 1084, 1038, 836, 776, 739, 702, 615, 505 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,68-7,65 (m, 4 H), 7,45-7,35 (m, 6 H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,42-4,37 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,85-2,79 (m, 1 H), 2,72-2,68 (m, 1 H), 2,60 (dd, J = 15,6 Hz, 6,6 Hz, 1 H), 2,49 (dd, J = 15,6 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,06 (s, 9 H), 0,83 (s, 9 H), 0,03 (s, 3 H), 0,01 (s, 3 H); ?9C RMN (151 MHz, CDCI3) à = 209,0, 158,0, 135,72, 135,69, 133,87, 133,84, 133,3, 129,75, 129,73, 129,3, 127,8, 114,0, 66,7, 60,5, 55,4, 50,5, 46,5, 40,3, 28,7, 27,0, 26,0, 19,3, 19,1, -4,5, -4,6; HRMS (ESI) m/z calculado para CasHs5304Si2 [M+H]* 605,3477; encontrado 605,3464. 7-((terc-butildifenilsilil)óxi)-5-metóxi-1-(4-metoxifenil)neptan-3-ona (8h)
“o o reco AN OMe
94,8 mg (0,188 mmol, 94 %); IR (película) 2931, 2896, 2835, 1715, 1612, 1513, 1471, 1464, 1428, 1362, 1300, 1247, 1178, 1111, 1087, 1037, 823, 738, 703, 688, 622, 615, 505, 490, 429 cm-'; 1H RMN (600 MHz, C6Ds) 5 = 7,81-7,77 (m, 4 H), 7,26-7,22 (m, 6 H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,99-3,93 (m, 1 H), 3,86-3,80 (m, 1 H), 3,76-3,70 (m, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 2,82 (t J=8,0 Hz, 2 H), 2,44-2,36 (m, 3 H), 2,13 (dd, J = 15,5 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 1,73-1,67 (m, 2 H), 1,18 (s, 9 H); SC RMN (126 MHz, CsDs) 5 = 207,3, 159,0, 136,4, 134,6, 134,0, 130,4, 130,0, 128,5, 114,0, 75,0, 61,1, 57,2, 55,1, 48,1, 46,1, 37,5, 29,4, 27,5, 17,8; HRMS (ESI) m/z calculado para CaiHaoNaOsSi [M+Na]* 527,2588; encontrado 527,2593. 1-((terc-butildifenilsilil)óxi)-7-(4-metoxifenil)-5-oxoheptan-3-il ace- tato (8i) OAc O Teneso NS OMe
90,0 mg (0,169 mmol, 85 %); IR (película) 2956, 2931, 2857, 1738, 1716, 1513, 1428, 1363, 1244, 1179, 1111, 1036, 824, 739, 704, 614, 505 em-'; *H RMN (600 MHz, C6D6) 5 = 7,79-7,74 (m, 4 H), 7,26-7,21 (m, 6 H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,67-5,62 (m, 1 H), 3,73-3,64 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 2,46 (dd, J = 16,2 Hz, 6,6 Hz, 1 H), 2,42-2,35 (m, 1 H), 2,33- 2,26 (m, 1 H), 2,22 (dd, J = 16,2 Hz, 6,6 Hz, 2 H), 1,86-1,79 (m, 1 H), 1,78-1,72 (m, 1 H), 1,62 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H); ºC RMN (126 MHz, CesDs) 5 = 205,8, 170,0, 159,0, 136,4, 134,4, 133,8, 130,4, 130,0, 128,5, 114,6, 68,4, 60,8, 55,2, 47,7, 45,4, 37,4, 29,4, 27,4, 21,0, 19,8; HRMS (ESI) m/z calculado para C3a2HaoNaOsSi [M+Na]* 555,2537; en- contrado 555,2533. ((S)-7-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5-cloro-1-(4-metoxifenil)heptan-3- ona (8j)
e o raso ANO OMe
28,4 mg (0,074 mmol, 37 %); [&]ã2=-11,6 (c 0,5, CHCI3) IR (película) 2954, 2928, 2856, 1738, 1716, 1612, 1513, 1463, 1300, 1247, 1178, 1123, 1038, 838, 779 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 6,10 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,77 (dd, J = 10,2, 5,1 Hz, 1 H), 3,67 (dd, J = 10,2, 6,6 Hz, 1 H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,68-2,55 (m, 2
H), 2,25-2,19 (m, 1 H), 1,83-1,77 (m, 1 H), 0,89 (s, 9 H), 0,07 (s, 6 H); 13C RMN (126 MHz, CsDs) 5 = 209,3, 158,2, 133,1, 129,4, 114,1, 67,4, 62,2, 55,4, 44,8, 39,5, 29,1, 28,3, 26,0, 18,5, -5,9, -5,3; HRMS (ESI) m/z calculado para C2oH3aCIO3Si [M+H]* 385,1960; encontrado 385,1943. R)-(5-(4-metoxifenil)-3-o0x0-1-fenilpentil)carbamato (8k) BoacHN O IAQ.,.
69,6 mg (0,182 mmol, 91 %); [«]ã?=+14,7 (c 0,3, CHCI3); IR (película) 3376, 2979, 2932, 1707, 1612, 1513, 1455, 1366, 1247, 1175, 1037, 819, 701 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,33-7,29 (m, 2 H), 7,27-7,22 (m, 3 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,46 (brs, 1 H), 5,07 (brs, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,00 (brs, 1 H), 2,85 (dd, J = 17,4 Hz, 4,3 Hz, 1 H), 2,73 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,69-2,62 (m, 1 H), 2,59-2,52 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H); SC RMN (126 MHz, CDCI3) ô = 208,5, 158,1, 155,3, 141,7, 132,9, 129,3, 128,8, 127,5, 126,4, 114,0, 79,9, 55,4, 51,3, 48,8, 45,4, 28,7, 28,5; HRMS (ESI) m/z calcu- lado para Ca3H29oNNaO.a [M+Na]* 406,1989; encontrado 406,1980. metil (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-(4-metoxifenil)-4-0x0- hexanoato (81) BoecHN O ra OMe 62,8 mg (0,172 mmol, 86 %); [«]ã?=+19,0 (c 0,8, CHCI3); IR (película) 3383, 2974, 2953, 2932, 1749, 1713, 1612, 1513, 1454, 1439, 1367, 1342, 1299, 1247, 1165, 1110, 1088, 1034, 830 cm-'; *'H RMN (600 MHz, CDs) 5 = 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,74 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 5,63 (brs, 1 H), 4,62 (brs, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 2,70 (d, J = 19,2 Hz, 1 H), 2,61 (q, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,50 (d, J = 19,2 Hz,
1H) 2,16-2,06 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H); ?C RMN (126 MHz, C6.Ds) 5 = 207,7, 172,2, 159,0, 156,0, 133,4, 129,9, 114,6, 79,9, 55,1, 52,4, 50,4, 44,9, 44,7, 29,2, 28,7; HRMS (ESI) m/z calculado para CisH2o7NNaOs [M+Na]* 388,1731; encontrado 388,1740. terc-butil (S)-(6-(4-metoxifenil)-4-0x0-1-fenil-hexan-2-il)carbamato (8 m) BocHN o 71,9 mg (0,181 mmol, 91 %); [a«]ã=-5,7 (c 1,1, CHCIa); IR (película) 3360, 2977, 2931, 1708, 1612, 1513, 1455, 1391, 1366, 1301, 1247, 1174, 1109, 1077, 1037, 824, 778, 702 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) ô = 7,29-7,25 (m, 2 H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J =7,2 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 5,04 (brs, 1 H), 4,11 (brs, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,91 (brs, 1 H), 2,84-2,75 (m, 3 H), 2,71-2,58 (m, 2 H), 2,54 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 1,40 (s, 9 H); 9C RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 209,5, 158,1, 155,4, 138,2, 132,9, 129,4, 129,3, 128,7, 126,7, 114,1, 79,5, 55,4, 48,9, 45,6, 45,1, 40,4, 28,8, 28,5; HRMS (ESI) m/z calculado para C24H32NO4 [M+H]* 398,2331; encon- trado 398,2326. Procedimentos Experimentais para as Reações Delineadas na Figura s5A
[00621] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 9a-u (0,24 mmol, 1,2 eq.) e tioéster 1-5 (54,6 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq.) em DMI (0,4 mL, sigma aldrich, 99,5 %) ou DMI/EtOAc (0,334 mL/0,066 mL) foram adicionados Cp2ZrCl2 (58,5 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq. Sigma- aldrich, 98 %), pó de Zn (39,2 mg, 0,6 mmol, 3,0 eq. Sigma-aldrich, usado sem qualquer ativação), e NiBr2/dtbbpy (9,7 mg, 0,02 mmol, 10 % em mol, preparação veja a página 8) em temperatura ambiente. De- pois de ser agitada na mesma temperatura durante 10 min a 3 hr (mo-
nitorado por TLC), a mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi sepa- rada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel para produzir 10a-u como óleos incolores ou sólidos amorfos brancos. Nota 1: DMI ou DMI/EtOAc dependendo das solubilidades de substratos foi usado com o o solvente. Nota 2: 2,0 eq. de lutidina foi adicionado antes da adição de Cp2ZrCl2 para as sín- teses de 10c. Nota 3: 1,5 eq. de iodo 9p-u, e 1,5 eq. de Cp2ZrCl> fo- ram usados durante as sínteses de 10p-u. 6-((terc-butildifenilsilil)óxi)-1-(4-metoxifenil)nexan-3-ona (10a) o TEBDPrSO.
MAMA O UM 87,9 mg (0,191 mmol, 96 %); IR (película) 2952, 2931, 2834, 1714, 1513, 1247, 1036, 975, 823, 688, 613, 487 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,66-7,64 (m, 4 H), 7,44-7,36 (m, 6 H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,66 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,83 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,69 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (tl, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,85-1,80 (m, 2 H), 1,05 (s, 9 H); ºC RMN (151 MHz, CDCI3) à = 210,2, 158,1, 135,7, 133,9, 133,3, 129,8, 129,3, 127,8, 114,0, 63,1, 55,4, 44,7, 39,5, 29,1, 27,0, 26,7, 19,3; HRMS (ESI) m/z calculado para Ca9H37O03Si [M+H]* 461,2506; encontrado 461,2508. 6-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(4-metoxifenil)nexan-3-ona (10b) o
PANO OMe 63,8 mg (0,190 mmol, 95 %); IR (película) 2954, 2929, 2857, 1715, 1513, 1247, 1097, 1038, 835, 776 cm-'; *H RMN (600
MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3 H), 3,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J =7,2Hz, 2H), 2,71 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 246 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79-1,74 (m, 2 H), 0,88 (s, 9 H), 0,03 (s, 6 H); ºC RMN (151 MHz, CDCI3) 5 = 210,3, 158,1, 133,3, 129,4, 114,0, 62,3, 55,4, 44,8, 39,5, 29,1, 26,9, 26,1, 18,4, -5,2; HRMS (ESI) m/z calculado para Ci9H3303Si [M+H]* 337,2193; encontrado 337,2186. 1-(4-metoxifenil)-6-((trietilsilil)Óxi)hexan-3-ona (10c) o TESO, A, 61,5 mg (0,183 mmol, 92 %); IR (película) 2953, 2876, 2835, 1715, 1612, 1513, 1464, 1247, 1178, 1095, 1038, 1005, 826, 808, 743 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDs) 5 = 6,97 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3 H), 2,80 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 2,31 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,15 (tl J = 7,2 Hz, 2H), 1,80-1,75 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 9 H), 0,58 (q, J=7,2Hz, 6 H); 19C RMN (151 MHz, CsDs) 5 = 208,3, 159,0, 134,0, 130,0, 114,6, 62,4, 55,1, 44,9, 39,5, 29,6, 27,6, 7,5, 5,2; HRMS (ESI) m/z calculado para C19H3303Si [M+H]* 337,2193; encontrado 337,2186. 6-((4-metoxibenzil)óxi)-1-(4-metoxifenil)hexan-3-ona (10d) o
MEIO OMe 64,9 mg (0,190 mmol, 95 %); IR (película) 2932, 2855, 2835, 1711, 1612, 1585, 1512, 1464, 1441, 1363, 1301, 1245, 1177, 1095, 1034, 819 cm-'; *H RMN 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89-
1,84 (m, 2 H); ºC RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 210,1, 159,3, 158,1, 133,3, 130,6, 129,39, 129,36, 114,0, 113,9, 72,6, 69,1, 55,40, 55,39, 44,7, 39,8, 29,0, 24,0; HRMS (ESI) m/z calculado para Ca:H2o6NaO4 [M+Na]* 365,1723; encontrado 365,1724. 1-(4-metoxifenil)-6-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)hexan-3-ona (10e€) o
THPO AA, 55,4 mg (0,181 mmol, 91 %); IR (película) 2940, 2870, 1712, 1612, 1513, 1442, 1331, 1246, 1179, 1076, 1034, 991, 815 cm-'; 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,53 (s, 1 H), 3,82 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,71 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,38 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,84 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,54-2,44 (m, 2 H), 1,89-1,83 (m, 2 H), 1,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 1,71-1,65 (m, 1 H), 1,58- 1,48 (m, 4 H); ºC RMN (151 MHz, CDCI3) 5 = 209,9, 157,9, 133,2, 129,2, 113,9, 76,8, 66,5, 62,4, 55,2, 44,6, 39,8, 30,7, 28,9, 25,4, 23,9, 19,7; HRMS (ESI) m/z calculado para CisH2o6NaO. [M+Na]* 329,1723; encontrado 329,1722. acetato de 6-(4-metoxifenil)-4-0xo0-hexila (10f) o Aco.
DA 49,9 mg (0,189 mmol, 95 %); IR (película) 2959, 2935, 1734, 1711, 1512, 1364, 1238, 1177, 1109, 1034, 761 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,03 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 1,92-1,86 (m, 2 H); ºC RMN (151 MHz, CDCI3) 5 = 209,2, 171,2, 158,1, 133,1, 129,4, 114,0, 63,7, 55,4, 44,7, 39,3, 29,0, 22,7, 21,0; HRMS (ESI) m/z calculado para C15H21O04 [M+H]* 265,1434; encontrado 265,1433. 6-((terc-butildifenilsilil)óxi)-1-(4-metoxifenil)-5-metil-hexan-3-ona (10g) o
TBDPSO a 85,4 mg (0,180 mmol, 90 %); IR (película) 2959, 2931, 2857, 1713, 1513, 1463, 1442, 1247, 1178, 1111, 1037, 824, 741, 702, 614, 506 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,66-7,63 (m, 4 H), 7,44- 7,41 (m, 2 H), 7,40-7,36 (m, 4 H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,52 (dd, J = 9,6 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J=10,2 Hz, 6,6 Hz, 1 H), 2,82 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,68 (td, J = 7,8 Hz, 2,0 Hz, 2 H), 2,63 (dd, J = 16,2 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 2,28-2,22 (m, 1 H), 2,18 (dd, J = 16,2 Hz, 16,0 Hz, 1 H), 1,05 (s, 9 H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); ºC RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 209,9, 157,9, 135,6, 133,7, 133,2, 129,6, 129,2, 127,7, 113,9, 68,3, 55,3, 46,8, 45,1, 32,0, 28,9, 26,9, 19,3, 16,8; HRMS (ESI) m/z calculado para C3aoH39O03Si [M+H]* 475,2663; encontrado 475,2654. 6-((terc-butildifenilsilil)óxi)-1-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-hexan-3- ona (10 h)
O
PISCA NO OMe 88,4 mg (0,181 mmol, 91 %); IR (película) 2958, 2858, 1711, 1512, 1264, 1178, 907, 825, 731, 703, 650, 436 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,64-7,62 (m, 4 H), 7,44-7,41 (m, 2 H), 7,39-7,36 (m, 4 H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3 H), 3,39 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,68 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,42 (s, 2H), 1,06 (s, 9 H), 0,97 (s, 6 H); ??9C RMN (126 MHz, CDCI3) à = 210,2, 158,0, 135,8, 133,8, 133,4, 129,8, 129,4, 127,8, 114,0, 72,2,
55,4, 50,2, 46,9, 36,3, 29,0, 27,1, 24,5, 19,6; HRMS (ESI) m/z calcula- do para C31H41O03Si [M+H]* 489,2819; encontrado 489,2832. 6-((terc-butildifenilsilil)óxi)-1-(4-metoxifenil)-4-metil-hexan-3-ona (10i) o PESA, OMe
90,1 mg (0,190 mmol, 95 %); IR (película) 2959, 2931, 2857, 1710, 1612, 1513, 1463, 1247, 1178, 1111, 1038, 823, 740, 703, 614, 519 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,66-7,64 (m, 4 H), 7,45- 7,41 (m, 2H), 7,40=7,37 (m, 4 H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,84-2,70 (m, 5 H), 1,97-1,90 (m, 1 H), 1,53-1,47 (m, 1 H), 1,06 (s, 9 H), 1,02 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); ?9C RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 213,6, 157,9, 135,6, 133,7, 133,4, 129,7, 129,3, 127,7, 113,9, 61,6, 55,3, 43,1, 42,9, 35,3, 28,9, 26,9, 19,2, 16,2; HRMS (ESI) m/z calculado para C3aoH39O3Si [M+H]* 475,2663; encontrado 475,2657. 6-cloro-1-(4-metoxifenil)hexan-3-ona (10!)
o PAO, OMe
46,0 mg (0,192 mmol, 96 %); IR (película) 2932, 2836, 1712, 1612, 1513, 1442, 1374, 1300, 1245, 1178, 1091, 1034, 829, 546 cm-!; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 3 H), 3,55 (t, JU = 6,6 Hz, 2 H), 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,05- 2,00 (m, 2 H); 9C RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 209,1, 158,2, 133,0, 129,4, 114,1, 55,4, 44,8, 44,6, 29,7, 29,1, 26,4; HRMS (ESI) m/z calcu- lado para C13H18CIO2 [M+H]* 241,0990; encontrado 241,0998.
6-bromo-1-(4-metoxifenil)nexan-3-ona (10m) o Br AA,
54,3 mg (0,191 mmol, 96 %); IR (película) 2933, 2835, 1712, 1611, 1512, 1441, 1409, 1372, 1300, 1245, 1178, 1035, 828, 555 em-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,42 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,13- 2,08 (m, 2 H); ºC RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 209,0, 158,1, 133,0, 129,4, 114,1, 55,4, 44,8, 40,9, 33,4, 29,1, 26,4; HRMS (ESI) m/z calcu- lado para C13H18BrO>2 [M+H]* 285,0485; encontrado 285,0476. 6-(4-metoxifenil)-4-0x0-hexil 4-metilbenzenossulfonato (10n)
o TsO, A,
61,7 mg (0,164 mmol, 82 %); IR (película) 2960, 2936, 1714, 1612, 1513, 1465, 1455, 1443, 1416, 1359, 1302, 1246, 1189, 1175, 1098, 1037, 1037, 1019, 963, 931, 921, 903, 830, 814, 795, 664, 543 cm-'; *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5 = 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,85 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,82 (s, 3 H), 1,59-1,54 (m, 2 H); 9C RMN (126 MHz, C6Ds) 5 = 207,4, 159,0, 144,6, 134,7, 133,8, 130,2, 129,9, 114,6, 70,0, 55,2, 55,1, 44,7, 38,3, 29,5, 23,5, 21,5; HRMS (ESI) m/z calculado para CooH24NaOsS [M+Na]* 399,1237; en- contrado 399,1221. 6-(4-bromofenil)-1-(4-metoxifenil)nexan-3-ona (100)
pSSSSSo
OMe
57,6 mg (0,160 mmol, 82 %); IR (película) 2934, 1712, 1612, 1512, 1488, 1454, 1404, 1370, 1300, 1246, 1178, 1109, 1035, 1011, 824, 518 cm-'; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 84 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,82 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,66 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,53 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,88-1,82 (m, 2 H); ?C RMN (151 MHz, CDCI3) 5 = 209,9, 158,1, 140,7, 133,2, 131,5, 130,3, 129,4, 119,8, 114,0, 55,4, 44,7, 42,1, 34,5, 29,0, 25,0; HRMS (ESI) m/z calculado para C19H2:BrNaO>2 [M+Na]* 383,0617; en- contrado 383,0608. 6-hidróxi-1-(4-metoxifenil)nexan-3-ona (10p)
o PAIAO, OMe
27,3 mg (0,123 mmol, 62 %); IR (película) 3523-3306 (br), 2918, 1708, 1612, 1513, 1299, 1246, 1179, 1107, 1066, 848 cm-'; 'H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d J= 8,4 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,63 (t, JU = 6,6 Hz, 2 H), 2,85 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,73 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,53 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,85-1,80 (m, 2 H); *?C RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 210,9, 158,1, 133,1, 129,3, 114,1, 62,5, 55,4, 44,8, 39,9, 29,1, 26,5; HRMS (ESI) m/z calculado para C13H1702 [M+H-H2O]* 205,1223; encontrado 205,1223. Nota: Existe com o uma mistura de cetona e hemiacetal (30 : 1). 6-hidróxi-1-(4-metoxifenil)neptan-3-ona (10q)
o
30,9 mg (0,131 mmol, 66 %); IR (película) 3513-3300 (br), 2916, 1705, 1610, 1513, 1299, 1246, 1179, 1107, 1100, 1087, 845 cm- 1; 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J =
8,4 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,78-3,76 (m, 1 H), 2,87-2,80 (m, 2 H), 2,77- 2,68 (m, 2 H), 2,58-2,49 (m, 2 H), 1,65-1,55 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 5,2 Hz, 3 H); *º9C RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 211,1, 158,0, 133,4, 129,3, 114,1, 67,6, 55,4, 44,8, 39,5, 32,7 29,1, 23,9; HRMS (ESI) m/z calcu- lado para CiuaH20O03 [M+H]* 237,1491; encontrado 237,1485. Nota: Existe com o uma mistura de cetona e hemiacetal (20 : 1). 6-hidróxi-1-(4-metoxifenil)-6-metil-heptan-3-ona (10r) o AQ. OMe 24,8 mg (0,099 mmol, 50 %); IR (película) 3550-3450 (br), 2966, 2928, 1708, 1611, 1512, 1464, 1366, 1300. 1244, 1177, 1138, 1035, 822 cm-'; *H RMN (500 MHz, CDCI3) (apenas picos da cetona na mistura são mostrados) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,84 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,74 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 1,74 (tJ = 9,6 Hz, 2H), 1,19 (s, 6H); ºC RMN (126 MHz, CDCI3) (todos os picos da mistura são mostrados) à = 210,9, 133,0, 129,2, 129,1, 113,9, 113,8, 70,1, 55,3, 44,8, 43,2, 38,0, 37,2, 36,6, 36,2, 30,4, 30,0, 29,4, 29,0 HRMS (ESI) m/z calculado para C15H2303 [M+H]* 251,1647; encontrado 251,1639. Nota: Existe com o uma mistura de cetona e hemiacetal (2,5:1). 1-((2R,3R)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-2-i1)-4-(4-metoxifenil) bu- tan-2-ona (10s) Cs o - “a. oH QU.
25,3 mg (0,091 mmol); *H RMN mostra misturas de com plexo que são consideradas com o uma mistura da cetona e dois isô- meros de hemiacetal. 'H RMN de 10s é mostrado na Parte 8 desta in- formação de suporte. A fim de confirmar a estrutura, 10s foi submetido a TESOTf (1,2 eq.) e 2,6-lutidina (1,5 eq.) em diclorometano.
O 8e es- perado foi isolado com o o produto principal para 87 % de rendimento. 7-((terc-butildifenilsilil)óxi)-5-hidróxi-1-(4-metoxifenil)neptan-3-ona (10t) oH O reeso NINA OMe
40,7 mg (0,083 mmol, 42 %); IR (película) 3489 (br), 2930, 2857, 1711, 1612, 1513, 1471, 1428, 1301, 1247, 1178, 1111, 1038, 823, 739, 703, 689, 617, 504 cm-'; *H RMN (600 MHz, CsDs) 5 = 7,80- 7,75 (m, 4 H), 7,25-7,20 (m, 6 H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 4,33-4,27 (m, 1 H), 3,88-3,83 (m, 1 H), 3,80-3,76 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 3,28 (d, JU = 2,9 Hz, 1 H), 2,77-2,73 (m, 2 H), 2,27 (t, J =7,8 Hz, 2 H), 2,19 (dd, J = 16,8 Hz, 9,0 Hz, 1 H), 2,02 (dd, J = 16,8 Hz, 3,4 Hz, 2 H), 1,68-1,61 (m, 1 H), 1,52-1,46 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H); CC RMN (126 MHz, CsDs) 5 = 209,7, 159,0, 136,4, 134,3, 133,8, 130,4, 130,0, 114,6, 110,8, 110,7, 66,6, 62,5, 55,2, 50,1, 45,7, 39,6, 29,3, 27,5, 19,7; HRMS (ESI) m/z calculado para CaoH39O4Si [M+H]* 491,2612; encontrado 491,2604. ácido 3-(((6-(4-metoxifenil)-4-0x0-hexil)óxi)carbonil)benzoico (10u)
o Ox ÃO. & or CcooH
42,9 mg (0,116 mmol, 58 %); IR (película) 2951, 2905, 2834, 1721, 1610, 1508, 1483, 14691, 1280, 1170, 1105, 1087, 845, 721 em-1; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 8,73 (s, 1 H), 8,30 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), ), 7,59 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,73 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,56 (t, JU =
6,6 Hz, 2 H), 2,07 (m, 2 H); ºC RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 209,2, 170,8, 165,8, 158,4, 134,8, 134,5, 133,0, 131,4, 131,0, 129,8, 129,4, 128,9, 114,0, 64,8, 55,4, 44,8, 39,4, 29,3, 22,9; HRMS (ESI) m/z calcu- lado para C21H22NaOs [M+Na]* 393,1314; encontrado 393,1303. Procedimentos Experimentais para as Reações Delineadas na Figura 5B
[00622] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 1-12 (27,1 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq.) e tioéster 1-11 (23,7 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.) em DMI (0,2 mL, Sigma-aldrich, 99,5 %) foram adicionados Cp2ZrCl2 (29,3 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq. Sigma-aldrich, 98 %), pó de Zn (19,6 mg, 0,3 mmol, 3,0 eq. Sigma-aldrich, usado sem qualquer ativação), e NiBr2edtbbpy (4,8 mg, 0,01 mmol, 10 % em mol, preparação veja a pá- gina 8) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada na mesma temperatura durante 40 mins (monitorado por TLC), a mistura de rea- ção foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SOs,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel pa- ra produzir 1-13 com o um óleo incolor. 1,3-bis(tetra-hidro-2H-piran-2-il)Dropan-2-ona (1:1 mistura-1-13) Racemc
CO Mesa Legenda da Figura: - Racêmico 19,4 mg (0,086 mmol, 86 %); IR (película) 2933, 2487, 1713, 1440, 1378, 1356, 1203, 1175, 1088 cm-'; *H RMN (600 MHz,
CDCI3) ô = 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,79-3,73 (m, 2 H), 3,43 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 2 H), 2,67 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2 H), 2,44 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2 H), 1,80 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,62-1,58 (m, 3 H), 1,52-1,46 (m, 5 H), 1,30-1,21 (m, 2 H); ?9C RMN (126 MHz, CDCI3) 5 = 207,7, 74,1, 68,7, 50,6, 50,4, 31,9, 25,9, 23,5 HRMS (ESI) m/z calculado para C13H22NaO;3 [M+Na]* 249,1467; encontrado 249,1460. 1,3-bis((S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il)propan-2-ona [(S)-1-13]
20,2 mg (0,089 mmol, 89 %); [«]ã=" -7,3 (c 0,74, CHCI3); 17H RMN (600 MHz, CDCI3) ô = 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 2 H), 2,67 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2 H), 1,80 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,62-1,58 (m, 3 H), 1,52-1,46 (m, 5 H), 1,380-1,21 (m, 2 H); ºC RMN (126 MHz, CDCI3) ô = 207,7, 74,1, 68,7, 50,6, 31,9, 25,9, 23,5 ppm; HRMS (ESI) m/z calculado para Ci3H2NaO3 [M+Na]* 249,1467; encontrado 249,1463. 1-((R)-tetra-hidro-2H-piran-2-i1)-3-((S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il)pro- pan-2-ona[(S,R)-1-13]
19,2 mg (0,085 mmol, 85 %) de (S)-1-11; 19,4 mg (0,086 mmol, 86 %) de (R)-1-11. *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,79-3,73 (m, 2 H), 3,43 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 2 H), 2,67 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2 H), 2,44 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2 H), 1,80 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,62-1,58 (m, 3 H), 1,52-1,46 (m, 5 H), 1,30-1,21 (m, 2 H); ?9C RMN (126 MHz, CDCI3) ô = 207,7, 74,1, 68,7, 50,4, 31,9, 25,9, 23,5 ppm; HRMS (ESI) m/z calculado para Ci3H22NaO3 [M+Na]* 249,1467; encontrado 249,1463. 1,3-bis((R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il)Dropan-2-ona [(R)-1-13]
19,0 mg (0,084 mmol, 84 %); [«]]? = +7,6 (c 0,77, CHCIs); 1H RMN (600 MHz, CDCI3) ô = 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 2 H), 2,67 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2 H), 1,80 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,62-1,58 (m, 3 H), 1,52-1,46 (m, 5 H), 1,30-1,21 (m, 2 H); ºC RMN (126 MHz, CDCI3) ô = 207,7, 74,1, 68,7, 50,6, 31,9, 25,9, 23,5 ppm; HRMS (ESI) m/z calculado para Ci3H2NaO3 [M+Na]* 249,1467; encontrado 249,1455. Síntese de Halicondrinas e Análogos
[00623] Uma síntese de halicondrinas unificada, eficiente e escalá- vel, com uso de síntese de cetona de um pote mediada por Zr/Ni com O a reação de acoplamento final foi desenvolvida. Em uma síntese an- terior, o intermediário chave para a construção dos espirocetais [6,6] e [5,5] foi enona 2-3, que foi sintetizado por meio de um acoplamento mediado por Ni/Cr de 2-1 com 2-2 em um rendimento total excelente (Figura 7). A melhor com binação de grupos de proteção a C35, C41, e C48 foi recentemente identificada ser TES, TBS, e TES, respectiva- mente. Durante esta transformação, três centros quirais foram introdu- zidos a C38, C40, e C44, cf., 2-3» 2-A> 2-B— 2-4. Com base no tra- balho sintético da calcimicina, a estereoquímica desejada deve ser prefe- rivelmente formada sob uma condição básica (veja, por exemplo, Negri, D. P.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1063). De fato, esta aborda- gem funcionou bem para uma síntese de halicondrinas A-Cs. No entan- to, uma rotina alternativa para a transformação final foi desejada.
[00624] Cetona 2-B está disponívelpor meio de uma rotina bem de- finida, alternativa. A síntese de cetona de um pote mediada por Zr/Ni mostrou um potencial para atender a essas necessidades; especifica- mente, este método mostrou-se eficaz para acoplamento de (S)-2-
C+(S)-2-D>(2,2)-2-E. A cetona 2-B necessária pode ser sintetizada a partir de iodo 2-5 e éster de 2-tiopiridina 2-6. Cetona 2-B pode da mesma forma ser obtida por meio de acoplamento na ligação C38- C39, mas nos concentramos na rota anterior por causa da eficiência sintética total de 2-5. A viabilidade desta desconexão foi demonstrada com uso da com binação de CH2l em C40 com C(=O)SPy em C38. Py = 2-piridila.
[00625] “Sendo encorajado com o o acoplamento de ((S)-2-C+(S)-2- D>(X2)-2-E) bem-sucedido, o estudo de viabilidade para as síntese proposta com eçou. Para este estudo, a metade direita 2-5 de halicondri- na Bs foi selecionada. O grupo de proteção C35 foi selecionado por duas razões, isto é, (1) a taxa de acoplamento de cetona com 2-5 foi visivel- mente mais rápida que a do substrato C35-TBS correspondente. Por ou- tro lado, a metade esquerda 2-6 foi escolhida, devido à sua disponibilida- de em maior quantidade no momento do estudo preliminar. O grupo pro- tetor C41 foi escolhido principalmente pela facilidade de desprotecção.
[00626] O produto desejado 2-7 foi obtido na primeira tentativa nas condições utilizadas para o acoplamento ((S)-2-C+(S)-2-D>(2,2)-2-E). As condições foram então otimizadas para este caso. Primeiro, o Cp2ZrCl2 era importante para acelerar o acoplamento de cetona e, ao mesmo tempo, suprimir a formação de subprodutos por meio de um deslocamento (| > SPy) em C37. Segundo, uma mistura 5 : 1 de DMI e EtOAc foi o melhor solvente. Terceiro, o acoplamento procedeu bem na concentração de 0,1 M, embora uma concentração mais alta, por exemplo, 0,4 M, fosse melhor. Quarto, os metais Zn e Mn foram efica- zes. Quinto, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina foi usado para evitar a des- protecção parcial dos grupos TES durante a reação e/ou avaliação. Por fim, como esperado, a eficiência do acoplamento dependia da re- lação molar de 2-5 e 2-6, por exemplo, 84 % de rendimento com 2-5 : 2-6 =1,0 : 1,3; 62 % com 1,0 : 1,0; 71 % com 1,0 : 1,2.
[00627] “Considerando todos esses fatores, a condição de acopla- mento especificada na Figura 7 é mostrada como um procedimento de exemplo. Para todos os acoplamentos, foi utilizada a relação molar de 2-5 : 2-6 = 1,0 : 1,3, considerando o tamanho molecular e a complexi- dade de 2-5 vs. 2-6. Sob esta condição, o acoplamento de cetona foi realizado em escalas de 0,5-1,0 g, para fornecer o produto desejado 2- 7 com rendimentos de 80-90 %.
[00628] Neste acoplamento, três subprodutos foram isolados em quantidades muito pequenas (- 3% de rendimento). A análise espec- troscópica ('H RMN, MS) sugeriu que esses subprodutos fossem 2-8, 2-9 e 2-10, respectivamente. Os dois primeiros subprodutos foram de- rivados de 2-5, cuja formação não foi surpreendente à luz dos resulta- dos discutidos no trabalho de desenvolvimento de métodos. O terceiro subproduto 2-10 foi obviamente derivado de 2-6, que foi, conforme es- peculado, formado por meio de uma descarbonilação mediada por Ni, a transformação representada na Figura 7.
[00629] A cetona 2-7 também serviu para um estudo modelo no se- gundo estágio de síntese, isto é, desproteção dos grupos silila, segui- do pela formação de [5,5]-espirocetal catalisada por ácido. Como es- perado, o grupo C50/C52-dioxasilinano em 2-7 foi facilmente removido em um tratamento com HF-Py, para produzir o diol correspondente. Um tratamento do C49/C52-diol resultante com TBAF (4 equiv.) tam- ponado com ácido piválico (2 equiv.) produziu o produto completamen- te desprotegido dentro de 6 horas, confirmando assim a facilidade de desproteção dos dois grupos TES em C35 e C41. Esta transformação também foi realizada em uma etapa, isto é, tratamento diretamente com TBAF, tamponado com ácido piválico.
[00630] O produto completamente desililado foi tratado com um áci- do, para fornecer 2-11; ou seja, a PPTS em CH2Cl2z em temperatura ambiente produziu uma mistura — 5: 1 de 2-11 e seu C38-epi-2-11, que foram separados por cromatografia em coluna de pressão média de fase reversa, para fornecer 2-11 (rendimento total de 67 % de 2-5) e C38-epi-2-11 (rendimento total de 13 % de 2-5). Com o método relata- do anteriormente, C38-epi-2-11 foi isomerizado para produzir 2-11 adi- cional (9% de rendimento isolado), tornando assim o rendimento total de 2-11 de 576 %. A estrutura de 2-11 foi concluída a partir de análise especitroscópica; Os espectros de *H RMN e *ºC foram encontrados para corresponder lindamente aos da nor-halicondrina B.
[00631] Os resultados apresentados na seção anterior fizeram um caso convincente de que a síntese de cetona de um pote mediada por ZI/Ni deveria levar ao desenvolvimento de uma síntese unificada da classe de produtos naturais da classe da halicondrina e seus análo- gos. Para demonstrar experimentalmente, três tipos de metades direita e esquerda foram preparados, respectivamente (Figura 8A). As combi- nações dessas metades direita e esquerda devem produzir todas as nove halicondrinas (Figura 8B).
[00632] O primeiro estágio nesta abordagem foi aplicar a síntese de cetona de um pote mediada por Zr/Ni para cada combinação. O aco- plamento de cetona foi conduzido sob a condição previamente defini- da, para fornecer os produtos esperados com rendimentos isolados de 80-90 %. Todas as cetonas foram isoladas por cromatografia em colu- na de média pressão (sílica gel neutra) e totalmente caracterizadas. Os resultados foram praticamente idênticos aos encontrados para 2-5 + 2-6 > 2-7, incluindo taxas de acoplamento, rendimentos isolados e sub- produtos detectados. Por exemplo, o acoplamento (2-5 + 2-14) foi reali- zado em uma escala de 200 mg de 2-5, para fornecer a cetona desejada e esperada em 88 % de rendimento isolado, juntamente com três sub- produtos 2-8, 2-9 e um correspondente a 2-11 em pequenas quantida- des (- 3 %). Vale ressaltar que o grupo C12 alila de halicondrina-C foi encontrado intacto na escala de tempo da síntese de cetonas.
[00633] O segundo estágio foi a desproteção dos grupos protetores silila, seguido pela formação de [5,5]-espirocetal sob condições ácidas. A síntese da halicondrina-B foi estudada pela primeira vez, onde a desproteção dos grupos silila e a formação do [5,5]-espirocetal foram realizadas com TBAF tamponado com ácido piválico em DMF e depois PPTS em CH2CL2, para produzir uma mistura — 5 : 1 de halicondrina B e seu epímero C38. A cromatografia em coluna de média pressão de fase reversa foi adotada para separação/isolamento, para fornecer ha- licondrina B e C38-epi-halicondrina B com um excelente rendimento total; por exemplo, 200 mg de 2-5 produziram 133 mg (68 %) e 25 mg (13 %) de halicondrina B e C38-epi-halicondrina B, respectivamente. Com o método relatado anteriormente, C38-epi-halicondrina B foi iso- merizada para produzir 17 mg adicionais de halicondrina B (9% de rendimento isolado). Assim, o rendimento total de halicondrina B foi de 77 % entre 2-5. A comparação espectroscópica (HR-MS, *H e ºC RMN) confirmou que a halicondrina B era idêntica à amostra autêntica. A reprodutibilidade da transformação geral foi excelente e nenhum problema em potencial foi observado no dimensionamento.
[00634] Da mesma forma, foi realizada a síntese de halicondrina À (2-12 + 2-14 > 2-20). Nesta série, foi necessário uma etapa adicional para remover o anisilideno C12/C13, isto é, tratamento com PPTS em uma mistura de isopropanol e 2,2-dimetil-1,3-propandiol. Durante o tratamento ácido, a proporção de halicondrina A e seu epímero C38 mudou de — 5 : 1 para - 3 : 1.Como antes, o epímero C38 foi isomeri- zado, fornecendo halicondrina A com 61 % de rendimento total de 2-
12. A comparação espectroscópica confirmou que a halicondrina A era idêntica à amostra autêntica.
[00635] Também foi realizada a síntese de halicondrina C (2-13 + 2- 14 > 2-23). Nesta série, foi necessária uma etapa adicional para re- mover o grupo alila em C12, o que foi alcançado sem intercorrências com o método usado na síntese anterior. A halicondrina sintética C e o epímero C38 foram isolados com rendimentos de 55 % e 11 %, res- pectivamente. A comparação espectroscópica confirmou que a hali- condrina C era idêntica à amostra autêntica. Vale ressaltar que a ten- tativa de isomerização induzida por TMSOTf em CH2Cl2> não produziu halicondrina C. Esse fenômeno foi observado em todos os membros do subgrupo halichondrina C, mas não em nenhum membro de outros subgrupos, indicando, portanto, o motivo da a isomerização malsucedida foi devido à propriedade química da políciclo de halicondrina C. A análise espectroscópica de um produto formado durante a tentativa de reação sugeriu um rearranjo do policiclo de halicondrina C em um C12 cetal.
[00636] A síntese na série de nor-halicondrina prosseguiu igualmen- te bem, embora uma etapa extra fosse necessária para hidrolisar o éster metílico em C53, o que foi alcançado sob a condição usada no trabalho anterior. Deve-se notar que, para a síntese de nor-halicon- drina C, a hidrólise induzida por base do éster metílico foi realizada antes da desproteção do grupo alila, devido à instabilidade da base do policiclo de halicondrina C. A comparação espectroscópica estabele- ceu que as nor-halicondrinas A-C assim obtidas eram idênticas às amostras autênticas.
[00637] Por fim, a rotina de cetona foi aplicada à série de homo- halicondrina. Vale ressaltar que a rotina de enona anterior não foi efi- caz para a síntese de homo-halicondrina; obteve sucesso apenas na homo-halicondrina A, mas com uma eficiência muito baixa (5 % de rendimento isolado). Para nossa alegria, a nova via sintética foi consi- derada eficaz para uma síntese total de todas as homo-halicondrinas; a eficiência geral na série de homo-halicondrina foi comparável à das séries de halicondrina e nor-halicondrina. Por exemplo, 100 mg de 2-5 forneceram 72 mg de homo-halicondrina B (75% de rendimento total). A comparação espectroscópica (HR-MS, *H e *?C RMN) confirmou que as homo-halicondrina A-C eram idênticas às amostras autênticas. À reprodutibilidade da transformação geral foi excelente e nenhum pro- blema em potencial foi observado no dimensionamento.
[00638] Em resumo, foi concluída uma síntese unificada, eficiente e escalável da classe de produtos naturais da halicondrina. A síntese de cetona de um pote mediada por Zr/Ni recém-desenvolvida foi usada para o acoplamento de metades direitas com metades esquerdas, on- de Cp>2ZrCl2 foi considerado crucial para acelerar a taxa de acoplamen- to e, ao mesmo tempo, suprimir a formação de subprodutos. As hali- condrina foram obtidas a partir dessas cetonas basicamente em duas operações, isto é, dessililação e formação de [5,5]-espirocetal. Nota- velmente, a nova rotina sintética foi aplicada com sucesso para uma síntese total de todas as homo-halicondrina. Todas as halicondrina as- sim sintetizadas foram isoladas como sólidos cristalinos. Conseguimos cultivar um único cristal para uma análise de raios X em alguns deles; até o momento, a análise foi concluída para a halicondrina C, que foi a primeira análise bem-sucedida por raios X da halicondrina intacta. Pa- ra demonstrar a escalabilidade, foi escolhida a halicondrina B, onde foram obtidos 150 mg de halicondrina B (77% de rendimento) a partir de 200 mg da metade direita 2-5. Procedimentos Experimentais para a Síntese de Halicondrina e Análogos
OTES tBu H H ao) LO. teu Si AI, Ao RE AH o : NiBrzdtbbpy pm Ho H Ô DEI + H + E o. ENA Tésto A i H Ho Al o 2? : DMVEtOAC Í É 4 bu ' SofÃ-o. [ o. ' H "o TESO” À A o z nº o tm, AÇO! Lo 2-5
[00639] Em uma caixa de luvas, a uma mistura de 2-5 (41,6 mg,
0,0424 mmol, 1 eq.), 2-6 (39 mg, 0,0551 mol, 1,3 eq.), DTBMP (21,8 mg, 0,106 mmol, 2,5 eq.), Zn (16,6 mg, 0,254 mmol, 6 eq.), e Cp2ZrCl2 (24,8 mg, 0,0848 mmol, 2 eq.) foram adicionados mistura 5:1 de DMI- EtOAc (0,2 mL) e NiBr2:dtbbpy (7,2 mg, 0,0148 mmol, 35 % em mol) em temperatura ambiente.
Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a reação foi removida da caixa de luvas e extin- guida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a ca- mada aquosa foi extraída com Et2O0. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por sistema de purificação YAMAZEN com sílica gel neutra para produzir 2-7 (51,7 mg, 0,0356 mmol, 84 %) como um sólido amorfo incolor. (2-7): [a]2ºp-59,7 (c 1,0, CHCIa). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 5,20 (1 H, s), 5,410 (1 H, s), 4,92 (1 H, s), 4,84-4,74 (3 H, m), 4,68 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 4,52 (1 H, ddd, J = 10,0, 10,0, 4,1 Hz), 4,35 (1 H, m), 4,27 (1 H, m), 4,21 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 4,17-4,06 (4 H, m), 4,03-3,94 (4 H, m), 3,89 (1 H, dd, J = 6,5, 4,7 Hz), 3,84-3,70 (3 H, m), 3,64 (1 H, dd, J = 6,5, 4,1 Hz), 3,45 (1 H, ddd, J = 4,7, 4,7, 4,7 Hz), 3,33 (1 H, s), 3,19 (1 H, dd, J = 16,4, 10,0 Hz), 3,14 (1 H, dd, J = 5,3, 4,1 Hz), 3,07-2,95 (3 H, m), 2,84-2,72 (3 H, m), 2,61 (1 H, dd, J= 9,4, 1,8 Hz), 2,45-2,02 (15 H, m), 2,02-1,90 (2 H, m), 1,83 (1 H, m), 1,79- 1,66 (6 H, m), 1,59 (1 H, ddd, J = 14,1, 4,7, 4,7 Hz), 1,56-1,37 (6H, m), 1,37-1,27 (10 H, m), 1,17 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,13 (9 H, s), 1,10-1,02 (22 H, m), 1,00 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 0,96 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 0,72-0,62 (12 H, m) ppm. **C RMN (125 MHz, C6Ds) 6: 206,9, 171,3, 153,0, 152,7, 110,0, 15,0, 103,7, 97,2, 82,4, 81,0, 78,3, 78,0, 77,8, 77,7, 17,6, 76,9, 76,2, 75,5, 74,8, 74,7 (xX2), 74,2, 74,0, 73,8, 73,2, 70,4, 69,3, 68,6, 68,5, 67,3, 66,0, 64,7, 63,8, 48,6, 46,7, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,2, 38,5, 37,7, 36,8, 36,6, 36,3, 35,5, 35,3, 32,5, 31,1, 30,7, 30,6, 30,4, 29,5, 29,1, 27,9, 27,7, 23,4, 21,0, 18,6, 18,1, 17,4, 16,4, 7,5, 7,3, 6,0, 5,3 ppm.
IR (película): 2955, 2933, 2875, 1723, 1371, 1133, 1097,
1084, 1017 cm-. HRMS (ESI) m/zz [M+Na]* calculado para C78H128NaO19Si3z, 1475,8250; encontrado, 1475,8251. : : 1) HF-py “8 o HH LIA m ' E BU OM QE DO O Por TA? TES A o DMF/THF ' À, 2 bu) 3)PPTS CL õ ” CH2Chk 27 67% for 3 steps 1 Alo toi otv H A j H no! n: CÊ E [o 2-11 Legenda da Figura: - piridina - 67% durante 3 etapas
[00640] A uma solução agitada de 2-7 (108 mg, 0,0743 mmol, 1 equiv.) em THF seco (7,5 mL, 0,01M) em um tubo plástico foi adicio- nado solução de hidrofluoreto de piridínio tamponada por piridina (0,16 mL, 20 equiv.; recém-preparada a partir de 0,20 mL de hidrofluoreto de piridínio disponibilizado por Aldrich, 0,60 mL de piridina) a 0ºC. Depois de ser agitada durante 2 horas na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat. até a evolução de gás parar. A cama- da aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi la- vada com salmoura, secada em Na2SO;., e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi usado para a próxima etapa sem outra pu- rificação. A uma solução agitada de diol cru (calculado com o 0,0743 mmol, 1 equiv.) em DMF (3,7 mL, 0,02M) foi adicionado a solução de TBAF tamponada (0,37 mL, 5 equiv., recém-preparada por 0,74 mL de solução de TBAF (1 M em THF) e 38 mg de PivOH) em temperatura ambiente.
Depois de ser agitados durante 4 h na mesma temperatura, CaCO; (2,0 g) e DOWEX 50WX8-400 (2,0 g) foram adicionados.
De- pois de ser agitada durante 1 h em temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite.
A massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente.
O fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um tetraol cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma so- lução agitada do tetraol cru (calculado com o 0,0743 mmol, 1 eq.) em CH2CI2 (3,7 mL, 0,02M) foi adicionado PPTS (93,3 mg, 0,371 mmol, 5 equiv.) em temperatura ambiente.
Depois de ser agitada durante 2,5 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi diretamente submetida à cromatografia de coluna em amino sílica gel (100 % de EtOAc, em seguida 9 % de MeOH em EtOAc) para produzir um 2-11 cru com seu epímero C38. A mistura foi purificada por sistema de purificação YA- MAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produzir 2-11 (53,1 mg, 0,0498 mmol, 67 % durante 3 etapas) como um sólido branco e C38-epi-2-11 (10,2 mg, 0,0096 mmol, 13 % durante 3 etapas) como um sólido branco. (2-11): [a], - 62,0 (c0,30, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 6: 5,06 (1 H, s), 5,02 (1H, s), 4,88 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,70 (1 H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz),4,63 (1 H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 4,2, 4,2 Hz) 445(1H,d,J = 12,6 Hz), 4,33 (1 H, ddd, J = 9,6, 9,6, 4,2 Hz), 4,30 (1 H, m), 4,25- 4,23 (1 H, m),4,18 (1 H, dd, J = 6,6, 4,8 Hz), 4,13-4,06 (4 H, m), 3,99 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 3,90-3,86 (2 H, m), 3,81 (1 H, s), 3,72-3,69 (3 H, m), 3,61 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,41 (1 H, dd, J = 6,0, 6,6 Hz), 3,22 (1 H, ddd, J = 6,6, 4,8, 4,8 Hz), 2,98 (1 H, dd, J = 10,4, 1,5 Hz), 2,82-2,79 (1 H, m), 2,56 (1 H, dd, J = 17,4, 3,6 Hz), 2,45 (1 H, dd, J = 17,4, 1,8 Hz), 2,40 (1 H, dd, J = 13,2, 6,0 Hz), 2,38-2,25 (6 H, m), 2,22-2,16 (3 H, m), 2,11-1,97 (9 H, m), 1,94-1,90 (3 H, m), 1,86-1,80 (3 H, m), 1,74-1,67 (3
H, m), 1,60 (1 H, ddd, J = 12,0, 12,0, 6,0 Hz), 1,51-1,29 (9 H, m), 1,11 (3 H, d, J = 7,8 Hz), 1,06 (3 H, d, J = 7,8 Hz), 1,05-0,99 (1 H, m), 0,95 (3 H, d, J=7,2 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 7,2 Hz) pom. ºC RMN (125 MHz, CD30D) 8: 172,8, 153,3, 153,2, 114,8, 111,2, 105,7, 104,7, 98,6, 83,8, 82,4, 81,4, 80,6, 79,1, 78,0, 78,0, 77,9, 77,3, 77,3, 177,2, 176,3, 76,1, 75,8, 75,3, 75,0, 75,0, 74,9, 73,8, 72,7, 69,6, 68,5, 66,3, 65,7, 63,2, 49,4, 45,5, 44,9, 44,8, 41,2, 39,7, 38,2, 38,1, 37,8, 37,4, 37,2, 35,8, 35,4, 33,0, 31,8, 31,2, 31,0, 30,8, 30,1, 29,4, 27,3, 18,4, 18,1, 17,4, 15,8 ppm.
FTIR (película): 3476, 2956, 2918, 2850, 1733, 1668, 1589, 1433, 1207, 1134, 1097, 1021cm-". HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calcula- do para Cs8H82O018Na, 1089,5393; encontrado, 1089,5378. :z H H H: ANS à Ro” 9ro no! nº LX 17. Lou Cc38-epi-2-11
C38-epi-2-11: [a]ººn -68,3 (c0,20, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 6: 5,04 (1 H, s), 5,00 (1 H, s), 4,87 (1 H, s), 4,80 (1 H, s), 4,72 (1 H, dd, J = 12,0, 7,2 Hz), 4,70 (1 H, dd, J = 6,0, 5,4 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 5,4, 5,4 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,36 (1 H, ddd, J = 12,0, 12,0, 4,8 Hz), 4,27 (1 H, m), 4,18-4,05 (6 H, m),4,10 (1 H, dd, J = 5,4, 1,8 Hz), 3,91-3,84 (3 H, m), 3,78 (1 H, s), 3,70-3,60 (4 H, m), 3,57 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,42 (1 H, dd, J = 7,8, 6,6 Hz), 3,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 3,32-3,31 (2 H, m), 3,16 (1 H, dd, J = 10,6, 7,6 Hz), 2,99 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 2,84-2,79 (1 H, m), 2,55 (1 H, dd, J = 20,7, 10,5 Hz), 2,45 (1 H, dd, J = 20,7, 2,4 Hz), 2,35-1,90 (20 H, m), 1,86-1,70 (3 H, m), 1,74-1,51 (5 H, m), 1,51-1,29 (9 H, m), 1,10 (3 H, d, JU = 7,8 Hz), 1,03 (3 H, d, J = 8,4 Hz), 1,05-0,99 (1 H, m), 1,01 (3 H, d, JU = 7,8 Hz), 1,00 (3 H, d, J = 7,8 Hz) pom. ºC RMN (125 MHz, CD3;OD) 6: 172,8,
153,3, 152,8, 115,6, 111,3, 105,1, 104,7, 98,4, 83,8, 82,4, 81,5, 79,8, 79,2, 79,0, 78,9, 78,4, 77,9, 77,9, 77,0, 76,5, 76,1, 76,1, 76,0, 75,2, 75,2, 75,0, 74,7, 73,2, 73,2, 69,5, 68,5, 68,3, 66,3, 63,2, 49,5, 45,5, 45,0, 44,8, 41,2, 39,6, 38,7, 38,2, 38,2, 37,5, 37,4, 37,2, 35,4, 35,3, 34,6, 33,3, 31,8, 31,3, 31,0, 30,7, 30,1, 29,2, 27,0, 18,4, 18,3, 17,4, 15,2 ppm. FTIR (película): 3465, 2960, 2918, 2850, 1735, 1668, 1590, 1433, 1210, 1134, 1097, 1022cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calcula- do para CsgH82O018Na, 1089,5393; encontrado, 1089,5367. C38-epi-2- 11 foi epimerizado para 2-11 pelo seguinte procedimento: AA OR PAIAO ú HO TMSOTf nono ni CX OE eme Lo C38-epi-2-11 ss Foo A noob Hi DK 5. Lou 211
[00641] A uma solução de C38-epi-2-11 (10,1 mg, 0,0095 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (4,7 mL) foi adicionado TMSOTf (95uL, 0,525 mmol, excesso) a -78ºC. Depois de ser agitada durante 15 min na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. Depois de ser agitada durante 1 h a 0ºC, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combi- nada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida. O material cru foi purificado por sistema de purificação YAMA- ZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produzir 2-11 (6,9 mg, 0,0065 mmol, 68 %) como um sólido branco.
[00642] “Uma sequência de reação exemplar que converte o Com- posto (2) no Composto (1) é mostrada abaixo em Esquema 3. Proce- dimentos experimentais exemplares são fornecidos abaixo. Esquema 3
5.) H Hi H STO AO 1) TSC ro Pol TATI T n É A : CÊ O o o a A O» |. o. n a u fo tofÃoo ENS 7H À À j H AH ni LÊ LO | “ H Fan 20: Halicondrina B (17) Í .OTES no o) Teso. ul ST As, io TES à ni 4 . Ao doi TBSO,, 2144 NerZADOpY 4 O Lo " Hon: DMVEtOAC eo ns É LE Po so” L o. >
O
[00643] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 2-5 (200 mg, 0,203 mmol, 1 eq.) e tioéster 2-14 (252,5 mg, 0,264 mmol, 1,3 equiv.) em DMI (1,7 mL) e EtOAc (0,34 mL) foram adicionados DTBMP (167 mg, 0,816 mmol, 4 eq.), pó de Zn (80,0 mg, 1,22 mmol, 6 eq.),
Cp2ZrCl2 (178,4 mg, 0,612 mmol, 3 eq.), e NiBra>-dtbbpy (29,7 mg, 0,062 mmol, 30 % em mol) em temperatura ambiente.
Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc e NaHCO; aq. sat.. À camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O material cru obtido foi purifica- do por sistema de purificação YAMAZEN em sílica gel neutra para produzir cetona 2-S-1 (303 mg, 0,178 mmol, 88 %) como um sólido branco amorfo. (2-S-1): [a]ºp -58,3 (c 1,20, CHCla). *H RMN (600 MHz, CsDs) 8: 5,21 (1 H, s), 5,11 (1 H, s), 4,94 (1 H, s), 4,85 (1 H, d, J = 7,2 Hz) 4,81-4,78 (2 H, m), 4,69 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,54-4,51 (2H, m), 4,36 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,27 (1 H, s), 4,24 (1 H, m), 4,18-4,13 (2 H, m), 4,10-4,07 (2 H, m), 3,93-3,88 (2 H, m), 3,83-3,81 (3 H, m), 3,78- 3,75 (2H, m), 3,63 (1 H, dd, J = 6,0, 4,2 Hz), 3,44 (2 H, m), 3,33 (1 H, s), 3,19 (1 H, dd, J = 16,2, 10,2 Hz), 3,16 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 3,11- 3,02 (2H, m), 2,78 (1 H, dd, J = 16,8, 7,2 Hz), 2,60 (1 H, d, J= 9,6 Hz), 2,49-2,43 (1 H, m), 2,41-2,31 (5 H, m), 2,28-2,24 (3 H, m), 2,19-1,96 (10 H, m), 1,93 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 1,87-1,64 (7 H, m), 1,61 (1 H, ddd, J = 15,0, 4,8, 4,8 Hz),1,56-1,43 (7 H, m), 1,40 (1 H, dd, J = 13,2, 4,8 Hz), 1,33 (1 H, dd, J = 9,6, 9,6 Hz),1,18 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,15(3 H, d, J = 7,2 Hz),1,12-1,04 (27 H, m), 1,10 (9 H, s), 1,04 (9 H, s),1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 0,78 (6 H, q, J = 8,0 Hz), 0,69-0,65 (12 H, m), 0,28 (6 H, s),0,150 (3 H, s), 0,148 (3 H, s) pom. 13C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 206,8, 171,3, 153,0, 152,7, 110,0, 104,9, 103,8, 97,0, 82,4, 81,5, 81,0, 80,4, 78,4, 78,1, 77,6, 76,9, 75,5, 74,9, 74,7, T4,1, 74,0, 73,8, 72,9, 72,0, 71,8, 71,5, 70,5, 69,9, 68,4, 68,3, 65,9, 64,6, 48,6, 46,8, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,3, 38,5, 38,2, 37,8, 36,4, 35,5, 35,4, 35,3, 32,5, 31,3, 30,7, 30,6, 29,0, 26,6, 26,3 (*6), 26,3 (6), 18,7, 18,6, 18,5, 18,4, 18,1, 16,4, 7,4 (*6), 7,4 (*6), 7,3 (x6), 6,0
(*3), 5,7 (3), 5,3 (x3), -4,0, -4,2, -5,1, -5,2 ppm. FTIR (película): 3450, 2936, 2864, 1734, 1642, 1547, 1147, 1112, 1055, 1021, 997 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CooH158O20SisNa, 1722,0085; encontrado, 1722,0061.
Legenda da Figura: - % durante 2 etapas
[00644] “Uma solução de TBAF tamponada foi preparada por mistu- ra da solução de TBAF (TCI tT1125; 3,52 mL de 1 M em THF, 3,52 mmol, 10 eq.) e PivOH (180 mg, 1,76 mmol, 5 eq.). A uma solução agi- tada de 2-S-1 (303 mg, 0,178 mmol, 1 equiv.) em DMF (8,8 mL) foi adicionado a solução de TBAF tamponada em temperatura ambiente. Depois de ser agitados durante 4 h na mesma temperatura, CaCO; (6,0 g) e DOWEX 50WX8-400 (6,0 g) foram adicionados. Depois de ser agitada durante 2 h em temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. À massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um material cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A uma solução agi- tada do material cru (calculado com 0,178 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (17,6 mL) foi adicionado PPTS (221,8 mg, 0,882 mmol, 5 eq.) em tem- peratura ambiente. Depois de ser agitada durante 4 h na mesma tem- peratura, a mistura de reação foi diretamente submetida à cromatogra- fia de coluna em amino sílica gel (100 % de EtOAc, em seguida 9 % de MeOH em EtOAc) para produzir um 2-17 cru com seu epímero C38. A mistura foi purificada por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MEeCN) para produzir halicondrina B 17 (133,0 mg, 0,120 mmol, 68 %
durante 2 etapas) como um sólido branco cristalino e C38-epi-17 (25,0 mg, 0,0225 mmol, 13 % durante 2 etapas) como um sólido branco.
Ha- licondrina B(17): [0]?ºp -62,3 (c 1,00, MeOH). PF: 164-166ºC (recrista- lizado a partir de Hexanos-CH2Cl2). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 8: 5,07 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 5,02 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,89 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,70 (1 H, dd, J = 4,8, 3,6 Hz), 4,63 (1 H, dd, Ju = 7,2, 4,8 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 4,2, 4,2 Hz), 4,45 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,33 (1 H, ddd, J = 9,6, 9,6, 4,2 Hz), 4,30 (1 H, m), 4,25-4,23 (1 H, m), 4,18 (1 H, dd, J = 6,6, 4,2 Hz), 4,13-4,05 (6 H, m), 3,99 (1 H, ddd, J = 9,6, 4,8, 4,8 Hz),3,90-3,85 (3 H, m), 3,71 (1 H, dd, J = 10,2, 10,2 Hz), 3,70 (1 H, m), 3,61 (1 H, d, J = 7,6 Hz),3,56 (1H,s), 3,53 (1 H, dd, J = 10,4, 4,2 Hz), 3,47 (1 H, dd, J = 10,8, 6,0 Hz), 3,22 (1 H, dd, J = 6,6, 4,8 Hz), 2,98 (1 H, dd, J = 9,6, 2,4 Hz), 2,82-2,78 (1 H, m), 2,56 (1 H, dd, J = 17,4, 9,6 Hz), 2,45 (1 H, dd, J = 17,4, 2,4 Hz), 2,39 (1 H, dd, J = 13,8, 5,7 Hz), 2,38-2,22 (7 H, m), 2,22-2,16 (2 H, m), 2,09-1,97 (7 H, m),1,86-1,81 (3 H, m), 1,77-1,67 (4 H, m), 1,62-1,58 (2 H, m), 1,57-1,29 (9 H, m), 1,410 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05-0,99 (1 H, m),1,02 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 6,6 Hz) pom. "ºC RMN (125 MHz, CD30D) 8: 172,8, 153,3, 153,2, 114,8, 111,3, 105,7, 104,8, 98,4, 83,8, 82,4, 81,3, 81,3, 80,7, 79,1, 78,1, 77,9, 77,9, 77,4, 77,2, 76,3, 76,1, 75,8, 75,4, 75,0, 75,0, 74,9, 73,7, 73,3, 73,1, 73,0, 71,6, 69,6, 67,2, 65,7, 49,4, 45,5, 44,9, 44,9, 41,2, 39,7, 37,9, 37,9, 37,8, 37,5, 37,5, 37,2, 36,3, 35,8, 33,0, 31,8, 31,3, 31,0, 30,8, 29,4, 27,1, 27,1, 18,4, 18,3, 18,1, 15,8 ppm.
FTIR (película): 3460, 2936, 2864, 1736, 1642, 1557, 1167, 1122, 1105, 1054, 1041, 1021, 997 cm-/. HRMS (ESI) mlz: [M+Na]* calculado para CeoHegsO1oNa, 1133,5656; encontrado, 1133,5651.
o > od ORE HO Ho Lo, o. j C38-epi-17
[00645] C38-epi-Halicondrina B: [a]ºp -66,0 (c 1,00, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 6: 5,04 (1 H, s), 5,00 (1 H, s), 4,87 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,72 (1 H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz),4,70 (1 H, dd, J = 4,2, 4,2 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 4,8, 4,8 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,37 (1 H, ddd, J = 12,0, 12,0, 4,8 Hz), 4,27 (1 H, m), 4,19-4,06 (8 H, m), 3,99 (1 H, ddd, J = 9,6, 5,4, 4,2 Hz), 3,91-3,82 (4 H, m), 3,78 (1 H, ddd, J = 14,44,8, 4,2 Hz), 3,64-3,56 (3 H, m), 3,53 (1 H, dd, J = 11,4, 4,5 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 11,4,6,0 Hz), 3,34 (2 H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 8/7, 6,3 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,84-2,79 (1 H, m), 2,55 (1 H, dd, J = 16,8, 8,4 Hz), 2,47 (1 H, dd, J = 16,8, 2,4 Hz), 2,35-1,93 (20 H, m), 1,86-1,82 (2 H, m), 1,79-1,70 (5 H, m), 1,67-1,33 (12 H, m), 1,10 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, d, J = 8,4 Hz), 1,05-0,99 (1 H, m),1,02 (3 H, d, J = 7,8 Hz), 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz) pom. *ºC RMN (125 MHz, CD30D) 8: 172,8, 153,3, 152,8, 115,5, 111,3, 105,1, 104,7, 98,2, 83,8, 82,4, 81,3, 81,1, 79,9, 79,2, 78,9, 78,9, 78,4, 77,9, 77,9, 76,5, 76,1, 76,1, 76,0, 75,2, 75,2, 74,7, 73,5, 73,3, 713,1, 73,0, 71,7, 69,5, 68,2, 67,1, 49,9, 45,6, 45,0, 44,7, 41,2, 39,6, 38,3, 38,2, 38,1, 37,5, 37,5, 37,2, 36,2, 35,4, 33,3, 31,8, 31,3, 30,9, 30,5, 30,2, 29,3, 27,1, 26,8, 18,4, 18,3, 15,2 ppm. FTIR (película): 3460, 2936, 2864, 1736, 1642, 1557, 1167, 1122, 1105, 1054, 1041, 1021, 997 cm-!. HRMS (ESI) mlz: [M+Na]* calculado para CeoHegsO1oNa, 1133,5656; encontrado, 1133,5651. C38-epi-17 foi epimerizado para halicondrina B (17) pelo seguinte procedimento:
STILL, H HO, No, POR RR "o À TMSOTf ní o VOS to LX E CH;Ch Ho Lo. o. C38-epi17 68% Ao Solo o oq” EG Ro ” nr? Ho Lo, o. - 17
[00646] A uma solução de C38-epi-17 (25,0 mg, 0,0225 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (11,2 mL) foi adicionado TMSOTf (0,225 mL, 0,719 mmol, excesso) a -78ºC. Depois de ser agitada durante 15 min, a rea- ção foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. Depois de ser agitada durante 1ha0C, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi ex- traída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produ- zir halicondrina B (17)(17,1 mg, 0,0154 mmol, 68 %) como um sólido incolor. Nor-halicondrina B (18)
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[00647] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 2-5 (100 mg, 0,102 mmol, 1 eq.) e tioéster 2-16 (95,5 mg, 0,132 mmol, 1,3 eq.) em DMI (0,85 mL) e EtOAc (0,17 mL) foram adicionados DTBMP (83,8 mg, 0,408 mmol, 4 eq.), pó de Zn (40,0 mg, 0,612 mmol, 6 eq.), Cp2ZrCl2 (89,4 mg, 0,306 mmol, 3 eq.), e NiBr>-dtbbpy (14,9 mg, 0,0306 mmol, 30 % em mol) em temperatura ambiente.
Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com Et2O e NaHCO; aq. sat.. À camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com Et2O0. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2S0O:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 15 %, 25 % de EtOAc em Hexanos) para produzir cetona 2-8-2 (125,7 mg, 0,0856 mmol, 84 %) como um sólido amorfo incolor. (2-S-2): [a], - 68,4 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) ô: 5,21 (1 H, s), 5,11 (1 H, s), 4,94 (1 H, s), 4,85 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,81-4,77 (2H, m), 4,69 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,52 (1 H, ddd, J = 9,8, 9,8, 4,2 Hz), 4,36 (1 Hd, d, J = 9,6 Hz), 4,27 (1 H, s), 4,14 (1 H, dd, J = 4,2, 4,2 Hz), 4,11-4,06 (2 H, m), 4,03-3,97 (3 H, m), 3,89 (1 H, dd, J = 5,7, 5,7 Hz), 3,84-3,72 (4 H, m), 3,78-3,68 (5 H, m), 3,64 (1 H, dd, J = 6,3, 3,9 Hz), 3,59 (1 H, brs), 3,45 (1 H, q, J = 4,0 Hz), 3,38 (3 H, s), 3,37 (1 H, s), 3,20-3,14 (2 H, m), 3,13 (1 H, s), 3,07 (1 H, dd, J = 17,8, 6,0 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 17,8, 6,0 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 14,4, 7,8 Hz), 2,81-2,75 (2 H, m), 2,61 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 2,58 (1 H, dd, J = 14,8, 5,4 Hz), 2,42-2,21 (7 H, m), 2,21-2,06 (5 H, m), 1,99 (1 H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 1,93 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 1,89-1,82 (1 H, m), 1,79-1,64 (3 H, m), 1,62-1,30 (9 H, m), 1,18 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,12-1,04 (31 H, m), 1,01 (3 H, d, J= 6,6 Hz), 0,98 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,70-0,61 (18 H, m) ppm. *?ºC RMN (125 MHz, C6Ds) 6: 206,9, 171,7, 171,3, 153,0, 152,6, 110,0, 104,9, 103,7, 96,9, 82,4, 81,0, 78,3, 78,0, 77,7, 77,2, 76,9, 76,5, 76,1, 75,5, 74,8, 74,70, 74,67, 74,1, 74,0, 73,8, 73,0, 70,3, 69,6, 68,4, 65,9, 65,7, 64,6, 64,5,
50,9, 48,6, 46,8, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,3, 38,6, 37,5, 36,3, 35,5, 35,4, 32,5, 31,1, 31,0, 30,7, 30,6, 29,2, 29,0, 26,2, 18,6, 18,1, 17,2, 16,4, 7,4, 7,28, 7,25, 6,0, 5,4, 5,3 ppm; FTIR (película): 2954, 2921, 2876, 1737, 1458, 1436, 1372, 1287, 1262, 1239, 1207, 1187, 1154, 1073, 740, 728 cm-. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado pa- raC78H128O20SigNa, 1491,8204; encontrado, 1491,8181. H o 8 O. 8 : O. 1) TBAF F É O 2)PPTS Meco ne E e du sf, 2-8-2 ' 67% for 3 steps TIO To REo Tr A Hot A : o» Ç oO 18 Legenda da Figura: - % durante 3 etapas
[00648] “Uma solução de TBAF tamponada foi preparada por mistu- ra da solução de TBAF (TCI tT1125; 0,86 mL de 1 M em THF, 0,86 mmol, 10 eq.) e PivOH (43,9 mg, 0,430 mmol, 5 eq.). A uma solução agitada de cetona 2-S-2 (125,7 mg, 0,0856 mmol, 1 eq.) em DMF (4,3 mL) foi adicionado a solução de TBAF tamponada em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 6 h na mesma temperatura, CaCO; (2,4 g) e DOWEX 50WX8-400 (2,4 g) foram adicionados depois de diluir com 10 mL de EtOAc. Depois de ser agitada durante 1 h em temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. A massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida para produzir um tetraol cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A uma solução agitada do tetraol cru (calculado com o 0,0856 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (8,5 mL) foi adicionado PPTS (86,4 mg, 0,344 mmol, 4 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi dire- tamente submetida à cromatografia de coluna em amino sílica gel (CH2Cl2 em seguida, 25 %, 50 %, 75 %, em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos, em seguida 2 % de MeOH em EtOAc) para produzir um metil éster de Nor-halicondrina B cru com seu epímero C38. O composto foi usado na próxima etapa depois de concentração sem outra purificação.
[00649] A uma solução agitada do metil éster cru (calculado com 0,0856 mmol, 1 eq.) em THF (10 mL) foi adicionado LiOH aq. a IM (3,3 mL) em temperatura ambiente.º Depois de ser agitada durante 2 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi diluída com 6,6 mL de água. O THF foi em seguida removido da mistura por evaporador. De- pois que a reação foi resfriada até 0ºC, HCI aq. a 1 M (3,3 mL) foi adi- cionado, e a mistura de reação foi permitida agitar durante mais 2 min. A mistura resultante foi extraída por EtOAc. A camada orgânica com- binada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. A mistura resultante foi purificada por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em HO a 100 % de MeCN) para produzir Nor-halicondrina B (18) (62,4 mg, 0,0570 mmol, 67 % durante 3 etapas) como um sólido incolor e 38-epi- Nor-halicondrina B (C38-epi-18) (8,4 mg, 0,0077 mmol, 9 % durante 3 etapas) como um sólido incolor. Nor-halicondrina B (18): [a]? -54,6 (c 1,00, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD3OD) à: 5,06 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 5,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 4,88 (1 H, s), 4,81 (1 Hd, d, J = 1,5 Hz), 4,70 (1 H, t, J = 4,0 Hz), 4,63 (1 H, dd, JU =7,8,4,7 Hz), 4,60 (1 H, t, J= 4,0 Hz), 4,45 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,32 (1 H, td, J = 10,2, 4,6 Hz), 4,31- 4,29 (1 H, m), 4,24 (1 H, ddd, JU = 11,2, 4,2, 1,8 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 6,6, 4,8 Hz), 4,14-4,09(3 H, m), 4,07 (1 H, dd, J = 9,6, 9,3 Hz), 3,99 (1
H, dd, J = 5,8, 2,4 Hz),3,91-3,85 (2 H, m), 3,82-3,78 (2 H, m), 3,74-3,69 (2H, m), 3,61 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,59-3,56 (1 H, m), 3,30 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 6,6, 5,1 Hz), 2,98 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,81 (1 H, ddd, J = 16,0, 8,0,2,1 Hz), 2,59 (1 H, dd, J = 15,0, 7,8 Hz), 2,57-2,52 (2H, m), 245 (1 H, dd, J = 17,6, 1,8 Hz), 2,40 (1 H, dd, J = 13,2, 6,2 Hz), 2,34-2,32 (2 H, m), 2,32-2,24 (4 H, m), 2,21-2,15 (3 H, m), 2,13- 1,93 (8 H, m),1,87-1,79 (2 H, m), 1,76-1,71 (3 H, m), 1,70-1,66 (1 H, m), 1,64-1,57 (1 H, m), 1,56-1,47 (4 H, m),1,46-1,29 (5 H, m), 1,10 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, d, J = 7,0 Hz),1,02 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 0,98 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,95 (3 H, d, J = 7,2 Hz) pom. *?C RMN (150 MHz, CD3OD) à: 172,8 (2C),153,3, 153,2, 114,7, 111,2, 105,6, 104,8,98,5, 83,8, 82,4, 80,6, 79,0, 78,1,77,90, 77,85, 77,76, 17,4, 17,23, 77,18, 76,3, 76,1,75,8, 75,4, 75,02, 74,98, 74,9, 73,7, 72,7, 69,6, 68,0, 67,8, 65,8, 49,4, 45,4, 44,9, 44,7, 41,2, 39,8, 38,22, 38,20, 38,0, 37,8, 37,5, 37,2, 35,7, 35,5, 33,0, 31,8, 31,3, 31,0, 30,8, 30,0,29,4, 27,3, 18,4, 18,1, 17,3, 15,8 ppm. FTIR (película): 3480, 2926, 2873, 2853, 1736, 1676, 1565, 1395, 1334, 1265, 1207, 1188, 1152, 1134, 1118, 1086, 1072, 1045, 1020, 996 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado pa- raCsoHg2O19Na, 117,5348; encontrado 1117,5292. Lo C38-epi-18
[00650] 38-epi-Nor-halicondrina B (C38-epi-18): [a]ºpn -69,7 (c 0,400, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,04 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 4,96 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 4,87 (1 H, d, J = 1,5 Hz) 4,80 (1 H, s), 4,74- 4,68 (2 H, m), 4,60 (1 H, t, J = 4,5 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,37 (1 H, td, J = 10,2, 4,6 Hz), 4,30-4,25 (1 H, m), 4,20-4,04 (4 H, m), 4,01 (1 H, dd, J = 5,8, 2,4 Hz),3,91-3,83 (2 H, m), 3,80 (1 H, t, J = 7,8 Hz),
3,75 (1 H, brs), 3,65-3,55 (2 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 6,6, 5,0 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,82 (1 H, ddd, J = 16,0, 8,0,2,1 Hz), 2,63-2,51 (2 H, m), 2,48 (1 H, dd, J = 15,0, 7,8 Hz), 2,36- 2,24 (4 H, m), 2,23-2,13 (4 H, m), 2,13-1,92 (5 H, m), 2,47 (1 H, dd, J = 17,6, 1,8 Hz), 2,40 (1 H, dd, J = 13,2, 6,2 Hz), 2,34-2,32 (2 H, m), 2,32- 2,24 (4 H, m), 2,21-2,15 (2 H, m), 2,13-1,93 (6 H, m), 1,82 (1 H, td, J = 12,0, 2,0 Hz), 1,77 (1 H, d, J = 12,0 Hz ), 1,72 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 1,69-1,60 (2 H, m), 1,59-1,47 (3 H, m), 1,47-1,34 (4H, m), 1,10 (3 H, d, J =6,6 Hz),1,06 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 1,04 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3 H, d, Jy = 7,2 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 7,2 Hz) ppm. *?C RMN (150 MHz, CD30D) 3: 172,9 (2C0),153,3, 152,9, 115,6, 111,4, 105,1, 104,7,98,4, 83,8, 82,4, 79,9, 79,2, 79,0,78,4, 78,0, 77,9, 77,1, 76,5, 76,1,76,0, 75,2, 74,8, 73,3, 73,2, 69,5, 68,3, 68,0, 67,9, 45,6, 45,0, 44,7, 41,2, 38,9, 38,7, 38,3, 38,2,37,5, 37,2, 35,5, 33,3, 31,8, 31,3, 31,0, 30,2, 30,0, 29,3, 27,0, 18,4, 18,3,17,4, 15,2 ppm. FTIR (película): HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado paraCsaHg2O019Na, 117,5348; encontrado 1117,5292. C38-epi-18 foi epimerizado para Nor-halicondrina B (18) pelo seguinte procedimento: CO o oi o Ox Soy H HO A í nH TMSOTf Hot ni CÊ To E) TO o CHCh C38-epi-18 60% Hoxe nº LÉÊ Ob. [EL 18
[00651] A uma solução de C38-epi-18 (8,4 mg, 0,0077 mmol, 1 eq.)
em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado TMSOTf (0,07 mL, 0,385 mmol, ex- cesso) a -78ºC. Depois de ser agitada durante 15 min na mesma tem- peratura, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. Depois de ser agitada durante 1 h a 0ºC, a camada orgânica foi separada, e a cama- da aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produzir Nor-halicondrina B (18)(5,0 mg, 0,0046 mmol, 60 %) co- mo um sólido incolor. Homo-halicondrina B (19) Hon ANTES ma LTS Qi o, 7 E DEE os Le =
[00652] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 2-5 (103 mg, 0,105 mmol, 1 eq.) e tioéster 2-16 (113 mg, 0,132 mmol, 1,3 eq.) em DMI (0,85 mL) e EtOAc (0,17 mL) foram adicionados DTBMP (83,8 mg, 0,408 mmol, 4 eq.), pó de Zn (40,0 mg, 0,612 mmol, 6 eq.), Cp2ZrCl2 (89,4 mg, 0,306 mmol, 3 eq.) e NiBr2-dtbbpy (14,9 mg, 0,0306 mmol, 30 % em mol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi removi- da da caixa de luvas e diluída com Et2O e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com Et2O. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:,, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 9 %, 17 % de
EtOAc em Hexanos) para produzir cetona 2-S-3 (137 mg, 0,0857 mmol, 82 %) como um sólido amorfo incolor.
Em um estudo preliminar, a reação de acoplamento de iodo 5 (25,0 mg, 0,0254 mmol) e tioéster 16 (30,0 mg, 0,0352 mmol) produziu a cetona desejada (35,7 mg de 0,0223 mmol) em 88 % de rendimento. (2-S-3): [a]ººp -50,8 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 6: 5,21 (1 H, s), 5,11 (1 H, s), 4,93 (1 H, s), 4,85-4,78 (3 H, m), 4,69 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,52 (1 H, ddd, J = 9,8, 9,8, 4,2 Hz), 4,47 (1 H, ddd, J = 10,4, 5,3, 5,3 Hz), 4,34 (1 H, d, J= 9,6 Hz), 4,27 (1 H, s), 4,14 (1 H, dd, J = 4,2, 4,2 Hz), 4,11-4,07 (2H, m), 4,02-4,00 (3 H, m), 3,89 (1 H, dd, J = 5,7, 5,7 Hz), 3,84-3,80 (3 H, m), 3,78-3,68 (5 H, m), 3,64 (1 H, dd, J = 6,3, 3,9 Hz), 345 (1H, d, J= 3,6 Hz), 3,29 (1 H, s), 3,20-3,16 (2 H, m), 3,06 (1 H, dd, J = 17,6, 5,7 Hz), 3,01 (1 H, dd, J = 17,6, 6,9 Hz), 2,93 (1 H, s), 2,80 (1 Hd, d, J=7,8 Hz), 2,77 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 2,61 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 246 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 2,39-2,22 (9 H, m), 2,20-2,05 (6 H, m), 1,98 (1 H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 1,93 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 1,87-1,84 (2H, m), 1,75-1,65 (4 H, m), 1,62-1,30 (11 H, m), 1,48 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,12-1,04 (30 H, m), 1,04-1,03 (12 H, m), 0,96 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,77 (6H, q, J= 8,0 Hz), 0,69-0,64 (12 H, m), 0,14 (3 H, s), 0,13 (3 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 206,7, 171,3, 153,0, 152,6, 110,0, 104,9, 103,7, 96,9, 82,4, 81,0, 79,1, 78,3, 78,0, 77,9, 77,7, 76,9, 76,8, 76,1, 75,5, 74,8, 74,7, T4,2, 74,1, 74,0, 73,8, 73,6, 73,0, 70,4, 69,3, 68,4, 66,1, 65,9, 64,7, 63,7, 48,6, 46,8, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,3, 38,6, 37,7, 37,6, 36,5, 36,3, 35,5, 35,3, 32,5, 31,6, 31,1, 30,7, 30,65, 30,60, 29,5, 29,0, 26,2, 18,7, 18,6, 18,1, 17,6, 16,4, 7,5, 7,34, 7,28, 6,0, 5,7, 5,3, - 5,1, -5,3 ppm.
FTIR (película): 2953, 2927, 2875, 1720, 1459, 1086, 1015, 834, 725 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CegsH144O20SiaNa, 1619,9220; encontrado, 1619,9298.
E TES à ni mo Ao Ao, o O M "BOM TES: ot TES Ã PETS 2-s-3 ' 66% for 2 steps
O OF O
DO 19 Legenda da Figura: - % durante 2 etapas
[00653] “Uma solução de TBAF tamponada foi preparada por mistu- ra da solução de TBAF (TCI tT1125; 0,86 mL de 1 M em THF, 0,86 mmol, 10 eq.) e PivOH (43,9 mg, 0,430 mmol, 5 eq.). A uma solução agitada de cetona 2-S-3 (137 mg, 0,0857 mmol, 1 eq.) em DMF (4,3 mL) foi adicionado a solução de TBAF tamponada em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 7 h na mesma temperatura, CaCO; (2,4 g) e DOWEX 50WX8-400 (2,4 g) foram adicionados. De- pois de ser agitada durante 1 h em temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. A massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. O fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um tetraol cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A uma so- lução agitada do tetraol cru (calculado com 0,0857 mmol, 1 eq.) em CH2CI2 (8,6 mL) foi adicionado PPTS (108 mg, 0,430 mmol, 5 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi diretamente submetida à croma- tografia de coluna em amino sílica gel (CH2Cl> em seguida, 25 %, 50 %, 75 %, em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos, em seguida 2 %
de MeOH em EtOAc) para produzir uma Homo-halicondrina B crua com seu epímero C38. A mistura foi purificada por sistema de purifica- ção YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produzir Homo-halicondrina B (19) (63,8 mg, 0,0568 mmol, 66 % durante 2 etapas) como um sólido incolor e 38-epi-Homo-halicondrina B (C38-epi-19)(14,4 mg, 0,0,0128 mmol, 15 % durante 2 etapas) como um sólido incolor.
Homo-halicondrina B(19): [a]2% -43,7 (c 1,02, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 6: 5,06 (1H, s), 5,01 (1 H, s), 4,88 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,70 (1 H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 4,63 (1 H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 4,45 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,33 (1 H, ddd, JU = 9,6, 9,6, 4,2 Hz), 4,30 (1 H, s), 4,25-4,21 (2 H, m), 4,18 (1 H, dd, J = 5,7, 5,7 Hz), 4,06- 4,13 (4 H, m), 4,02 (1 H, s), 3,95 (1 H, s), 3,87-3,88 (3 H, m), 3,71 (1 H, dd, J = 10,2, 10,2 Hz), 3,66 (1 H, s), 3,61 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,55- 3,60 (3 H, m), 3,50 (1 H, ddd, J = 5,4, 5,4, 5,4 Hz), 3,21 (1 H, dd, J = 5,7, 5,7 Hz), 3,12 (1 H, s), 2,98 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 2,80 (1 H, dd, J = 9,0, 6,6 Hz), 2,56 (1 H, dd, J = 17,4, 9,6 Hz), 2,45 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 2,39 (1 H, dd, J = 13,2, 5,4 Hz), 2,38-2,24 (6 H, m), 2,22-2,13 (4H, m), 2,09-1,97 (9 H, m), 1,90 (1 H, ddd, J = 15,6, 4,2, 4,2 Hz), 1,80-1,84 (2 H, m), 1,74-1,67 (3 H, m), 1,60 (1 H, ddd, J = 12,0, 12,0, 6,0 Hz), 1,51- 1,29 (9 H, m), 1,10 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,05- 0,99 (1 H, m), 0,95 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 5,4 Hz) pom. 19C RMN (125 MHz, CDCI3) 8: 171,2, 151,8, 151,6, 112,4, 110,1, 104,4, 104,1, 96,6, 82,2, 81,1, 79,8, 78,4, 77,7, 77,6, 76,6, 76,29, 76,25, 75,4, 75,3, 75,1, 74,9, 74,8, 74,4, 73,9, 73,7, 73,5, 72,8, 71,9, 71,2, 70,8, 68,2, 66,7, 65,7, 63,7, 48,4, 43,4, 42,5, 40,4, 38,7, 37,3, 37,0, 36,92, 36,87, 36,6, 36,0, 34,4, 32,1, 31,4, 30,7, 30,1, 29,4, 29,0, 28,9, 28,2, 25,8, 18,0, 17,8, 17,1, 15,0 ppm.
FTIR (película): 3460, 2926, 2874, 1736, 1652, 1567, 1187, 1132, 1105, 1074, 1041, 1021, 997 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Ce:HssOoNa,
1145,5656; encontrado, 1145,5770. 1H ip o Bol io HO A: CÊ 2/0 E
PO C38-epi-19
[00654] 38-epi-Homo-halicondrina B(C38-epi-19): [a] -86,6 (c 0,860, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 6: 5,04 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 4,96 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,87 (1 H, s), 4,80 (1 H, s), 4,72 (1 H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 4,70 (1 H, dd, JU = 4,2, 4,2 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 4,44 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,37 (1 H, ddd, J = 10,2, 10,2, 4,2 Hz), 4,28 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 4,23 (1 H, ddd, J = 9,6, 4,8, 4,8 Hz), 4,19- 4,05 (6 H, m), 4,02 (1 H, s), 3,98 (1 H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 3,91-3,85 (3 H, m), 3,81 (1 H, s), 3,63 (1 H, dd, J = 10,5, 10,5 Hz), 3,59-3,56 (3 H, m), 3,54 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 3,51-3,47 (1 H, m), 3,17 (1 Hs, dd, J= 8,4, 6,0 Hz), 3,15 (1 H, s), 2,99 (1 H, dd, J = 9,6, 1,2 Hz), 2,83-2,79 (1 H, m), 2,56 (1 H, dd, J = 17,0, 8,7 Hz), 247 (1 H, dd, J = 17,0, 24 Hz), 2,35-1,93 (21 H, m), 1,91 (1 H, ddd, J = 15,6, 4,5, 4,5 Hz), 1,83 (1 H, ddd, J = 11,1, 11,1, 24 Hz), 1,77 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 1,71 (1 H, dd, 13,2, 2,4 Hz), 1,68-1,60 (2 H, m), 1,58-1,54 (1 H, m), 1,50-1,33 (7 H, m), 1,29 (1 H, dd, J = 12,6, 4,2 Hz), 1,10 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,05-0,98 (1 H, m), 1,004 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,995 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3 H, d, J = 7,2 Hz) ppm. *?C RMN (125 MHz, CD3OD) 8: 172,9, 153,3, 152,8, 115,6, 111,3, 105,1, 104,7, 98,0, 83,8, 82,4, 80,2, 79,8, 79,2, 78,9, 78,5, 78,4, 77,9, 77,8, 76,5, 76,12, 76,09, 76,0, 75,7, 75,2, 75,1, 74,8, 74,4, 73,2, 72,9, 69,5, 68,3, 65,3, 65,1, 45,6, 45,0, 44,7, 41,2, 39,6, 38,6, 38,2, 38,1, 37,5, 37,2, 35,4, 33,3, 31,9, 31,8, 31,3, 30,9, 30,19, 30,16, 29,3, 26,8, 18,4, 17,7, 15,2 pm. FTIR (película): 3487, 2925, 2872, 1737, 1188, 1119, 1074, 1019, 996, 896, 735 cm-". HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Ce1HgsO1oNa, 1145,5656; encontra-
do, 1145,5631. C38-epi-19 foi epimerizado para Homo-halicondrina B (19) pelo seguinte procedimento: 4 nu Ao totio H Pod n HOr ” n TMSOTf IX. X<&” co, Lo. C38-epi-19 62% in Ho: FEIS od Ro no? no HA fe f. Lo 19
[00655] A uma solução de C38-epi-19 (14,4 mg, 0,0128 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (6,4 mL) foi adicionado TMSOTf (0,13 mL, 0,719 mmol, excesso) a -78ºC. Depois de ser agitada durante 15 min na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. Depois de ser agitada durante 1 h a 0ºC, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combi- nada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida. O material cru foi purificado por sistema de purificação YAMA- ZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produzir Homo-halicondrina B (19)(8,9 mg, 0,00792 mmol, 62 %) como um sólido incolor. Halicondrina A (20) mo TA SEA o ras
[00656] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 2-12 (100,0 mg, 0,0883 mmol, 1 eq.) e tioéster 2-14 (109,5 mg, 0,115 mmol, 1,3 eq.) em DMI (0,75 mL) e EtOAc (0,15 mL) foram adicionados DTBMP (72,5 mg, 0,353 mmol, 4 eq.), pó de Zn (34,6 mg, 0,529 mmol, 6 eq.), Cp2ZrCl2 (77,4 mg, 0,265 mmol, 3 eq.), e NiBr>-dtbbpy (12,9 mg, 0,027 mmol, 30 % em mol) em temperatura ambiente.
Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi removi- da da caixa de luvas e diluída com EtOAc e NaHCO; aq. sat.. A cama- da orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO;, filtrada e con- centrada sob pressão reduzida.
O material cru obtido foi purificado por sistema de purificação YAMAZEN em sílica gel neutra (0 %, 9 %, em seguida 20 % de EtOAc em Hexanos) para produzir cetona 2-S-4 (140,0 mg, 0,0756 mmol, 86 %) como um sólido amorfo incolor. (2-S- 4): [0]ºp -64,8 (c 1,00, CHCIa). *H RMN (600 MHz, CDs) ô: 7,35 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,07 (1 H, s), 519 (1 H, s), 5,08 (1 H, s), 4,94 (1 H, s), 4,84-4,79 (3 H, m), 4,66 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,51-4,46 (2 H, m), 4,39 (1 H, br s), 4,35 (1 H, dd, J = 5,4, 1,2 Hz), 4,33 (1 H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 4,23-4,21 (1 H, m), 4,14-4,11 (1 H, m),3,83-3,80 (3 H, m), 4,05 (1 H, s), 4,03-3,95 (4 H, m), 3,91-3,87 (1 H, m), 3,82-3,79 (3 H, m), 3,76-3,71 (3 H, m),3,46 (1 H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 3,41 (1 H, s), 3,31 (1 H, s),3,24 (3 H, s), 3,18-3,13 (2 H, m), 3,07- 2,99 (2H, m), 2,76 (1 H, dd, JU = 16,8, 4,8 Hz), 2,74-2,70 (1 H, m), 2,52 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 2,47-2,41 (1 H, m), 2,37-2,29 (6 H, m), 2,27-2,18 (5 H, m), 2,13-1,92 (11 H, m), 1,83-1,46 (12 H, m),1,38-1,27 (1 Hd, m), 1,18 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,12 (3 H, d, JU =7,2 Hz), 1,09 (9 H,t, J=7,2 Hz), 1,08 (9 H, s), 1,07-1,03 (21 H, m), 1,02 (9 H, s), 0,94 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,76 (6 H, q, J = 7,8 Hz), 0,69-0,64 (12 H, m),0,26 (6 H, s), 0,13 (3 H, s), 0,13 (3 H, s) pom. *?ºC RMN (125 MHz, C6Ds) 8206,7, 171,1, 161,4, 152,9, 152,7, 119,0, 114,1, 109,3, 109,0, 105,0, 103,8,
97,0, 90,2, 83,8, 81,5, 80,3, 78,4, 78,1, 77,9, 76,0, 76,0, 75,5, 74,8, 74,7, 74,2, 74,0, 73,6, 72,9, 72,0, 71,8, 71,5, 70,1, 69,8, 68,3, 68,3, 65,9, 64,6, 54,8, 46,8, 46,2, 44,0, 41,3, 39,5, 38,7, 38,2, 37,7, 36,4, 35,4, 35,4, 32,4, 31,0, 30,9, 30,7, 30,3, 27,6, 26,6, 26,3 (*6), 26,3 (*6), 18,7, 18,6, 18,5, 18,4, 18,1, 16,4, 7,4 (x*6), 7,3 (x6), 7,3 (*3), 7,3 (3), 6,0 (x6), 5,7 (x6), 5,3 (x6) ppm. FTIR (película): 2955, 2917, 2876, 1736, 1648, 1519, 1253, 1096, 1032, 1009, 851 cm-!. HRMS (ESI) mlz: [M+Na]* calculado para CogH164O23SisNa, 1849,0510; encontrado, 1849,0490.
u : o Solo 1) TBAF neo ni os % Buy Pero, TBSO' LO. MezC(CHsOH),
26.6 ' rover 48% for 2 steps 2 S À "” ER» Legenda da Figura: - % durante 2 etapas
[00657] A uma solução agitada de 2-S-5 (138 mg, 0,0735 mmol, 1 equiv.) em DMF (3,7 mL, 0,02M) foi adicionado a solução de TBAF tamponada (0,74 mL, 10 equiv., recém-preparada por 1,48 mL de so- lução de TBAF (1 M em THF) e 75 mg de PivOH) em temperatura am- biente. Depois de ser agitada durante 3 h na mesma temperatura, Ca- CO; (3,0 g) e DOWEX 50WX8-400 (3,0 g) foram adicionados.' Depois de ser agitada durante 2 h em temperatura ambiente, a mistura resul- tante foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celi- te. A massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um material cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A uma solução agitada do material cru (calculado com 0,0735 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (3,7 mL, 0,02M) foi adicionado PPTS (184,6 mg, 0,735 mmol, 10 equiv.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a análise por TLC indicou o desaparecimento do material de partida. iPrOH (1,2 mL) e PPTS adicional (184,6 mg, 0,735 mmol, 10 eq.) foram adicionados à solução resultante na mesma temperatura. Depois de ser agitada durante 20 h, a mistura de reação foi diretamente submetida à cromatografia de coluna em amino sílica gel (CH2Cl2 em seguida 100 % de EtOAc em seguida 16 % de MeOH em EtOAc) para produzir uma halicondrina A crua com seu epímero C-
38. A mistura foi purificada por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 50 % de MeCN em H2O) para produzir halicondrina A (20) (40,0 mg, 0,035 mmol, 48 % durante 3 etapas) como um sólido cristalino branco e 38-epi-halicon- drina A (C38-epi-20) (13,5 mg, 0,0118 mmol, 16 % durante 3 etapas) como um sólido branco. Halicondrina A (20): [a]ºp -73,2 (c0,11, MeOH). PF: 168-170ºC (recristalizado a partir de Hexanos-CH2Cl2) *H RMN (600 MHz, CDz3OD) 6: 5,08 (1 H, s), 5,08 (1 H, s), 4,88 (1 H, s), 4,82 (1 H, s), 4,62 (1 H, dd, JU = 7,2, 4,2 Hz), 4,45 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 4,37 (1 H, dd, J = 4,8, 3,0 Hz), 4,32 (1 H, ddd, J = 10,0, 10,0, 4,2 Hz), 4,32-4,28 (2 H, m), 4,25 (1 H, ddd, J = 11,2, 4,4, 2,4 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 3,2, 21 Hz), 4,14-4,07 (4 H, m), 4,05 (1 H, ddd, J = 2,4, 24,24 Hz), 3,99 (1 H, ddd, J = 9,6, 4,8, 4,2 Hz), 3,91-3,84 (3 H, m),3,78 (1 H, ddd, J = 8,8, 4,8, 4,4 Hz), 3,75-3,70 (1 H, m), 3,69 (1 H, dd, JU = 2,3,2,3 Hz,), 3,61 (1 H, d, J = 11,7 Hz), 3,56 (1 H, dd, J = 2,3, 1,8 Hz), 3,53 (1 H, s), 3,53 (1 H, dd, J = 11,2, 4,7, Hz), 3,47 (1 H, dd, JU = 11,2, 6,5 Hz), 3,22 (1 H, dd, J = 6,5, 4,7 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 10,0, 2,3 Hz), 2,82 (1H, dddd, J = 15,8, 7,6, 4,7, 2,9 Hz), 2,57 (1 H, dd, J = 17,9, 9,7 Hz),
2,45 (1H, dd, J = 17,9, 1,8 Hz), 2,40 (1 H, dd, J = 13,2, 6,2 Hz), 2,36- 2,24 (8 H, m), 2,20-2,13 (1 H, m), 2,10-1,97 (6 H, m), 1,92-1,79 (4 H, m), 1,78-1,67 (4 H, m), 1,60 (1 H, ddd, J = 14,2, 8,4, 8,4 Hz), 1,56-1,42 (4 H, m), 1,42-1,28 (5 H, m), 1,10 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 1,06 (3 Hs, d, J = 7,6 Hz), 1,02 (3 H, d, J = 7,0 Hz),1,04-0,98 (1 H, m), 0,97 (3 H, d, J = 7,0 Hz) ppm. ºC RMN (125 MHz, !?CD3O0D) 65172,8, 153,3, 153,1, 114,8, 113,4, 112,9, 105,7, 104,8, 98,4, 85,5, 82,3, 81,3, 81,2, 80,8, 79,0, 78,0, 77,9, 77,6, 77,4, 76,3, 76,0, 75,8, 75,5, 75,2, 75,1, 75,1, 73,8, 73,7, 73,3, 73,1, 73,0, 71,6, 69,6, 67,2, 65,6, 45,6, 45,0, 44,9, 41,1, 39,8, 37,9, 37,9, 37,8, 37,5, 37,5, 37,2, 36,3, 33,0, 31,8, 31,3, 31,3, 30,9, 30,8, 28,4, 27,1, 27,1, 18,4, 18,3, 18,1, 15,9 ppm. FTIR (pe- lícula): 3429, 2925, 2872, 1736, 1454, 1372, 1269, 1191, 1129, 1109, 1073, 1020, 753 cm-/. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para Ce6oHs87O21, 1143,5734; encontrado, 1143,5720. o AS OA : SRXRO o) b" to ni LÊ 1ºE. Ho L. o. p H " C38-epi-20
[00658] 38-epi-Halicondrina A (C38-epi-20): [a]ºp -74,3 (c 0,50, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD3OD) ô: 5,04 (1 H, s), 4,96 (1 H, s), 4,87 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,72 (1 H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz) 4,43 (1 Hs, d, J= 10,2 Hz), 4,38-4,31 (4 H, m), 4,37 (1 H, ddd, J = 12,0, 12,0, 4,8 Hz), 4,20 (1 H, m), 4,18-4,06 (7 H, m), 3,99 (1 H, ddd, J = 9,6, 5,4, 4,2 Hz), 3,91-3,83 (4 H, m), 3,78 (1 H, ddd, J = 14,4 4,8, 4,2 Hz), 3,64 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 3,59-3,56 (2 H, m), 3,53 (1 H, dd, J = 10,8, 4,5 Hz), 3,47 (1 H, dd, J = 11,4,6,0 Hz), 3,17 (1 H, dd, J = 9,0, 6,6 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,86-2,80 (1 H, m), 2,56 (1 H, dd, J = 17,4, 9,6 Hz), 2,47 (1 H, dd, J = 17,4, 24 Hz), 2,36-2,18 (9 H, m), 2,12-2,07 (3 H, m), 2,04-1,96 (4 H, m), 1,88-1,81 (3 H, m), 1,77-1,73 (2 H, m),1,69-1,65 (2
H, m),1,62-1,34 (10 H, m),1,09 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, d, J = 8,4 Hz), 1,05-0,99 (1 H, m), 1,02 (3 H, d, J = 7,8 Hz), 1,00 (3 H, d, J= 6,6 Hz) ppm. *?*C RMN (125 MHz, CD3OD) 8: 172,9, 153,3, 152,8, 115,6, 113,3, 113,0, 105,1, 104,7, 98,3, 85,5, 82,4, 81,3, 81,1, 80,0, 79,1, 78,9, 78,9, 78,5, 77,9, 76,7, 76,1, 76,0, 75,9, 75,5, 75,3, 74,8, 73,9, 73,5, 73,3, 73,2, 73,2, 71,7, 69,5, 68,3, 67,2, 45,6, 44,9, 44,8, 41,2, 39,7, 38,3, 38,3, 38,1, 37,5, 37,5, 37,2, 36,2, 33,3, 31,8, 31,3, 31,0, 30,9, 29,9, 28,3, 27,1, 26,8, 18,4, 18,3, 18,3, 15,2 ppm. FTIR (pe- lícula): 3439, 2925, 2872, 1736, 1454, 1372, 1279, 1192, 1119, 1073, 1020, 753 cecm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para CeoHs7O21, 1143,5734; encontrado, 1143,5721. C38-epi-20 foi epimerizado para Halicondrina A (20) pelo seguinte procedimento: Ao iolio HO NA A A A H H TMSOTf to. nº LÊ Z AM ce o Ho Lo. o H " C38-epi-20 1 Ao nto : ASA > q .” C fo) & v '
[00659] A uma solução agitada de C38-epi-20 (13,0 mg, 0,0114 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (5,7 mL) foi adicionado TMSOTf (0,114 mL, 0,631 mmol, excesso) a -78ºC. Depois de ser agitada durante 15 min, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. Depois de ser agitada durante 1 h a 0ºC, a camada orgânica foi separada, e a camada aquo- sa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi secada em Na>zSO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por sistema de purificação YAMAZEN com coluna
ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 50 % de MeCN em H2O) para produzir halicondrina A (20) (11,3 mg, 0,00988 mmol, 86 %) como um sólido branco. Nor-halicondrina A (21) o Da m Ros TG Ros,
[00660] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 2-5 (55 mg, 0,0487 mmol, 1 eq.) e tioéster 2-16 (45,9 mg, 0,0634 mmol, 1,3 eq.) em DMI (0,4 mL) e EtOAc (0,08 mL) foram adicionados DTBMP (40 mg, 0,195 mmol, 4 eq.), pó de Zn (19,0 mg, 0,292 mmol, 6 eq.), Cp2ZrCl2 (42,7 mg, 0,146 mmol, 3 eq.), e NiBr>-dtbbpy (7,1 mg, 0,0146 mmol, 30 % em mol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi removi- da da caixa de luvas e diluída com Et2O e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com Et2O. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:,, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 15 %, 25 % de EtOAc em Hexanos) para produzir cetona 2-S-5 (68,4 mg, 0,0423 mmol, 87 %) como um sólido amorfo incolor, 2-8-5: [a]ºp -61,5 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6sDs) 6: 7,36 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (1 H, s), 5,22 (1 H, s), 5,11 (1 H, s), 4,96 (1 H, s), 4,84-4,80 (3 H, m), 4,69 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,50 (1 H, ddd, J =9,6, 9,3, 2,0 Hz), 4,41 (1 H, s), 4,39-4,34 (2 H, m), 4,06 (1 H, s), 4,05-3,96 (4 H, m), 3,84-3,77 (2 H, m), 3,77-3,70 (3 H, m), 3,58 (1 H,
s), 3,45 (1 H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 3,37 (3 H, s), 3,35 (1 H, s), 3,22 (3 H, s), 3,20-3,14 (1 H, m), 3,11 (1 H, s), 3,07 (1 H, dd, J = 17,4, 5,7 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 17,4, 6,9 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 14,4, 7,2 Hz), 2,78 (1 H, dd, J = 14,8, 7,2 Hz), 2,76-2,70 (1 H, m), 2,57 (1 H, dd, J = 15,0, 5,4 Hz), 2,53 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 2,43-2,20 (10 H, m), 2,16-2,06 (5 H, m), 2,06-2,01 (1 H, m), 1,98 (1 H, dd, J = 12,0, 12,0 Hz), 1,87-1,80 (1 H, m), 1,78-1,63 (4 H, m), 1,62-1,44 (7 H, m), 1,38-1,30 (3 H, m), 1,20 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,13-1,02 (34 H, m), 0,98 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,71-0,60 (18 H, m) ppm. ºC RMN (150 MHz, CsDs) 8: 206,9, 171,8, 171,2, 161,4, 153,0, 152,6, 128,8, 128,7, 119,0, 114,1, 109,3, 109,0, 105,1, 103,8, 96,9, 90,2, 83,8, 78,3, 78,1, 78,0, 77,2, 76,5, 76,1, 76,0, 75,5, 74,8, 74,7, 74,2, 74,0, 73,8, 73,6, 73,0, 70,1, 69,5, 68,4, 65,9, 65,7, 64,6, 64,5, 54,8, 50,9, 46,9, 46,3, 44,0, 41,3, 39,50, 38,7, 37,5, 37,2, 36,4, 36,3, 35,5, 32,4, 31,1, 31,0, 30,9, 30,3, 30,2, 29,2, 27,6, 18,6, 18,2, 17,3, 16,5, 7,5, 7,3, 7,2, 6,0, 5,4, 5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2934, 2876, 2104, 1738, 1518, 1458, 1373, 1304, 1154, 1090, 1033, 1014, 855, 830, 740 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CgsH134O0>23SigNa, 1641,8521; encontrado, 1641,8591. 286 bs o rover "e “ 49%for 3 steps o dolÃico 2 Legenda da Figura: - % durante 3 etapas
[00661] “Uma solução de TBAF tamponada foi preparada por mistu-
ra da solução de TBAF (TCI tT1125; 0,37 mL de 1 M em THF, 0,37 mmol, 10 eq.) e PivOH (18,5 mg, 0,182 mmol, 5 eq.). A uma solução agitada de cetona 2-S-5 (59 mg, 0,0364 mmol, 1 eq.) em DMF (2,0 mL) foi adicionado a solução de TBAF tamponada em temperatura ambiente.
Depois de ser agitada durante 6 h na mesma temperatura, CaCO; (1,0 g) e DOWEX 50WX8-400 (1,0 g) foram adicionados depois de diluir com 5 mL de EtOAc.
Depois de ser agitada durante 1 h em temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite.
A massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente.
O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida para produzir um tetraol cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução agitada do tetraol cru (calculado com o 0,0364 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (8,5 mL) foi adicionado PPTS (36,8 mg, 0,146 mmol, 4 eq.) em temperatura ambiente.
Depois que 1 h, a análise por TLC indicou o desaparecimento do material de partida. iPrOH (0,4 mL) e PPTS adicional (46,0 mg, 0,183 mmol, 5 eq.) foram adicionados à solução resultante na mesma temperatura.
Depois de ser agitada durante 12 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi diretamente submetida à cromatografia de coluna em amino sílica gel (CH2Cl2 em seguida, 25 %, 50 %, 75 %, em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos, em seguida 2 % de MeOH em EtOAc) para pro- duzir um metil éster de Nor-halicondrina A crua com seu epímero C38. O composto foi usado na próxima etapa depois de concentração sem outra purificação.
A uma solução agitada da metil éster cru (calculado com o 0,0364 mmol, 1 eq.) em THF (5 mL) foi adicionado LiOH ag. a 1M (1,5 mL) em temperatura ambiente.? Depois de ser agitada durante 2 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi diluída com água (3 mL). O THF foi em seguida removido da mistura por evaporador.
Depois que a reação foi resfriada até 0ºC, HCI aq. a 1 M (1,5 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi permitida agitar durante mais 2 min.
A mistura resultante foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
A mistura resultante foi purificada por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em HO a 100 % de MeCN) para produzir Nor-halicondrina A (21)(20,2 mg, 0,0179 mmol, 49 % durante 3 etapas) como um sólido incolor e 38-epi- Nor-halicondrina A (C38-epi-21) (9,8 mg, 0,0087 mmol, 24 % durante 3 etapas) como um sólido incolor.
Nor-halicondrina A (21) [0]º% -70,3 (c0,37, MeOH)'H RMN (600 MHz, CD3OD) à: 5,06 (1 H, s), 5,02 (1 H, s), 4,88 (1 H, s), 4,81 (1 H, s) 4,62 (1 H, dd, J =7,3, 4,7 Hz), 445 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,39-4,35 (1 H, m), 4,35-4,29 (3 H, m), 4,25 (1 H, ddd, J = 11,2, 4,2, 1,8 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 3,2, 2,4 Hz), 4,13-4,07 (3 H, m), 3,98 (1 H, d, J = 2,1 Hz),3,91-3,86 (2 H, m), 3,82-3,76 (2 H, m), 3,74- 3,69 (2 H, m),3,63-3,58 (2 H, m), 3,53 (1 H, s), 3,33-3,28 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 6,6, 4,7 Hz), 2,93 (1 H, dd, JU = 9,6, 1,8 Hz), 2,83 (1 H, ddd, J = 16,0, 8,0,2,1 Hz), 2,58 (1 H, dd, JU = 16,2, 9,6 Hz), 2,53-2,47 (2 H, brs), 2,44 (1 H, dd, J = 17,6, 1,8 Hz), 2,39 (1 H, dd, J = 13,2, 6,2 Hz), 2,36-2,23 (6 H, m), 2,20-2,12 (2 H, m), 2,11-1,99 (6 H, m), 1,94 (1 H, ddd, J = 14,8, 3,0, 3,0 Hz), 1,90-1,79 (2 H, m), 1,76-1,66 (3 H, m), 1,57-1,47 (4 H, m),1,43-1,31 (7 H, m), 1,10 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, d, J = 7,0 Hz),1,04-1,03 (1 H, m), 0,98 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,96 (3 H, d, J = 7,2 Hz) ppm. ºC RMN (150 MHz, CD3OD) &: 172,8 (20), 153,3, 153,2, 114,8, 113,4,112,9, 105,7, 104,8, 98,5, 85,5, 82,3, 80,7, 79,0, 78,8, 78,0 (2C), 77,6, 77,4, 77,3, 76,3, 76,0,75,8, 75,5, 75,3, 75,1 (2C), 73,8, 73,7, 72,7, 69,6, 68,1, 68,0, 65,7, 45,5, 44,9 (2C),41,1, 39,8, 38,2, 38,1, 37,8, 37,5, 37,1, 35,7, 33,0, 31,8, 31,34, 31,30, 30,8 (2C), 30,7, 30,1,28,4, 27,3, 18,4, 18,1, 17,4, 15,8 ppm.
FTIR (película): 3458, 2927, 2873, 1750, 1579, 1410, 1269, 1195, 1074, 1019,991, 967 cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Cs59H82021Na, 1149,5246; encontrado, 1149,5189.
4 Ao dolo HO, STILL, É o H
CIO OR RREO moe MN: Cf Lo
CS O C38-epi-21 A
[00662] 38-epi-Nor-halicondrina A (C38-epi-21): [a]ºp -83,8 (c 0,277, MeOH)5: 5,05 (1 H, s), 4,96 (1 H, s), 4,87 (1 H, s), 4,80 (1 H, s),4,62 (1 H, dd, J = 9,6, 6,6 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,39-4,33 (2 H, m), 4,32-4,29 (2 H, m), 4,20 (1 H, t, J = 3,2 Hz), 4,17-4,05 (4 H, m),4,00 (1 H, dd, J = 5,4, 2,1 Hz),3,93-3,83 (4 H, m), 3,79 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 3,75-3,73 (1 H, m),3,67-3,56 (2 H, m), 3,52 (1 H, s), 3,34-3,32 (1H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 9,6, 6,0 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,83 (1 H, ddd, J = 16,0, 8,0,2,1 Hz), 2,56 (1 H, dd, J = 16,2, 9,6 Hz), 2,53-2,47 (2 H, brs), 2,47 (1 H, dd, J = 17,6, 1,8 Hz), 2,35 (1 H, d J = 15,6 Hz), 2,33-2,17 (6 H, m), 2,14-2,06 (4 H, m), 2,05-1,95 (4 H, m), 1,92-1,80 (m, 3 H), 1,77-1,64 (3 H, m), 1,59-1,46 (4 H, m),1,43-1,31 (7 H, m), 1,09 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3 H, d, J = 7,0 Hz),1,01-0,99 (1 H, m), 0,99 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,98 (3 H, d, J = 7,2 Hz). ºC RMN (125 MHz, CD30D)172,9 (2C),153,4, 152,7, 115,6, 113,4, 113,0, 105,2, 104,7, 98,4, 85,5, 82,4, 79,9, 79,1, 79,0, 78,9, 78,8, 78,6, 78,0, 77,0, 76,7, 76,1, 75,9, 75,8, 75,6, 75,3, 74,8, 74,0, 73,3, 73,2, 69,5, 68,4, 68,2, 68,0, 65,9, 45,5, 44,9, 44,8,41,2, 39,7, 38,6, 38,2, 38,1, 37,5, 37,2, 35,7, 33,2, 31,8, 31,3, 31,0, 30,9, 30,1, 29,9, 27,0, 18,4, 18,3, 17,5,15,1 ppm. FTIR (película): 3500 (br), 2927, 2873, 1736, 1579, 1191, 1075, 1020,1009, 882, 756 cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* cal- culado para Cs9H82O021Na, 1149,5246; encontrado, 1149,5156.C38-epi- 21 foi epimerizado para Nor-halicondrina A (21) pelo seguinte proce- dimento:
o tolo u OS HO, CLA . O O S po de n n A" ” o TMSOTI HozC : LS. “o à, CreCh L, o. H C38-epi-21 63% HO, fo) hr prod à Ho nº CX To So E õ ” Ú "OH 21
[00663] A uma solução de C38-epi-21 (9,8 mg, 0,0087 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (3,5 mL) foi adicionado TMSOTf (0,11 mL, 0,435 mmol, ex- cesso) a -78ºC. Depois de ser agitada durante 15 min, a reação foi ex- tinguida com NaHCO; aq. sat.. Depois de ser agitada durante 1 ha 0ºC, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produzir Nor-halicondrina B (21)(6,2 mg, 0,0055 mmol, 63 %) como um sólido incolor. Homo-halicondrina A (22) ed dA o sy 216 Nisczátbooy hô olho i Sete sos, IA SALAS, 5 Ts ' PL . DMIEIOAC í LC 1X TESO io 2 65% L. o. Á, É hoMe-p a 256 212
[00664] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 2-12 (57,0 mg, 0,0503 mmol, 1 eq.) e tioéster 2-16 (55,7 mg, 0,0653 mmol, 1,3 eq.) em DMI (0,42 mL) e EtOAc (80 uL) foram adicionados DTBMP (41,3 mg, 0,201 mmol, 4 eq.), pó de Zn (19,7 mg, 0,301 mmol, 6 eq.), Cp2ZrCl2 (44,1 mg, 0,151 mmol, 3 eq.), e NiBr2>-dtbbpy (7,3 mg, 0,0150 mmol, 30 % em mol) em temperatura ambiente.
Depois de ser agitada durante 2 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com Et2O e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com Et2O.
A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:,, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida.
O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 9 %, em se- guida 16 % de EtOAc em Hexanos) para produzir cetona 2-S-6 (74,8 mg, 0,0428 mmol, 85 %) como um sólido amorfo incolor. 2-S-6: [a]2% - 73,0 (c 1,07, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CsDs) 6: 7,36 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 6,73 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (1 H, s), 5,22 (1 H, s), 5,11 (1H, s), 4,96 (1 H, s), 4,84-4,80 (3 H, m), 4,69 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,52-4,46 (2 H, m), 4,41 (1 H, s), 4,37 (1 H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 4,35 (1 Hs, d, J = 10,2 Hz), 4,06-3,97 (5 H, m), 3,83-3,80 (3 H, m), 3,78-3,69 (69 H, m), 3,67 (1 H, s), 3,47 (1 H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 3,28 (1 H, s), 3,22(3H,s), 3,19-3,15 (2 H, m), 3,06 (1 H, dd, J = 17,4, 5,7 Hz), 3,00 (1 H, dd, J = 17,4, 6,9 Hz), 2,92 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 17,1,7,5 Hz), 2,77-2,73 (1 H, m), 2,53 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 2,47 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 2,42-2,21 (10 H, m), 2,15-2,03 (6 H, m), 1,98 (1 H, dd, J = 12,0, 12,0 Hz), 1,87-1,82 (2 H, m), 1,76-1,67 (4 H, m), 1,61-1,47 (6 H, m), 1,38- 1,27 (3 H, m), 1,20 (3 H, d, J = 7,8 Hz), 1,11 (9 H, t, J = 8,1 Hz), 1,09 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06-1,04 (21 H, m), 1,00 (9 H, s), 0,96 (3 H, d, J= 6,0 Hz), 0,77 (6 H, q, J = 7,8 Hz), 0,70-0,65 (12 H, m), 0,14 (3 H, s), 0,13 (3 H, s) ppm. ºC RMN (125 MHz, C6Ds) ô: 206,7, 171,1, 161,4, 153,0, 152,7, 128,73, 128,69, 119,0, 114,1, 109,3, 109,0, 105,1, 103,8, 96,9, 90,2, 83,8, 79,1, 78,4, 78,1, 77,99, 77,96, 76,8, 76,1, 76,0, 75,5, 74,8, 74,7, 74,2, 74,0, 73,8, 73,6, 73,1, 70,1, 69,3, 68,4, 66,2, 65,9,
64,6, 63,8, 54,8, 46,9, 46,3, 44,0, 41,3, 39,50, 39,45, 38,7, 37,7, 37,6, 36,5, 36,4, 35,5, 32,4, 31,6, 31,1, 30,9, 30,7, 30,3, 30,2, 29,6, 27,7, 26,2, 18,7, 18,6, 18,2, 17,6, 16,5, 7,5, 7,4, 7,3, 6,0, 5,7, 5,3, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2927, 2875, 2104, 1724, 1615, 1518, 1459, 1373, 1306, 1251, 1092, 1032, 1010, 833, 742 cm-/. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Co3H150O23SiaNa, 1769,9537; encon- trado, 1769,9316. H H à E Sol à O. 1) TBAF TES! Pot TESA A CS o < ams F ” MMesC(CHOH 256 "O rroves 55% for 2 steps no Pp ++ CEI 0 Oo H
O OF O F 1, AO "O H 22 Legenda da Figura: - % durante 2 etapas
[00665] Uma solução de TBAF tamponada foi preparada por mistu- ra da solução de TBAF (TCI tT1125; 0,43 mL de 1 M em THF, 0,43 mmol, 10 eq.) e PivOH (22,0 mg, 0,215 mmol, 5 eq.). A uma solução de cetona S-6 (74,8 mg, 0,0428 mmol, 1 eq.) em DMF (2,1 mL) foi adi- cionado a solução de TBAF tamponada em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 7 h na mesma temperatura, CaCO; (1,5 g) e DOWEX 50WX8-400 (1,5 g) foram adicionados. Depois de ser agitada durante 1 h na mesma temperatura, a mistura resultante foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. À massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um tetraol cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução agitada do tetraol acima (calculado com o 0,0428 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (2,1 mL) foi adicionado PPTS (53,8 mg, 0,214 mmol, 5 eq.) em temperatura ambiente.
Depois que 1 h, a análise por TLC indicou o desaparecimen- to do material de partida. iPrOH (0,43 mL) e PPTS adicional (53,8 mg, 0,214 mmol, 5 eq.) foram adicionados à solução resultante na mesma temperatura.
Depois de ser agitada durante 18 h, a mistura de reação foi diretamente submetida à cromatografia de coluna em amino sílica gel (CH2Cl2, em seguida 25 %, 50 %, 75 %, em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos, em seguida 4 % de MeOH em EtOAc) para pro- duzir uma Homo-halicondrina A crua com seu epímero C-38. A mistura foi purificada por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produ- zir Homo-halicondrina A (22) (27,2 mg, 0,0235 mmol, 55 % durante 2 etapas) como um sólido incolor e 38-epi-Homo-halicondrina A (C38- epi-22) (10,7 mg, 0,00926 mmol, 22 % durante 2 etapas) como um só- lido incolor.
Homo-halicondrina A (22): [a]ºp -80,3 (c 1,22, MeOH). 17H RMN (600 MHz, CD3OD) ô: 5,07 (1 H, s), 5,01 (1 H, s), 4,88 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,63 (1 H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 4,44 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 4,37 (1 H, s), 4,34-4,31 (3 H, m), 4,25-4,22 (2 H, m), 4,21 (1 H, dd, J=2,7, 2,7 Hz), 4,11-4,08 (3 H, m), 4,03 (1 H, s), 3,95 (1 H, s), 3,89- 3,87 (3 H, m), 3,71 (1 H, dd, J = 10,2, 10,2 Hz), 3,66 (1 H, s), 3,61-3,57 (4 H, m), 3,53 (1 H, s), 3,50 (1 H, dd, J = 9,6, 4,8 Hz), 3,22 (1 H, dd, J = 6,0, 6,0 Hz), 3,12 (1 H, s), 2,94 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 15,9, 5,7 Hz), 2,57 (1 H, dd, J = 17,3, 9,3 Hz), 245 (1 H, d, J = 17,3 Hz), 2,39 (1 H, dd, J = 13,5, 5,7 Hz), 2,38-2,24 (6 H, m), 2,20-2,14 (3 H, m), 2,09-1,98 (8 H, m), 1,91-1,81 (4 H, m), 1,74-1,68 (3 H, m), 1,51- 1,32 (9 H, m), 1,10 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, d, JU = 7,2 Hz), 1,05- 0,99 (1 H, m), 0,95 (3 H, d, JU = 6,6 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 6,0 Hz) pom. 13C RMN (125 MHz, "2CD3OD) 6: 172,8, 153,2, 153,0, 114,7, 113,3,
112,9, 105,7, 104,8, 98,1, 85,5, 82,3, 81,0, 79,8, 79,0, 78,4, 78,1, 77,9, 77,5, 76,3, 75,9, 75,8, 75,7, 75,5, 75,3, 74,5, 73,8, 73,7, 72,3, 69,6, 65,8, 65,2, 65,1, 49,9, 45,5, 44,9, 44,8, 41,1, 39,8, 38,1, 38,0, 37,8, 37,4, 37,23, 37,15, 33,0, 32,0, 31,8, 31,3, 30,8, 30,7, 30,1, 28,4, 27,1, 18,4, 18,2, 17,7 ppm. FTIR (película): 3398, 2927, 2873, 1736, 1372, 1269, 1187, 1129, 1074, 1020, 902, 753 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+NH,4]* calculado para Ce1iHooNO21, 1172,6000; encontrado, 1172,5982. nn a o EoF io " HOR CÊ E Load NS C38-epi-22
[00666] 38-epi-Homo-halicondrina A (C38-epi-22): [a]ººp -92,3 (c 0,573, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,04 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,96 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,87 (1 H, s), 4,80 (1 H, s), 4,72 (1 H, dd, J = 10,5, 6,6 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,37 (1 H, ddd, JU = 9,6, 9,6, 4,2 Hz), 4,34 (1 H, s), 4,32-4,30 (2 H, m), 4,23 (1 H, ddd, J = 10,2, 5,7, 4,5 Hz), 4,20 (1 H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 4,16-4,06 (4 H, m), 4,02 (1 H, s), 3,98 (1 H, dd, J = 4,5, 2,1 Hz), 3,91-3,84 (3 H, m), 3,81 (1 H, dd, J= 2,4, 2,4 Hz), 3,64 (1 H, dd, J = 10,2, 10,2 Hz), 3,60-3,56 (3 H, m), 3,54 (1H,d,J=3,0 Hz), 3,52 (1 H, s), 3,51-3,47 (1 H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 8,4, 6,0 Hz), 3,15 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,85-2,81 (1 H, m), 2,56 (1 H, dd, J = 17,1, 9,0 Hz), 247 (1 H, dd, J = 17,1, 24 Hz), 2,36-1,97 (19 H, m), 1,91 (1 H, ddd, JU = 15,9, 4,8, 4,8 Hz), 1,88-1,81 (2 H, m), 1,79-1,65 (3 H, m), 1,57-1,52 (1 H, m), 1,47 (1 H, dd, J = 12,9, 12,9 Hz), 1,42-1,35 (6 H, m), 1,29 (1 H, dd, J = 12,6, 4,8 Hz), 1,09 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06-0,99 (1 H, m), 1,003 (3 H, d, J= 7,2 Hz), 0,997 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3 H, d, J = 7,2 Hz) ppm. ºC RMN (125 MHz, CD3OD) 8: 172,9, 153,3, 152,7, 115,6, 113,3, 113,0,
105,1, 104,7, 97,9, 85,5, 82,4, 80,2, 79,8, 79,1, 78,88, 78,86, 78,5, 78,4, 77,8, 76,7, 76,1, 75,9, 75,83, 75,76, 75,5, 75,3, 75,1, 74,8, 74,4, 73,9, 73,2, 72,9, 69,5, 68,3, 65,3, 65,1, 45,6, 45,0, 44,8, 41,2, 39,7, 38,6, 38,3, 38,1, 37,5, 37,2, 33,3, 31,9, 31,7, 31,3, 31,0, 30,9, 30,1, 29,9, 28,3, 26,8, 18,4, 17,7, 15,2 ppm. FTIR (película): 3445, 2926, 2873, 1737, 1435, 1373, 1267, 1193, 1108, 1075, 1018, 897, 736 cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Ce1HgsO2wWNa, 1177,5536; encontrado, 1177,5554.C38-epi-22 foi epimerizado para Homo- halicondrina A (22) pelo seguinte procedimento: No lotico
HH TN o. x H Hi o Y Ã TMSOTf HA: o 2 0% TA, LE XL DA, cHzCh Lo " C38-epi-22 72% à a Aa totio nIAÍ TX fo dd, A Ou É ” 'oH O. H 22
[00667] A uma solução de C38-epi-22 (9,7 mg, 0,00840 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (4,2 mL) foi adicionado TMSOTf (0,084 mL, 0,465 mmol, excesso) a -78ºC. Depois de ser agitada durante 15 min, a rea- ção foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. Depois de ser agitada durante 1ha0C, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi ex- traída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SOs,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produ- zir Homo-halicondrina A (22) (7,0 mg, 0,00606 mmol, 72 %) como um sólido incolor.
Halicondrina C (23) 50 Eh o ATE HQ o 213
[00668] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 2-13 (100 mg, 0,0962 mmol, 1 eq.) e tioéster 2-14 (119 mg, 0,1246 mmol, 1,3 eq.) em DMI (0,80 mL) e EtOAc (0,16 mL) foram adicionados DTBMP (79 mg, 0,385 mmol, 4 eq.), pó de Zn (37,7 mg, 0,576 mmol, 6 eq.), Cp2ZrCl2 (84,4 mg, 0,289 mmol, 3 eq.), e NiBr>-dtbbpy (14,0 mg, 0,0288 mmol, 30 % em mol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc e NaHCO; aq. sat.. À camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purifica- do por sistema de purificação YAMAZEN em sílica gel neutra (0 %, 9 %, em seguida 15 % de EtOAc em Hexanos) para produzir cetona S-7 (143,2 mg, 0,0818 mmol, 85 %) como um sólido branco amorfo. 2-S-8: [a]ººn -59,4 (01,25, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CsDs) 6:5,75 (1 H, dddd, J = 17,3, 10,5, 5,1, 5,1 Hz), 5,21 (1 H, s), 5,45 (1 H, ddd, J = 17,3, 1,8, 1,8 Hz), 5,42 (1 H, s), 4,97 (1 H, ddd, J = 10,5, 1,8, 1,8 Hz), 4,94 (1 H, s), 4,85 (1 H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 4,81-4,79 (2 H, m), 4,67 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,54-4,50 (2 H, m),4,37-4,36 (2 H, m) 4,32 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 4,26-4,23 (1 H, m),4,17-4,14 (1 H, m),4,11 (1 H, dd, JU = 6,6, 4,8 Hz),4,06-3,99 (3 H, m),3,93-3,88 (2 H, m), 3,84-3,74 (7 H, m), 3,70 (1 H, dd, J = 13,2, 6,0 Hz), 3,44-3,43 (2 H, m), 3,33 (1 H, s),3,19 (1 H,
dd, J = 17,6, 6,3 Hz), 3,16 (1 H, dd, J = 17,6, 6,6 Hz), 3,11-3,02 (2 H, m), 2,77 (1 H, dd, J = 10,8, 2,4 Hz), 2,57 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 2,49-2,44 (1 H, m), 2,40-2,23 (9 H, m), 2,18-2,02 (9 H, m), 1,96 (1 H, dd, J = 13,8, 6,0 Hz), 1,86-1,66 (7 H, m), 1,61 (1 H, ddd, J = 15,0, 4,8, 4,8 Hz),1,55-1,47 (5 H, m), 1,36-1,32 (3 H, m), 1,19 (3 H, d, JU = 7,2 Hz), 1,15 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,11 (9 H,t, J = 8,0 Hz), 1,10 (9 H, s), 1,09 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 1,07 (9H, t, J = 8,4 Hz), 1,04 (9 H, s),1,01 (3 H,d, J = 7,2 Hz),0,96 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,77 (6 H, q, J = 7,8 Hz), 0,70-0,65 (12 H, m), 0,28 (6 H, s), 0,15 (6 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, CsDs) 8: 206,8, 171,3, 152,9, 152,6, 134,6, 116,6, 116,2, 109,3, 104,9, 103,8, 97,0, 83,3, 81,5, 80,4, 78,4, 77,9, 77,6, 75,9, 75,4, 75,1, 75,0, 75,0, 74,9, 74,7, 74,1, 74,0, 73,8, 72,8, 72,0, 71,8, 71,5, 70,4, 69,9, 68,4, 68,3, 65,9, 64,6, 51,7, 46,8, 46,3, 43,9, 41,2, 39,4, 39,3, 38,5, 38,2, 37,8, 36,4, 35,9, 35,4, 35,3, 32,5, 31,1, 30,7, 30,6, 30,5, 28,5, 26,6, 26,3 (x6), 26,3 (x6), 18,7, 18,6,18,5, 18,4, 18,1, 16,4, 7,4 (x6), 7,4 (*6), 7,3 (x*6), 6,0 (*3), 5,7 (x*3), 5,3 (*3), -4,0, -4,2, -5,1, -5,2 ppm.
FTIR (película): 2953, 2928, 2876, 1732, 1461, 1410, 1372, 1253, 1079, 1034, 1006, 834, 740 cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para Co3H162021SisNa, 1778,0347; encontrado, 1778,0332. AE vos 5a LAST EA " o 2 Due sã. : DX OD — EE TBSO' Lo. o Pamecors 2-S-8 ) 55% for 3 steps 4 ho polo a pf ” o HO, : P ., = O ' 23 Legenda da Figura:
- dimedona - % durante 3 etapas
[00669] A uma solução agitada de 2-S-8 (141 mg, 0,0803 mmol, 1 equiv.) em DMF (4,0 mL, 0,02M) foi adicionado a solução de TBAF tamponada (0,80 mL, 10 equiv., recém-preparada por 1,60 mL de so- lução de TBAF (1 M em THF) e 81,6 mg de PivOH) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 3 h na mesma temperatura, CaCO; (3,0 g) e DOWEX 50WX8-400 (3,0 g) foram adicionados.' De- pois de ser agitada durante 2 h em temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. A massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. O fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um material cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A uma so- lução agitada do tetraol acima (calculado com o 0,0803 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (8 mL) foi adicionado PPTS (100 mg, 0,402 mmol, 5 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 3 h na mes- ma temperatura, a mistura de reação foi diretamente submetida à cro- matografia de coluna em amino sílica gel (CH2Cl2, em seguida 50 %, 75 %, em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos, em seguida 9 % de MeOH em EtOAc) para produzir um espiro cetal cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A uma mistura de espiro cetal cru acima (calculado com 0,0803 mmol, 1 eq.), dimedona (22,5 mg, 0,160 mmol, 2 equiv.), e Pd(PPh3)a (9,3 mg, 0,00803 mmol, 10 % em mol) foi adicionado CH2CI2 desgaseificado (8 mL) em temperatura am- biente. Depois de ser agitada durante 4 h na mesma temperatura, a solução resultante foi diretamente submetida à cromatografia de colu- na em amino sílica gel (CH2Cl2 em seguida 50 %, 100 % de EtOAc em Hexanos, em seguida 9 % de MeOH em EtOAc) para produzir uma halicondrina C crua com seu epímero C-38. A mistura foi purificada por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10
% de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produzir Halicondrina C (23) (48,1 mg, 0,0427 mmol, 55 % durante 3 etapas) como um sólido cristalino branco e 38-epi-halicondrina C (C38-epi-23) (9,5 mg, 0,00843 mmol, 11 % durante 3 etapas) como um sólido incolor.
Hali- condrina C (23): [a]ºp -66,8 (c 0,25, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD30D) 6: 5,07 (1 H, s), 5,01 (1 H, s) 4,88 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,62 (1 H, dd, J = 7,2, 4,4 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 4,42-4,38 (1 H, m), 4,34-4,27 (3 H, m), 4,24 (1 H, ddd, J = 11,2, 4,4, 2,0 Hz) 4,17 (1 H, dd, J = 3,8, 1,0 Hz), 4,14-4,06 (4 H, m), 4,05 (1 H, ddd, JU = 2,0, 2,0, 2,0 Hz),3,99 (1 H, ddd, J = 9,4, 4,3, 4,3 Hz), 3,92-3,82 (3 H, m), 3,77 (1 H, ddd, J = 8,4, 4,4, 4,2 Hz), 3,74-3,66 (2 H, m), 3,61 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,58-3,55 (1 H, m), 3,53 (1 H, dd, J = 11,2, 4,4 Hz), 3,46 (1 H, dd, J =11,2, 6,4 Hz), 3,22 (1 H, dd, J = 6,4, 4,8 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 9,8, 2,0 Hz), 2,84-2,75 (1 H, m), 2,55 (1 H, dd, J = 17,6, 9,2 Hz), 245 (1 H, dd, J = 17,6, 2,4 Hz), 2,39 (1 H, dd, J = 13,2, 6,3 Hz), 2,36-2,21 (9 H, m), 2,20-2,02 (5 H, m), 2,01-1,94 (2 H, m), 1,89-1,78 (3 H, m), 1,78- 1,56 (6 H, m), 1,56-1,20 (11 H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06 (3 H, d, J = 6,8 Hz),1,05-0,99 (1 H, m), 1,02 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 6,8 Hz)ºC RMN (125 MHz, CD30D) 8: 172,8, 153,3, 153,1, 114,8, 114,2, 110,4, 105,7, 104,7,98,4, 86,2, 81,3, 81,2, 80,8, 79,0, 78,0, 78,0, 77,4, 77,2, 76,4, 76,3, 76,1, 75,8, 75,3, 75,0,74,9, 74,7, 73,8, 73,3, 73,1, 73,0, 71,6, 69,5, 67,2, 65,7, 53,7, 45,5, 44,9, 44,9, 41,2, 39,7,38,0, 37,9, 37,8, 37,5, 37,5, 37,2, 36,3, 36,2, 33,0, 31,8, 31,2, 31,0, 30,8, 29,0, 27,1, 27,0,18,4, 18,3, 18,1, 15,8. FTIR (pelícu- la): 3422, 2926, 2873, 1736, 1436, 1310, 1186, 1117, 1074, 1021, 995, 910, 755 cm-. HRMS (ESI) m/zz [M+Na]" calculado para C60H86O20Na, 1149,5605; encontrado, 1149,5614.
HO, to Pod oFrio SÁ > b" ro : LÊ 225. vo L õ " "OH C38-epi-23
[00670] 38-epi-Halicondrina C(C38-epi-23): [0]ººp -69,6 (c 0,46, MeOH). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 3: 5,03 (1 H, s), 4,95 (1 H, s), 4,87 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,72 (1 H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz) 4,41 (1 H, d, J= 11,4 Hz), 4,38-4,32 (2 H, m), 4,32-4,28 (2 H, m), 4,17-4,06 (6 H, m), 3,99 (1 H, ddd, J = 9,6, 5,4, 4,2 Hz), 3,90-3,83 (4 H, m), 3,78 (1 H, ddd, J = 14,4 4,8, 4,2 Hz),3,63-3,56 (3 H, m), 3,53 (1 H, dd, J = 11,6, 4,5 Hz), 3,47 (1 H, dd, J = 10,8,6,0 Hz), 3,17 (1 H, dd, J = 9,0, 6,0 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,86-2,80 (1 H, m), 2,54 (1 H, dd, J = 16,8, 8,4 Hz), 247 (1 H, dd, J = 16,8, 2,4 Hz), 2,34-2,08 (12 H, m), 2,12-2,07 (3 H, m), 2,04-1,96 (4 H, m), 1,88-1,81 (2 H, m), 1,79-1,29 (15 H, m),1,10 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,04 (3 H, d, J = 8,4 Hz),1,05-0,99 (1 H, m), 1,02 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz) pom. "ºC RMN (125 MHz, CD3OD) 8: 172,9, 153,3, 152,8, 115,6, 114,2, 110,5, 105,1, 104,7,98,3, 86,2, 81,3, 81,1, 80,0, 79,2, 78,9, 78,9, 78,4, 77,9, 76,6, 76,4, 76,1, 76,0, 75,9, 75,2,74,9, 74,8, 73,6, 73,3, 73,2, 73,1, 71,7, 69,4, 68,3, 67,2, 53,7, 45,6, 44,9, 44,7, 41,2, 39,6,38,3, 38,3, 38,1, 37,5, 37,5, 37,2, 36,2, 36,0, 33,3, 31,7, 31,2, 30,9, 30,2, 28,9, 27,1, 26,8,18,4, 18,3, 18,3, 15,2. pom. FTIR (película): 3427, 2925, 2872, 1736, 1662, 1553, 1436, 1311, 1188, 1117, 1075, 1023, 996, 898, 735 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CeoHsasO2oNa, 1149,5605; encontrado, 1149,5618.
Nor-halicondrina C (24) a, em ATE SA "E ETA HOR as nd RÉ LÊ Lo. resog ion * io 5 W LX TE. 258 213
[00671] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 2-13 (50 mg, 0,0482 mmol, 1 eq.) e tioéster 2-15 (45,4 mg, 0,0627 mmol, 1,3 eq.) em DMI (0,4 mL) e EtOAc (0,08 mL) foram adicionados DTBMP (39,5 mg, 0,193 mmol, 4 eq.), pó de Zn (18,8 mg, 0,289 mmol, 6 eq.), Cp2ZrCl2 (42,2 mg, 0,144 mmol, 3 eq.), e NiBr2>-dtbbpy (7,0 mg, 0,0144 mmol, 30 % em mol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi removi- da da caixa de luvas e diluída com Et2O e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com Et2O. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:,, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 15 %, 25 % de EtOAc em Hexanos) para produzir cetona 2-S-8 (62,4 mg, 0,0409 mmol, 85 %) como um sólido amorfo incolor. (S-8): [a]ººp -64,8 (c1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CDs) 6: 5,75 (1 H, dddd, J = 17,3, 10,5, 5,1, 5,1 Hz), 5,21 (1 H, s), 5,45 (1 H, ddd, J = 17,3, 1,8, 1,8 Hz), 5,11 (1 H, s), 4,97 (1 H, ddd, JU = 10,5, 1,8, 1,8 Hz), 4,94 (1 H, s), 4,87-4,82 (1 H, m), 4,82-4,77 (2 H, m), 4,67 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,52 (1 H, ddd, J=10,2, 10,2, 4,8 Hz), 4,38-4,33 (2 H, m), 4,32 (1 H, J = 4,6 Hz), 4,11 (1 H, dd, J = 6,9, 5,1 Hz), 4,07-3,97 (4 H, m), 3,84-3,78 (4 H, m), 3,77- 3,68 (3 H, m), 3,58 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 3,43 (1 H, ddd, J = 4,5, 4,5, 4,5
Hz), 3,37 (4 H, s), 3,36 (1 H, s), 3,21-3,11 (3 H, m), 2,86-2,81 (1 H, m), 2,80-2,74 (2 H, m), 2,59-2,54 (2 H, m), 2,42-2,35 (3 H, m), 2,34-2,22 (8 H, m), 2,20-2,04 (7 H, m), 1,97 (1 H, dd, JU = 13,8, 13,5 Hz, ), 1,87-1,80 (1 H, m), 1,78-1,63 (4 H, m), 1,62-1,44 (7 H, m), 1,38-1,30 (2 H, m), 1,19 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,13-1,02 (31 H, m), 1,01 (3 H, d, J =7,2 Hz), 0,99 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,71-0,60 (18 H, m) ppm. *?ºC RMN (125 MHz, C6Ds) 6: 206,9, 171,8, 171,3, 152,9, 152,6, 134,6, 116,6, 116,2, 109,3, 105,0, 103,8, 96,9, 83,3, 78,3, 77,9, 77,7, 177,2, 76,5, 76,0, 75,4, 75,1, 75,0, 74,9, 74,6, 74,1, 74,0, 73,8, 73,0, 70,4, 69,6, 68,4, 66,0, 65,9, 64,6, 64,5 51,7, 50,9, 46,8, 46,3, 43,9, 41,2, 39,5, 39,3, 38,6, 37,7,37,2, 36,4, 36,3, 35,9, 35,4, 32,5, 31,1, 31,0, 30,7, 30,5, 29,2, 28,5, 18,6, 18,2, 17,3, 16,5, 7,5, 7,3, 7,2, 6,0, 5,4, 5,3 ppm.
FTIR (pelí- cula): 2953, 2913, 2876, 1737, 1458, 1372, 1337, 1312, 1280, 1208, 1186, 1155, 1119, 1085, 1072, 1035, 1012, 823, 736 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Cg1H132021SigNa, 1547,8467; encon- trado, 1547,8524. i: TES à ni io LG Ps TESO,, se ALI. . O Ox õ DMFITHF R À A : H 2) PPTS prod TES o o CH,2Ck o Ar, ” 3) LiOH aq. | , THF “ÇÃO. 4) PA(PPh3)a y dimedone 2-s-8 CH2Clz 58% for 4 steps CO o ba O To SoM À H A í H Ho nã LÊ Lo Sr.
Lo à 24 Legenda da Figura: - dimedona
- % durante 4 etapas
[00672] “Uma solução de TBAF tamponada foi preparada por mistu- ra da solução de TBAF (TCI tT1125; 0,33 mL de 1 M em THF, 0,33 mmol, 10 eq.) e PivOH (16,7 mg, 0,164 mmol, 5 eq.). A uma solução agitada de cetona 2-S-8 (50 mg, 0,0328 mmol, 1 eq.) em DMF (2,0 mL) foi adicionado a solução de TBAF tamponada em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 6 h na mesma temperatura, CaCO; (1,0 g) e DOWEX 50WX8-400 (1,0 g) foram adicionados depois de diluir com 5 mL de EtOAc. Depois de ser agitada durante 1 h em temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. A massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida para produzir um tetraol cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A uma solução agitada do tetraol cru (calculado com o 0,0328 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (8,5 mL) foi adicionado PPTS (33,1 mg, 0,132 mmol, 4 eq.) em temperatura ambiente. Depois de 1 h, a análise por TLC indicou o desaparecimento do material de partida. A mistura de reação foi diretamente submetida à cromatografia de colu- na em amino sílica gel (CH2Cl2 em seguida, 25 %, 50 %, 75 %, em se- guida 100 % de EtOAc em Hexanos, em seguida 2 % de MeOH em EtOAc) para produzir um metil éster de Nor-halicondrina C protegido por alila cru com seu epímero C38. O composto foi usado na próxima etapa depois de concentração sem outra purificação. A uma solução agitada do metil éster cru (calculado com 0,0328 mmol, 1 eq.) em THF (5 mL), 1,3 mL de LiOH a 1M aquoso foram adicionados em tempera- tura ambiente. Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma tempe- ratura, a mistura de reação foi diluída por 3 mL de água. O THF foi em seguida removido da mistura por evaporador. Depois que a reação foi resfriada até 0ºC, 1,5 mL de HCl a 1 M aquoso foi adicionado imedia- tamente seguido por 10 mL de solução de tamponamento aquosa PH
7. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Naz2S0O;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura resultante foi movida para a próxima eta- pa sem outra purificação.
[00673] A uma mistura do ácido cru acima (calculado com 0,0328 mmol, 1 eq.), dimedona (9,2 mg, 0,0656 mmol, 2 eq.), e PA(PPh3a)a (5,7 mg, 0,00492 mmol, 15 % em mol) foi adicionado CH2Cl2 (4,0 mL) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 3 h na mesma temperatura, a solução resultante foi diluída com DMF (3 mL). Depois da remoção de DCM por evaporador, a mistura foi purificada por sis- tema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em H2O a 100 % de MeCN) para produzir Nor-halicondrina C (24) (21,0 mg, 0,019 mmol, 58 % durante 4 etapas) como um sólido incolor. 38-epi-Homo-halicondrina C (C38-epi-24) foi decomposta ao mesmo tempo que concentrando com resíduo de reagente inseparável depois de coluna ODS. Nor-halicondrina C (24): [a]º%p -61,2 (c 0,300, MeOH) *H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,06 (1 H, s), 5,01 (1 H, s), 4,88 (1 H, s), 4,81 (1 H, s) 4,62 (1 H, dd, JU = 7,2, 4,8 Hz) 443 (1 H, d, J= 10,8 Hz), 4,42-4,39 (1 H, m), 4,34-4,27 (3 H, m), 4,24 (1 H, ddd, J = 11,2, 4,2, 1,8 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 4,2 Hz), 4,11 (2 H, brs), 4,09-4,05 (1 H, m), 3,98 (1 H, brs),3,91-3,85 (2 H, m), 3,82-3,76 (2 H, m), 3,73- 3,67 (2 H, m),3,62-3,57 (2 H, m), 3,53 (1 H, s), 3,31 (1 H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 6,6, 4,7 Hz), 2,94 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 15,0, 6,6 Hz), 2,55 (1 H, dd, J = 16,2, 9,6 Hz), 2,52-2,48 (2 H, brs), 2,45 (1 H, d, J = 17,6), 2,39 (1 H, dd, J = 13,2, 6,2 Hz), 2,33 (2 H, brs), 2,31-2,23 (5 H, m), 2,19-1,99 (6 H, m), 1,99-1,94 (2 H, m), 1,92 (1 H, qd, J = 13,2 Hz), 1,90-1,79 (2 H, m), 1,76-1,63 (3 H, m), 1,54-1,46 (4 H, m),1,46-1,26 (7 H, m), 1,10 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,06 (3 H, d, J = 6,6 Hz),1,02 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 0,98 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,96 (3 H, d, J = 7,2 Hz). ºC RMN (150 MHz, CD3;OD) à: 172,8 (2C),153,3, 153,2,
114,8, 114,2,110,4, 105,7, 104,8, 98,5, 86,2, 80,7, 80,6, 79,1, 79,0, 78,0 (2C), 77,2 (2C), 76,3 (2C), 76,0, 75,8, 75,3, 75,0, 74,9, 74,7,73,8, 73,7, 72,7 (2C), 69,5, 68,1, 68,0, 65,7, 53,6, 45,5, 44,9,41,1, 39,7, 38,2, 38,1, 37,8, 37,5, 37,1, 36,7, 35,7, 33,0, 31,8, 31,2, 32,0, 30,8, 30,0,29,0, 27,3, 18,4, 18,1, 17,4,15,8. FTIR (película): 3480, 2953, 2932, 2923, 1733, 1317, 1189, 1119, 1073, 1011, 995, 964, 914, 555 cem-. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para Cs59Hs82O>2oNa, 1113,5297; encontrado, 1133,5248. Homo-halicondrina C (25) 4 ão ÂNOTES o EE A Teso ent o o Sr S LX PE 25º 213
[00674] Em uma caixa de luvas, a uma solução de iodo 2-13 (52,1 mg, 0,0501 mmol, 1 eq.) e tioéster2-16 (55,5 mg, 0,0651 mmol, 1,3 eq.) em DMI (0,40 mL) e EtOAc (80 uL) foram adicionados DTBMP (39,5 mg, 0,192 mmol, 4 eq.), pó de Zn (18,9 mg, 0,289 mmol, 6 eq.), Cp2ZrCl2 (42,2 mg, 0,144 mmol, 3 eq.), e NiBr2>-dtbbpy (7,0 mg, 0,0144 mmol, 30 % em mol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 4 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com Et2O e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com Et2O. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:,, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 9 %, 13 %, em seguida 17 % de EtOAc em Hexanos) para produzir cetona 2-S-9 (70,5 mg, 0,0426 mmol, 85 %) como um sólido amorfo incolor. 2-S-9: [a]2% - 64,0 (c 0,800, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CsDs) 6: 5,75 (1 H, dddd, J = 17,3, 10,5, 5,1, 5,1 Hz), 5,21 (1 H, s), 5,45 (1 H, ddd, JU = 17,3, 1,8, 1,8 Hz), 5,12 (1 H, s), 4,97 (1 H, ddd, J = 10,5, 1,8, 1,8 Hz), 4,94 (1 H, s), 4,86-4,79 (3 H, m), 4,67 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,52 (1 H, ddd, J = 10,2, 10,2, 4,8 Hz), 4,48 (1 H, ddd, J = 10,2, 5,4, 5,4 Hz), 4,37 (1 H, dd, J = 3,9, 3,0 Hz), 4,35 (1 H, dd, J = 10,2, 1,8 Hz), 4,32 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 4,11 (1 H, dd, J = 6,9, 5,1 Hz), 4,06-3,98 (4 H, m), 3,84-3,79 (5 H, m), 3,78-3,75 (2 H, m), 3,73-3,67 (4 H, m), 3,45 (1 H, ddd, J = 4,5, 4,5, 4,5 Hz), 3,28 (1 H, s), 3,21-3,16 (2 H, m), 3,07 (1 H, dd, J = 17,6, 6,3 Hz), 3,01 (1 H, dd, J = 17,6, 6,6 Hz), 2,93 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 2,80-2,76 (2 H, m), 2,57 (1 H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 247 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 2,40- 2,23 (9 H, m), 2,23-2,05 (6 H, m), 1,98 (1 H, dddd, J = 14,1, 11,7, 4,0, 4,0 Hz), 1,89-1,82 (2 H, m), 1,77-1,68 (4 H, m), 1,61 (1 H, ddd, J = 14,4, 4,8, 4,8 Hz), 1,58 (1 H, dd, J = 12,9, 3,9 Hz), 1,55-1,47 (5H, m), 1,36-1,32 (3 H, m), 1,19 (3 H, d, J = 7,8 Hz), 1,11 (9H, t, J = 8,0 Hz), 1,09 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 1,05 (9 H,t, J = 8,4 Hz), 1,02-1,01 (12 H, m), 0,96 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,77 (6H, q, J=7,8 Hz), 0,69-0,65 (12 H, m), 0,14 (3 H, s), 0,13 (3 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, CsDs) 6: 206,8, 171,3, 153,0, 152,6, 134,6, 116,6, 116,2, 109,3, 104,39, 103,8, 96,9, 83,3, 79,1, 78,4, 78,0, 77,9, 77,7, 76,8, 76,0, 75,5, 75,1, 75,0, 74,9, 74,7, 74,22, 74,16, 74,1, 73,8, 73,6, 73,0, 70,4, 69,4, 68,4, 66,2, 65,9, 64,6, 63,8, 51,7, 46,8, 46,3, 43,9, 41,2, 39,5, 39,3, 38,6, 37,7, 37,6, 36,5, 36,4, 35,9, 35,3, 32,5, 31,6, 31,1, 30,72, 30,67, 30,5, 29,6, 28,6, 26,2, 18,7, 18,6, 18,1, 17,6, 16,4, 7,5, 7,4, 7,3, 6,0, 5,7, 5,3, -5,1, -5,38 ppm.
FTIR (película): 2953, 2928, 2875, 1730, 1554, 1459, 1372, 1310, 1238, 1185, 1155, 1077, 1034, 1012, 834, 740 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para CesH149O21Sia, 1653,9663; encontrado, 1653,9702.
RT Hot o. 1) TBAF HH o ir ONA i TES: oTr Test À à CHsCl nn ni o 20 —— LE. «O 3) PA(PPho)a | dimedone O. y CH3Ch 2-S-9 | 65% for 3 steps HH FA o Sol à O.
TAS DS HOAÍ CÊ To F õ “or Legenda da Figura: - dimedona - % durante 3 etapas
[00675] “Uma solução de TBAF tamponada foi preparada por mistu- ra da solução de TBAF (TCI tT1125; 0,43 mL de 1 M em THF, 0,43 mmol, 10 eq.) e PivOH (22,0 mg, 0,215 mmol, 5 eq.). A uma solução agitada de cetona 2-S-9 (70,5 mg, 0,0426 mmol) em DMF (2,1 mL) foi adicionada a solução de TBAF tamponada em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 8 h na mesma temperatura, CaCO; (1,5 g) e DOWEX 50WX8-400 (1,5 g) foram adicionados. Depois de ser agitada durante 1 h na mesma temperatura, a mistura resultante foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. À massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um tetraol cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A uma solução agitada do tetraol acima (calculado com 0,0426 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (4,3 mL) foi adicionado PPTS (53,5 mg, 0,213 mmol, 5 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi diretamente submetida à cromatografia de colu-
na em amino sílica gel (CH2Cl27 em seguida 25 %, 50 %, 75 %, em se- guida 100 % de EtOAc em Hexanos, em seguida 2 % de MeOH em EtOAc) para produzir um espiro cetal cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00676] A uma mistura de espiro cetal cru acima (calculado com 0,0426 mmol, 1 eq.), dimedona (11,9 mg, 0,0849 mmol, 2 eq.) e Pd(PPh3)a (4,9 mg, 0,00424 mmol, 10 % em mol) foi adicionado CH2CI2 (4,3 mL) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada du- rante 8 h na mesma temperatura, a solução resultante foi diretamente submetida à cromatografia de coluna em amino sílica gel (CH2Cl2z em seguida 25 %, 50 %, 77 %, em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos, em seguida 3 % de MeOH em EtOAc) para produzir uma Homo- halicondrina C crua com seu epímero C-38. A mistura foi purificada por sistema de purificação YAMAZEN com coluna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN em HO a 100 % de MeCN) para produzir Homo- halicondrina C (25) (31,7 mg, 0,0278 mmol, 65 % durante 3 etapas) como um sólido incolor e 38-epi-Homo-halicondrina C (C38-epi-25) (5,1 mg, 0,00448 mmol, 11 % durante 3 etapas) como um sólido inco- lor. Homo-halicondrina C (25): [a]? -57,9 (c 0,53, CH2Cl2). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 6: 5,06 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 5,01 (1 H, s), 4,88 (1 H, s), 4,81 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 4,63 (1 H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,40 (1 H, s), 4,34-4,28 (3 H, m), 4,25-4,22 (2 H, m), 4,17 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 4,13-4,09 (2 H, m), 4,07 (1 H, dd, JU = 7,8, 7,8 Hz), 4,02 (1 H, s), 3,95 (1 H, s), 3,90-3,86 (3 H, m), 3,70 (1 H, dd, J = 10,5, 10,5 Hz), 3,66 (1 H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 3,60 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,59-3,57 (3 H, m), 3,50 (1 H, dd, J = 10,5, 5,1 Hz), 3,21 (1 H, dd, J=7,2, 4,8 Hz), 3,12 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 2,95 (1 H, d, J = 10,2, 1,8 Hz), 2,82-2,79 (1 H, m), 2,55 (1 H, dd, J = 17,9, 9,3 Hz), 2,45 (1 H, dd, J = 17,9, 24 Hz), 2,39 (1 H, dd, JU = 13,2, 6,0 Hz), 2,37-2,24 (8 H, m), 2,20-1,96 (11 H, m), 1,90 (1 H, ddd, J = 15,6, 4,8, 4,8 Hz), 1,84-1,80 (2
H, m), 1,74 (1 H, s), 1,72 (1 H, s), 1,68-1,64 (2 H, m), 1,51-1,29 (9 H, m), 1,10 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,05 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,04-0,99 (1 H, m), 0,95 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 6,6 Hz) ppm. *?C RMN (125 MHz, CDCI3) ô: 171,2, 151,7, 151,4, 113,2, 112,4, 109,3, 104,5, 104,2, 96,6, 84,4, 79,8, 79,4, 77,6, 77,1, 76,3, 76,2, 75,3, 715,1, 74,8, 74,7, T4,4, 73,8, 73,7, 73,5, 72,8, 72,0, 71,2, 70,8, 68,1, 66,1, 65,3, 63,6, 52,4, 43,4, 42,5, 40,4, 38,7, 37,2, 36,94, 36,89, 36,8, 36,5, 36,0, 34,9, 32,0, 31,3, 30,6, 30,0, 29,4, 29,0, 28,9, 27,7, 25,8, 18,0, 17,7, 17,1, 15,0 ppm. FTIR (película): 3422, 2926, 2873, 1736, 1436, 1310, 1186, 1117, 1074, 1021, 995, 910, 755 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calcu- lado para Ce1HegsO20Na, 1161,5605; encontrado, 1161,5587.
Hom ol FEIO SO DoT>" og". Oo DÍA À A À x o S Cu C38-epi-25
[00677] 38-epi-Homo-halicondrina C(C38-epi-25): [a]ºp -88,2 (c 0,34, CH2Cl2). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 8: 5,04 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,95 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 4,87 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,72 (1 H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 4,42 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,38 (1 H, s), 4,36 (1 H, ddd, J = 10,4, 10,4, 4,5 Hz), 4,32-4,28 (2 H, m), 4,23 (1 H, ddd, J = 10,1, 5,9, 4,2 Hz), 4,17-4,09 (4 H, m), 4,08-4,05 (1 H, m), 4,03 (1 H, s), 3,98 (1 H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 3,89-3,84 (3 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 3,63-3,56 (4 H, m), 3,54 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 3,50 (1 H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,17 (1 H, dd, J = 9,0, 6,6 Hz), 3,15 (1 H, s), 2,96 (1 H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 2,83-2,79 (1 H, m), 2,54 (1 H, dd, J = 17,4, 8,4 Hz), 2,47 (1 H, dd, J = 17,4, 2,7 Hz), 2,36-1,89 (23 H, m), 1,83 (1 H, ddd, J = 12,0, 12,0, 2,4 Hz), 1,78-1,75 (1 H, m), 1,72-1,67 (2H, m), 1,64 (1 H, ddd, J = 12,0, 3,0, 3,0 Hz), 1,58-1,53 (1 H, m), 1,49-1,28 (8 H, m), 1,10 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,05-0,98 (1 H, m), 1,00 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,998
(3H. d. J = 6,6 Hz), 0,96 (3 H, d, J = 7,2 Hz) ppm. **C RMN (125 MHz, CD30D) 8: 172,9, 153,3, 152,8, 115,6, 114,2, 110,5, 105,1, 104,7, 98,0, 86,2, 80,3, 79,8, 79,2, 78,9, 78,5, 78,4, 77,8, 76,6, 76,4, 76,1, 76,0, 75,9, 75,8, 75,2, 75,1, 74,9, 74,8, 74,4, 73,2, 72,9, 69,4, 68,4, 65,3, 65,1, 53,7, 45,6, 45,0, 44,8, 41,2, 39,6, 38,6, 38,3, 38,2, 37,5, 37,2, 36,0, 33,3, 31,9, 31,7, 31,2, 30,9, 30,2, 28,9, 26,8, 18,4, 17,7, 15,2 ppm. FTIR (película): 34,7, 2925, 2872, 1736, 1662, 1553, 1436, 1311, 1188, 1117, 1075, 1023, 996, 898, 735 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CeiHasO2rNa, 1161,5605; encontrado, 1161,5618.
Síntese de Metades Direitas
[00678] A síntese de bloco de construção C27-C37 é resumida na Figura 9A. Primeiro, uma reação mediada por Ni/Cr assimétrica, catalí- tica foi usada para acoplar aldeído 4-2 com metil B-iodoacrilato (4-3) na presença do catalisador de Cr (10 % em mol) preparado a partir de (R)-4-E (Figura 9B), para fornecer o álcool alílico em 93 % de rendi- mento com estereosseletividade de 19:1 (veja, por exemplo, Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2004, 6, 5031; Guo, H.; Dong, C.-G.; Kim, D.-S.; Urabe, D.; Wang, J.; Kim, J. T.; Liu, X.; Sasaki, T.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc, 2009, 131, 15387). Segundo, uma reação de óxi-Michael foi usada para construir o anel de tetra-hidropirano com a estereoquiíi- mica desejada em C29. O trabalho anterior sugeriu que este processo pode ser obtido em uma maneira altamente estereosseletiva; de fato, sobre tratamento de 4-4 com K3PO4/18-Coroa-6/tolueno, ciclização de óxi-Michael ocorreu sem problemas, para fornecer o estereoisômero desejado exclusivamente (veja, por exemplo, Aicher, T. D.; Buszek, K. R.; Fang, F. G.; Forsyth, C. J.; Jung, S. H.; Kishi, Y.; Scola, P. M. Te- trahedron Lett. 1992, 33, 1549). O metil éster foi em seguida reduzido com DIBAL, para produzir aldeído 5, o substrato para a próxima rea- ção de acoplamento mediada por Ni/Cr assimétrica, catalítica para formar a ligação C19-C20.
[00679] A Figura 10A resume a síntese do bloco de construção C20-C37 a partir de 4-5. A transformação crucial nesta sequência foi o acoplamento mediado por Ni/Cr assimétrico, catalítico para introduzir o centro quiral em C27, seguido por ciclização redutora para introduzir o centro quiral em C23. O resultado estereoquímico total da transforma- ção proposta merece um comentário. A estereoquímica em C27 foi introduzida sob a influência de um catalisador quiral de Cr preparado a partir de uma sulfonamida quiral. Via a abordagem toolbox, (S)-4-F foi identificado com o melhor ligante para os substratos intimamente rela- cionado a 4-6 (veja, por exemplo, Guo, H.; Dong, C.-G.; Kim, D.-S.; Urabe, D.; Wang, J.; Kim, J. T.; Liu, X.; Sasaki, T.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc,2009, 131, 15387). O mesmo catalisador de Cr foi consta- tado igualmente eficaz para o presente caso; o acoplamento (4-5 4- 6) foi conduzido na presença de 10 % em mol de catalisador de Cr e 2 % em mol de (Et)=Phen(H)2eNiCl2, para fornecer o álcool alílico espe- rado com estereosseletividade > 40 : 1 ('H RMN). Para facilitar a aná- lise por *H RMN, a amostra autêntica de álcool alílico indesejado foi preparada com o catalisador de Cr preparado a partir de (R)- sulfonamida.
[00680] A próxima ciclização redutora foi esperada estereosseleti- vamente para produzir o produto desejado, com demonstrado nos substratos intimamente relacionados (veja, por exemplo, Lewis, M. D.; Cha, J. K.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4976; Dong, C.-G.; Henderson, J. A.; Kaburagi, Y.; Sasaki, T.; Kim, D.-S.; Kim, J. T.; Ura- be, D.; Guo, H.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2009, 1371, 15642). No entanto, havia uma preocupação com a transformação proposta, por causa da presença de grupo dioxassilinano. Experimentalmente, foi constatado que a ciclização redutora produziu o produto desejado com o produto principal, porém acompanhado com subprodutos aparente-
mente derivados de reações com o grupo dioxassilinano. A fim de evi- tar a complicação devido à(s) reação(ões) colateral(ais) indesejada(s), o grupo dioxassilinano foi primeiro desprotegido com tratamento com TBAF-AcOH e em seguida submetida à ciclização redutora, para for- necer praticamente o único produto. O álcool alílico indesejado foi pre- parado por meio de o acoplamento de 4-5 com 4-6 na presença do ca- talisador de Cr derivado de (S)-4-A. O produto neste estágio foi um triol, assim como o grupo C30 MPM foi clivado durante o process. Com um procedimento padrão, o álcoois em C35 e C37 foram seletivamen- te protegidos para produzir acetonida 4-7 de seis membros.
[00681] O resultado estereoquímico observado foi explicado por um efeito estereoeletrônico, acoplado com análise conformacional. Devido a um efeito estereoeletrônico, o reagente redutor abordou o íon de oxônio preferivelmente a partir da direção resultante em uma relação transdiaxial entre a ligação recém-formada e um par solitário de elé- trons de oxigênio, o íon de oxônio 4-A (Figura 10B). Para maior clare- za, o carbono olefínico C27 é substituído com um carbono saturado nos íons de oxônio 4-A-C, e o (on de oxônio 4-C mostrou seu antípo- da. Similarmente, a abordagem a partir da direção inferior da mesma forma encontrou o efeito estereoeletrônico. No entanto, a abordagem superior foi favorecida sobre a abordagem inferior, porque a primeira abordagem levou diretamente ao produto em conformação de cadeira, enquanto a última abordagem levou ao produto em conformação de barco. Aparentemente, não havia nenhum impedimento estérico sério para o reagente se aproximar da face superior. A ciclização redutiva do álcool alílico indesejado produziu uma mistura 2:1 de tetra- hidropiranos. O resultado observado foi novamente explicado nova- mente por um efeito estereoeletrônico, análise conformacional acopla- da, cf. íons de oxônio 4-B e 4-C na Figura 10B. Dois modos de redu- ção representados em 4-B e 4-C levaram diretamente a um produto em conformação de cadeira, mas ambas as abordagens sofrem com a interação do tipo 1,3-diaxial com o grupo C25-Me ou C29-CH>2. Esta análise explicou a fraca estereosseletividade na ciclização redutiva nas séries indesejadas de álcool alílico. Devido à baixa seletividade obser- vada na ciclização redutiva do álcool alílico indesejável, a estereosse- letividade geral de 4-5 + 4-6 — 4-7 tornou-se maior do que a estereos- seletividade alcançada pelo acoplamento catalítico e assimétrico me- diado por Ni/Cr. Finalmente, o éster etílico em 4-7 foi reduzido com DIBAL, para fornecer o aldeído 4-8, o intermediário sintético para a próxima reação de acoplamento mediada por Ni/Cr para formar a liga- ção C19-C20 de halicondrina A-C. Notavelmente, sem proteção do grupo C30 hidroxila, a redução DIBAL ocorreu de maneira suave e limpa para produzir o 4-8 desejado com 89% de rendimento, juntamen- te com — 5% do álcool primário com excesso de redução.
[00682] “Formou-se a ligação C19-C20 com um acoplamento catalí- tico, assimétrico, de 4-8 a 4-9-B mediado por Ni/Cr (Figura 11) (veja, por exemplo, Yan, W .; Li, Z .; Kishi, Y. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6226). Deve-se notar que o aldeído 4-8 apresentava um grupo hidroxi- la livre em C30. Não havia precedentes para demonstrar que o ciclo catalítico da reação mediada por Ni/Cr poderia funcionar com um substrato com um grupo hidroxila livre. No entanto, essa possibilidade foi buscada, porque duas etapas sintéticas, isto é, proteção e despro- teção do grupo C30 hidroxila, poderiam ser salvas dessa maneira. Nesse sentido, deve-se notar que o acoplamento catalítico assimétrico mediado por Ni/Cr usa Cp2ZrCl2 como o agente que dissocia um pro- duto de um complexo Cr (veja, por exemplo, Namba, K.; Kishi, Y. Kis- hi, Y. Org. Lett. 2004, 6, 5031) sugerindo assim uma possibilidade de utilizar Cp2ZrCl2 como um agente de mascaramento para o grupo hi- droxila livre in situ. Essa possibilidade foi testada experimentalmente; o acoplamento catalítico e assimétrico de 4-8 com 4-9-B prosseguiu su-
avemente além de Cp>2ZrCl2 (2,5 equiv.) e 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina (2,5 equiv.), para fornecer o produto desejado com excelente rendi- mento.
[00683] “Sendo encorajado com o acoplamento bem-sucedido de 4- 8 portando um grupo hidroxila livre, foi testado um acoplamento com o iodeto de vinila portando um ácido carboxílico livre em C1. Surpreen- dentemente, o acoplamento catalítico, assimétrico mediado por Ni/Cr de 4-8 produziu o produto desejado com — 50% de rendimento. O aco- plamento com 4-9-B foi utilizado para estudos adicionais.
[00684] Adotando a abordagem toolbox, um ligante de sulfonamida adequado foi identificado. A triagem do ligante foi realizada na presen- ça de catalisador de Cr, preparado a partir de CrCl2 (10% em mol), sul- fonamida (13% em mol), sequestrante de prótons (12% em mol) e (Me)sPhen-NiCl7z em MeCN em temperatura ambiente. Por meio dessa triagem, emergiram três sulfonamidas exemplares, ou seja, (S)-4-I (ar = 19:1), (S)-4-G (dr = 29:1) e (S)-4-H (dr = 24:1). O rendimento do acoplamento com esses três ligantes foi então estimado a partir do rendimento total de 4-8 — 4-11-B, ou seja, 73% com (S)-4-1, 65% com (S)-4-G e 67% com (S)-4-H. Esses rendimentos totais foram baseados nas experiências iniciadas com 1,65 g, 250 mg e 250 mg de 7 com (S)- 4-1, (S)-4-G e (S)-4-H, respectivamente. Com base neste resultado, a sulfonamida (S)-4-I foi utilizada para fins preparativos. Vale ressaltar que, diferentemente do primeiro e do segundo acoplamentos, esse acoplamento mediado por Ni/Cr utilizou o nucleófilo estruturalmente complexo. Notavelmente, a eficiência do acoplamento foi excelente, mesmo com o uso da relação molar 4-7:4-8 = 1,0:1,1.
[00685] A tarefa seguinte foi uma ciclização de Sn2 do C20 álcool no C17 cloreto para formar o anel metilenotetra-hidrofurano. Várias bases alcançaram de maneira limpa essa ciclização de formação de anéis de cinco membros, a menos que houvesse um grupo funcional lábil às bases no substrato (veja, por exemplo, Lee, JH; Li, Z .; Osawa, A .; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16248). Após a ciclização induzida por base, o éster metílico em C1 foi hidrolisado com base aquosa, para fornecer o ácido seco 4-10-B. Por exemplo, na síntese da halicondrina-A, essa transformação foi alcançada em 2 etapas se- paradas, isto é, AgQOTÍ/Ag2O em THF e LiOH em MeOH aquoso. Neste trabalho, essa transformação foi realizada em um pote. O ácido seco assim obtido foi submetido à macrolactonização com reagente de Shii- na, para fornecer C1-C37 acetonida de mactrolactona cristalino 4-11-B com um excelente rendimento (veja, por exemplo, Shiina, | .; Kubota, M .; Ibuka, R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7535; Shiina, | .; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1994, 677; Shiina, |. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2014, 87 196). A estrutura do 4-11-B foi confirmada através de uma análise de raios X do seu C35/C37-diol, isto é, o produto na etapa c-1 (Figura 12).
[00686] Para fins preparativos, a transformação de 4-8 + 4-9-B — 4- 10-B — 11-B foi realizada sem purificação/isolamento dos intermediá- rios. A macrolactona 4-11-B foi isolada por cromatografia flash em síli- ca gel (sílica gel neutra) com um rendimento total de 73% de 4-8 em escalas de multigramas.
[00687] “Uma análise por 'H RMN indicou que a 4-11-B assim obtida estava contaminada com — 5% do seu epímero C20, mostrando assim que a estereosseletividade geral para esta transformação era de — 20:1. O material foi mantido com essa pureza; ou seja, 4-11-B foi transformada em iodeto 4-12-B com procedimento de 4 etapas/2 va- sos, isto é, (1) p-TSOH/MeOH-CH2CL2, (2) Tf2O/lutidina/CH2Cl2, segui- do por adição de TESOTf e Nal em DMF. O produto foi isolado por cromatografia flash em sílica gel (sílica neutra), para fornecer 4-12-B com um rendimento total de 92%. A análise por *H RMN indicou que o 4-12-B assim obtido estava contaminado com — 5% do epímero C20. Embora 4-12-B fosse cristalino, foi novamente difícil remover o estere-
oisômero menor por recristalização. Portanto, o menor diastereômero C20 foi removido por HPLC preparativa (ZORBAX SIL; injeção de 300 — 500 mg), para fornecer 4-12-B (p.f .: 158 — 160ºC), que foi usado pa- ra a síntese de halicondrina na série B.
[00688] A Figura 13 resume a síntese da metade direita na série halicondrina A. A síntese seguiu a rotina sintética desenvolvida na sé- rie halicondrina B, com duas modificações. Primeiro, foi utilizado 4-9- A, em vez de 4-9-B. Segundo, o grupo protetor C35/C37 em 8 foi al- ternado para o bis-TBS correspondente antes da reação de acopla- mento mediada por Ni/Cr, porque o grupo anisilideno em 4-9-A era lá- bil ao ácido e não poderia sobreviver sob a condição ácida; etapa c-1 na Figura 11. Mais uma vez, o estereoisômero menor que se originou do acoplamento mediado por Ni/Cr foi removido por HPLC preparativa.
[00689] A Figura 14 resume a síntese da metade direita na série da halicondrina C. A síntese seguiu a rotina sintética desenvolvida na sé- rie halicondrina B, exceto uma; 4-9-C, em vez de 4-9-B, foi utilizado para o acoplamento mediado por Ni/Cr. A síntese prosseguiu sem ne- nhuma dificuldade inesperada, para fornecer a metade direita 4-12-C (pf: 84-6ºC) na eficiência geral muito semelhante à da série halicondri- na B. Mais uma vez, o estereoisômero menor que se originou do aco- plamento mediado por Ni/Cr foi removido por HPLC preparativa.
[00690] Nas sínteses relatadas, sete centros quirais foram introdu- zidos em C17, C20, C23, C25, C27, C29 e C30. A disponibilidade da amostra autêntica de estereoisômeros indesejados deve facilitar a análise de pureza e estereosseletividade para uma determinada etapa. Entre eles, os centros quirais em C20, C27 e C30 foram introduzidos sob a influência de catalisadores quirais de Cr derivados de (R)-4-E, (R)-4-F e (S)-4-l. Portanto, a amostra autêntica de estereoisômeros menores indesejados formados em cada um dos acoplamentos catalí- ticos e assimétricos medidos por Ni/Cr foi facilmente preparada por meio do acoplamento na presença de (S)-4-E, (S)-4-F e (R)-4-l. Na prática, o antípoda foi preparado com o uso do catalisador de Cr pre- parado a partir de (S)-E ou (R)-E para cada acoplamento. Os centros quirais em C17 e C25 tiveram origem nos centros quirais presentes nos blocos de construção C1-C19 e C20-C26. Assim, o uso do bloco de construção C17-epi-C1-C19 produziu o estereoisômero em C17, enquanto o uso do antípoda do bloco de construção C20-C26 produziu os estereoisômeros menores em C25. A análise estereoquímica foi realizada com referência a essas amostras autênticas.
[00691] As metades direitas de halicondrina A-C foram sintetizadas acoplando o bloco de construção comum C20-C37 4-8 com os blocos de construção C1-C19 4-9-A, 4-9-B e 4-9-C, respectivamente. O aco- plamento catalítico, assimétrico, mediado por Ni/Cr foi utilizado para três formações de ligação C-C. Para todos os casos, a estereoquímica foi introduzida sob a influência de catalisadores de Cr preparados a partir de sulfonamidas quirais, identificadas pela abordagem toolbox. Para os acoplamentos (4-2 + 4-3)-, (4-5 + 4-6)- e (4-7 + 4-8), a estere- osseleção de 19:1, > 40:1 e — 20:1 foi alcançada pelos catalisadores de Cr preparados a partir de (R)-4-E, (R)-4-F e (S)-4-l, respectivamen- te. Diferentemente do primeiro e do segundo acoplamentos, o terceiro acoplamento utilizou o nucleófilo estruturalmente complexo. Foi de- monstrado que a eficiência do acoplamento foi excelente, mesmo com o uso da relação molar 4-8:4-9A — C = 1,0:1,1. Além disso, o terceiro acoplamento foi alcançado com o substrato contendo um grupo hidro- xila livre. Os produtos obtidos nos acoplamentos mediados por Ni/Cr foram convertidos nas metades direitas das halicondrinas A-C, com excelentes rendimentos globais. As metades direitas das halicondrinas A-C (4-12A a 4-12C) foram sintetizadas em 28, 24 e 24 etapas do D- galactal comercial em rendimentos globais de 13,4%, 21,1% e 16,7%, respectivamente.
Procedimentos Experimentais para as Síntese de Metades Direi- tas : o. : : LiBH,a, ELO : o. 4 OH o o o cal SAO md RA 41 4-s1
[00692] A uma solução agitada de 4-1 (4,0 g, 11,7 mmol, 1 eq.) em Et2O (100 mL) foi adicionado boro-hidreto de lítio (510 mg, 23,4 mmol, 2 eq.) a 0ºC. Depois de ser agitada durante 8 h em temperatura ambi- ente, a reação foi cuidadosamente extinguida com NH.4CI aq. sat. a 0ºC e agitada durante 30 min. A camada orgânica foi separada, e o fase aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO;, e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (33 % em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos) para produzir diol (4,1 g, 11,8 mmol, quantitativa) como um sólido branco. Os dados espectroscópicos obtidos são compatíveis com aqueles anteriormente relatados em nossa literatura. Veja, por exem- plo, Chen, C.-L.; Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2009, 11, 409-412. A nº ox — TES nu ne OO imidazole o DONE A, LOTES Pã 2 2 OH NS e IS tBú À À 100% cel à a oTES 4-s1 4-s2 Legenda da Figura: - imidazol
[00693] A uma solução agitada de diol (4,1 9, calculado com 11,7 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (57 mL) foram adicionados imidazol (4,8 9, 70,2 mmol, 6 eq.) e TESCI (5,9 mL, 35,1 mmol, 3 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 12 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. a 0ºC e agitada durante min. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com hexanos/EtOAc (1:1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na>2SO;., e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em síli- ca gel (0 % em seguida 3 % de EtOAc em Hexanos) para produzir bis- TES 4-S2 (6,8 g, 11,8 mmol, quantitativa) como um óleo incolor. 4-S2: [a]ººp +1,1 (c 1,0, CHCIa). *H RMN (600 MHz, CDCI3) ô: 4,23 (1 H, m), 4,21 (1 H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 12,6, 1,8 Hz), 3,77 (1 H, ddd, J = 4,2, 2,4, 1,8 Hz), 3,53 (1 H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,50 (1 H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,29 (1 H, dd, J = 6,6, 1,8 Hz), 3,20 (1 H, brs), 2,16 (1 H, ddd, JU = 14,4, 2,4, 2,4 Hz), 1,99 (1 H, qdt, J = 7,2, 6,6, 5,4 Hz), 1,74 (1 H, ddd, J = 14,4, 4,2, 4,2 Hz), 1,05 (9 H, s), 1,038 (38H, d, J = 7,2 Hz), 1,02 (9 H, s), 0,98 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 0,94 (9 H, t, J= 8,4 Hz), 0,70-0,55 (12 H, m) ppm. ºC RMN (150 MHz, CDCI3) &: 81,1, 77,1, 68,2, 67,8, 65,5, 64,9, 38,8, 37,4, 27,8, 27,2, 23,3, 20,6, 13,2, 7,0, 6,8, 5,1, 4,4 ppm. FTIR (película): 2954, 2875, 1465, 1239, 1168, 1104, 1082, 1036, 1007, 927, 826, 772, 723, 649, 442 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CosHe2OsSigNa, 597,3797; encon- trado, 597,3807. atom ELE, LalÃo rel Sa gos eBl à 7 ãomes 4-s2 4-2
[00694] A uma solução agitada de (COCI)2 (7,5 mL, 88,6 mmol, 5 eq.) em CH2Cl2 (250 mL) foi adicionado uma solução de DMSO (12,4 mL, 174 mmol, 10 eq.) em CH2Cl2 (10 mL) a -78ºC. Depois de ser agi- tada durante 30 min na mesma temperatura, uma solução de 4-S2 (10,0 g, 17,4 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (30 mL) foi introduzida à mistura de reação. Depois de ser agitada durante 2 h a -60ºC, à mistura foi adicionado Et3N (42 mL, 305 mmol, 17 eq.) a -78ºC e aquecida até O º
C durante 30 min. Depois de ser agitada durante 15 min a 0ºC, a mis- tura foi extinguida com NHaCI aq. sat. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combina- da foi lavada com salmoura, secada em Na2SO. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi filtrado através de uma almofada de sílica gel (hexanos/EtOAc = 1:1) para produzir um aldeído cru 4-2 co- mo óleo amarelo pálido. O material cru obtido foi usado na próxima reação sem outra purificação. " BUENO: " AA QL NEESERO Dadà Do SIS + NS TA end, el RSRS Cove 18d EO Ss TES COxMe 42 Poor a4s3
YÇ NH o=$=0 Me” Me Cc! Cc (S-4E Legenda da Figura: - Ligante - Esponja de Prótons
[00695] A uma mistura de CrCl2 (257 mg, 2,1 mmol, 12 % em mol), ligante de (S)-sulfonamida [i-Pr, PhCl2a, OMe] (1,08 g, 2,4 mmol, 14 % em mol), e sequestrante de prótons (522 mg, 2,4 mmol, 14 % em mol) em uma caixa de luvas foi adicionado MeCN (44 mL), e a solução re- sultante foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Em um frasco separado, o 4-2 cru acima (calculado com 17,4 mmol, 1 eq.), metil 3-iodoacrilato (3,7 g, 17,4 mmol, 1 eq.), NICl: DMP(OMe)2 (138 mg, 0,348 mmol, 2 % em mol), LiCI (1,48 mg, 34,8 mmol, 2 eq.), Mn (3,8 g, 70 mmol, 4 eq.), Cp2ZrCl2 (5,6 g, 19,1 mmol, 1,1 eq.), e 2,6- lutidina (4,1 mL, 34,8 mmol, 2 eq.) foram misturados juntos, e o solu- ção de complexo de Cr (26 mL) foi transferida ao frasco. Metil 3- iodoacrilato adicional (1,8 g, 8,7 mmol, 0,5 eq.) e solução de complexo de Cr (11 mL) foram adicionados depois de 30 min.
Depois de ser agi- tada durante 45 min, à mistura foi adicionado a solução de complexo de Cr restante (7 mL). Depois de ser agitada durante 15 min, a mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc.
Depois que florisil foi adicionado, a suspensão resultante foi agitada vigoro- samente durante 1 h.
A mistura foi filtrada através de uma almofada curta de sílica gel (EtOAc). Depois da remoção de solvente sob pres- são reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (3 % em seguida 25 % de EtOAc em Hexanos) para pro- duzir álcool alílico 4-S83 (8,8 g, 16,2 mmol, 93 % durante 2 etapas, dr. 16:1 com base na relação de integração de *H RMN) como óleo ama- relo pálido. 4-S3: [a]? -1,3 (c 1,0, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 7,18 (1 H, dd, J = 15,6, 3,6 Hz), 6,32 (1 H, dd, J = 15,6, 2,4 Hz), 4,39 (1 H, brs), 4,15 (1 H, dd, J = 12,6, 1,2 Hz), 3,94 (1 H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 3,89 (1 H, brs), 3,66 (1 H, ddd, J = 4,2, 2,4, 1,2 Hz), 343 (3 H, s,), 3,18 (1 H, dd, J = 6,6, 1,2 Hz), 2,66 (1 H, brs), 2,13 (1 H, add, J = 6,6, 6,6, 1,8 Hz), 2,02 (1 H, ddd, J = 15,0, 2,4, 24 Hz), 1,99 (1 H, d, J= 4,2 Hz), 1,29 (1 H, m), 1,28 (9 H, s), 1,412(9 H, s), 1,10 (3 H, d, J= 6,6 Hz), 1,06-1,00 (9 H, m), 0,74-0,61 (6 H, m) ppm. ºC RMN (150 MHz, CDCI3) 8: 166,6, 150,2, 128,3, 120,5, 82,2, 77,4, 72,1, 68,2, 67,7, 65,6, 51,1, 40,3, 38,7, 28,0, 27,6, 23,5, 20,9, 9,8, 7,3, 5,4 ppm.
IR (película): 3501, 2952, 2876, 1725, 1706, 1659, 1474, 1167 cm-!. HRMS (ESI) mliz: [M+Na]* calculado para Co7H52O7SiaNa, 567,3144; encontrado, 567,3157. Me Me o : O. : Ã OH MPMOC(=NH)CCI3 o : O. : Ã OMPM 2Oons atoTha toluene LR el SETA? el “ETA TES COMe TES COMe 4-s3 4-s4 Legenda da Figura: - tolueno
[00696] A uma suspensão agitada de álcool alílico 4-S83 (5,65 9, 10,4 mmol, 1 eq.) e La(OTf)3 (640 mg, 1,1 mmol, 10 % em mol) em to- lueno (21 mL) foi adicionado MPMOC(NH)CCI3 (6,0 g, 21 mmol, 2 eq.) por bomba de seringa durante 5,5 h.
Depois de ser agitada durante um adicional de 30 min, a mistura foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtO- Ac.
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (3 % em seguida 17 % de EtOAc em Hexanos) para produzir éter de MPM S-3 como uma mistura parcialmente separável com resíduo de reagentes. 4-S4: [a]2ºn +20,9 (c 1,0, CHCIa). *H RMN (600 MHz, CDCI3) 6: 7,20 (2 H, d, J=8,4 Hz), 6,89 (1 H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,03 (1 H, dd, J = 16,2, 1,2 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 4,20 (1 H, d, J=11,4 Hz), 4,19 (1 H, brs), 4,18 (1 H, dd, J = 12,0, 2,4 Hz) 4,11 (1 H, dd, J = 12,0, 1,2 Hz), 3,96 (1 H, ddd, J = 6,0, 2,4, 1,2 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 3,45 (1 H, ddd, J = 4,2, 2,4, 1,2 Hz), 3,27 (1 H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 3,14 (1 H, brs), 2,10 (1 H, dad, J = 7,2, 6,6, 2,4 Hz), 2,08 (1 H, ddd, J = 14,4, 2,4, 2,4 Hz), 1,61 (1 H, ddd, J = 14,4, 4,2, 4,2 Hz), 1,03 (9 H, s), 1,01 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (9 H, s), 0,98-0,94 (9 H, m), 0,65-0,50 (6 H, m) ppm. ºC RMN (150 MHz, CDCI3) 8: 166,7, 159,3, 147,7, 130,2, 129,3, 121,4, 113,7, 80,6, 77,9, 76,9, 70,5, 68,0, 67,5, 64,9, 55,2, 51,6, 38,6, 27,7, 27,2, 23,2, 20,5, 10,3, 7,0, 5,1 pom.
IR (película): 2950, 2875, 1726, 1659, 1612, 1513, 1168 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CasHeoOsSiaNa, 687,3719; encon- trado, 687,3706. ETA TsOH io a OMPM O MeOH, CH;Cl SPO: a à “a ? S em TATA CO2Me TES COMe 4-s4 4a
[00697] Esta desproteção seletiva de éter de TES pode ser realiza- da pelos dois procedimentos diferentes seguintes.
Desproteção sele- tiva com TSOH-H2O: A uma solução agitada do MPM-éter acima 4-S4 (calculado com 10,4 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (20 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado TSOH-H2O (10 mg, 0,0525 mmol, 0,5 % em mol) em temperatura ambiente.
Depois de ser agitado durante 30 min na mes- ma temperatura, TSOH-H2O adicional (20 x 3 mg, 0,450 mmol, 3 % em mol) foi adicionado a cada 30 min, e a mistura resultante foi agitada durante 4 h.
A mistura de reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca- da em Na2SO,. e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (3 % em seguida 33 % de EtOAc em Hexanos) para produzir álcool secondário 4-4 (5,04 9, 9,15 mmol, 88 % durante 2 etapas) como um óleo incolor, que é contaminado com uma pequena quantidade de resíduo de reagente.
Desproteção seletiva com HFIP: Uma solução do MPM-éter acima 4- S4 (-6 g) em 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (40 mL) e H2O (4 mL) foi agitada durante 10 h em temperatura ambiente.
A mistura de rea- ção foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna flash em sílica gel (3 % em seguida 33 % de EtOAc em Hexanos) para produzir álcool secondário 4-4 (4,2 g, 7,63 mmol, ca. 79 % em 2 etapas) como um óleo incolor,4-4: [a]ººp +18,8 (c 1,0, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CDCI3) ê: 7,20 (2 H, d, J = 12,0 Hz), 6,95 (1 H, dd, J = 16,2, 4,8 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 12,0 Hz), 6,07 (1 H, dd, J = 16,2, 1,2 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,35 (1 H, dd, J = 3,0, 3,0 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 12,6, 3,0 Hz), 4,19 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,18 (1 H, m), 4,16 (1 H, dd, J = 12,6, 1,2 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,76 (3 H, s), 3,53 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,45 (1 H, ddd, J = 10,8, 3,0, 3,0 Hz), 3,27 (1 H, brs), 3,24 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 2,19 (1 H, ddd, J = 14,4, 3,0, 3,0 Hz),
2,14 (1 H, dad, J = 8,4, 6,6, 2,4 Hz), 1,57 (1 H, ddd, J = 14,4, 3,0, 3,0 Hz), 1,03 (9 H, s), 1,02 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (9 H, s) ppm. ºC RMN (150 MHz, CDCI3) ô: 166,7, 159,3, 148,1, 130,2, 129,4, 121,6, 113,8, 82,1, 77,1, 76,6, 70,6, 69,3, 68,6, 64,4, 55,3, 51,6, 38,3, 36,7, 27,7, 27,2, 23,1, 20,3, 10,9 ppm. IR (película): 3538, 2938, 2859, 1725, 1658, 1612, 1514, 1251 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado pa- ra Co9HasOsSiNa, 573,2854; encontrado, 573,2846. FBu-—., TT rceBud ' col ES Tl EX ” CO Me CcooMe 44 4-sS5 Legenda da Figura: - tolueno
[00698] Auma solução agitada de 4-4 (2,80 g, 5,08 mmol, 1 eq.) em tolueno (340 mL) foram adicionados 18-coroa-6 (2,69 g, 10,2 mmol, 2 eq.) e K3sPO.a (21,6 g, 102 mmol, 20 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 14 h na mesma temperatura, 18-coroa- 6 adicional (671 mg, 2,54 mmol, 0,5 eq.) foi adicionado. Depois de ser agitada durante 5 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NH.CI aq. sat. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi la- vada com salmoura, secada em Na>2S0O:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para produzir 4-8S5 (2,64 g, 4,79 mmol, 94 %) como um óleo inco- lor. 4-8S5: [a]? -25,8 (c 1,0, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CDCI3) ô: 7,25 (2H,d,J=8,4 Hz), 6,88 (1 H, d J = 8,4 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,45 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,29 (1 H, ddd, J = 7,8, 4,2, 4,2 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 12,0, 6,0 Hz), 4,07 (1 H, dd, J = 12,0, 3,0 Hz), 3,98 (1 H, ddd, J = 9,6, 7,8, 3,6 Hz), 3,82-3,77 (4 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,60 (1 H, ddd, J = 6,0, 4,2, 3,0 Hz), 3,40 (1 H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 3,14 (1 H, dd,
J = 9,6, 9,6 Hz), 2,67 (1 H, dd, J = 15,6, 3,6 Hz), 248 (1 H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 2,11 (1 H, ddd, J = 13,2, 7,8, 7,8 Hz), 2,00-1,92 (2H, m), 1,21 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,03 (9 H, s), 1,01 (9 H, s) pom. ºC RMN (150 MHz, CDCI3) 8: 171,6, 159,4, 129,9, 129,7, 113,9, 80,4, 78,6, 73,7, 73,0, 72,4, 68,9, 66,9, 65,1, 55,3, 51,6, 39,5, 37,8, 31,9, 27,4, 27,1, 22,2, 20,8, 16,1 ppm. IR (película): 2934, 2858, 1740, 1612, 1514, 1250 cm-. HRMS (ESI) m/zz [M+Na]* calculado para C29Ha6OgSiNa, 573,2854; encontrado, 573,2847. H H = DIBAL H H E o E O E ;OMPM CHClo, -78ºC o E O E ;OMPM el SRTA el SRTRO A CooMe cHo 4-s5 4-5
[00699] A uma solução agitada de 4-S5 (5,0 g, 9,07 mmol, 1 eq.) em tolueno (100 ml) foi adicionado solução de DIBAL (11,3 mL de IM em hexanos, 11,3 mmol, 1,2 eq.) gota a gota a -78ºC. Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com acetona (0,3 mL). A mistura foi agitada durante 15 min e sal de Rochelle aq. sat. foi adicionado. Depois de ser agitada durante 3 h em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc. A camada or- gânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SOs,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (5 %, % em seguida 33 % de EtOAc em Hexanos) para produzir 4-5 (4,37 9, 8,49 mmol, 94 %) como um sólido amorfo incolor. 4-5: [a] -37,3 (c 1,0, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CDs) 6: 9,51 (1 H, t, J = 2,4 Hz), 7,21 (2 H, m), 6,82 (2 H, m), 4,33 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 4,24 (1 Hs, d J = 10,6 Hz), 4,17 (1 H, dd, JU = 12,3, 3,5 Hz), 4,11 (1 H, m), 3,99-3,91 (2 H, m), 3,31 (3 H, s), 3,26 (1 H, m), 3,0 (1 H, dd, J = 7,0, 4,1 Hz), 2,91 (1 H, m), 2,81 (1 H, dd, J = 10,6, 9,4 Hz), 2,40 (1 H, m), 2,34 (1 H, m),
2,18-2,08 (2 H, m), 1,54 (1 H, dt, J = 14,1, 5,3 Hz), 1,24 (9 H, s), 1,18 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,413 (9 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, CsDs) 8: 200,1, 160,6, 131,2, 130,4, 114,7, 81,4, 80,8, 74,5, 74,4, 73,3, 69,1, 68,2, 66,0, 55,4, 47,9, 40,9, 34,2, 28,4, 28,1, 23,6, 21,6, 17,3 ppm. IR (película): 2933, 2857, 1725, 1514, 1250, 1078 cm-!. HRMS (ESI) mliz: [M+Na]* calculado para CosH4u4O;7SiNa, 543,7272; encontrado, 543,2750. ET o . , v NS = Me Ne Õ (4 Legenda da Figura: - Ligante - Esponja de Prótons
[00700] Em uma caixa de luvas, a uma mistura de CrCl2 (104 mg, 0,849 mmol, 10 % em mol), ligante de (S)-sulfonamida (465 mg, 0,934 mmol, 11 % em mol), e sequestrante de prótons (200 mg, 0,934 mmol, 11 % em mol) foi adicionado MeCN (28 mL), e a solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. Em um frasco separa- do, 4-5 (4,37 g, 8,49 mmol, 1 eq.), 4-6 (5,22 g, 12,7 mmol, 1,5 eq.), LiCIl (720 mg, 17,0 mmol, 2 eq.), Mn (932 mg, 17,0 mmol, 2 eq.), Cp2ZrCl2 (2,48 g, 8,49 mmol, 1 eq.), e NICI:DEP (331 mg, 0,849 mmol, 10 % em mol) foram misturados juntos. Em seguida, solução de complexo de Cr foi transferida ao frasco, e a mistura resultante foi agi- tada vigorosamente durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc (100 mL). Serinato de potássio aquoso (0,5 M, 100 mL) e NaHCO; aq. sat. (100 mL) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada durante
1h.
A suspensão foi filtrada através de uma almofada de Celite.
A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca- da em Na>SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para pro- duzir um álcool alílico cru, que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
Uma solução de TBAF tamponada foi preparada por mis- tura da solução de TBAF (21 ml de 1M em THF, 21,0 mmol, 2,5 eq.) e AcOH (0,608 mL, 10,6 mmol, 1,25 eq.) em temperatura ambiente.
À uma solução agitada do álcool cru (calculado com 8,49 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado a solução de TBAF-AcOH a 0ºC.
A mistura de reação foi agitada durante 1 h na mesma temperatura, e em seguida extinguida com NH.CI aq. sat.
A mistura foi diluída com EtOAc.
A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca- da em Naz2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (20 %, 50 % em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos) para produzir 4- S6 (4,45 g, 6,69 mmol, 79 % durante 2 etapas) como um óleo incolor. 4-S6: [a]º% -23,9 (c 1,0, CHCIa). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 7,29 (2H, m), 6,86 (2 H, m), 5,45 (1 H, s), 5,01 (1 H, s), 4,52 (1 H, brd, J = 5,9 Hz), 4,47 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 4,43 (1 H, m), 4,38 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 4,02-3,95 (3 H, m), 3,87 (2 H, m), 3,57 (1 H, brs), 3,43 (1 H, brs), 3,37-3,30 (4 H, m), 3,25 (2 H, m), 3,07 (1 H, m), 2,98 (1 H, dd, J=7,6, 6,5 Hz), 2,93 (1 H, m), 2,61 (1 H, m), 2,55 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 2,29 (1 H, m), 2,24-2,14 (2 H, m), 2,12 (1 H, ddd, J = 14,2, 3,2, 3,2 Hz), 2,02 (2 H, m), 2,07-1,98 (2 H, m), 1,90-1,80 (3 H, m), 1,30 (3 H, d, J=7,0 Hz), 1,18 (1 H, m), 0,99 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 0,89 (3 H, d, J = 7,6 Hz), 0,74 (3 H, s), 0,69 (3 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 173,7, 159,8, 159,3, 131,1, 129,5, 114,1, 107,9, 100,0, 81,0, 80,1, 79,5, 75,7, 74,5, 72,2, 70,12, 70,11, 64,8, 64,4, 63,5, 60,2, 54,8, 41,5, 38,9, 38,8, 35,2,
31,3, 30,5, 29,4, 28,9, 22,9, 22,8, 22,7, 17,8, 14,3 ppm. IR (película): 3470, 2956, 2871, 1732, 1514, 1248, 1081, 1035 cm-. HRMS (ESI)m/z: [M+Na]* calculado para CasHs6O11Na, 687,3715; encontrado, 687,3715. HO H = HO H "= À À ” EtSiH À À ,. Ho É ú o, CH3Cb, 0 ºC Ho” Â â o & o” “Me ” “Me | sos Looa 4-s6 4-s7
[00701] Auma solução agitada de 4-S6 (4,45 g, 6,69 mmol, 1 eq.) e TESH (10,7 mL, 66,9 mmol, 10 eq.) em CH2Cl2 (90 mL) foi adicionado TESOTf (7,58 mL, 33,5 mmol, 5 eq.) gota a gota a 0ºC. Depois de ser agitada durante 3 h, a mistura foi vertida em NaHCO; aq. sat.. A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, se- cada em Naz2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neu- tra (10 %, 50 % em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos) para pro- duzir 4-S87 (2,57 g, 5,81 mmol, 87 %) como um óleo incolor 4-S7: [a]? -29,1 (c 1,0, MeOH). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 4,77 (1 H, s), 4,75 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,39 (1 H, m), 4,27-4,14 (2 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,88 (1 H, ddd, J = 11,9, 7,8, 4,4 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz), 3,57 (1 H, m), 3,52 (1 H, m), 3,46 (1 H, ddd, J = 7,5, 3,6, 3,6 Hz), 3,41 (1 H, m), 3,03 (1 H, dd, J = 5,0 Hz), 2,91 (1 H, brs), 2,88 (1 H, brs), 2,44 (2 H, m), 2,25 (1H. m), 2,07-1,85 (4 H, m), 1,76-1,65 (2 H, m), 1,31 (1 H, ddd, J = 12,8, 4,3, 1,8 Hz), 1,46 (1 H, ddd, JU = 15,0, 3,1, 3,1 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 0,95-0,87 (4 H, m), 0,85 (3 H, d, J = 7,6 Hz) (um próton de OH está faltando) ppm. ºC RMN (125 MHz,
C6Ds) 8: 173,5, 151,2, 104,6, 80,9, 78,6, 77,2, 76,7, 76,5, 71,0, 65,5, 63,5, 62,6, 60,3, 42,7, 38,7, 35,9, 35,0, 32,4, 31,3, 30,7, 18,0, 16,2, 14,3 ppm.IR (película): 3435, 2928, 1729, 1420, 1253, 1165, 1092, 1048, 639 cm-. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C23H38O8gNa,465,2459; encontrado, 465,2460. non nu nº À À 7, , acetone À À 7 e RR E e , WET o o Los Los 4-s7 4-7 Legenda da Figura: - acetona
[00702] Auma solução agitada de 4-S7 (1,83 g, 4,14 mmol, 1 eq.) e 2,2-dimetoxipropano (37,6 mL, 306 mmol, 30 eq.) em acetona (100 mL) foi adicionado CSA (236 mg, 1,02 mmol, 10 % em mol) a 0ºC. De- pois de ser agitada durante 30 min, a mistura foi aquecida em tempe- ratura ambiente e agitada durante 4 h. A reação foi extinguida com EtaN (2 mL), diluída com EtOAc e agitada durante 30 min. Em seguida, a mistura foi vertida em NaHCO; ag. sat.. A camada orgânica foi sepa- rada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na>SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi passado através de uma almofada de sílica gel (EtOAc) para produzir uma acetonida crua 4-7 como um óleo incolor. O material cru obtido foi usado na próxima reação sem outra purificação. Acetonida pura 4-7 (239 mg, 0,495 mmol) foi isolada em 91 % de rendimento a partir de diol (241 mg, 0,545 mmol). O produto foi obtido como um óleo incolor. 4-7: [a]º%o- 19,0 (c 1,05, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CsDs) 8: 4,91 (1 H, s), 4,72 (1 H, s), 4,39-4,36 (1 H, m), 4,09 (1 H, dd, J = 7,2, 4,2 Hz), 4,01-3,98 (2
H, m), 3,75 (1 H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 3,68 (1 H, dd, J = 7,8, 4,5 Hz), 3,63 (1 H, dd, JU = 12,3, 2,7 Hz), 3,52 (1 H, s), 3,45-3,40 (2 H, m), 3,37 (1H, d, J =7,2 Hz), 3,17 (1 H, dd, J = 3,6, 3,6 Hz), 2,711 (1 H, dd, J = 5,4, 3,0 Hz), 2,47-2,44 (2 H, m), 2,28-2,13 (4 H, m), 1,96-1,92 (1 H, m), 1,74-1,66 (2 H, m), 1,48 (3 H, s), 1,41 (1 H, ddd, J = 14,4, 4,5, 4,5 Hz), 1,32-1,30 (1 H, m), 1,21 (3 H, s), 1,17 (3 H, d, JU = 7,2 Hz), 1,00 (3 H, t, J=6,9 Hz), 0,94-0,87 (1 H, m), 0,87 (3 H, d, J = 6,6 Hz) ppm. *?C RMN (125 MHz, CsDs) 6: 173,2, 151,3, 104,7, 98,4, 78,3, 76,7, 75,8, 73,9, 70,2, 64,1, 63,7, 62,9, 60,0, 42,9, 40,6, 36,0, 34,5, 32,8, 31,2, 30,6, 28,8, 19,7, 18,0, 16,5, 14,3 ppm. FTIR (película): 3502, 2957, 2926, 2874, 1733, 1457, 1373, 1250, 1181, 1084, 1057, 1039, 977, 906, 836 em-!. HRMS (ESI) m/z: [M+NH4]"* calculado para CoasHasNOszg, 500,3218; encontrado, 500,3248.
Me Me º O. 8 Ã OH o : O. : Ã OH O o LX. LX. À or Loo a7 4-8
[00703] A uma solução agitada de 4-7 (calculado com 10,2 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionado DIBAL (22 mL, 22,4 mmol, 2,2 eq.) gota a gota a -78ºC. Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com acetona (0,30 mL) e agitada durante 15 min a -78ºC. Em seguida, sal de Rochelle aq. sat. foi adici- onado, e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 3 h, a mistura foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi combinado com outro material cru (ca. 400 mg) e purificado por croma-
tografia de coluna flash em sílica gel neutra (5 %, 20 % em seguida 33 % de EtOAc em Hexanos) para produzir aldeído 4-8 (4,1 g, 82-90 % durante 2 etapas) como um sólido amorfo incolor.
Reação de uma ba- telada: A uma solução de 4-7 (206 mg, 0,427 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (8,5 mL) foi adicionado DIBAL (0,94 mL de 1,0 M em Hexanos, 0,939 mmol, 2,2 eq.) gota a gota a -78ºC.
Depois de ser agitada durante 50 min na mesma temperatura, a reação foi extinguida com acetona (0,30 mL) e MeOH (0,30 mL). Em seguida, sal de Rochelle aq. a 20 % foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambi- ente.
A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (5 %, 20 % em seguida 33 % de EtOAc em Hexanos) para pro- duzir 4-8 (167 mg, 0,381 mmol, 89 %) como um sólido amorfo incolor. 4-8: [a]ºp -17,3 (c 1,0, CHCIa). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 6: 9,46 (1 H, t, J = 1,5 Hz), 4,92 (1 H, s), 4,73 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,41 (1 H, dd, J = 5,9 Hz), 4,02 (1 H, dd, J = 7,6,4,7 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 12,3, 2,9 Hz), 3,66 (1 H, dd, J = 7,6, 4,1 Hz), 3,60 (1 H, dd, JU = 12,3, 3,5 Hz), 3,48 (1 H, m), 3,39 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 3,27 (1 H, m), 3,12 (1 H, dd, J = 3,5, 3,5 Hz), 2,64 (1 H, m), 2,34-2,11 (6 H, m), 1,91 (1 H, m), 1,53-1,45 (4 H, m), 1,38 (1 H, ddd, J = 14,1, 4,7, 4,7 Hz), 1,24 (1 H, ddd, J = 12,6, 4,4, 2,3 Hz), 1,19 (3 H, s), 1,11 (3 H, d, J = 7,6 Hz), 0,89 (3 H, d, J=6,5 Hz), 0,86 (1 H, dd, J = 24,6, 12,3 Hz) pom. *º*C RMN (125 MHz, C6Ds) 6: 201,0, 151,2, 104,8, 98,4, 78,2, 76,6, 75,9, 74,2, 73,8, 70,2, 63,9, 63,2, 63,0, 42,9, 40,38, 40,36, 36,0, 34,5, 33,0, 29,0, 28,4, 19,5, 18,0, 16,4 ppm.
IR (película): 3506, 2923, 2852, 1723, 1374, 1112, 1086, 908 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CaaH38O7Na, 461,2510; encontrado, 461,2512.
SED o TE EE CRM
A
A 4108 ans Legenda da Figura: - Ligante - Esponja de Prótons - tolueno
[00704] Em uma caixa de luvas, a uma mistura de CrCl2 (46,2 mg, 0,376 mmol, 10 % em mol), ligante de (R)-sulfonamida (264 mg, 0,491 mmol, 13 % em mol), e sequestrante de prótons (97 mg, 0,453 mmol, 12 % em mol) foi adicionado MeCN (9,4 mL), e a solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. Em um frasco separa- do, 4-8 (1,65 g, 3,76 mmol, 1 eq.), 4-9-B (2,30 g, 4,14 mmol, 1,1 eq.), DTBMP (1,93 g, 9,40 mmol, 2,5 eq.), LiCl (319 mg, 7,52 mmol, 2 eq.), Mn (826 mg, 15,0 mmol, 4 eq.), Cp2ZrCl2 (2,75 g, 9,40 mmol, 2,5 eq.), e NiICI2: DEP (27,5 mg, 0,0752 mmol, 2 % em mol) foram misturados e em seguida a solução de complexo de Cr foi transferida para este frasco. Depois de ser agitada durante 1 h em temperatura ambiente, a reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc (15 mL). Serinato de potássio aq. (0,5 M, 15 mL) e NaHCO; aq. sat.. (15 mL) foram adicionados. Depois de ser agitada durante 1 h, a suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura.
A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um diol cru, que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
À uma solução agitada do diol cru (calculado com 3,76 mmol, 1 eq.) em MeOH (75 mL) foi adicionado K2CO; (5,2 g, 37,6 mmol, 10 eq.). A rea- ção foi aquecida a 60ºC e agitada durante 15 h.
Em seguida, H2O (7,5 mL) foi adicionado.
Depois de ser agitada durante um adicional de 3 h na mesma temperatura, a mistura foi resfriada em temperatura ambi- ente, filtrada através de uma almofada de Celite, e concentrada sob pressão reduzida.
Ao resíduo foram adicionados EtOAc, NH.CI aq. sat., e salmoura.
A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um ácido seco cru 10-B, que foi usado na próxima reação sem outra puri- ficação.
A macrolactonização foi testada sob condição de Shiina e condição de Yamaguchi.
Macrolactonização de Shiina: A uma solu- ção agitada de MNBA (7,8 g, 22,6 mmol, 6 eq.) em tolueno (2,5 L) foi adicionado DMAP (5,5 g, 45,1 mmol, 12 eq.) a 70ºC.Uma solução do 4-10-B cru (calculado com 3,76 mmol, 1 eq.) e DIPEA (3,9 mL, 22,6 mmol, 6 eq.) em tolueno (200 mL) foi adicionado à solução de MNBA por meio de uma bomba de seringa durante 15 h.
Depois da conclusão da adição, a seringa foi enxaguada com tolueno (40 mL). Depois de ser agitada durante um adicional de 30 min, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e lavada com HCl a 0,5 M e NaHCO; aq. sat., sucessivamente.
A camada orgânica foi secada em Na>2S0O;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna flash em sílica gel neutra (13 %, 25 %, 33 %, 50 %, 67 %, em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos) para produzir 4-11-B
(2,19 g, 2,74 mmol, 73 % durante 3 etapas) como um sólido incolor.
O produto obtido foi uma mistura de diastereômero em estereocentro de C-20 (dr = 19:1, determinado por *H RMN). Macroloctonização de Yamaguchi: A uma solução agitada de 4-10-B cru (calculado com 0,456 mmol) em THF (4,6 mL) foram adicionados NEt3 (0,159 mL, 1,14 mmol, 2,5 eq.) e cloreto de 2,4,6-triciorobenzoíla (139 mg, 0,57 mmol, 1,25 eq.). A mistura foi agitada durante 2 h, e em seguida filtrada atra- vés de uma almofada de Celite, que foi lavada com tolueno (35,4 mL). Em um frasco separado, DMAP (334 mg, 2,74 mmol, 6 eq.) foi dissol- vido em tolueno (290 mL, 1,6 mM) a 80ºC.
A solução de anidrido misto foi transferida em solução de DMAP por meio de uma bomba de serin- ga durante 13 h.
A reação foi resfriada em temperatura ambiente e ex- tinguida com NaHCO; ag. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combina- da foi secada em Na2S0O:, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (13 %, 25 %, 33 %, 50 %, 67 %, em seguida 100 % de EtOAc em Hexanos) para produzir 4-11-B (124 mg, 0,155 mmol, 34 % durante 3 etapas) como um sólido incolor. 4-11-B: [a]º% -72,5 (c 1,09, CHCI3). PF: 188-189ºC (recristalizado a partir de CH2CI2-EtOAc). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 5,22 (1 H, brs), 5,08 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 5,00 (1 H, ddd, JU = 10,6,7,6, 2,9 Hz), 4,94 (1 H, s), 4,82 (1 H, dd, J = 7,6, 5,3 Hz), 4,76 (1 H, brs), 4,68 (1 H, brd, J = 10,0 Hz), 4,55 (1 H, ddd, J = 10,3, 10,3, 4,1 Hz), 4,30 (1 H, dd, J = 4,1, 1,8 Hz), 4,17-4,07 (3 H, m), 3,98 (1 H, m), 3,90 (1 H, dd, J = 6,5, 4,7 Hz), 3,85 (1 H, brd, JU = 10,6 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,7, 4,1 Hz), 3,73 (1 H, m), 3,69 (1 H, dd, J = 12,0, 3,8 Hz), 3,65 (1 H, dd, J = 6,5, 4,1 Hz), 3,58-3,50 (2 H, m), 3,05 (1 H, dd, JU = 3,3, 3,3 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 16,4, 7,0 Hz), 2,76 (1 H, m), 2,72 (1 H, m), 2,62 (1 H, dd, J = 9,4, 1,8 Hz), 2,50-2,36 (3 H, m), 2,34-2,22 (3 H, m), 2,22- 2,03 (5 H, m), 1,97-1,85 (3 H, m), 1,72 (1 H, dddd, J = 9,8, 9,8, 9,8, 4,7
Hz), 1,62-1,27 (11 H, m), 1,26-1,21 (6 H, m), 1,06 (1 H, dd, J = 23,5, 12,3 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 6,5 Hz) pom. *?ºC RMN (125 MHz, C6Ds) ô: 171,3, 152,9, 152,7, 110,0, 105,0, 103,8, 98,7, 82,3, 81,0, 78,2, 78,1, 77,3, 76,9, 76,4, 76,1, 75,1, 74,7, 74,3 (xX2), 74,0, 70,4, 69,9, 68,5, 64,1, 63,9, 62,4, 48,5, 43,8, 41,5, 39,4, 39,3, 38,8, 36,3, 35,6, 32,5, 32,4, 31,11, 31,09, 30,62, 29,3, 28,5, 20,3, 18,1, 16,4 ppm. IR (pelícu- la): 2923, 2869, 1725, 1188, 1118, 1086, 755 cm-". HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CaHe2Oi3Na, 821,4083; encontrado, 821,4084. “oo , . A) E E ao " asB : 4a1nB
ES EO A "A Í (R4G6 : F Pa Legenda da Figura: - Ligante - Esponja de Prótons
[00705] —Acoplamento mediado por Ni/Cr de 4-8 com 4-9-B na pre- sença de catalisador de Cr preparado a partir de (R)-4-G e (R)-4-H foi realizado como segue: Em uma caixa de luvas, a uma mistura de CrCl? (7,0 mg, 10 % em mol), sulfonamida (R)-G (43,2 mg, 13 % em mol), sequestrante de prótons (14,7 mg, 12 % em mol) e LiCI (24,1 mg, 0,57 mmol, 1,0 eq) foi adicionado MeCN (1,4 mL, 0,4 M) e agitada durante 1hemta.. Em um frasco separado, 4-8 (250 mg, 0,57 mmol, 1,0 eq), 4-9-B (350 mg, 0,63 mmol, 1,1 eq), DTBMP (290 mg, 1,43 mmol, 2,5 eq), Mn (125 mg, 2,28 mmol, 4,0 eq) e Cp2ZrCl2 (0,42 g, 1,43 mmol, 2,5 eq) foram misturados, e a solução de complexo de Cr foi em se-
guida transferida para este frasco. Depois de ser agitada durante 1 min, HMPeNICI2 (2,2 mg, 1 % em mol; dopado em LiCI) foi adicionado. HMPeNICI2 adicional (2,2 mg, 1 % em mol; dopado em LiCI) foi adicio- nado depois de 1 e 2 h, respectivamente. A mistura de reação foi agi- tada durante 3 h totais em t.a.. A reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc (10 mL). Serinato de potássio aquoso (0,5 M, 3 mL) e NaHCO; aquoso saturado (3 mL) foram adicionados. Depois de ser agitada durante 1 h, a suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc, lavado com NaCl sat., secado em Na2SO;, filtrado e concentrado. Com o uso do procedimento indicado para o acoplamento com sulfonamida (R)-4-G, o produto cru foi convertido para macrolactona 4-11-B; desse modo, 296 mg de 4-11-B (65 % de rendimento total; dr = 29:1) foi obtido a partir de 250 mg de 4-8.
[00706] O acoplamento mediado por Ni/Cr com o catalisador de Cr preparado a partir de (R)-4-H foi realizado com uso do mesmo proce- dimento; 305 mg de 4-11-B (67 % de rendimento total; dr = 24:1) foi obtido a partir de 250 mg de 4-8.
[00707] —Sulfonamidas (R)-4-G, (R)-4- H, e (R)-4-1 foram sintetizadas por meio do esquema geral mostrado abaixo. Como um exemplo, a síntese de (R)-4-G é indicada abaixo. QD AT ao
QUO ADE AD Me nte "A
[00708] Etapa1:A uma suspensão de NaH (5,56 g, 60 % em óleo mineral, 140 mmol, 3,0 eq) em THF anidroso (100 mL) foi adicionado 5,8-dimetilnaptol (8,00 g, 46,5 mmol, 1,0 eq) a 0ºC com agitação du-
rante 1 h. Em seguida, 3-fluoro-2-nitrobenzonitrila (8,50 g, 51,2 mmol, 1,1 eq) foi dissolvido em THF (50 mL) adicionado por meio de seringa. A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 3 h em temperatura ambiente antes de extinguida com água a 0ºC. O solvente orgânico (THF) foi removido em vácuo, e a suspensão foi extraída com EtOAc (2 X 100 ml). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, água, secadas em Na>SO; e filtra- das. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar 16,1 g de produto cru, que foi purificado com cromatografia de coluna usando EtOAc: Hexanos (10 : 90) para proporcionar sólido vermelho puro (12,20 g, 38,4 mmol, 82 %). *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5: 7,96 (1 H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 8,4, 7,5 Hz), 7,46-7,40 (2H, m), 7,30-7,24 (1 H, m), 7,19 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,08 (1 H, dd, J=7,5, 11 Hz), 6,97-6,91 (1 H, m), 2,69 (3 H, s), 2,66 (3 H, s) pom. *º?C RMN (125 MHz, CDCI3) 5: 151,6, 151,5, 142,3, 135,6, 132,7, 130,9, 129,7, 127,7, 126,7, 126,5, 125,3, 123,5, 122,8, 117,6, 113,6, 108,0, 23,6, 20,1 ppm. IR (líquido) v 2963, 2929, 2242, 1599, 1573, 1442, 1357, 1263, 1135, 997, 908, 824, 793, 750,729 cm-/. HRMS (ESI) calculado para C19H14N2O3Na [M + Na]*: 341,0897, encontrado 341,0903.
[00709] Etapa 2: A uma solução do aduzido acima (12,20 g, 38,4 mmol, 1,0 eq) em EtOAc anidroso (150 mL) foi adicionado ACOH (17,5 ml, 307 mmol, 8,0 eq) seguido por Pd/C (0,61 g, 5,8 mmol, 0,015 eq). Um balão de hidrogênio foi ligado. Depois que a reação foi agitada du- rante 4 h, a suspensão foi filtrada através de celite, e uma mistura de salmoura e NaHCO; sat. (1:1) foi adicionado ao filtrado, extraído cui- dadosamente com EtOAc (2 X 50 ml), e o solvente orgânico foi remo- vido em vácuo, e o produto cru foi purificado por cromatografia de co- luna usando EtOAc:Hexanos (5:95) para proporcionar sólido amarelo puro (9,69 g, 33,6 mmol, 88 % de rendimento). *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5: 7,85 (1 H, dd, J = 8,5, 1,2 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 8,5, 7,5 Hz),
7,28-7,23 (1 H, m), 7,18 (1 H, dd, J = 7,1, 1,0 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 6,96 (1 H, dd, J = 7,6, 1,1 Hz), 6,67 (1 H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 6,59 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 4,74 (1 H, s), 2,75 (3 H, s), 2,68 (3 H, s). 1C RMN (125 MHz, CDCI3) 5: 153,3, 145,5, 141,7, 135,6, 132,5, 131,7, 129,1, 127,4, 126,6, 126,0, 125,4, 121,7, 120,9, 117,8, 117,3, 115,9, 96,7, 23,9, 20,1. IR (líquido) v 3477, 3366, 2963, 2930, 2218, 1621, 1481, 1232, 1140, 969, 824, 750, 731 cm-!.
[00710] Etapa 3: A uma solução do produto acima (9,60 g, 33,3 mmol, 1,0 eq) em clorobenzeno anidroso (80 mL) foi adicionado ao ZnCl2 (9,09 g, 66,7 mmol, 2,0 eq) e (R)-valino! (6,9 g, 66,7, 2,0 eq) em temperatura ambiente. A solução foi aquecida em refluxo durante 30 h e extinguida com água. A suspensão foi tratada com NH.OH (50 mL) com agitação durante 30 min e extraída com EtOAc (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, secadas em Naz2SO;, e filtradas. O solvente foi removido em vácuo, e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna usando EtO- Ac:Hexanos (15:85) para proporcionar um sólido amarelo claro puro (10,43 g, 27,9 mmol, 84 %). [alo -22,9 (c = 1,0, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5: 7,78 (1 H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,39 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 7,1, 0,9 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 7,2, 1,1 Hz), 6,97 - 6,92 (1 H, m), 6,72 (1 H, dd, JU = 7,8, 1,4 Hz), 6,56 (2 H, t J = 7,9 Hz), 6,51 (1 H, s), 4,38 (1 H, dd, J = 9,5, 8,2 Hz), 4,15 (1 H, ddd, J = 9,5, 8,1, 6,8 Hz), 4,05 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 2,87 (3 H, s), 2,68 (3 H, s), 1,89-1,78 (1 H, m, J = 6,6 Hz), 1,08 (38 H, d, J= 6,7 Hz), 0,98 (3 H, d, J = 6,8 Hz) pom. *º?C RMN (125 MHz, CDCI3) &: 163,6, 154,8, 144,8, 140,9, 135,5, 132,4, 132,2, 128,7, 127,2, 126,5, 125,5, 124,2, 120,5, 120,1, 115,1, 114,4, 110,2, 73,1, 69,0, 33,3, 24,5, 20,2, 19,1, 18,7 ppm. IR (líquido) v 3478, 3282, 2958, 1634, 1592, 1551, 1472, 1362, 1228, 1192, 1075, 981, 823, 734 cm-'. HRMS (ESI) calculado para CoiHa6sClaN202 [M+H]*: 375,206/7, encontrado
375,2051;.
[00711] Etapa 4: A uma solução do produto acima (10,41 g, 27,8 mmol, 1,0 eq) em piridina anidrosa (70 mL) foi adicionado cloreto de 3,5-diclorobenzenossulfonila (10,26 g, 41,8 mmol, 1,5 equiv) e DMAP (36 mg, 0,3 mmol, 0,01 eq). A solução foi agitada em temperatura am- biente durante a noite antes de extinguida com água. A mistura foi ex- traída com EtOAc (2 X 50 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCI 1N (3 X 50 ml), salmoura e água. A camada orgânica foi secada em Na2SO; e filtrada. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar o produto cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna usando EtOAc:Hexanos (15:85) para proporcionar um sólido branco puro (R)-4-G (12,82 g, 22,0 mmol, 83 %). A recristaliza- ção a partir de EtOAc/Hexanos produziu 10,31 g de cristais brancos. (R)-4-G: [alo?º -12,1 (c = 1,0, CHCI3). pf = 138-140ºC. '*H RMN (600 MHz, CDCI3) 5: 12,71 (1 H, s), 7,78 (2H, s), 7,56 (4 H, brs,), 7,45-7,42 (2H, m), 7,19-7,14 (3 H, m,), 7,02 (4 H, s), 7,01-6,97 (4 H, m), 6,90 (2 H, brs), 6,85 (2 H, s), 6,80 (2 H, s), 4,48 (1 H, dd, J = 9,6, 8,3 Hz), 4,25 (1 H, brs), 4,17 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,64 (1,3 H, s), 2,37 (1,7 H, s), 2,18 (3 H, s), 1,92 (1 H, m), 1,15 (3 H, s), 1,04 (3 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, CDCI3) 5: 163,4, 152,1, 150,7, 145,0, 135,4, 134,7, 132,2, 131,3, 130,9, 128,7, 127,0, 126,5, 125,2, 124,8, 124,6, 123,6, 123,1, 122,3, 121,7, 121,0, 118,3, 116,9, 115,9, 72,7, 70,1, 33,3, 23,2, 20,1, 18,8 ppm. IR (líquido) v 3078, 2959, 2929, 1639, 1571, 1464,1339, 1265, 1164, 1134, 989, 923, 801, 746, 669, 576 cm-!. HRMS (ESI) calculado para CaoH28ClI2aN204S [M+H]*: 583,1220, encontrado 583,1233;
[00712] Utilizando o mesmo procedimento, sulfonamidas (R)-4-H e (R)-4-| foram sintetizados. (R)-4-H: [alo? -9,1 (c = 1,0, CHCI3). pf = 117-119ºC. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 12,77 (1 H, s), 7,85 - 7,78 (1 H, m), 7,67 - 7,59 (2 H, m), 7,59 - 7,55 (2 H, m), 7,47 (1 H, ddd, J = 8,2, 6,9, 1,3 Hz), 7,40 - 7,30 (2 H, m), 7,02 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 6,89 -
6,82 (3 H, m), 4,49 (1 H, dd, J = 9,6, 8,3 Hz,), 4,25 (1 H, ddd, J = 9,6, 8,1, 6,8 Hz), 4,17 (1 H, t, JU = 8,3 Hz), 1,97 - 1,86 (1 H, m, JU = 6,8 Hz), 1,15 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 1,04 (3 H, d, J = 6,7 Hz) pom. *?C RMN (125 MHz, CDCI3) 5 163,5, 150,9, 150,2, 145,3, 134,9, 131,1, 127,7, 126,8, 126,6, 126,1, 125,7, 124,8, 124,7, 124,6, 124,3, 123,9, 121,8, 121,5, 118,4, 114,1, 72,8, 70,3, 33,4, 18,9 ppm. IR (líquido) v 3076, 2959, 2929, 1639, 1571, 1465, 1389, 1339, 1268, 1165, 1134, 1078, 980, 800, 739, 580 cm-!. HRMS (ESI) calculado para CogH25ClaN201S [M+H]*: 555,0907, encontrado 555,0915. (R)-4-1: [a]o2º +13,4 (c = 1,0, CHCI3). pf = 96-98ºC. *HRMN (600 MHz, CDCI3) 5: 12,27 (1 H, brs), 7,86-7,94 (2 H, m), 7,50-7,54 (1 H, m), 7,43 (1 H, d, JU = 7,8, Hz), 7,13 (1H,t,J=8,1 Hz), 7,01 (1 H, d, JU = 8,3 Hz), 4,40-4,48 (1 H, m), 4,06- 4,20 (3 H, m), 1,83-1,91 (1 H, m), 1,79 (1 H, brd, JU = 12,2 Hz), 1,71 (1 H, br d, J = 12,2 Hz,), 1,55 (1 H, m), 1,31-1,43 (2H, m), 1,10 (3 H, d, J =6,6 Hz), 0,99 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,85 (3 H, d, JU = 6,8 Hz), 0,87 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,40 (1 H, q, J = 12,0 Hz), 0,25 (1 H, q, JU = 12,0 Hz), 0,20 (1 H, q, J = 12,0 Hz); *º9C RMN (125 MHz, CDCI3) 5: 163,4, 150,5, 146,3, 135,3, 131,5, 128,9, 125,2, 124,8, 120,8, 119,1, 117,2, 76,7, 72,6, 69,8, 42,9, 39,1, 39,0, 33,1, 30,4, 30,4,22,0, 18,7, 18,6. IR (líqui- do) v 3079, 2951, 2926, 2869, 1638, 1571, 1467, 1337, 1269, 1165, 1014, 940, 801, 744, 606, 577 cm-. HRMS (ESI) m/z 539,1556 [(M+H)]*; calculado para CosH3a3ClaN2048: 539,1533]. 5,8-Dimetil-1-naftol Me Me Me oTs x step 1 step 1 Me " Me Me OH Legenda da Figura: - etapa
[00713] Etapa 1: Uma solução agitada de bromotosilato (veja, por exemplo, Velder, J.; Robert, T.; Weidner, |.; Neudçrfl, J.M. Adv. Synth.
Catal. 2008, 350, 1309) (20,0 g, 56,5 mmol, 1,0 equiv) e furano recém- destilado (34 mL, 452 mmol, 8,0 equiv) em 150 mL de THF foi resfria- da sob nitrogênio a -78ºC, e n-BuLi (34 mL, 84,7 mmol, 2,5 M, 1,5 equiv) foi adicionado gota a gota. A agitação continuou durante 10 h, durante o tempo em que a solução foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Veja, por exemplo, Jung, K.Y.; Koreeda, M. J.Org.Chem. 1989, 54, 5667. A reação foi extinguida pela adição de algumas gotas de solução de cloreto de amônio aquosa saturada. O solvente foi eva- porado, e o resíduo acastanhado resultante foi apreendido em 200 mL de dietil éter. A solução etérea foi lavada com salmoura (100 mL) e água (100 mL), e secada em Na2SO, anidroso. A evaporação do sol- vente sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna flash em sílica gel com acetato de etila/hexanos (1:9) como o eluente, produziu o aduzido com o sólido amarelo claro (8,64 g, 50,2 mmol, 88 %). *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5: 7,03 (2 H, dd, J = 1,0, 1,0 Hz), 6,72 (2H, s), 5,8 (2 H, dd, JU = 1,0,1,0 Hz), 2,3 (6 H, s) pom.
[00714] Etapa2:A uma solução de Cu(OTf)2 (0,358 g, 0,99 mmol) em DCE anidroso (10 mL) a 4ºC, o aduzido acima (3,41 g, 19,8 mmol) em DCE (10 mL) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi agitada em t.a. até a reação estar completa (mo- nitoramento por TLC). A mistura foi em seguida extinguida pela adição de H2O (20 mL), extraída com CH2Cl2 (50 mL) e secada em Na2SOa. O produto cru desse modo obtido foi purificado por cromatografia de co- luna flash em sílica gel com cloreto de metileno/hexanos (2:3) com o eluente, para produzir o 5,8-dimetil-1-naftol com o sólido cristalino branco (2,67 g, 15,5 mmol, 77 %). pf = 76-78ºC; '*H RMN (600 MHz, CDCI3) 5: 7,55 (1 H, dd, JU = 8,5, 1,1 Hz), 7,33-7,23 (1H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 7,1, 1,0 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 7,1, 1,0 Hz), 6,75 (1 H, dd, J = 7,4, 1,1 Hz), 5,19 (1 H, s), 2,92 (3 H, s), 2,61 (3 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, CDCI3) 5: 154,3, 135,5, 132,9, 131,8, 127,7, 126,9, 125,4,
123,8, 117,6, 110,2, 24,8, 20,2 ppm. IR (líquido) v 3322, 3032, 2930, 2898, 1589, 1461, 1413, 1277, 1240, 1138, 897, 737 cm-'. Syn,Syn, syn-3, 5-Dimetilciclo-haxan-1-ol Me Me Me Me step 1 step 2 step 3 o LOTA EO, Legenda da Figura: - etapa
[00715] Etapa 1: Pd/C (Degussa úmida, 5 % em peso; 1,2 g, 8,46 mmol, 0,05 eq) foi adicionado à solução de 3,5-dimetilciclo-hexanona (21,0 g, 169 mmol, 1,0 eq) em isopropanol (210 mL). A atmosfera in- terna foi substituída com H2 (balão). A mistura de reação foi agitada sob H> (balão) em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de re- ação crua foi filtrada através de almofada de Celite, e o filtrado foi dilu- ído com 100 mL de água. A cetona foi extraída com pentano (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), secadas em Na2SO;,, e concentradas sob pressão reduzida, para produzir 21,3 g de produto cru (relação syn:anti = 33:1 por análise por *H RMN). O produto cru 2 foi usado para a próxima etapa sem ou- tra purificação.
[00716] Etapa 2: A uma solução de 3,5-dimetilciclo-hexanona (-21,0 g, 0,17 mol, 1,0 eq) em hexanos anidrosos (315 mL) foi adicio- nado isopropanol anidroso (129 mL, 1,70 mol, 10 eq), seguido por me- tal de sódio (24,4 g, 102 mmol, 6,00 eq) foram adicionados sob atmos- fera de N2 a 10ºC. A solução resultante foi agitada vigorosamente nes- ta temperatura, lentamente aquecida em temperatura ambiente, e agi- tada durante outras 2 h. A reação foi extinguida pela adição de um HCI aquoso (100 mL, 3,0 M) a 0ºC, diluída com Et2O (100 mL), e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída por Et2O (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO., e concentradas sob pressão reduzida para produzir 19,1 g de produto cru (a relação diastereomérica foi > 45:1 por *H RMN). O produto des- se modo obtido foi purificado por recristalização de seu feniluretano.
[00717] Etapa3: À solução de álcool cru (19,1 g, 149 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2> (200 mL) foi adicionado fenil isocianato (19,4 mL, 179 mmol, 1,2 equiv) seguido por DMAP (0,98 g, 7,46 mmol, 0,05 eq). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h. Depois da conclusão da reação (por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de almofada de sílica gel e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi dissolvido em EtOAc e diluído com grande excesso de hexanos. A solução foi deixada repousar durante a noite a 0ºC e os cristais brancos foram precipitados. Os cristals foram coleta- dos por filtração e lavados com hexanos frios para produzir uretano (31,22 g; 75 % de rendimento total a partir de 3,5-dimetilciclo- hexanona; dr = aproximadamente 200 : 1). p.f. 95-97ºC (ref. 106- 107ºC)s. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 6: 7,38-7,34 (2 H, m), 7,28 (2H, t, J=15 Hz), 7,05 (1 H, t, J = 15 Hz) 6,52 (1 H, br), 4,7 (1 H, m), 2,04 (1 H, dd, J = 3,4Hz, 3,2 Hz), 1,63 (1 H, dt, us = 14 Hz, Jr = 1,2 Hz), 1,57- 1,52 (2 H, m), 0,96 (2 H, m), 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,56 (1 H, q, J= 12 Hz). ºC RMN (125 MHz, CDCI3) 6: 153,3, 138,1, 128,9, 123,2, 118,5, 73,9, 42,9, 40,2, 30,6, 22,1. IR (líquido) v 3313, 2949, 2925, 1702, 1598, 1539, 1442, 1312, 1221, 1052, 751, 691 cm-!. HRMS (ESI) m/z: (M+Na)* calculado para CisH2:NO>2Na, 270,1484; encontra- do, 270,1464.
[00718] Etapa4: Uma solução de uretano (31,2 g, 126,2 mmol) em % de NaOH/MeOH (320 mL) foi aquecida até 60ºC e agitada duran- te 18 h nesta temperatura. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída por EtOAc/hexanos (1:1) e lavada com H2O, HCI 1N (3 x 100 mL), e salmoura, secada e concentrada. A destilação do produto cru produziu syn,syn,syn-3,5-dimetilciclo-haxan-1-0l puro (14,42 g; líquido incolor; 90 % de rendimento). *H RMN (500 MHz,
CDCI3) 8: 3,60 (1 H, m), 1,92 (2H,m), 1,58 (1H m), 1,49-1,42 (3 H, m), 0,92 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 0,82 (2 H, q, J = 15 Hz), 0,51 (1 Hs, q, J=15 Hz) ppm. *º*C RMN (125 MHz, CDCI3) 8: 70,3, 44,0, 43,1, 30,7, 22,2 ppm. nto o DONO o o o o O 1 E 1 4 11-B 4-s9
[00719] Auma solução agitada de 4-11-B (1,42 g, 1,78 mmol, 1 eq., dr = -20 : 1) em CH2Cl2 (8,9 mL) e MeOH (8,9 mL, 0,2 M) foi adiciona- do TSOH-H2O (16,9 mg, 0,089 mmol, 5 % em mol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1 h, a reação foi extinguida com Et3N (0,1 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi sepa- rada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na>SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um diol cru 4-S9, que foi usado na próxima reação sem outra purificação. Para o propósito analítico, um cristal único de 4-S9 foi obtido por método de difusão de vapor (CH2Cl>-Et2O0) (Veja a Figura 14B). 4-S89: [a]ººp-69,5 (c 1,02, CHCI3). PF: 239-241ºC (recristalizado a partir de CH2CI2-Et20). *H RMN (600 MHz, CD2Cl2) ô: 5,03 (1 H, s), 4,95 (1 H, s), 4,84 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,66 (1 H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 4,56 (1 H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 2,54 (1 H, dd, J = 3,9, 3,9 Hz), 4,38 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,29 (1H,s), 4,23 (1 H, ddd, J = 9,9, 9,9, 4,2 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 5,7, 5,7 Hz), 4,09 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 4,03 (1 H, dd, J = 6,3, 3,9 Hz), 3,87 (1 H, s), 3,84-3,79 (2 H, m), 3,71-3,62 (4 H, m), 3,50-3,43 (2 H, m), 3,64 (1 H, dd, J = 6,6, 4,2 Hz), 3,32 (1 H, s),
2,89 (1 H, dd, J = 9,3, 1,5 Hz), 2,81-2,77 (1 H, m), 2,51 (1 H, dd, J = 17,1, 9,9 Hz), 2,37 (1 H, dd, JU = 17,1, 2,1 Hz), 2,35-2,32 (2 H, m), 2,26 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 2,23-2,07 (4 H, m), 2,05-2,03 (1 H, m), 1,96-1,91 (2 H, m), 1,88-1,78 (3 H, m), 1,72-1,65 (2 H, m), 1,56 (1 H, ddd, J = 12,3, 12,3, 4,8 Hz), 1,51-1,31 (5 H, m), 1,17-1,413 (1 H, m), 1,15 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,10-1,083 (1 H, m), 1,410 (3 H, d, J = 6,6 Hz) ppm. *?C RMN (125 MHz, CD2Cl2) ô: 171,2, 153,2, 152,4, 110,3, 104,7, 104,4, 82,9, 81,7, 80,2, 78,1, 77,6, 77,5, 77,1, 75,9, 75,5, 74,7, T4,5, TA4,4, 74,3, 73,9, 73,8, 68,9, 66,1, 64,4, 63,9, 48,8, 44,2, 41,0, 39,2, 37,1, 36,4, 35,9, 35,3, 35,2, 31,9, 31,7, 31,3, 30,8, 29,1, 18,3, 16,9 ppm. FTIR (película): 3502, 2926, 2854, 1734, 1189, 1135, 1071, 1020, 995, 753 cm-". HRMS (ESI) m/z: [M+NH,]* calculado para Ca1H62NO13, 776,4216; encontrado, 776,4230. H : O. DA O. 2.110 2.6:utáine, H nu" o [ o. VT? LX. 4 O “ Lo, o.
4-so 4128 Legenda da Figura: - 2,6-lutidina
[00720] A uma solução agitada de 4-S9 (cru, calculado com o 1,78 mmol) em CH2Cl2 (17,8 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (1,04 mL, 8,93 mmol, 5 eq.). A mistura foi resfriada a -78ºC, e em seguida Tf2O (0,36 mL, 2,14 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado. Depois de ser agitada durante min na mesma temperatura, TESOTf (0,60 mL, 2,65 mmol, 1,5 eq) foi adicionado. A reação foi aquecida a 0ºC com banho de gelo. De- pois de ser agitada durante um adicional de 20 min, à reação foram adicionados DMF (35,6 mL) e Nal (1,33 g, 8,87 mmol, 5 eq). A mistura resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2,5 h.
Em seguida, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com TBME.
A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (9 %, 13 %, 17 %, em seguida 25 % de EtOAc em Hexanos) para produzir iodo 4-12- B (1,64 g, 1,67 mmol, 94 % durante 2 etapas), que foi uma mistura de epímero C20 (dr = -25:1), como um sólido incolor.
O epímero C20 foi separado por purificação por HPLC (Coluna: DuPont Instruments ZORBAL SIL 21,2 mm x 25 cm (880952-101), Solvente: 10 % de iPrOH em Hexanos, Taxa de fluxo: 10,0 mL/min., Detecção: UV em 254 nm e 220 nm, trrdesejada) = 19 min. tr(epimero c20) = 25 min.). 4-12-B: [a]2ºp-33,2 (c 1,0, CHCI3). PF: 158-160ºC (recristalizado a partir de He- xanos-iPrOH). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8:5,17 (1 H, s), 5,12(1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,92 (1Hm s), 4,78 (3 H, m), 4,67 (1 H, brd, J = 10,0 Hz), 4,53 (1 H, ddd, JU = 10,0, 10,0, 4,1 Hz), 4,27 (1 H, dd, J = 3,5, 1,8 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 4,7, 4,7 Hz), 4,10 (1 H, dd, J = 4,7, 4,7 Hz), 4,06 (1 H, m), 4,00 (1 H, m), 3,89 (1 H, dd, J = 6,5, 4,7 Hz), 3,79 (1 Hd, d, J= 11,2 Hz), 3,75-3,67 (2 H, m), 3,64 (1 H, dd, J = 6,5, 4,1 Hz), 3,36-3,28 (3 H, m), 3,20 (1 H, ddd, J = 6,7, 6,7, 1,8 Hz), 3,03 (1 H, dd, J = 4,7, 3,5 Hz), 2,78 (1 H, dd, J = 16,7, 7,3 Hz), 2,71 (1 H, m), 2,60 (1 H, dd, J = 9,7, 21 Hz), 2,41-2,23 (5 H, m), 2,23-1,90 (8 H, m), 1,84 (1 H, m), 1,73 (1 H, m), 1,58-1,27 (8 H, m), 1,17 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,08 (1 H, dd, J = 24,1, 12,3 Hz), 1,02 (9 H, t, J = 7,9 Hz), 0,99 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 0,67 (6 H, q, J = 8,2 Hz) ppm. ??C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 171,4, 153,0, 152,6, 110,0, 105,0, 103,6, 82,4, 81,0, 80,0, 78,7, 78,0, 77,7, 76,9, 76,1, 75,6, 74,8, 74,7, 74,08, 74,06, 73,9, 70,1, 68,5, 64,9, 64,0, 48,6, 43,9, 41,4, 39,4, 39,3, 39,0, 36,3, 36,2, 35,5, 32,5, 31,1, 30,7, 30,6, 29,0, 18,1 16,6, 73,2, 5,7, 5,4 ppm.
IR (película): 2951, 2874, 1726, 1087, 1016, 996, 907, 753 cm-". HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* cal-
culado para Ca7H711012SiNa, 1005,3652; encontrado, 1005,3649. E o. no OH 1. ACO, py, CHZChL, ft. TBSO : O. 2 OAc mê À z A A j NS “Me DM “Me Lcooue Loo bis-TBS-4-8 Legenda da Figura: - 2,6-lutidina
[00721] A uma solução agitada de álcool (1,30 g, 2,77 mmol) em CH2Cl2 (26 mL) foi adicionado piridina (1,35 mL, 16,6 mmol), anidrido acético (0,79 mL, 8,3 mmol) a 0ºC. A reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente, adicionado MeOH a 0ºC, e ainda agitada durante 5 h em temperatura ambiente. NAHCO3 aq. sat. foi adicionado à reação, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 três vezes. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO. e evaporadas. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (3 % de EtOAc em hexanos) para fornecer acetato (1,35 g, 2,64 mmol, 96 %) como um óleo pálido.
[00722] A uma solução agitada de acetato (1,35 g, 2,64 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (26 mL) e MeOH (26 mL) foi adicionado CSA (30,7 mg, 0,089 mmol, 5 % em mol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 3 h, a reação foi extinguida com Et3N (0,2 mL) e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquo- sa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2S0O:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Este cru foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00723] A uma mistura de álcool (2,644 mmol, 1 eq.) e 2,6-lutidina (2,2 mL,18,7 mmol) em CH2CI2 (30 mL) foi adicionado TBSOTf (2,15 mL, 9,3 mmol) gota a gota a -78ºCand a mistura de reação foi agitada durante 30 min na mesma temperatura antes da adição de NaHCO3 aq. sat.. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 duas vezes e as fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi conectado à bomba de alto vácuo para remover a 2,6-lutidina restante. O resíduo obtido foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (10 % em seguida %EtOAc em hexanos) para produzir TBS éter (1,83 g, 99 % durante 2 etapas) como um óleo pálido.
[00724] Auma solução de bis-TBS éter (1,40 g, 2,0 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado DIBAL (5 mL de 1,0 M em Hexanos, 5 mmol, 2,5 eq.) gota a gota a -78ºC. Depois de ser agitada durante 30 min na mesma temperatura, a reação foi extinguida com acetona (0,30 mL) e MeOH (0,30 mL). Em seguida, sal de Rochelle aq. a 20 % foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambi- ente. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (5 %, 20 % em seguida 33 % de EtOAc em Hexanos) para pro- duzir bis-TBS-4-8 (1,105 g, 1,76 mmol, 88 %) como um sólido amorfo incolor. bis-TBS-4-8: [a]ººpn -22,4 (c = 1,0, CDCIa). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 9,40 (1 H, br s), 4,89 (1 H, br s), 4,73 (1 H, brd, J = 1,9 Hz), 4,29 (1 H, q, J = 5,6 Hz), 3,88 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 3,83 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,68 (1 H, td, J = 3,5, 1,6 Hz), 3,60 (1 H, td, J = 3,7, 2,1 Hz), 3,59- 3,50 (1 H, m), 3,36 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 3,26 (1 H, td, J = 6,2, 1,7 Hz), 3,24-3,18 (1 H, m), 3,05 (1 H, t, J = 2,4 Hz), 2,32-2,25 (1 H, m), 2,17- 2,05 (4 H, m), 2,00 (1 H, dt, JU = 14,6, 3,4 Hz,), 1,94-1,83 (1 H, m), 1,48- 1,34 (2 H, m), 1,27 (1 H, dt, J = 14,5, 3,9 Hz), 1,22-1,47 (1 H, m), 1,01 (9 H, s), 1,0 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 0,97 (9 H, s), 0,86 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 0,84-0,76 (1 H, m), 0,11 (3 H, s), 0,10 (6 H, s), 0,05 (3 H, s)ºC
RMN(125 MHz, C«Ds) 5: 200,2, 150,8, 128,2, 104,4, 80,9, 78,9, 76,4, 75,7, T4,4, 72,1, 64,2, 63,4, 62,6, 42,4, 39,8, 39,4, 35,6, 35,4, 32,6, 27,9, 25,8, 25,7, 18,2, 18,1, 17,7, 16,2, -4,3, -5,2, -5,3, -5,4. IR (líquido) v 3518, 2955, 2928, 2855, 1726, 1471, 1462, 1372, 1252, 1092, 836, 755 cm-!. HRMS (ESI) calculado para Ca3Hes307Siz [M+H]*: 627,4107, encontrado 627,4108. SE o = SS Qu é RO DO : 2 Gu SD Aros DO o Legenda da Figura: - Ligante - Esponja de Prótons - tolueno
[00725] Em uma caixa de luvas, a uma mistura de CrCl2 (3,9 mg, 10 % em mol), ligante de sulfonamida (R)-I (24,1 mg, 13 % em mol), se- questrante de prótons (8,2 mg, 12 % em mol) e LiCI (13,2 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq) foi adicionado MeCN (0,8 mL, 0,4 M) e agitada durante 1hemta. Em um frasco separado, bis-TBS-4-8 (0,20 g, 0,32 mmol, 1,0 eq), 4-9-A (0,23 g, 0,35 mmol, 1,1 eq), DTBMP (0,16 g, 0,79 mmol, 2,5 eq), Mn (70,1 mg, 1,28 mmol, 4,0 eq) e Cp2ZrCl2 (0,23 g, 0,79 mmol, 2,5 eq), e a solução acima de complexo de Cr foi transferida, e a mistura foi agitada durante 1 min, em seguida NiCI2-HMP (1,3 mg, 2 % em mol, 0,02 eg, dopado em LiCIl) foi adicionado. NiCI2-HMP adicio- nal (1,3 mg cada, 2 % em mol, 0,01 eq, duas vezes, dopado em LiCI)
foi adicionado depois de 1 e 2 h, respectivamente. No total a mistura de reação foi agitada durante 3,5 h em t.a. A reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc (10 mL). Serinato de potássio aquoso (0,5 M, 2 mL) e NaHCO; aquoso saturado (2 mL) foram adicio- nados. Depois de ser agitada durante 1 h, a suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc, lavado com NaCl sat., secado em Na>SO:, filtrado e concen- trado. Sem outra purificação, o cru foi usado na próxima reação.
[00726] Auma solução de 4-S9 (estimado como 0,32 mmol, 1,0 eq) em MeOH (8 mL) foi adicionado K2CO; (0,44 g, 3,2 mmol, 10,0 eq). À reação foi aquecida a 60ºC e agitada durante 15 h. Em seguida, H2O (0,4 mL) foi adicionado. Depois de ser agitada durante um adicional de 3 h na mesma temperatura, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, NHaCI sat. e NaCl sat.. A mistura foi extraída por cinco vezes com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas foram secadas em Na2SO:, filtradas e concentradas. Sem ou- tra purificação, o produto cru foi usado na próxima reação.
[00727] A uma solução de MNBAº (reagente de Shiina, 0,658 g, 1,91 mmol, 6,0 eq) em tolueno quente (200 mL) a 70ºC foi adicionado DMAP (0,47 g, 3,83 mmol, 12,0 eq). Uma solução de ácido carboxílico S10 (estimado como 0,32 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,66 mL, 3,83 mmol, 12,0 eq) em tolueno (20 mL) foi adicionado à mistura de reação por meio de bomba de seringa durante 15 h. Depois da conclusão da adição, a seringa foi lavada com tolueno (20 mL) e agitada durante um adicional de 30 min. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e lavado com HCI a 0,5 M, NaHCO; sat., sucessivamente. A camada orgânica foi secada em Na>SO;, filtrada e concentrada. Cromatografia flash (SiO> neutra, Hexanos/EtOAc= 40/1, 20/1, 5/1 em seguida 4/1 produziu sólido crista-
lino branco 4-11-A (211 mg, 0,19 mmol, 54 % durante 3 etapas). A es- tereosseletividade total (dr = 25:1) foi estimada a partir de espectro de 17H RMN de 4-11-A desse modo obtido.
[00728] Sob a condição dada na página S18, acoplamento mediado por Ni/Cr de bis-TBS-4-8 com 4-9-A na presença de catalisador de Cr preparado a partir de (R)-4-G e (R)-4-H foi realizado. Seguindo o pro- cedimento dado acima, o produto de acoplamento cru foi convertido para a macrolactona acetonida, para determinar o rendimento total e estereosseletividade; sulfonamida (R)-4-H produziu 58 % de rendimen- to total a partir de bis- TBS-4-8 (escala de 200 mg) e dr = 28:1, enquan- to que sulfonamida (R)-4-G produziu 58 % de rendimento total a partir de bis-TBS-4-8 (escala de 200 mg) e dr = 27:1,11-A: [a]º% -54,8 (c = 1,0, CDCI3). pf = 88-89ºC. *H RMN (600 MHz, CDs) 5: 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 6,03 (1 H, s), 5,11 (1 H, br s), 5,02 (1 H, br s), 4,89 (1 H, br s), 4,76-4,71 (3 H, m), 4,61 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 4,44 (1 H, td, JU = 10,5, 10,0, 4,3 Hz), 4,36 (1 H, brs), 4,32 (1 H, dt, J=5,3, 0,9 Hz), 3,4 (1 H, q, J = 3,9 Hz), 3,26 (1 H, td, J = 6,2, 1,9 Hz), 3,19 (3 H, s), 3,09 (1 H, dd, J = 4,7, 3,1 Hz), 2,72 (1 H, dd, J = 16,8, 7,7 Hz), 2,62 (1 H, ddt, J = 15,5, 7,7, 24 Hz), 2,48 (1 H, dd, J= 9,5, 1,8 Hz), 2,35 (1 H, dd, J = 16,8, 4,4 Hz ), 2,32-2,18 (6 H, m),1,97 (1 H, dt, J = 11,6, 3,9 Hz), 1,88 (1 H, ddt, J = 14,2, 11,4, 3,1 Hz), 1,77 (1H, tt, J = 13,6, 3,7 Hz), 1,70-1,62 (1 H, m), 1,49 (1 H, dddd, JU = 11,9, 7,3, 5,6, 2,5 Hz), 1,43 (2H, dt, J = 12,5, 2,8 Hz), 1,37 (1 H, dt, J = 14,6, 4,5 Hz), 1,33-1,19 (3 H, m), 1,16 (3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,14-1,0 (2 H, M), 0,99 (9 H, s), 0,98 (9 H, s), 0,14 (3 H, s), 0,12 (6 H, s), 0,09 (3 H, s) pom. **C RMN (125 MHz, CsDs) 5: 170,7, 161,0, 152,6, 152,4, 128,4, 128,3, 118,6, 113,7, 108,9, 108,6, 104,6, 103,4, 89,8, 83,4, 79,7, 78,0, 77,8, 77 4, 75,8, 75,6, 75,4, 74,4, 73,9, 73,6, 73,5, 73,4, 69,7, 68,0, 64,13, 64,09, 63,3, 54,4, 43,7, 40,9, 39,2, 39,0, 38,2, 36,0, 35,3, 31,9, 30,9, 30,5, 29,97, 29,9, 27,3, 26,0, 25,9, 25,8, 18,3, 17,8, 16,4, -4,3, -5,0, -
5,3, -5,4 ppm. IR (líquido) v 2952, 2927, 2855, 1732, 1615, 1518, 1251, 1092, 1010, 834, 775, 756 cm-. HRMS (ESI) calculado para Ce1Ho2NaO6Si2 [M+Na]*: 1159,7774, encontrado 1159,7816. Me
HH TBS AS o ATX o O. H 1. TBAF, imidazole-HCI, THF, 40h. Teso Eno Mm O BS O o A o 2c. Nal, DMF, rt. FM 7 “me 4 o o “” Asroves 411-A 1 Me H Hz EOE A O. TESOTT DO d o À A j Fº C ron, 4-12-A Legenda da Figura: - imidazol - 2,6-lutidina
[00729] A uma solução de 4-11-A (720 mg, 0,633 mmol) em THF (12,7 mL) foi adicionado solução de TBAF (0,95 M em THF, tampona- da com 0,5 eq de imidazol-cloridrato, 3,2 mL, 3,17 mmol) em tempera- tura ambiente. Depois que agitar durante 40 h em temperatura ambi- ente, o solvente foi removido por uma corrente de gás nitrogênio e re- dissolvido em EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtO- Ac quatro vezes, e a camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada. Sem outra purificação, o produto cru foi usado na próxima reação.
[00730] A uma solução agitada de diol cru (estimado como 0,633 mmol) em CH2Cl2 (6,3 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (0,733 mL, 6,33 mmol, 10 eq.). A mistura foi resfriada a -78ºC, e em seguida adiciona-
do Tf2O (0,13 mL, 0,760 mmol, 1,2 eq.). Depois de ser agitado durante min na mesma temperatura, TESOTf (0,23 mL, 1,01 mmol, 1,6 eq) foi adicionado.
A reação foi aquecida a 0ºC com banho de gelo.
De- pois de ser agitada durante um adicional de 20 min, à reação foram adicionados DMF (12,6 mL) e Nal (0,475 g, 3,17 mmol, 5 eq). A mistu- ra resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2,5 h.
Em seguida, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com TBME.
A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (9 %, 20 %, 30 %, em seguida 40 % de EtOAc em Hexanos) para produzir iodo 4-12- A (595 mg, 0525 mmol, 83 % durante 2 etapas), que foi uma mistura de epímero C20 (dr = -20 : 1), como um sólido incolor.
O epímero C20 foi separado por purificação por HPLC (Coluna: DuPont Instruments ZORBAL SIL 21,2 mm x 25 cm (880952-101), Solvente: 3 % de iPrOH em Hexanos, Taxa de fluxo: 10,0 mL/min., Detecção: UV em 254 nm e 220 nm, tr(desejada) = 17 MiN. tRr(epímero c20) = 21 min.). 4-12-A: sólido branco, [a]ººp -50,0 (c 0,65, CHCI3). PF: 115-117ºC (recristalizado a partir de H2O-iPrOH). *H RMN (600 MHz, C6Ds)ô: 7,36 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,09 (1 H, s), 5,17 (1 H, s), 5,11 (1 H, d, J=1,2 Hz), 4,94 (1 H, s), 4,80-4,77 (3 H, m), 4,66 (1 H, brd, J = 11,2 Hz), 4,49 (1 H, ddd, J = 11,2, 11,2, 4,2 Hz), 4,40 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,37 (1 H, dd, J = 5,4, 1,2 Hz), 4,06 (1 H, s), 4,01 (1 H, dd, JU = 6,0, 6,0 Hz), 4,00-3,96 (2 H, m), 3,79 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,73-3,68 (3 H, m), 3,36-3,28 (3 H, m), 3,22 (3 H, s), 3,20 (1 H, ddd, J = 6,6, 6,6, 1,8 Hz), 3,04 (1 H, dd, J = 4,2, 3,0 Hz), 2,77 (1 H, dd, J = 16,2, 7,8 Hz), 2,66- 2,62 (1 H, m), 2,51 (1 H, dd, J = 9,9, 1,5 Hz), 2,39-2,24 (6 H, m), 2,19- 1,94 (7 H, m), 1,85-1,82 (1 H, m), 1,76-1,71 (1 H, m), 1,55-1,27 (6 H, m), 1,18 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,08 (1 H, dd, J = 12,6, 11,4 Hz), 1,03 (9
H, t, J = 7,9 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 0,70 (6 H, q, J = 8,2 Hz) ppm. *º?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 171,2, 161,4, 153,0, 152,6, 119,0, 114,1, 109,3, 109,0, 105,1, 103,7, 90,3, 83,8, 79,8, 78,7, 78,1, 77,9, 76,0, 75,6, 74,7, 74,1, 74,0, 73,8, 73,7, 69,9, 68,4, 64,8, 64,0, 54,8, 44,0, 41,4, 39,4, 39,4, 39,0, 36,4, 36,3, 32,4, 31,1, 30,9, 30,3, 30,2, 27,6, 18,2, 16,6, 7,3 (*3), 5,7, 5,3 (x3) ppm. IR (película): 2953, 2935, 2875, 1731, 1615, 1518, 1251, 1092, 1011, 907, 831 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Cs5H771O015SiNa, 1155,3969; encon- trado, 1155,3987. E. : TEL o. ; À TD. ABA = SA ARO ÃO A TT sv” eua “ Pe LEA [a AA Legenda da Figura: - Ligante - Esponja de Prótons - tolueno
[00731] Em uma caixa de luvas, a uma mistura de CrCl2 (7,0 mg, 10 % em mol), ligante de sulfonamida (R)-4-I (43,2 mg, 13 % em mol), sequestrante de prótons (14,7 mg, 12 % em mol) e LiCI (24,1 mg, 0,57 mmol, 1,0 eq) foi adicionado MeCN (1,4 mL, 0,4 M) e agitada durante 1hemta. Em um frasco separado, 4-8 (0,25 g, 0,57 mmol, 1,0 eq), 4- 9-C(0,35 g, 0,63 mmol, 1,1 eq), DTBMP (0,29 g, 1,43 mmol, 2,5 eq), Mn (125 mg, 2,28 mmol, 4,0 eq) e Cp2ZrCl2 (0,42 g, 1,43 mmol, 2,5 eq), e a solução acima de complexo de Cr foi transferida, e a mistura foi agitada durante 1 min, em seguida NiCI2.*DEP (2,2 mg, 1 % em mol, 0,01 eq, dopado em LiCI) foi adicionado. NiCI2»DEP adicional (2,2 mg cada, 1 % em mol, 0,01 eg, duas vezes, dopado em LiCI) foi adiciona- do depois de 1 e 2 h respectivamente. No total, a mistura de reação foi agitada durante 3 h em t.a. A reação foi removida da caixa de luvas e diluída com EtOAc (10 mL). Serinato de potássio aquoso (0,5 M, 3 mL) e NaHCO; aquoso saturado (3 mL) foram adicionados. Depois de ser agitada durante 1 h, a suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc, lavado com NaCl sat., secado em Na>2SO;, filtrado e concentrado. Sem outra purificação, o cru foi usado na próxima reação.
[00732] A uma solução de 4-S11 (estimado como 0,57 mmol, 1,0 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado K2CO; (0,79 g, 5,71 mmol, 10,0 eq). A reação foi aquecida a 60ºC e agitada durante 15 h. Em seguida, H20O (0,6 mL) foi adicionado. Depois de ser agitada durante um adicio- nal de 3 h na mesma temperatura, a mistura foi resfriada em tempera- tura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite, e concen- trada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, NH.CI sat., e NaCl sat. (ad- justar o pH = —7 por adição de algumas gotas de HCI 1N). A mistura foi extraída por cinco vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combina- das foram secadas em Na>2S0O:, filtradas e concentradas. Sem outra purificação, o produto cru foi usado na próxima reação.
[00733] A uma solução de MNBA (1,18 g, 3,43 mmol, 6,0 eq) em tolueno quente (380 mL) a 70ºC foi adicionado DMAP (0,84 g, 6,85 mmol, 12,0 eq). Uma solução de ácido carboxílico 4-S812 (estimado como 0,57 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (1,2 mL, 6,85 mmol, 12,0 eq) em tolueno (27 mL) foi adicionada à mistura de reação por meio de bomba de seringa durante 15 h. Depois da conclusão da adição, a seringa foi lavada com tolueno (20 mL) e agitada durante um adicional de 30 min. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, e concentrada. O re-
síduo foi dissolvido em CH2Cl2> e lavado com HCI a 0,5 M, NaHCO;3 sat., sucessivamente. A camada orgânica foi secada em Na>2S0O:, fil- trada e concentrada. Cromatografia flash (SiOr neutra, Hexa- nos/EtOAc= 7/1, 5/1, 3/1, 1/1, 1/2 em seguida 1/3 produziu sólido cris- talino branco 4-11-C (307 mg, 0,36 mmol, 61 % durante 3 etapas). À estereosseletividade total (dr = 17:1) foi estimada a partir de espectro de *H RMN de 4-11-C desse modo obtido. 4-11-C: [a]? -52,2 (c= 1,0, CDCI3). pf = 157-158ºC. *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 5,71 (1 H, dat, J = 17,3, 10,6, 5,3 Hz), 5,48 (1 H, brs), 5,11 (1 H, da, J = 17,3, 1,7 Hz), 5,05 (1 H, q, J = 2,2 Hz), 5,02 - 4,91 (2 H, m), 4,90 (1 H, s), 4,77 (1 H, dd, J = 7,7, 5,0 Hz), 4,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,62 (1 H, dt, J = 10,3, 2,4 Hz), 4,54 - 4,47 (1 H, m), 4,35 (1 H, dd, J = 4,2, 2,0 Hz), 4,30 - 4,26 (1 H, m), 4,11 - 4,00 (2 H, m), 3,94 (1 H, m), 3,83 - 3,73 (3 H, m), 3,72 - 3,62 (m, 3 H), 3,53 - 3,45 (2 H, m), 3,00 (1 H, dd, J = 5,1, 4,0 Hz), 2,80 (1 H, dd, J = 16,5, 7,2 Hz), 2,73 - 2,63 (2 H, m), 2,53 (1 H, dd, J = 9,6, 2,1 Hz), 2,46 - 2,37 (2H,m), 2,29 (2 H, dtdt, J = 19,4, 7,2, 4,9, 2,1 Hz), 2,25 - 2,09 (4 H, m), 2,09 - 1,98 (4 H, m), 1,92 - 1,80 (2 H, m), 1,75 - 1,62 (1 H, m), 1,56 - 1,40 (4 H, m), 1,40 - 1,23 (3 H, m), 1,19 (5H, d, J = 6,9 Hz), 1,02 (1 H, td, J = 12,4, 11,0 Hz), 0,93 (2 H, d, J = 6,4 Hz) ppm. *?C RMN(125 MHz, CDs) 5: 170,9, 152,5, 152,3, 134,3, 116,3, 115,9, 108,9, 104,6, 103,4, 98,4, 82,9, 77,9, 77,6, 76,9, 75,9, 75,7, 74,7, T4,7, 73,9, 73,7, 73,6, 70,0, 69,5, 68,1, 65,6, 63,7, 63,5, 62,1, 51,3, 43,4, 41,1, 39,0, 38,9, 38,4, 35,9, 35,6, 32,2, 31,9, 30,7, 30,7, 30,1, 28,5, 28,1, 19,8, 17,8, 16,1 ppm. IR (líquido) v 2925, 2867, 1729, 1373, 1311, 1186, 1118, 1073, 995, 911, 832, 756 cm-!. HRMS (ESI) calculado para CazHesNaOwu [M+Na]" : 877,4345, encontrado 821,4353.
[00734] Sob a condição dada na página S18, acoplamento mediado por Ni/Cr de 4-8 com 4-9-C na presença de catalisador de Cr prepara- do a partir de (R)-4-G e (R)-4-H foi realizado. Seguindo o procedimen-
to dado acima, o produto de acoplamento cru foi convertido para a macrolactona acetonida, para determinar o rendimento total e estere- osseletividade; sulfonamida (R)-4-H produziu 63 % de rendimento total a partir de 8 (escala de 250 mg) e dr = 20 : 1, enquanto que sulfonami- da (R)-4-G produziu 63 % de rendimento total a partir de 4-8 (escala de 250 mg) e dr = 21:1.
4110 +12 L egenda da Figura: - 2,6-lutidina
[00735] A uma solução agitada de 4-11-C (700 g, 0,819 mmol, 1 eq., dr = -20:1) em CH2Cl2 (8,2 mL) e MeOH (8,2 mL) foi adicionado p- TsOH-H2O (3,1 mg, 0,016 mmol, 2 % em mol) em temperatura ambi- ente. Depois de ser agitada durante 1 h, a reação foi extinguida com EtaN (0,1 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dis- solvido em EtOAc e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separa- da, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na>SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um diol cru, que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00736] A uma solução agitada de diol cru (estimado como 0,819 mmol) em CH2Cl2 (8,2 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (0,57 mL, 4,91 mmol, 6 eq.). A mistura foi resfriada a -78ºC, e em seguida adicionado Tf2O (0,18 mL, 1,1 mmol, 1,2 eq.). Depois de ser agitada durante 15 min na mesma temperatura, TESOTf (0,30 mL, 1,31 mmol, 1,5 eq) foi adicionado. A reação foi aquecida a 0ºC com banho de gelo. Depois de ser agitada durante um adicional de 20 min, à reação foram adicio-
nados DMF (16,4 mL) e Nal (650 g, 4,43 mmol, 5 eq). A mistura resul- tante foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada duran- te 6 h.
Em seguida, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com TBME.
A camada orgânica combinada foi secada em Na>2S0O:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna flash em sílica gel neutra (9 %, 13 %, 20 %, em seguida 30 % de EtOAc em Hexanos) para produzir iodo 4-12-C (689 mg, 0,663 mmol, 81 % durante 2 etapas), que foi uma mistura de epí- mero C20 (dr = —-20 : 1), como um sólido incolor.
O epímero C20 foi separado por purificação por HPLC (Coluna: DuPont Instruments ZORBAL SIL 21,2 mm x 25 cm (880952-101), Solvente: 2 % de iPrOH em Hexanos, Taxa de fluxo: 10,0 mL/min., Detecção: UV em 254 nm e 220 nm, trrdesejada) = 22,8 min. tr(epímero c20) = 28,0 min.)4-12-C: sólido incolor, [a]ººpn -46,8 (c 1,0, CHCI3). PF: 84-86ºC (recristalizado a partir de H2O -iPrOH). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 6: 5,75 (1 H, dddd, J = 17,3, 10,5, 5,1, 5,1 Hz), 5,45 (1 H, ddd, J = 17,4, 1,8, 1,8 Hz), 5,14 (1 H, s), 5,11 (1 H, s), 4,97 (1 H, ddd, J = 10,2, 1,8, 1,8 Hz), 4,90 (1 H, s), 4,77- 4,72 (3 H, m), 4,62 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 4,49 (1 H, ddd, JU = 10,2, 10,2, 4,4 Hz), 4,35 (1 H, ddd, J = 1,8, 1,8, 1,8 Hz), 4,31 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 4,11 (1 H, dd, J = 6,6, 4,8 Hz), 4,0-3,97 (1 H, m), 3,83-3,80 (1 H, m), 3,74 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,72 (1 H, ddd, J = 5,4, 1,8, 1,8 Hz), 3,70- 3,67 (2 H, m), 3,32-3,27 (3 H, m), 3,19 (1 H, ddd, J = 6,6, 6,6, 1,8 Hz), 3,03 (1 H, dd, J = 4,8, 3,6 Hz), 2,74 (1 H, dd, J = 17,4, 7,8 Hz), 2,71- 2,67 (1 H, m), 2,56 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,33 (1 H, dd, J = 16,8, 4,2 Hz), 2,29-2,20 (5 H, m), 2,23-1,97 (8 H, m), 1,93-1,89 (1 H, m), 1,72-1,66 (1 H, m), 1,53-1,28 (8 H, m), 1,14 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,05 (1 H, dd, J = 12,6, 10,8 Hz), 1,00 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 0,98 (3 H, d J= 7,2 Hz), 0,66 (6 H, q, J = 7,8 Hz) pom. *?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 171,4, 153,0, 152,6, 134,6, 128,3, 116,6, 116,2, 109,3, 105,0, 103,7,
83,3, 79,8, 78,6, 77,9, 77,7, 76,0, 75,6, 75,1, 75,0, 74,7, 74,1, 73,9, 70,0, 68,4, 65,9, 64,9, 63,9, 51,7, 43,9, 41,3, 39,4, 39,3, 38,9, 36,3, 36,2, 35,9, 32,5, 31,1, 30,7, 30,5, 28,5, 18,1, 16,6, 7,3 (*3), 5,7, 5,3 (*3) ppm. IR (película): 2952, 2948, 2875, 1733, 1457, 1338, 1218, 1138, 1073, 831 cm-/. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CsoH751O13SiNa, 1061,3914; encontrado, 1061,3919. Síntese das Metades Esquerdas
[00737] Uma das questões centrais era como construir o [6,6]- espirocetal de maneira estereosseletiva. Com base nos precedentes, foi utilizado o processo de oxy-Michael de E > F sob as condições bá- sicas (Figura 15). O primeiro precedente foi encontrado no trabalho sintético do antibiótico poliéter (-)-A23187 (calcimicina) (veja, por exemplo, Negri, D.P.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1063); no tratamento com uma quantidade catalítica de NaOMe, G foi transferido exclusivamente para H, cuja estereoquímica relativa correspondia à de F.
[00738] O segundo precedente foi encontrado nas sínteses de hali- condrina. Como modelo de estudo para a rotina enona original, foi es- tudada a reação de oxy-Michael em |; no tratamento com DBU e LiCI em CH2Cl2, | produziu seletivamente J, que isomerizou para K em tra- tamento com DBU e LiCl em MeCN ou DBU e LiBr em CH2CL2. Alterna- tivamente, K foi obtido diretamente de | no tratamento com base de Hunig, LiBr em CH2Cl2 MeCN. Esses resultados indicaram que J era o produto controlado cineticamente, enquanto K era o produto controla- do termodinamicamente. A estereoquímica de J e K foi reduzida a par- tir das experiências NOE; em particular, um forte pico cruzado foi ob- servado entre C39-H e C48-H de J-a, enquanto um forte pico cruzado foi detectado entre C40-H e C48-H de K-a, cf. setas vermelhas de du- as cabeças.
[00739] Foifeitauma estimativa primitiva da estabilidade relativa de J e K, com base nos dados conhecidos da literatura sobre os valores
A do ciclo-hexano e tetra-hidropirano, energia de desestabilização de- vido à interação 1,3-diaxial e energia de desestabilização devido à conformação do barco. A conformação preferida de K era assumida como sendo K-a, enquanto a de J era J-a, J-b ou conformador de meio barco (não mostrado). Para simplificar a análise, foram utilizados os confôrmeros K-a, J-a e J-b. Ao redor da estrutura indicada por uma caixa pontilhada, todos eles tinham o mesmo arranjo estrutural, inclu- indo a estabilização estereoeletrônica dupla. Portanto, essa fração es- trutural foi excluída da análise. Foi relatado que o valor A para o grupo Me na posição 2 do tetra-hidropirano era de 2,86 kcal/mol, que era aproximadamente 1,6 vezes o valor A para o grupo Me de ciclo- hexano (veja, por exemplo, Eliel, EL; Hargrave, K.D.; Pietrusiewicz, KM; Manoharan, M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3635). A interação 1,3-diaxial de CH2R/OMEe no ciclo-hexano era conhecida em torno de 1,9 kcal/mol, o que corresponderia a — 3 kcal/mol (1,6 x 1,9 kcal/mol) em tetra-hidropirano (veja, por exemplo, Corey, E.J.; Feiner, N. F. J. Org. Chem. 1980, 45, 765 e referências aqui citadas). Além disso, um confôrmero de barco de ciclo-hexano e tetra-hidropirano foi estimado como desestabilizado em 5,5 e 3,9 kcal/mol, respectivamente, em re- lação ao confôrmero de cadeira correspondente. Assim, assumiríamos que a desestabilização devido à conformação do barco em J-b esti- vesse na faixa de 3,9 — 5,5 kcal/mol (veja, por exemplo, Eliel, E. L.; Allinger, N. L. Angyal, S. J.; Morrison, G. A. Conformational Analysis; John Wiley: New York, 1965, p 244). Contando esses fatores, estima- se que K fosse aproximadamente energeticamente favorecido em re- lação a J em 3 — 4 kcal/mol.
[00740] Para testar a viabilidade do plano sintético proposto acima, estudou-se primeiro a síntese do 2-piridil tivéster 8 por dois motivos. Primeiro, a y-lactona 3 estava facilmente disponível em 2, que era o material de partida para a síntese do bloco de construção C27-C37 e disponível em D-galactal (1) em grande quantidade (veja, por exemplo, Chen, C.- L. Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2009, 171, 409). Segundo, o 2-piridil tivéster 8 deve ser um bom substrato modelo para estudar a seguinte síntese de cetona de um pote mediada por Zr/Ni.
[00741] A Figura 16 resume a síntese de 8 a partir de y-lactona 3. Assim, a y-lactona 3 foi diretamente transformada em y-lactona 4 com um excelente rendimento total. O acoplamento de 4 e 5-5 foi conse- guido por adição lenta de t-BuLi a uma mistura dos dois substratos em THF. O grupo éster benzílico insaturado foi incorporado em 6 em 3 etapas, isto é, (1) di-hidroxilação da olefina terminal, (2) clivagem oxi- dativa e (3) reação de Horner-Emmons, para fornecer 7 com um exce- lente rendimento total. Alternativamente, a transformação de 6 em 7 foi realizada em uma etapa com metátese (veja, por exemplo, Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18; Schrock, R. R. Adv. Syn. Catal. 2007, 349, 41; Hoveyda, A. H.; Zhugralin, A. R. Nature 2007, 450, 243; Araki, M.; Sakata, S.; Takei, H; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974, 47, 1777). Por causa do custo-efetividade, o antigo procedimento de três etapas foi escolhido para fins preparató- rios.
[00742] O comportamento de 7 no processo de oxy-Michael foi se- melhante ao caso de | em K. No tratamento com DBU e LiBr em MeCN em temperatura ambiente, 7 produziu inicialmente uma mistura 2:1 de produtos controlados cineticamente e termodinamicamente, que equilibrou quase exclusivamente com o produto controlado termodi- namicamente em temperatura ambiente por 12 horas. Nesta transfor- mação, o éster benzílico foi parcialmente hidrolisado, mas verificou-se que a hidrólise do éster benzílico foi completamente suprimida pela adição de BnOAc. Preparativamente, no tratamento com DBU (5 equiv)/LiBr (10 equiv)/BnOAc (10 equiv.), 7 produziu o produto contro- lado termodinamicamente desejado, com um excelente rendimento total. A estereoquímica do produto de oxy-Michael foi confirmada por experiências NOE; um forte pico cruzado foi observado entre C40-H e C48-H. Finalmente, o ajuste necessário do grupo funcional foi realiza- do em quatro etapas, isto é, (1) desproteção do grupo C41 MPM, (2) proteção do álcool resultante com TES, (3) desbenilação e (4) forma- ção de tioéster. 2-Piridil tivéster 8 assim obtido foi totalmente caracte- rizado e foi considerado estável para armazenar a -20ºC no escuro. O rendimento total de 8 a partir de 3 foi > 50% em uma preparação em escala de 59.
[00743] A Figura 17 resume a síntese da metade esquerda na série da halicondrina. Esta síntese foi projetada com base no conhecimento adquirido na síntese do bloco de construção C38-C52 discutido na se- ção anterior, juntamente com a síntese original da metade esquerda da halicondrina B. Epóxi y-lactona 9 foi sintetizada a partir de L-gulono- y-lactona pelo método relatado em 1992 (veja, por exemplo, Buszek, K. R.; Fang, F. G.; Forsyth, C. J.; Jung, S. H.; Kishi, Y.; Scola, P. M.; Yoon, S. K. Tetrahedron Lett.1992, 33, 1553), enquanto que o iodeto de cis-vinila 5-10 foi preparado a partir de (S)-glicidol disponível co- mercialmente em 4 etapas. Em seguida, 9 e 10 foram acoplados ao uso de uma química padrão mediada por Cu. Com o uso de 1,8 equi- valente a 10, isolou-se a y-lactona 11 com um rendimento de 81%. O álcool homoalílico em 11 foi epoxidado com o método mediado por Sharpless VO (TMHD)2, seguido pela proteção de TES do álcool C48, para fornecer epóxi-y-lactona 12 com 85% de rendimento total de 11, com estereosseletividade > 50:1 (veja, por exemplo, Sharpless, K.B.; Michaelson, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6136). O acoplamento seguinte de 12 com 5 foi melhor alcançado pela adição lenta de t-BuLi a uma mistura dos dois substratos em THF, para fornecer 13 com 85% de rendimento, que existia como uma mistura de cetol (principal) e ce- to/álcool (menor). Entre os ácidos testados, o (PhO)2P(=0)OH mos-
trou-se mais eficaz em facilitar uma abertura intramolecular do anel epóxido pelo álcool mascarado em C47. Com pequenas modificações na transformação descrita na Figura 16, 14 foi transformado na meta- de esquerda 17. Assim, a olefina terminal de 14 foi convertida em éster benzílico insaturado 16. Nesta série, foi necessário desmascarar o grupo protetor do álcool C48; no tratamento com (PhO)2P(=O0)OH, dois grupos TES em 14 foram removidos seletivamente, para fornecer 15.
[00744] O éster benzílico insaturado 15 foi submetido à reação de oxy-Michael sob a condição otimizada com 7 (Figura 16), para fornecer o produto desejado 16 com 86% de rendimento. Verificou-se que o comportamento estereoquímico de 16 na reação de oxy-Michael era muito semelhante ao de 7, incluindo a estereosseletividade geral e o equilíbrio do produto controlado cineticamente no produto controlado termodinamicamente. Nesta série, no entanto, um subproduto menor foi isolado com um rendimento de — 8%. A análise espectroscópica (HRMS, 1H- e *SC-RMN, IR) sugeriu que este produto menor fosse 18, o que provavelmente surgiu através do ataque de carbânion ao éster benzílico insaturado, cf., a seta vermelha em L. A informação de estru- tura de 18 sugeriu imediatamente a possibilidade de eliminar ou su- primir a formação de subprodutos com o uso de organocatalisadores recentemente relatados por Asano, Matsubara e colaboradores (veja, por exemplo, Yoneda, N.; Fukata, Y.; Asano, K.; Matsubara, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15497). De fato, uma adição de tioureia não quiral M teve um efeito esperado, para produzir uma mistura 2:1 de dois diastereômeros, isenta de 18. Em princípio, uma tioureia quiral deve impor preferencialmente para formar um dos dois diastereôme- ros. Na prática, no entanto, a indução assimétrica foi modesta apenas com organocatalisadores quirais. Assim, a mistura 2:1 foi submetida à condição de equilíbrio, para fornecer quase exclusivamente 16 com 93% de rendimento total a partir de 15. Obviamente, o equilíbrio ocor-
reu através do processo de retro-oxy-Michael/oxy-Michael. Curiosa- mente, no entanto, não havia uma quantidade detectável de 18 forma- da na etapa de equilíbrio. Estruturalmente, em comparação com 7, 15, havia um grupo hidroxila livre adicional em C51. Esse grupo hidroxila livre adicional pode afetar o resultado geral da reação de oxy-Michael, porque foi realizada em condições básicas. No entanto, foi demonstra- do que o substrato com álcool C51 protegido com TBS exibiu perfis de reatividade praticamente idênticos ao 15. Finalmente, a metade es- querda 17 da série halicondrina foi obtida sem intercorrências a partir de 16 em 82% do rendimento total.
[00745] A Figura 18 resume a síntese da metade esquerda na série de homo-halicondrina. Mais uma vez, essa síntese foi baseada no co- nhecimento adquirido no trabalho anterior (veja, por exemplo, Fang, F. G.; Kishi, Y.; Matelich, M. C.; Scola, P. M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1557). A síntese começou com y-lactona 3, transformado para 21 via por operações sintéticas padrão. A epoxidação assimétrica Shar- pless (veja, por exemplo, Katsuki, T.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc.1980, 102, 5974) foi usada estereosseletivamente para instalar a porção C53-C55. Nomeadamente, a epoxidação assimétrica do álcool alílico de 21, seguida de tratamento com ácido, produziu triol 22 com um excelente rendimento total. Com base na estereoquímica absoluta do epóxido introduzida pela epoxidação assimétrica Sharpless, a este- reoquímica de 22 foi atribuída conforme indicado, o que foi confirmado pela análise de raios X do seu mono-3,5-dinitrobenzoato C55. Esta experiência provou a estereoquímica C53/C54 anteriormente proposta para as homo-halicondrinas a partir da análise por RMN. O triol 22 foi transferido para ôó-lactona 23 e depois para o éster benzílico insatura- do 24 com um bom rendimento total. O comportamento geral de 24 no oxy-Michael intramolecular para construir o [6,6]-espirocetal foi seme- lhante ao observado em 15. Por fim, o 2-piridil tioéster 26 foi protegido de 25 como antes.
[00746] A Figura 19 resume a síntese da metade esquerda na série de nor-halicondrina. Com duas modificações, essa síntese foi realiza- da como nos casos anteriores. Primeiro, o terminal C53 da série nor- halicondrina era um ácido carboxílico, que foi introduzido por oxidação do álcool primário seletivamente preparado a partir de 29. Segundo, o grupo TES foi escolhido para proteger o álcool em C50. Notavelmente, verificou-se que o comportamento do éster benzílico insaturado 28 na transformação de oxy-Michael era praticamente idêntico ao do 7. O éster 2-tiopiridina 32 assim sintetizado foi isolado por cromatografia em sílica gel neutra e totalmente caracterizado. Procedimentos Experimentais para Síntese de Metades Esquerdas Análogos da Halicondrina 1) TBSOTf, eBo O. 1 o Se tBusdo E o Si o TA———A> Ã O Sa TO 2) NHACI aq, to HH he Elo A de 2 3
[00747] A uma solução agitada de lactona 2 (10,0 g, 29,2 mmol, 1 eq.) e EtaN (20,0 mL, 143 mmol, 5,0 eq.) em CH2Cl2 (100 mL) foi adici- onado TBSOTf (17,0 mL, 74,0 mmol, 2,5 eq.) a 0ºC. Depois de ser agi- tada durante 3 h em temperatura ambiente, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00748] O silil enol éter cru (calculado com 29,2 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em uma mistura de EtOAc (200 mL), THF (30 mL), e NH.CI aq. sat. (300 mL). Depois de ser agitada durante 3 h a 50ºC, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separa-
da, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A lactona crua foi recristalizada a partir de CH2CIl2/Hexanos para produzir lactona 3 (9,68 g a partir da 1º. recristalização e 300 mg a partir da partir de 2º. recristalização: total 9,98 g, 29,1 mmol, 100 % durante 2 etapas) como um cristal incolor. Os dados espectroscópicos obtidos são compatíveis com aqueles anteriormente relatados na lite- ratura. teBisd.o it o Japao tBusdo EX OH TD º 2) MePPh3Br, SS AAL HH FBUOK, HO HA es 3 S1
[00749] A uma solução agitada de 3 (4,3 g, 12,6 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (63 mL) a -78ºC foi adicionado solução de DIBAL (16,4 mL de 1,0 M em hexanos, 16,4 mmol, 1,3 eq.). Depois de ser agitada durante 40 min, a reação foi extinguida com MeOH na mesma temperatura. Em seguida, sal de Rochelle 10 % aq. foi adicionado. A mistura foi agi- tada durante 2 h em temperatura ambiente para produzir uma mistura bifásica clara. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um lactol cru, que foi usado na próxima reação sem outra purificação. À uma suspensão de Ph3PCH3Br (18,0 g, 50,4 mmol, 4 eq.) em THF (50 mL) foi adicionado t-BuOK (4,24 g, 37,8 mmol, 3 eq.) a 0ºC. Uma solu- ção do lactol cru (calculado com 12,6 mmol) em THF (13 mL) foi adici- onado na mistura de reação, e em seguida o banho de gelo foi remo- vido. Depois de ser agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente, a reação foi extinguida com NH.CI aq. sat. A camada orgânica foi sepa- rada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em hexanos-EtOAc (10 : 1) e passa- do através de uma almofada de sílica gel (9 % de EtOAc em Hexanos) para produzir S-1 (4,15 g, 12,1 mmol, 96 % durante 2 etapas) como um sólido incolor. S-1: [a]ººp-36,8 (c 1,14, CHCI3). PF: 90-93ºC (recris- talizado a partir de Hexanos). *H RMN (600 MHz, C«Ds) 8: 6,19 (1 H, ddd, J = 17,3, 10,6, 6,7 Hz), 5,20-5,11 (2 H, m), 4,13 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 3,93 (1 H, dd, JU = 2,9, 2,9 Hz), 3,84 (1 H, dd, J = 12,3, 2,9 Hz), 3,71 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,58 (1 H, m), 3,00 (1 H, m), 2,74 (1H, d, J = 9,4 Hz), 2,64 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 2,18 (1 H, ddd, J = 14,7, 2,9, 2,9 Hz), 1,418 (9 H, s), 1,45 (1 H, ddd, J = 14,7, 3,2, 3,2 Hz), 1,08 (38 H, dy J = 6,5 Hz), 1,05 (9 H, s) pom. ºC RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 142,6, 113,5, 85,5, 76,5, 69,7, 68,6, 64,2, 38,6, 36,9, 27,9, 27,5, 23,3, 20,6, 15,0 ppm. FTIR (película): 3503, 2960, 2933, 2858, 1474, 1132, 1091, 1022, 950, 908, 844, 825, 766, 651 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Ci8H34O04SiNa, 365,2119; encontrado, 365,2116. Bu nH Hg NEBOSHO, Bet oR º HH Te HA ie s1 Ss-2
[00750] S-1(4,669g,13,6 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em solução de 9-BBN (68 mL de 0,5 M em THF, 34 mmol, 2,5 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1,5 h na mesma temperatura, H2O (68 mL) e NaBO3:H2O (20,4 g, 204 mmol, 15 eq.) foram adiciona- dos. Depois de ser agitada durante 2 h na mesma temperatura, a rea- ção foi filtrada através de um papel de filtragem. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada or- gânica combinada foi secada em Naz2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (9 %, 25 %, em seguida 50 % de EtOAc em Hexa- nos) para produzir S-2 (4,94 g, 13,7 mmol, quantitativa) como um sóli-
do amorfo incolor. S-2: [a]2ºp-7,6 (c 1,01, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CeDs) 6 4,33 (1 H, m), 4,16 (1 H, dd, JU = 12,3, 24 Hz), 4,11 (1 H, m), 3,67 (1 H, brs), 3,63 (1 H, dt, JU = 10,7, 6,4, 6,4 Hz), 3,59-3,45 (2 H, m), 3,27 (1 H, m), 2,95 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 2,26 (1 H, dt, J = 14,7, 2,9 Hz), 2,02 (1 H, m), 1,983 (1 H, br), 1,70 (1 H, dddd, J = 13,6, 6,6, 6,6, 6,6 Hz), 1,65 (1 H, dt, J = 14,7, 2,9, 2,9 Hz), 1,51 (1 H, m), 0,95 (9H, s), 0,94 (9 H, s), 0,86 (3 H, d, J = 7,0 Hz). ?9C RMN (125 MHz, C6Ds) &: 86,3, 76,6, 69,7, 68,5, 64,3, 61,1, 38,3, 36,9, 32,2, 27,9, 27,4, 23,3, 20,5, 16,6 ppm. FTIR (película): 3525, 2933, 2859, 1473, 1145, 1091, 1053, 1023, 954, 869, 839, 826, 764, 651, 447 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para C18H37O5sSi, 361,2405; encontrado, 361,2415. tBE HH HÀ PROA): tBI HH H PRC AoA NaHCO;3, DCM PRATA o o HH ts nº Ne Ss-2 4
[00751] A uma solução agitada de S-2 (calculado com 13,6 mmol) em CH2Cl2 (136 mL) foi adicionado NaHCO; (11,4 g, 136 mmol, 10 eq.). A mistura foi resfriada a 4ºC, em seguida PhI(OAc)2 (13,1 g, 40,8 mmol, 3 eq.) e TEMPO (213 mg, 1,36 mmol, 10 % em mol) foram adi- cionados. Depois de ser agitada durante 15 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com 10 % de Na2S2O;3 aq. e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna flash em sílica gel (0 %, 9 %, 17 %, em seguida 33 % de EtOAc em Hexanos) para produzir 4 (4,68 g, 13,1 mmol, 97 % em 2 etapas) como um sólido incolor. 4: [a]ººp-12,7 (c 2,29, CHCI3). PF: 147-150ºC (recristalizado a partir de Hexanos-EtOAc). *H RMN (600 MHz, CDs) 8 4,11 (1 H, dd, J = 12,9, 1,2 Hz), 3,96 (1 H, dd, J =
12,6, 3,2 Hz), 3,89 (1 H, m), 3,43 (1 H, m), 2,55 (1 H, m), 2,53 (1 H, m), 2,43 (1 H, dd, J = 17,0, 13,5 Hz), 2,28-2,20 (2 H, m), 1,29 (1 H, m), 1,21 (9 H, s), 1,43-1,07 (10 H, m), 0,76 (3 H, d, J = 6,5 Hz). *?C RMN (150 MHz, C6Ds) 8: 169,0, 77,1, 75,0, 73,3, 68,0, 66,5, 35,9, 33,9, 31,3, 28,1, 27,2, 23,4, 20,4, 16,7 ppm. FTIR (película): 2933, 2857, 1727, 1474, 1364, 1180, 1136, 1109, 1045, 976, 829, 770, 645, 443 cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]*calculado para CisH32NaOsSi, 379,1911; en- contrado, 379,1912. Me USO to Ne tBuLi, THF e 4 5 6
[00752] Uma solução de 4 (1,0 g, 2,80 mmol) e 5 (1,36 g, 3,93 mmol, 1,4 eq.) em THF foi desgaseificada por borbulhamento com Ar. À solução foi adicionado solução de t-BuLi (4,23 mL de 1,7 M em pen- tano, 7,29 mmol, 2,6 eq.) gota a gota a -78ºC durante 10 min. Depois de ser agitada durante 15 min na mesma temperatura, a reação foi ex- tinguida com NH.CI aq. sat. A camada orgânica foi separada, e a ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na>2S0O:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (10 % em seguida 30 % de EtOAc em Hexa- nos) para produzir 6 (1,46 g, 2,53 mmol, 90 %) como um óleo incolor. 6 foi obtido como uma mistura em equilíbrio de forma de cetona e for- ma de cetal (relação de aproximadamente 4:1 em C6Ds). Dados espec- trais apenas para forma de cetona principal são mostrados aqui. 6: [a]ººp -17,4 (c 1,44, CHCIa). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 5,63 (1 H, ddd, J = 17,1, 10,8, 7,8 Hz), 5,14-5,09 (2 H, m), 4,53 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 4,21 (1 Hs, d, J = 11,4 Hz), 4,10 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 3,93 (1 H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz),
3,85 (1 H, dd, J = 12,6, 3,0 Hz), 3,64 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 3,57 (1 H, d, J=10,8 Hz), 3,48 (1 H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 3,34 (3 H, s), 2,81-2,68 (4 H, m), 2,64 (1 H, s), 2,50-2,46 (1 H, m), 2,28 (1 H, dd, J = 15,3, 7,5 Hz), 2,24 (1 H, dd, J = 16,5, 8,7 Hz), 2,15 (1 H, ddd, JU = 14,4, 2,7, 2,7 Hz), 1,16 (9 H, s), 1,16-1,43 (1 H, m), 1,04 (9 H, s), 1,02 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 7,2 Hz) pom. ºC RMN (125 MHz, CsDs) ô: 209,1, 159,6, 137,8, 131,3, 129,5, 118,1, 114,0, 84,9, 84,2, 76,5, 70,2, 69,7, 68,5, 64,1, 54,8, 47,3, 46,2, 37,0, 34,1, 31,4, 27,9, 27,5, 23,3, 20,5, 16,5, 16,1 ppm. FTIR (película): 3527, 2933, 2858, 1708, 1613, 1513, 1473, 1247, 1146, 1091, 1022, 956, 652, 447 cm-!. HRMS (ESI) mliz: [M+Na]* calculado para C32H5s2NaO;Si, 599,3375; encontrado, 599,3376. Me Me ARO ES, Ao Ô o o O. o º or H H Me HH Me 6 Legenda da Figura: - acetona
[00753] A uma solução agitada de 6 (1,0 g, 1,73 mmol, 1 eq.) em acetona (17,4 mL) foram adicionados NMMO (405 mg, 3,46 mmol, 2 eq.) e solução de OsO. (8,8 mL de 0,02 M em H2O, 0,173 mmol, 10 % em mol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 21 h na mesma temperatura, a mistura foi diluída com água. A camada or- gânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. À camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:,, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi passado através de uma al- mofada de sílica gel (EtOAc) e concentrado sob pressão reduzida. O material cru obtido foi usado na próxima reação sem outra purificação. A uma solução agitada de diol (calculado com 1,73 mmol) em CH2CIl2 (17,3 mL) foram adicionados K2CO;3 (717 mg, 5,19 mmol, 3 eq.) e
Pb(OAc): (920 mg, 2,08 mmol, 1,2 eq.) em temperatura ambiente.
De- pois de ser agitada durante 1 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi passada através de uma almofada de sílica gel (EtOAc). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 %, 9 %, 17 %, em seguida 25 % de EtOAc em Hexanos) para produzir S-3 (826 mg, 1,43 mmol, 83 % durante 2 etapas) como um óleo incolor.
S-3 foi obtido como uma mistura em equilíbrio de hemiacetal (relação de aproxima- damente 4:1 em C6Ds). S-3: [a]? -39,3 (c 1,01, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 7,19-7,16 (2 H, m), 6,78-6,75 (2 H, m), 5,41 (0,2 H, dd, 11,1, 1,5 Hz), 4,93 (0,8 H, dd, J = 13,2, 1,8 Hz), 4,54 (0,8 H, d, JU = 10,8 Hz), 4,44 (0,2 H, d, J = 11,4 Hz), 4,31 (0,8 H, d, J = 10,8 Hz), 4,26 (0,2 H, d, J = 11,4 Hz), 4,21-4,17 (1,2 H, m), 3,99 (0,8 H, dd, J = 12,3, 2,7 Hz), 3,98 (0,2 H, dd, J = 12,6, 3,6 Hz), 3,90-3,89 (0,8 H, m), 3,87-3,86 (0,2 H, m), 3,69 (0,2 H, d, J = 10,8 Hz), 3,62 (0,8 H, d, J = 4,2 Hz), 3,36 (0,8 H, d, J = 12,6 Hz), 3,62 (0,8 H, d, 4,2 Hz), 3,36 (0,8 H, d, J = 12,6 Hz), 3,29 (0,6 H, s), 3,28 (24 H, s), 3,19 (0,8 H, s), 2,81 (0,2 H, d, J = 3,0 Hz), 2,77 (0,8 H, d, J = 2,4 Hz), 2,63 (0,8 H, dd, J = 1,5, 1,5 Hz), 2,61 (0,2 H, dd, J = 1,8, 1,8 Hz), 2,47-2,42 (0,2 H, m), 2,34-2,25 (1,8 H, m), 2,09 (0,8 H, ddd, J = 15,0, 1,8, 1,8 Hz), 2,00 (0,2 H, ddd, JU = 15,0, 1,8, 1,8 Hz), 1,91-1,88 (0,4 H, m), 1,74-1,61 (2,8 H, m), 1,53-1,49 (1 H, m), 1,42 (0,2 H, ddd, J = 15,6, 4,2, 4,2 Hz), 1,36 (0,8 H, ddd, JU = 15,0, 4,5, 4,5 Hz), 1,29 (7,2 H, s), 1,27 (1,8 H, s), 1,14 (7,2 H, s), 1,43 (1,8 H, s), 1,07 (0,6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (24 H, d, J = 7,2 Hz), 1,01 (24 H, d, J = 7,2 Hz), 1,00 (0,6 H, d, J = 6,6 Hz) ppm. *º?C RMN (125 MHz, C6Ds) ô: 159,9, 159,7, 131,2, 129,6, 129,5, 128,5, 114,3, 114,0, 99,0, 98,4, 93,9, 91,2, 80,2, 78,6, 77,5, 77,4, 76,0, 72,2, 68,6, 68,5, 67,2, 67,0, 64,7, 64,0, 54,7, 38,5, 37,5, 37,4, 36,9, 36,4, 36,3, 29,5, 29,0, 27,8, 27,6, 23,41, 23,38, 23,1, 20,9, 17,9, 17,5, 17,2 pom.
FTIR (película): 3512, 2931, 2856, 1612, 1514, 1474, 1246, 1195, 1127, 1094, 1043,
1014, 966, 942, 828, 769, 735, 651, 441 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C3:H5soNaO;gSi, 601,3167; encontrado, 601,3168. Me Me H H Ne H H Me Ss-3 Legenda da Figura: - tolueno
[00754] A uma solução agitada de S-3 (208 mg, 0,359 mmol, 1 eq.) em tolueno (3,6 mL) foram adicionados benzil dimetilfosfonoacetato (0,30 mL, 1,44 mmol, 4 eq.) e K3PO. (232 mg, 1,08 mmol, 3 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 23 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi passada através de uma almofa- da de sílica gel (50 % de EtOAc em Hexanos) para produzir um éster insaturado cru (7) (como uma mistura —-3:1 de isômeros E/Z). O mate- rial cru foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00755] A uma solução agitada do 7 cru (calculado com 0,359 mmol, 1 eq.), BROAc (541 mg, 3,6 mmol, 10 eq.), e LiBr (313 mg, 3,6 mmol, 10 eq.) em MeCN (3,6 mL) foi adicionado DBU (0,269 ul, 1,80 mmol, 5 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 12 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NH.CI aq. sat. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na>SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um espiro acetal cru, que foi usado na próxima reação sem outra purificação. A uma solução agitada da espiro acetal cru (calcula- do com 0,359 mmol) em CH2Cl2 (3,6 mL) e tampão de fosfato (pH=7, 0,7 mL) foi adicionado DDQ (163 mg, 0,72 mmol, 2 eq.). Depois de ser agitada durante 40 min, a reação foi extinguida com 10 % de Na2S2O3 aq. e NaHCO; ag. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 %, 9 %, 13 %, 0 17 % de EtOAc em Hexanos) para produzir álcool S-4 (160 mg, 0,271 mmol, 75 % durante 3 etapas) como um óleo incolor. S-4: [a]ººp-51,3 (c 1,0, CHCIa). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 7,24-7,01 (5 H, m), 5,07 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 4,98 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 4,380 (1 H, m), 4,22 (1 H, d, J = 12,9 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 10,0, 2,9 Hz), 4,00 (1 H, dd, J = 12,6, 2,6 Hz), 3,93 (1 H, m), 3,87 (1 H, m), 2,99 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 2,92-2,84 (2 H, m), 2,71 (1 H, brs), 2,32 (1 H, dd, J = 16,1, 3,2 Hz), 2,28 (1 H, d, JU = 15,3 Hz), 2,18 (1 H, m), 2,11 (1 H, m), 1,74 (1 H, dd, J = 13,5, 4,1 Hz), 1,66 (1 H, dd, J = 12,9, 12,9 Hz), 1,55 (1 H, ddd, J = 15,4, 4,5, 4,5 Hz), 1,36-1,20 (11 H, m), 1,13 (9 H, s), 1,05 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 (3 H, d, J = 6,5 Hz) ppm. *?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 171,6, 136,7, 128,7, 128,5, 126,9, 92,3, 77,52, 77,48, 70,5, 69,4, 68,6, 67,2, 66,1, 63,7, 37,42, 37,38, 36,5, 36,4, 29,8, 29,1, 27,8, 27,6, 23,4, 20,9, 17,6, 17,4 ppm. IR (película):3473, 2957, 2931, 2857, 1736, 1131, 1017, 974 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C3a2H5oNaOszgSi, 613,3167; encontrado, 613,3169. Ma "o Ma SI aa E AI 20 º Pol º Poqeo S-4 Legenda da Figura: - imidazol
[00756] A uma solução agitada de S-4 (141 mg, 0,239 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (2,4 mL, 0,1 M) foram adicionados imidazol (65 mg, 0,96 mmol, 4 eq.) e TESCI (80,2 ul, 0,48 mmol, 2 eq.) em temperatura am- biente. Depois de ser agitada durante 16 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com MeOH. A mistura foi concentrada e passada através de uma almofada de sílica gel (25 % de EtOAc em Hexanos), e concentrada sob pressão reduzida para produzir um éter de TES cru, que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00757] A uma solução agitada do éter de TES cru (calculado com 0,239 mmol) em EtOAc (3,5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % úmido (15 mg). A reação foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 45 min em temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada e carrega- da com N>, passada através de uma almofada de sílica gel (EtOAc) e concentrada sob pressão reduzida para produzir um ácido cru, que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00758] A uma solução agitada do ácido cru (calculado com 0,239 mmol) em CH2Cl2 (24 mL, 0,1 M) foram adicionados PPh3 (94 mg, 0,389 mmol, 1,2 eq.) e (PyS)2 (73,7 mg, 0,335 mmol, 1,4 eq.) em tem- peratura ambiente. Depois de ser agitada durante 17 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 9 %, em seguida 17 % de EtOAc em Hexanos) para produzir tioéster 8 (162 mg, 0,229 mmol, 96 % durante 3 etapas), que continha 2 % de (PyS)>. A impureza de dissulfeto pode ser removida por cromatografia de coluna adicional (0 %, 1 %, 2 %, 3 %, em seguida 9 % de EtOAc em CH2Cl2) ou HPLC (Coluna: DuPont Instruments ZORBAL SIL 21,2 mm x 25 cm (880952-101), Solvente: 3 % de iPrOH em Hexanos, Taxa de fluxo: 10,0 mL/min, Detecção: UV em 254 nm e 220 nm, tr = 15 min. O produto foi obtido como a espuma amarela pá- lida. 8: [a]ººp-74,3 (c 1,0, CHCI3). *H RMN (500 MHz, C6Ds) 8: 8,33 (1 H, m), 7,52 (1 H, m), 6,94 (1 H, m), 6,47 (1 H, m), 4,25-4,16 (2H, m), 3,99 (1 H, dd, J = 12,4, 2,7 Hz), 3,97-3,91 (2H, m), 3,27 (1 H, m), 3,19 (1 H, brs), 2,91 (1 H, m), 2,72 (1 H, brs), 2,59 (1 H, dd, J = 14,9, 2,2 Hz), 2,34 (2 H, d, J = 14,6 Hz), 2,24 (1 H, m), 1,77-1,60 (4 H, m), 1,52 (1 H, m), 1,31 (9 H, s), 1,43 (9 H, s), 1,04-0,96 (12 H, m), 0,93 (3 H,
m), 0,59 (6 H, q, J = 7,8 Hz) pom. *ºC RMN (125 MHz, C6Ds) 6:194,7, 152,7, 150,6, 136,5, 128,5, 123,1, 97,4, 77,7, 17,5, 72,5, 70,0, 68,6, 67,3, 63,9, 47,8, 37,5, 36,7, 36,5, 30,5, 29,1, 27,8, 27,7, 23,4, 21,0, 18,5, 17,3, 7,4, 5,9 ppm. IR (película): 2955, 2931, 2874, 2857, 1708, 1132, 1035, 974 cm-. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para CasHes2O07SSi2, 708,3780; encontrado, 708,3779. Metades Esquerdas de Halicondrina TBSCI, O imidazole Oo HONAAJ > TBSO AR (S) (R) S6 S7
[00759] A uma solução de (S)-glicidol S6 (6,70 g, 90,0 mmol; AK Scientific) em diclorometano (250 mL) foram adicionados imidazol (7,40 g, 108 mmol) e TBSCI (14,9 g, 99,0 mmol) a 0ºC. A reação foi agitada durante 6 hr em temperatura ambiente antes de extinguida com água (200 mL), e as duas camadas resultantes foram separadas. A camada orgânica foi secada em Na2SO;. anidroso, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida para produzir um óleo cru. Purificação em SiO> (hexanos/acetato de etila = 50/1) produziu S7 como um óleo claro (16,2 g, 95 %). S7: [a]] =-2,2 (c 1,0, CHCIa); *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 3,85 (1 H, dd, J = 9,6, 3,2 Hz), 3,66 (1 H, dd, J = 11,9, 5,0 Hz), 3,09 (1 H, ddd, J = 7,5, 4,4, 3,0 Hz), 2,77 (1 H, dd, J = 5,1, 4,5 Hz), 2,64 (1 H, dd, J = 5,2, 2,6 Hz), 0,9 (9 H, s), 0,09 (3 H, s), 0,08 (3 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, CDCI3) 5: 63,7, 52,4, 44,4, 25,8, 18,3, - 5,3, -5,4 ppm. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para CaH21O>2Si 189,1305; encontrado 189,1299.
==—TMS Teso 9 Bo reso 2 ZA (R) BF3-EtO S7 S8
[00760] Uma solução de trimetilsilil acetileno (23,8 mL, 167 mmol; Oakwood) em THF seco (76,0 mL) foi resfriada a -78ºC sob atmosfera de Ar e tratada com n-BuLi (2,50 M em hexano, 61,3 mL, 159 mmol). Depois de 30 min, BF3ºOEt2 (18,9 mL, 159 mmol) foi adicionado gota a gota seguido por adição lenta de uma solução de epóxido S7 (15,0 9, 79,7 mmol) em THF (30,0 mL) a -78ºC. A mistura de reação foi agitada durante 1 h na mesma temperatura antes da adição de NaHCO; sat. (100 mL) e dietil éter (800 mL). A solução bifásica resultante foi aque- cida até a rt, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada em Na2SO,. anidroso, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida para produzir um óleo cru. Purificação em SiO> (hexanos/acetato de etila = 10/1) produziu S8 como um óleo claro (20,5 g, 90 %). S8: [a] 3 =-15,6 (c 1,0, CHCIa); *H RMN (500 MHz, CDCI3): 5 3,82-3,78 (1 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 10,0, 4,5 Hz), 3,67 (1 H, dd, J = 9,5, 5,5 Hz), 2,52-2,44 (2 H, m), 0,92 (9 H, s), 0,16 (9 H, s), 0,10 (6 H, s) pom. ºC RMN (125 MHz, CDCI3): 5 102,8, 87,0, 70,1, 65,4, 25,9, 24,5, 18,3, 0,02, -5,4, -54 ppm. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Ci1aH3aoNaO>2Si2 309,1677; encontrado 309,1677. TBSCI, oH TMS —imidazols OTBS —TMS O, OTBS Teso AÊ CH.Ch teso AÊ MeoH — Teso A É S8 Ss9 Ss10 Legenda da Figura: - imidazol
[00761] A uma solução de álcool S8 (20,5 g, 71,5 mmol) e imidazol (7,3 g, 107 mmol) em diclorometano (300 mL) foi adicionado TBSCI (14,0 g, 92,9 mmol) a 0ºC. A reação foi agitada durante 6 hr em ta an- tes da adição de água (100 mL). A mistura foi extraída com hexanos (200 mL), e a camada orgânica foi secada em Na2SOa. anidroso, filtra- da e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto cru S9, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00762] A uma solução de S9 em metanol (240 mL) foi tratada com carbonato de potássio (11,9 g, 85,8 mmol) em rt. Depois de 6 h, a rea- ção foi diluída com hexanos (200 mL) e filtrada através de uma almo- fada de Celiteº. Concentração sob pressão reduzida produziu um óleo cru, que foi submetido à purificação em SiO> (hexanos/acetato de etila = 50/1) para produzir S10 como um óleo claro (21,2 g, 90 % durante 2 etapas). S10: [a]? = +6,0 (c 1,0, CHCI3). *H RMN (500 MHz, CDCI3) &: 3,81 (1 H, quint, J = 5,5 Hz), 3,53-3,52 (2 H, m), 2,46 (1 H, ddd, J = 14,0, 5,5, 2,5 Hz), 2,29 (1 H, ddd, J = 14,0, 6,0, 2,5 Hz), 1,904 (1 H,t, J = 2,5), 0,89 (18 H, s), 0,12 (3 H, s), 0,08 (3 H, s), 0,06 (3 H, s), 0,05 (3 H, s) ºC RMN (125 MHz, CDCI3) 5: 81,7, 71,8, 69,6, 66,4, 25,9, 25,8, 24,3, 18,3, 18,1, -4,5, -4,7, -5,4, -5,4 ppm. FTIR (película): 2955, 2929, 2886, 2857, 2124, 1472, 1361, 1253, 1116, 1078, 832, 773, 637 cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para C17H3702Si2 329,2327; encon- trado 329,2328. InCla, DIBAL, OTBS BEta, THF OTBS TBSo A É menti THF TESC AA
I Ss10 10 Legenda da Figura: - em seguida l2
[00763] Tricloreto de índio anidroso (16,4 g, 74,0 mmol; Alfa Aesar 99,99 %) foi colocado em frasco e aquecida com pistola térmica em vácuo durante 3 min.º O sal de índio foi dissolvido com THF (220 mL) a 0ºC sob uma atmosfera de argônio. A solução mudou para uma sus- pensão branca em resfriamento a -78ºC. DIBAL (1,0 M em hexano, 71,3 mL, 71,3 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota à suspen- são a -78ºC. A mistura foi agitada durante 2,5 hr para preparar hidreto de dicloroíndio. S10 (18,1 g, 54,8 mmol) e trietiborano (solução de he- xano a 1,0 M, 11,0 mL, 11,0 mmol; Aldrich) foram adicionados à mistu-
ra de reação, e a mistura resultante foi agitada durante 4,5 hr a -78ºC. lodo (41,8 g, 164 mmol) em THF (80,0 mL) foi adicionado à mistura de reação. Depois de ser agitada durante 20 min a -78ºC, a reação foi vertida em solução de NaHCO; saturada. Solução de Na2S2O; foi adi- cionado para consumir o iodo em excesso. Em seguida, solução de tartarato sódico de potássio saturada foi adicionada e agitada vigoro- samente durante 1 hr. A mistura foi extraída com hexano e acetato de etila (4:1, 1000 mL) duas vezes. A camada orgânica foi secada em Na2SO., anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo cru. Purificação em SiO> (hexanos/acetato de etila = 100/1) produziu 10 como um óleo claro (21,3 g, 85 %, Z/E > 99:1)2. 10: óleo incolor. [a]? =+ 3,0 (c 0,9, CHCIa). *"H RMN (500 MHz, CDCI3) õ: 6,29-6,24 (2 H, m), 3,77 (1 H, quint, J = 5,4 Hz), 3,51 (1 H, dd, JU = 10,2, 6,6 Hz), 3,40 (1 H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 0,88 (9 H, s), 0,86 (9 H, s), 0,05 (3 H, s), 0,04 (3 H, s), 0,04 (3 H, s), 0,03 (3 H, s) pom. **C RMN (125 MHz, CDCI3) 5: 138,0, 83,7, 71,9, 67,0, 39,8, 26,0, 25,9, 18,4, 18,1, -4,4, - 4,7, -5,3, -5,3 ppm. FTIP (película): 2954, 2928, 2885, 2857, 1610, 1471, 1389, 1306, 1113, 1081, 831, 772 cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* cal- culado para C17H38lO2Si2 457,1450; encontrado 457,1455. TCA + Po Cltienyicuen) eso A Ao 1 NE BF2-Et;O, EtO ue 9 1 Legenda da Figura: - Liftienil CuCN]
[00764] A uma solução de vinil iodo 10 (5,79 g, 12,7 mmol, 1,8 equiv.) em Et2O anidroso (64 mL) foi adicionado n-BuLi (2,52 M em hexano, 4,8 mL, 1,75 equiv.; Aldrich) gota a gota a -78ºC sob atmosfe- ra de Ar, e a mistura clara foi agitada durante 1 h na mesma tempera- tura. Li 2-tienilcianocuprato (0,25 M em THF, 53,4 mL, 2,0 equiv.; Al- drich) foi lentamente adicionado durante 10 min a -78ºC, o qual foi agi-
tado durante 30 min antes da adição de BF3-Et2O (0,87 mL, 7,04 mmol, 1,6 equiv.). Depois de 20 min, uma solução de epóxido 9 (1000 mg, 7,04 mmol, 1,0 equiv.) em Et2O anidroso (5,0 mL) foi adicionada gota a gota a -78ºC, e a mistura de reação amarela foi agitada durante 1 hr na mesma temperatura. A reação foi extinguida por adição lenta de uma mistura de NH4CI aq. sat. (90 mL) e NH.OH aq. 30 % (10 mL) a 0ºC e agitada 2 hr em ta. A mistura bifásica foi diluída com Et2O (200 mL), e as camadas foram separadas, e camada orgânica foi secada em Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (25 % de EtOAc em Hexanos) para proporcionar 11 como um óleo (2,69 g, 81 %),11: [a]? =+13,0 (c 1,0, CDCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 5,74 (1H, dd, J=10,8, 8,4 Hz,), 5,467 (1 H, dd, J = 10,8, 7,8 Hz), 3,83 - 3,79 (m, 1 H), 3,63 (1 H, dd, J = 9,9, 5,1 Hz), 3,56 (1 H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 6,0, 2,4 Hz), 3,25 - 3,24 (1 H, m), 2,50-2,35 (3 H, m), 2,37 (1 H, dd, J = 16,8, 9,0 Hz), 2,23-2,14 (2 H, m), 1,95 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 1,59 (1 H, dd, J = 17,1, 8,1 Hz), 1,00 (9 H, s), 0,99 (9 H, s), 0,53 (3 H, d, J = 7,2 Hz,), 0,13 (3 H, s), 0,12 (3 H, s), 0,10 (3 H, s), 0,09 (3 H, s) ppm. ºC RMN (150 MHz, CDs) 5: 175,5, 129,6, 127,1, 87,8, 73,3, 70,9, 67,3, 36,8, 32,8, 32,5, 31,3, 26,1 (x3), 26,2 (*3), 18,6, 18,4, 18,1, -4,2, -4,4, -5,1, -5,2 ppm. FTIP (película): 3450, 2958, 2930, 2858, 1778, 1472, 1428, 1389, 1361, 1252, 1113, 835, 776, 738, 703 cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C2asHasOsNaSi2* 495,2932; encontrado 495,2940. t-Bu t-Bu
EO = > / raso A AÇO Be TBSO. TE o o ? VO(TMHD),, O NOK Me TBHP Me 1 sn
[00765] A uma solução de alceno 11 (490 mg, 1,04 mmol, 1,0 equiv.) em tolueno (10 mL) foi adicionado VO(TMHD) (23 mg, 5% em mol) e peróxido de hidrogênio de terc-butila (TBHP) (5,5 M em decano, 380 uL, 2,0 equiv.; Aldrich) para formar uma solução avermelhada. À mistura de reação foi agitada durante 5,5 hr em ta antes de extinguida com solução de Na2S2O03/NaHCO; sat. (v:v = 1:1). A mistura bifásica resultante foi diluída com Et2O (10 mL), e as camadas foram separa- das. A camada orgânica foi secada em Na2SOa. anidroso, concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (33 % de EtOAc em Hexanos) para proporcionar S11 como um óleo incolor (450 g, 89 %, dr > 50 : 1). S11: [al] = + 26,0 (c 1,0, CHCIa). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 3,92 (1 H, quint, J = 5,4 Hz,), 3,70 (1 H, dd, J = 10,2, 5,1 Hz), 3,66-3,62 (2 H, m), 3,76 (1 H, dd, J = 9,9, 6,3 Hz), 3,14-3,11 (2H, m), 2,97 (1 H, dt, J = 14,4, 4,2 Hz), 247 (1 H, dd, J = 18,0, 9,6 Hz), 2,31-2,24 (1 H, m), 1,84 (1 H, dt, J = 14,4, 4,8 Hz), 1,77-1,62 (4H, m), 0,97 (9 H, s), 0,96 (9 H, s), 0,67 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,12 (3 H, s), 0,11 (3 H, s), 0,08 (3 H, s), 0,07 (3 H, s) pom. *?C RMN (150 MHz, CsDs) õ: 176,1, 88,3, 72,2, 70,5, 67,5, 53,7, 53,4, 36,8, 33,2, 31,9, 31,2, 26,2 (x3), 26,1 (x3), 18,6, 18,5, 18,4, -4,2, -4,6, -5,2, -5,2 ppm. FTIP (pelícu- la): 3450, 2955, 2929, 2857, 1779, 1472, 1463, 1388, 1361, 1253, 1115, 835, 776, 738 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C2aHagO6NaSi2* 511,2882; encontrado 511,2877. OH TESCI, eso A AA Ao a Bo QgmSn Es, o À CH.Cb O NOK PÉ mê mê s1 12
[00766] A uma solução de S11 (450 mg, 0,92 mmol, 1,0 equiv.) e imidazol (251 mg) em diclorometano (9,2 mL) foi adicionado TESCI (308 uL) a 0ºC. A reação foi agitada durante 1 hr a 0ºC antes de extin- guida com NaHCO; sat.. A mistura bifásica foi diluída com diclorome- tano, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada em Na2SO;. anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo cru. Purificação em SiO2 (9 % de EtOAc em Hexa- nos) proporcionou 12 como um óleo claro (528 mg, 95 %),12: [a]] = + 26,9 (c 1,0, CHCI3). *H RMN (500 MHz, C6Ds) 5: 3,97 (1 H, quint, J = 5,4 Hz,), 3,94 (1 H, dd, J = 5,0, 3,5 Hz), 3,89-3,85 (1 H, m), 3,76 (1 H, dd, J = 10,0, 5,5 Hz), 3,65 (1 H, dd, J = 10,5, 6,0 Hz), 3,15 (1 H, dt, J = 7,5, 4,0 Hz), 2,92 (1 H, dt, J = 9,0, 4,0 Hz), 2,40 (1 H, dd, JU = 17,2, 9,2 Hz), 2,13-2,09 (1 H, m), 2,04 (1 H, ddd, J = 14,0, 7,5, 3,5 Hz), 1,95 (1 H, ddd, J = 14,5, 5,5, 4,5 Hz), 1,71-1,64 (2 H, m), 1,59 (1 H, ddd, J = 13,5, 8,0, 4,5 Hz), 1,00 (9 H, s), 0,98 (9 H, s), 0,97 (9 H, t, J = 8,5 Hz), 0,68 (3 H, d, J = 6,5 Hz,), 0,58 (6 H, q, J = 8,0 Hz,), 0,14 (3 H, s), 0,13 (3 H, s), 0,11 (3 H, s), 0,09 (3 H, s) pom. *?ºC RMN (125 MHz, CsDs) 5: 175,3, 86,9, 72,2, 71,7, 67,7, 53,7, 52,4, 36,8, 33,5, 32,4, 31,2, 26,2 (x3), 26,1 (x*3), 19,2, 18,6, 18,3, 7,1, 7,0, 6,3, 5,3, -4,2, -4,7, -5,2, -5,2 ppm. FTIP (película): 2955, 2929, 2878, 2857, 1781, 1472, 1463, 1388, 1361, 1250, 1097, 1005, 832, 774, 735 cm-. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C3oHs2OsNaSiz*t 625,3746; encontrado 625,3748. | Me o, 15º Me eso AA Ao Te) mo À Fm, HO OMPM Me Fou TBSO' 12 13
[00767] “Uma solução de 12 (193 mg, 0,32 mmol) e 5 (155 mg, 0,45 mmol, 1,4 eq.) em THF foi desgaseificado por borbulhamento com Ar. À solução foi adicionado solução de t-BuLi (0,49 mL de 1,7 M em pen- tano, 14,6 mmol, 2,6 eq.) gota a gota a -78 º C durante 10 min. Depois de ser agitada durante 15 min na mesma temperatura, a reação foi ex- tinguida com NH.CI aq. sat. A camada orgânica foi separada, e a ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na>2S0O:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (10 % em seguida 30 % de EtOAc em Hexa- nos) para produzir 13 (225 mg, 0,27 mmol, 85 %) como um óleo inco- lor. 13 foi obtido como uma mistura em equilíbrio de forma de cetona e forma de cetal (relação de aproximadamente 1:1). Me o ES Me ve DEIORPEOIOH, Tso " s MN OMPM mo E Tea BSD 1850 no OMPM Ceos TBSO À de 13 14 Legenda da Figura: - tolueno - imidazol
[00768] A uma solução de 13 (500 mg, 0,607 mmol) em 10,1 mL de tolueno, (PhO)2P(=0)OH (15,2 mg de em 2 mL de tolueno) foi adicio- nado a 0ºC. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 hr antes de ter sido extinguida por 5 mL de NaHCO; aquo- so saturado. A camada orgânica foi removida, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL) três vezes. As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas em Na>z2SO:, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi em seguida dissolvido em 6 mL de diclorometano antes da adição de imidazol (413 mg, 6,07 mmol) e TESCI (509 uL, 3,04 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hr antes de ter sido extinguida por 5 mL de NH.CI aquoso saturado. A camada orgânica foi removida, e a camada aquo- sa foi extraída com acetato de etila (30 mL) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO:,, filtradas e concen- tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (9 % de EtOAc em Hexanos) para proporcionar 14 como um óleo claro (484 mg, 85 % durante 2 etapas). 14: [a]? =-5,8 (c 1,1, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 7,24 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1 H, d, J= 9,0 Hz), 5,63 (1 H, ddd, J = 17,4, 10,8, 7,8 Hz), 5,413 (1 H, dd,
J=8,4,3,0 Hz), 5,10 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,27-4,24 (1 H, m), 4,21 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,06-4,03 (1 H, m), 4,00- 3,98 (1 H, m), 3,83 (1 H, dd, J = 10,5, 3,3 Hz), 3,76 (1 H, q, J = 4,8 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 10,2, 6,0 Hz), 3,49 (1 H, t, J = 6,9 Hz), 3,33 (3 H, s), 3,12 (1 H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 3,04 (1 H, dd, J = 16,8, 3,0 Hz), 2,77- 2,71 (2 H, m), 2,59-2,53 (1 H, m), 2,36 (1 H, dd, J = 16,2, 10,2 Hz), 2,31 (1 H, dd, J = 16,8, 9,0 Hz), 2,00-1,91 (2 H, m), 1,76 (1 H, ddd, J = 12,6, 7,8, 3,6 Hz), 1,59 (1 H, ddd, J = 12,6, 7,2, 24 Hz), 1,14 (9H, t, J =7,8 Hz), 1,08 (9 H, s), 1,03 (9 H, s), 1,01 (3 H, d, J = 5,4 Hz), 0,99 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 0,82 (3 H, q, J = 7,8 Hz), 0,81 (3 H, q, J = 7,8 Hz), 0,57 (6 H, q, J= 7,8 Hz,), 0,28 (3 H, s), 0,28 (3 H, s), 0,15 (6 H, s) pom. 13C RMN (150 MHz, C6Ds) 5: 208,4, 159,7, 137,8, 131,4, 129,5, 118,1, 114,0, 87,4, 84,1, 81,3, 72,7, 72,2, 71,3, 70,3, 68,2, 54,8, 47,6, 46,4, 39,1, 39,0, 33,9, 28,9, 26,3 (x*6), 18,7, 18,5, 17,4, 16,6, 7,9, 7,2, 5,8, 5,3, -3,9, -4,2, -5,0, -5,1 ppm. FTIP (película): 2956, 2932, 2880, 2855, 1713, 1615, 1514, 1463, 1381, 1361, 1249, 1079, 1039, 944, 833, 775, 736 cem-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CsoHosOsNaSia* 959,6074; encontrado 959,6070. Me Me TESO RT BPSCADA KCOS Chaca TESO FE" EL o ty o 3) (MeO)EPIZ0)CO2BN K3POa NA o ty o Cosas TBSO- Me TBSO- Me Ez=81 14 s12 Legenda da Figura: - acetona - tolueno
[00769] A uma solução de 14 (1,80 g, 1,92 mmol, 1,0 equiv.) em acetona (19,2 mL) foi adicionado NMMO (449 mg, 3,84 mmol, 2,0 equiv.) e solução de OsO.s aquosa (4,88 mL, 0,096 mmol, 5 mg/mL H2O, 5 % em mol). A mistura de reação foi agitada durante 15 hr, e em seguida extinguida com Na2SO; aq.. A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc, secada em Na2S0O:s, filtrada e concentrada. O resíduo foi passado através de uma almofada de SiO2 com EtOAc e concentrado. Sem outra purificação, o material cru foi usado na próxima reação.
[00770] A uma solução de diol (estimado como 1,92 mmol, 1,0 equiv.) em DCM (19,2 mL) foram adicionados K2CO;3 (2,66 g, 19,2 mmol, 10 equiv.) e PD(OAc)« (1,36 g, 3,07 mmol, 1,6 equiv.). Depois de ser agitada durante 1 hr, a mistura de reação foi passada através de almofada de SiO2 com EtOAc e concentrada. Sem outra purificação, o material cru foi usado na próxima reação.
[00771] A uma solução de aldeído (estimado como 1,92 mmol, 1,0 equiv.) em tolueno (19,2 mL) em temperatura ambiente foram adicio- nados (MeO)2P(=O)CH2CO2Bn (2,0 mL, 9,6 mmol, 5,0 equiv.) e K3PO. (4,08 g, 19,2 mmol, 10 equiv.). Depois de ser agitada durante um adi- cional de 12 h, a mistura de reação foi passada através de uma almo- fada de SiO2 com EtOAc/hexanos (1/1), e concentrada para produzir S12 (1,65 g, 1,51 mmol, 82 % durante 3 etapas, mistura de -8:1 de isômeros E/Z). S12: [a]? =-7,0 (c 0,9, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 7,24 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 71,05 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 15,5, 6,3 Hz), 6,59 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,413 (1 H, d, J = 15,5 Hz), 5,10 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 5,06 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,380 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,27-4,24 (1 H, m), 4,03 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,00-3,97 (1 H, m), 3,97- 3,94 (1 H, m), 3,78 (1 H, dd, J = 10,6, 3,8 Hz), 3,71 (1 H, q, J =7,8 Hz), 3,65 (1 H, dd, J = 16,8, 6,6 Hz), 3,55 (1 H, t, J = 6,9 Hz), 3,27 (3H, s), 3,05 (1 H, dd, J = 12,6, 4,2 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 16,8, 3,0 Hz), 2,66- 2,61 (1 H, m), 2,50-2,44 (2 H, m), 2,21 (1 H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 2,19 (1 H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 2,00-1,88 (2 H, m), 1,70 (1 H, ddd, JU = 12,6, 7,8, 3,6 Hz), 1,55 (1 H, ddd, JU = 12,6, 7,2, 24 Hz), 1,08 (9H, t, J=7,8 Hz), 1,03 (9 H, s), 0,98 (9 H, s), 0,96 (3 H, d, J= 5,4 Hz), 0,93 (1 H,t, J = 8,4 Hz), 0,88 (3 H, q, J = 7,8 Hz),0,76 (3 H, q, J = 7,8 Hz), 0,52 (6 H,
q, J = 7,8 Hz,), 0,23 (6 H, s), 0,20 (6 H, s) pom. *?C RMN (150 MHz, C6Ds) à: 207,8, 165,5, 159,8, 147,7, 136,6, 130,6, 129,6, 128,69, 128,66, 128,3, 123,3, 114,0, 87,3, 81,6, 81,2, 72,6, 72,1, 71,2, 68,2, 66,4, 54,7, 47,6, 45,7, 39,0, 38,96, 33,5, 28,8, 26,2 (x*6), 18,6, 18,4, 17,2, 16,5, 7,4, 7,2, 5,8, 5,2, -4,0, -4,3, -5,1, -5,2 ppm. FTIP (película): 2954, 2929, 2876, 2856, 1720, 1655, 1612, 1514, 1462, 1381, 1301, 1249, 1158, 1079, 1005, 835, 776, 740 cm-. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CsoHosOgNaSis' 959,6074; encontrado 959,6070. Me Me ms RS E, TBSO. ERR 1850/ b te CO2BN Basso imidazole, SA o A Co2BN EZ78 miture of keione and hemiketal s12 15 Legenda da Figura: - imidazol - mistura de cetona e hemicetal
[00772] A uma solução de THF-H2O (4:1, 0,05 M) de S12 (1,659, 1,51 mmol, 1 eq.), (PRO)2P(=0)OH (113 mg, 0,45 mmol, 0,3 eq.) foi adicionado a 0ºC. A mistura resultante foi agitada em temperatura am- biente durante 24 hr antes de ter sido extinguida por 5 mL de NaHCO; aquoso saturado. A camada orgânica foi removida, e a camada aquo- sa foi extraída com acetato de etila (30 mL) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na>2S0O;, filtradas e concen- tradas. O óleo resultante foi em seguida dissolvido em 6 mL de diclo- rometano antes da adição de imidazol (414 mg, 7,55 mol, 5 eq.) e TBSCI (274 mg, 1,81 mmol, 1,2 eq.) a 0ºC. A mistura resultante foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1 hora antes de ter sido extin- guida por 5 mL de NH.CI aquoso saturado. A camada orgânica foi re- movida, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 mL) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em
MgSO:,, filtradas e concentradas. Purificação em SiO2 (30 % de EtOAc em Hexanos) proporcionou 15 como um óleo claro (1,02 g, 1,21 mmol, 80 % durante 2 etapas). 15 foi obtido como uma mistura em equilíbrio de forma de cetona e forma de cetal (relação de aproximadamente 1:1 em CsDs) sozinha com mistura de —-8:1 de isômeros E/Z. x «OMPM x «OMPM Hon LT Lol Y Y Me TB8O' EZ=61 TB8O' o TBSO 1a
[00773] A uma solução de 15 (600 mg, 0,711 mmol, 1 eq.), BROAc (122 ul, 0,711 mmol, 1 eq.), e LiCl (302 mg, 7,11 mmol, 10 eq.) em MEeCN (14,2 mL, 0,05 M) foi adicionado DBU (2,13 mL, 14,2 mmol, 20 eq.). Depois de ser agitada durante 12 hr em temperatura ambiente, a mistura de reação foi carregada em uma almofada de SiO> e lavada por EtOAc. A mistura foi concentrada e purificada em SiO> (25 % de EtOAc em Hexanos) para proporcionar 16 (516 mg, 0,612 mmol, 86 %, dr = 22:1) juntamente com subproduto 18 (48 mg, 0,057 mmol, 8 %). 16: [a]? =-29,3 (c 1,0, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 7,23 (2 H, d, J=7,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, dd, J=7,5, 7,1 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 6,76 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 5,09 (1 Hs, dj J = 12,0 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 12,0 Hz),4,27-4,21 (2H, m), 4,15 (2H, d, J=7,6 Hz), 3,95-3,77 (4 H, m), 3,36 (1 H, dd, J = 6,3, 3,6 Hz), 3,26 (1 H, dd, J = 10,2, 2,4 Hz), 3,25 (3 H, s), 2,89 (1 H, dd, J = 15,0, 10,2 Hz), 2,77 (1 H, s), 2,19 (1 H, dd, JU = 16,2, 3,0 Hz), 2,18-2,09 (1 H, m), 2,08- 2,02 (1 H, m), 1,93-1,84 (2 H, m), 1,57 (1 H, t, JU = 12,9 Hz), 149 (1 H, t, J = 12,9 Hz), 1,38 (1 H, dd, J = 12,0, 3,0 Hz), 1,31 (1 H, dd, JU = 12,8, 3,0 Hz), 1,14 (9 H, t, J = 7,8 Hz), 1,08 (9 H, s), 1,03 (9 H, s), 1,01 (3 H, d, J = 5,4 Hz), 0,88 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 0,82 (3 H, q, J = 7,8 Hz), 0,81 (3 H, q, J = 7,8 Hz), 0,57 (6 H, q, J = 7,8 Hz,), 0,28 (3 H, s), 0,28 (3 H, s), 0,15 (6 H, s) pom. *ºC RMN (150 MHz, C6Ds) 5: 171,5, 159,8, 136,6, 131,0, 129,7, 128,8, 128,7, 128,4, 114,0, 97,4, 80,5, 79,8, 78,1,
75,4, 72,2, 71,9, 70,7, 70,2, 67,9, 66,2, 54,7, 39,0, 37,9, 37,5, 37,0, 35,7, 30,5, 26,3 (*6), 18,7, 18,5, 18,2, 18,0, 7,2, 4,9, -4,0, -4,4, -5,1, - 5,1 ppm. FTIP (película): 3545, 2956, 2927, 2856, 1736, 1613, 1514, 1462, 1381, 1303, 1249, 1096, 1038, 944, 835, 777 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CasH7aO1oNaSi2*865,4713; encontrado 865,4723,18 (produto de C-Michael): [a]? =-10,0 (c 0,95, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 7,14 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1 H, d, J=9,0 Hz), 4,18 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,18-4,15 (1 H, m), 4,12(1 H, dy J = 12,0 Hz),4,06 (1 H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 3,95-3,92 (1 H, m), 3,83-3,78 (1 H, m), 3,77-3,71 (1 H, m), 3,34 (3 H, s), 3,06 (1 H, dd, J = 3,0, 24 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 4,8, 2,4 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 3,0, 3,0 Hz), 2,21 (1 H, dd, J = 12,6, 24 Hz), 2,17 (1 H, dd, J = 19,2, 8,4 Hz), 2,02 (1 H, dd, J=8,1,3,3 Hz), 1,90-1,83 (3 H, m), 1,80-1,74 (2 H, m), 1,70 (1 H, ddd, J = 14,4, 9,6, 4,8 Hz), 1,56-1,52 (1 H, m), 1,35-1,30 (2 H, m),1,03 (9H;s), 0,99 (9 H, s), 0,81 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,78 (1H, d, J = 6,0 Hz), 0,16 (6 H, s), 0,11 (3 H, s), 0,10 (3 H, s) pom. ??C RMN (125 MHz, CDs): 5 169,1, 159,8, 131,0, 129,3, 129,3, 114,1, 114,1, 103,9, 81,1, 80,5, 79,7, 72,9, 71,8, 71,1, 70,8, 67,7, 54,8, 40,7, 38,2, 35,1, 33,0, 30,6, 29,5, 29,2, 27,4, 26,2 (x6), 16,8, 14,4, -4,2, 4,5, -5,1, -5,2 ppm. FTIP (película): 3507, 2954, 2929, 2879, 2856, 1732, 1612, 1513, 1462, 1382, 1363, 1210, 1158, 1068, 1004, 944, 834, 777 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]" cal- culado para Ca6H74O 1oNaSi2* 865,47 13; encontrado 865,4721. H X .OMPM é Br6Ae, MeeN " * .OMPM
1050. E Me MO GR 1950. "Me TBSO EZ=81 OA TBSO 16 - HH ON,
[00774] A uma solução de 15 (60 mg, 0,071 mmol, 1 eq.), catalisa- dor de tioureia M (12,7 mg, 0,036 mmol, 0,5 eq.), BnOAc (12 uL, 0,0710 mmol, 1 eq.), e LiCI (30,2 mg, 0,711 mmol, 10 eq.) em MeCN (1,4 mL, 0,05 M) foi adicionado DBU (0,21 mL, 1,42 mmol, 20 eq.).
Depois de ser agitada durante 2 hr em temperatura ambiente, a mistu- ra de reação foi carregada em uma almofada de SiO> e lavada por 33 % de EtOAc em Hexanos. A mistura foi concentrada e dissolvida em 1,4 mL de diclorometano antes da adição de BnOAc (12 uL, 0,0710 mmol, 1 eq.), LiCl (30,2 mg, 0,711 mmol, 10 eq.) e DBU (0,21 mL, 1,42 mmol, 20 eq.). Depois de ser agitada durante 24 hr em temperatura ambiente, a mistura de reação foi carregada em uma almofada de SiO, e lavada por EtOAc. A mistura foi concentrada e purificada em SiO, (25 % de EtOAc em Hexanos) para proporcionar 16 (55,8 mg, 0,066 mmol, 93 %, dr> 25:1). H LI DD yu * OH ee ÇÃO 07 2 COzBn ia sa ÍA om TBSO À ne 91% TBSO. 9 me 16 s13 Legenda da Figura: - tampão
[00775] Auma solução de 16 (650 mg, 0,77 mmol) em diclorometa- no (15 mL) e tampão de fosfato (pH = 7, 2,5 mL) foi adicionado DDQ (437 mg, 1,93 mmol). Depois de ser agitada durante 40 min, a reação foi extinguida com Na2S2O;3 aquoso 10 % e NaHCO; aquoso saturado. A mistura foi extraída duas vezes com DCM, secada em Na>SO;, fil- trada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna flash em sílica gel neutra (33 % de EtOAc em Hexanos) para pro- porcionar S13 (518 mg, 0,72 mmol, 93 %) como um óleo incolor. S13: [a]? =-31,2 (c 4,0, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 7,23 (2H, d, J =7,1 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 7,5, 7,1 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 5,09 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 5,00 (1 H, d, JU = 12,0 Hz),4,22-4,18 (2 H, m), 4,02 (1 H, ddd, J = 6,6, 3,6, 1,2 Hz), 3,95-3,74 (4 H, m), 3,26 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 3,22 (1 H, dd, J = 2,4, 24 Hz), 2,87 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 2,78 (1 H, dd, J = 15,9, 10,9 Hz), 2,21 (1 H, dd, J = 14,6, 3,0 Hz),
2,11-2,06 (1 H, m), 2,00-1,92 (3 H, m), 1,85-1,78 (1 H, m), 149 (1H, t, J = 12,9 Hz), 1,380 (1 H, dd, J = 14,4, 4,8 Hz), 1,47 (1 H, dd, J = 14,4, 4,8 Hz), 1,45 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 1,11 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (9 H, s), 0,96 (9 H, s), 0,75 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,15 (3 H, s), 0,12 (3 H, s), 0,08 (3 H, s), 0,07 (3 H, s) pom. **C RMN (150 MHz, C6Ds) 5: 171,4, 128,8, 128,7, 128,4, 97,2, 80,5, 79,6,72,1, 71,9, 70,7, 70,1, 69,9, 67,8,66,2,38,9, 37,3, 37,0, 37,0, 35,6, 30,0, 26,3 (*6), 18,6, 18,4, 18,2, 17,5, -4,1, -4,5, -5,1, -5,1 pom. FTIP (película): 3560, 2955, 2928, 2856, 1737, 1471, 1376, 1361, 1252, 1099, 1016, 835, 777 cem-. HRMS (ESI)) m/zz [M+Na]* calculado para CasHes OoNaSi2*745,4138; encontrado 745,4143. n X OH e. no. LD). com TESCI, imidazole TES o SD, CO2BN s13 or sa Legenda da Figura: - imidazol
[00776] A uma solução de S13 (495 mg, 0,685 mmol) em dicloro- metano (7 mL) foram adicionados imidazol (233 mg, 3,43 mmol) e TESCI (0,35 mL, 2,06 mmol). Depois de 2 hr em temperatura ambien- te, a reação foi extinguida com MeOH. A mistura foi concentrada e pu- rificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (10 % de EtOAc em Hexanos) para produzir S14 (632 mg, 0,66 mmol, 96 %) como um óleo incolor. S14: [a]? =-44,3 (c 1,0, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 7,23 (2H, d, J=7,1 Hz), 7,11 (2H, dd, J=7,5,7,1 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 5,09 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 5,00 (1 H, d, J=12,0 Hz) 4,23 (1 H, dd, J = 5,7, 2,1 Hz), 4,20-4,16 (1 H, mM), 4,11 (1 H, dd, JU = 9,6, 2,4 Hz), 4,08 (1 H, ddd, J = 9,6, 7,2, 3,0 Hz), 3,83 (1 H, ddd, J = 8,4, 5,4, 5,4 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 10,2, 3,0 Hz), 3,70 (1 H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,21 (1 H, s), 3,19 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,6, 10,2 Hz), 2,25 (1 H, dd, J = 15,0, 3,6 Hz), 2,22-2,16 (1 H,
m), 2,15-2,11 (1 H, m), 1,96 (1 H, ddd, J = 13,8, 8,4, 3,0 Hz), 1,88 (1 H, ddd, J = 13,6, 9,6, 6,0 Hz), 1,83 (1 H, dd, J = 13,8, 6,0 Hz), 1,73 (1 H, ddd, J = 13,8, 9,0, 4,2 Hz), 1,59 (1 H, t, J = 13,2 Hz), 1,52(1 H, t, J = 13,2 Hz), 1,40 (1 H, t, J = 4,2 Hz), 1,37 (1 H, t, J = 4,2 Hz), 1,06 (9 H, t, J=7,8 Hz), 1,04 (9 H, s), 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (9 H, s), 0,92 (1 H,t, J = 8,4 Hz), 0,87 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,74 (6 H, t, J = 8,4 Hz), 0,53 (6 H, t, J = 8,8 Hz),0,22 (3 H, s), 0,22 (3 H, s), 0,09 (6 H, s) pom. 13 RMN (150 MHz, C6Ds) 5: 171,4, 136,7, 128,9, 128,7, 128,4, 97,0, 81,4, 80,3,72,2, 72,1, 71,7, 71,5, 70,3, 68,3,66,3,38,3, 38,2, 37,6, 37,6, 35,4, 30,7, 26,3 (*6), 18,6, 18,4, 18,2, 18,2, 7,4, 7,3, 5,8, 5,7, -4,1, - 4,2, -5,1, -5,2 pom. FTIP (película): 2954, 2928, 2877, 2857, 1740, 1471, 1388, 1361, 1211, 1160, 1099, 1081, 1039, 944, 834 cm-". HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CsoHasOgNaSia* 959,6074; encontrado 959,6070. = “OTES = .SOTES TBSO À me TBSO: Me sau s15
[00777] A uma solução de S14 (330 mg, 0,347 mmol) em EtOAc (3,5 mL) foi adicionado Pd/C (33 mg, 10 wt %). O frasco de reação foi carregado com H2 com balão de lab e agitada durante 45 min em tem- peratura ambiente. A mistura foi passada através de uma almofada de SiO2 com EtOAc, e concentrada. Sem outra purificação o ácido cru S15 foi usado na próxima reação.
Me TES Me TES o) O = re. º n Me enero ro º n Me TBSO ss 90% for 2 steps TBSO v Legenda da Figura: - tolueno
- % durante 2 etapas
[00778] A uma solução de ácido cru S15 (estimada como 0,347 mmol) em tolueno (3,5 mL) foram adicionados PPh3 (118 mg, 0,45 mmol, 1,3 eq.) e (PyS)2 (107 mg, 0,49 mmol, 1,4 eq.).º Depois de ser agitada durante 3 hr em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. Cromatografia de coluna flash do resíduo (SiO> neutra, hexanos/EtOAc = 1/0, 10/1, 5/1) para produzir 17 (297 mg, 0,312 mmol, 90 % durante 2 etapas) como um óleo incolor. 17: [a]? =-75,7 (c 0,4, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6sDs) ô: 8,32 (1 H, dd, J = 4,2, 1,8 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1 H, ddd, JU = 7,8, 7,8, 1,4 Hz), 6,47 (1 H, dd, J = 7,8, 4,2 Hz), 4,34 (1 H, dd, J = 6,0, 1,8 Hz), 4,24-4,21 (1 H, m), 4,17 (1 H, dd, J = 10,2, 24 Hz) 4,12 (1 H, dd, J = 9,0, 6,6,3,0 Hz), 3,85 (1 H, dt, J = 9,0, 6,0 Hz), 3,80 (1 H, dd, J = 10,8, 3,0 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 10,8, 4,0 Hz), 3,36 (1 H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 3,23 (1 H, dd, J = 14,7, 9,6 Hz),3,15 (1 H, s), 2,59-2,55 (1 H, m), 2,53 (1 H, dd, J=14,4,3,0 Hz), 2,16-2,11 (1 H, m), 2,00 (1 H, ddd, JU = 13,8, 9,0, 3,0 Hz), 1,94 (1 H, ddd, JU = 13,8, 9,0, 5,4 Hz), 1,88 (1 H, dd, J = 13,8, 6,0 Hz),1,77 (1 H, ddd, J = 13,2, 8,4, 4,2 Hz), 1,65 (1 H, dd, J = 13,2, 12,6 Hz), 1,60 (1 H, dd, JU = 13,2, 12,6 Hz), 1,52 (1 H, dd, J = 13,2, 4,8 Hz), 1,44 (1 H, dd, JU = 12,9, 3,4 Hz), 1,10 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 1,09 (9H, s), 1,07 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,03 (9 H, s),0,99 (9 H, t, J = 7,8 Hz), 0,91 (3 H, d, J = 6,6 Hz),0,77 (6 H, q, J = 7,8 Hz), 0,57 (6 H, q, J = 7,8 Hz), 0,27 (6 H, s), 0,137 (3 H, s), 0,136 (3 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 194,7, 152,6, 150,6, 136,5, 129,8, 123,2, 97,2, 81,4, 80,4, 72,3, 72,0, 71,9, 71,5, 70,5, 68,3, 47,6, 38,2, 37,7, 37,6, 35,3, 30,7, 26,3 (x3), 26,3 (x*3), 18,6, 18,5, 18,5, 18,3, 7,4 (*6), 5,8(*2), 5,7 (x*6), - 4,0, -4,2, -5,1, -5,2 ppm. FTIR (película): 2956, 2926, 2877, 1716, 1573, 1471, 1251, 837 775, 775, 728 cm-". HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para CasHo2NOsgSSia, 954,5615; encontrado, 954,5612.
Metades Esquerdas de Homo-halicondrina RR amem RO ia ? 96% in 4 steps
HOR 19 Legenda da Figura: - 2,6-lutidina - piridina - % em 4 etapas
[00779] A uma solução agitada de lactona 3 (5,01 g, 14,6 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (70 mL) foi adicionado solução de DIBAL (19,0 mL de 1 Mem Hexanos, 19,0 mmol, 1,3 eq.) a -78 º C durante 15 min. Depois de ser agitada durante 15 min na mesma temperatura, MeOH (2,0 mL), sal de Rochelle aq. sat. (70 mL), e EtOAc (70 mL) foram adicio- nados sequencialmente. A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente para produzir uma solução bifásica clara. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um lactol cru como um sólido incolor, que foi usado na próxima reação sem outra purifica- ção.
[00780] A uma suspensão agitada de MePPh3Br (21,0 g, 58,8 mmol, 4 eq.) em THF (50 mL) foi adicionado tBuOK (4,9 g, 43,7 mmol, 3 eq.) a 0ºC. Depois de ser agitada durante 1 h em temperatura ambi- ente, a solução amarela foi resfriada novamente a 0ºC. A esta solução de ilida foi adicionado uma solução de lactol cru (calculado com 14,6 mmol, 1 eq.) em THF (25 mL). Depois de ser agitada durante 20 min em temperatura ambiente, a reação foi extinguida com NH.4CI aq. sat. (50 mL) e H2O (20 mL). Depois de adicionar Et2O (100 mL), a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com Et2O. A ca- mada orgânica combinada foi secada em Na>SO:, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi dissolvido em quantidade mínima de CH2Cl2 (aproximadamente 5 mL) e passado através de uma almofada de sílica gel (20 % de EtOAc em Hexanos). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um álco- ol cru como um sólido incolor, que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00781] A uma solução agitada do álcool cru (calculado com 14,6 mmol, 1 eq.) e 2,6-lutidina (3,4 mL, 29,2 mmol, 2 eq.) em CH2Cl2 (70 mL) foi adicionado TBSOTf (4,4 mL, 19,2 mmol 1,3 eq.) a 0ºC. Depois de ser agitado durante 30 min a 0ºC, o banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi agitada durante um adicional de 30 min em tem- peratura ambiente. A reação foi extinguida com salmoura e diluída com Et2O (200 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com HCI IN, NaHCO; ag. sat., e salmoura, sequencialmente. A camada orgânica foi secada em Na>2S0O;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um éter de TBS cru como óleo amarelo pálido, que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00782] Uma solução de HF-Py tamponada foi preparada por adi- ção de HF-Py (3,0 mL de —70 % de HF em piridina, aproximadamente 114 mmol, aproximadamente 8 eq.) a uma mistura de piridina (15 mL) e MeCN (20 mL) a 0ºC. A uma solução agitada do éter de TBS cru (calculado com 14,6 mmol, 1 eq.) em MeCN (50 mL) e CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado a solução de HF-Py tamponada a -10 º C durante 15 min. Depois de ser agitada durante 30 min na mesma temperatura, a reação foi aquecida em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1 h na mesma temperatura, a mistura foi resfriada a 0ºC e ex-
tinguida com NaHCO; aq. sat. cuidadosamente. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada or- gânica combinada foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (25 % em seguida 50 % de EtOAc em Hexanos) para produzir diol 19 (4,43 g, 14,0 mmol, 96 % durante 4 etapas) como um sólido amorfo incolor, 19: [a]? -36,7 (c 1,06, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CDs) 8: 6,01 (1 H, ddd, JU = 16,9, 10,5, 6,2 Hz), 5,10 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 5,05 (1 H, d, J = 10,5 Hz), 4,04 (1 H, ddd, J = 11,1, 7,8, 3,0 Hz), 3,77 (1 H, ddd, J = 11,1, 9,2, 4,4 Hz), 3,57 (1 H, brs), 3,51-3,46 (2 H, m), 3,18 (1 H, dd, J = 7,5, 4,5 Hz), 2,68-2,66 (2 H, m), 2,01 (1 H, dd, J = 8,4, 3,0 Hz), 1,95 (1 H, ddd, JU = 14,6, 2,7, 2,7 Hz), 1,42 (1 H, ddd, JU = 14,6, 2,7, 2,7 Hz), 0,90 (9 H, S), 0,82 (3 H, d, J = 5,4 Hz), 0,07 (3 H, s), -0,06 (3 H, s) pom. 1?ºC RMN (125 MHz, C6Ds) 6: 141,9, 114,0, 84,2, 81,7, 66,9, 65,7, 63,4, 38,1, 37,1, 25,9, 18,2, 15,7, -3,8, -5,1 ppm. FTIR (película): 3527, 3259, 2960, 2929, 2858, 1256, 1090, 1056, 879, 776 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* cal- culado para C16H3304Si, 317,2143; encontrado, 317,2145. Hola à oras teme, ek Aro. Ex
DMSO 19 20 Legenda da Figura: - 2,6-lutidina - piridina
[00783] A uma solução agitada de diol 19 (7,30 g, 23,1 mmol, 1 eq.) e 2,6-lutidina (10,8 mL, 92,7 mmol, 4 eq.) em CH2Cl2 (150 mL) foi adi- cionado Tf2O (4,7 mL, 27,9 mmol, 1,2 eq.) a -78ºC. Depois de ser agi- tada durante 10 min na mesma temperatura, a reação foi extinguida com MeOH (1,0 mL) e salmoura (100 mL). Depois de adicionar Et2O
(500 mL), a camada orgânica foi separada da camada aquosa e lava- da com HCI 1N e salmoura sequencialmente. A camada orgânica foi secada em Na>SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um triflato cru como óleo vinho vermelho, que foi dissolvido em DMSO (150 mL) imediatamente sem outra purificação.
[00784] À solução de DMSO de triflato cru (calculado com 23,1 mmol, 1 eq.) foi adicionado NaCN (11,3 g, 230 mmol, 10 eq.) em tem- peratura ambiente. Depois de ser agitada durante 1 h na mesma tem- peratura, a mistura de reação foi filtrada através de um papel, e a massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. O filtrado foi la- vado com H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi passado através de uma almofada de sílica gel (20 % de EtOAc em Hexanos) para produzir uma nitrila crua como um óleo rosa, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00785] A uma solução agitada da nitrila crua (calculado com 23,1 mmol, 1 eq.) e piridina (15,0 mL, 186 mmol, 8 eq.) em DMF (80 mL) foram adicionados TBSCI (10,4 g, 69,0 mmol, 3 eq.) e AgNO3 (11,8 g, 69,5 mmol, 3 eq.) a 0ºC. Depois de ser agitada durante 30 min a 0ºC, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura de reação foi agita- da durante 18 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi di- luída com Et2O (100 mL) e filtrada através de um leito de Celite. À massa filtrante foi lavada completamente com Et2O. O filtrado foi lava- do com H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 % em se- guida 10 % de EtOAc em Hexanos) para produzir bis-TBS 20 (8,87 9, 20,2 mmol, 87 % durante 3 etapas) como um sólido incolor. 20: [a], - 6,7 (c 1,07, CHCI3). PF: 65-67ºC (recristalizado a partir de Et2O). *H RMN (600 MHz, CsDs) 8: 6,31 (1 H, ddd, J = 17,4, 10,8, 6,6 Hz), 5,19
(1 H, d, J = 10,8 Hz), 5,45 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 3,52 (1 H, brs), 3,23- 3,22 (1 H, m), 3,11 (1 H, ddd, J = 8,0, 5,9, 2,0 Hz), 2,82-2,77 (1 H, m), 2,66 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 2,40 (1 H, dd, J = 16,8, 7,8 Hz), 2,07 (1 H, dd, J =16,8, 5,4 Hz), 1,80 (1 H, ddd, J = 15,4, 2,7, 2,7 Hz), 1,32 (1 H, ddd, J=15,4,4,7, 4,7 Hz), 0,98 (9 H, s), 0,93 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (9 H, s), 0,10 (3 H, s), 0,01 (3 H, s), -0,01 (3 H, s), -0,07 (3 H, s) pom. **C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 141,7, 117,9, 113,9, 85,2, 77,1, 65,0, 64,4, 38,3, 37,2, 26,4, 20,6, 18,4, 18,3, 15,9, -2,5, -3,5, -5,00, -5,03 ppm. FTIR (película): 2955, 2930, 2886, 2857, 1473, 1388, 1254, 1139, 1099, 1022, 835, cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C23HasNO3Si2Na, 462,2830; encontrado, 462,2831. NedodhA RAMOS o Ato H Há, 18-crown-6, come"! His THEO Oo Meo A, P(OCHZCFa)2 s16 Legenda da Figura: - Hexanos - 18-coroa-6
[00786] A uma solução agitada de bis-TBS 20 (8,77 g, 19,9 mmol, 1 eq.) em Hexanos (150 mL) e CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado solução de DIBAL (22,0 mL de 1 M em Hexanos, 22,0 mmol, 1,1 eq.) a -78ºC. De- pois de ser agitada durante 30 min na mesma temperatura, a reação foi extinguida com MeOH (1,0 mL) e sal de Rochelle aq. sat. (200 mL). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente para pro- duzir uma mistura bifásica clara. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com Et2O0. A camada orgânica combinada foi secada em Na2S0O;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi passado através de uma almofada de sílica gel (20 % de EtOAc em Hexanos) para produzir um aldeído cru como um óleo incolor, que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00787] A uma solução agitada de metil bis(2,2,2-trifluoroetil) fosfo- noacetato (6,3 mL, 29,8 mmol, 1,5 eq.) e 18-coroa-6 éter (42,0 g, 159 mmol, 8 eq.) em THF (400 mL) foi adicionado solução de KHMDS (60 mL de 0,5 M em tolueno, 30 mmol, 1,5 eq.) a -78ºC.
Depois de ser agi- tada durante 30 min a -78ºC, a mistura resultante foi adicionada a uma solução do aldeído cru (calculado com 19,9 mmol, 1 eq.) em THF (100 mL) e agitado durante 30 min na mesma temperatura.
A reação foi ex- tinguida com NH.4CI aq. sat. e diluída com Hexanos (400 mL). A cama- da orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com Et2O/Hexanos (1:1). A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 % em seguida 2 % de EtOAc em Hexanos) para produzir éster a,B- insaturado S16 (8,37 g, 16,8 mmol, 84 % durante 2 etapas) como um óleo incolor.
Apenas o isômero Z foi obtido exclusivamente.
S16: [a]? +42,0 (c 1,03, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 6: 6,67-6,63 (1 H, m), 6,16 (1 H, ddd, J = 17,6, 10,2, 6,6 Hz), 5,91 (1 H, dd, J = 11,1, 1,5 Hz), 5,11 (1 H, dd, J = 17,6, 1,5 Hz), 5,09 (1 H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz). 3,60 (1 H, d, 1,8 Hz), 3,454-3,447 (1 H, m), 3,34 (3 H, s), 3,34-3,30 (1 H, m), 3,13 (1 H, d, 10,8 Hz), 3,03-2,97 (1 H, m), 2,89-2,83 (1 H, m), 2,68 (1 H, d, 9,0 Hz), 1,92 (1 H, d, 14,6 Hz), 1,45 (1 H, ddd, 14,6, 4,5, 4,5 Hz), 1,03 (9 H, s), 1,01 (9 H, s), 0,93 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,19 (3 H, s), 0,16 (3 H, s), 0,12 (3 H, s), 0,04 (3 H, s) pom. *?ºC RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 166,6, 149,3, 142,6, 119,9, 113,4, 85,3, 81,0, 66,7, 64,7, 50,5, 39,0, 37,6, 32,5, 26,7, 26,4, 18,6, 18,5, 15,9, -2,3, -3,6, -4,6, -5,0 ppm.
FTIR (película): 2951, 2929, 2857, 1723, 1644, 1253, 1091, 951, 836, 771 em-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CosHsoOsSiaNa, 521,3089; encontrado, 521,3087.
seo DIBAL TBSO.Y fores ——
THF s16 no 21
[00788] A uma solução agitada de éster S16 (8,30 g, 16,6 mmol, 1 eq.) em THF (200 mL) foi adicionado solução de DIBAL (66 mL de 1 M em hexanos, 66,0 mmol, 4 eq.) a -78ºC. Depois de ser agitada durante min na mesma temperatura, a mistura de reação foi aquecida a 0ºC e agitada durante um adicional de 30 min. A reação foi extinguida com acetona (5,0 mL) e sal de Rochelle ag. sat. (200 mL). A mistura resul- tante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente para produzir uma solução bifásica clara. A camada orgânica foi separada, e a ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na2S0O;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (11 % de EtOAc em Hexanos) para produzir álcool alílico 21 (7,72 g, 16,4 mmol, 99 %) como um sólido incolor. 21: [a]ºp -16,6 (c 1,00, CHCI3). PF: 60-62ºC (recristalizado a partir de EtrO). *H RMN (600 MHz, CDs) 8: 6,24 (1 H, ddd, J = 17,4, 10,5, 6,9 Hz), 5,83-5,81 (1 H, m), 5,77-5,74 (1 H, m), 5,18-5,14 (2 H, m), 4,23-4,20 (1 H, m), 4,14- 4,10 (1 H, m), 3,62 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 3,349-3,345 (1 H, m), 3,05 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 2,89-2,80 (2 H, m), 2,72 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 1,96 (1 H, dd, J = 14,4, 6,6 Hz), 1,91 (1 H, ddd, J = 14,6, 2,4, 2,4 Hz), 1,78- 1,77 (1 H, m), 1,49 (1 H, ddd, J = 14,6, 4,7, 4,7 Hz), 1,01 (18 H, s), 0,95 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,15 (3 H, s), 0,08 (3 H, s), 0,05 (3 H, s), 0,004 (3 H, s) ppm. 1?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 142,4, 131,4, 129,2, 113,6, 85,1, 80,6, 66,7, 65,0, 58,8, 39,1, 37,5, 30,5, 26,5, 26,4, 18,53, 18,50, 16,0, -2,3, -3,5, -4,7, -5,0 ppm. FTIR (película): 2952, 2929, 2855, 1463, 1252, 1138, 1003, 833, 768 cm-/. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CosHsoOsSiaNa, 493,3140; encontrado,
493,3142.
IDE sofia cão as: E into ne Ho Ho 21 s17 sI8
[00789] A uma suspensão agitada de peneira molecular 4A (1,5 9, pó ativado) em CH2Cl2 (50 mL) foram adicionados Ti(OiPr)a (0,72 mL, 2,43 mmol, 15 % em mol) e uma solução de (+)-DET (0,55 mL, 3,21 mmol, 20 % em mol) em CH2Cl2 (5,0 mL) a -20ºC. Depois de ser agi- tada durante 15 min na mesma temperatura, à mistura de reação foi adicionado solução de TBHP (4,5 mL de —5,5 M em decano em penei- ra molecular 4A, aproximadamente 24,8 mmol, aproximadamente 1,5 eq.) e agitada durante 30 min. Em um frasco separado, uma solução de álcool alílico 21 (7,65 g, 16,2 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (80 mL) foi resfriada a -78ºC. A esta solução de álcool alílico resfriada foi adicio- nado a solução de catalisador acima por meio de cânula e enxaguada com CH2Cl2 (30 mL). Depois de ser agitada durante 10 min a -78ºC, a mistura de reação foi aquecida a -10ºC e agitada durante 15 h. O fras- co de reação foi removido do banho de resfriamento, e Et2O (200 mL) foi adicionado à mistura de reação fria com agitação, seguido por adi- ção de Na2SO. aq. sat. (2,5 mL). Depois de ser agitada durante 2 h em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, e a massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. Depois da remoção de solvente sob pressão reduzida, o material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 %, 5 %, 10 %, 11 %, em seguida 20 % de EtOAc em Hexanos) para produzir epoxi álcool S17 (6,81 g, 14,0 mmol, 86 %) como um sólido incolor e seu diastereômero indesejado S18 (862 mg, 1,77 mmol, 11 %) como um sólido incolor. S17: [a]? -26,0 (c 1,08, CHCI3). PF: 78- 79ºC (recristalizado a partir de Hexanos/EtOAc). *H RMN (600 MHz,
C6Ds) 5: 6,09-6,03 (1 H, m), 5,21 (1 H, d, J = 18,0 Hz), 511 (1 H, d, J= 10,8 Hz), 3,92-3,88 (1 H, m), 3,65 (1 H, ddd, J = 11,4, 7,8, 3,0 Hz), 3,58 (1 H, s), 3,239-3,235 (1 H, m), 3,17-3,12 (2 H, m), 3,08 (1 H, J = 4,1, 4,1, 4,1 Hz), 2,78-2,71 (2H, m), 2,64 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 2,13 (1 H, ddd, J = 14,1, 11,4, 8,4 Hz), 1,84 (1 H, ddd, JU = 15,0, 2,4, 24 Hz), 1,57-1,58 (1 H, m), 1,41 (1 H, ddd, J = 15,0, 4,2, 4,2 Hz), 1,01 (9H, s), 0,98 (9 H, s), 0,90 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,13 (3 H, s), 0,03 (3 H, s), 0,02 (3 H, s), -0,06 (3 H, s) ppm. 1?ºC RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 142,1, 114,1, 85,35, 85,33, 78,8, 66,2, 64,5, 60,9, 56,1, 54,7, 38,8, 37,6, 30,3, 26,5, 26,3, 18,4, 16,0, -2,3, -3,7, -4,8, -5,1 pom.
FTIR (película): 2952, 2929, 2856, 1252, 1011, 833, 768 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+NH,y]* calcula- do para CosHsaNOsSi2, 504,3535; encontrado, 504,3527. Diastereô- mero S18: [a]2ºn +11,9 (c 1,00, CHCI3). PF: 89-91ºC (recristalizado a partir de EtrO). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 6: 6,19 (1 H, ddd, J = 17,4, 10,7, 6,9 Hz), 5,17 (1 H, ddd, J = 17,4, 1,8, 1,8 Hz), 5,12(1 H, d, J = 10,7 Hz), 3,70-3,68 (1 H, m), 3,65 (1 H, ddd, J = 11,4, 6,0, 6,0 Hz), 3,59 (1 H, ddd, J = 11,4, 5,4, 5,4 Hz), 3,49 (1 H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 3,44 (1 H, ddd, J = 7,8, 4,2, 4,2 Hz), 3,41 (1 H, ddd, J = 8,4, 3,6, 3,6 Hz), 3,02 (1 H, dd, J = 10,8, 5,4 Hz), 2,89-2,83 (1 H, m), 2,76 (1 H, dd, J=10,2, 2,4 Hz), 2,44 (1 H, ddd, J = 13,8, 8,4, 5,1 Hz), 1,95 (1 H, ddd, J=14,4, 4,8, 3,6 Hz), 1,65 (1 H, ddd, J = 14,4, 4,8, 4,8 Hz), 1,57 (1 H, ddd, J = 14,4, 7,8, 3,6 Hz), 1,59-1,50 (1 H, m), 1,04 (9 H, s), 0,98-0,97 (12 H, m), 0,16 (3 H, s), 0,07 (3 H, s), 0,06 (3 H, s), 0,00 (3 H, s) pom. 13C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 142,3, 113,7, 84,4, 79,2, 66,5, 65,3, 60,7, 56,0, 54,5, 39,1, 37,4, 30,9, 26,4, 26,3, 18,5, 18,4, 15,9, -2,5, -3,8, -4,8, -5,0 ppm.
FTIR (película): 3448, 2953, 2929, 2857, 1463, 1253, 1128, 1088, 1005, 902, 833, 770, 735 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calcu- lado para CasH5soOsSi2Na, 509,3089; encontrado, 509,3088.
TBSO.T [ores TE Ho ot Lon —— HO 296% s17 22
[00790] A uma solução agitada de epoxi álcool S17 (6,73 g, 13,8 mmol, 1 eq.) em THF (20,0 mL) foram adicionados peneiras molecula- res 4A (4,0 g, pélete ativado) e solução de TBAF (80,0 mL de 1 M em THF, 80,0 mmol, 5,8 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agi- tada durante 12 h na mesma temperatura, CaCO;z (20,0 gd), DOWEX 5O0WX8-400 (60,0 g), MeOH (10 mL), e THF (100 mL) foram adiciona- dos sequencialmente. Depois de ser agitada durante 1,5 h em tempe- ratura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celi- te, e o filtrado foi lavado com EtOAc completamente. Depois da remo- ção de solvente sob pressão reduzida, o material cru obtido foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (CH2Cl2> em se- guida, EtOAc) para produzir triol 22 (3,73 g, 13,3 mmol, 96 %) como um sólido amorfo incolor. 22: [a] -64,8 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 8: 5,96 (1 H, ddd, J = 17,5, 10,5, 7,1 Hz), 5,03 (1 H, ddd, 17,5, 1,6, 1,6 Hz), 4,97 (1 H, ddd, J = 10,5, 1,6, 1,5 Hz), 4,35 (1 H, ddd, 9,5, 6,9, 4,1 Hz), 4,05 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 3,93 (1 H, s), 3,73 (1 H, dd, J=3,0,3,0 Hz), 3,61 (1 H, dd, J = 11,1, 5,7 Hz), 3,57 (1 H, dd, 11,1, 5,7 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 6,0, 6,0, 4,2 Hz), 3,01 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 2,50-2,44 (1 H, m), 2,31 (1 H, ddd, J = 15,5, 2,4, 24 Hz), 2,09 (1 H, ddd, 13,2, 9,2, 3,8 Hz), 2,04 (1 H, dd, J = 13,2, 6,6 Hz), 1,89 (1 H, ddd, J=15,5, 3,8, 3,8 Hz), 0,99 (3 H, d, J = 7,2 Hz) pom. ºC RMN (125 MHz, CD3OD) 8: 143,5, 113,8, 82,8, 79,3, 79,0, 77,4, 74,9, 64,8, 64,6, 39,4, 36,6, 33,1, 15,6 ppm. FTIR (película): 3387, 2935, 2886, 1638, 1415, 1093, 1032, 838 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C13H22O05sNa, 281,1359; encontrado, 281,1359. A estereoquímica de triol 22 foi confirmado por análise cristalográfica de raios X em seu de-
rivado de 3,5-dinitrobenzoato S19.
ON DÊ “5; da 2 PO d+ Ho Poty ES Pyridine ON FDA Me 51% Ho pod 22 s1o Me Legenda da Figura: - Piridina
[00791] A uma solução agitada de triol 22 (16,4 mg, 0,0635 mmol) em piridina (0,50 mL) foi adicionado cloreto de 3,5-dinitrobenzoíla (20,0 mg, 0,0867 mmol, 1,4 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 5 h na mesma temperatura, a mistura resultante de reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com HCI 1N, NaHCO; aq. sat., e salmoura sequencialmente. A camada orgânica foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por PTLC (EtOAc) para produzir dinitrobenzoato S19 (14,7 mg, 0,0325 mmol, 51 %) como um sólido incolor. A recrista- lização a partir de Hexanos/EtOAc produziu um cristal único adequado para estudos de difração de raios X. S19: [a]? -51,3 (c 0,735, CHCI3). PF: 127-129ºC (recristalizado a partir de Hexanos/EtOAc). *H RMN (600 MHz, CDs) 6: 8,70 (2 H, d, J = 2,1 Hz), 848 (1 H, t, J = 2,1 Hz), 6,13 (1 H, ddd, J = 16,5, 10,3, 6,9 Hz), 5,48 (1 H, d, J = 16,5 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 4,28 (1 H, dd, J = 11,4, 7,2 Hz), 4,00-3,95 (2 H, m), 3,55 (1 H, ddd, J = 10,2, 3,0, 3,0 Hz), 3,48 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 3,38 (1 H, s), 3,29-3,26 (1 H, m), 2,97 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 2,86-2,82 (1H, m), 2,61 (1 H, d, J= 9,0 Hz), 2,22 (1 H, d, J = 15,3 Hz), 2,01-1,96 (1 H, m), 1,86 (1 H, dd, J = 12,8, 6,9 Hz), 1,68 (1 H, ddd, JU = 12,8, 9,6, 3,6 Hz), 1,20 (1 H, ddd, JU = 15,3, 3,3, 3,3 Hz), 1,03 (3 H, d, J =7,2 Hz) ppm. *?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 162,7, 148,3, 142,5, 133,0, 128,8, 122,1, 113,8, 82,1, 78,0, 77,6, 77,2, 71,4, 68,4, 63,5, 38,7, 36,1, 32,3,
15,3 ppm. FTIR (película): 3489, 3423, 3100, 2919, 1733, 1545, 1345, 1282, 1170, 1095, 921, 721 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+NH,]* calcula- do para CooH28N3O 10, 470,1769; encontrado, 470,1779.
PA EN ME — Ho o Tr & CH5Cls HO nº Y ES Me Me 22 S20
[00792] A uma solução agitada de triol 22 (480 mg, 1,71 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (9,0 mL) foram adicionados Et3N (0,95 mL, 6,82 mml, 4 eq.) e TBSCI (385 mg, 2,55 mmol, 1,5 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 5 h, à mistura de reação foi adicionado TBSCI (200 mg, 1,33 mmol, 0,8 eq.) e agitada durante um adicional de h. A reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgâni- ca foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A cama- da orgânica combinada foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna flash em sílica gel (17 % em seguida 25 % de EtOAc em Hexanos) para produzir éter de TBS S20 (633 mg, 1,70 mmol, 99 %) como um sólido incolor. S20 : [a]ººp -41,6 (c 1,00, CHCI3). PF: 55- 58ºC (recristalizado a partir de Et2O). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 8&: 5,97 (1H, ddd, J = 17,4, 10,5, 7,5 Hz), 5,04 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 4,98 (1 H, d, J = 10,5 Hz), 4,41-4,38 (1 H, m), 4,05 (1 H, s), 3,93 (1 H, s), 3,73 (1 H, s), 3,72-3,66 (2 H, m), 3,45 (1 H, dd, 9,3, 5,7 Hz), 3,02 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 2,50-2,44 (1 H, m), 2,32 (1 H, d, J = 15,2 Hz), 2,13 (1H, ddd, J = 13,1, 9,6, 3,4 Hz), 2,04 (1 H, dd, J = 13,1, 7,2 Hz), 1,89 (1 H, ddd, J = 15,2, 3,3, 3,3 Hz), 0,99 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,92 (9 H, s), 0,09 (6 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, CD3OD) 6: 143,4, 113,9, 82,8, 79,3, 78,6, 77,6, 74,8, 65,7, 65,0, 39,5, 36,5, 33,0, 26,4, 19,2, 15,6, -5,2, -5,3 ppm. FTIR (película): 3504, 2953, 2930, 2886, 2857, 1255, 1095, 837,
755 cm-/. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CioH36OsSiNa, 395,2224; encontrado, 395,2225. me e rr oe mo a 9-BBN — midazole —— Ho Pod vom TESO Pod THF 22 Í " 94% in 2 steps TBSO o fon s21 | Legenda da Figura: - imidazol - em 2 etapas
[00793] A uma solução agitada de éter de TBS S20 (540 mg, 1,45 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (20 mL) foram adicionados imidazol (300 mg, 4,41 mmol, 3 eq.) e TESCI (0,29 mL, 1,73 mmol, 1,2 eq.) a 0ºC. De- pois de ser agitada durante 15 min a 0ºC, a reação foi extinguida com salmoura. Depois da separação da camada orgânica, a camada aquo- sa foi extraída com Et2O. A camada orgânica combinada foi secada em Na>SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em hexanos e filtrado através de uma bucha de sílica gel (20 % de EtOAc em Hexanos) para produzir um éter de TES cru como óleo amarelo pálido, que foi usado na próxima etapa sem outra purifi- cação.
[00794] OéterdeTES cru (calculado com 1,45 mmol, 1 eq.) foi res- friado a 0ºC e dissolvido em solução de 9-BBN pré-resfriada (9,0 mL de 0,5 M em THF, 4,50 mmol, 3 eq., aproximadamente 5ºC). Depois de ser agitada durante 5 min a 0ºC, o banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. À mistura de reação foi resfriada a 0ºC e extinguida com H2O (10 mL). Depois de adicionar NaBO3*H2O (2,60 g, 26,0 mmol, 18 eq.) na mes- ma temperatura, a mistura resultante foi agitada vigorosamente duran-
te 1 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com salmoura (10 mL) e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada, e a cama- da aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (CH2Cl7 em seguida, 0 %, 9 %, 17 %, 20 %, 25 %, em seguida 33 %EtOAc em Hexanos) para produzir diol S21 (689 mg, 1,36 mmol, 94 % durante 2 etapas) como um óleo incolor. S21: [a]ººp +3,27 (c 1,04, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CD3OD) 6: 4,36 (1 H, ddd, J =8,1,8,1, 3,6 Hz), 4,07 (1 H, d, J= 3,0 Hz), 3,90 (1 H, s), 3,73 (1H, s), 3,70 (1 H, dd, J = 9,9, 6,3 Hz), 3,68-3,59 (4 H, m), 2,96 (1 H, d, J= 9,6 Hz), 2,29 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 2,09 (1 H, ddd, JU = 13,2, 9,0, 4,2 Hz), 2,04 (1 H, dd, J = 13,2, 6,6 Hz), 2,03-1,98 (1 H, m), 1,91-1,87 (2H, m), 1,40-1,34 (1 H, m), 0,98 (9 H, t, J = 7,8 Hz), 0,92-0,90 (12 H, m), 0,65 (6 H, q, J = 7,8 Hz), 0,084 (3 H, s), 0,079 (3 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, CD3OD) ô: 83,3, 78,4, 79,2, 77,5, 76,8, 66,2, 65,1, 61,5, 374, 36,5, 33,0, 32,3, 26,44, 26,38, 19,2, 15,7, 7,3, 6,0, -5,2 ppm. FTIR (pe- lícula): 3518, 2952, 2931, 2876, 1252, 1092, 835, 777, 741 cm-. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CosHs2O6SiaNa, 527,3195; encontrado, 527,3194.
me a PIDA TBSO: jo) E O O TESO Potx OH Dem ed AS 295% S s21 23
[00795] A uma solução agitada de diol S21 (202 mg, 0,400 mmol) em CH2Cl2 (5,0 mL) foram adicionados TEMPO (12,5 mg, 20 % em mol) e PIDA (390 mg, 3 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 36 h, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. e Na2S20;3 aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquo- sa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em NazSO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 9 %, 20 %, 25 %, em seguida 33 % de EtOAc em Hexa- nos) para produzir lactona 23 (191 mg, 0,381 mmol, 95 %) como um óleo incolor. 23: [a]º%p -30,0 (c 1,02, CHCI3a). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 4,44-4,41 (1 H, m), 3,95-3,92 (1 H, m), 3,85-3,82 (1 H, m), 3,70-3,66 (2H, m), 3,54 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 3,46 (1 H, brs), 2,52 (1 H, s), 2,36- 2,31 (2H, m), 2,16 (1 H, dd, J = 18,0, 6,0 Hz), 2,05-2,00 (1 H, m), 1,90 (1 H, dd, J = 12,9, 6,6 Hz), 1,34-1,30 (1 H, m), 1,47 (1 H, ddd, J= 15,8, 3,9, 3,9 Hz), 1,04 (9 H, t, J = 7,8 Hz), 1,00 (9 H, s), 0,76 (3 H, d, J= 6,6 Hz), 0,68 (6 H, q, J = 7,8 Hz), 0,18 (3 H, s), 0,15 (3 H, s) pom. **C RMN (125 MHz, C6Ds6) 8: 168,4, 78,2, 77,9, 75,8, 73,8, 73,0, 71,4, 65,8, 35,6, 33,0, 31,3, 30,9, 26,2, 18,6, 16,7, 7,2, 5,6, -5,2 -5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2929, 2877, 1730, 1461, 1246, 1117, 1085, 1002, 856, 776, 741, 668 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para CasHasOs6Si2, 501,3062; encontrado, 501,3063. Me TBSO fo) Eno o Dao HH A SOMPM TESO Prod ceu esc x Ne 1 He 23 S22
[00796] A uma solução agitada de lactona 23 (467 mg, 0,932 mmol) e iodo (420 mg, 1,3 eq.) em THF (6,0 mL) foi adicionado solução de tBuLi (1,3 mL de 1,7 M em pentano, 2,21 mmol, 2,5 eq.) durante 20 min a -78ºC. Depois de ser agitada durante 30 min, a reação foi extin- guida com NH.4CI aq. sat. e agitada durante 10 min em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 5 %, 7 %, em seguida 17 % de EtOAc em Hexanos) para produzir cetona, que continha uma pequena quantidade de impureza.
O composto puro, que existe como uma mistura em equilíbrio de ceto- na e hemiacetal (relação de aproximadamente 10 : 1 em CDs) foi ob- tido para propósito analítico por PTLC (Hexanos/EtOAc = 2:1). Dados espectrais apenas para forma de cetona principal de S22 são mostra- dos aqui.
S22: [a]ºº% -1,4 (c 1,13, CHCIa). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 6: 7,28 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 5,64 (1 H, ddd, J = 16,8, 9,0, 7,5 Hz), 5,43 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 5,11 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 4,57 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 4,49 (1 H, ddd, J = 6,3, 6,3, 3,3 Hz), 4,23 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,83 (1 H, dd, J = 9,9, 6,3 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 10,8, 6,0 Hz), 3,74 (1 H, s), 3,63 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 3,60-3,55 (2 H, m), 3,47 (1 H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 3,37 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,33 (3 H, s), 2,79 (1 H, dd, J = 16,8, 4,2 Hz), 2,77-2,69 (3 H, m), 2,52-2,50 (1 H, m), 2,30 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 2,24 (1 H, dd, JU = 16,8, 7,5 Hz), 2,20 (1 H, dd, J = 16,8, 8,7 Hz), 2,04 (1 H, dd, J = 12,9, 6,9 Hz), 1,96 (1 H, ddd, J = 12,6, 9,0, 4,2 Hz), 1,24 (1 H, ddd, JU = 15,3, 3,0, 3,0 Hz), 1,12 (1 H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 1,01 (9 H, t, JU = 7,8 Hz), 10,1-0,95 (6 H, m), 0,95 (9 H, s), 0,63 (6 H, q, J = 7,8 Hz), 0,09 (3 H, s), 0,08 (3 H, s) pom. 13C RMN (125 MHz, CsDs) 8: 208,7, 159,6, 137,9, 131,3, 129,5, 119,0, 114,0, 84,1, 82,0, 78,2, 78,1, 76,7, 75,8, 70,2, 65,5, 63,7, 54,8, 47,8, 46,0, 35,6, 34,0, 32,4, 31,4, 26,1, 18,5, 16,6, 16,3, 7,2, 5,5, -5,3 ppm.
FTIR (película): 3518, 2953, 2932, 2876, 1709, 1613, 1514, 1463, 1413, 1248, 1092, 1037, 835, 778, 741 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C39HesOsSiaNa, 743,4345; encontrado, T43,4414. A. 1) OsO, Ã mo efe No mo eo, TESO À o H Reos TESO À o - í 22 DCM 23 68% in 3 steps
Legenda da Figura: - acetona -% em 3 etapas
[00797] A uma solução agitada da cetona crua (calculada com 0,932 mmol, 1 eq.) em acetona (5,0 mL) foram adicionados solução de OsOa (5,0 mL de 0,02 M em H2O, 0,100 mmol, 10 % em mol) e NMO (220 mg, 1,89 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 4 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com Na2SO; (1,5 g) e diluída com salmoura. Depois de ser agitada du- rante 30 min em temperatura ambiente, a camada orgânica foi separa- da, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um diol cru como um óleo marrom, que foi usa- do na próxima etapa sem outra purificação.
[00798] A uma solução do diol cru (calculado com 0,932 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (19 mL) foram adicionados K2CO;3 (1,3 g, 9,41 mmol, eq.) e PD(OAc)a (620 mg, 1,40 mmol, 1,5 eq.) em temperatura am- biente. Depois de ser agitada durante 15 min na mesma temperatura, a reação foi diluída com Hexanos/EtOAc (2:1) e filtrada através de uma almofada de SiO> (33 % de EtOAc em Hexanos). Depois da eva- poração de solvente orgânico, o material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 5 %, 9 %, 13 %, em seguida 17 % de EtOAc em Hexanos) para produzir hemiacetal S23 (461 mg, 0,638 mmol, 68 % durante 3 etapas) como óleo marrom pálido. O produto foi obtido como uma mistura em equilíbrio de hemia- cetal (relação de aproximadamente 3:7 em C6Ds). S23: [a]ººn -35,8 (c 1,04, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CsDs) 8: 7,17-7,15 (2 H, m), 6,80- 6,74 (2 H, m), 5,44 (0,3 H, dd, J = 11,7, 1,5 Hz), 4,92 (0,7 H, dd, J = 12,6, 1,5 Hz), 4,52 (0,7 H, d, J = 11,1 Hz), 4,45-4,39 (1,3 H, m), 4,32 (0,7 H, d, J = 11,1 Hz), 4,23 (0,3 H, d, J = 11,4 Hz), 4,09 (0,3 H, d, J =
3,0 Hz), 3,95 (0,3 H, d, J = 10,8 Hz), 3,83-3,80 (1 H, m), 3,77-3,74 (1 H, m), 3,69-3,60 (3 H, m), 3,56 (0,7 H, d, J = 4,2 Hz), 3,33 (0,3 H, s), 3,29-3,27 (4 H, m), 3,16 (0,7 H, s), 2,74-2,72 (1 H, m), 2,62-2,56 (0,3H. m), 2,35-2,25 (1,7 H, m), 2,18 (0,7 H, d, J = 15,0 Hz), 2,10-2,00 (1,3 H, m), 1,92-1,80 (1,3 H, m), 1,72-1,59 (1,7 H, m), 1,54 (0,7 H, dd, J = 12,6, 4,2 Hz), 1,51-1,48 (1 H, m), 1,45-1,38 (1 H, m), 1,11-1,07 (9,9 H, m), 1,04-0,98 (14,1 H, m), 0,77-0,72 (6 H, m), 0,121-0,09 (6 H, m) ppm. 1?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 159,9, 159,7, 131,2, 129,7, 129,5, 114,2, 114,0, 98,9, 98,2, 93,8, 91,3, 80,1, 79,1, 79,0, 78,5, 77,8, 77,7, 76,8, 76,0, 74,1, 73,9, 73,4, 73,1, 72,2, 66,1, 64,8, 64,0, 54,7, 38,4, 38,2, 37,7, 37,3, 36,4, 31,5, 31,3, 29,7, 29,2, 26,2, 26,1, 23,2, 18,6, 17,8, 17,5, 17,44, 17,39, 7,3, 7,2, 5,7, 5,5, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (pelícu- la): 3507, 2953, 2928, 2874, 1514, 1462, 1248, 1090, 1035, 1013, 835, 776, 742 cm-. HRMS (ESI) m/zz [M+NH,]* calculado para C3asH7oNOsSi2, 740,4584; encontrado, 740,4608. x .OMPM Over À, * .OMPM TESO AA de THF TESO Pot es COZBnN s23 24
[00799] A uma solução agitada de hemiacetal S23 (461 mg, 0,638 mmol, 1 eq.) e benzil dimetilfosfonoacetato (0,67 mL, 3,19 mmol, 5 eq.) em THF (26,0 mL) foi adicionado NaH (100 mg de 60 % em óleo mine- ral, 2,50 mmol, 4 eq.) a 0ºC. Depois de ser agitada durante 3 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NH.4CI aq. sat.. À camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com Hexanos/EtOAc (1:1). A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 5 %, 9 %, 13 %, em seguida 17 % de EtOAc em Hexa- nos) para produzir éster insaturado 24 (479 mg, 0,560 mmol, 88 %)
como um óleo incolor. 24: [a]ººp -21,7 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) ô: 7,24 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2 H, dd, JU = 7,2, 7,2 Hz), 7,05 (1 H, t JU = 7,2 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 15,5, 6,3 Hz), 6,79 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,20 (1 H, d, J = 15,5 Hz), 5,14 (1H, d, J= 12,0 Hz), 5,10 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,48 (1 H, ddd, J= 8,1, 8,1, 3,4 Hz), 4,38 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,10 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,83 (1 H, dd, J = 9,9, 6,3 Hz), 3,77-3,74 (2 H, m), 3,63-3,59 (3 H, m), 3,55 (1 H, ddd, JU = 10,8, 3,0, 3,0 Hz), 3,35-3,32 (4 H, m), 2,70-2,64 (3 H, m), 2,54 (1 H, dd, J = 16,8, 4,8 Hz), 2,47-2,43 (1 H, m), 2,29 (1 Hs, dy J= 15,6 Hz), 2,15-2,08 (2 H, m), 2,04-1,95 (2 H, m), 1,25 (1 H, ddd, J = 15,0, 3,6, 3,6 Hz), 1,410 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 1,01 (9 H,t, JU = 8,1 Hz), 0,95 (9 H, s), 0,92 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,64 (6 H, q, J = 8,1 Hz), 0,08 (3 H, s), 0,07 (3 H, s) pom. *?C RMN (150 MHz, C6Ds) 3: 208,2, 165,6, 159,8, 147,8, 136,6, 130,6, 129,7, 128,70, 128,66, 128,3, 123,3, 114,1, 81,9, 81,5, 78,2, 78,1, 76,7, 75,9, 71,1, 66,4, 65,5, 63,7, 54,7, 47,6, 45,5, 35,6, 33,6, 32,4, 31,4, 26,1, 18,5, 16,4, 16,3, 7,2, 5,5, -5,3 ppm. FTIR (película): 3526, 2953, 2933, 2876, 1719, 1612, 1513, 1462, 1249, 1160, 1093, 1036, 836, 778, 741, 697 cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Ca7H74O10Si2zNa, 877 ,4713; encontrado, 877,4713. mem addon om bb som od Ron o ei DEE ma a Cro, 24 25 s24
[00800] A uma solução agitada de éster insaturado 24 (132 mg, 0,154 mmol, 1 eq.) em MeCN (3,0 mL) foram adicionados LiBr (134 mg, 1,54 mmol, 10 eq.) e DBU (0,46 mL, 3,08 mmol, 20 eq.) em tem- peratura ambiente. Depois de ser agitada durante 11 h na mesma temperatura, hexanos (3,0 mL) e H2O (3,0 mL) foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com hexanos. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 5 %, 6 %, em seguida 9 % de EtOAc em Hexa- nos) para produzir espiro cetal 25 (92,1 mg, 0,108 mmol, 70 %) como um óleo incolor e produto de adição de C-Michael S24 (6,7 mg, 0,00897 mmol, 6 %) como um óleo incolor. 25: [a]ºp -32,5 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 6: 7,23 (2 H, d, J=7,1 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 7,5, 7,1 Hz), 7,06 (1 H, dd, J =7,5, 7,5 Hz), 6,76 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 5,09 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,44 (1 H, ddd, JU = 10,2, 4,8, 4,8 Hz), 4,31 (1 Hs, d, J= 10,2 Hz), 4,23-4,21 (2 H, m), 3,83-3,79 (2 H, m), 3,75 (dd, J = 10,2, 6,0 Hz), 3,72-3,68 (3 H, m), 3,30 (3 H, s), 2,96 (1 H, dd, J = 15,6, 9,6 Hz), 2,85 (1 H, s), 2,80 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 2,38-2,35 (2 H, m), 2,28 (1 H, dd, J = 15,6, 3,6 Hz), 2,17-2,13 (1 H, m), 2,05 (1 H, dd, J = 12,3, 6,3 Hz), 1,85 (1 H, ddd, J = 13,2, 9,6, 4,2 Hz), 1,70-1,62 (2 H, m), 1,59- 1,55 (2 H, m), 1,43 (1 H, dd, J = 13,2, 4,2 Hz), 1,11 (9 H,t, J = 8,1 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 4,2 Hz), 1,00-0,99 (12 H, m), 0,76 (6 H, q, J = 8,1 Hz), 0,120 (3 H, s), 0,116 (3 H, s) pom. *?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 171,6, 159,7, 136,8, 131,3, 129,7, 128,72, 128,66, 114,0, 97,0, 79,1, 78,5, 77,9, 76,8, 75,3, 74,2, 73,5, 69,6, 66,15, 66,06, 63,7, 54,7, 38,2, 37,7, 37,3, 36,5, 31,5, 30,6, 29,3, 26,2, 18,6, 18,2, 17,6, 7,4, 5,7, -5,1, -5,3 ppm.
FTIR (película): 2954, 2928, 2874, 1737, 1514, 1462, 1249, 1088, 1018, 836, 742 cm-". HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para Ca7H74O 10Si2Na, 877,4713; encontrado, 877,4712. produto de C- Michael S25: [a]? -79,5 (c 0,855, CHCl3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 7,10 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 6,79 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 4,42 (1 H, ddd, J = 9,6, 6,2, 3,5 Hz), 4,20 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,11 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,87 (1 H, dd, J = 10,2, 6,0 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,69-3,66 (3 H, m), 3,61 (1 H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 3,32 (3 H, s), 2,86 (1 H, dd, J = 3,3, 3,3 Hz), 2,62 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 2,38 (1 H, dd, J =
12,6, 3,0 Hz), 2,30 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 2,23 (1 H, dd, J = 19,2, 7,8 Hz), 2,05 (1 H, ddd, J = 13,6, 3,6, 3,6 Hz), 1,99-1,89 (4 H, m), 1,81 (1 H, d, J = 19,2 Hz), 1,63-1,58 (1 H, m), 1,30-1,25 (2 H, m), 1,06 (9 H, t, J=7,8 Hz), 0,98 (9 H, s), 0,84 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,82 (3 H, d, J= 6,0 Hz), 0,70 (6 H, q, J = 7,8 Hz), 0,114 (3 H, s), 0,112 (3 H, s) pom. **C RMN (125 MHz, C6sDs) 68: 169,7, 159,7, 131,1, 129,4, 114,0, 104,9, 80,6, 78,7, 78,2, 76,1, 74,0, 73,7, 71,1, 65,9, 65,2, 54,7, 40,8, 36,0, 33,1, 30,9, 30,7, 30,5, 29,5, 29,4, 26,2, 18,6, 16,9, 13,9, 7,3, 5,6, -5,1, - 5,2 ppm. FTIR (película): 2954, 2931, 2876, 1729, 1612, 1514, 1462, 1302, 1247, 1205, 1157, 1133, 1090,1038, 992, 937, 835, 777, 742 em-. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CaoHesOsSi2zNa, 769,4138; encontrado, 769,4146. A OMPM : meo ad To com Po 150 ASIA com TES AoA pr7ouner — TES Togo tBuOH s2s Í 86% Legenda da Figura: - tampão
[00801] A uma solução agitada de éter de MPM 25 (248 mg, 0,290 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (6,0 mL), tampão de fosfato (0,60 mL, pH7), e tBuOH (0,60 mL) foi adicionado DDQ (200 mg, 0,881 mmol, 3 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 15 min na mes- ma temperatura, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2S0O:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purifica- do por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 7 %, em seguida 9 % de EtOAc em Hexanos) para produzir álcool S25 (183 mg, 0,249 mmol, 86 %) como um óleo incolor. S25: [a]? -45,6 (c 1,01, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 6: 7,21 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 71,11 (2
H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,06 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 5,07 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 4,97 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 4,43 (1 H, ddd, J = 10,2, 5,3, 5,3 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 9,6, 3,0 Hz), 3,82 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz), 3,77- 3,74 (2 H, m), 3,70-3,67 (3 H, m), 2,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,6, 10,2 Hz), 2,77 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 2,33-2,28 (2 H, m), 2,22-2,17 (1 H, m), 2,12-2,04 (2 H, m), 1,86 (1 H, ddd, JU = 12,8, 10,2, 4,2 Hz), 1,61 (1 H, dd, JU = 12,9, 12,9 Hz), 1,09 (9 H, t, J = 7,9 Hz), 1,05 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (9 H, s), 0,93 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,75 (6 H, q, J = 7,9 Hz), 0,12 (3 H, s), 0,12 (3 H, s) pom. *º?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 171,5, 136,7, 128,64, 128,57, 97,0, 79,0, 77,9, 76,8, 74,1, 73,3, 70,5, 69,3, 66,09, 66,06, 63,7, 37,4, 37,31, 37,27, 36,4, 30,2, 29,2, 26,2, 18,6, 17,65, 17,62, 7,3, 5,7, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 3469, 2953, 2928, 2874, 1736, 1498, 1251, 1128, 1017, 835, 776, 740 em-. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]"* calculado para CasHesOsSi2zNa, 757 ,4138; encontrado, 757,4135. TBSO ERA O o Bn Imdszol TBSO- ot LITE TESO EO 07 TESO Pot S25 S26 Legenda da Figura: - imidazol
[00802] A uma solução agitada de álcool S25 (183 mg, 0,249 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (3,0 mL) foram adicionados imidazol (50,0 mg, 0734 mmol, 3 eq.) e TESCI (60 uL, 0,357 mmol, 1,5 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 4 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi se- parada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgâ- nica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 3 %, em seguida 5 % de
EtOAc em Hexanos) para produzir éter de TES S26 (205 mg, 0,241 mmol, 97 %) como um óleo incolor. S26: [a]? -49,1 (c 1,00, CHCI3). 17H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 7,26 (2 H, d, J=7,2 Hz), 7,10 (2 H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 71,05 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 5,02 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 4,46 (1 H, ddd, JU = 9,8, 5,1, 5,1 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 10,2, 3,0 Hz), 3,84-3,80 (2 H, m), 3,77 (1 H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,73 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 3,71-3,69 (2 H, m), 3,22 (1 H, s), 2,92 (1 H, dd, J = 15,3, 9,1 Hz), 2,80 (1 H, s), 2,38 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 2,30- 2,27 (2H, m), 2,16-2,11 (1 H, m), 2,06 (1 H, dd, JU = 12,9, 6,3 Hz), 1,87 (1 H, ddd, J = 13,2, 9,6, 4,2 Hz), 1,69-1,61 (2H, m), 1,59 (1 H, ddd, J = 15,2, 4,7, 4,7 Hz), 1,53 (1 H, dd, JU = 12,6, 3,6 Hz), 1,46 (1 H, dd, J = 12,3, 3,9 Hz), 1,11 (9 H, t, J = 7,9 Hz), 1,00 (9 H, s), 1,00-0,95 (12 H, m), 0,93 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,76 (6 H, q, J = 7,9 Hz), 0,56 (6 H, q, J= 7,9 Hz), 0,131 (3 H, s), 0,127 (3 H, s) ppm. *?C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 171,6, 136,8, 128,75, 128,67, 128,3, 96,9, 79,0, 77,9, 76,8, 74,2, 73,6, 72,4, 69,9, 66,2, 66,1, 63,6, 38,3, 37,5, 37,4, 36,4, 31,5, 30,7, 29,3, 26,2, 18,6, 17,5, 7,4, 5,8, 5,7, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2928, 2875, 1738, 1498, 1240, 1033, 1001, 974, 834, 737, 677 em-!. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para CasHs1OsSia, 849,5183; encontrado, 849,5184. ã À "OTES tom ado com Pão teor Att. co TESO rode EtoAc TESO poTr 89% S26 s27
[00803] A uma solução agitada de Benzil éster S26 (230 mg, 0,271 mmol, 1 eq.) em EtOAc (10,0 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % úmido (23 mg, 10 % em p/p) em temperatura ambiente. A reação foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 2 h. A mistura resultante foi fil- trada através de uma almofada de Celite (EtOAc). O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida para produzir uma mistura crua,
que foi purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel neu- tra (0 %, 5 %, em seguida 33 % de EtOAc em Hexanos) para produzir ácido carboxílico S27 (183 mg, 0,241 mmol, 89 %) como um óleo inco- lor. S27: [a]? -54,8 (c 1,06, CHCI3). *H RMN (500 MHz, C6Ds6) ô: 4,45 (1 H, ddd, J = 10,0, 5,0, 5,0 Hz), 4,12 (1 H, dd, J = 9,8, 2,8 Hz), 3,89 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,0, 5,0 Hz), 3,76-3,73 (2H, m), 3,70-3,67 (2 H, m), 3,24 (1 H, s), 2,89 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 16,0, 3,0 Hz), 2,40 (1 H, d, J = 15,5 Hz), 2,34 (1 H, dd, J=16,0, 3,0 Hz), 2,32-2,21 (2 H, m), 2,04 (1 H, dd, J = 12,8, 5,8 Hz), 1,87 (1 H, ddd, J = 13,5, 9,5, 4,0 Hz), 1,70-1,62 (3 H, m), 1,53 (1 H, dd, J = 12,5, 4,0 Hz), 1,47 (1 H, dd, J = 13,0, 4,0 Hz), 1,09 (9 H, t, J = 8,0 Hz), 1,00 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,99 (9 H, s), 0,97 (9 H, t, J = 8,0 Hz), 0,92 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,75 (6 H, q, J = 8,0 Hz), 0,57 (6 H, q, J = 8,0 Hz), 0,120 (3 H, s), 0,115 (3 H, s) pom. **C RMN (125 MHz, C6Ds) 8: 178,1, 97,1, 79,0, 77,9, 76,7, 74,3, 73,6, 72,3, 69,6, 66,1, 63,8, 38,0, 37,5, 374, 36,4, 31,5, 30,7, 29,4, 26,2, 18,6, 17,5, 7,3, 5,8, 5,7, -5,1, -5,3 pom. FTIR (película): 3120, 2953, 2928, 2875, 1731, 1713, 1461, 1415, 1309, 1078, 1033, 1004, 833, 776, 724 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para CasH75OsSi3, 759,4713; encontrado, 759,4724. ÂÁ .OTES PPhz A OTES TESO Pot TESO pode s27 26 Legenda da Figura: - tolueno
[00804] A uma solução agitada de ácido carboxílico S27 (183 mg, 0,241 mmol, 1 eq.) em tolueno (1,2 mL) foram adicionados PPh3 (190 mg, 0,724 mmol, 3 eq.) e (PyS)2 (64,0 mg, 0,290 mmol, 1,2 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 12 h na mesma temperatura, a mistura resultante de reação foi diretamente submetida à cromatografia de coluna em sílica gel neutra (0 %, 3 %, 5 %, em se- guida 6 % de EtOAc em Hexanos) para produzir éster de piridinatiol 26 (199 mg, 0,233 mmol, 97 %) como óleo amarelo pálido. 26: [a]? -65,7 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, CsDs) 8: 8,33 (1 H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1 H, ddd, J = 8,1, 7,6, 1,4 Hz), 6,47 (1 H, dd, J = 7,6, 5,0 Hz), 4,45 (1 H, ddd, JU = 9,8, 5,1, 5,1 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 10,2, 2,4 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 10,5, 5,1 Hz), 3,75 (1 H, dd, JU = 10,5, 5,7 Hz), 3,71-3,65 (3 H, m), 3,25 (1 H, dd, J = 15,0, 10,2 Hz), 3,10 (1 H, s), 2,82 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 2,53 (1 H, dd, J = 15,0, 2,4 Hz), 2,39-2,34 (2 H, m), 2,27-2,23 (1 H, m), 2,04 (1 H, dd, J = 12,9, 5,7 Hz), 1,85 (1 H, ddd, J = 13,4, 9,8, 3,8 Hz), 1,70-1,60 (3 H, m), 1,54-1,50 (2 H, m), 1,10 (9 H, t, J = 7,8 Hz), 0,99- 0,97 (21 H, m), 0,91 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 0,75 (6 H, q, J = 8,0 Hz), 0,56 (6 H, q, J = 7,8 Hz), 0,121 (3 H, s), 0,119 (3 H, s) pom. *ºC RMN (125 MHz, C6sDs) 6: 194,6, 152,8, 150,6, 136,5, 129,8, 123,1, 97,1, 79,0, 77,9, 76,8, 74,2, 73,6, 72,5, 69,9, 66,1, 63,8, 47,8, 37,5, 37,4, 36,4, 31,4, 30,7, 29,3, 26,2, 18,6, 18,5, 17,5, 7,4, 7,3, 5,9, 5,7, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2928, 2875, 1708, 1572, 1420, 1250, 1033, 1001, 834, 775, 736, 723 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calcu- lado para Ca3H77NOgSSiaNa, 874,4570; encontrado, 874,4573. Metades Esquerdas de Nor-halicondrina Honors dao 2ÔMINNS mol Lores > tod 2) NaCN, DMSO A Me Me 19 S15 Legenda da Figura: - 2,6-lutidina
[00805] A uma solução agitada de diol 19 (3,65 g, 11,6 mmol, 1 eq.) e 2,6-lutidina (5,4 mL, 46,4 mmol, 4 eq.) em CH2Cl2 (75 mL) foi adicio- nado Tf2O (2,4 mL, 27,9 mmol, 1,2 eq.) a - 78ºC. Depois de ser agitada durante 10 min na mesma temperatura, a reação foi extinguida com MeOH (0,5 mL) e salmoura (50 mL). Depois de ser adicionado Et2O (250 mL), a camada orgânica foi separada da camada aquosa e lava- da com HCI 1N e salmoura sequencialmente. A camada orgânica foi secada em Na>SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um triflato cru como óleo vinho vermelho, que foi dissolvido em DMSO (75 mL) imediatamente sem outra purificação.
[00806] À solução de DMSO de triflato cru (estimado como 11,6 mmol, 1 eq.) foi adicionado NaCN (5,7 g, 115 mmol, 10 eq.) em tempe- ratura ambiente. Depois de ser agitada durante 1 hr na mesma tempe- ratura, a mistura de reação foi filtrada através de um papel, e a massa filtrante foi lavada com EtOAc completamente. O filtrado foi lavado com H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO;, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 %, 5 %, 10 %, em segui- da 25 % de EtOAc em Hexanos) para produzir S15 (3,26 g, 10,1 mmol, 87 % durante 2 etapas) como um óleo incolor. S15: [a]ººn - 24,0 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6sDs) 8: 6,18 (1 H, m), 5,15(1H,d, J = 9,6 Hz), 5,11 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 3,48 (1 H, s), 3,39 (1 Hd, d J = 11,4 Hz), 3,21 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 2,97 (1 H, dd, J = 6,6, 6,4 Hz), 2,61-2,55 (2 H, m), 2,33 (1 H, dd, J = 16,2, 8,4 Hz), 2,09 (1 H, dd, J = 15,0, 7,8 Hz), 1,88 (1 H, d, J = 15,2 Hz), 0,99 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 0,88 (9 H, s), 0,80 (3 H, d, J = 5,8 Hz), 0,03 (3 H, s), -0,09 (3 H, s) ppm. ºC RMN (150 MHz, C6Ds) 8: 141,2, 117,6, 114,1, 84,7, 76,9, 66,4, 65,8, 37,5, 36,3, 25,8, 20,4, 18,1, 15,3, -4,0, -5,1 ppm. FTIR (pe- lícula): 3515, 2956, 2930, 2897, 2858, 1473, 1433, 1365, 1255, 1168, 1122, 1082, 1046, 995, 978, 940, 834, 775, 736, 688, 474 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C17H31NO;3SiNa, 348,1965; encon- trado, 348,1969.
1) DIBAL-H, DCM, TBso nh orBs 2). NaBHL, MSG, TBSO| n | oTtBs II rt, 30 min Nº go F à 3) TBSOTf, lut. pes | Senamo — eso S15 S28 Legenda da Figura: -% em 3 etapas
[00807] A uma solução agitada de S15 (3,25 g, 10,0 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (150 mL) foram adicionados solução de DIBAL (45 ml de 1 M em hexanos, 45,0 mmol, 4,5 eq.) a -78ºC sob atmosfera de Ar. De- pois de ser agitada durante 30 min na mesma temperatura, 150 mL de sal de Rochelle aq. sat. foram adicionados, e a temperatura foi permi- tida aumentar em temperatura ambiente. Depois de ser agitada duran- te 1 h na mesma temperatura, a mistura foi diluída com EtOAc. A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um aldeído cru, que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00808] A uma solução agitada do aldeído cru (calculado com 10,0 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (150 mL) foi adicionado NaBHa (1,89 g, 50,0 mmol, 5 eq.) a 0ºC. Depois de ser agitada durante 30 min em tempera- tura ambiente, a reação foi extinguida com AcCOH (2,8 mL), e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi passa- do através de uma almofada de sílica gel (5 % de MeOH em CH2Cl2) para produzir um álcool cru, que foi usado na próxima reação depois de concentração sem outra purificação.
[00809] A uma solução agitada do álcool cru (calculado com 10,0 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (100 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (3,75 g, 35,0 mmol, 3,5 eq.) e TESOTf (7,93 g, 30,0 mmol, 3 eq.) a 0ºC. De- pois de ser agitada durante 30 min em temperatura ambiente, MeOH
(1 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi diluída com 200 mL de CH2CI2. A mistura resultante foi lavada com HCI 1N e NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 %, 5 %, 10 %, em seguida 15 % de EtOAc em Hexanos) para produzir S28(5,03 g, 9,00 mmol, 90 % durante 3 eta- pas) como um óleo incolor. S28: [a]ººp +3,4 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6sDs) 6: 6,27 (1 H, m), 5,47 (1 H, ddd, J = 17,4, 1,8, 1,6 Hz), 5,16 (1 H, dd, J = 10,8, 1,8 Hz), 4,00 (1 H, m), 3,82 (1 H, m), 3,67 (1 H, quin, J = 2,0 Hz), 3,49 (1 H, ddd, J = 10,8, 1,8, 1,6 Hz), 2,89 (1 H, m), 2,84 (1 H, dd, J = 9,0, 1,8 Hz), 2,18 (1 H, m), 1,94 (1 H, ddd, J = 15,8, 2,3, 2,0 Hz), 1,65 (1 H, m), 1,54 (1 H, dt, J = 15,6, 4,4 Hz), 1,03 (9 H, s), 1,022 (9 H, s), 1,020 (9 H, s), 0,98 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,17 (3H, s), 0,15 (3 H, s), 0,12 (3 H, s), 0,08 (3 H, s), 0,06 (3 H, s), 0,02 (3 H, s) ppm. *?C RMN (150 MHz, C6sDs) ô: 143,0, 113,4, 85,1, 77,4, 66,3, 65,0, 60,3, 39,3, 37,8, 36,1, 18,6, 18,5, 16,1, -2,2, -3,4, -4,7, -5,00, -5,02, - 5,10 ppm. FTIR (película): 2953, 2928, 2844, 2856, 1472, 1462, 1387, 1251, 1020, 958, 938, 886, 808, 768, 705, 674, 662 cm-!. HRMS (ES!) miz: [M+H]* calculado para Co9H6301Siz, 559,4034; encontrado, 559,4063. TBsO notes oBEN THE, — TBSO Inliores r, TBSO : SHI TBSO Ú S28 S29
[00810] A uma solução agitada de S28 (4,9 g, 8,78 mmol, 1 eq.) em THF (16 mL) foi adicionado solução de 9-BBN (17,6 mL de 0,5 M em THF, 8,8 mmol, 2 eq.) a 0ºC. Depois de ser agitada durante 1 h em temperatura ambiente, NaOH aq. 2 N (21 mL) foi adicionado, seguido por H2O>2 aq. 9 M muito lentamente a 0ºC. Depois de ser agitada du- rante 30 min em temperatura ambiente, a mistura resultante foi extin- guida com Na2S2O;3 aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a ca- mada aquosa foi extraída com Et2O0. A camada orgânica combinada foi secada em MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 %, 5 %, 10 %, em seguida 20 % de EtOAc em Hexanos) para produzir S29 (4,61 g, 7,99 mmol, 91 %) como um sólido branco. TBSO. Yi Y OTBS TEMPO, PhI(OAc), TBSO y y OTBS CH3CN, H2O, THE fo rt, 6 hr, 90% fp TBSO' TBSO S29 S30
[00811] A uma solução agitada de álcool S29 (1,6 g, 2,81 mmol, 1 eq.) em THF/CH3CN/H2O (3,5 mL/13 mL/13 mL) foram adicionados TEMPO (220 mg, 1,41 mmol, 0,5 eq.) e PhI(OAc)2 (4,53 g, 14,1 mmol, eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 5 h na mesma temperatura, a mistura resultante foi extinguida com Na2S2O;3 aq. sat. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extra- ída com Et2O. A camada orgânica combinada foi secada em MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purifica- do por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 %, 5 %, 10 %, em seguida 25 % de EtOAc em Hexanos) para produzir ácido S30 (1,49 g, 2,53 mmol, 90 %) como um sólido amorfo. S30 : [a]ººp +34,0 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 3,90 (1 H, td, J = 9,6, 4,2 Hz), 3,79 (1 H, m), 3,61 (1 H, s), 3,46 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 340 (1 H, s), 3,01 (1 H, dd, J = 16,2, 4,2 Hz), 2,82 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,66 (1 H, m), 2,35 (1 H, dd, J = 16,2, 7,2 Hz), 2,15 (1 H, m), 1,89 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 1,65 (1 H, m), 1,49 (1 H, dt, J = 14,4, 4,9 Hz), 1,04 (9 H, s), 1,03 (9 H, s), 1,02 (9 H, s), 0,96 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,15 (3 H, s), 0,14 (3H, s), 0,13 (3 H, s), 0,08 (3 H, s), 0,06 (3 H, s), 0,01 (3 H, s) ppm. **C
RMN (150 MHz, CDs) 8: 180,2, 84,1, 77,6, 67,3, 64,9, 60,6, 39,4, 37,8, 36,0, 30,8, 26,7, 26,5, 26,3, 18,6, 18,5, 18,4, 16,8, -2,6, -3,4, -4,8, -5,0, -5,1, -5,2 ppm. FTIR (película): 2953, 2929, 2885, 2857, 1708, 1472, 1463, 1386, 1253, 1098, 1020, 938, 886, 772 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para CooH63O06Siaz, 591,3927; encontrado, 591,3921. TBso. Tn Lores 1)p-TsOH HO — TESO. Ir Loo H2O, CH2Cl AR 2) TESOTf for TBSO Me O Coe TESO S30 27 Legenda da Figura: - 2,6-lutidina
[00812] A uma solução agitada de ácido S30 (2,50 g, 4,23 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (40 mL) foram adicionados p-TsOH*H2O (805 mg, 4,23 mmol, 1 eq.) e H2O (0,76 mL, 42,3 mmol, 10 eq.) em temperatura am- biente. Depois de ser agitada durante 24 h na mesma temperatura, a mistura resultante foi diretamente concentrada sob pressão reduzida para produzir uma lactona crua. O produto cru foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação.
[00813] A uma solução agitada da lactona crua (calculado com 4,23 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (100 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (5,43 g, 50,8 mmol, 12 eq.) e TESOTf (11,2 g, 42,3 mmol, 10 eq.) a 0ºC. Depois de ser agitado durante 1 h em temperatura ambiente, MeOH (3 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi diluída com 200 mL de CH2CI2. A mistura resultante foi lavada com NHaCI aq. sat. e NaAHCO;3 aq. sat.. A camada orgânica foi secada em Na>2S0O;, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 %, 5 %, 10 %, em seguida 15 % de EtOAc em Hexanos) para produzir bis-TES 27 (1,46 g, 3,20 mmol, 76 % durante 2 etapas) como um óleo incolor. 27: [a]ººpn +25,5 (c 1,00,
CHCI3). *H RMN (600 MHz, CDs) 6: 3,80 (1 H, td, J = 9,6, 4,4 Hz), 3,70 (1 H, m), 3,61 (1 H, s), 3,37 (1 H, dd, J = 10,2, 3,0 Hz), 3,33 (1 H, s), 2,82 (1 H, s), 2,46 (1 H, dd, J = 17,2, 12,0 Hz), 2,13 (1H, dd, JU = 17,2, 4,6 Hz), 2,09-2,02 (2 H, m), 1,67 (1 H, m), 1,32 (1 H, m), 1,20 (1 H, dt, J = 14,4, 4,5 Hz), 1,09-1,01 (18 H, m), 0,79 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,75-0,61 (12 H, m) ppm. *?C RMN (150 MHz, CsDs) ô: 168,5, 75,6, 74,3, 73,4, 66,2, 59,2, 36,3, 36,0, 33,0, 31,4, 26,2, 16,6, 7,2, 5,3, 4,8 ppm. FTIR (película): 2954, 2934, 2911, 2876, 1734, 1459, 1414, 1376, 1239, 1197, 1097, 1032, 938, 780, 726 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para Ca3Ha7OsSi2, 459,2957; encontrado, 459,2946. Me Me TESo no o OE PEER o Y fBuLi, Toluene, EtçO Y es Get tomtreo TESO nor Ne 27 s31 Legenda da Figura: - Tolueno
[00814] A uma solução agitada de iodo 5 (1,21 g, 3,50 mmol, 1,3 eq.) em Et2O (30 mL, borbulhada com gás Ar) foi adicionada solução de t-BuLi (3,5 mL de 1,7 M em pentano, 5,92 mmol, 2,2 eq.) a -78ºC sob atmosfera de Ar. Depois de ser agitada durante 5 min na mesma temperatura, a mistura resultante foi transferida por meio de cânula a uma solução agitada da lactona 27 (1,23 g, 2,689 mmol, 1 eq.) em tolu- eno (30 mL, borbulhada com gás Ar) a -78ºC sob atmosfera de Ar. Depois de ser agitada durante 10 min na mesma temperatura, a mistu- ra resultante foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 5 %, 10 %, em seguida 15 % de
EtOAc em Hexanos) para produzir mistura de cetona/hemicetal S31 (1,489, 2,19 mmol, 82 %) como um óleo incolor. S31: [a]ºp +2,8 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (500 MHz, CsDs) 8: 7,27 (2 H, d, J = 9,6 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 9,6 Hz), 5,64 (1 H, m), 5,16-5,05 (2 H, m), 4,55 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 4,23 (1 H, d, JU = 13,8 Hz), 3,94-3,87 (1 H, m), 3,84- 3,78 (1 H, m), 3,70-3,61 (2H, m), 3,49 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 3,44 (1H, d, J=11,4 Hz), 340 (1 H, s), 3,34 (3 H, s), 2,98 (1 H, dd, J = 18,0, 3,6 Hz), 2,91-2,85 (1 H, m), 2,81 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 2,74 (1 H, dd, J = 18,0, 3,6 Hz), 2,55-2,48 (1 H, m), 2,30-2,18 (2 H, m), 2,13-2,05 (1 H, m), 2,02 (1H, dt, J = 17,4, 2,0 Hz), 1,68-1,60 (1 H, m), 1,28 (1 H, dt, J = 17,4, 2,0 Hz), 1,08 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 0,99 (3 H, d, J = 7,8 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 7,8 Hz), 0,93 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 0,70 (6 H, q, J = 8,4 Hz), 0,51 (6 H, q, J = 84 Hz) pom. *?!C RMN (125 MHz, C6Ds) ô: 208,9, 159,7, 137,9, 131,4, 129,5, 117,9, 114,0, 84,6, 84,0, 77,0, 70,2, 69,7, 65,0, 59,7, 54,8, 47,9, 46,0, 37,7, 36,5, 34,0, 31,3, 16,5, 16,2, 7,2, 7,0, 5,0, 4,9 ppm. FTIR (película): 3523, 2955, 2935, 2912, 2876, 1711, 1613, 1514, 1459, 1413, 1376, 1301, 1247, 1085, 1003, 819, 743 cm-'. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para C3a7HesO7SiaNa, 701,4245; encontrado, 701,4268. Me 1) OsSO, NMMO, Á .omPM TESo no oem nono Po, TESO Me 86% for 2 steps TESO s31 Ss32 Legenda da Figura: - acetona - % durante 2 etapas
[00815] A uma solução agitada de S31 (1,17 g, 1,73 mmol, 1 eq.) em acetona (17,3 mL) foram adicionados NMMO (405 mg, 3,46 mmol, 2 eq.) e solução de OsOa (4,4 mL de 0,02 M em H2O, 0,088 mmol, 5 %
em mol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 12 h na mesma temperatura, a mistura foi diluída com água. A camada or- gânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. À camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:,, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi passado através de uma al- mofada de sílica gel (EtOAc) e concentrado sob pressão reduzida para produzir um diol cru, que foi usado na próxima reação sem outra purifi- cação.
[00816] A uma solução agitada de diol (calculado com 1,73 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (17,3 mL) foram adicionados K2CO;3 (2,39 9, 17,3 mmol, 10 eq.) e PD(OAck)a (1,53 g, 3,46 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 1 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi passada através de uma almofada de sílica gel (EtOAc). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 %, 9 %, 17 %, em seguida 25 % de EtOAc em Hexanos) para produzir S32 (1,0 g, 1,48 mmol, 86 % durante 2 etapas) como um óleo incolor. S32 foi obti- do como uma mistura em equilíbrio de hemiacetal. S32: [a]? - 20,0 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 7,16 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,76 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 5,44 (0,28 H, d, J = 9,6 Hz), 4,91 (0,72 H,d, J = 9,6 Hz), 4,54 (0,72 H, d, J = 9,6 Hz), 4,46 (0,28 H, d, J = 9,6 Hz), 4,36 (0,72 H, d, J = 9,6 Hz), 4,26 (0,28 H, d, J = 9,6 Hz), 4,11 (0,28 H, s), 3,98-3,86 (1,28 H, m), 3,85-3,76 (1 H, m), 3,60 (0,78 H, s), 3,46- 3,36 (2 H, m), 3,30 (0,84 H, s), 3,29 (2,16 H, s), 3,22 (0,28 H, s), 3,20 (0,72 H, s), 2,99 (0,28 H, s), 2,96 (0,72 H, s), 2,64 (0,28 H, m), 2,34 (1,72 H, m), 2,23-2,11 (1 H, m), 1,92-1,76 (1,28 H, m), 1,76-1,60 (3,27 H, m), 1,54 (1 H, m), 1,50-1,40 (2 H, m), 1,15-0,98 (24 H, m), 0,74-0,54 (12 H, m) ppm. ºC RMN (125 MHz, C6Ds) ô: 159,9, 131,2, 129,7, 129,6, 114,3, 114,0, 99,0, 98,2, 93,9, 91,3, 80,1, 78,5, 76,4, 76,3, 76,0, 75,9, 75,8, 72,1, 67,0, 66,9, 66,0, 65,2, 59,6, 59,5, 54,7, 38,5, 38,4,
37,8, 37,7, 36,6, 36,4, 30,1, 29,0, 23,5, 17,8, 17,5, 17,3, 7,3, 7,2, 5,5, 5,4, 4,8 ppm. FTIR (película): 2953, 2931, 2910, 2874, 1514, 1459, 1247, 1208, 1192, 1166, 1134, 1095, 1029, 1007, 967, 819, 742, 726 cem-. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]"* calculado para CasHesOsSioaNa, 703,4037; encontrado, 703,4047. sexo. AX pSSMDIDE "E 07 “oH K3PO,, Toluene oH S Ss ox Tum” go : CO,2Bn sETO ' TESO 2a Ss32 28 Legenda da Figura: - Benzil Dimetilfosfonacetato - Tolueno
[00817] Auma solução agitada de S32 (700 mg, 1,029 mmol, 1 eq.) em tolueno (10 mL) foram adicionados benzil dimetilfosfonoacetato (0,86 mL, 4,116 mmol, 4 eq.) e KaPO. (660 mg, 3,087 mmol, 3 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 36 h na mesma temperatura, a mistura de reação foi passada através de uma almofa- da de sílica gel (50 % de EtOAc em Hexanos) para produzir cru 28, foi também purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neu- tra (0 %, 5 %, 6 %, em seguida 9 % de EtOAc em Hexanos) para pro- duzir uma mistura de -8:1 de isômeros E/Z 28 (776 mg, 0,956 mmol, 93 %) como um óleo incolor. Parte do isômero E puro foi isolada para propósito de caracterização por outra cromatografia. A Mistura de isô- meros E/Z foi diretamente usada na próxima etapa. 28: [a]ºp - 2,2 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6sDs) ô: 7,24 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,05 (1 H, m), 6,79 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,419 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 5,12 (2H, q, J = 12,0 Hz), 4,37 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,11 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,92-3,87 (1 H, m), 3,83-3,78 (1 H, m), 3,68-3,57 (3 H, m), 3,46-3,41 (2 H, m), 3,33
(3 H, s), 2,91 (1 H, dd, J = 15,0, 2,0 Hz), 2,85-2,78 (2H, m), 2,52 (1 H, dd, J = 17,4, 4,5 Hz), 2,49-2,44 (1 H, m), 2,21-2,10 (2 H, m), 2,08 (1 H, td, J = 10,2, 6,0 Hz), 2,03 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 1,68-1,61 (1 H, m), 1,29 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 1,07 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 0,97 (38H, d, J=7,8 Hz), 0,93 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 0,86 (3 H, d, J = 7,8 Hz), 0,69 (6H,q9, J = 8,4 Hz), 0,52 (6H,qg, J = 8,4 Hz) ppm. *º*C RMN (150 MHz, CsDs) 8: 208,3, 165,6, 159,8, 147,8, 136,7, 130,7, 129,7, 128,7, 128,6, 128,3, 123,3, 114,0, 84,5, 81,6, 76,9, 71,2, 69,6, 66,4, 65,0, 59,6, 54,8, 47,8, 45,6, 37,8, 36,5, 33,7, 31,2, 16,3, 16,2 7,2, 7,0, 5,1, 4,9 ppm. FTIR (pe- lícula): 3511, 2954, 2912, 2876, 1720, 1514, 1458, 1413, 1376, 1248, 1165, 1085, 1004, 820, 743, 729, 698 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CasH72O09Si2Na, 835,4613; encontrado, 835,4622. Me Me TESO, mn Lo Noomem EPE TESO. À SIE fe, sm Po as J o & CO,Bn f oT " TESO ” 82% TESO” 29
[00818] A uma solução agitada de éster insaturado 28 (800 mg, 0,985 mmol, 1 eq.) em MeCN (3,0 mL) foram adicionados BnOAc (296 mg, 1,97 mmol, 2 eq.), LiBr (857 mg, 9,85 mmol, 10 eq.), e DBU (0,74 mL, 4,93 mmol, 5 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agita- dos durante 12 h na mesma temperatura, hexanos (3,0 mL) e H2O (3,0 mL) foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com hexanos. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 5 %, 6 %, em seguida 9 % de EtOAc em Hexanos) para produzir espiro cetal 29 (658 mg, 0,810 mmol, 82 %) como um óleo incolor. 29: [a]ººpn - 28,1 (c 1,00, CHCI3). 1H RMN (600 MHz, C6Ds) 8: 7,24 (2 H, d, J= 7,8 Hz), 7,20 (2H, d, J=
7,8 Hz), 7,13 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1 H, q, J=7,8 Hz), 6,77 (2H,d, J=7,8 Hz), 5,09 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 4,33 (1H, d, J= 11,0 Hz), 4,28-4,21 (2 H, m), 3,94 (1 H, m), 3,88-3,78 (2 H, m), 3,48 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,42 (1 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,04 (1 H, s), 2,97 (1 H, dd, J = 14,4, 10,8 Hz), 2,90 (1 H, s), 2,38 (1 H, m), 2,31 (1 H, dd, J = 17,0, 2,5 Hz), 2,26-2,16 (2 H, m), 2,04 (1H, d, J = 15,0 Hz), 1,77-1,64 (3 H, m), 1,61-1,55 (2 H, m), 1,42 (1 H, dd, J = 12,6,3,1 Hz), 1,12-1,04 (21 H, m), 1,02 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,67 (12H,9, J= 8,4 Hz) ppm. *?C RMN (150 MHz, CsDs) 8: 171,7, 159,7, 136,8, 131,3, 129,7, 128,8, 128,6, 128,3, 114,0, 97,0, 78,6, 76,4, 76,2, 75,3, 69,8, 67,2, 66,1, 64,9, 59,6, 54,7, 38,2, 37,7, 37,4, 36,7, 36,4, 30,9, 29,2, 18,2, 17,4, 7,3, 7,2, 5,5, 4,9 ppm. FTIR (película): 2953, 2978, 2911, 2874, 1736, 1613, 1514, 1458, 1414, 1396, 1371, 1303, 1246, 11246, 1207, 1190, 1165, 1128, 1095, 1032, 1010, 974, 822, 741, 727, 698, 671 cm-/. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CasH72OsSizNa, 835,4613; encontrado, 835,4598. Me Me à à .-OMPM so ÇA co Bn —TBAF,HOAc me ALÇA. coa SS THF prod 1eso” ú Ne 81% no “o 29 s33
[00819] Auma solução agitada de éter de TES 29 (600 mg de 0,738 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado TBAF (1,107 mL, solu- ção 1 M em THF, 1,107 mmol, 1,5 eq.) a 0ºC. Depois de ser agitada durante 5 hr na mesma temperatura, sem concentração, a mistura de reação foi diretamente submetida à cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 5 %, em seguida 10 % de EtOAc em Hexanos) para produzir éster S33 (418 mg, 0,598 mmol, 81 %) como um óleo incolor. S33: [a] - 46,0 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 5: 7,24 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H,t, J= 7,8 Hz), 7,09 (1 H, q, J = 7,8 Hz), 6,77 (2H, d, J= 7,8 Hz), 5,09 (1 Hs, d, J
= 14,4 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,28- 4,21 (2 H, m), 3,85-3,79 (2 H, m), 3,77-3,72 (1 H, m), 3,29 (3 H, s), 3,21 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 2,99-2,93 (2 H, m), 2,88 (1 H, s), 2,36 (1 H, s), 2,28 (1 H, dd, J = 16,2, 3,0 Hz), 2,24 (1 H, m), 2,16-2,08 (2 H, m), 2,01 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 1,69-1,54 (3 H, m), 1,50 (1H, dt, J = 13,8, 2,1 Hz), 1,36 (2 H, dd, J = 12,6, 3,0 Hz), 1,08 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,65 (6H,q9, J = 8,4 Hz) ppm. *º?C RMN (150 MHz, CsDs) 8: 171,7, 159,8, 136,8, 131,2, 129,7, 128,7, 128,6, 128,3, 114,0, 97,0, 80,1, 78,5, 76,6, 75,3, 69,8, 66,9, 66,1, 64,6, 61,3, 54,8, 38,1, 37,7, 37,3, 36,4, 35,1, 30,9, 28,9, 18,2, 17,6, 7,3, 5,5 ppm. FTIR (película): 2954, 2928, 2911, 2874, 1736, 1612, 1514, 1457, 1420, 1304, 1247, 1208, 1163, 1086, 1064, 1038, 1010, 821, 740, 699 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+H]* calculado para C3a9H59Os9Si, 699,3923; encontrado, 699,3937. Me Me à A .-OMPM TESO,, CS 06 Deve. NaHCO;z TESO,, FLA: 000 2 Pã Oo DTL HBuOH, Ha s33 s33 bênzene, MO 87% for 3 steps Legenda da Figura: - 2-metil-2-buteno - benzeno - % durante 3 etapas
[00820] A uma solução agitada de álcool S33 (400 mg, 0,573 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados NaHCO; (480 mg, 5,73 mmol, 10 eq.) e periodinano de Dess-Martin (486 mg, 1,146 mmol, 2 eq.) subsequentemente em temperatura ambiente. Depois de ser agi- tada durante 30 min na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O material cru obtido foi passado através de uma SiO> para produzir o aldeído cru que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução agitada do aldeído cru (estimado como 0,573 mmol, 1 eq.) em um solvente misto (9 mL de t-BuO H, 2 mL de água e 2 mL de 2-metil-2-buteno) foram adicionados NaH2POz3. H2O (316 mg, 2,292 mmol, 4 eq.) e NaCIO> (156 mg, 1,719 mmol, 3 eq.) subsequentemen- te em temperatura ambiente.
Depois de ser agitada durante 30 min na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. À camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O ácido cru obtido foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução agitada do ácido cru (estimado como 0,573 mmol, 1 eq.) em um solvente misto (15 mL de benzeno e 3 mL de MeOH) foi adicionado solução de TMSCH2N,? (0,81 mL de 2 M em Et2O, 1,72 mmol, 3 eq.) em temperatura ambien- te.
Depois de ser agitada durante 5 min na mesma temperatura, a rea- ção foi extinguida com HOAc (0,1 mL) a 0ºC.
Depois da concentração, o material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 3 %, em seguida 5 % de EtOAc em Hexa- nos) para produzir éster 30 (362 mg, 0,499 mmol, 87 % durante 3 eta- pas) como um óleo incolor. 30: [a]ººp - 35,6 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6sDs) 8: 7,24 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H,t J=7,8 Hz), 7,09 (1 H, q, J =7,8 Hz), 6,77 (2H, d, J=7,8 Hz), 5,09 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,28-4,21 (2 H, m), 3,78 (1 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 3,59 (1 H, s), 3,38 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 2,99 (1 H, s), 2,95 (1 H, dd, J = 12,2, 10,8 Hz), 2,91 (1 H, s), 2,83 (1 H, dd, J = 16,2, 7,2 Hz), 2,58 (1 H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 2,36 (1 H, s), 2,31 (1 H, dd, J = 16,2,
3,2 Hz), 2,13 (1 H, s), 2,01 (1 H, d, J= 15,0 Hz), 1,66 (2H, td, J = 12,6, 2,0 Hz), 1,58-1,51 (2 H, m), 1,38 (1H, dd, J = 12,6, 3,2 Hz), 1,06 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,64 (6H,qg, J = 84 Hz) ppm. ºC RMN (150 MHz, C6sDs) 8: 171,8, 171,7, 159,7, 136,7, 131,3, 129,7, 128,8, 128,7, 128,3, 114,0, 97,0, 78,5, 77,1, 76,4, 75,3, 69,8, 66,1, 65,7, 64,4, 54,8, 50,9, 38,0, 37,7, 37,3, 37,2, 36,2, 30,9, 28,9, 18,2, 17,6, 7,3, 5,4 ppm. FTIR (película): 2952, 2924, 2874, 2854, 1737, 1613, 1514, 1457, 1436, 1397, 1371, 1302, 1246, 1207, 1163, 1085, 1038, 944, 738, 698 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CaoHsgOwSiNa, 749,3697; encontrado, 749,3720. : 1) DDO, CHzCI? : SETO., A SI aan O SETO.., SI CS om SoB TT CO 07" “oBn Meo “Ri À Ee n so min Meoe on 31 Legenda da Figura: - tampão em PH 7 aquoso - lutidina
[00821] A uma solução agitada de éter de MPM 30 (350 mg, 0,482 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (10 mL), tampão de fosfato (3 mL, pH7) foi adicionado DDQ (219 mg, 0,964 mmol, 2 eq.) em temperatura ambien- te. Depois de ser agitada durante 1 h na mesma temperatura, a reação foi extinguida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica com- binada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O material cru obtido foi passado através de uma SiO> para produzir o álcool cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purifi- cação.
[00822] A uma solução agitada do álcool cru (calculado com 0,482 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (5,0 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (129 mg, 1,205 mmol, 2,5 eq.) e TESOTf (255 mg, 0,964 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente maintained com um banho de água.
Depois de ser agitada durante 30 min na mesma temperatura, a reação foi extin- guida com NaHCO; aq. sat.. A camada orgânica foi separada, e a ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada em Na2S0O;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel neutra (0 %, 3 %, em seguida 5 % de EtOAc em Hexanos) para produzir éter de TES 31 (288 mg, 0,400 mmol, 97 %) como um óleo incolor,31: [a] - 52,1 (c 1,00, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 6: 7,26 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (2H,t, JU = 7,8 Hz), 71,05 (1 H, q, J= 7,8 Hz), 5,09 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 4,18 (1 H, dd, J = 10,2, 4,0 Hz), 3,80 (1 H, s), 3,74 (1 H, td, J = 6,6, 1,5 Hz), 3,61 (1 H, s), 3,38 (3 H, s), 3,29 (1 H, s), 2,98 (1 H, s), 2,91 (1 H, dd, J = 13,8, 12,0 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,0, 8,4 Hz), 2,60 (1 H, dd, J = 15,0, 5,5 Hz), 2,35-2,29 (2 H, m), 2,15-2,07 (1 H, m), 2,08 (1 H, dd, J = 15,0, 3,0 Hz),1,68 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 1,64 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 1,58- 1,51 (2H, m), 1,40 (1 H, dd, J = 13,2, 4,3 Hz), 1,07 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 0,99 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,96 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,95 (9 H, t, J= 8,4 Hz), 0,65 (6H,9, J = 8,4 Hz),0,56 (6H,9g, J = 84 Hz) ppm. ºC RMN (150 MHz, CsDs) 8: 171,8, 171,6, 136,7, 128,8, 128,7, 128,3, 96,9, 77,2, T6,A4, 72,5, 70,1, 66,2, 65,6, 64,4, 38,3, 37,5, 37,4, 37,2, 36,3, 31,0, 28,9, 18,5, 17,1, 7,3, 7,2, 5,8, 5,4 ppm.
FTIR (película): 2955, 2925, 2876, 1739, 1457, 1372, 1304, 1266, 1240, 1208, 1160, 1130, 1086, 1063, 1036, 947, 856, 740, 697 cm-!. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CasHe4OsSi2Na, 743,3987; encontrado, 743,4003.
Me Me TESO,, À SS 1) PAC, Hz TESO,, À STE CS 07", CO2Bn EtoAc (O o "ep, Meo OH Me asno Pera Meo,É OA Me 31 88% for 2 steps 32 Legenda da Figura: - tolueno - % durante 2 etapas
[00823] A uma solução agitada de Benzil éster 31 (250 mg, 0,347 mmol, 1 eq.) em EtOAc (10,0 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % úmido (25 mg, 10 % em p/p) em temperatura ambiente. A reação foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 2 h na mesma temperatura. À mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite (EtO- Ac). O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida para pro- duzir um ácido cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purifica- ção.
[00824] A uma solução agitada do ácido carboxílico cru (calculado com 0,347 mmol, 1 eq.) em tolueno (1,2 mL) foram adicionados PPh3 (110 mg, 0,416 mmol, 1,2 eq.) e (PyS)2> (107 mg, 0,486 mmol, 1,4 eq.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 12 h na mesma temperatura, a mistura resultante de reação foi diretamente submetida à cromatografia de coluna em sílica gel neutra (0 %, 3 %, 5 %, em seguida 6 % de EtOAc em Hexanos) para produzir éster de pi- ridinatiol 5-32 (221 mg, 0,306 mmol, 88 % durante 2 etapas) como um óleo incolor. 5-32: [a]ººp -62,1 (c 1,0, CHCI3). *H RMN (600 MHz, C6Ds) 6: 8,32 (1 H, dd, JU = 4,5, 1,3 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,97 (1 H, td, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,48 (1 H, m), 4,19 (1 H, dd, J = 9,6, 2,8 Hz), 3,88 (1H, t J=1,6 Hz), 3,72 (1 H, m), 3,58 (1 H, t, J = 1,6 Hz), 3,37 (3 H, s), 3,23 (1 H, dd, J = 13,8, 10,2 Hz), 3,17 (1 H, brs), 3,04 (1 H, J= 2,4 Hz, 1 H), 2,82 (1 H, dd, J = 13,8, 7,2 Hz), 2,59-2,53 (2 H, m), 2,41-2,34
(1H, m), 2,27 (1 H, m), 2,03 (1 H, dt, J = 14,4, 24 Hz), 1,70 (1 H,t, J= 13,2 Hz), 1,63 (1 H, t, J = 13,2 Hz), 1,59 (1 H, dt, J = 15,0, 3,5 Hz), 1,53 (1 H, dd, JU = 13,2, 5,2 Hz), 1,45 (1 H, dd, J = 13,2, 5,2 Hz), 1,06 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 1,00 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 0,98 (9 H, t, J = 8,4 Hz), 0,93 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,64 (6 H, q, J = 8,4, 1,1 Hz), 0,56 (6 H, q, J = 8,4 Hz) ppm. *º?C RMN (150 MHz, C6Ds) 8:194,7, 152,7, 150,6, 136,5, 128,5, 123,1, 97,4, 77,7, 77,5, 72,5, 70,0, 68,6, 67,3, 63,9, 47,8, 37,5, 36,7, 36,5, 30,5, 29,1, 27,8, 27,7, 23,4, 21,0, 18,5, 17,3, 7,4, 5,9 ppm.IR (película):2955, 2931, 2874, 2857, 1708, 1132, 1035, 974 cm-". HRMS (ESI) m/z: [M+Na]* calculado para CasHe:NOgSSi2Na, 746,3554; encontrado, 746,3578.
Procedimentos Experimentais Adicional para Preparar o Compos- to (1) e Outros Compostos n-BuLi (1.1 eq) o “Cc so min: TES -78ºCtort, 2h 87%
[00825] A uma solução agitada de (trietilsili)acetileno (25,7 g, 183 mmol) em THF (250 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 80,0 mL, 201 mmol) gota a gota durante 20 min a 0ºC. Depois de agitar du- rante 50 min, DMF (42,0 mL, 549 mmol) foi adicionado a uma mistura a -78ºC. A mistura de reação foi permitida aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi extinguida com HCI 3M (185 mL) a 0ºC. A mistura foi diluída com EtOAc (260 mL), lavada com H2O (190 mL) quatro vezes e salmoura uma vez. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Finalmente, o óleo cru foi purificado por destilação (-63ºC) para proporcionar o aldeído desejado (26,9 g, 160 mmol, 87 %) como um óleo incolor; *-H RMN (400 MHz, CDCI3) à 9,18 (s, 1 H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 9 H), 0,69 (q, J = 7,6 Hz, 6 H); ºC RMN (100 MHz,
CDCI3) 8 176,8, 103,5, 101,6, 7,2, 3,7; IR (líquido) 2958, 2877, 2151, 1667, 995, 723, 677. A 12 1 ' NA E A | Qu CF; ! Ah OH ! O er 1 RC ' dr. antisjn = 6a. 104 | A:dianprolinol | Legenda da Figura: - propanal - diarilprolinol - 1,4-dioxano - ca. = aproximadamente
[00826] A uma mistura agitada de alquinil aldeído (25,4 g, 151 mmol), propanal (21,7 mL, 302 mmol), e água (8,20 mL, 453 mmol) em 1,4-dioxano (150 mL) foi adicionado diarilprolinol A (7,90 g, 15,1 mmol; Haiashim Y.; Itoh, T.; Aratake, S.; Ishikawa, H. Angew, Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2082). Depois de agitar durante 36 h em temperatura ambi- ente, NaBH. (11,4 g, 302 mmol) foi adicionado a uma mistura a 0ºC. Depois de agitar durante 1 h a 0ºC, a reação foi extinguida com H2O (54 mL), salmoura (320 mL), e a mistura de reação foi extraída com EtOAc cinco vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão re- duzida. O óleo resultante foi filtrado através de uma almofada de sílica gel (450 g) e lavado com uma mistura de hexanos/EtOAc = 10/1, em seguida 1/1. O filtrado foi concentrado novamente sob pressão reduzi- da. O resíduo (27,7 g, aproximadamente 121 mmol, aproximadamente 80 %) foi submetido à próxima reação sem outra purificação.
NDA K2COz (1.5 eq) o AA OH soº& an OH ca. 85% dr. antilsyn = 9.1/1 Legenda da Figura: - ca. = aproximadamente
[00827] Auma solução agitada do diol cru (27,7 9, aproximadamen- te 121 mmol) em MeOH (400 mL) foi adicionado K2C0O;3 (25,2 g, 182 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 50ºC e agitada durante 12 h. Depois do resfriamento em temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo resul- tante foi diluído com CH2Cl? e filtrado através de uma almofada de síli- ca gel (130 g) para remover K2CO;3. O precipitado foi lavado com CH2CIl2/MeOH = 10/1, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da. O óleo resultante foi filtrado através de uma almofada de sílica gel (160 g) novamente e lavado com uma mistura de hexanos/EtOAc = 5/1, em seguida 1/2. O filtrado foi concentrado novamente sob pressão reduzida. O resíduo (11,7 g, aproximadamente 103 mmol, aproxima- damente 85 %) foi submetido à próxima reação sem outra purificação. PMP(OMe), (1.2 eq) Me
PESC O OH recrystallization Dá OMe 44% PMP (isolated yield over 4 steps) Legenda da Figura: - % em mol - recristalização - rendimento isolado durante 4 etapas
[00828] Auma mistura agitada do diol cru (11,7 g, aproximadamente 103 mmol) e p-metoxibenzilidenodimetilacetal (22,0 mL, 124 mmol) em MEeCN (180 mL) foi adicionado uma quantidade catalítica de CSA (0,96
9, 4,12 mmol) em temperatura ambiente. Depois de agitar durante 2 h, a mistura de reação foi extinguida com Et3N (2,9 mL, 20,6 mmol), fil- trada através de uma almofada de sílica gel (70 g), lavada com CH2CI2 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cris- talização a partir de hexanos/CH2Cl2 para proporcionar o anti compos- to desejado (15,5 g, 66,8 mmol, 44 % durante 4 etapas a partir de al- quinil aldeído) como um cristal puro branco; [oa]o2º +3,00 (c 1,0, MeOH); *H RMN (400 MHz, CDCI3) ê 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 4,21-4,15 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,51 (dd, J = 11,2, 11,2 Hz, 1 H), 2,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 2,19-2,17 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); ºC RMN (100 MHz, CDCI3) 5 160,1, 130,2, 127,6, 113,6, 101,5, 80,7, 74,3, 73,7, 72,7, 55,3, 35,1, 12,5; IR (líquido) 3263, 2963, 2838, 1614, 1519, 1247, 1024, 997, 834. Ne P Pacto, & tos) ve OA quinoline (1 eq) OR É “+ acetone/cyclonexene + PMP= Quo PMP "O PMP quant. Legenda da Figura: -% em mol - quinolina - acetona/ciclo-hexano
[00829] A uma solução agitada de alcina (15,5 g, 66,8 mmol) em uma mistura de acetona (480 mL) e ciclo-hexano (160 mL) foi adicio- nado quinolina (7,90 mL, 66,8 mmol) e 5% em mol de Pd/CaCO; en- venenados com Pb (0,775 g, 5 % em mol) em temperatura ambiente. O frasco contendo uma mistura foi carregado com gás hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente, vigorosamente agitado durante 1,5h e filtrado através de uma almofada de Celite. A massa filtrante foi lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí- duo foi filtrado através de uma almofada de sílica gel (230 g) e lavado com uma mistura de hexanos/EtOAc = 20/1. O filtrado foi concentrado novamente sob pressão reduzida para proporcionar alceno puro (15,6 g, 66,7 mmol, quant.); um sólido branco; [a]o2º +65,4 (c 1,0, CHCI3); *H RMN (400 MHz, CDCI3) ôà 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 5,94-5,85 (m, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 5,36 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 11,6, 4,8 Hz, 1 H), 3,89 (dd, J = 11,4, 4,8 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,54 (dd, J = 11,6, 11,4 Hz, 1 H), 1,93- 1,87 (m, 1 H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); 9C RMN (100 MHz, CDCI3) ô 159,9, 136,0, 131,0, 127,5, 118,0, 113,6, 101,0, 84,7, 73,0, 55,3, 33,9, 12,3; IR (líquido) 2965, 1612, 1516, 1248, 1140, 1034, 815. j o z Ho. ( y ú ; TS p-bromobenzenesulfonyl crioris, EO EtN Ô Bem Ô O - Legenda da Figura: - Cloreto de p-bromobenzenossulfonila
[00830] A uma solução agitada do material de partida (445 g, 1,885 mol) em diclorometano (750 mL) sob atmosfera de N, foi adicionado Et3N (790 mL, 5,656 mol) em temperatura ambiente. A esta mistura, uma solução de cloreto de p-bromobenzenossulfonila (730 g, 2,828 mol) em diclorometano (600 mL) foi adicionado gota a gota abaixo de 41ºC. Depois de ser agitada durante 2 hrs a 35-40 ºC, a mistura foi vertida em uma mistura de n-heptano (2L) e água (1,5L) e agitada du- rante 5 min para produzir uma mistura bifásica. A camada aquosa se- parada foi extraída com uma mistura de n-heptano/EtOAc=2/1 (v/v) duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com HCI 1M aq. e NaHCO; aq. saturado. A camada orgânica foi concentrada sob pres- são reduzida para produzir um material cru como um sólido. A este sólido foram adicionados MTBE (870 mL) e n-heptano (2,6L) e aqueci-
da a 49ºC para dissolver o sólido. A mistura foi lentamente resfriada em temperatura ambiente e agitada durante 16 hrs. Depois de também agitada abaixo de 3ºC durante 1 hr, a suspensão resultante foi filtrada e enxaguada com n-heptano frio/MTBE=9/1 (v/v). Os cristais foram se- cados sob pressão reduzida a 30ºC para produzir o composto deseja- do (740,6 g, 1,626 mol, 86 %). *H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,75 (2H, d,J=8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 5,60-5,67 (1 H, m), 5,33 (1 H, dd, J = 10,5, 2,0 Hz), 5,23 (1 H, d, J = 17,5 Hz), 4,46 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 9,0, 4,0 Hz), 4,10 (1 H, dd, J = 9,0, 4,0 Hz), 3,82 (3 H, s), 3,57 (1 H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 1,92-2,00 (1 H, m), 0,90 (3 H, d, J =7,0Hz). o - - Br S-o. ! O: TE Nal “To
E
[1] o os Legenda da Figura: - acetona
[00831] A uma solução agitada do material de partida (730,6 9, 1,604 mol) em acetona (2,2L) foi adicionado Nal (721 g, 4,813 mol) em temperatura ambiente sob atmosfera de N> e aquecida a 45 ºC. Depois de ser agitada durante 2,5 hrs, a mistura foi resfriada abaixo 30 ºC se- guido por adição de n-heptano (2,2L) e água (2,2L) para produzir uma mistura bifásica. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com uma mistura de n-heptano/EtOAc=4/1 (v/v) duas ve- zes. A camada orgânica combinada foi lavada com uma mistura de solução aquosa contendo 6 % de NaHCO; e 3 % de Na2S2O;3 aq. À camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com n-heptano. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (10kg, eluente: O %, 2 % em seguida 5 % de EtO-
Ac em n-heptano). As frações coletadas foram concentradas para pro- duzir o produto desejado (551 g, 1,591 mol, 99 %). *H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,28 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 5,69- 5,76 (1 H, m), 5,385 (1 H, dd, J = 10,0, 1,5 Hz), 5,29 (1 H, d, JU = 17,5 Hz), 4,51 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,28 (1 H, d, 11,0 Hz), 3,82 (3 H, s), 3,53 (1 H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 3,46 (1 H, dd, JU = 9,0, 6,0 Hz), 3,34 (1 H, dd, J = 9,0, 3,5 Hz), 1,51-1,59 (1 H, m), 0,94 (3 H, d, Jy =7,0Hz). HS: 1) DIBAL HHÊi ANTT ge ÁS Legenda da Figura: - tolueno
[00832] A uma solução agitada de lactona (500 g, 1,46 mol) em to- lueno (5L) foi adicionado solução de DIBAL (1,83L de 1M em tolueno, 1,83 mol) a -71 — -62 ºC sob atmosfera de N2. Depois de ser agitada durante 15 min, a reação foi extinguida com EtOAc (500 mL) a -69 — - 65 ºC. Em seguida, a mistura foi aquecida até -23 ºC e 30 % de sal de Rochelle aq. (5L) foram adicionados a -23 — 8 ºC. A mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente para produzir uma mistura bifásica. A camada orgânica foi separada e lavada sequencialmente com água e 5 % de NaCl aq. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram con- centradas e azeotropadas com tolueno duas vezes sob pressão redu- zida para produzir um lactol cru, que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[00833] A uma suspensão de Ph;PCH3Br (2086 g, 5,84 mol) em THF (4L) foi adicionado t-BuOK (491,5 g, 4,38 mol) a 3 ºC sob atmos- fera de No. Uma solução de lactol cru (calculado com 1,46 mol) em THF (1L) foi adicionado na mistura de reação a 1 — 9 ºC. Depois de ser agitada durante 20 min a 3-7 ºC, a reação foi extinguida com água
(125 mL) abaixo de 14 ºC. Em seguida, iPrOAc (5L) e água (2,4L) fo- ram adicionados para produzir uma mistura bifásica. A camada orgâni- ca foi separada e lavada com 5 % de NaCl aq.. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado tolueno (1L) e n-heptano (1L) e agitado durante 16 hrs a O ºC. O sólido precipi- tado foi removido por filtração, e a solução filtrada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (3,0 kg, eluente: 0 %, 5 %, 7 %, 9 % em seguida 12 % de EtOAc em n-heptano) para produzir o composto desejado (440 g, 1,28 mol, 88 % em 2 etapas). *H-RMN (500 MHz, CDCI3) õ: 5,70-5,77 (1 H, ddd, J = 17, 10,5, 8,0 Hz), 5,48 (1 H, ddd, J = 17, 1,5, 1,5 Hz), 5,05 (1 H, dd, JU = 10,5, 1,5 Hz), 4,42 (1 H, dd, J =3,0, 3,0 Hz), 4,27 (1 H, dd, J = 15, 2,5 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 15, 1,5 Hz), 3,70-3,74 (1 H, m), 3,62 (1 H, d, J = 10,5 Hz), 3,32 (1 H, m), 2,97 (1 H, dd, J = 9,5, 1,3 Hz), 2,72-2,80 (1 H, m), 2,33 (1 H, ddd, J = 15,0, 3,0, 3,0 Hz), 1,67 (1 H, ddd, 15,0, 3,0, 3,0 Hz), 1,412 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 1,07 (9 H, s), 1,06 (9H, s) EIXOS VIER ThE A then NalO, Legenda da Figura: - THF-acetona-H2O - em seguida NalO.
[00834] A uma solução agitada do material de partida (440 g, 1,28 mol) em THF (3,7L) foi adicionado trietilamina (367 mL, 2,63 mol) a 20 ºC sob atmosfera de N> e resfriada a 3 ºC. A esta mistura, TESOTÍ (354 mL, 1,54 mol) foi adicionado gota a gota abaixo de 7 ºC e agitado durante 8 min na mesma temperatura. A reação foi extinguida com 3,5 % de NaHCO; (4,4L) aq. abaixo de 18 ºC seguido por adição de EtO- Ac (2,2L) e n-heptano (2,2L) para produzir uma mistura bifásica. A ca-
mada orgânica foi separada e lavada com 5 % de NaCl aq. A camada orgânica foi secada em Na>2S0O;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um material cru, que foi usado na próxima rea- ção sem outra purificação.
[00835] A uma solução do cru (calculado com 1,28 mol) em THF (2,1L) e acetona (2,1L) foi adicionado NMO (464 g, 3,96 mol) seguido por adição de água (0,5L) em temperatura ambiente. A esta mistura, 4 % de OsO. aq. (194 mL, 32 mmol) foram adicionados e agitados du- rante 19 hrs em temperatura ambiente. Em seguida, água (2,1L) e NalOa. (847 g, 3,96 mol) foram adicionados a esta mistura e ainda agi- tada durante 70 min em temperatura ambiente. A esta mistura, n- heptano (2,9L) e água (1,2L) foram adicionados e agitados durante 5 min em temperatura ambiente para produzir uma mistura bifásica. À camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com n- heptano. As camadas orgânicas combinadas foram adicionadas a 20 % de Na2SO; aq., e a mistura bifásica resultante foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e la- vada sequencialmente com 10 % de Na2SO; aq., água e 5 % de NaCl aq. A camada orgânica foi secada em Na2SO:, filtrada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (5,9kg, eluente: O %, 5 %, em seguida 10 % de EtOAc em n-heptano). As frações coletadas foram concentradas, e o aldeído resultante foi solidificado por resfriamento com banho de água gelada para produzir o aldeído (502,8 g, 1,10 mol, 86 % em 2 etapas). *H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 9,84 (1 H, s), 4,29-4,31 (1 H, m), 4,28 (1 H, dd, J = 12,5, 3,0 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 12,5, 1,5 Hz), 3,86-3,88 (1 H, m), 3,57 (1 H, dd, J = 7,5, 2,5 Hz), 3,29-3,32 (1 H, m), 2,80-2,86 (1 H, da, J = 7,5Hz, 7,5 Hz), 2,21-2,25 (1 H, ddd, J = 15,0, 2,5, 2,5 Hz), 1,77-1,81 (1 H, ddd, J = 15,0, 4,0, 4,0 Hz), 1,16 (38 H, d, J =7,5 Hz), 1,07 (9 H, s), 1,04 (9 H, s), 0,96-1,00 (9 H, m), 0,58-0,67 (6
H, m).
Crea o ow Licl Tr NH Mn — O0=8$=0O proton sponge Hu Hi | 2,6-lutidine Ô. DL OGAÇO Cp2ZrCla cr cl Toi OTES COoMe MAIN NA Y Me MeCN NiCI ( SN APPA NÉ Me HH: Si A ão À bres) CO2Me Legenda da Figura: - esponja de prótons - 2,6-lutidina
[00836] Em uma caixa de luvas, CrCl2 (22 mg, 0,18 mmol), esponja de prótons (42 mg, 0,20 mmol), ligante de sulfonamida (88 mg, 0,20 mmol) foram adicionados em um frasco de fundo redondo bem seco e adicionado MeCN anidroso (3,0 mL). A mistura foi agitada na caixa de luvas em temperatura ambiente.
[00837] Em outro frasco, ao aldeído (500 mg, 0,90 mmol) foi adicio- nado tolueno. Depois da remoção azeotrópica de tolueno, o frasco foi trazido na caixa de luvas seguido por adição de vinil iodo (477 mg, 2,25 mmol), Mn (198 mg, 3,60 mmol), LiCI (76 mg, 1,80 mmol), Cp2ZrCl2 (289 mg, 0,99 mmol) e 2,6-lutidina (0,21 mL, 1,80 mmol). À este frasco, a solução de Cr preparada acima foi adicionada seguido por adição de catalisador de Ni (3,0 mg, 4,5 umol). A mistura foi agita- da vigorosamente durante 145 min a 30 ºC. O frasco foi retirado da caixa de luvas e Florisilº (1 g) foi adicionado a esta mistura em tempe- ratura ambiente. Depois da diluição com n-heptano/EtOAc=1/1 (v/v) (5 mL), a suspensão foi agitada vigorosamente durante 35 min em tem-
peratura ambiente e passada através de uma almofada de sílica gel neutra (5 g). O produto desejado foi eluído com EtOAc, e a solução coletada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (10 g, eluente; O %, 10 %, 20 %, 33 % em seguida 50 % de EtOAc em n-heptano). As frações coletadas foram concentradas para produzir o produto deseja- do (462 mg, 0,85 mmol, 94 %).
IA LL" ho F bres) OuMe (CF3)2CHOH-ACOH-H3O A A o CO Me
[00838] A uma solução agitada do material de partida (636,6 9, 0,957 mol) em hexafluoroisopropanol (HFIP) (1,6L) e água (160 mL) foi adicionado ACOH (55 mL, 0,957 mol) a 5 ºC sob atmosfera de N2. À mistura foi agitada durante 30 min abaixo 5 ºC e 3 hrs em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com 5 % de NaHCO; aq. (5L) segui- do por adição de n-heptano (5L). Depois da separação da camada or- gânica, as camadas de HFIP e aquosa foram combinadas e extraídas com n-heptano duas vezes. Três camadas orgânicas foram combina- das e lavadas com 5 % de NaCl aq. A camada orgânica foi secada em Na2SO:;, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica gel neutra (8,5 kg, eluente: 0 %, 9,1 %, 11 % em seguida 17 % de EtOAc em n-heptano). As frações coletadas fo- ram concentradas para produzir o álcool desejado (480 g, 0,871 mol, 91%).
dofcomem — 19/0rowt6 do comem JUR o a, A” "| OH Come toluene A” HA H o Cove Legenda da Figura: - 18-Coroa-6 - tolueno
[00839] O material de partida (480,0 g, 0,872 mol) foi azeotropado com tolueno (1,4L) duas vezes e adicionado tolueno (4,8 L). Depois da adição de MeOAc (480 mL), a mistura foi resfriada a 1 ºC e mantida sob atmosfera de N> até que utilizada. Em outro frasco foram adicio- nados K3PO. (92,5 g, 0,436 mol), 18-coroa-6 (345,5 g, 1,307 mol) e MeOH (480 mL). Esta mistura foi sonicada durante 20 min e concen- trada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi azeotropada com tolueno (480 mL) três vezes e tolueno (2,4L) foi adicionado à mistura e filtrado. A solução filtrada foi adicionado gota a gota à solução do ma- terial de partida preparada acima abaixo de 4 ºC. Depois de ser agita- da durante 16 min abaixo de 5 ºC, a mistura foi vertida em água fresca (2,AL) seguido por adição de iPrOAc (2,4L), água (2,4L) e NaCl (100 g) para produzir uma mistura bifásica. A camada orgânica separada foi lavada com 5 % de NaCl aq.. A camada orgânica foi secada em Na2SO:;, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica gel neutra (8,6kg, eluente: O %, 9,1 %, 17 %, % em seguida 33 % de EtOAc em n-heptano). As frações puras fo- ram concentradas para produzir o produto de oxy-Michael (293 g, 0,531 mol, 61 % em 2 etapas). HO8) DEN HH: LIA CHxClb SIE
O A SW A pos COMe é Ao A” A CO Me
[00840] A uma solução agitada do material de partida (41,3 g, 75,8 mmol) em diclorometano (206 mL) foi adicionado Et3N (25,4 mL, 181,9 mmol) a 1 ºC sob atmosfera de N>. A esta mistura, TBSOTf (20,9 mL, 91,0 mmol) foi adicionado gota a gota abaixo de 10 ºC. Depois de ser agitada durante 30 min a O ºC, a reação foi extinguida com 10 % de NaHCO; aq. (206 mL) abaixo de 17 ºC. A mistura foi extraída com n- heptano, e a fase orgânica resultante foi lavada com água e 5 % de
NaCl aq. A camada orgânica foi secada em Na2SO:,, filtrada e concen- trada para produzir um óleo cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A este material cru (calculado com 75,8 mmol) foram adicionados HFIP (124 mL) e água (12,5 mL). Depois do resfriamento a 4 ºC, ACOH (4,4 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada durante 30 min a O ºC e outras 1,5 hrs em temperatura ambiente sob atmosfera de N>. A mistura foi extinguida com 5 % de NaHCO; aq. (400 mL) seguido por adição de n-heptano (400 mL) para produzir uma mistura bifásica. A fase orgânica foi separada e lavada com 5 % de NaCl aq. A camada orgânica foi secada em Na2SO:,, filtrada e concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (750 g, eluente: O %, 4,8 %, 9,1 % em seguida 11 % de EtOAc em n-heptano). As frações coletadas foram concentradas para produzir o produto desejado (40,5 g, 74,2 mmol, 98 %). '*H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 7,01 (1 H, dd, JU = 16,0, 5,0 Hz), 5,98 (1 H, dd, J = 16,0, 2,5 Hz), 4,43-4,45 (1 H, m), 4,40 (1 H, dd, J = 2,5, 2,5 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 13,0, 3,0 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 13,0, 1,0 Hz), 3,75 (3 H, s), 3,73-3,76 (1 H, m), 3,59 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,28-3,29 (2 H, m), 2,33 (1 H, ddd, J = 14,5, 2,5, 2,5 Hz), 2,10-2,18 (1 H, m), 1,73 (1 H, ddd, J = 15,0, 3,5, 3,5 Hz), 1,04-1,06 (21 H, m), 0,90 (9 H, s), 0,03 (3 H, s), 0,02 (3H,s). o Hoi orms —186om6 o HoBÃi cores SEAL A, SEIT. Aº A OH Cove toluene AÍ ROS dove Legenda da Figura: - 18-Coroa-6 - tolueno
[00841] Em atmosfera de N2, K3PO.s (0,624 g, 2,94 mmol), 18- coroa-6 (2,33 g, 8,82 mmol) e MeOH (15 mL) foram adicionados em um frasco e sonicados durante 6 min. Depois que a mistura foi concen-
trada sob pressão reduzida, a mistura foi azeotropada com tolueno (20 mL) três vezes. Ao resíduo foi adicionado tolueno (15 mL) e mantido sob atmosfera de N? em temperatura ambiente.
[00842] Em outro frasco, o material de partida (5,34 g, 9,80 mmol) foi azeotropado com tolueno (53 mL) duas vezes, e ao resíduo foi adi- cionado tolueno (53 mL) seguido por MeOAc (5,3 mL). Depois que a mistura foi resfriada abaixo de 3 ºC, a solução contendo K3PO. prepa- rada acima foi adicionada gota a gota à solução do material de partida abaixo de 3º C durante 40 min. A mistura foi vertida em uma mistura de EtOAc/água fria=1/1 (v/v) (106 mL) para produzir uma mistura bifá- sica. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água e 5 % de NaCl aq. A camada orgânica separada foi secada em Naz2SO;, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (80 g, eluente: 0 %, 5 %, 7 %, 10 % em seguida 15 % de EtOAc em n-heptano). As frações co- letadas foram concentradas para produzir o produto desejado (4,35 9, 7,98 mmol, 81 %). *H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 4,30 (1 H, ddd, J = 8,0, 3,5, 3,5 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 12,5, 5,5 Hz), 4,09 (1 H, dd, J = 12,5, 3,0Hz) 3,87 (1 H, ddd, J = 9,0. 9,0, 3,0 Hz), 3,79 (1 H, ddd, J = 7,5, 4,5, 4,5 Hz), 3,70 (3 H, s), 3,60 (1 H, ddd, J = 5,5, 3,5, 3,5 Hz), 3,34 (1 H, dd, J = 8,0, 5,0 Hz), 3,30 (1 H, dd, J = 10,0, 8,5 Hz), 2,71 (1 H, dd, J = 14,5, 3,0 Hz), 2,41 (1 H, dd, J = 14,5, 10,0 Hz), 2,11 (1 H, ddd, J = 13,5, 8,0, 8,0 Hz), 1,98 (1 H, ddd, J = 13,5, 4,5, 4,5 Hz), 1,77- 1,85 (1 H, m), 1,10 (3 H, d, JU = 6,5 Hz), 1,06 (9 H, s), 1,02 (9H, s), 0,90 (9 H, s), 0,09 (3 H, s), 0,06 (3 H, s). o 8 O. 8 : OTBS 16. 0onno o H O H : OTBS ISLTLL Ao NS A A oH Co Me toluene AO H H o Cove Legenda da Figura:
- 18-Coroa-6 - tolueno
[00843] Em atmosfera de N2, K3PO. (4,73 g, 22,27 mmol), 18- coroa-6 (17,66 g, 66,81 mmol) e MeOH (120 mL) foram adicionados em um frasco e sonicados durante 8 min. Depois que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, a mistura foi azeotropada com to- lueno (120 mL) três vezes. Ao resíduo foi adicionado tolueno (150 mL) e mantido sob atmosfera de N?7 em temperatura ambiente até que utili- zado.
[00844] Em outro frasco, o material de partida (40,45 g, 74,24 mmol) foi azeotropado com tolueno (120 mL) duas vezes, e ao resíduo foi adicionado tolueno (400 mL) seguido por MeOAc (40 mL). Depois que a mistura foi resfriada abaixo de 3 ºC, a solução contendo K3PO. preparada acima foi adicionada gota a gota à solução do material de partida abaixo de 3º C durante 90 min. A mistura foi vertida em uma mistura de EtOAc/água fria=1/1 (v/v) (800 mL) para produzir mistura bifásica. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi ex- traída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com 5 % em mol de NaCl aq. A camada orgânica separada foi secada em Na>SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (600 g, elu- ente: O %, 9 %, 11 %, em seguida 14 % de EtOAc em n-heptano). As frações coletadas foram concentradas para produzir o produto deseja- do (23,36 g, 42,9 mmol) como um óleo incolor. Em seguida, as frações inseparáveis foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi repurificado por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (300 g, eluente: 0 %, 9 %, 11 %, em seguida 14 % de EtOAc em n-heptano). As frações coletadas foram concentradas para produzir o produto desejado (9,90 g, 18,17 mmol) como um óleo inco- lor. Igualmente, o composto desejado foi combinado para produzir o produto desejado (33,26 g, 61,04 mmol, 82 %).
[00845] Ao produto desejado (6,13 g, 11,25 mmol) foi adicionado MeOH (50 mL), e a mistura foi azeotropada sob pressão reduzida a 40 ºC. A sólido residual foi adicionado MeOH (36,8 mL), e a suspensão foi aquecida a 50 ºC. Depois que a suspensão se tornou uma solução cla- ra, a solução foi resfriada a 35 ºC e a semente foi adicionada. Depois que uma solução se tornou turva, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e em seguida água (7,4 mL) foi adicionada à mistura. Depois de ser agitada em temperatura ambiente durante 3 hrs, o cristal gerado foi coletado por sucção e lavado com MeOH/água fria = 5/1 (v/v) (40 mL). O cristal foi secado a 40 ºC sob pressão redu- zida durante 2 hrs para produzir o produto desejado (5,48 g, 10,06 mmol, 89 %). *H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 4,30 (1 H, ddd, Ju = 8,0, 3,5, 3,5 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 12,5, 5,5 Hz), 4,09 (1 H, dd, J = 12,5, 3,0Hz) 3,87 (1 H, ddd, JU = 9,0. 9,0, 3,0 Hz), 3,79 (1 H, ddd, JU =7,5,4,5, 4,5 Hz), 3,70 (3 H, s), 3,60 (1 H, ddd, J = 5,5, 3,5, 3,5 Hz), 3,34 (1 H, dd, J = 8,0, 5,0 Hz), 3,30 (1 H, dd, JU = 10,0, 8,5 Hz), 2,71 (1 H, dd, J = 14,5, 3,0 Hz), 241 (1 H, dd, J = 14,5, 10,0 Hz), 2,11 (1 H, ddd, J = 13,5, 8,0, 8,0 Hz), 1,98 (1 H, ddd, J = 13,5, 4,5, 4,5 Hz), 1,77-1,85 (1 H, m), 1,10 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 1,06 (9 H, s), 1,02 (9 H, s), 0,90 (9 H, s), 0,09 (3 H, s), 0,06 (3 H, s). o Lolà ores DIBAL o Sof cores A nº Come DN. nº cho Legenda da Figura: - tolueno
[00846] O material de partida (12 g, 22,02 mmol) foi azeotropado com tolueno (36 mL) duas vezes, e ao resíduo foi adicionado tolueno (240 mL). Depois que a mistura foi resfriada abaixo de -70 ºC, solução de DIBAL (26,4 mL de 1M em tolueno, 26,43 mmol) foi adicionada à mistura a -73 — -71 ºC sob atmosfera de N>. Depois de ser agitada du- rante 32 min, a reação foi extinguida com acetona (12 mL) a -75 — -74 ºC. Em seguida, a mistura foi aquecida até -30 ºC e 30 % em mol de sal de Rochelle aq. (180 mL) foram adicionados a -29 — 4 ºC. A mistu- ra foi agitada durante 3 hrs em temperatura ambiente para produzir uma mistura bifásica. A camada orgânica foi separada e lavada com 5 % em mol de NaCl aq. A camada orgânica separada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um aldeído cru (14,18 g), que foi usado com o rendimento de 100 % na próxima reação sem outra purificação. CrCla No NH Lic! 4 o-$-0 Mn HoHÊ x“ proton sponge e 2 OE A OTBS ! Cp2ZrCia cr cl SE. e O Ao À TA o | ” NOVA NA ; Me —MeCN cHO ON CO Me Nick "N PAN No | ve HE:
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AO A RO oo O. a CO Me Legenda da Figura: - esponja de prótons
[00847] Em uma bolsa de luvas, CrCl2 (541 mg, 4,41 mmol), espon- ja de prótons (1,04 g, 4,85 mmol) e ligante de sulfonamida (2,15 g, 4,85 mmol) foram adicionados em um frasco de fundo redondo bem seco. Depois de tirar o frasco da bolsa de luvas, MeCN anidroso (90,7 mL) foi adicionado sob atmosfera de N>. A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente até que utilizada.
[00848] “Em outro frasco, o aldeído (11,34 g, 22,03 mmol) e vinil io- do (10,47 g, 26,43 mmol) foram adicionados ao tolueno. Depois da remoção azeotrópica de tolueno (duas vezes), às misturas residuais foram adicionados Mn (4,84 g, 88,10 mmol), LiCI (1,87 g, 44,05 mmol) e Cp2ZrCl2 (7,08 g, 24,23 mmol) e em seguida o frasco foi purgado por gás N,. A este frasco, a solução de Cr preparada acima foi adicionada. Depois que a mistura foi aquecida até 40 ºC, solução de catalisador de Ni (730 uL (preparada com 100 mg/ml de MeCN antecipadamente), 0,11 mmol) foi adicionada. Durante agitação vigorosa durante 19 hrs a 40 ºC, catalisador de Ni adicional (Y. Kishi et.al, Journal of the Ameri- can Chemical Society (2015), 137 (19), 6219-6225) (365 uL, 0,06 mmol) foi adicionado 6 vezes para concluir a reação. À mistura foi adi- cionado iPrOAc (120 mL) seguido por uma mistura de 5 % em mol de NaHCO; e 5 % em mol de solução aquosa de D,L-serina (120 mL) a 40 ºC. Depois de agitar durante 4 hrs a 40 ºC, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e passada através de Celite (25 g) com la- vagem com iPrOAc (600 mL) para produzir a mistura bifásica. A ca- mada orgânica foi separada, e a camada orgânica foi lavada com 5 % em mol de NaHCO; aq., água e 5 % de NaCl aq. A camada orgânica separada foi secada em Na>2S0O:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto cru desejado (25,26 g), que foi usado com o rendimento de 100 % na próxima reação sem outra puri- ficação. SoEA ores HH: ÁÀ O: A o. 6 o TA 2 COo2Me COaMe
[00849] A uma solução agitada do material de partida (17,3 g, 22,03 mmol) em THF (52 ml) foi adicionado TBAF (88 mL de IM em THF,
88,13 mmol) a O ºC. Depois de agitar durante 15 hrs em temperatura ambiente, à mistura foi adicionado EtOAc (180 mL) seguido por 10 % em mol de NH.CI aq. (180 mL) para produzir mistura bifásica. A cama- da orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (180 mL) duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com NaCl ag. saturado. A camada orgânica separada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre NH-sílica gel (120 g, elu- ente: O %, 20 %, 50 %, 100 % de EtOAc em n-heptano e em seguida 5 % de MeOH em EtOAc). As frações coletadas foram concentradas pa- ra produzir o produto desejado (17,46 g, incluindo impurezas), que foi usado com o rendimento de 100 % na próxima reação sem outra puri- ficação. HH: jz RAIO TMSOTI, Et&SiH o HoqGço 7 CHChb Hofwio e 'COaMe come
[00850] O material de partida (11,69 g, 22,03 mmol) foi azeotropado com tolueno (35 mL) duas vezes, e ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (117 mL) seguido por EtáSiH (17,6 mL, 110,14 mmol) em rt. Depois que a mistura foi resfriada abaixo de -70 ºC, TMSOTf (16,0 mL, 88,11 mmol) foi adicionado à mistura a -72 — -70 ºC sob atmosfera de N.. Depois de ser agitada durante 30 min, a mistura de reação foi aqueci- da até O ºC. Depois de ser agitada durante 27 min a O ºC, a mistura de reação foi extinguida com água (117 mL) abaixo de 14 ºC e em segui- da a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de ser agi- tada durante 25 min, NaHCO; aq. saturado (58 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 25 min em temperatura ambiente para pro- duzir uma mistura bifásica. A camada orgânica foi separada, e a ca-
mada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (117 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto cru desejado (18,95 g), que foi usado com o rendimento de 100 % na próxima reação sem outra puri- ficação.
NAN THF Ho “e . Meo, OMe no Pot “a » DM ? om Love
[00851] O material de partida (9,44 g, 22,03 mmol) foi azeotropado com tolueno (30 mL) duas vezes, e ao resíduo foram adicionados THF (94 mL), 2,2-dimetoxipropano (10,84 mL, 88,13 mmol) e PPTS (277 mg, 1,10 mmol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada a 40 ºC sob atmosfera de N> durante 4,5 hrs, a mistura de reação foi resfri- ada em temperatura ambiente e em seguida a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) seguido por NaHCO; ag. saturado (100 mL). Depois de ser agitada durante 15 min, uma mistura bifásica foi obtida. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extra- ída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaCl aq. saturado. A camada orgânica separada foi secada em Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto cru desejado (18,95 g)
[00852] — Um produto cru desejado (18,95 g) foi purificado por ODS- cromatografia de coluna sobre YMC-GEL (100 g, eluente: 3 %, 40 % de MeCN em água). As frações coletadas foram extraídas por CH2Cl2 (500 mL+250 mL), e a camada orgânica combinada foi secada em Na2SO:;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (12,00 g, incluindo impurezas).
[00853] “Um produto cru desejado (12,00 g) foi purificado por croma-
tografia de coluna em sílica gel neutra (150 g, eluente: O %, 20 %, 33 %, 50 %, e 66 % de EtOAc em n-heptano). As frações coletadas foram concentradas para produzir um produto cru desejado (4,56 g, incluindo impurezas).
[00854] A um produto cru desejado (4,56 g) foi adicionado uma mis- tura de n-hexano/EtOAc=9/1 (v/v) (45 mL), e a suspensão foi aquecida até 60 ºC. Depois que a suspensão se tornou uma solução clara, a so- lução foi resfriada a 45 ºC e semente foi adicionada. Depois que uma solução se tornou turva, a mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 50 min e em seguida a mistura foi agitada a O ºC durante 65 min e em seguida agitada a -10 ºC durante 17,5 hrs. O cristal gerado foi coletado por sucção e lavado com n-hexano frio (13,5 mL). O cristal foi secado a 40 ºC sob pressão reduzida para produzir o produto dese- jado (3,57 g, 7,62 mmol, 35 % em 5 etapas). *H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 4,88 (1 H, s), 4,82 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 4,18 (1 Hd, q, J = 5,5 Hz), 4,03 (1 H, dd, J = 12,5, 3,0 Hz), 4,00-3,95 (2 H, m), 3,88 (1 H, dd, J = 6,0, 4,0 Hz), 3,86 (1 H, dd, J = 12,0, 2,5 Hz), 3,67 (3 H, s), 3,64- 3,57 (1 H, m), 3,55 (1 H, d, JU = 8,5 Hz), 3,42 (1 H, t, J = 3,0 Hz), 3,36 (1 H, dt, J = 8,0, 5,5 Hz), 3,26 (1 H, q, J = 2,5 Hz), 2,54-2,40 (2H, m), 2,33-2,23 (1 H, m), 2,19-2,11 (2H, m), 2,10-2,00 (2 H, m), 1,86-1,68 (4 H, m), 1,44 (3 H, s), 1,43 (3 H, s), 1,16 (3 H, d, J = 8,0 Hz), 1,15-1,09 (1H, m), 1,08 (3 H, d, Jy = 6,0Hz). ento or ento A or ILS. DIBAH IIS. o DCM CÊ x Ú “Me CO Me cHO
[00855] A uma solução agitada do material de partida (52,0 g, 0,11 mol) em diclorometano (1,04L) foi adicionado solução de DIBAL (253 mL de 1M em tolueno, 0,255 mol) a -74,3 — -71,5 ºC sob atmosfera de
N>2. Depois de ser agitada durante 76 min, a reação foi extinguida com acetona (24,5 mL) a -75,2 — -73,8 ºC. Depois de ser agitada durante um adicional de 9 min, MeOH (27,0 mL) foi adicionado à reação a - 74,2 — -73,5 ºC, seguido por adição de BHT (52,0 mg). Em seguida, a mistura foi aquecida até -20 ºC e adicionada a 40 % em mol de sal de Rochelle aq. (1,04 kg), em seguida EtOAc (936 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada durante 85 min em temperatura ambien- te para produzir uma mistura bifásica. A camada orgânica foi separada e extraída novamente com EtOAc (520 mL). A camada orgânica com- binada foi lavada com 20 % em mol de NaCl aq. (520 g). Depois da adição de BHT (52,0 mg), a camada orgânica foi concentrada e azeo- tropada com tolueno (208 mL) e MeCN (156 mL) sob pressão reduzida para produzir um aldeído cru, que foi usado na próxima reação sem outra purificação (assumida com o 90 % de rendimento, 0,1 mol). o Ho Me ou COsMe eres esa TES, CE Em O O,
CX FD NT Loo " 1a ' MODA o o L DP Nich
E Doni on RX TAS. & o, o Fo Legenda da Figura: - esponja de prótons
[00856] A um reator, CrCl3 (3,16 g, 20 mmol), esponja de prótons (4,71 g, 22 mmol), ligante de sulfonamida (9,74 g, 22 mmol), Mn (11,0
9, 200 mmol) e Cp2ZrCl2 (75,9 g, 260 mmol) foram carregados, em se- guida o reator foi purgado com Argônio.
Ao reator, MeCN anidroso (263 mL) foi adicionado e agitado durante 70 min a 30 ºC.
A uma rea- ção, complexo de Ni (662 mg, 1,0 mmol) em MeCN anidroso (6,6 mL) foi adicionado.
Em seguida, uma mistura do aldeído (43,8 g, 100 mmol), vinil iodo (63,2 g, 114 mmol) e 2,6-di-terc-butil-2-metil piridina (41,0 g, 200 mmol) em MeCN anidroso (131 mL), que foram azeotro- pados com MeCN (219 mL) antecipadamente, foi adicionada.
Depois da adição de substratos, complexo de Ni (661 mg, 1,0 mmol) em MEeCN anidroso (6,57 mL) foi adicionado duas vezes para concluir a reação.
À reação, tolueno (876 mL) foi adicionado, em seguida resfria- do a 0 ºC.
À mistura, água (788 mL) e 20 % em mol de ácido cítrico aq. (87,5 g) foram adicionados em torno de 14 ºC durante 20 min.
Depois da remoção da camada aquosa, a camada orgânica foi passada atra- vés de hyflo super-cel (35,0 g) em seguida lavada com tolueno (876 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com 33 % de MeCN aq. (876 mL) seguido por uma mistura de 5 % em mol de NaHCO3-10 % em mol de solução aquosa de Na2SO, (438 g). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (1900 g, eluente; 10 %, 25 %, 50 %, 67 % em seguida 100 % de EtOAc em n-heptano). As frações coletadas foram concentradas para produzir o produto desejado (79,4 g, 92 mmol, 82 % em duas etapas). *H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 5,16 (1 H, s), 4,97 (1 H, s), 4,87 (1 H, s), 4,82 (1 H, s), 4,70 (1 H, t, J = 4,7 Hz), 4,63 (1 H, t, J = 4,5 Hz), 4,43 (1 H, d, JU = 1,8 Hz), 4,18-4,33 (4 Hs, m), 3,93-4,10 (5 H, m), 3,78-3,92 (3 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,59 (1 Hd, d J = 3,0 Hz), 3,19-3,48 (3 H, m), 2,85-2,98 (2 H, m), 2,56-2,71 (2H, m), 2,48 (1 H, dd, 15,1, 6,0 Hz), 2,41 (1 H, dd, J = 15,6, 5,8 Hz), 1,93-2,33 (11 H, m), 1,51-1,92 (10 H, m), 1,36-1,50 (8 H, m), 1,14 (3 H, d, J=7,5 Hz), 1,08 (3 H, d, JU = 6,3Hz).
endolà ou E entolã o À Brel E o Me
[00857] A uma solução agitada do material de partida (79,3 g, 91,4 mmol) em MeOH (793 mL) foi adicionado K2CO;3 (63,2 g, 0,457 mol) em temperatura ambiente sob atmosfera de N>2. Depois que aquecida a 55 ºC, a mistura foi agitada durante 3 hr, em seguida água (24,7 mL, 1,37 mol) foi adicionada na mesma temperatura. Depois de ser agitada durante 20 hr, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, em se- guida tolueno (1,59L) e água (1,59L) foram adicionados. A camada aquosa foi lavada com tolueno (1,59L) duas vezes. À camada aquosa resultante, diclorometano (1,59L) e 25 % em mol de NH.CI aq. (2,38kg) foram adicionados. Depois da separação de duas camadas, a camada aquosa foi extraída novamente com diclorometano (2,38 L). À camada orgânica combinada foi concentrada e azeotropada com tolu- eno (397 mL) para produzir um ácido seco cru, que foi usado na pró- xima reação sem outra purificação. OA OH WCW MNBA Ho o. TATI. e o IITLS Se H H o z S > LH toluene H H o z & e Ho Ta TO Legenda da Figura: - tolueno
[00858] A uma solução agitada de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 67,0 g, 549 mmol) em tolueno (5,60L) foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (DIPEA, 95,6 mL, 549 mmol) e anidrido 2-metil-6- nitrobenzoico (MNBA, 94,4 g, 274 mmol) a 25 ºC sob atmosfera de N,,
em seguida aquecida a 80 ºC. À mistura, material de partida (74,7 9, 91,4 mmol) em tolueno (1,49L) foi adicionado gota a gota durante 6 hr. Depois que resfriada a 25 ºC, a mistura foi lavada com 50 % em vol de DMF aq. (1,49L) duas vezes. A segunda camada aquosa de DMF a 50 % foi extraída novamente com tolueno (500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com 20 % em mol de NH4CI aq. (1,49 kg) duas vezes, cada camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (750 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com 20 % em mol de NaCl aq. (374 g) e extraída novamente com EtOAc (750 mL). A cama- da orgânica combinada foi concentrada e azeotropada com MeCN (200 mL). O resíduo foi dissolvido em diclorometano (448 mL) e con- centrado. A solução de diclorometano altamente concentrada resultan- te foi adicionada ao MeCN (1,05L) a O ºC sob atmosfera de N.. A pre- cipitação resultante que foi filtrada e lavada com MeCN (224 mL) se- guido por secagem a 40 ºC produziu uma macrolactona desejada (41,5 9, 51,9 mmol, 56,8 % em duas etapas). ontosÃo tono o CÊ (E MeOH CÊ SE Lo un 0
[00859] A uma solução agitada do material de partida (40,5 g, 50,7 mmol) em diclorometano (312 mL) e MeOH (579 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (194 mg, 1,01 mmol) a 25 ºC sob atmosfera de N>2 durante 4hr. A reação foi passada através de NH-sílica gel (40,5 g), em seguida enxaguada com uma mistura de di- clorometano (1,01 L) e MeOH (1,01L). O filtrado combinado foi con- centrado e azeotropado com tolueno (81 mL) duas vezes para produzir um diol desejado, que foi usado na próxima reação sem outra purifica- ção.
HH Me HH Me “TIO ' O ok — DTRO246colidne TE o ok! A A z H H — 2)TESOTI SA A z nº) H Legenda da Figura: - 2,4,6-colidina
[00860] A uma solução do material de partida (238 mg, 0,313 mmol) e 2,4,6-colidina (207/1L, 1,57 mmol) em diclorometano anidroso (2,38 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (Tf2O, 73,7uL, 0,438 mmol) a -78 ºC sob atmosfera de N>. Depois que agitada duran- te 10 min, trietilsilil trifluorometanossulfonato (TESOTf, 99 ul, 0,438 mmol) foi adicionado à reação, em seguida aquecida a -40 ºC. Depois que agitados durante 70 min, Nal (235 mg, 1,57 mmol) e 1,3-dimetil-2- imidazolidinone (DMI, 4,75 mL) foram adicionados, em seguida aque- cida em temperatura ambiente. Depois que agitada durante 4hr, tolue- no (7,13 mL) e água fria (4,75 mL) foram adicionados à reação. Depois da camada aquosa separada, a camada orgânica foi lavada com água (4,75 mL), 5% em mol de ácido cítrico aq. (2,38 mL) seguido por uma mistura de 5 % em mol de NaHCO3-10 % em mol de solução aquosa de Na2SOa (1,19 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em síli- ca gel (6 g, eluente; 10 %, 20 %, em seguida 30 % de EtOAc em n- heptano). As frações coletadas foram concentradas. O resíduo foi cris- talizado a partir de diclorometano (0,24 mL) e 1-propanol (4,75 mL) a O ºC. A precipitação resultante foi filtrada e lavada com 1-propanol para produzir o iodo desejado (250 mg, 0,254 mmol). A bo dA sen Ao " º BORE es THF o Pod
[00861] A uma mistura de lactona (55 g, 154 mmol) e iodo (58,75 g, 170 mmol) foi adicionado THF (550 ml), e a mistura de reação foi res- friada em banho de gelo seco-EtOH. Sec-BuLi (1,03M solução em ci- clo-hexano, 315 mL, 324 mmol) foi gradualmente adicionado a -73,2 — -58,5 ºC durante a 33 min e agitado durante 30 min. Depois da adição de NH.aCI sat. (550 mL) a -74,2 — -11,2 ºC durante a 3 min, o banho de gelo seco foi removido. A mistura de reação foi diluída com AcOEt (550 mL) e água (220 mL) e agitada em banho de água durante 40 min. As camadas resultantes foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com NaCl sat. (165 mL) e a camada orgânica separada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi azeotropado com n-heptano (110 mL x 3). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (1,1 kg, eluente: O %, 5 %, 10 %, 15 % em seguida 25 % de EtOAc em n-heptano) para produzir o composto desejado (71,82 9, 125 mmol, 81 %). º HOR then ? Pot " Water 7 NalO, Legenda da Figura: - Acetona - em seguida Água
[00862] A uma solução do material de partida (71,72 g, 124 mmol) em acetona (215 mL) e água (29 mL) foram adicionados NMO (29,1 9, 249 mmol) e KOsO. * 2H20 (teor de aproximadamente 50 %, 0,182 g, 0,247 mmol) em temperatura ambiente e agitados durante 24,5 hrs. À mistura de reação foi agitada em banho de água e diluída com acetona (143 mL) e água (103 mL), em seguida NalO. (53,2 g, 249 mmol) e água (40 mL para enxágue) foram adicionados e agitados em tempe- ratura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com AcO-
Et (215 mL), n-heptano (215 mL) e água (430 mL). O material insolúvel resultante foi removido por decantação seguido por filtração através de bucha de algodão. O filtrado foi separado, e a camada aquosa foi ex- traída com n-heptano/AcOEt = 1/1 (v/v) (286 mL). A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com Na>2S2O; sat. (215 mL) e lavada com NaCl sat.(143 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi passa- do através de uma almofada de sílica gel neutra (143 g, eluente: 66 % de EtOAc em n-heptano) para produzir o composto desejado (71,3 9, 123 mmol, 99 %). So : “OMPM Â À o RH Toluene À o E É oBn Legenda da Figura: - Tolueno
[00863] A uma mistura do material de partida (71,23 g, 123 mmol) e K3PO.a (78,4 g, 369 mmol) e tolueno (214 mL) foi adicionado dime- til((benziloxicarbonil)metil fosfonato (127,1 g, 492 mmol). A mistura de reação foi purgada por N,? (balão) e agitada a 30 ºC durante 48 hrs. K3PO. adicional (26,13 g, 123 mmol) e dimetil(benziloxicarbonil)metil fosfonato (26,1 mL, 123 mmol) foram adicionados e agitados a 30 ºC durante 26 hrs. A mistura de reação foi resfriada em banho de água e diluída com MTBE (712 mL) e extinguida com NH.CI sat. (50 mL) a 21-36 ºC. A mistura de reação foi resfriada em banho de água gelada e NH4CI sat. (662 mL) e água (214 mL) foram sucessivamente adicio- nados. As camadas resultantes foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com MTBE (712 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaCl! sat. (356 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi azeotropado com tolueno (178 mL). O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel neutra (1,1kg, eluente: 0 %, 8 %, 15%
em seguida 25 % de EtOAc em n-heptano) para produzir o composto desejado (72,63 g, 102 mmol, 83 %, uma mistura de isômeros E/Z). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 7,30-7,44 (5 H, m), 7,23 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,84-6,92 (3 H, m), 6,06 (1 H, dd, J = 15,9, 1,2 Hz), 5,18-5,24 (2 H, m), 4,50 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 4,39 (1 H, t, J = 2,8 Hz), 4,27 (1 H, d, J=11 Hz), 4,18-4,24 (1 H, m), 4,10-4,16 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,72- 3,79 (2 H, m), 3,60 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,26 (1 H, m), 3,01-3,06 (1 H, m), 2,73 (1 H, dd, JU = 15,0, 4,6 Hz), 2,44-2,59 (2 H, m), 2,21-2,39 (4 H, m), 1,72 (1 H, dt, J = 14,7, 3,1 Hz), 1,05 (18 H, s), 0,91 (6 H, dd, J = 14,7, 6,7Hz). x, N 4, : OMPM ÊS XY, HH oo refon seo eo HO A i o? “oBn Mens HH i om
[00864] “Uma solução do material de partida (72,5 g, 102 mmol) e AcOBn (72,9 mL, 510 mmol) em MeCN (1087 mL) foi resfriada em ba- nho de água gelada. LiBr (88,5 g, 1019 mmol) foi adicionado a 10,1 — 16,5 ºC durante 3 min e DBU (76,1 mL, 510 mmol) foi adicionado a 11,8 - 15,4 ºC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 hrs. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 30ºC durante 23 hrs. A mistura de reação foi resfriada em banho de água gelada e diluída com MTBE (362 mL) e extinguida com NH.CI sat. (362 mL) a 7,4 — 13,7 ºC e água (145 mL). As camadas resultantes foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com NaCl sat. (254 mL) e secada em Na2SO. anidroso. Depois da filtração, o filtrado foi concen- trado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (1,1 kg, eluente: 0 %, 3 %, 10 %, 20 % em seguida % de MTBE em n-heptano) para produzir um composto desejado (64,07 g, 90 mmol, 88 %). *H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 7,31-7,40 (5 H, m), 7,23-7,27 (2H, m), 6,86 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 5,01-5,18 (2H, m), 4,41-4,57 (2 H, m), 4,24-4,33 (1 H, m), 4,16-4,22 (2 H, m), 4,08 (1 H,
ddd, J = 9,3, 4,7, 1,2 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,51-3,54 (1 H, m), 3,25 (1 H, brs), 3,15-3,20 (1 H, m), 2,97 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 2,72 (1 H, dd, J = 15,6, 9,5 Hz), 2,28-2,42 (2 H, m), 2,07 (1 H, dt, JU = 15,3, 1,8 Hz), 1,87- 2,00 (1 H, m), 1,69 (1 H, dt, JU = 15,3, 4,6 Hz), 1,45-1,58 (3 H, m), 1,36- 1,42 (1 H, m), 1,05 (9 H, s), 1,03 (9 H, s), 0,95 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3 H, d, JU = 6,7Hz). + pio O somem EPA (AD) PE = | imaszole ' HH om form RORI ou ovuF o HA ou Legenda da Figura: - balão de H2 - imidazol
[00865] O material de partida (64 g, 90 mmol) foi dissolvido em 'PrOAc (1280 mL) e purgado por N> (balão). Pd/C a 10 % (AD, Kawa- ken Fine Chemicals, 6,4 g) foi adicionado e purgado por H2 (balão) e agitado em temperatura ambiente durante 24 hrs. O catalisador foi fil- trado através de Hiflo Supercel (64 g) e lavado com IPrOAc (1280 mL). O filtrado foi concentrado até aproximadamente metade do volume. 'IPrOAc(1280 mL) foi adicionado e concentrado até aproximadamente metade do volume. 'PrOAc(1280 mL) foi adicionado novamente e con- centrado até aproximadamente metade do volume. DMF (500 mL) foi adicionado à solução residual e concentrada em vácuo durante 1 hr até a remoção de /IPrOAc para produzir ácido seco desejado com a so- lução de DMF (aproximadamente 500 mL). Esta solução do ácido seco (calculado com 90 mmol) foi diluída com DMF (140 mL) e imidazol (36,77 g, 540 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada em banho de água gelada e TESCI (45,3 mL, 270 mmol) foi lentamen-
te adicionado a 2,1 — 4,2 ºC durante a 13 min, em seguida agitada em banho de água for 80 min. A mistura de reação foi resfriada em banho de água gelada e extinguida com NaHCO; sat. (384 mL) a 4,8 — 13,8 ºC durante a 24 min e agitada em banho de água durante 1 hr. A mis- tura de reação foi diluída com n-heptano (640 mL) e água (768 mL), e as camadas resultantes foram separadas. A camada orgânica foi su- cessivamente lavada com NH4CI sat. (384 mL), água (640 mL), NaCl a % (384 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel neutra (640 g, eluente: O %, em seguida 67 % de MTBE em n-heptano) para produzir o composto de- sejado (61,55 g). A este composto foram adicionados ciclopentil metil éter (32 mL) e MeCN (94 mL) e aquecidos a 50 ºC para dissolver o só- lido. A esta solução foi lentamente adicionado MeCN (514 mL) durante a 1 hr. A mistura foi lentamente resfriada em temperatura ambiente e agitada durante 2 hrs. Depois também agitada a O ºC durante 1 hr se- guido por -20 ºC durante 14 hrs. A suspensão resultante foi filtrada e enxaguada com MeCN (92 mL) frio (aproximadamente -20 ºC). Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 40 ºC para produzir o composto desejado (47,68 g, 78 mmol, 86 %) como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 4,13-4,31 (3 H, m), 3,96-4,06 (1 H, m), 3,49-3,65 (2 H, m), 3,12-3,24 (2 H, m), 2,69 (1 H, dd, J = 15,8, 10,0 Hz), 2,39 (1 H, dd, J = 15,8, 3,7 Hz), 2,20-2,31 (1 H, m), 2,08-2,15 (1 H, m), 1,98-2,07 (1 H, m), 1,81 (1 H, dt, J = 15,2, 4,4 Hz), 1,47-1,57 (3 H, m), 1,39-1,45 (1 H, m), 1,03 (9 H, s), 1,02 (9 H, s), 0,94-0,99 (12 H, m), 0,86 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 0,59-0,66 (6 H, m). À OSIEt sSOSiEt
II E ADIA º Pod MeCN º Pot
[00866] A uma solução do material de partida (35,1 g, 57,1 mmol) e trifenilfosfina (35,8 g, 136 mmol) em acetonitrila desidratada (350 mL)
foi adicionado 2,2'-dipiridildissulfeto (15,1 g, 68,5 mmol) a 0ºC (banho) sob atmosfera de nitrogênio. Depois que aquecida até 25ºC, a mistura foi agitada durante 17,5 h, e a reação foi extinguida com n-heptano (1050 mL) e água (350 mL) para produzir uma mistura bifásica. A ca- mada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa de acetoni- trila a 75 % em vol 5 vezes (351 mL) e uma vez com solução aquosa de cloreto de sódio saturada (175 mL). Em seguida, a camada orgâni- ca foi concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica gel (1900 g, eluente: O %, 10 % de acetato de etila em n-heptano) para produzir o composto desejado (38,6 9, 54,5 mmol, 96 %). Ag É ã Oy Fr O
[00867] — Preparação de solução de catalisador de níquel. Uma solu- ção de brometo de níquel (II) (5,00 g, 22,9 mmol) e 4,4'-di-terc-butil- 2,2'-dipiridila (6,15 g, 22,9 mmol) em etanol desidratada (100 mL) foi agitada a 80ºC durante 18 h sob atmosfera de argônio. Depois que a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi secado em vácuo a 150ºC (banho) durante 70 h. Em seguida, DMI desidratado (62 mL) foi adicionado para produzir a solução de catalisador de níquel (usada como 0,37 mol/L). Veja, por exemplo, Dr. Daniel J. Weix et.al., Chem. Eur.J. 2016, 22,11564 -11567)
[00868] “Reação de Acoplamento. A uma solução de iodo (30,1 9, 30,6 mmol), tioéster (30,4 g, 42,9 mmol), dicloreto de bis(ciclopenta-
dienil)zircônio (IV) (31,3 g, 107 mmol) e manganês (11,7 g, 214 mmol) em DMI desidratado (270 mL) foi adicionado solução de catalisador de níquel (30 mL, 0,37 mol/L em DMI, 11,1 mmol) preparada acima sob atmosfera de argônio.
Depois de ser agitada a 30ºC (banho) durante 4 h sob atmosfera de argônio, a reação foi extinguida com heptano (600 mL), solução aquosa de ácido cítrico a 10 % em mol (600 mL) abaixo de 22ºC (banho a 0ºC). Em seguida, Celite&545 (15,0 g) foi adiciona- do, e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h.
Em seguida, a mistura foi passada através de almofada curta de Celite&545 (60,0 g), e a almo- fada de Celite&545 foi lavada com heptano (1500 mL) para produzir uma mistura bifásica.
A camada aquosa foi separada e extraída com heptano (90 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com uma mistura de bicarbonato de sódio a 5 % em mol e solução aquosa de sulfato de sódio a 10 % em mol (150 mL) e em seguida concentrada até a secura.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (1500 g, eluente: 10 %, em seguida 30 % de acetato de etila em heptano) para produzir o composto desejado (36,6 g, 25,2 mmol, 82%). tee qHH Ho X postes o! Me ij ZOSGAÃÇO.
Me DE Sox S tetrahydrofulan DO a = OH i moinho. ” Ion o, Legenda da Figura:
- fluoreto de tetrabutilamônio - Cloridrato de imidazol - tetra-hidrofurano
[00869] A uma solução do material de partida (35,5 g, 24,4 mmol) em THF (365 mL) foi adicionado uma mistura de cloridrato de imidazol (12,9 g, 123 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (244 mL, 1,0 mol/L em THF, 244 mmol) a 25ºC (banho) sob atmosfera de nitrogênio. De- pois de ser agitada a 25ºC durante 19 h, a reação foi extinguida com tolueno (710 mL) e solução aquosa de cloreto de sódio a 10 % em mol (710 mL) para produzir uma mistura bifásica. A camada aquosa foi se- parada e extraída com tolueno (178 mL). A camada orgânica combi- nada foi lavada com água (71 mL) e em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (1500 g, eluente: 10 % de a 100 % de acetato de etila em heptano, em seguida, 10 % de metanol em acetato de etila) para produzir o composto desejado (25,5 g, 23,5 mmol, 96 %). Me is nã Ho. Pot - o Tae Pyridinium p-toluenesulfonate EX o CHCh Dr” nolinho. No "otÃo H
TE À A de O So F a, É io) Legenda da Figura: - p-Toluenossulfônico de piridínio
[00870] A uma solução de composto desejado (25,4 g, 23,4 mmol)
em diclorometano (765 mL) foi adicionado p-toluenossulfonato de piri- dínio (29,5 g, 117 mmol) a 10ºC sob atmosfera de nitrogênio.
Depois de ser agitada a 9-11ºC durante 3 h, a reação foi extinguida com água (508 mL) para produzir uma mistura bifásica.
A camada aquosa foi ex- traída novamente com diclorometano (25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (508 mL) seguido por uma mistura de bicarbonato de sódio a 5 % em mol e solução aquosa de sulfato de sódio a 10 % em mol (127 mL). Em seguida, a camada orgânica foi concentrada até a secura.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (1500 g, eluente: 10 %, 95 %, 100 % de aceta- to de etila em heptano) para produzir o composto desejado (23,8 g). Este composto foi purificado novamente por cromatografia de coluna sobre ODS (950 g, eluente: 30 %, 65 %, 100 % de acetonitrila em água). As frações contendo composto desejado foram combinadas, e acetonitrila foi removida até certo ponto sob pressão reduzida.
A solu- ção aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (1524 mL + 762 mL), e a camada orgânica combinada foi concentrada até a secura pa- ra produzir o composto desejado (18,1 g, 17,0 mmol, 73 %). Ms, Me HH n o.
Lodo HO.
O.
Ê H p-toluenesulfony!| chloride ASAS, O OX, triethylamine HO. ot H H HR z H”º [H dibutyltin oxide "A e DE 5 ox dichloromethane o! 7 O
" M:
Lo
, TH o Lo! e o no.
AIAIIS, o oe mo (A o À A RO Qu n CÊ So v nu, AO lo n Legenda da Figura:
- Cloreto de p-toluenossulfonila - trietilamina - óxido de tributilestanho - diclorometano
[00871] A uma solução do material de partida (15,2 g, 14,2 mmol) em diclorometano (30 mL) foram adicionados trietilamina (12,3 mL, 88,5 mmol), óxido de dibutilestanho (2,13 g, 8,56 mmol) e cloreto de p- toluenossulfonila (8,16 g, 42,8 mmol) sucessivamente a 25ºC. Depois de ser agitada a 25ºC durante 3 h, a mistura de reação foi passada através de fibra de vidro. O filtrado foi diretamente purificado por cro- matografia de coluna em sílica gel (750 g, eluente: 10 %, 30 %, 50 %, 70 %, 85 % de acetato de etila em heptano) para produzir o composto desejado (17,4 g, 14,2 mmol, quant.). *H RMN (600 MHz, BENZENO- ds) à ppm 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) 1,00 - 1,05 (m, 4 H) 1,07 - 1,47 (m, 4 H) 1,19 (br td, J = 14,7, 3,0 Hz, 1 H) 1,26 - 1,49 (m, 8 H) 1,54 (t, J = 13,0 Hz, 1 H) 1,61 - 1,67 (m, 2 H) 1,75 - 2,39 (m, 25 H) 2,62 - 2,75 (m, 5 H) 3,25 (br s, 1 H) 3,27 (br s, 1 H) 3,35 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) 3,39 (dt, J = 10,8, 5,6 Hz, 1 H) 3,44 (br d, J= 11,0 Hz, 1 H) 3,50 (d, J = 11,3 Hz, 1 H) 3,55 (br s, 1 H) 3,62 (dd, J = 6,2, 4,3 Hz, 1 H) 3,78 (br t, J = 9,6 Hz, 1 H) 3,83 (br t, J = 6,0 Hz, 1 H) 3,86 - 3,96 (m, 3 H) 3,99 - 4,11 (m, 3 H) 4,14 (m, 1 H) 4,27 (br s, 1 H) 4,36 - 4,44 (m, 2 H) 4,49 (m, 1 H) 4,55 - 4,61 (m, 2 H) 4,80 (s, 1 H) 4,86 - 4,91 (m, 2H) 4,95 (br s, 1 H) 5,02 (br s, 1 H) 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) 7,80 (d, J=7,9 Hz, 2H).
, TH o ol o nor SIALIS, o o TsO. CO OA o A RO “ nº] O tetrabutylammonium azide eso do o nc CÊ 2 oz toluene = nu, AO LO. 8 4 Ao tolico To O À ATRAS HT 4 Hi CÊ ST o “nm é Ou [o í Legenda da Figura: - azida de tetrabutilamônio
[00872] A uma solução do material de partida (17,3 g, 14,2 mmol) em tolueno (121 mL) foi adicionado azida de tetrabutilamônio (32,2 9, 113 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. De- pois de ser agitada a 100ºC (banho) durante 5 h, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e tetra-hidrofurano (52 mL) foi adicionado para produzir uma solução homogênea. A solução foi dire- tamente purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (750 9, eluente: 10 %, 50 %, 70 %, 80 % de acetato de etila em heptano) para produzir o composto desejado (15,5 g, 14,2 mmol, quant.). 1H RMN (600 MHz, BENZENO-d6) 5 ppm 0,97 - 1,05 (m, 9 H) 1,08 - 1,37 (m, 8 H) 1,39 - 1,55 (m, 5 H) 1,58 - 1,71 (m, 3 H) 1,78 - 1,88 (m, 2 H) 1,91 - 2,08 (m, 8 H) 2,09 - 2,40 (m, 13 H) 2,62 - 2,75 (m, 4 H) 2,78 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 2,97 (dd, J = 13,0, 4,0 Hz, 1 H) 3,09 (dd, JU = 8,3, 3,8 Hz, 1 H) 3,26 (br d, J = 11,3 Hz, 1 H) 3,30 (t, J = 2,6 Hz, 1 H) 3,32 (br s, 1 H) 3,40 (dt, J = 10,8, 5,6 Hz, 1 H) 3,56 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) 3,58 - 3,65 (m, 3 H) 3,78 (br dd, JU = 10,8, 8,9 Hz, 1 H) 3,83 (br dd, JU =7,2, 5,7 Hz, 1 H) 3,86 - 3,99 (m, 3 H) 4,01 - 4,11 (m, 3 H) 4,14 (t, J = 4,5 Hz, 1 H) 4,28 (dd, J = 3,8, 1,5 Hz, 1 H) 4,50 (m, 1 H) 4,56 - 4,62 (m, 2 H) 4,80
(br s, 1 H) 4,86 - 4,92 (m, 2 H) 4,96 (br d, J = 1,9 Hz, 1 H) 5,02 (brd, J =1,5Hz, 1H). in o o! o HO, PLA polymer-bouna (gignenviphosphine Node PR = NS then NH-silica column ni LÊ do O. and ODS column purification fa n O A 9 6 E o e LO. lo. W Legenda da Figura: - trifenilfosfina ligada ao polímero - em seguida coluna de NH-sílica e purificação por coluna de ODS
[00873] A uma solução do material de partida (15,4 g, 14,1 mmol) em uma mistura de THF (92 mL) e água (10 mL) foi adicionado trifenil- fosfina ligada ao polímero (20,4 g, 2,07 mmol/g, 42,2 mmol) a 25ºC. Depois de ser agitada a 25ºC durante 70 h, a mistura de reação foi passada através de fibra de vidro. O filtrado foi concentrado até a se- cura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre NH- sílica gel (900 g, eluente: 50 %, 100 % de MTBE em heptano, em se- guida 3 %, 10 % de metanol MTBE) para produzir o composto deseja- do (14,1 g, 13,2 mmol, 94 %) como um sólido branco. O composto de- sejado foi também purificado por cromatografia de coluna sobre ODS (400 g, eluente: 1 %, 70 %, 100 % de 0,05 % em vol de ácido acéti- co/acetonitrila em 0,05 % em vol de ácido acético/água). As frações contendo composto desejado foram combinadas, e diclorometano (3304 mL), solução aquosa de cloreto de sódio a 20 % em mol (661 mL) e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (1322 mL)
foram adicionados para produzir a mistura bifásica. Em seguida, a ca- mada aquosa foi extraída com diclorometano (830 mL). A camada or- gânica combinada foi lavada com água (165 mL) e concentrada até a secura para produzir o composto desejado (12,4 g, 11,6 mmol, 88 %). Depois que o composto foi dissolvido em diclorometano (25 mL) e pen- tano (25 mL), metade da solução foi adicionada ao pentano (984 mL) a 0ºC com agitação para precipitar o composto desejado. Depois da re- moção de aproximadamente 271 mL de solvente sob pressão leve- mente reduzida, pentano (246 mL) foi adicionado. Depois da remoção de aproximadamente 246 mL de solvente sob pressão levemente re- duzida, pentano (246 mL) foi adicionado. A esta mistura foi adicionada a metade restante da solução de composto desejado a 0ºC com agita- ção para também precipitar o composto desejado. Depois da remoção de aproximadamente 271 mL de solvente sob pressão levemente re- duzida, pentano (246 mL) foi adicionado. Depois da remoção de apro- ximadamente 246 mL de solvente sob pressão levemente reduzida, pentano (246 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada, secada a 40ºC produziu o composto desejado (11,5 g, 93 %).
17H RMN (600 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) 1,02 (m, 1 H) 1,05 (d, JU = 6,8 Hz, 3 H) 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) 1,28 - 1,45 (m, 5 H) 1,46 - 1,59 (m, 4 H) 1,57 - 1,63 (m, 1 H) 1,65 - 1,71 (m, 1 H) 1,70 - 1,75 (m, 2 H) 1,79 - 1,86 (m, 2 H) 1,91 (dt, J = 14,9, 3,1 Hz, 1 H) 1,94 - 2,11 (m, 8 H) 2,14 - 2,34 (m, 9 H) 2,39 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 1 H) 2,44 (dd, J = 17,4, 1,9 Hz, 1 H) 2,56 (dd, J = 17,6, 9,6 Hz, 1 H) 2,69 (dd, J = 13,2, 4,2 Hz, 1 H) 2,79 (dda, J = 15,9, 7,6, 2,0 Hz, 1 H) 2,92 (dd, J = 13,2, 8,3 Hz, 1 H) 2,97 (dd, J = 9,6, 1,7 Hz, 1 H) 3,21 (dd, J = 6,4, 4,9 Hz, 1 H) 3,29 (m, 1 H) 3,34 (dd, J = 8,3, 4,15 Hz, 1 H) 3,58 (br. s., 1 H) 3,60 (br.d, J = 11,3 Hz, 1 H) 3,68 - 3,73 (m, 2 H) 3,80 (br. s., 1 H) 3,84 - 3,90 (m, 2 H) 3,98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 4,03 - 4,13 (m, 4 H) 4,17 (dd, J = 6,4, 4,9 Hz, 1 H) 4,24 (ddd, J = 11,3,
4,5, 1,5 Hz, 1 H) 4,29 (dd, J = 4,0, 1,9 Hz, 1 H) 4,32 (td, J = 10,2, 4,2 Hz, 1 H) 4,44 (br. d, JU = 11,0 Hz, 1 H) 4,59 (t, J = 4,5 Hz, 1 H) 4,62 (dd, J=7,4,4,7 Hz, 1 H) 4,69 (t, J = 4,7 Hz, 1 H) 4,80 (br. s., 1 H) 4,87 (s, 1 H) 5,00 (br. s., 1 H) 5,05 (br.d, J = 1,1 Hz, 1 H).
EQUIVALENTES E ESCOPO
[00874] Nas reivindicações, artigos como "um", "uma" e "o(a)" po- dem significar um ou mais de um, a menos que indicado em contrário ou evidente do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um grupo são consideradas ade- quadas se um, mais de um ou todos os membros do grupo estiverem presentes, usados ou relevantes para um determinado produto ou pro- cesso, a menos que indicado ao contrário ou de outra forma evidente a partir do contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamen- te um membro do grupo está presente, usado ou relevante para um determinado produto ou processo. A invenção inclui modalidades nas quais mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes, usados ou são relevantes para um determinado produto ou processo.
[00875] Além disso, a invenção abrange todas as variações, combi- nações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações lis- tadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que depende de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação base. On- de os elementos são apresentados como listas, por exemplo, no for- mato de grupo Markush, cada subgrupo dos elementos também é descrito e qualquer elemento (s) pode(m) ser removido (s) do grupo. Deverá ser entendido que, em geral, onde a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos e/ou carac- terísticas particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem ou consistem essencialmente em, esses elemen- tos e/ou recursos. Por motivos de simplicidade, essas modalidades não foram especificamente estabelecidas no haec verba aqui.
[00876] Note-se também que os termos "compreendendo" e "con- tendo" devem ser abertos e permitem a inclusão de elementos ou eta- pas adicionais. Onde os intervalos são fornecidos, os pontos de ex- tremidade são incluídos. Além disso, a menos que indicado de outra forma ou evidente do contexto e entendimento de um versado na téc- nica, os valores que são expressos como faixas podem assumir qual- quer valor ou subfaixa específica dentro das faixas indicadas nas dife- rentes modalidades da invenção, para o décimo da unidade do limite inferior do intervalo, a menos que o contexto indique claramente o con- trário.
[00877] Este pedido refere-se a várias patentes emitidas, pedidos de patentes publicados, artigos de periódicos e outras publicações, todos aqui incorporados por referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e a presente especifica- ção, a especificação prevalecerá. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que se enquadre na técnica anterior pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivin- dicações. Como tais modalidades são consideradas conhecidas por alguém de experiência ordinária na técnica, elas podem ser excluídas, mesmo que a exclusão não seja aqui explicitamente estabelecida. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer motivo, independentemente de estar ou não relacionada à existência da técnica anterior.
[00878] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar, usando não mais do que experiências de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas aqui descritas. O escopo das presentes modalidades descritas aqui não se destina a ser limitado à
Descrição acima, mas é como estabelecido nas reivindicações anexas.
Aqueles de experiência ordinária na técnica compreenderão que várias alterações e modificações a esta descrição podem ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo da presente invenção, conforme definido nas reivindicações a seguir.

Claims (581)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de preparar um composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (H3-A): Ro, tati o Oo mo oo à à À Ra & ? & . e.
UM R Rs (H3-A), ou um sal do mesmo, o método compreendendo reduzir um composto de Fórmula (H3-N3): so ARE, LA sã SO E > " 7 R Rº Rº (H3-N3), ou um sal do mesmo, em que: R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: A. cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo. RP6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio;
RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reagir um composto de Fórmula (H3-L):
EAR
DS (H3-L), ou um sal do mesmo, na presença de uma azida, para produzir um composto de Fórmula (H3-N3): so A Io Ú SER > Re Ré (H3-N3), ou um sal do mesmo, em que: RL é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída; R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro-
gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo.
RRP6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reagir um composto de Fórmula (H3-OH): RPº%O,.. O. 2 6 O H
QUO O Rs (H3-O H), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente da fórmula XL-RL,
para produzir um composto de Fórmula (H3-L): 2 3
R LAE
OU RS Re Rº (H3-L), ou um sal do mesmo, em que: RL é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída; XL é halogênio ou um grupo de saída; R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: A.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo.
RRP6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio;
opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
4. Método de preparar um composto, caracterizado pelo fa- to de que apresenta a Fórmula (H3-2-1): R2 Rê
HH RP6O,,. O. H 6 O oro DD Ono RO, e H A A RH o 4 . Palo r Rº R o) Rx R$ Rô (H3-2-1), ou um sal do mesmo, o método que compreende ciclizar um composto de Fórmula (H3-2-lI): R2 P4
H OR RPÕO,, o P : | , 3 oo HR
H À H
R » “ o O. P5 ? “ Y RP%O ú 0 Roo o 4
SE LS RS 5 » | R R nm. O. RX Rô Ró (H3-2-11), ou um sal do mesmo, em que: R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: “ *
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo.
RP4, RP5, e RP6 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
5. Método de preparar um composto, caracterizado pelo fa- to de que a Fórmula (H3-2-ll): R2 ROO, LT» o 1 ? Ío
H H R RP5O ú o “ ” So o O dor
DO RO Rô Ró (H3-2-11), ou um sal do mesmo, que compreende acoplar um composto de Fór-
mula (L-2-6): R? P4 RO, O) o o o Ag H qi (L-2-6), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-2-l): x n Rº
H RP%O' í o “ "” õ o CE ox Ç S Ró 2 já q Rô Rº (R-2-1), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (H3-2- II), ou um sal do mesmo, em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X1 é halogênio ou um grupo de saída; R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: A.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo.
RP4, RP5, e RP6 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de desproteção de um ou mais átomos de oxigênio do composto de Fórmula (H3-2-1l), ou um sal do mesmo.
7. Método de preparar um composto de Fórmula (R-2-l): x n Rº
H RPSO' ú o “ ns o o
CAS SS r O. - x Rn 7 R Rô R6 (R-2-1), ou um sal do mesmo, o caracterizado pelo fato de que o método com-
preende reagir um composto de Fórmula (R-4-11B): nu R RP5O í o é Y” o o CE Sox L S Ró é RY Rô Ro (R-4-11B), ou um sal do mesmo, na presença de um nucleófilo, desse modo substituindo o grupo -ORP7 com o grupo -X1; em que: X1 é halogênio ou um grupo de saída; R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: A.
RP5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RP7 é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RP5 e RP7 são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de desproteção de um composto de Fórmula (R-4-11A): np R ONA ? H RPSO! ú o Y” o o CE Sox DSP O, Rô Ro (R-4-11A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 11C): ng HO ú Oo “ ns o O CE SL ox Da RO Rô Rº (R-4-11C), ou um sal do mesmo;
(b) uma ou mais etapas de reproteção do composto de Fórmula (R-4-11C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-11B): np R RP5O' Ê o ” ” So o CE PS ox » E : Rº Rº (R-4-11B), ou um sal do mesmo, em que: R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usa- dos juntamente para formar: A.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usa- dos juntamente para formar: A.
RP5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcional- mente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substi- tuída; RP7 é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RP5 e RP7 são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída;
RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (R-4-10): 4 R COR: RPSO ú o ” = o CE 2 ox E. 2 R Ro (R-4-10), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 11A): nu R
AA H RPSO' ú o” « o o CE ox F S Rô O Rº 10, RX Rê Rº (R-4-11A), ou um sal do mesmo, em que: R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha-
logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (R-4-8):
E R P8 RP5O' O A P An :z R NS R5 Ne o (R-4-8), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-4-9): CO2Rô
S H H” Q o ox x LD Ou,
RY x? RX (R-4-9), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 10B): Rº oRP8 8
H COR PA “1 Rº RPSO 7º 7 RÁ O RP5SO H O Rô Ho o % OH xº % MS O, Rô Rô RX RY (R-4-10B), ou um sal do mesmo, seguido por (b) uma etapa de ciclizar um composto de Fórmula (R-4- 10B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-10):
n Rº CO,Rº RPSO Ê o ” > o CE dor LP Or, Lo. O Rô Rô (R-4-10), ou um sal do mesmo, ou um sal do mesmo, em que: X3 e X2 são cada qual independentemente halogênio ou um grupo de saída; R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: A.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al-
quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, o método ca- racterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de redução de um composto de Fórmula (R-4-7): nu R
ONO RP5O QU
A DR o Rº Lowe (R-4-7), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-8): np Rº
ONO RP%O OT A a R o Rô ”
O (R-4-8), ou um sal do mesmo, em que: R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída;
cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo. cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (R-4-5B): np RP%O OM
HA o H (R-4-5B), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-4-6): + RPºO R RP%ºO CO,Rô (R-4-6), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 7A):
np Rº
ONO RP%O QT H Rº HO" Rº o. CORô (R-4-7A), ou um sal do mesmo; e (a-i) uma etapa de desproteção e ciclizar um composto de Fórmula (R-4-7A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-7): np R
OS RO q oo R5 Loro (R-4-7), ou um sal do mesmo, ou um sal do mesmo; em que: R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: A. cada exemplo de RP5, RP8, e RP9 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e opcionalmen-
te em que dois grupos RP9 são unidos juntamente com os átomos in- tervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substitu- ida; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do pelo fato de que o método compreende: (b) uma etapa de desproteção de um composto de Fórmula (R-4-7A), ou um sal do mesmo, sob condições suficientes para remo- ver os grupos RP5 e RP8, para produzir um composto da fórmula: nu Rº
SO HO QT Mm H Rº Ho" Rº e. CORÊ ; ou um sal do mesmo; e (c) uma etapa de desproteção e ciclizar o composto produ- zido na etapa (b), ou sal do mesmo, para produzir um composto da fórmula: ge HO! ú o “& Re o Rº Loo ; ou um sal do mesmo; (d) uma etapa de proteger o composto formado na etapa
(c), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R- 4-7B): np R RP5O g o “ ” W Ró Loo (R-4-7B), ou um sal do mesmo; em que: cada exemplo de RP5, RP8, e RP9 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e opcionalmen- te em que dois grupos RP9 são unidos juntamente com os átomos in- tervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substitu- ida; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
14. Método de acordo com a reivindicação 12 ou 13, carac- terizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de redução de um composto de Fórmula (R-4-5A): gr RP%O' 2 OM H CO, Rê (R-4-5A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-5B):
np R
RO OM “A (R-4-5B), ou um sal do mesmo, em que: R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (R-4-4): Rê À COR? (R-4-4), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-5A):
HR RP%O! OM H COR: (R-4-5A), ou um sal do mesmo, em que:
R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; cada exemplo de RP5, RP8, e RP10 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, o método ca- racterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acopla- mento de um composto de Fórmula (R-4-2): R3: XX Ev não À ox (R-4-2), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-4-3): xt Ss COR: (R-4-3), um composto de Fórmula (R-4-4): R3: RP5O O. 8 ORF
À COR (R-4-4), ou um sal do mesmo, em que: X4 é halogênio ou um grupo de saída;
R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; cada exemplo de RP5 e RP10 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda uma etapa de redução de um composto de Fórmula (R-4-1):
BR o o RPºO 2 O à (R-4-1), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-2): Rê
XX Ro À ox (R-4-2), ou um sal do mesmo, em que: R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e cada exemplo de RP5 e RP10 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
18. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de reduzir um composto de Fórmula (R-4-1):
E Rº5O 2 O
A (R-4-1), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-2): Rº RP%O O, : H
XX
À OH (R-4-2A), ou um sal do mesmo; (b) uma etapa de olefinar o composto de Fórmula (R-4-2A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 28): Rê Rio No AZ NÔ à OH (R-4-2B), ou um sal do mesmo; (c) uma etapa de proteger o composto de Fórmula (R-4- 2B), ou sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4- 20): Rê
XX S RO É ORP1o (R-4-2C), ou um sal do mesmo; e
(d) uma etapa de oxidar um composto de Fórmula (R-4-2C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (R-4-2): Rê:
XX Ro À ERP (R-4-2), ou um sal do mesmo, em que: R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e cada exemplo de RP5 e RP10 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
19. Método de preparar um composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-2-6): R2 P. Não, " O OR o RPSO. oO º AR
O H Ri (L-2-6), ou um sal do mesmo, em que o método compreende reagir um com- posto de Fórmula (L-5-7B): R2 .ORPº RO, o) o RO. Gr o mor
O H Ri (L-5-7B), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação; em que:
RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (L-5-7A): R2 ORPA RPÕO,,, A RO. GS * COsRÊ
H RI (L-5-7A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-7B): R2 .ORPº RO, LS o PNGO o og H Rº (L-5-7B), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de desproteção de um composto de Fórmula (L-5-7B), ou um sal do mesmo, sob condições suficientes para remover os grupos RP4 e R8, para produzir um composto de Fórmula (L-5-7C): R2 RO, o) *& o 1 o DA Hã (L-5-7C), ou um sal do mesmo; e (b) uma etapa de proteção de um composto de Fórmula (L- 5-7C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-7D):
É OR e eo À PS, 2 O “or Tao Hg (L-5-7D), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída.
22. Método de acordo com a reivindicação 20 ou 21, carac- terizado pelo fato de que compreende ainda as etapas de: (c) oxidar um composto de Fórmula (L-5-6A): i oRPº R?6O,, Y Nas 2 "oH (L-5-6A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-6B): Rê ORM RO No tr (L-5-6B), ou um sal do mesmo; e (d) reagir o composto de Fórmula (L-5-6B), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação, para produzir um composto de Fórmula (L-5-7A): R? ORP RPÕO,,, Y A Hã (L-5-7A), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída;
cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-4): RPÕO,,. Oo RPÕO, GS Hã (L-5-4), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (L-5-5): R2?
AA ORPº (L-5-5), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-6A): R? oRPº RP6O,,. Nas o 1 OH H Ri (L-5-6A), ou um sal do mesmo; em que: X4 é halogênio ou um grupo de saída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída.
24. Método de preparar o Composto (1): HO, O. , H ” : RAÇA OD O PEGO O A o np ÍRIS nº HH nº CÊ oz o” om A lo Composto (1), ou um sal do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende reduzir um composto de Fórmula (B): HO, O, / H : bag O O NOS OA A Ao 1H Qu 8: CÊ Sor ” 0 £L Ou luso (B), ou um sal do mesmo.
25. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 24, caracte- rizado pelo fato de que a etapa de redução é realizada na presença de um reagente de fosfina.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que o reagente de fosfina é trifenilfosfina (Ph3P).
27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que o reagente de fosfina é trifenilfosfina ligada ao po-
límero.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 25 a 27, caracterizado pelo fato de que pelo menos um equiva- lente do reagente de fosfina está presente.
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 24 a 28, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de THF e água.
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 24 a 29, caracterizado pelo fato de que o produto, ou sal do mesmo, é purificado e isolado por precipitação.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 30, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reação de um composto de Fórmula (A): u E o E E : fo) no, AIAÍLIS, o oO º RO. CO OR PRMR O HI Que “ OU r DD O. luso. (A), ou um sal do mesmo, na presença de uma azida, para produzir um composto de Fórmula (B): 1 do tolo PCISAAITS., o o ú Nao, 7H A A j H H Hi o o o Lu. GB), ou um sal do mesmo, em que: RL é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio-
nalmente substituída.
32. Método de acordo com a reivindicação 2 ou 31, caracte- rizado pelo fato de que a azida é azida de sódio, azida de potássio, ou um sal de azida de tetralalquilamônio.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que a azida é uma azida de tetralalquilamônio.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracteriza- do pelo fato de que a azida é azida de tetrabutilamônio ([N-Bu4N]N3).
35. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 31 a 34, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em tolueno.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 31 a 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reação do Composto (2): H it o So à O. no, NOSO00 O O H tolo OH A RS HT Que nº o ox lo Composto (2), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente da fórmula XL-RL, para produzir um composto de Fórmula (A): : Hi H AV o À OEA O. Ho, O. 7 H RO 7H A À z H" (H Ol Hi CÊ for: " DD O. luso (A), ou um sal do mesmo, em que:
XL é halogênio ou um grupo de saída; e RL é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída.
37. Método de acordo com a reivindicação 3 ou 36, caracte- rizado pelo fato de que o reagente da fórmula XL-RL é um haleto de sulfonila; RL é sulfonila opcionalmente substituída; e XL é halogênio.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracteriza- do pelo fato de que o reagente da fórmula XL-RL é um cloreto de sul- fonila; e RL é sulfonila opcionalmente substituída.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracteriza- do pelo fato de que o reagente da fórmula XL-RL é cloreto de tosila (TSCI); e RL é Ts.
40. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 3 e 36 a 39, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de uma base.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracteriza- do pelo fato de que a base é uma base de trialquilamina, uma base de piridina, ou uma base de imidazol.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracteriza- do pelo fato de que a base é uma base de trialquilamina.
43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracteriza- do pelo fato de que a base é trietilamina (TEA).
44. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 3 e 36 a 43, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de um ácido de Lewis.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, caracteriza- do pelo fato de que a reação é realizada na presença de óxido de di- butilestanho.
46. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 3 e 36 a 45, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de TsCl, TEA, e óxido de dibutilestanho.
47. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 3 e 36 a 46, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em diclorometano (DCM).
48. Método de preparar o Composto (2): Ho,, O. r H DO o Nom o 9x To HO No H HA A : H [HH ni o So o “o 4 Oo Lo Composto (2), ou um sal do mesmo, o caracterizado pelo fato de que o método com- preende ciclizar um composto da fórmula: Á, OH H . HO, ol) p DOOM H:
NOS OEA O Hi Ô o H HO' É o " no O 9 Sor e A, P4áom lo Composto (C), ou um sal do mesmo.
49. Método de acordo com a reivindicação 4 ou 48, caracte- rizado pelo fato de que a etapa de ciclização é realizada na presença de um ácido.
50. Método de acordo com a reivindicação 49, caracteriza- do pelo fato de que o ácido é um sal de piridínio.
51. Método de acordo com a reivindicação 50, caracteriza- do pelo fato de que o ácido é p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS).
52. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 4 e 48 a 51, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em diclorometano (DCM).
53. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 52, caracterizado pelo fato de que opcionalmente um ou mais grupos hidroxila livres é(são) substituído(s) com um grupo prote- tor oxigênio.
54. Método de acordo com a reivindicação 53, caracteriza- do pelo fato de que o um ou mais grupo(s) protetor(es) oxigênio é(são) grupos protetores silila.
55. Método de preparar um composto de Fórmula (E-1): RPÕO,,. H () or”, RP5O ú os 9 o o CÊ Sox o o O. bo (E), ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende aco- plar um composto da fórmula (E-L): Rã, y o O OR são. CO Qu A gRº ORA: (EL), ou um sal do mesmo, com um composto da fórmula (E-R):
x Hi
OLA ÇO
H RP5O! Mom O to A : H o dor Nr, LO, lo (E-R), ou um sal do mesmo, para produzir um composto da fórmula (E-1): H A OR"? RP6O,,. O. o Eno Hi wo [X> OFA O. Hi H RP%O mon PD NÃo
A Ã H o Sox o o 2 O. bo (E-1), ou um sal do mesmo, em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X1 é halogênio ou um grupo de saída; e RP4, RP5, e RP6 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída.
56. Método de acordo com a reivindicação 5 ou 55, caracte- rizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presen-
ça de níquel e zircônio.
57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracteriza- do pelo fato de que o níquel é um complexo de níquel.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, caracteriza- do pelo fato de que o níquel é um complexo de níquel(ll) ou níquel(O0).
59. Método de acordo com a reivindicação 57 ou 58, carac- terizado pelo fato de que o complexo de níquel é de fórmula: NiX2e (ligante); em que X é halogênio e "ligante" é um ligante bidentado.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, caracteriza- do pelo fato de que o complexo de níquel é usado após complexação de uma fonte de níquel e um "ligante" na solução.
61. Método de acordo com a reivindicação 59 ou 60, carac- terizado pelo fato de que a fonte de níquel é NiCI2; o "ligante" é 4,4'-di- terc-butil-2,2'-dipiridila (tbbpy); e o complexo de níquel é da fórmula NICI2e(tbbpy).
62. Método de acordo com a reivindicação 59 ou 60, carac- terizado pelo fato de que a fonte de níquel é NiBr2; e o "ligante" é 4,4”- di-terc-butil-2,2'-dipiridila (tbbpy); e o complexo de níquel é da fórmula NIBr2e(tbbpy).
63. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 56 a 62, caracterizado pelo fato de que o níquel está presente em uma quantidade catalítica.
64. Método de acordo com a reivindicação 63, caracteriza- do pelo fato de que o níquel está presente em de 1-50 % em mol.
65. Método de acordo com a reivindicação 63, caracteriza- do pelo fato de que o níquel está presente em de 1-10 % em mol.
66. Método de acordo com a reivindicação 56, caracteriza- do pelo fato de que o zircônio é um complexo de zircônio.
67. Método de acordo com a reivindicação 66, caracteriza- do pelo fato de que o complexo de zircônio é de fórmula: (ligan-
te)nZrX2; em que n O, 1, 2, 3, ou 4, e X é halogênio.
68. Método de acordo com a reivindicação 66 ou 67, carac- terizado pelo fato de que o complexo de zircônio é Cp2ZrCI2.
69. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 56 a 68, caracterizado pelo fato de que o zircônio está presente em quantidade estequiométrica ou em excesso.
70. Método de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que o zircônio está presente em cerca de 1 a cerca de 4 equivalentes.
71. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 5 e 55 a 70, caracterizado pelo fato de que a etapa de acopla- mento é realizada na presença de zinco ou manganês.
72. Método de acordo com a reivindicação 71, caracteriza- do pelo fato de que a reação é realizada na presença de metal man- ganês.
73. Método de acordo com a reivindicação 72, caracteriza- do pelo fato de que o manganês está presente em uma quantidade em excesso.
74. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 5 e 55 a 73, caracterizado pelo fato de que a etapa de acopla- mento é realizada na presença de cloreto de trietilsilila (TESCI).
75. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 5 e 55 a 74, caracterizado pelo fato de que a etapa de acopla- mento é realizada na presença de uma base ou sequestrante de pró- ton.
76. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 5 e 55 a 75, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de NiBr2e(tbbpy), Cp2ZrCl2, e metal manganês.
76a. Método de acordo com a reivindicação 76, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada misturando um composto de Fórmula (L-2-6), ou um sal do mesmo, com um composto de Fór- mula (R-2-1), ou um sal do mesmo, Cp27ZrCl2, e metal manganês na solução; seguido por adição de NiBr2e(tbbpy).
76b. Método de acordo com a reivindicação 76, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada misturando um composto de Fórmula (E-L), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (E-R), ou um sal do mesmo, Cp2ZrCl2, e metal manganês na solução; seguido por adição de NiBr2e(tbbpy).
77. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 5 e 55 a 76, caracterizado pelo fato de que a etapa de acopla- mento é realizada em um ou mais solventes.
78. Método de acordo com a reivindicação 77, caracteriza- do pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada em 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (DMI).
79. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 5 e 55 a 78, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada a ou em torno da temperatura ambiente.
80. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 5 e 55 a 78, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada acima da temperatura ambiente.
80a. Método de acordo com a reivindicação 80, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada em aproximadamente 30ºC.
80b. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 5 e 55 a 80a, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada para produzir mais que 1 g do produto.
80c. Método de acordo com a reivindicação 80b, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada para produzir mais que 30 g do produto.
81. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 55 a 80, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de desproteção de um composto de Fórmula (E-1), ou um sal do mesmo, para produzir um composto da fórmula: HO, NO Ds o Hi H Ho Ê A 9 x o CÊ Sox NS ou, O, lo Composto (C), ou um sal do mesmo.
82. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 81, caracte- rizado pelo fato de que RP6, RP5, e RP4 são grupos protetores silila; e a etapa de desproteção é realizada na presença de uma fonte de fluo- reto.
83. Método de acordo com a reivindicação 82, caracteriza- do pelo fato de que a fonte de fluoreto é fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF).
84. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 e 81 a 83, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de cloridrato de imidazol.
85. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 e 81 a 84, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em THF.
86. Método de preparar um composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R):
x Hz
OEA O
H RPSO Dom. O Mo À í H CÊ ox . o LO, lu. (E-R), ou um sal do mesmo, o método, quecompreende reagir um composto de Fórmula (E-R-1): Hi À O O. RP5O' Ê o É nº o CÊ 2 o * ZA LO. Lo (E-R-1), ou um sal do mesmo, na presença de um nucleófilo, desse modo substituindo o grupo -ORP7 com o grupo -X1; em que: X1 é halogênio ou um grupo de saída; RP5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RP7 é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RP5 e RP7 são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
87. Método de acordo com a reivindicação 7 ou 86, caracte- rizado pelo fato de que X1 é -|; e a reação é realizada na presença de um sal de iodeto.
88. Método de acordo com a reivindicação 87, caracteriza- do pelo fato de que o sal de iodeto é iodeto de sódio (Nal).
89. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 7 e 86 a 88, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em DMI.
90. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 86 a 89, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de desproteção de um composto de Fórmula (E-R-2): ofão RPõoO' Ê o” o q o CÊ Sox " A, Pao lo. (E-R-2), ou um sal do mesmo, para produzir um composto da fórmula: o! Oo Ho Ê o No CÊ Sox “ a, LO. lo ou um sal do mesmo; e (b) uma ou mais etapas de reproteção para produzir um composto de Fórmula (E-R-1): o . Oo RFO Ê o “ 9 q o CÊ 2 ox . Aa, Pao Lo (E-R-1), ou um sal do mesmo, em que:
RP5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcional- mente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substi- tuída; e RP7 é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RP5 e RP7 são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
91. Método de acordo com a reivindicação 8 ou 90, caracte- rizado pelo fato de que dois grupos RP5 são unidos juntamente para
TO Ro formar: R ; e etapa (a) é realizada na presença de um ácido.
92. Método de acordo com a reivindicação 91, caracteriza- do pelo fato de que o ácido é ácido p-tolueno sulfônico (TsSOH).
93. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 e 90 a 92, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é realiza- da na presença de DCM e MeOH.
94. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 ou 90 a 93, caracterizado pelo fato de que com respeito ao composto de Fórmula (R-4-11B) ou (E-R-1), -ORP7 é um grupo de sa- ída sulfonato e RP5 é um grupo protetor silila; e etapa (b) é realizada na presença de um reagente de sulfonação e uma base, seguido por um reagente de sililação e uma base.
95. Método de acordo com a reivindicação 94, caracteriza- do pelo fato de que -ORP7 é -OTf; e o reagente de sulfonação é Tf20.
96. Método de acordo com a reivindicação 94 ou 95, carac- terizado pelo fato de que RP5 é TES; e o reagente de sililação é TE- SsOTf.
97. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 96, caracterizado pelo fato de que a base é uma base de amina ou piridina.
98. Método de acordo com a reivindicação 97, caracteriza- do pelo fato de que a base é 2,4,6-colidina.
99. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 98, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é realizada na presença de Tf2O0 e 2,4,6-collidina, seguido por um TESOTf e 2,4,6- colidina.
100. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 99, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é realizada em DCM.
101. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 90 a 100, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (E-R-3): Hi CO2Rº RP%O Ê o O lo (E-R-3), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-2): Hi: RFO ú o O LS, Lo (E-R-2), ou um sal do mesmo, em que:
cada exemplo de RP5 é independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
102. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 101, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de ciclização é realizada na pre- sença de um anidrido.
103. Método de acordo com a reivindicação 102, caracteri- zado pelo fato de que o anidrido é anidrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA).
104. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9 e 101 a 103, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de um reagente nucleofílico capaz de ati- var o grupo carboxila -CO2R8 ou -CO2H.
105. Método de acordo com a reivindicação 104, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de ciclização é realizada na presença de 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
106. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9 e 101 a 105, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de uma base.
107. Método de acordo com a reivindicação 106, caracteri- zado pelo fato de que a base é uma base de amina.
108. Método de acordo com a reivindicação 107, caracteriza- do pelo fato de que a base de amina é di-issopropil etilamina (DIPEA).
109. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 9 e 101 a 108, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de anidrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA), DMAP, e DIPEA.
110. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9 e 101 a 109, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicliza- ção é realizada em tolueno.
111. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 101 a 110, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de acoplar um composto de Fórmula (E-R-4): ol í ;ORPº
RPSO O Â z SL. Los
O (E-R-4), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (E-R-5):
CORÊ
H a Cor x Pao x (E-R-5), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-6): nº ORFP8 COR: o .
RO O O Ro” RH O da HA d o o T oHxê e o No 2 (E-R-6), ou um sal do mesmo, seguido por
(b) uma etapa de ciclizar um composto de Fórmula (E-R-6), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-7): Hi CoaRº OO 4 RPSO Á O * o o CX ox e o LL O. ho (E-R-7), ou um sal do mesmo, ou um sal do mesmo, em que: X3 e X2 são cada qual independentemente halogênio ou um grupo de saída; cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
112. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 111, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de ciclização é realizada na pre- sença de um ácido.
113. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 111, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de ciclização é realizada na pre- sença de uma base.
114. Método de acordo com a reivindicação 113, caracteri- zado pelo fato de que a base é um carbonato.
115. Método de acordo com a reivindicação 114, caracteri-
zado pelo fato de que a base é carbonato de potássio (K2CO3).
116. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 10 e 111 a 115, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de MeOH.
117. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 111 a 116, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de redução de um composto de Fórmula (E-R-8): RO oi À ORPº à : CS. Loo (E-R-8), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-4):
SADOA RO ຠ“
O (E-R-4), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
118. Método de acordo com a reivindicação 11 ou 117, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de redução é realizada na pre- sença de uma fonte de hidreto.
119. Método de acordo com a reivindicação 118, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de hidreto é alumínio-hidreto de di- issobutila (DIBAL).
120. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 e 117 a 119, caracterizado pelo fato de que a etapa de redu- ção é realizada em DCM.
121. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 117 a 120, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de acoplar um composto de Fórmula (E-R-9): ” ol à OR (E-R-9), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (E-R-10):
C RP%º*O má RPºO CORº (E-R-10), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-11): of À ore
H SS RP%O. eo.
Coame (E-R-11), ou um sal do mesmo; e (a-i) uma etapa de desproteger e ciclizar o composto de Fórmula (E-R-11), ou sal do mesmo, para produzir um composto de
Fórmula (E-R-8): RPSO ol : ORP8 e, CS. Loo, (E-R-8), ou um sal do mesmo; em que: cada exemplo de RP5, RP8, e RP9 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e opcionalmente em que dois grupos RP9 são unidos juntamente com os átomos interve- nientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
122. Método de acordo com a reivindicação 121, o caracte- rizado pelo fato de que o método compreende: (b) uma etapa de desproteger um composto de Fórmula (E-R- 11), ou um sal do mesmo, sob condições suficientes para remover os grupos RP5 e RP8, para produzir um composto de Fórmula (E-R-12): Hi: Ho OAÇOH H v Ho" os COR? (E-R-12),
ou um sal do mesmo; e (c) uma etapa de desproteger e ciclizar o composto de Fórmula (E-R-12), ou sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-13): H: Ho 2 0 A : os ooo (E-R-13), ou um sal do mesmo; (d) uma etapa de proteger o composto de Fórmula (E-R- 13), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E- R-14): Hz RP%O oa H : x Loo (E-R-14), ou um sal do mesmo, ou um sal do mesmo; em que: cada exemplo de RP5, RP8, e RP9 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e opcionalmen- te em que dois grupos RP9 são unidos juntamente com os átomos in- tervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substitu- ida; e
R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
123. Método de acordo com a reivindicação 13 ou 122, ca- racterizado pelo fato de que RP5 e RP8 são grupos protetores silila; e etapa (b) é realizada na presença de uma fonte de fluoreto.
124. Método de acordo com a reivindicação 123, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de fluoreto é fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF).
125. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 e 122 a 124, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é rea- lizada em THF.
126. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 12, 13, e 122 a 125, caracterizado pelo fato de que a etapa (a-i) ou etapa (c) é realizada na presença de um ácido.
127. Método de acordo com a reivindicação 126, caracteri- zado pelo fato de que o ácido é um ácido de Lewis;
128. Método de acordo com a reivindicação 127, caracteri- zado pelo fato de que o ácido de Lewis é trifluorometanossulfonato de trietilsilila (TESOTS).
129. Método de acordo com a reivindicação 127, caracteri- zado pelo fato de que o ácido de Lewis é trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (TMSOTS).
130. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 12, 13, e 122 a 129, caracterizado pelo fato de que a etapa (a-i) ou etapa (c) é realizada na presença de uma fonte de hidreto.
131. Método de acordo com a reivindicação 130, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de hidreto é trietilsilano.
132. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 12, 13, e 122 a 131, caracterizado pelo fato de que a etapa (a-i) ou etapa (c) é realizada na presença de TMSOTf e trietilsilano.
133. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 12, 13, e 122 a 132, caracterizado pelo fato de que a etapa (a-i) ou etapa (c) é realizada em DCM.
134. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 e 122 a 133, caracterizado pelo fato de que com respeito ao composto de Fórmula (E-R-14) ou (R-4-7B), ou sal do mesmo, dois
SO RP5 são unidos juntamente para formar: R ; e etapa (d) é rea- lizada na presença de um cetal e um ácido.
135. Método de acordo com a reivindicação 134, caracteri- o zado pelo fato de que o cetal é de fórmula: To,
136. Método de acordo com a reivindicação 134, caracteri- zado pelo fato de que o ácido é p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS).
137. Método de acordo com a reivindicação 134, caracteri- zado pelo fato de que a etapa (d) é realizada na presença de PPTS e o um cetal da fórmula: Tor,
138. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 e 122 a 137, caracterizado pelo fato de que a etapa (d) é rea- lizada em THF.
139. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 12, 13, e 121 a 138, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (E-R-14), (E-R-8), (R-4-7), ou (R-4-7B), ou sal do mesmo, é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, cromatografia de coluna em ODS, e recristalização.
140. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 121 a 139, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de redução de um composto de Fórmula (E-R-15): Hi RP5O OLA OR?
O
A COR (E-R-15), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-9): Hi RPSO' 2 O “Cm A. (E-R-9), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
141. Método de acordo com a reivindicação 14 ou 140, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de redução é realizada na pre- sença de uma fonte de hidreto.
142. Método de acordo com a reivindicação 141, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de hidreto é alumínio-hidreto de di- issobutila (DIBAL).
143. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 14 e 140 a 142, caracterizado pelo fato de que a etapa de redu-
ção é realizada em DCM.
144. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 140-143, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (E-R-16): Xe O PS, À AS o À OH CO2Rô (E-R-16), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 15): H: RPSO OLA ORP? oo)
A COR (E-R-15), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
145. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 144, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de ciclização é realizada na pre- sença de uma base.
146. Método de acordo com a reivindicação 145, caracteri- zado pelo fato de que a base é um fosfato.
147. Método de acordo com a reivindicação 145, caracteri-
zado pelo fato de que a base é fosfato de potássio (K3PO4).
148. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 e 144 a 147, caracterizado pelo fato de que a reação é reali- zada na presença de um éter coroa.
149. Método de acordo com a reivindicação 148, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de 18-coroa-6.
150. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 e 144 a 149, caracterizado pelo fato de que a reação é reali- zada na presença de K3PO4 e 18-coroa-B.
151. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 e 144 a 150, caracterizado pelo fato de que a reação é reali- zada em tolueno e MeOAc.
152. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 e 144 a 151, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (R-4-5A) ou (E-R-15), ou um sal do mesmo, é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel e recristalização.
153. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 144 a 152, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (E-R-17): RP%O o : A ed. (E-R-17), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-4-3): xt Ss COR: (R-4-3), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 18):
Reso-R o LÁ or À COsRô (E-R-18), ou um sal do mesmo, em que: X4 é halogênio ou um grupo de saída; cada exemplo de RP5 e RP10 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
154. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 10, 12, 16, 111, 121, e 153, caracterizado pelo fato de que a eta- pa de acoplamento é realizada na presença de níquel, crômio, e um ligante de sulfonamida.
155. Método de acordo com a reivindicação 154, caracteriza- do pelo fato de que a fonte de níquel é (Et)2PheneNiCIl2 ou (Me)2Phen (OMe)2eNiCI2.
156. Método de acordo com a reivindicação 154, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de níquel é o seguinte: NEON ONA ; Me
RN NiCl? & PINO VON NÉ Me
157. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 154 a 156, caracterizado pelo fato de que o ligante de sulfonami-
da é (S)-4-G, (R)-4-F, ou (R)-4-E.
158. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 154 a 156, caracterizado pelo fato de que o ligante de sulfonami- da é o seguinte: o Pow
NONH O0=8=0 O. ; ou um sal do mesmo.
159. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 154 a 156, caracterizado pelo fato de que o ligante de sulfonami- da é o seguinte: CT É “oMe
TN NH A O=S=O x. ; ou um sal do mesmo.
160. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 154 a 159, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamen- to é realizada na presença do seguinte ligante de sulfonamida e fonte de níquel: o Pow MEO ANA O A : Me
N NH RWN 0=5=0 NiCl Q > c cm e PDOT NÉ Me
161. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 154 a 159, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamen- to é realizada na presença do seguinte ligante de sulfonamida a fonte de níquel: exe Do ON ONA e S ' SW N A ooo NiChL O & CI e e Poe DN NA Me
162. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 154 a 161, caracterizado pelo fato de que a fonte de crônio é CrCI3 ou CrCl2.
163. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 10, 12, 16, 111, 121, e 153 a 162, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de um sal de lítio.
164. Método de acordo com a reivindicação 163, caracteri- zado pelo fato de que o sal de lítio é cloreto de lítio (LiCl).
165. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 10, 12, 16, 111, 121, e 153 a 164, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de metal manganês.
166. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 10, 12, 16, 111, 121, e 153 a 165, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de um complexo de zircônio.
167. Método de acordo com a reivindicação 166, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de zircônio é ZrCp2CI2.
168. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 10, 12, 16, 111, 121, e 153 a 167, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de uma base e/ou sequestrante de próton.
169. Método de acordo com a reivindicação 168, caracteri- zado pelo fato de que a base ou sequestrante de próton é 2,6-di-terc- butil-4-metilpiridina, 2,6,-lutidina, e/ou esponja de próton.
170. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 111, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença do seguinte fonte de níquel: DRA AAA AA NAS) PÁ | Me
RN NiCl?
SN O AÇO AA, | ” ; ; ; é o O Me , o seguinte ligante de sulfonamida: eo
TN NH À O=S=O
CO cl Ci ,CrCI3, metal manganês, Cp27ZrCI2, 2,6-di-terc-butil- 4-metilpiridina, e esponja de próton.
171. Método de acordo com a reivindicação 12 ou 121, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na NEN A ; Me
N [NíeA ( presença do seguinte fonte de níquel: “PMN oFPnNno NÉ Me O o Pow
NONH O0=8=0 seguinte ligante de sulfonamida: Cc! | cl , CrClI2, metal man- ganês, Cp2ZrCI2, LiCl, e esponja de próton.
172. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 153, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na NEI ONA ; Me
WN NiCIz (> presença do seguinte fonte de níquel: <P MNoFV INDO NÊMe o o Pow + NH O0=8=0 seguinte ligante de sulfonamida: O. , CrCI2, metal man- ganês, Cp2ZrCI2, LiCl, 2,6-lutidina, e esponja de próton.
173. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 10, 12, 16, 111, 121, e 153 a 172, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em acetonitrila (MeCN).
174. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 153 a 173, caracterizado pelo fato de que compreende ainda as etapas de (a) proteger o grupo hidroxila livre do composto de Fórmula (E-R-18), ou um sal do mesmo; e (b) desproteger o composto resultan- te para remover o grupo RP10.
175. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 163 a 174, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de reduzir um composto de Fórmula (E-R- 19): 4H: RP5O! TO à (E-R-19), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 20): RP%O o : A à OH (E-R-20), ou um sal do mesmo; (b) uma etapa de olefinar o composto de Fórmula (E-R-20),
ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-21): RP5O O. 8 ; Pá
AL
À OH (E-R-21), ou um sal do mesmo; (c) uma etapa de proteger o composto de Fórmula (E-R- 21), ou sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R- 22): gro No PAZ o (E-R-22), ou um sal do mesmo; e (d) uma etapa de oxidar um composto de Fórmula (E-R-22), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-R-17): RO o : A ed. (E-R-17), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP10 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
176. Método de acordo com a reivindicação 18 ou 175, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de redução é realizada na pre- sença de uma fonte de hidreto.
177. Método de acordo com a reivindicação 176, caracteri-
zado pelo fato de que a fonte de hidreto é boro-hidreto de lítio (LiIBH4).
178. Método de acordo com a reivindicação 176, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de hidreto é alumínio-hidreto de di- issobutila (DIBAL).
179. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 e 175 a 178, caracterizado pelo fato de que a etapa de redu- ção é realizada em tolueno.
180. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 e 175 a 179, caracterizado pelo fato de que a etapa de olefi- nação é realizada na presença de um reagente de olefinação e uma base.
181. Método de acordo com a reivindicação 180, caracteri- zado pelo fato de que o reagente de olefinação é PR3PCH3Br.
182. Método de acordo com a reivindicação 180, caracteri- zado pelo fato de que a base é t-BuOK.
183. Método de acordo com a reivindicação 180, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de olefinação é realizada na presença de Ph3PCH3Br e t-BuOK.
184. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 e 175 a 183, caracterizado pelo fato de que a etapa de olefi- nação é realizada em THF.
185. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 e 175 a 184, caracterizado pelo fato de que RP10 é um grupo protetor silila; e a etapa de proteção é realizada na presença de um reagente de sililação e uma base.
186. Método de acordo com a reivindicação 185, caracteri- zado pelo fato de que RP10 é TES; e o reagente de sililação é TE- SsOoOTf.
187. Método de acordo com a reivindicação 185, caracteri- zado pelo fato de que a base é trietilamina (TEA).
188. Método de acordo com a reivindicação 185, caracteri- zado pelo fato de que RP10 é TES; e a etapa de proteção é realizada na presença de TESOTf e TEA.
189. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 e 175 a 188, caracterizado pelo fato de que a etapa de prote- ção é realizada em THF.
190. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 e 175 a 189, caracterizado pelo fato de que a etapa de oxida- ção é uma clivagem oxidativa de Johnson-Lemieux.
191. Método de acordo com a reivindicação 190, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de tetróxido de ósmio (OsO4) e N-óxido de N-Metilmorfolina (NMO), seguido por periodato de sódio (NalO4).
192. Método de acordo com a reivindicação 190 ou 191, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de oxidação é realizada na pre- sença de THF, acetona, e/ou água.
193. Método de preparar um composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-L): ; OR RO, ol) À " mol oO So (E-L), ou um sal do mesmo, o método compreendendo uma etapa de reação de um composto de Fórmula (E-L-1): 2 u à o ER Rr Hz (E-L-1), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação; em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio-
nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
194. Método de acordo com a reivindicação 19 ou 193, ca- racterizado pelo fato de que o agente de tiolação é da fórmula (RSS)2.
195. Método de acordo com a reivindicação 194, caracteri- zado pelo fato de que o agente de tiolação é da fórmula (piridina-S)2.
196. Método de acordo com a reivindicação 195, caracteri- 1 AS 5 zado pelo fato de que o agente de tiolação é: Cx :
197. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19 e 193 a 196, caracterizado pelo fato de que a etapa de tiola- ção é realizada na presença de um reagente de fosfina.
198. Método de acordo com a reivindicação 197, caracteri- zado pelo fato de que a fosfina é trifenilfosfina (Ph3P).
199. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19 e 193 a 198, caracterizado pelo fato de que a reação é reali- nº zada na presença de o agente de tiolação: —=N e PPh3.
200. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19 e 193 a 199, caracterizado pelo fato de que a reação é reali-
zada na presença de acetonitrila (MeCN).
201. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 193 a 200, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (E-L-2): à oRM RP8O,,. ' Ao vo [1 ot 8 Oo DD: COLR (E-L-2), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fór- mula (E-L-1): or RO, | o) À RO, oO O oro (E-L-1), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
202. Método de acordo com a reivindicação 20 ou 201, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de ciclização é realizada na pre- sença de uma base.
203. Método de acordo com a reivindicação 202, caracteri- zado pelo fato de que a base é uma base de amidina ou guanidina.
204. Método de acordo com a reivindicação 202, caracteri- zado pelo fato de que a base é 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU).
205. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20 e 201 a 204, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de um sal de lítio.
206. Método de acordo com a reivindicação 205, caracteri- zado pelo fato de que o sal de lítio é brometo de lítio (LiBr).
207. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20 e 201 a 206, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de R8OAc.
208. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20 e 201 a 207, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicliza- ção é realizada na presença de DBU, LiBr, e ACOBn.
209. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20 e 201 a 208, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicliza- ção é realizada em acetonitrila (MeCN).
210. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 201 a 209, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de desproteção de um composto de Fórmula (E-L-1), ou um sal do mesmo, sob condições suficientes para remover os grupos RP4 e R8, para produzir um composto de Fórmula (E-L-3): RP6O, Y O) o não CO do,
MORAR (E-L-3), ou um sal do mesmo; e (b) uma etapa de proteção de um composto de Fórmula (E- L-3), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E- L-4):
j: ORP? RO, ol o ORA: (E-L-4), ou um sal do mesmo.
211. Método de acordo com a reivindicação 21 ou 210, ca- racterizado pelo fato de que RP4 e R8 são grupos protetores benzila opcionalmente substituída; e a etapa de desproteção é realizada na presença de H2 e Pd/C.
212. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 21, 210, e 211, caracterizado pelo fato de que RP4 é MPM; R8 é Bn; e a etapa de desproteção é realizada na presença de H2 e Pd/C.
213. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 21, e 210 a 212, caracterizado pelo fato de que a etapa de des- proteção é realizada em i-PrOAc.
214. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 21 e 210 a 212, caracterizado pelo fato de que com respeito aos compostos de Fórmula (E-L-4) ou (L-5-7D), ou sal do mesmo, RP4 é um grupo protetor silila; e a etapa de proteção é realizada na presença de um agente de sililação e base.
215. Método de acordo com a reivindicação 214, caracteri- zado pelo fato de que RP4 é TES; e o reagente de sililação é TESCI.
216. Método de acordo com a reivindicação 214 ou 215, ca- racterizado pelo fato de que a base é imidazol.
217. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 21 e 210 a 216, caracterizado pelo fato de que a etapa de prote- ção é realizada em DMF.
218. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 210 a 217, caracterizado pelo fato de que compreende ainda as etapas de:
(a) oxidar um composto de Fórmula (E-L-5): : oRP RO NO, D (E-L-5), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-L-6): RFO, " LX e O OH (E-L-6), ou um sal do mesmo; e (b) reagir o composto de Fórmula (E-L-6), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação, para produzir um composto de Fórmula (E-L-2): : oRM RFP6O, AS RO CO o CO2Rô H: (E-L-2), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
219. Método de acordo com a reivindicação 22 ou 218, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de oxidação é uma clivagem oxi- dativa de Johnson-Lemieux.
220. Método de acordo com a reivindicação 219, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de oxidação é realizada na presença de (OsO4) ou desidrato de osmato de potássio (VI) (K20sO4); e N-óxido de N-Metilmorfolina (NMO).
221. Método de acordo com a reivindicação 219 ou 220, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de oxidação é realizada na pre- sença de um complexo de chumbo.
222. Método de acordo com a reivindicação 221, caracteri- zado pelo fato de que o complexo de chumbo é acetato de chumbo (Pb(OAc)4).
223. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 219 a 222, caracterizado pelo fato de que a etapa de oxidação é realizada na presença de periodato de sódio (NalO4).
224. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 e 218 a 223, caracterizado pelo fato de que a reação é reali- zada na presença de desidrato de osmato de potássio (VI) (K20sO4) e N-óxido de N-Metilmorfolina (NMO), seguido por periodato de sódio (NalO4).
225. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 e 218 a 224, caracterizado pelo fato de que a etapa de oxida- ção é realizada na presença de acetona e/ou água.
226. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 e 218 a 225, caracterizado pelo fato de que o reagente de ole- finação é de fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2R8.
227. Método de acordo com a reivindicação 226, caracteri- zado pelo fato de que o reagente de olefinação é de fórmula: (MeO)2P(O)CH2CO2R8.
228. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 e 218 a 227, caracterizado pelo fato de que a etapa de olefi- nação é realizada na presença de uma base.
229. Método de acordo com a reivindicação 228, caracteri- zado pelo fato de que a base é um fosfato.
230. Método de acordo com a reivindicação 229, caracteri- zado pelo fato de que a base é fosfato de potássio (K3PO4).
231. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 e 218 a 230, caracterizado pelo fato de que a etapa de olefi- nação é realizada na presença de (MeO)2P(O)CH2CO2Bn e K3POA4.
232. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 e 218 a 231, caracterizado pelo fato de que a etapa de olefi- nação é realizada na presença de tolueno.
233. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 218 a 232, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (E-L-7): RPÕO,,. O o H: (E-L-7), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (E-L-8): a E (E-L-8), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (E-L-5): 3 oR* RP8O,,. ' OH = H: (E-L-5),
ou um sal do mesmo; em que: X4 é halogênio ou um grupo de saída; e cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída.
234. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 233, ca- racterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de um metal.
235. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 234, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de um organolítio.
236. Método de acordo com a reivindicação 235, caracteri- zado pelo fato de que o organolítio é terc-butillítio.
237. Método de acordo com a reivindicação 236, caracteri- zado pelo fato de que o organolítio é sec-butillítio.
238. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 e 233 a 237, caracterizado pelo fato de que a etapa de aco- plamento é realizada em THF.
239. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (A) é o seguinte: H: LÊ do d lo ou um sal do mesmo.
240. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-1) é o seguinte: Ã, .OTES tBu H O) o O, O, tBu-Si : " - 2 o" Hz Iso Ty OS AÇO. Hi TA H TESO' O OOo A z H 9 [fon ” o Pálio lo , ou um sal do mesmo.
241. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (E-R) é o seguinte: H: OEA oO. UU " TESO mom O o A : H o PS ox NS Pu Ou lo , ou um sal do mesmo.
242. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-1) é o seguinte: H: o. >. TESO' DOOM o o a : H . DD LO Lo , ou um sal do mesmo.
243. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-2) é o seguinte: Hz: To g o “ 9 > o DA o oz e o 2 O lo ou um sal do mesmo.
244. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-3) é o seguinte: H: CO2H CÊ 2 or NS Po O Lo. ou um sal do mesmo.
245. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-4) é o seguinte: Hi Do O
H H CL. Ne O , ou um sal do mesmo.
246. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-5) é o seguinte: COoMe
S H ri? 2 ox I LL Ou foi] ; ou um sal do mesmo.
247. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-6) é o seguinte: ne PH CO Me O 3 O z o R o o NAAS O? VA [o ou um sal do mesmo.
248. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-7) é o seguinte: n: CO2H
OLÁ OH LISO Xe o g 0 gro o Sox e o LL Or hou. o.
ou um sal do mesmo.
249. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-9) é o seguinte: pi
OO tBu-Si, ea 1 O o tBu A
A (E-R-9), ou um sal do mesmo.
250. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-10) é o seguinte: ! Ao (9) CoMe, ou um sal do mesmo.
251. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-11) é o seguinte: Hz 1 tBu-Si. À TO QU M, tBu â Ho" À ! O. tu COME, ou um sal do mesmo.
252. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-12) é o seguinte:
H: HO' QT, H a HO"
AS O "“ Cco2Me, ou um sal do mesmo.
253. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula da Fórmula (E-R-13) é o seguinte: np: Ho 2 H z CX. oome ; ou um sal do mesmo.
254. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-8) ou Fórmula (E-R-14) é o seguinte: H:
SOS o oa A z CX. oe ; ou um sal do mesmo.
255. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-15) é o seguinte:
Hz
OI Mo o CcO2Me, ou um sal do mesmo.
256. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-16) é o seguinte: oro Á LOoTBS 1 fo, H Co2Me, ou um sal do mesmo.
257. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-17) é o seguinte: ei Nores H , ou um sal do mesmo.
258. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (R-4-3) é o seguinte: ! Ss Co2Me, ou um sal do mesmo.
259. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-18) é o seguinte:
oro OH l. Uh À CosMe, ou um sal do mesmo.
260. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-19) é o seguinte: Hs: ou um sal do mesmo.
261. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-20) é o seguinte: Fo 2 oH º H , ou um sal do mesmo.
262. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-21) é o seguinte:
ENA
ME H , ou um sal do mesmo.
263. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-R-22) é o seguinte:
H
OS
J ator à OTES ; ou um sal do mesmo.
264. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-L) é o seguinte: 8 nu Ã, .OTES -Bu o = pot AL) tBu-Si CL O Às SW | [0X Ã A" o . H: ; ou um sal do mesmo.
265. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-L-1) é o seguinte: À, .OTES tBu—Si *" Ss & Le on BSM Oo Y H:= ; ou um sal do mesmo.
266. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-L-3) é o seguinte: yu A, OH Ro Po), R L,-O, O. tBu-Si i Ja
MOLA SM o Hi ; ou um sal do mesmo.
267. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-L-4) é o seguinte:
u ÃÁ, .OTES ao nto), t
1.0, O. tBu-Si Oo mou O o Y H: ; ou um sal do mesmo.
268. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-L-5) é o seguinte: : OMPM tBu H ! tBunSi OH = À o Not H = ; ou um sal do mesmo.
269. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmu- la (E-L-6) é de fórmula:
à OMPM tBu H ' BUS “A, [A - ; H: ; ou um sal do mesmo.
270. Método para preparar um composto de Fórmula (C): o RA ge (O), ou um sal do mesmo, o método, caracterizado pelo fato de que com- preende reagir um composto de Fórmula (A): xi
RE (A), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (B):
o RSS Re (B), ou um sal do mesmo, na presença de níquel e zircônio; em que: RA é alquila opcionalmente substituída; RB é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional- mente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; opcionalmente em que RA e RB são unidos juntamente por um ligante, em que o ligante é selecionado a partir do grupo consistin- do em alquileno opcionalmente substituído, heteroalquileno opcional- mente substituído, alquenileno opcionalmente substituído, heteroal- quenileno opcionalmente substituído, alquinileno opcionalmente substi- tuído, heteroalquinileno opcionalmente substituído, arileno opcional- mente substituído, heteroarileno opcionalmente substituído, carbocicli- leno opcionalmente substituído, heterociclileno opcionalmente substitu- ído, acileno opcionalmente substituído, e combinações dos mesmos; X1 é halogênio ou um grupo de saída; e RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.
271. Método de preparar um composto de Fórmula (H-2-l): Pr HH nº 7” HO n A A 2ORtoH RPIO Há O e O E ho O. ç RX Rº Rô Ro (H-2-1),
ou um sal do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que com- preende uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (H-2-Il): R2 RP%OQ 1 LJ o Ao o” nu” HO OE O. RPIO H Ri e Í Ô H RPºO' Ê o F Ro ro o O Sox i e. nm, O. RX Rô R6 (H-2-11), ou um sal do mesmo, em que: R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: O.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: O.
RP1, RP2, RP3, RP4, e RP5 são cada qual independente- mente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcional- mente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
272. Método de acordo com a reivindicação 271, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (L-2-14): R? .ORP?
EA ENOM RPºOQO O. Ro À DO AGR , H O RP'O HR (L-2-14), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-2-l): x n R oi O.
O O PS, = O RO ú E no EE Sos S 2 Or | Rô RR An, O. Rx Rô Re (R-2-1), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (H-2-Il): R2 OR? RO 7 OT gr 7 HO os O. Ro Ho H * RPSO mom PR? o À zoR HR" ç Rô £ O, R mn. O. Rx Re (H-2-11),
ou um sal do mesmo, em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X1 é halogênio ou um grupo de saída; R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oq.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oq.
RP1, RP2, RP3, RP4, e RP5 são cada qual independente- mente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcional- mente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
273. Método de acordo com a reivindicação 272, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de desproteção de um ou mais átomos de oxigênio do composto de Fórmula (H-2-lIl), ou um sal do mesmo.
274. Método de preparar um composto de Fórmula (HH-2- |): Ao ne HH Oo 2 OE O. RP1O: O. O, Ô oO H + DO OTTO Oo RO E o n EN) z R$ H HO Ho CS do R : Paio) É R5 R nm O. RX Rô Rô (HH-2-1), ou um sal do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (HH-2-11): R2
ORA RP'O. Oo. EA O) o 3 OO np RP o oi O. HH Aq DA H P' - o RP%O' ê o Ro o SE fofo . 4£4Oo: | Oo. & x RR o R R$ Rº (HH-2-11), ou um sal do mesmo, em que: R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: % * cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: O.
RP1, RP3, RP4, e RP5 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
275. Método de acordo com a reivindicação 274, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (L-2-16): R2 Ho OR TRAS o Ag RP%O H o A (L-2-16), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-2-l): xº n Rº CS (offer . 5 O.
Lo o R & RY Rº Re (R-2-1), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (HH-2-I):
R2 Pa
DA RFO 5º “ ” = o F ; Rº SA a, RX R& Re (HH-2-1), ou um sal do mesmo, em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X1 é halogênio ou um grupo de saída; R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oq.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oq.
RP1, RP3, RP4, e RP5 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e
RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
276. Método de acordo com a reivindicação 275, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de desproteção de um ou mais átomos de oxigênio do composto de Fórmula (HH-2-Il), ou um sal do mesmo.
277. Método de preparar um composto de Fórmula (NH-2-l): R? Rê
HH RP%O,, O. H O oo O ÃO po n AB A ; RR. H r Rô R hm O. Rº Rº e (NH-2-1), ou um sal do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que com- preende uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (NH-2-ll): R2 SORP? RP%O,, Y O) o DOC np R po fo O. Hã H R7O03C R RP%O' 2 OM o o o A 2 RH CI. Sox F Rs O. n& o, O. RX Rô Ro (NH-2-I]), ou um sal do mesmo, em que:
R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: O.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: O.
RP3, RP4, e RP5 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
278. Método de acordo com a reivindicação 277, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (L-2-15):
R2? ORPº y S RO, O) 9 á . Ss Soon AR pod R7O,C R' (L-2-15), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (R-2-l): x n R oi O. o O. á RP5O 20 YO Oo A zo RH CE É o - LO W 5 | R RY 1, O: RX Rô Rº (R-2-1), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (NH-2- 1): R2? yu ORP? RPO,, O. o DOOM np Rº " o O: O.
H 51 H R7O2C R . RP“O 2 O º & o A 2 RH CE 2 o ç 2 O.
nº 5 | R RY mm O. Rx Rô Rº (NH-2-II), ou um sal do mesmo, em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
X1 é halogênio ou um grupo de saída; R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oq.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oq.
RP3, RP4, e RP5 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
279. Método de acordo com a reivindicação 278, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de desproteção de um ou mais átomos de oxigênio do composto de Fórmula (NH-2-llI), ou um sal do mesmo.
280. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270, 272, 275, e 278, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de níquel e zircônio.
281. Método de acordo com a reivindicação 280, caracteri- zado pelo fato de que o níquel é um complexo de níquel.
282. Método de acordo com a reivindicação 280 ou 281, ca- racterizado pelo fato de que o níquel é um complexo de níquel(ll) ou níquel(O).
283. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 282, caracterizado pelo fato de que a fonte de níquel é de fórmula: NiX2e(ligante); em que X é halogênio e "ligante" é um ligante bidentado.
284. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 283, caracterizado pelo fato de que o complexo de níquel é usado após complexação de uma fonte de níquel e um "ligante" na so- lução.
285. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 284, caracterizado pelo fato de que a fonte de níquel é NICI2; o "ligante" é 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (tbbpy); e o complexo de níquel é da fórmula NiCI2e(tbbpy).
286. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 284, caracterizado pelo fato de que a fonte de níquel é NIBr2; e o "ligante" é 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (tbbpy); e o com- plexo de níquel é da fórmula NiBr2e(tbbpy).
287. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 286, caracterizado pelo fato de que o níquel está presente em uma quantidade catalítica.
288. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 287, caracterizado pelo fato de que o níquel está presente em de 1-50 % em mol.
289. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 288, caracterizado pelo fato de que o níquel está presente em de 1-10 % em mol.
290. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 289, caracterizado pelo fato de que o zircônio é um com- plexo de zircônio.
291. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 290, caracterizado pelo fato de que a fonte de zircônio é de fórmula: (ligante)nZrX2; em que n O, 1, 2, 3, ou 4, e X é halogênio.
292. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 291, caracterizado pelo fato de que a fonte de zircônio é Cp27ZrCI2.
293. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 292, caracterizado pelo fato de que o zircônio está presen- te em quantidade estequiométrica ou em excesso.
294. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 280 a 293, caracterizado pelo fato de que o zircônio está presen- te em cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes.
295. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270, 272, 275, 278, e 280 a 294, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de zinco ou manganês.
296. Método de acordo com a reivindicação 295, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de zinco, e a fonte de zinco é metal zinco.
297. Método de acordo com a reivindicação 295, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de manganês, e a fonte de manganês é metal manganês.
298. Método de acordo com a reivindicação 295 ou 296, ca- racterizado pelo fato de que o zinco ou manganês está presente em uma quantidade em excesso.
299. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270, 272, 275, 278, e 280 a 298, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de cloreto de trietilsilila (TESCI).
300. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270, 272, 275, 278, e 280 a 299, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de uma base ou se- questrante de próton.
301. Método de acordo com a reivindicação 300, caracteri- zado pelo fato de que a base ou sequestrante de próton é 2,6-di-terc- butil-4-metilpiridina.
302. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270, 272, 275, 278, e 280 a 301, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada em um ou mais solventes.
303. Método de acordo com a reivindicação 302, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada em 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (DMI).
304. Método de acordo com a reivindicação 302, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada em 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (DMI), mistura de tetra-hidrofurano (THF), acetato de etila (EtOAc), ou qualquer combinação ou mistura dos mesmos.
305. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270, 272, 275, 278, e 280 a 304, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada à ou em torno da temperatura ambiente.
306. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270, 272, 275, 278, e 280 a 304, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada acima da temperatura ambiente.
307. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 271, 274, e 277, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicli-
zação é realizada na presença de um ácido.
308. Método de acordo com a reivindicação 307, caracteri- zado pelo fato de que o ácido é um sal de piridínio.
309. Método de acordo com a reivindicação 308, caracteriza- do pelo fato de que o ácido é p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS).
310. Método de preparar um composto de Fórmula (L-2-14): X .ORPº P3 " LT) 9 e ADO o "Ago R —/ to RP'O AR (L-2-14), ou um sal do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que com- preende uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-17): nº ORP? RO W O) o A o “OR. —/ to Ro Hã (L-5-17), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação; em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP2, RP3, e RP4 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu-
ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
311. Método de acordo com a reivindicação 310, o método, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de *ciclizar um composto de Fórmula (L-5- 16A): ORF3 Ro H > RP'O. orpro R no OR? H o
R NX R80,C (L-5-16A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-16B): N ORPº P3, W O. : RPºOQ SS RO 7 2 OH H O CO2Rº Ro AR (L-5-16B), ou um sal do mesmo; e (b) uma etapa de ciclizar um composto de Fórmula (L-5- 16B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L- 5-17): R2 ORP? P3Q Y O) 9
RO RPO DO tos o Ro Hã (L-5-17), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP2, RP3, RP4, e RP10 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs-
tituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
312. Método de acordo com a reivindicação 311, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de desproteção de um composto de Fórmula (L-5-17), ou um sal do mesmo, para pro- duzir um composto de Fórmula (L-5-17C): R2 > " O e AS 0º mm hog no
RO HR (L-5-17C), ou um sal do mesmo; e opcionalmente reproteção do composto, ou um sal do mesmo.
313. Método de acordo com a reivindicação 311, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda as etapas de: (a) oxidar um composto de Fórmula (L-5-15): RraoRPo HOR RP'O. “ S ORP ORA (L-5-15), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-15B): ReaoR o HOR FA o H o YS (L-5-15B), ou um sal do mesmo; (b) reagir o composto de Fórmula (L-5-15B), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação, para produzir um composto de Fórmula (L-5-15C): Repr o H nº Ro no ORPIº OR RE0,C (L-5-15C), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP2, RP3, RP4, e RP10 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
314. Método de acordo com a reivindicação 313, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-14): Ro or? 2 e OH R2
OOSREÇÍAAS Rn ORPº (L-5-14), ou um sal do mesmo, na presença de um ácido, para produzir um composto de Fórmula (L-5-15): Ro OR Rn
AA 2 PR (L-5-15),
ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP2, RP3, RP4, e RP10 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
315. Método de acordo com a reivindicação 314, caracteri- zado pelo fato de que o ácido é difenilfosfato ((PhO)2P(=0)OH).
316. Método de acordo com a reivindicação 314 ou 315, ca- racterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acopla- mento de um composto de Fórmula (L-5-12): Ort oRM ROLA — AN oo
TOS Ri (L-5-12), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (L-5-5): R?
ANS ORPº (L-5-5), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-14): RP'O. om L Ro oH R?
OOSRÇIANAS Ri OR? (L-5-14), ou um sal do mesmo, em que: X4 é halogênio ou um grupo de saída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP2, RP4, e RP10 são independentemente hidrogê-
nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
317. Método de acordo com a reivindicação 316, o método caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de epo- xidar um composto de Fórmula (L-5-11): ORP? ORPIº ROCA AAA O o Ri (L-5-11), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-12): ERP? o ERP RP'O. Ã = Ã Oo
OSS Ri (L-5-12), ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1, RP2, e RP10 são independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
318. Método de acordo com a reivindicação 317, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de epoxidação é realizada na presença de um reagente de Vanádio.
319. Método de acordo com a reivindicação 318, caracteri- zado pelo fato de que o reagente de vanádio é VO(TMHD)2.
320. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 317 a 319, caracterizado pelo fato de que a etapa de epoxidação foi realizada na presença de um peróxido.
321. Método de acordo com a reivindicação 320, caracteri- zado pelo fato de que o peróxido é t-BuUOOH.
322. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 317 a 321, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-10): OR? RP'O. Ã AS, (L-5-10), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (L-5-9): O, vo
RÍ (L-5-9), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-11): ORP? ORPIº RO AAA AO Oo Ri (L-5-11), ou um sal do mesmo, em que: X4 é halogênio ou um grupo de saída; R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1, RP2, e RP10 são independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
323. Método de acordo com a reivindicação 322, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de cobre.
324. Método de acordo com a reivindicação 323, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de cobre é Li(tienilCuUCN).
325. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 322 a 324, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamen-
to é realizada na presença de um organolítio.
326. Método de acordo com a reivindicação 325, caracteri- zado pelo fato de que o organolítio é n-butillítio.
327. Método de preparar um composto de Fórmula (L-2-16): y É .ORPº RO ot LT) ds dd er H H Rº (L-2-16), ou um sal do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que com- preende uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-26): R2 P4 são ol H IS H H Rº (L-5-26), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação; em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP3, e RP4 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
328. Método de acordo com a reivindicação 327, caracteri-
zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (L-5-25C): R2 oRºs Ro A Toi K CcosRº (L-5-25C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-26):
É OR expo oe nº (L-5-26), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP3, e RP4 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
329. Método de acordo com a reivindicação 328, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de oxidar um composto de Fórmula (L-5-25A): Rº Re: rea es R 2 OH Rã n H 9 HR (L-5-25A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-25B):
R? ORPº
HH exe RO H [ Oo DA (L-5-25B), ou um sal do mesmo; e (b) reagir o composto de Fórmula (L-5-25B), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação, para produzir um composto de Fórmula (L-5-25C): R ORPº RO o EA AC H Hã (L-5-25C), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP3, e RP4 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
330. Método de acordo com a reivindicação 329, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-5): R2
ANS ORPº (L-5-5),
ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (L-5-24):
DEISS RPºO H ão E (L-5-24), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-25A): R? ORM Ro jo) E NaN
AL OH RO H h Oo Í Y (L-5-25A), ou um sal do mesmo, em que: X4 é halogênio ou um grupo de saída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP3, e RP4 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
331. Método de acordo com a reivindicação 330, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de oxidar um composto de Fórmula (L-5-23B): RO ot Loro pat (L-5-23B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-
23C): Ro o. DA ORPIº doi cas (L-5-23C), ou um sal do mesmo; e (b) ciclizar um composto de Fórmula (L-5-23C), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-24):
DNEIS RP%O H d o DA (L-5-24), ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1, RP3, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
332. Método de acordo com a reivindicação 331, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de oxidação é realizada na presença de iodo hipervalente.
333. Método de acordo com a reivindicação 332, caracteri- zado pelo fato de que o reagente de iodo hipervalente é (Diacetóxio- do)benzeno (PhI(OAc)2).
334. Método de acordo com a reivindicação 331, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de oxidação é realizada na presença de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila (TEMPO).
335. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 331 a 334, o método caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de hidratação de um composto de Fórmula (L-5-23A):
Ro ot Loro Ni (L-5-23A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 23B):
PO
MANINEL HR OH (L-5-23B), ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1, RP3, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
336. Método de acordo com a reivindicação 335, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de hidratação envolve uma reação de hidroboração.
337. Método de acordo com a reivindicação 336, caracteri- zado pelo fato de que a reação de hidroboração é realizada na pre- sença de 9-BBN.
338. Método de acordo com a reivindicação 336 ou 337, ca- racterizado pelo fato de que a reação de hidroboração é realizada na presença de NaBO3.H20.
339. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 336 a 338, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de epoxidar um composto de Fórmula (L-5- 22):
RP6O. H H ORP1º
LATE (L-5-22), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 22A): RPSO.Y H ORP1O O. (L-5-22A), ou um sal do mesmo; e (b) ciclizar um composto de Fórmula (L-5-22A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-23A): Ro o. DA ORPIo dd HH Hã (L-5-23A), ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1, RP3, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
340. Método de acordo com a reivindicação 339, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de epoxidação é realizada na presença de um reagente de titânio.
341. Método de acordo com a reivindicação 340, caracteri- zado pelo fato de que o reagente de titânio é isopropóxido de titânio Ti(Oi-Pr)4.
342. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 339 a 341, caracterizado pelo fato de que a etapa de epoxidação é realizada na presença de (+)-dietiltartarato ((+)-DET).
343. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 339 a 342, caracterizado pelo fato de que a etapa de epoxidação é realizada na presença de um peróxido.
344. Método de acordo com a reivindicação 343, caracteri- zado pelo fato de que o peróxido é t-BUOOH (TBHP).
345. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 339 a 344, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de redução de um composto de Fórmula (L-5-21B): RPSO. H UV oORP'º
LEE (L-5-21B), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-22): RPSO. HH ORP1º
LATE (L-5-22), ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; RP1, RP6, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
346. Método de acordo com a reivindicação 345, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de redução é realizada na presença de uma fonte de hidreto.
347. Método de acordo com a reivindicação 346, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de hidreto é alumínio-hidreto de di- isobutila (DIBAL).
348. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 345 a 347, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) uma etapa de reduzir um composto de Fórmula (L-5- 21A): RPO. HH ORP1O (L-5-21A), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5- 21C): RP8O. HH ORP1O (L-5-21C), ou um sal do mesmo; e (b) uma etapa de reagir um composto de Fórmula (L-5- 21C), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação para produzir um composto de Fórmula (L-5-21B): RPSO. H UV oORP'º
LE (L-5-21B), ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs-
tituída; RP1, RP6, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
349. Método de acordo com a reivindicação 348, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de redução é realizada na presença de uma fonte de hidreto.
350. Método de acordo com a reivindicação 349, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de hidreto é alumínio-hidreto de di- isobutila (DIBAL).
351. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 348 a 350, caracterizado pelo fato de que o reagente de olefina- ção é da fórmula (CF3CH20)2P(O)CH2CO2R8.
352. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 348 a 351, caracterizado pelo fato de que a etapa de olefinação é realizada na presença de uma base.
353. Método de acordo com a reivindicação 352, caracteri- zado pelo fato de que a base é hexametildissilazida de potássio (KHMDS).
354. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 348 a 353, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-20): RP8O. HH oERPo rodo R' (L-5-20),
ou um sal do mesmo, na presença de cianeto, para produzir um com- posto de Fórmula (L-5-21A): RP8O. H Ww ORP1o NC.
ee (L-5-21A), ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; RP6, RP7 e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; e em que -ORP7 é um grupo de saída.
355. Método de acordo com a reivindicação 354, caracteri- zado pelo fato de que a fonte de cianeto é cianeto de sódio (NaCN).
356. Método de preparar um composto de Fórmula (L-2- 15): Rê ORPº
H AS mid Rox A R (L-2-15), ou um sal do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que com- preende uma etapa de reação de um composto de Fórmula (L-5-32): E P4 ão, " O OR CO o "ore Rol A R' (L-5-32), ou um sal do mesmo, na presença de um agente de tiolação; em que:
RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila opcio- nalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.
357. Método de acordo com a reivindicação 356, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de oxidação de um composto de Fórmula (L-5-31): É ORP4 RO, | LS 9 Gr o or J 9 H R RP'O (L-5-31), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-32): E P4 ão, " O OR > o "hor nd A
ROC R (L-5-32), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP4, e RP6 são independentemente hidrogênio, al-
quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
358. Método de acordo com a reivindicação 357, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de oxidação é realizada na presença de um periodinano, seguido por um sal de clorito.
359. Método de acordo com a reivindicação 358, caracteri- zado pelo fato de que o periodinano é periodinano de Dess-Martin (DMP).
360. Método de acordo com a reivindicação 358, caracteri- zado pelo fato de que o sal de clorito é clorito de sódio (NaClIO2).
361. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 357 a 360, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de ciclização de um composto de Fórmula (L-5-32A): RR ORPº RP8O,,. 1 EX 2 OH ” GO COR: so TR (L-5-30), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-31): É ORP? RPSO,,. YW LS o Sr ' “or
JS AX RP'O (L-5-31), ou um sal do mesmo, em que:
R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP4 e RP6 são independentemente hidrogênio, alqui- la opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
362. Método de acordo com a reivindicação 361, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de: (a) oxidar de um composto de Fórmula (L-5-28): R2 OR? : 2 OH
JK
RO (L-5-28), ou um sal do mesmo, para produzir um composto de Fórmula (L-5-29): R? ORPA RP6O, Nas J 9 H Ri Ro (L-5-29), ou um sal do mesmo; e (b) reagir o composto de Fórmula (L-5-29)), ou um sal do mesmo, na presença de um reagente de olefinação, para produzir um composto de Fórmula (L-5-30):
Re ORPº P6, HW ! ” COR seo o A 2 (L-5-30), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP4 e RP6 são independentemente hidrogênio, alqui- la opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
363. Método de acordo com a reivindicação 362, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de acoplamento de um composto de Fórmula (L-5-27): RP6O,,. TS J PA R' RP'O (L-5-27), ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (L-5-5): R2
AA ORPº (L-5-5), ou um sal do mesmo, em que:
X4 é halogênio ou um grupo de saída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída.
364. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 310, 327, e 356, caracterizado pelo fato de que o agente de tiola- ção é da fórmula (RSS)2.
365. Método de acordo com a reivindicação 364, caracteri- zado pelo fato de que o agente de tiolação é da fórmula (piridina-S)2.
366. Método de acordo com a reivindicação 365, caracteri-
O SS Ss SS zado pelo fato de que o agente de tiolação é: Cr .
367. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 310, 327, 356, e 364 a 366, caracterizado pelo fato de que a eta- pa de tiolação é realizada na presença de um reagente de fosfina.
368. Método de acordo com a reivindicação 367, caracteri- zado pelo fato de que a fosfina é trifenilfosfina (Ph3P).
369. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 311, 328, e 361, caracterizado pelo fato de que a etapa de cicli- zação é realizada na presença de uma base.
370. Método de acordo com a reivindicação 369, caracteri- zado pelo fato de que a base é uma base de amidina ou guanidina.
371. Método de acordo com a reivindicação 370, caracteri- zado pelo fato de que a base é 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU).
372. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 311, 328, 361, e 369 a 371, caracterizado pelo fato de que a eta- pa de ciclização é realizada na presença de um sal de lítio.
373. Método de acordo com a reivindicação 372, caracteri- zado pelo fato de que o sal de lítio é cloreto de lítio (LiCl).
374. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 311, 328, 361, e 369 a 373, caracterizado pelo fato de que a eta- pa de ciclização é realizada na presença de R8-OAc.
375. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 313, 329, e 362, caracterizado pelo fato de que a etapa de oxida- ção é realizada na presença de um reagente de di-hidroxilação.
376. Método de acordo com a reivindicação 375, caracteri- zado pelo fato de que o reagente de di-hidroxilação é tetróxido de ós- mio (OsO4).
377. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 313, 329, 362, 375, e 376, caracterizado pelo fato de que a etapa de oxidação é realizada na presença de um complexo de chumbo.
378. Método de acordo com a reivindicação 377, caracteri- zado pelo fato de que o complexo de chumbo é acetato de chumbo (Pb(OAc)4).
379. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 313, 329, 362, 375, e 376, caracterizado pelo fato de que a etapa de oxidação é realizada na presença de periodato de sódio.
380. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 313, 329, e 362, caracterizado pelo fato de que o reagente de olefinação é da fórmula (RO)2P(O)CH2CO2R8.
381. Método de acordo com a reivindicação 380, caracteri- zado pelo fato de que o reagente de olefinação é da fórmula (MeO)2P (O)CH2CO2R8.
382. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 313, 329, 362, 380, e 381, caracterizado pelo fato de que a etapa de olefinação é realizada na presença de uma base.
383. Método de acordo com a reivindicação 382, caracteri- zado pelo fato de que a base é fosfato de potássio (K3PO4).
384. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 316, 330, e 363, caracterizado pelo fato de que a etapa de aco- plamento é realizada na presença de um metal.
385. Método de acordo com a reivindicação 384, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de acoplamento é realizada na presença de um organolítio.
386. Método de acordo com a reivindicação 385, caracteri- zado pelo fato de que o organolítio é terc-butillítio.
387. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RL é sulfonila opcio- nalmente substituída.
388. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RL é Ms, Ts, Tf, Bs, Nf, Ns, Ds, ou -SO2Ph.
389. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RL é Ts.
390. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que XL é cloro.
391. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o grupo -ORP7 é um grupo de saída sulfonato.
392. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o grupo -ORP7 é - OT.
393. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que X1 é um halogênio.
394. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções precedentes, caracterizado pelo fato de que X1 é -l.
395. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RS é heteroarila op- cionalmente substituída.
396. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RS é piridila opcio- nalmente substituída.
397. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RS é 2-piridila opci- onalmente substituída.
398. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RS é de fórmula: N .
399. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP1 é um grupo pro- tetor silila.
400. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP1 é TBS.
401. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP2 é um grupo pro- tetor silila.
402. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP2 é TBS.
403. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP3 é um grupo pro- tetor silila.
404. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP3 é TES.
405. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP4 é um grupo pro- tetor silila ou benzila opcionalmente substituída.
406. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP4 é TES.
407. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP4 é MPM.
408. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP4 é hidrogênio.
409. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP5 é um grupo pro- tetor silila.
410. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP5 é TES.
411. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP5 é hidrogênio.
412. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP4 e RP5 são hi- drogênio.
413. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP5 são unidos
OO
R juntamente com os átomos intervenientes para formar: To .
414. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP5 são unidos
CO juntamente com os átomos intervenientes para formar: To :
415. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP6 são unidos
Ro
RS C Ox juntamente com os átomos intervenientes para formar: .
416. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP6 são unidos tBu o,
BUS O Ox e juntamente com os átomos intervenientes para formar: :
417. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP6 é hidrogênio.
418. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP8 é um grupo pro- tetor benzila.
419. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP8 é MPM.
420. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP8 é um grupo pro- tetor silila.
421. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP8 é TBS.
422. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP9 são usa-
RR &£l dos juntamente com os átomos intervenientes para formar : RW.
423. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP9 são usa- é
O O dos juntamente com os átomos intervenientes para formar : RW.
424. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP10 é um grupo protetor silila.
425. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RP10 é TES.
426. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que X2 é halogênio.
427. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que X2 é -l.
428. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que X3 é halogênio.
429. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que X3 é -CI.
430. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que X4 é halogênio.
431. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que X4 é -|.
432. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
433. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
434. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
435. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
436. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
437. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.
438. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
439. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é metila.
440. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que dois grupos R4 são usados juntamente para formar: O.
441. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que dois grupos R6 são usados juntamente para formar: O.
442. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R8 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
443. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R8 é metila.
444. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R8 é etila.
445. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RX e RY são ambos hidrogênio.
446. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RX é hidrogênio; e RY é -ORYa.
447. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RX é hidrogênio; e RY é -OH.
448. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RX é hidrogênio; e RY é -O-alila.
449. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RX é -ORXa; e RY é -ORYa.
450. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RX e RY são ambos -OH.
451. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar o seguinte:
RX
O “o OMe.
452. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: el O À º à RO “ : no OH H: CX So Lo Composto (B), ou um sal do mesmo.
453. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula:
in HH HO, O, / 1 DO oo O fo ROSTO H A À í H H nº ç fo ] ” “o LO.
luso Composto (A), ou um sal do mesmo, em que: R1 é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída.
454. Composto, caracterizado pelo fato de apresenta a fór- mula: HO, o. r H O bro O To HO No H HR A : H .H Hi o Sox NM um 2 ou lo Composto (2), ou um sal do mesmo.
455. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-1): Ã ORP? RO, nf o) P 2 H: P6, A: Hi H RP5O' 2 O o o o À : H 7 So o 7 2 Or. lo. (E-1),
ou um sal do mesmo, em que: RP4, RP5, e RP6 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída.
456. Composto de acordo com a reivindicação 455, carac- terizado pelo fato de que o composto apresenta a fórmula: Ã, OH H o HO, o Pp OO” Hi HO o Y OLÁ O. H:= Ô O H HO' ú Oo & rs O o Sor " o, L Ou, ho Composto (C), ou um sal do mesmo.
457. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R): x ui
OEA O
DOS À RP%O' QU 9 º% Oo HH z H * o, LL O ho (E-R), ou um sal do mesmo, em que: X1 é halogênio ou um grupo de saída; e
RP5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
458. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-1): H: RPSO ú o ” 9 o o CX 2 o NS Vo E O lu. O (E-R-1), ou um sal do mesmo, em que: RP5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RP7 é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e opcionalmente em que RP5 e RP7 são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
459. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-2): H: RP%O Ê o “ 9 o o CX o o w mm E O lu. O (E-R-2), ou um sal do mesmo, em que:
cada exemplo de RP5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxi- gênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar anel heterociclila opcional- mente substituído.
460. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-7): H: COo,RÊ o SO y RP%O í o ” o o CX O o W o 2 O ho. O. (E-R-7), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 é independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
461. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-4):
8: P8
RODO RP5O' 200 A 7 CX. Ne o (E-R-4), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
462. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-6): ne PRO CO2Rº o TT
RPSO O O RPSO H Oo un nº H NS o o À OH xº DO mM O, (E-R-6), ou um sal do mesmo, em que: X3 é halogênio ou um grupo de saída; cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci-
clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
463. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-8): Hi RPSO OEA oRP? Pos A : CX. co,e (E-R-8), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
464. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-9): Hi RPSO OO” A, (E-R-9), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro-
gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
465. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-11): Hi RP5O OA OR E, A . HO" Eos COo,Rê (E-R-11), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5, RP8, e RP9 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; opcionalmente em que dois grupos RP9 são unidos juntamente com os átomos inter- venientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
466. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-15): H: RP5O OE OR”Pô oo) H CO, Rê (E-R-15), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu-
ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
467. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-16): RP5O O. 8 ; OR”? A CORô (E-R-16), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
468. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-17): RPSO o : SS" sd. (E-R-17), ou um sal do mesmo, em que:
cada exemplo de RP5 e RP10 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
469. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-19): Hz: RP%O' “O
À (E-R-19), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP10 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
470. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-R-22): Ro Ro Z (E-R-22), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP5 e RP10 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
471. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a da Fórmula (E-L): io ORM H : RPÕ%O,, ol) 9 Ee) "A gAR RPÔO, od Hz (E-L), ou um sal do mesmo, em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída.
472. Composto de acordo com a reivindicação 471, carac- terizado pelo fato de que o composto apresenta a fórmula: or H “o RPSO. ; O ms SN BSS Oo Y H: ; ou um sal do mesmo.
473. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-L-1): i oRM H So RP6O,, o 9 RP%O SO mor DSO) Y H: (E-L-1), ou um sal do mesmo, em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio-
nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
474. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-L-2): 2 oRM RP6O,, T oi wo LA ot 8 oT> COR H: (E-L-2), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
475. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-L-5):
| oRM
PCERS RPÕO, o te º (E-L-5), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída.
476. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-L-6): RPÕO,,. Y LX o 1 O OoH (E-L-6), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
477. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (E-L-7):
RPÕO,,. Y O o Hi (EL), ou um sal do mesmo, em que: cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída.
478. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (H3-N3): 2 3 RFO, W LEI H Ho TCE fofo Ss Exa E" Rô Rê (H3-N3), ou um sal do mesmo, em que: R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usa- dos juntamente para formar: A.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usa- dos juntamente para formar: A.
RP4, RP5, e RP6 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu-
ída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
479. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (H3-L): 2 3 RPÕO,, h LEE H so 1 OF” Ga & ” ? Ho CE fo) 5 Ro Rº Rº (H3-L), ou um sal do mesmo, em que: RL é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcional- mente substituída, fosforila opcionalmente substituída, ou acila opcio- nalmente substituída; R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo.
RP4, RP5, e RP6 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
480. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (H3-2-1): 2 3 OR CE. LE Re E" Rº Ro (H3-2-1), ou um sal do mesmo, em que: R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha-
logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: O.
cada exemplo de RP6 é independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são uni- dos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
481. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (H3-2-ll): R2 H Rº À , 6 O H RPSO! ú o“ nom o CAE dor " 5 fo L E & R Ro (H3-2-11), ou um sal do mesmo, em que: R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída;
cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: o.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: o.
RP4, RP5, e RP6 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila op- cionalmente substituída; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
482. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-2-1): x n R TD: RP5O' à o ” Tv o CS. 0 ox
E E
RR (R-2-1),
ou um sal do mesmo, em que: X1 é halogênio ou um grupo de saída; R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: o.
RP5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
483. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-2-6): R2 .ORP? meta. PNSGO O As RR (L-2-6), ou um sal do mesmo, em que:
RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP4 e RP6 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são uni- dos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
484. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-11B): np R RPSO À o “ ” o o CE Sor
A Rô R6 (R-4-11B), ou um sal do mesmo, em que: R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Os.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Os.
RP5 e RP7 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RP7 é sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcio- nalmente substituída, fosforila opcionalmente substituída, acila opcio- nalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RP5 e RP7 são unidos com os áto- mos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
485. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-11A): np RPôO nº “ « a o CE Sox E. E = Rô Rº (R-4-11A), ou um sal do mesmo, em que: R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha-
logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: O.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: O.
cada exemplo de RP5 é independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
486. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-10): n Rº CO.Rô RFO Ê o “ Rn q o CAE 2 ox
DS OS Rô Rô (R-4-10),
ou um sal do mesmo, em que: R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: o.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: O.
cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
487. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-8):
ng RP%O ú o é R SS R5 Nes
O (R-4-8), ou um sal do mesmo, em que: R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo. e cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
488. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-9): COsRô mn
SA o o x A O, nº x RX (R-4-9), ou um sal do mesmo, em que: X3 e X2 são cada qual independentemente halogênio ou um grupo de saída; R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
489. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-10B): np oRº COLRÊ O “me. Re ÃO A O. S OH xº Pod nú Ô R Ro Rº RÉ (R410B), ou um sal do mesmo, em que: X3 é halogênio ou um grupo de saída; R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usa- dos juntamente para formar: O.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usa- dos juntamente para formar: A.
cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
490. Fornecidos aqui são compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula (R-4-7): gr RPSO! á o “ Rº NS Ré core (R-4-7),
ou um sal do mesmo, em que: R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: o.
cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
491. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-5B): np R PS, z “o RPºO ão À. (R-4-5B), ou um sal do mesmo, em que: R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; cada exemplo de RP5 e RP8 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e
R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
492. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-7A):
HR RP5O O: ORP8
DIS A Rº Ho" Rº o. CO Rô (R-4-7A), ou um sal do mesmo; em que: R3 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo. cada exemplo de RP5, RP8, e RP9 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e opcionalmen- te em que dois grupos RP9 são unidos juntamente com os átomos in- tervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substitu- ida; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete-
rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
493. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-5A): ng
ONO RPºO 2 O” A CO, Rê (R-4-5A), ou um sal do mesmo, em que: R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; cada exemplo de RP5 e RP8 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
494. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-4): Rê RP5O o! OR*º À CO,RÊ (R-4-4), Ou sais do mesmo, em que: R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída;
cada exemplo de RP5, RP8, e RP10 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
495. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-2): Rê:
XX
RO Â ERP (R-4-2), ou sal do mesmo, em que: R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e cada exemplo de RP5 e RP10 é independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
496. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (R-4-1):
HR RPSO' 27O â (R-4-1), Ou sais do mesmo, em que:
R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP5 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmen- te substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois grupos RP5 são unidos junta- mente com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclila opcionalmente substituída.
497. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-7B): R2
ORA RP6O,,. Y x) À mo 1 o OR? Hã (L-5-7B), ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
498. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-7A):
R? ORPA RP6O,, T A PGS OH COSR:
H RI (L-5-7A), ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
499. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-6A): R2 ORA RPºO,,. h Naa
DSO OH
H R (L-5-6A), ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois
RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterocicli- la opcionalmente substituída.
500. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-4): RP6O,,. Oo
H RI (L-5-4), ou um sal do mesmo, em que: R1 é independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada RP6 é independentemente hidrogênio, alquila opcio- nalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substi- tuída.
501. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (H-2-ll): R2
RO LX H O OE O.
RP'O H &i er, J S H RPôO Ê o neon o O So“
SS R Rô Rº (H-2-11), ou um sal do mesmo, em que: R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro-
gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo.
RP1, RP2, RP3, RP4, e RP5 são cada qual independente- mente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcional- mente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
502. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-2-14): R? > Hu O
H O RP'O HR (L-2-14), ou um sal do mesmo, em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio-
nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP2, RP3, e RP4 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
503. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HH-2-l1): R2 RP'O o Y of Jo RPO HH o Oo O. "SR er o ok" RPSO à o = Rº nº o CE 0X nm. O. RX Rô R6 (HH-2-11), ou um sal do mesmo, em que: R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Os.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo.
RP1, RP3, RP4, e RP5 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
504. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-2-16): R2 u OR RO H do Ex (L-2-16), ou um sal do mesmo, em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP3 e RP4 são independentemente hidrogênio, alqui- la opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e
RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
505. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (NH-2-ll): R2 RO, H LJ, DOM 1 R AZ Áoo H RP5O À o ” & o CE Sox b. E á Rº Ro (NH-2-I]), ou um sal do mesmo, em que: R1, R2, R3, e R5 são cada qual independentemente hidro- gênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de R4 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R4 são usados juntamente para formar: Oo.
cada exemplo de R6 é independentemente hidrogênio, ha- logênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos R6 são usados juntamente para formar: Oo.
RP3, RP4, e RP5 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio;
R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; RX é hidrogênio ou -ORXa, em que RXa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e RY é hidrogênio ou -ORYa, em que RYa é hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar heterociclila opcional- mente substituída.
506. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-2-15): nu É ORPº RP%O,, PDA: No ' HR (L-2-15), ou um sal do mesmo, em que: RS é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP3 e RP4 são independentemente hidrogênio, alquila op- cionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci-
clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
507. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-17): yu É OR to
RO HR (L-5-17), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP2, RP3, e RP4 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente subs- tituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
508. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-16B): R ORPº RO | Nas RO 2 OH AA, CO2Rº (L-5-16B), ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP2, RP3, e RP4 são independentemente hidrogênio,
alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente subs- tituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
509. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-16A): Roo AR > RO orPto R no ORA
A R80,C (L-5-16A), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP2, RP3, RP4, e RP10 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente subs- tituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
510. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-15): RARO ——nq ” RO ORP'º Ho, oRP!
RAY (L-5-15), ou um sal do mesmo, em que:
R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP2, RP3, RP4, e RP10 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
511. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-14): RPiO. Ro 2 Ro OH R? Ri ORP? (L-5-14), ou um sal do mesmo, na presença de um ácido, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP2, RP4, e RP10 são independentemente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
512. Fornecidos aqui são compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula (L-5-12): ER? o ERMo RIO, À — A Oo
OSS Ri (L-5-12), e sais dos mesmos, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP2, e RP10 são independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
513. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
Fórmula (L-5-11): ORP? ORP1º RP'O. Ã == Ã O. o Ri (L-5-11), ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1, RP2, e RP10 são independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
514. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-26): R2 OR? RP'O o E No) x E :OS MA ore
R (L-5-26), ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP3, e RP4 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente subs- tituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
515. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-25C):
R? ORA RO o DD AC
HO AQ (L-5-25C), ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP3, e RP4 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
516. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-25A): Rê ORM Ro jo) E NaN
AL OH Rot H º H R (L-5-25A), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP3, e RP4 são cada qual independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substitu- ída, ou um grupo protetor oxigênio.
517. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-24):
H RP3O KH o H H Ri (L-5-24), ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1 e RP3 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
518. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-23B): RPO o H H oORP1º
RA
HR OH (L-5-23B), ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1, RP3, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
519. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-23C): RP'O O H H ORFP1º a co H HH HA ? (L-5-23C), ou um sal do mesmo; em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs-
tituída; e RP1, RP3, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
520. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-23A): RP'O ot Loro di (L-5-23A), ou um sal do mesmo; em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1, RP3, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
521. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-22): Ro ORFPIº RP'O (L-5-22), ou um sal do mesmo; em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1, RP3, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
522. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-22A):
RP8O. H " ORP1º O,
JA (L-5-22A), ou um sal do mesmo; em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP1, RP3, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
523. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-21B): RP6O. H HW oORP1º
LEE (L-5-21B), ou um sal do mesmo; em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; RP1, RP6, e RP10 são cada qual independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
524. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-21A):
RP6O: E ORPIO
NC .. (L-5-21A), ou um sal do mesmo; em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente subs- tituída; e RP6 e RP10 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
525. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-32): R2? ORP? RO, ol) o Cl o oro Rol A R' (L-5-32), ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs- tituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila opcio- nalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hete- roarila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
526. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-31):
É ORPº RO, LS 9 ds o or J “A R
RPIO (L-5-31), ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP4, e RP6 são independentemente hidrogênio, al- quila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
527. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-32A): RR ORP? nH : mta “o COLRÊ no TR (L-5-30), ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; RP1, RP4 e RP6 são independentemente hidrogênio, alqui- la opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio.
528. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-28): R? OR RPÕO,, t NaN DoH RP'O' (L-5-28), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e RP1, RP4 e RP6 são independentemente hidrogênio, alqui- la opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor oxigênio; opcionalmente em que dois RP6 são unidos com os átomos intervenientes para formar heterociclila opcionalmente substituída.
529. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (L-5-27): RPºO,, Y O 0 RP'O (L-5-27), ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada exemplo de RP4 e RP6 são independentemente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente subs-
tituída, ou um grupo protetor oxigênio.
530. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RL é sulfonila op- cionalmente substituída.
531. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RL é Ms, Ts, Tf, Bs, Nf, Ns, Ds, ou -SO2Ph.
532. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RL é Ts.
533. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP1 é um grupo protetor silila.
534. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP1 é TBS.
535. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP2 é um grupo protetor silila.
536. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP2 é TBS.
537. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP3 é um grupo protetor silila.
538. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP3 é TES.
539. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP4 é um grupo protetor silila ou benzila.
540. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP4 é TES.
541. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi-
cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP4 é TBS.
542. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP4 é MPM.
543. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP5 é um grupo protetor silila.
544. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP5 é TES.
545. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP4 e RP5 são hidrogênio.
546. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP5 são unidos
SOS juntamente com os átomos intervenientes para formar: R :
547. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP5 são unidos o juntamente com os átomos intervenientes para formar: Te :
548. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP6 são unidos Ro,
RS juntamente com os átomos intervenientes para formar: o" Ç
549. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP6 são unidos o juntamente com os átomos intervenientes para formar: A,
550. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP8 é um grupo protetor benzila.
551. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP8 é MPM.
552. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP9 são
RR o usados juntamente com os átomos intervenientes para formar : R&.
553. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que dois RP9 são &o usados juntamente com os átomos intervenientes para formar : RW.
554. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP10 é um grupo protetor silila.
555. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RP10 é TES.
556. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que X2 é halogênio.
557. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que X2 é -l.
558. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que X3 é halogênio.
559. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que X3 é -CI.
560. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que X4 é halogênio.
561. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que X4 é -l.
562. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi-
cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
563. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
564. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
565. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
566. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
567. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.
568. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
569. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é metila.
570. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que dois grupos R4 são usados juntamente para formar: O.
571. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que dois grupos R6 são usados juntamente para formar: O.
572. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R8 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
573. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi-
cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R8 é metila.
574. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R8 é etila.
575. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RX e RY são am- bos hidrogênio.
576. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RX é hidrogênio; e RY é -ORYa.
577. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RX é hidrogênio; e RY é -OH.
578. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RX é hidrogênio; e RY é -O-alila.
579. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RX é -ORXa; e RY é -ORYa.
580. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RX e RY são am- bos -OH.
581. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RXa e RYa são unidos juntamente com seus átomos intervenientes para formar o se-
A o Pa guinte: OMe.
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