KR102438417B1

KR102438417B1 - 할리콘드린의 합성

Info

Publication number: KR102438417B1
Application number: KR1020207003432A
Authority: KR
Inventors: 요시토 키시; 얀란 아이; 닝 예; 차오이 왕; 켄조 야하타; 켄타로 이소; 샌토시 레디 나이니; 스지 야마시타; 지훈 이; 이사오 오하시; 타카시 후쿠야마
Original assignee: 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지; 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2017-07-06
Filing date: 2018-07-06
Publication date: 2022-09-01
Also published as: EP4169924A2; US20210230177A1; IL295588A; IL307273A; EP3649135A1; SG11201912342QA; IL295588B1; BR112020000141A2; CN111433211B; RU2020104842A; AU2018297305A1; JP7370313B2; JP2023166381A; CA3069160A1; US20230128195A1; AU2018297305B2; CA3211559A1; KR20200042464A; HUE061306T2; JP2020536046A

Abstract

본 발명은 Ni/Zr-매개된 커플링 반응을 포함하는 케톤의 합성 방법을 제공한다. Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 할리콘드린 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C; 호모할리콘드린 A, B, C; 노르할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체의 합성에 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 할리콘드린 및 그의 유사체의 합성에 유용한 합성 방법을 제공한다. 또한, 할리콘드린 및 그의 유사체의 합성에 유용한 화합물 (즉, 중간체)이 본원에 제공된다. 특히, 본 발명은 화학식 (H3-A)의 화합물의 합성에 유용한 방법 및 화합물을 제공한다.

Description

할리콘드린의 합성

관련 출원

본 출원은 2017년 7월 6일에 출원된 미국 특허 가출원 U.S.S.N. 62/529,333; 및 2017년 7월 6일에 출원된 U.S.S.N. 62/529,310에 대한 35 U.S.C. § 119(e) 하의 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

할리콘드린은 원래 우에무라(Uemura), 히라타(Hirata) 및 동료들에 의해 해양 스캐빈저 할리콘드리아 오카다이(Halichondria okadai)로부터 단리된 폴리에테르 천연 생성물이다. 예를 들어, 문헌 [Uemura, D.; Takahashi, K.; Yamamoto, T.; Katayama, C.; Tanaka, J.; Okumura, Y.; Hirata, Y. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4796; Hirata, Y.; Uemura, D. Pure Appl. Chem. 1986, 58, 701]을 참조한다. 할리스타틴을 포함한 여러 추가의 구성원을 다양한 해양 스캐빈저로부터 단리하였다. 이러한 부류의 천연 생성물은 C8-C14 폴리사이클의 탄소의 산화 상태 및 탄소 백본의 길이와 같은 흥미로운 구조적 다양성을 나타낸다. 따라서, 이러한 부류의 천연 생성물은 노르할리콘드린 시리즈 (예를 들어, 노르할리콘드린 A, B 및 C), 할리콘드린 시리즈 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C), 및 호모할리콘드린 시리즈 (예를 들어, 호모할리콘드린 A, B, C)로 하위-군별화된다 (도 1 참조). 할리콘드린 A를 제외하고, 모든 구성원은 천연 공급원으로부터 단리되었다. 할리콘드린은 그의 흥미로운 구조적 아키텍처 및 놀라운 항종양 활성으로 인해 과학계로부터 많은 주목을 받았다.

본 발명은 할리콘드린 천연 생성물 및 관련 분자의 합성에 유용한 신규 합성 방법을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같이, 신규 니켈/지르코늄-매개된 커플링 반응이 합성에서 핵심 단계로서 개발되었다. 합성 방법 이외에도, 본 발명은 또한 할리콘드린 천연 생성물 및 그의 유사체의 합성에 유용한 합성 중간체인 화합물을 제공한다.

예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 (1)의 합성에 유용한 화합물 및 방법이 본원에 제공된다.

한 측면에서, 본 발명은 반응식 1A에 약술된 바와 같이 Ni/Zr-매개된 커플링 반응을 사용하여 케톤을 제조하는 방법을 제공한다. 이들 커플링 반응은 할리콘드린 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C; 호모할리콘드린 A, B, C; 노르할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체의 합성에 적용될 수 있다.

반응식 1A

본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 커플링 반응을 할리콘드린 시리즈의 화합물 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C 및 그의 유사체)의 제조에 적용하는 것이, 예를 들어 반응식 2A에 약술된다. 이러한 전략은 본원에 기재된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응을 통해 "좌측 절반" 빌딩 블록을 "우측 절반" 빌딩 블록과 커플링시키는 것을 포함한다.

반응식 2A

본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 커플링 반응을 호모할리콘드린 시리즈의 화합물 (예를 들어, 호모할리콘드린 A, B, C 및 그의 유사체)의 제조에 적용하는 것이, 예를 들어 반응식 2B에 약술된다. 이러한 전략은 본원에 기재된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응을 통해 "좌측 절반" 빌딩 블록을 "우측 절반" 빌딩 블록과 커플링시키는 것을 포함한다.

반응식 2B

본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 커플링 반응을 노르할리콘드린 시리즈의 화합물 (예를 들어, 노르할리콘드린 A, B, C 및 그의 유사체)의 제조에 적용하는 것이, 예를 들어 반응식 2C에 약술된다. 이러한 전략은 본원에 기재된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응을 통해 "좌측 절반" 빌딩 블록을 "우측 절반" 빌딩 블록과 커플링시키는 것을 포함한다.

반응식 2C

본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 커플링 반응을 추가의 할리콘드린 유사체의 제조에 적용하는 것이, 예를 들어 반응식 2D에 약술된다. 이러한 전략은 본원에 기재된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응을 통해 "좌측 절반" 빌딩 블록을 "우측 절반" 빌딩 블록과 커플링시키는 것을 포함한다.

반응식 2D

일반적으로, 할리콘드린 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C; 호모할리콘드린 A, B, C; 노르할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체의 제조를 위한 제공된 방법은 "좌측 절반" 단편을 "우측 절반" 단편과 커플링시키는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 "우측 절반" 및 "좌측 절반" 빌딩 블록의 제조에 유용한 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 할리콘드린 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C; 호모할리콘드린 A, B, C; 노르할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체로 가는 경로 중에 유용한 중간체인 화합물을 제공한다. 예를 들어, 한 측면에서, 본 발명은 할리콘드린 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C; 호모할리콘드린 A, B, C; 노르할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체의 신규 "좌측 절반" 및 "우측 절반" 빌딩 블록, 및 상기 빌딩 블록의 제조에 유용한 중간체를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 할리콘드린 유사체의 제조; 특히 화합물 (1)의 제조에 유용한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 화합물 (1)의 합성에 유용한 화합물 (즉, 합성 중간체)을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 화합물 (2)의 1급 히드록실 기 (-OH; 반응식 1에서 *로 표시됨)를 아미노 기 (-NH₂)로 치환하는 것을 포함하는, 화합물 (1)의 제조 방법을 제공한다. 치환은 1개 이상의 단계로 수행될 수 있다. 예를 들어, 치환은 화합물 (2)의 1급 히드록실 기를 이탈기 (예를 들어, -OR¹)로 전환시킨 후 이탈기를 아민 또는 아민 전구체 (예를 들어, 아지드)로 치환함으로써 수행될 수 있다.

반응식 1

할리콘드린의 합성을 위한 현행 방법은, 예를 들어 2016년 11월 3일에 공개된 국제 PCT 공개 WO 2016/176560 및 2016년 1월 7일에 공개된 WO 2016/003975에서 찾을 수 있으며; 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

할리콘드린의 합성을 위한 다른 현행 방법은, 예를 들어 2018년 4월 10일에 허여된 미국 특허 번호 9,938,288; 2017년 11월 15일에 출원된 미국 특허 가출원 U.S.S.N. 62/586,416; 2018년 5월 9일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2018/031765; 2018년 6월 7일에 공개된 미국 특허 출원 공개 번호 US 2018/0155361에서 찾을 수 있으며; 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 특정 실시양태의 세부사항은 하기 기재된 바와 같은 특정 실시양태의 상세한 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 정의, 실시예, 도면 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.

정의

구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.] (표지 안면)에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 그에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.

본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 개별 이성질체로서의, 및 대안적으로 다양한 이성질체들의 혼합물로서의 화합물을 추가적으로 포괄한다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 단지 1종 이상의 동위원소 농축 원자가 존재하는 것만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소에 의한 치환, ¹⁹F의 ¹⁸F로의 치환, 또는 ¹²C의 ¹³C 또는 ¹⁴C로의 치환을 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.

값의 범위가 열거되는 경우에, 그것은 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "C_1-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5, 및 C_5-6 알킬을 포괄하는 것으로 의도된다.

용어 "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 카르보시클릭 기를 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "헤테로지방족"은 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 및 헤테로시클릭 기를 지칭한다.

용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C_1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C₁ 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-6 알킬"). C_1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C₁), 에틸 (C₂), 프로필 (C₃) (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (C₄) (예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소-부틸), 펜틸 (C₅) (예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3급 아밀), 및 헥실 (C₆) (예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸 (C₇), n-옥틸 (C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 할로겐, 예컨대 F)로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C_1-10 알킬 (예컨대 비치환된 C_1-6 알킬, 예를 들어, -CH₃(Me), 비치환된 에틸 (Et), 비치환된 프로필 (Pr, 예를 들어, 비치환된 n-프로필 (n-Pr), 비치환된 이소프로필 (i-Pr)), 비치환된 부틸 (Bu, 예를 들어, 비치환된 n-부틸 (n-Bu), 비치환된 tert-부틸 (tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸 (sec-Bu), 비치환된 이소부틸 (i-Bu))이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C_1-10 알킬 (예컨대 치환된 C_1-6 알킬, 예를 들어 -CF₃, Bn)이다.

용어 "할로알킬"은 치환된 알킬 기이며, 여기서 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 아이오도에 의해 독립적으로 대체된다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-8 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-6 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-4 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-3 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-2 할로알킬"). 할로알킬 기의 예는 -CHF₂, -CH₂F, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, -CCl₃, -CFCl₂, -CF₂Cl 등을 포함한다.

용어 "헤테로알킬"은 모 쇄의 1개 이상의 말단 위치(들) 내에 (즉, 이러한 위치의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 있고/있거나 상기 위치에 놓여 있는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C_1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C₁ 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_2-6 알킬"). 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알킬"). 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C_1-10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C_1-10 알킬이다.

용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C₂ 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐 내) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐 내)일 수 있다. C_2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C₂), 1-프로페닐 (C₃), 2-프로페닐 (C₃), 1-부테닐 (C₄), 2-부테닐 (C₄), 부타디에닐 (C₄) 등을 포함한다. C_2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C_2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C₅), 펜타디에닐 (C₅), 헥세닐 (C₆) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C₇), 옥테닐 (C₈), 옥타트리에닐 (C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C_2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C_2-10 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 명시되지 않은 C=C 이중 결합 (예를 들어, -CH=CHCH₃ 또는

)은 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.

용어 "헤테로알케닐"은 모 쇄의 1개 이상의 말단 위치(들) 내에 (즉, 이러한 위치의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 있고/거나 상기 위치에 놓여 있는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알케닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C_2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-6 알케닐"). 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알케닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 비치환된 헤테로C_2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 치환된 헤테로C_2-10 알케닐이다.

용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C_2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C₂ 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐 내) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐 내)일 수 있다. C_2-4 알키닐 기의 예는 에티닐 (C₂), 1-프로피닐 (C₃), 2-프로피닐 (C₃), 1-부티닐 (C₄), 2-부티닐 (C₄) 등을 비제한적으로 포함한다. C_2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C_2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C₅), 헥시닐 (C₆) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C₇), 옥티닐 (C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C_2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C_2-10 알키닐이다.

용어 "헤테로알키닐"은 모 쇄의 1개 이상의 말단 위치(들) 내에 (즉, 이러한 위치의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 있고/있거나 상기 위치에 놓여 있는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알키닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C_2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_2-6 알키닐"). 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알키닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알키닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 비치환된 헤테로C_2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 치환된 헤테로C_2-10 알키닐이다.

용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계 내에 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 ("C_3-14 카르보시클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-7 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_4-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_5-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C_3-6 카르보시클릴 기는 시클로프로필 (C₃), 시클로프로페닐 (C₃), 시클로부틸 (C₄), 시클로부테닐 (C₄), 시클로펜틸 (C₅), 시클로펜테닐 (C₅), 시클로헥실 (C₆), 시클로헥세닐 (C₆), 시클로헥사디에닐 (C₆) 등을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 C_3-8 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C_3-6 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C₇), 시클로헵테닐 (C₇), 시클로헵타디에닐 (C₇), 시클로헵타트리에닐 (C₇), 시클로옥틸 (C₈), 시클로옥테닐 (C₈), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C₇), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C₈) 등을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 C_3-10 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C_3-8 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C₉), 시클로노네닐 (C₉), 시클로데실 (C₁₀), 시클로데세닐 (C₁₀), 옥타히드로-1H-인데닐 (C₉), 데카히드로나프탈레닐 (C₁₀), 스피로[4.5]데카닐 (C₁₀) 등을 비제한적으로 포함한다. 상기 언급된 예가 예시됨에 따라, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴") 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭계를 함유하거나 ("비시클릭 카르보시클릴") 또는 트리시클릭계를 함유함 ("트리시클릭 카르보시클릴")) 중 어느 하나이고, 포화될 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. "카르보시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C_3-14 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C_3-14 카르보시클릴이다.

일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보시클릴 기이다 ("C_3-14 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_4-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_5-10 시클로알킬"). C_5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C₅) 및 시클로헥실 (C₅)을 포함한다. C_3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C_5-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로프로필 (C₃) 및 시클로부틸 (C₄)을 포함한다. C_3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C_3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C₇) 및 시클로옥틸 (C₈)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C_3-14 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C_3-14 시클로알킬이다.

용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 14-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다 ("3-14원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭계 ("비시클릭 헤테로시클릴") 또는 트리시클릭계 ("트리시클릭 헤테로시클릴"))일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로시클릴 폴리시클릭 고리계는 1개의 고리 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 기와 융합되는 고리계 (여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있거나 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있음), 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로시클릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-14원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-14원 헤테로시클릴이다.

일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는 아지리디닐, 옥시라닐 및 티이라닐을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 비제한적으로 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 디옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 디티올라닐을 비제한적으로 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 비제한적으로 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 비제한적으로 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 트리아지닐을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클릴 기는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로이소크로메닐, 데카히드로나프티리디닐, 데카히드로-1,8-나프티리디닐, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤, 프탈리미딜, 나프탈이미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라-히드로-피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-디히드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-디히드로-5H-푸로-[3,2-b]피라닐, 5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로-[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라-히드로-푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리디닐 등을 비제한적으로 포함한다.

용어 "아릴"은 방향족 고리계 내에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C_6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₆ 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₁₀ 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₁₄ 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C_6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C_6-14 아릴이다.

용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리계 내에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭, 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다 ("5-14원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리시클릭 고리계는 1개의 고리 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 폴리시클릭 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 어느 하나의 고리, 즉 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.

일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 비제한적으로 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 비제한적으로 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 비제한적으로 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 테트라졸릴을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 피리디닐을 비제한적으로 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 비제한적으로 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 트리아지닐 및 테트라지닐을 각각 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 페난트리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 페나지닐을 비제한적으로 포함한다.

용어 "불포화 결합"은 이중 또는 삼중 결합을 지칭한다.

용어 "불포화" 또는 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 모이어티를 지칭한다.

용어 "포화"는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 모이어티를 지칭하며, 즉 모이어티는 단지 단일 결합만을 함유한다.

기에 접미사 "-엔"을 붙이는 것은 이러한 기가 2가 모이어티라는 것을 표시하며, 예를 들어 알킬렌은 알킬의 2가 모이어티이고, 알케닐렌은 알케닐의 2가 모이어티이고, 알키닐렌은 알키닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬의 2가 모이어티이고, 헤테로알케닐렌은 헤테로알케닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알키닐렌은 헤테로알키닐의 2가 모이어티이고, 카르보시클릴렌은 카르보시클릴의 2가 모이어티이고, 헤테로시클릴렌은 헤테로시클릴의 2가 모이어티이고, 아릴렌은 아릴의 2가 모이어티이고, 헤테로아릴렌은 헤테로아릴의 2가 모이어티이다.

달리 명백하게 제공되지 않는 한, 기는 임의로 치환된다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환된 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다. "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환될 수 있는 기 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기)를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 기 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환시 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거, 또는 다른 반응에 의해서와 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환된 경우에, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려되고, 안정한 화합물의 형성을 가져오는 본원에 기재된 치환기 중 임의의 것을 포함한다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 가져오는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 예시적인 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃ ⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₃, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂,-OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -NR^bbP(=O)(R^aa)₂,-NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -P(R^cc)₂, -P(OR^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(R^cc)₄, -P(OR^cc)₄,-OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃ ⁺X^-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃ ⁺X^-, -OP(R^cc)₄, -OP(OR^cc)₄, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_2-10 알케닐, 헤테로C_2-10 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고; X^-는 반대 이온이거나; 또는

또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb, 또는 =NOR^cc로 대체되고;

각 경우의 R^aa는 독립적으로 C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_2-10알케닐, 헤테로C_2-10알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^aa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

각 경우의 R^bb는 독립적으로 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10알킬, 헤테로C_2-10알케닐, 헤테로C_{2-1 0}알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^bb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고; X^-는 반대이온이고;

각 경우의 R^cc는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_2-10 알케닐, 헤테로C_2-10 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^cc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

각 경우의 R^dd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)(OR^ee)₂, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 헤테로C_1-6알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 R^dd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; X^-는 반대 이온이고;

각 경우의 R^ee는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 헤테로C_1-6 알킬, 헤테로C_2-6 알케닐, 헤테로C_2-6 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

각 경우의 R^ff는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 헤테로C_1-6 알킬, 헤테로C_2-6 알케닐, 헤테로C_2-6 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^ff 기는 연결되어 3-10원 헤테로시클릴 또는 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

각 경우의 R^gg는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -ON(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6 알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6 알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N(OH)(C_1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)( C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬), -OC(=NH)(C_1-6 알킬), -OC(=NH)OC_1-6 알킬, -C(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=NH)NH(C_1-6 알킬), -OC(=NH)NH₂, -NHC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂, -SO₂(C_1-6 알킬), -SO₂O(C_1-6 알킬), -OSO₂(C_1-6 알킬), -SO(C_1-6 알킬), -Si(C_1-6 알킬)₃, -OSi(C_1-6 알킬)₃ -C(=S)N(C_1-6 알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6 알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_1-6 알킬, -SC(=S)SC_1-6 알킬, -P(=O)(OC_1-6 알킬)₂, -P(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 헤테로C_1-6알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6알키닐, C_3-10 카르보시클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 R^gg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대이온이다.

특정 실시양태에서, 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -ON(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6 알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6 알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N(OH)(C_1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)( C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬), -OC(=NH)(C_1-6 알킬), -OC(=NH)OC_1-6 알킬, -C(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=NH)NH(C_1-6 알킬), -OC(=NH)NH₂, -NHC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂, -SO₂(C_1-6 알킬), -SO₂O(C_1-6 알킬), -OSO₂(C_1-6 알킬), -SO(C_1-6 알킬), -Si(C_1-6 알킬)₃, -OSi(C_1-6 알킬)₃ -C(=S)N(C_1-6 알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6 알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_1-6 알킬, -SC(=S)SC_1-6 알킬, -P(=O)(OC_1-6 알킬)₂, -P(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 헤테로C_1-6알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6알키닐, C_3-10 카르보시클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴을 포함하거나; 또는 2개의 같은자리 R^gg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대이온이다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br), 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.

용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다. 용어 "치환된 히드록실" 또는 "치환된 히드록실"은 더 나아가, 모 분자에 직접 부착된 산소 원자가 수소 이외의 기로 치환된 히드록실 기를 지칭하고, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -OC(=O)SR^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OS(=O)R^aa, -OSO₂R^aa, -OSi(R^aa)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃ ⁺X^-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃ ⁺X^-, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, 및 -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂로부터 선택된 기를 포함하며, 여기서 X^-, R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "아미노"는 기 -NH₂를 지칭한다. 용어 "치환된 아미노"는 더 나아가, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 삼치환된 아미노를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치환된 아미노"는 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노 기이다.

용어 "일치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 하나의 수소 및 수소 이외의 하나의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, -NH(R^bb), -NHC(=O)R^aa, -NHCO₂R^aa, -NHC(=O)N(R^bb)₂, -NHC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NHSO₂R^aa, -NHP(=O)(OR^cc)₂, 및 -NHP(=O)(N(R^bb)₂)₂로부터 선택된 기를 포함하며, 여기서 R^aa, R^bb 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같고, 기 -NH(R^bb)의 R^bb는 수소가 아니다.

용어 "이치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 수소 이외의 2개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, -N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, 및 -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂로부터 선택된 기를 포함하며, 여기서 R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같으며, 단 모 분자에 직접 부착된 질소 원자는 수소로 치환되지 않는다.

용어 "삼치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 3개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, -N(R^bb)₃ 및 -N(R^bb)₃ ⁺X^-로부터 선택된 기를 포함하며, 여기서 R^bb 및 X^-는 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "술포닐"은 -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, 및 -SO₂OR^aa로부터 선택된 기를 지칭하며, 여기서 R^aa 및 R^bb는 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "술피닐"은 기 -S(=O)R^aa를 지칭하며, 여기서 R^aa는 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "아실"은 일반 화학식 -C(=O)R^X1, -C(=O)OR^X1, -C(=O)-O-C(=O)R^X1, -C(=O)SR^X1, -C(=O)N(R^X1)₂, -C(=S)R^X1, -C(=S)N(R^X1)₂, -C(=S)O(R^X1), -C(=S)S(R^X1), -C(=NR^X1)R^X1, -C(=NR^X1)OR^X1, -C(=NR^X1)SR^X1, 및 -C(=NR^X1)N(R^X1)₂를 갖는 기를 지칭하며, 여기서 R^X1은 수소; 할로겐; 치환 또는 비치환된 히드록실; 치환 또는 비치환된 티올; 치환 또는 비치환된 아미노; 치환 또는 비치환된 아실, 시클릭 또는 비-시클릭, 치환 또는 비치환된, 분지형 또는 비분지형 지방족; 시클릭 또는 비-시클릭, 치환 또는 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족; 시클릭 또는 비-시클릭, 치환 또는 비치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬; 시클릭 또는 비-시클릭, 치환 또는 비치환된, 분지형 또는 비분지형 알케닐; 치환 또는 비치환된 알키닐; 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 모노- 또는 디- 지방족아미노, 모노- 또는 디- 헤테로지방족아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 모노- 또는 디- 헤테로알킬아미노, 모노- 또는 디-아릴아미노, 또는 모노- 또는 디-헤테로아릴아미노이거나; 또는 2개의 R^X1 기는 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 예시적인 아실 기는 알데히드 (-CHO), 카르복실산 (-CO₂H), 케톤, 아실 할라이드, 에스테르, 아미드, 이민, 카르보네이트, 카르바메이트, 및 우레아를 포함한다. 아실 치환기는 안정한 모이어티의 형성을 유발하는 본원에 기재된 치환기 (예를 들어, 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로지방족, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 옥소, 이미노, 티오옥소, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 히드록실, 티올, 할로, 지방족아미노, 헤테로지방족아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 아실옥시 등; 이들 각각은 추가로 치환될 수 있거나 또는 추가로 치환되지 않을 수 있음) 중 임의의 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

용어 "카르보닐"은 모 분자에 직접 부착된 탄소가 sp² 혼성화되고, 산소, 질소 또는 황 원자로 치환된 기, 예를 들어 케톤 (예를 들어, -C(=O)R^aa), 카르복실산 (예를 들어, -CO₂H), 알데히드 (-CHO), 에스테르 (예를 들어, -CO₂R^aa,-C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa), 아미드 (예를 들어, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -C(=S)N(R^bb)₂), 및 이민 (예를 들어, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa), -C(=NR^bb)N(R^bb)₂)으로부터 선택된 기를 지칭하며, 여기서 R^aa 및 R^bb는 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "실릴"은 기 -Si(R^aa)₃을 지칭하며, 여기서 R^aa는 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "옥소"는 기 =O를 지칭하고, 용어 "티오옥소"는 기 =S를 지칭한다.

질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10알킬, 헤테로C_2-10알케닐, 헤테로C_2-10알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않거나, 또는 N 원자에 부착된 2개의 R^cc 기가 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고, R^aa, R^bb, R^cc및R^dd는 상기 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (본원에서 "아미노 보호기"로도 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C_1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_2-10 알케닐, 헤테로C_2-10 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc및R^dd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.

예를 들어, 질소 보호기, 예컨대 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)R^aa)는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드, 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

질소 보호기, 예컨대 카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)OR^aa)는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오크산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

질소 보호기, 예컨대 술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)₂R^aa)는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드, 및 페나실술폰아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-프롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 질소 보호기는 벤질 (Bn), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 카르보벤질옥시 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐 (Troc), 트리페닐메틸 (Tr), 토실 (Ts), 브로실 (Bs), 노실 (Ns), 메실 (Ms), 트리플릴 (Tf), 또는 단실 (Ds)이다.

특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기 (본원에서 "히드록실 보호기"로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는 -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-,-P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, 및 -P(=O)(N(R^bb)₂)₂를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 X^-, R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.

예시적인 산소 보호기는 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 에틸 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 이소부틸 카르보네이트, 비닐 카르보네이트, 알릴 카르보네이트, t-부틸 카르보네이트 (BOC 또는 Boc), p-니트로페닐 카르보네이트, 벤질 카르보네이트, p-메톡시벤질 카르보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, o-니트로벤질 카르보네이트, p-니트로벤질 카르보네이트, S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 산소 보호기는 실릴이다. 특정 실시양태에서, 산소 보호기는 t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 트리페닐실릴 (TPS), 트리에틸실릴 (TES), 트리메틸실릴 (TMS), 트리이소프로필실록시메틸 (TOM), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 알릴 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르보네이트, 메톡시메틸 (MOM), 1-에톡시에틸 (EE), 2-메톡시-2-프로필 (MOP), 2,2,2-트리클로로에톡시에틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), 메틸티오메틸 (MTM), 테트라히드로피라닐 (THP), 테트라히드로푸라닐 (THF), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (Tr), 메톡시트리틸 (MMT), 디메톡시트리틸 (DMT), 알릴, p-메톡시벤질 (PMB, MPM), t-부틸, 벤질 (Bn), 알릴, 또는 피발로일 (Piv)이다.

특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기 ("티올 보호기"로도 지칭됨)이다. 황 보호기는 -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-,-P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, 및 -P(=O)(N(R^bb)₂)₂를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 특정 실시양태에서, 황 보호기는 아세트아미도메틸, t-부틸, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸이다.

"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 기와 회합된 음으로 하전된 기이다. 음이온성 반대이온은 1가 (즉, 1개의 형식 음전하 포함)일 수 있다. 음이온성 반대이온은 또한 다가 (즉, 1개 초과의 형식 음전하 포함), 예컨대 2가 또는 3가일 수 있다. 예시적인 반대 이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HCO₃ ^- _, HSO₄ ^-, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF₄ ^-, PF₄ ^-, PF₆ ^-, AsF₆ ^-, SbF₆ ^-, B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-, B(C₆F₅)₄ ^-, BPh₄ ^-, Al(OC(CF₃)₃)₄ ^-, 및 카르보란 음이온 (예를 들어, CB₁₁H₁₂ ^- 또는 (HCB₁₁Me₅Br₆)^-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대이온은 CO₃ ^2-, HPO₄ ^2-, PO₄ ^3- _,B₄O₇ ^2-, SO₄ ^2-, S₂O₃ ^2-, 카르복실레이트 음이온 (예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 및 카르보란을 포함한다.

용어 "이탈기"는 합성 유기 화학 기술분야에서의 그의 통상의 의미로 제공되고, 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조한다. 적합한 이탈기의 예는 할로겐 (예컨대 F, Cl, Br, 또는 I (아이오딘)), 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, 픽실, 및 할로포르메이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 이탈기는 술폰산 에스테르, 예컨대 톨루엔술포네이트 (토실레이트, -OTs), 메탄술포네이트 (메실레이트, -OMs), p-브로모벤젠술포닐옥시 (브로실레이트, -OBs), -OS(=O)₂(CF₂)₃CF₃ (노나플레이트, -ONf), 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트, -OTf)이다. 일부 경우에, 이탈기는 브로실레이트, 예컨대 p-브로모벤젠술포닐옥시이다. 일부 경우에, 이탈기는 노실레이트, 예컨대 2-니트로벤젠술포닐옥시이다. 이탈기는 또한 포스피네옥시드 (예를 들어, 미츠노부 반응 동안 형성됨) 또는 내부 이탈기, 예컨대 에폭시드 또는 시클릭 술페이트일 수 있다. 이탈기의 다른 비제한적 예는 물, 암모니아, 알콜, 에테르 모이어티, 티오에테르 모이어티, 아연 할라이드, 마그네슘 모이어티, 디아조늄 염, 및 구리 모이어티이다. 예시적인 이탈기는 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도) 및 활성화된 치환된 히드록실 기 (예를 들어, -OC(=O)SR^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OS(=O)R^aa, -OSO₂R^aa, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -OP(=O)₂R^aa, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, 및 -OP(=O)(NR^bb)₂를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 어구 "적어도 1개 경우"의 사용은 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과의 경우를 지칭하지만, 또한 소정 범위, 예를 들어 포괄적으로 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 2 내지 4개, 2 내지 3개, 또는 3 내지 4개의 경우를 포괄한다.

"비-수소 기"는 수소가 아닌 특정한 가변기에 대해 정의되는 임의의 기를 지칭한다.

하기 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 보다 일반적인 용어이다.

본원에 사용된 용어 "염"은 임의의 및 모든 염을 지칭하고, 제약상 허용되는 염을 포괄한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 그러한 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 제약상 허용되는 염이 상세하게 기재된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N⁺(C_1-4 알킬)₄ ^- 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.

또한, 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 지칭되는 것으로 이해되어야 한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 지칭된다.

서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 것은 "거울상이성질체"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합된 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸 및 프렐로그의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.

용어 "소분자"는 비교적 낮은 분자량을 갖는 자연-발생 또는 인공적으로 생성된 (예를 들어, 화학적 합성을 통한) 분자를 지칭한다. 전형적으로, 소분자는 유기 화합물이다 (즉, 이는 탄소를 함유함). 소분자는 다중 탄소-탄소 결합, 입체중심, 및 다른 관능기 (예를 들어, 아민, 히드록실, 카르보닐, 및 헤테로시클릭 고리 등)를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 약 1,000 g/mol 이하, 약 900 g/mol 이하, 약 800 g/mol 이하, 약 700 g/mol 이하, 약 600 g/mol 이하, 약 500 g/mol 이하, 약 400 g/mol 이하, 약 300 g/mol 이하, 약 200 g/mol 이하, 또는 약 100 g/mol 이하이다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 적어도 약 100 g/mol, 적어도 약 200 g/mol, 적어도 약 300 g/mol, 적어도 약 400 g/mol, 적어도 약 500 g/mol, 적어도 약 600 g/mol, 적어도 약 700 g/mol, 적어도 약 800 g/mol, 또는 적어도 약 900 g/mol, 또는 적어도 약 1,000 g/mol이다. 상기 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 200 g/mol 및 약 500 g/mol 이하)이 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 소분자는 치료 활성제, 예컨대 약물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (C.F.R.)에 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 분자)이다.

용어 "촉매작용", "촉매작용하다" 또는 "촉매적"은 "촉매"로 불리는 물질의 참여로 인한 화학 반응 속도의 증가를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 촉매의 양 및 성질은 반응 동안 본질적으로 변화하지 않고 유지된다. 특정 실시양태에서, 반응 후에 촉매가 재생되거나 또는 촉매의 성질이 본질적으로 복원된다. 촉매는 다중 화학적 변환에 참여할 수 있다. 촉매의 효과는 (촉매 활성을 감소시키는) 억제제 또는 독으로 공지된 다른 물질 또는 (활성을 증가시키는) 촉진제의 존재로 인해 달라질 수 있다. 촉매화 반응은 상응하는 비촉매화 반응보다 더 낮은 활성화 에너지 (속도-제한 자유 활성화 에너지)를 가져, 동일한 온도에서 더 높은 반응 속도를 생성한다. 촉매는 반응 환경에 유리하게 영향을 미칠 수 있거나, 결합을 분극시키는 시약에 결합하거나, 비촉매화 반응에 의해 전형적으로 생성되지 않는 특정 중간체를 형성하거나, 시약의 반응성 형태로의 해리를 유발할 수 있다.

용어 "용매"는 1종 이상의 용질을 용해시켜 용액을 생성하는 물질을 지칭한다. 용매는 본원에 기재된 임의의 반응 또는 변환을 위한 매체로서의 역할을 할 수 있다. 용매는 1종 이상의 반응물 또는 시약을 반응 혼합물에 용해시킬 수 있다. 용매는 반응 혼합물 중 1종 이상의 시약 또는 반응물의 혼합을 용이하게 할 수 있다. 용매는 또한 상이한 용매 중에서의 반응에 비해 반응의 속도를 증가 또는 감소시키는 역할을 할 수 있다. 용매는 극성 또는 비-극성, 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 본원에 기재된 방법에 유용한 통상의 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 벤조니트릴, 1-부탄올, 2-부타논, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 이황화탄소 사염화탄소, 클로로벤젠, 1-클로로부탄, 클로로포름, 시클로헥산, 시클로펜탄, 1,2-디클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디논 (DMPU), 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디에틸에테르, 2-에톡시에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에틸 알콜, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 헵탄, n-헥산, 헥산, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 2-메톡시에탄올, 2-메톡시에틸 아세테이트, 메틸 알콜, 2-메틸부탄, 4-메틸-2-펜타논, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 (DMSO), 니트로메탄, 1-옥탄올, 펜탄, 3-펜타논, 1-프로판올, 2-프로판올, 피리딘, 테트라클로로에틸렌, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 트리클로로벤젠, 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 물, o-크실렌, 및 p-크실렌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 여러 실시양태를 예시하고, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 할리콘드린 A, B 및 C; 호모할리콘드린 A, B 및 C; 및 노르할리콘드린 A, B 및 C의 구조를 보여준다.
도 2a는 Ni/Zr-매개된 케톨화의 예를 보여준다. 도 2b는 Ni-촉매된 케톤 커플링의 예를 보여준다. 도 2c는 Ni-매개된 원-포트 케톤 커플링의 3가지 변형 하의 실행가능성 연구를 보여준다.
도 3a는 본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화에 대한 제안된 촉매 사이클을 보여준다. 도 3b는 공통 라디칼 프로브와의 예시적인 커플링을 보여준다.
도 4는 α-OR 및 다른 관능기를 보유하는 친핵체와의 원-포트 케톤 커플링을 보여준다. 반응 조건: 1-5 (1.0 당량), 1-7 (1.2 당량), NiBr₂·(dtbbpy) (5 mol%).
도 5a는 Ni/Zr-케톨화 반응의 예를 보여주고, 도 5b는 추가의 예를 보여준다.
도 5c는 니켈 리간드 스크리닝 실험의 결과를 보여준다. 도 5d는 NiBr₂, NiCl₂ 및 NiI₂ 비교 실험을 보여준다. 도 5e는 용매 스크리닝 실험의 결과를 보여준다. 도 5f는 공용매 스크리닝 실험의 결과를 보여준다. 도 5g는 첨가제 스크리닝 실험을 보여준다. 도 5h는 지르코늄 등가물의 스크리닝을 보여준다. 도 5i는 다양한 친전자체를 사용한 연구를 보여준다. 도 5j는 환원 시약 스크리닝 실험을 보여준다. 도 5k는 농도 연구를 보여준다. 도 5l은 기질 비 실험을 보여준다.
도 6은 할리콘드린 및 그의 유사체에 대한 잠재적 경로를 보여준다.
도 7은 할리콘드린 유사체의 합성에 적용된 본원에 제공된 Ni/Zr-케톨화를 보여준다. 시약 및 조건: (a) 5:1 DMI-EtOAc (C 0.1 M) 중 2-5 (1.0 당량), 2-6 (1.3 당량), NiBr₂·(dtbbpy) (30 mol%), Cp₂ZrCl₂ (3 당량), (t-Bu)₂(Me)Py (4 당량), Zn (6 당량), rt. (b) HF·Py (20 당량), THF, 이어서 TBAF (4 당량), 피발산 (2 당량), DMF, rt. (c) PPTS (5 당량), CH₂Cl₂, ~20℃, 2시간. 약어: TES = Et₃Si-; SPy-2: 2-티오피리딘; DMI: 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논; TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드; PPTS: 피리디늄 p-톨루엔술포네이트.
도 8a는 할리콘드린, 호모할리콘드린 및 노르할리콘드린의 예시적인 우측- 및 좌측-절반을 보여준다. 도 8b는 할리콘드린의 예시적인 합성을 보여준다. 시약 및 조건: 모든 경우에 있어서, 단계 #1은 반응식 3에 명시된 조건 하에 케톤 커플링이었고; 단계 #2는 TBAF (10 당량), 피발산 (5 당량), DMF, rt, 3-8시간이었고; 단계 #3은 PPTS, CH₂Cl₂, ~20℃, 2-4시간이었다. C38-에피-할리콘드린의 에피머화를 TMSOTf, CH₂Cl₂, -78℃에서 수행하였다. 할리콘드린-A 또는 -C 시리즈의 경우, 이들 단계에 이어서 각각 PPTS, 2,2-디메틸프로판-1,3-디올, i-PrOH, rt, 밤새 또는 Pd(PPh₃)₄, 디메돈, CH₂Cl₂, rt, 4-8시간을 수행하였다. 노르할리콘드린 시리즈에서는, 변환 종료 시에 수성 LiOH, THF, rt 처리하여 C53에서의 메틸 에스테르를 가수분해하였다. i 및 ii 다음의 숫자는 각각 케톤 커플링에 대한 수율 및 케톤 커플링 후의 전체 수율을 나타낸다.
도 9a는 C27-C37 빌딩 블록의 예시적인 합성을 보여준다. 시약 및 조건: a.1. LiBH₄, Et₂O, 0℃ (~100%). 2. TES-Cl, 이미다졸, CH₂Cl₂, rt (~100%). 3. 스원 산화 (예를 들어, 문헌 [Rodriguez, A.; Nomen, M.; Spur, B. W.; Godfroid, J. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5161] 참조); b. 1. (S)-4-E로부터 제조된 Cr-촉매 (10 mol%), (Me)₂Phen-(OMe)₂·NiCl₂ (2 mol%), LiCl (2 당량), Mn (과량), Cp₂ZrCl₂ (1.1 당량), 2,6-루티딘 (1 당량), MeCN (C 0.4 M), rt, 1시간 (2 단계에 대해 93%; dr = 19:1). 2. MPMO(=NH)CCl₃, La(OTf)₃, 톨루엔, rt, 6시간. 3. p-TsOH (cat.), MeOH-CH₂Cl₂, rt, 4시간 (2 단계에 대해 88%). c. 1. K₃PO₄ (1 당량), 18-크라운-6 (3 당량), 톨루엔 (79%). 2. DIBAL, CH₂Cl₂, -78℃, 1.5시간 (94%). 약어: 18-크라운-6 = 1,4,7,10,13,16-헥사-옥사시클로옥타데칸; DIBAL = 디이소부틸알루미늄 히드라이드; p-TsOH = p-톨루엔술폰산. 도 9b는 본원에 제공된 Ni/Cr 커플링 반응에 유용한 예시적인 술폰아미드 리간드 및 니켈 착물을 보여준다.
도 10a는 C20-C37 빌딩 블록의 예시적인 합성을 보여준다. 시약 및 조건: a.1. (R)-4-F로부터 제조된 Cr-촉매 (10 mol%), (Et)₂Phen·NiCl₂ (2 mol%), LiCl (2 당량), Mn (과량), Cp₂ZrCl₂ (1 당량), MeCN (C 0.3 M), rt, 3시간. 2. TBAF (2 당량), AcOH (0.6 당량), THF, 0℃→rt (2 단계에 대해 79%). 3. TES-H (10 당량), TEOTf (5 당량), CH₂Cl₂, 0℃, 3시간 (87%). 4. 2,2-디메톡시프로판 (3 당량), 아세톤, 0℃→rt. b. DIBAL, CH₂Cl₂, -78℃, 1.5시간 (2 단계에 대해 89%). 약어: MPM = p-MeOC₆H₄CH₂-; TES = Et₃Si-. 도 10b는 목적하는 시리즈 및 목적하지 않은 시리즈의 환원성 고리화의 입체화학적 과정에 대한 분석을 보여준다.
도 11은 할리콘드린 B 시리즈에서 C1-C37 빌딩 블록의 예시적인 합성을 보여준다. 시약 및 조건: a.1. (S)-4-G로부터 제조된 Cr-촉매 (10 mol%), (Et)₂Phen·NiCl₂ (2 mol%), LiCl (2 당량), Mn (과량), ZrCp₂Cl₂ (2.5 당량), 2,6-디-t-부틸-4-메티리딘 (2.5 당량), MeCN (C 0.x M), rt, 2시간. 2. K₂CO₃ (10 당량), 60℃, 16시간, 이어서 H₂O (MeOH의 1/10 부피) 첨가, 60℃, 3시간. b. 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (6 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (12 당량), i-Pr₂NEt (6 당량), 톨루엔, 70℃ (시린지 펌프; 3 단계에 대해 73%). c. 1. p-TsOH, MeOH, rt, 1시간. 2. Tf₂O (1.2 당량), 2,6-루티딘 (5 당량), CH₂Cl₂, -78℃, 15분, 이어서 TESOTf (1.5 당량) 첨가, -78℃→0℃, 이어서 DMF 중 NaI (5 당량) 첨가, rt, 2.5시간 (단계에 대해 94%). 약어: TES = Et₃Si-; p-TsOH = p-톨루엔술폰산.
도 12는 4-10-B의 C35/C37-디올의 X선 구조를 보여준다.
도 13은 할리콘드린 A 시리즈에서 C1-C37 빌딩 블록의 예시적인 합성을 보여준다. 시약 및 조건: a. 1. Ac₂O, py, rt. 2. CSA, CH₂Cl₂-MeOH, rt. 3. TBSOTf, 2,6-루티딘, CH₂Cl₂, -78℃, 1시간 (3 단계에 대해 92%). 4. DIBAL, CH₂Cl₂, -78℃, 1시간 (88%). 도 11에서 정의된 조건 하의 합성 순서를 따르되, 예외로 Ni/Cr-매개된 커플링에 (Me)₆PhenNiCl₂ (2 mol%)를 사용하였다. 비스-TBS-4-8에서 4-12-A까지의 전체 수율은 40.8%였으며, 이는 할리콘드린 B 시리즈에서의 전체 수율과 비교하여 양호하였다. 약어: TBS = tBuMe₂Si-; CSA = 캄포르술폰산.
도 14a는 할리콘드린-C 시리즈에서 C1-C37 빌딩 블록의 예시적인 합성을 보여준다. 시약 및 조건: a. 도 11에서 정의된 조건 하의 합성 순서를 따른다. 4-8에서 4-12-C까지의 전체 수율은 54.2%였으며, 이는 할리콘드린 B 시리즈에서의 전체 수율과 비교하여 양호하였다. 도 14b는 생성물의 X선 구조를 보여준다.
도 15는 예시적인 입체제어 [6,6]-스피로케탈 합성을 보여준다. 약어: MPM = p-MeOC₆H₄CH₂-.
도 16은 할리콘드린 유사체의 좌측 절반의 예시적인 합성을 보여준다. 시약 및 조건: a. 1. TBSOTf (2.5 당량), Et₃N (5 당량), CH₂Cl₂, 0℃~rt, 3시간. 2. NH₄Cl aq., EtOAc, THF, 50℃, 3시간 (2 단계에 대해 100%). b. 1. DIBAL (1.3 당량), CH₂Cl₂, -78℃, 40분. 2. MePPh₃Br (4 당량), t-BuOK (3 당량), THF, 0℃~rt, 1.5시간 (2 단계에 대해 96%). 3. 9-BBN (2.5 당량), THF, rt, 1.5시간, 이어서 NaBO₃·H₂O aq. 4. TEMPO (10 mol%), PhI(OAc)₂ (3 당량), NaHCO₃ (10 당량), 4℃, 15시간 (2 단계에 대해 97%). c. 5 (1.4 당량), t-BuLi (2.6 당량), THF, -78℃, 15분 (90%). d. 1. OsO₄ (10 mol%), NMMO (2 당량), H₂O, 아세톤, rt, 21시간. 2. Pb(OAc)₄ (1.2 당량), K₂CO₃ (3 당량), CH₂Cl₂, rt, 1시간 (2 단계에 대해 83%). 3. (MeO)₂P(=O)CH₂CO₂Bn (4 당량), K₃PO₄ (3 당량), rt, 23시간. e. LiBr (10 당량), DBU (5 당량), BnOAc (10 당량), MeCN, rt, 12시간, 2. DDQ (2 당량), CH₂Cl₂, pH 7 완충제, rt, 40분 (3 단계에 대해 75%). 3. TESCl (2 당량), 이미다졸 (4 당량), CH₂Cl₂, rt, 16시간. 4. H₂ (1 atm), Pd/C, EtOAc, rt, 45분, 5. (PyS)₂ (1.4 당량), PPh₃ (1.2 당량), CH₂Cl₂, rt, 17시간(3 단계에 대해 96%). 약어: DIBAL = 디이소부틸알루미늄 히드라이드; 9-BBN = 9-보라비시클로노난; TEMPO = 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시; NMMO 또는 NMO = 4-메틸모르폴린 N-옥시드; DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔; DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논.
도 17은 할리콘드린의 좌측 절반 빌딩 블록의 예시적인 합성을 보여준다. 시약 및 조건: a. 10 (1.8 당량), n-BuLi (1.75 당량), Li(티에닐CuCN) (2.0 당량), BF₃·Et₂O (1.6 당량), Et₂O, -78℃, 1시간 (81%). b. 1. VO(TMHD)₂(5 mol%), tBuOOH (데칸 중 5.5 M, 2 당량), 톨루엔, rt, 5시간. 2. TESCl (2.0 당량), 이미다졸 (4.0 당량), CH₂Cl₂, 0℃, 2시간 (2 단계에 대해 85%). c. t-BuLi (2.6 당량), THF, -78℃, 0.5시간 (85%). d. 1. (PhO)₂P(=O)OH (5 mol%), 톨루엔 (0.05M), 0℃에서 rt, 12시간. 2. TESCl (3.0 당량), 이미다졸 (6.0 당량), CH₂Cl₂, rt, 2시간 (2 단계에 대해 85%). e. 1. OsO₄ (5% mol), NMMO (2.0 당량), 아세톤/H₂O, rt, 12시간. 2. Pb(OAc)₄(1.5 당량), K₂CO₃(10 당량), CH₂Cl₂, rt, 10분. 3. (MeO)₂P(=O)COOBn (4 당량), K₃PO₄(8 당량), 톨루엔, rt, 15시간 (3 단계에 대해 82%). 4. (PhO)₂P(=O)OH (5 mol%), THF-H₂O (4:1, 0.02M), rt, 24시간. 5. TBSCl (1.5 당량), 이미다졸 (3.0 당량), CH₂Cl₂, rt, 2시간 (2 단계에 대해 80%). f. BnOAc (1 당량), 및 LiCl (10 당량), DBU (20 당량), MeCN (0.05M), 24시간(86% 단독, 8% 18). 또는 BnOAc (1 당량), 및 LiCl (10 당량), DBU (20 당량), M (50 mol%), MeCN (0.05M), 2시간; 이어서 BnOAc (1 당량), 및 LiCl (10 당량), DBU (20 당량), MeCN (0.05M), 24시간 (93%). g. 1. DDQ (1.6 당량), CH₂Cl₂, 포스페이트 완충제, 0℃, 0.5시간. 2. TESCl (3 당량), 이미다졸 (6 당량), CH₂Cl₂, rt, 2시간 (2 단계에 대해 90%). 3. Pd/C, H₂ 풍선, EtOAc, rt, 1시간. 4. (PyS)₂ (1.4 당량), PPh₃ (1.3 당량), 톨루엔, rt, 3시간(2 단계에 대해 91%). 약어: TMHD = 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이트).
도 18은 호모할리콘드린 시리즈에서 좌측 절반 빌딩 블록의 예시적인 합성을 보여준다. 시약 및 조건: a. 1. DIBAL (1.3 당량), CH₂Cl₂, -78℃, 15분. 2. MePPh₃Br (4 당량), t-BuOK (3 당량), THF, 0℃-rt, 20분. 3. TBSOTf (1.3 당량), 2,6-루티딘 (2 당량), CH₂Cl₂, 0℃-rt, 1시간. 4. HF·py (약 8 당량), 피리딘, MeCN, -10℃-rt, 1.5시간 (4 단계에 대해 96%). b. 1. Tf₂O (1.2 당량), 2,6-루티딘 (4 당량), CH₂Cl₂, -78℃, 10분. 2. NaCN (10 당량), DMSO, rt, 1시간. 3. TBSCl (3 당량), 피리딘 (8 당량), AgNO₃ (3 당량), DMF, 0℃-rt, 18시간 (3 단계에 대해 87%). c. 1. DIBAL (1.1 당량), CH₂Cl₂, 헥산, -78℃, 30분. 2. (CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂Me (1.5 당량), 18-크라운-6 (8 당량), KHMDS (1.5 당량), THF, -78℃, 30분 (2 단계에 대해 84%). 3. DIBAL (4 당량), THF, -78℃~0℃, 30분 (99%). d. 1. (+)-DET (20 mol%), Ti(OPr-i)₄ (15 mol%), TBHP (1.5 당량), MS 4A, CH₂Cl₂, -10℃, 15시간 (목적 이성질체에 대해 86%, 목적하지 않은 이성질체에 대해 11%). 2. TBAF (6 당량), MS 4Å, THF (96%). e. 1. TBSCl (1.5 당량), Et₃N (4 당량), CH₂Cl₂, rt, 5시간 (99%). 2. TESCl (1.2 당량), 이미다졸 (3 당량), CH₂Cl₂, 0℃-rt, 15분. 3. 9-BBN (3 당량), THF, 0℃-rt, 1시간, 이어서 NaBO₃·H₂O aq. (2 단계에 대해 94%). 4. TEMPO (20 mol%), PhI(OAc)₂ (3 당량), CH₂Cl₂, rt, 36시간 (95%). f. 1. 5 (1.3 당량), t-BuLi (2.5 당량), THF, -78℃, 30분. 2. OsO₄ (10 mol%), NMMO (2 당량), H₂O, 아세톤, rt, 4시간. 3. Pb(OAc)₄ (1.5 당량), K₂CO₃ (10 당량), CH₂Cl₂, rt, 15분 (3 단계에 대해 68%). 4. (MeO)₂P(=O)CH₂CO₂Bn (5 당량), NaH (4 당량), THF, 0℃, 3시간 (88%). g. 1. LiBr (10 당량), DBU (20 당량), MeCN, rt, 11시간 (70%). h. DDQ (3 당량), CH₂Cl₂, t-BuOH, pH 7 완충제, rt, 15분 (86%). 2. TESCl (1.5 당량), 이미다졸 (3 당량), CH₂Cl₂, rt, 4시간(97%). 3. H₂ (1 atm), Pd/C, AcOEt, rt, 2시간 (89%). 4. (PyS)₂ (1.2 당량), PPh₃ (3 당량), 톨루엔, rt, 12시간 (97%). 약어: 18-크라운-6 = 1,4,7,10,13,16-헥사-옥사시클로옥타데칸; KHMDS = 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드; 9-BBN = 9-보라비시클로노난; DET = 디에틸 타르트레이트; TBHP = tert-부틸 히드로퍼옥시드; MS = 분자체; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드.
도 19는 노르할리콘드린 시리즈에서 좌측 절반 C38-C53 빌딩 블록의 예시적인 합성을 보여준다. 시약 및 조건: a. 1. Tf₂O (1.2 당량), 2,6-루티딘 (4 당량), CH₂Cl₂, -78℃, 10분. 2. NaCN (10 당량), DMSO, rt, 1시간 (2 단계에 대해 87%). 3. DIBAL (4.5 당량), CH₂Cl₂, -78℃, 30분. 4. NaBH₄(5 당량), MeOH, rt, 30분. 5. TBSOTf (3 당량), 2,6-루티딘 (3.5 당량), CH₂Cl₂, rt, 30분 (3 단계에 대해 90%). 6. 9-BBN (2 당량), THF, rt, 2시간, 이어서 NaOH, H₂O₂, H₂O, rt, 3시간(91%). 7. TEMPO (0.5 당량), PhI(OAc)₂ (5.0 당량), CH₃CN, H₂O, THF, rt, 12시간 (90%). 8. p-TsOH·H₂O (1.0 당량), H₂O (10 당량), CH₂Cl₂, rt, 24시간. 9. TESOTf (10 당량), 2,6-루티딘 (12 당량), CH₂Cl₂, rt, 1시간 (2 단계에 대해 76%). b. 1. 5, t-BuLi (2.2 당량), 톨루엔, Et₂O, -78℃, 10분 (82%). 2. OsO₄(5 mol%)_,NMMO (2 당량), H₂O, 아세톤, rt, 12시간. 3. Pb(OAc)₄ (2 당량), K₂CO₃(10 당량), rt, 30분 (2 단계에 대해 86%). 4. (MeO)₂P(=O)CH₂CO₂Bn (4 당량), K₃PO₄ (3 당량), rt, 36시간 (93%). c. LiBr (10 당량), DBU (5 당량), BnOAc (2 당량), CH₃CN, rt, 12시간 (82%). d. 1. TBAF (1.5 당량), HOAc (1.0 당량), THF, 0℃, 5시간 (81%). 2. 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.0 당량), NaHCO₃(10 당량)_, CH₂Cl₂, rt, 30분. 3. NaClO₂(3 당량), NaH₂PO₄ (4 당량), 2-메틸-2-부텐, t-BuOH, H₂O, rt, 30분. 4. TMSCH₂N₂ (3.0 당량), 벤젠, MeOH, rt, 5분 (3 단계에 대해 87%). e. 1. DDQ (2.0 당량), CH₂Cl₂, 수성 pH7 완충제, rt, 1시간. 2. TESOTf (2.0 당량), 2,6-루티딘 (2.5 당량), CH₂Cl₂, rt, 30분 (2 단계에 대해 83%). f. 1. Pd/C (10 wt%), H₂, EtOAc, rt, 3시간. 2. (SPy)₂(1.4 당량), PPh₃ (1.2 당량), 톨루엔, rt, 12시간 (2 단계에 대해 88%). 약어 : p-TsOH = p-톨루엔술폰산.
도 20은 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조된 할리콘드린 C에 대한 X-선 구조를 보여준다. 할리콘드린 C의 무색 단결정은 MeOH:CH₂Cl₂ = 1:1로부터 재결정화에 의해 수득하였다.
도 21은 할리콘드린 및 그의 유사체의 예시적인 C33-C43 단편의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 보여준다.
도 22는 할리콘드린 및 그의 유사체의 예시적인 C27-C37 단편의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 보여준다.
도 23은 할리콘드린 및 그의 유사체의 예시적인 C39-C43 단편의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 보여준다.

케톤-함유 화합물의 제조에 유용한 Ni/Zr-매개된 커플링 반응이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 할리콘드린 및 그의 유사체의 합성에 특히 유용하다. 따라서, 할리콘드린 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C; 호모할리콘드린 A, B, C; 노르할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 화학물 (1)을 포함한 화학식 (H3-A)의 화합물의 제조에 유용한 방법이 본원에 제공된다:

본 발명은 또한 본원에 제공된 방법에 유용한 화합물 (즉, 중간체)을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 할리콘드린 및 그의 유사체로 가는 경로 중 합성 중간체로서 유용하다. 추가로, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 유용한 시약 및 촉매를 제공한다.

Ni/Zr-매개된 케톨화 반응

한 측면에서, 티오에스테르와 알킬 할라이드 (예를 들어, 알킬 아이오다이드, 알킬 브로마이드, 알킬 클로라이드 등) 또는 알킬 이탈기 (예를 들어, 알킬 술포네이트)의 커플링을 포함하는 니켈/지르코늄-매개된 케톨화 반응 ("Ni/Zr-매개된 케톨화 반응")이 본원에 제공된다 (반응식 1A). 케톨화 반응은 분자간 또는 분자내일 수 있다 (즉, 반응식 1A에서, R^A 및 R^B는 임의로 링커에 의해 연결됨). 특정 실시양태에서, 반응식 1B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (A)의 화합물은 1급 또는 2급 알킬 할라이드 (X¹ = 할로겐)이고, 화학식 (B)의 화합물은 알킬 티오에스테르 (R^B = 임의로 치환된 알킬)이다.

반응식 1A

반응식 1B

반응식 1A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 니켈 및 지르코늄의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

R^A는 임의로 치환된 알킬이고;

R^B는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;

임의로 여기서 R^A 및 R^B는 링커를 통해 함께 연결되고, 여기서 링커는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로알키닐렌, 임의로 치환된 아릴렌, 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 카르보시클릴렌, 임의로 치환된 헤테로시클릴렌, 임의로 치환된 아실렌 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

R^S는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

특정 실시양태에서, R^A는 소분자이다. 특정 실시양태에서, R^B는 소분자이다. 소분자는 복합 소분자, 예컨대 천연 생성물, 제약 작용제, 및 그의 단편, 및 그에 대한 중간체를 포함한다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, "링커"는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로알키닐렌, 임의로 치환된 아릴렌, 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 카르보시클릴렌, 임의로 치환된 헤테로시클릴렌, 임의로 치환된 아실렌 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 기이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (A-1)의 화합물 또는 그의 염이고:

화학식 (B)의 화합물은 화학식 (B-1)의 화합물 또는 그의 염이고:

화학식 (C)의 화합물은 화학식 (C-1)의 화합물 또는 그의 염이고:

여기서

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

R^S는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

각 경우의 R^A1, R^A2, R^B1 및 R^B2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고; 임의로 여기서 R^A1 및 R^B1은 링커를 통해 함께 연결된다.

특정 실시양태에서, R^A1은 소분자이다. 특정 실시양태에서, R^B1 및 R^B2는 독립적으로 소분자이다. 소분자는 복합 소분자, 예컨대 천연 생성물, 제약 작용제, 및 그의 단편, 및 그에 대한 중간체를 포함한다.

본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 반응식 1C에 나타낸 바와 같이 분자내 방식으로 수행되어 시클릭 케톤을 생성할 수 있다.

반응식 1C

반응식 1C에 나타낸 바와 같이, 화학식 (A-B)의 화합물 또는 그의 염을 니켈 및 지르코늄의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (C-2)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

R^A2 및 R^B2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

는 링커를 나타낸다.

본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 니켈의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 케톨화 반응은 니켈 착물의 존재 하에 수행된다. 관련 기술분야에서 공지되거나 이용가능한 임의의 니켈 착물 (예를 들어, 니켈 염, 니켈 착물, 니켈 촉매 또는 니켈 전촉매)이 반응에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 케톨화 반응은 니켈 (II)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 케톨화 반응은 니켈 (0)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 화학식 NiX₂·(리간드)를 갖고, 여기서 X는 할로겐 (예를 들어, Cl, Br, I 또는 F)이다. 특정 실시양태에서, "리간드"는 두자리 리간드이다. 특정 실시양태에서, 리간드는 임의로 치환된 비스피리딜 리간드이다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 NiX₂·(tbbpy)이고, 여기서 X는 할로겐 (예를 들어, Cl, Br, I 또는 F)이고, "tbbpy"는 구조

를 갖는 4,4'-비스(tert-부틸)-2,2'-비피리딘이다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 NiCl₂·(tbbpy)이다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 NiBr₂·(tbbpy)이다.

특정 실시양태에서, 니켈 착물은 용액 중 니켈 공급원과 "리간드"의 착물화 후에 사용된다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 화학식 NiX₂·(리간드)를 갖고, 여기서 X는 할로겐이고, "리간드"는 두자리 리간드이다. 특정 실시양태에서, 니켈 공급원은 NiCl₂이고; "리간드"는 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (tbbpy)이고; 생성된 니켈 착물은 화학식 NiCl₂·(tbbpy)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 니켈 공급원은 NiBr₂이고; "리간드"는 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (tbbpy)이고; 생성된 니켈 착물은 화학식 NiBr₂·(tbbpy)를 갖는다.

특정 실시양태에서, 니켈은 촉매량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 니켈은 반응 혼합물 중 화학식 (A) 또는 (B)의 화합물에 비해 대략 1-5 mol%, 5-10 mol%, 1-10 mol%, 5-20 mol%, 10-20 mol%, 20-30 mol%, 20-40 mol%, 30-40 mol%, 40-50 mol%, 50-60 mol%, 60-70 mol%, 70-80 mol%, 또는 80-90 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 니켈은 1-50 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 니켈은 1-10 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 니켈은 대략 5 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 니켈은 대략 30 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 니켈은 반응 혼합물 중 화학식 (A) 또는 (B)의 화합물에 비해 화학량론적 양 또는 과량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 대략 1 당량의 니켈이 존재한다 (즉, 화학량론적 양). 다른 실시양태에서, 1 당량 초과의 니켈이 존재한다 (즉, 과량).

상기 기재된 바와 같이, Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 지르코늄의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 지르코늄의 존재 하에 수행된다. 관련 기술분야에서 공지되거나 이용가능한 임의의 지르코늄 공급원 (예를 들어, 지르코늄 염, 착물, 촉매 또는 전촉매)이 반응에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 지르코늄 공급원은 화학식 (리간드)_nZrX₂를 갖고; 여기서 n은 리간드의 수 (예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4)이고, X는 할로겐 (예를 들어, Cl, Br, I 또는 F)이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 리간드는 시클로펜타디에닐이다. 특정 실시양태에서, 지르코늄 공급원은 Cp₂ZrX₂이다. 특정 실시양태에서, 지르코늄 공급원은 Cp₂ZrCl₂이다.

특정 실시양태에서, 지르코늄은 촉매량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 지르코늄은 반응 혼합물 중 화학식 (A) 또는 (B)의 화합물에 비해 1-5 mol%, 5-10 mol%, 1-10 mol%, 5-20 mol%, 10-20 mol%, 20-30 mol%, 30-40 mol%, 40-50 mol%, 50-60 mol%, 60-70 mol%, 70-80 mol%, 또는 80-90 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 지르코늄은 반응 혼합물 중 화학식 (A) 또는 (B)의 화합물에 비해 화학량론적 양 또는 과량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 대략 1 당량의 지르코늄이 존재한다 (즉, 화학량론적 양). 다른 실시양태에서, 1 당량 초과의 지르코늄이 존재한다 (즉, 과량). 특정 실시양태에서, 대략 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 당량의 지르코늄이 존재한다. 특정 실시양태에서, 대략 3 당량의 지르코늄이 존재한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 1종 이상의 추가의 시약 또는 촉매, 예컨대 환원 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 아연이다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 마그네슘이다. 특정 실시양태에서, 아연 금속이 사용된다 (즉, 아연(0)). 특정 실시양태에서, 마그네슘 금속이 사용된다 (즉, 마그네슘(0)). 특정 실시양태에서, 반응은 아연 분말, 아연 호일, 아연 비드 또는 임의의 다른 형태의 아연 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 아연 염, 예컨대 아세트산아연, 황산아연, 염화아연, 브로민화아연, 아이오딘화아연, 플루오린화아연, 황화아연 또는 인산아연이 사용된다. 아연은 촉매량, 화학량론적 양 또는 과량으로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 아연은 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물에 비해 과량 (즉, 1 당량 초과)으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1 내지 10 당량의 아연이 사용된다. 특정 실시양태에서, 대략 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 9 또는 10 당량의 아연이 존재한다. 특정 실시양태에서, 대략 6 당량의 아연이 사용된다.

특정 실시양태에서, 케톨화 반응은 반응에서 아연 금속을 활성화시키는 것을 돕는 (예를 들어, 산화아연의 표면을 클리어링함으로써) 1종 이상의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리에틸실릴 클로라이드 (TESCl))의 존재 하에 수행된다. 이러한 시약은 촉매량, 화학량론적 양 또는 과량으로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 대략 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 9 또는 10 당량의 상기 시약이 존재한다. 특정 실시양태에서, 대략 1.5 당량의 상기 시약이 존재한다.

특정 실시양태에서, Ni/Zr-매개된 케톨화는 1종 이상의 추가의 시약 (즉, 니켈, 지르코늄 및 아연 이외에)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 염기 또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 피리딘 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 2,6-디-tert-부틸 피리딘이다. 특정 실시양태에서, 염기는 2,6-루티딘이다. 특정 실시양태에서, 염기는 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘이다. 특정 실시양태에서, 염기는 화학량론적 양 또는 과량으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 대략 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 9 또는 10 당량의 염기 또는 양성자 스캐빈저가 존재한다. 특정 실시양태에서, 대략 4 당량의 염기 또는 양성자 스캐빈저가 사용된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 Ni/Zr-매개된 케톨화는 용매 중에서 수행된다. 임의의 용매가 사용될 수 있고, 방법의 범주는 임의의 특정한 용매 또는 용매 혼합물로 제한되지 않는다. 용매는 극성 또는 비-극성, 양성자성 또는 비양성자성 용매, 또는 용매들의 조합 (예를 들어, 공-용매)일 수 있다. 유용한 유기 용매의 예가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 케톨화 반응은 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 케톨화 반응은 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI)/테트라히드로푸란 (THF) 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 케톨화 반응은 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI)/에틸 아세테이트 (EtOAc) 혼합물 중에서 수행된다.

본원에 기재된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 용매 중에서 임의의 농도로 수행될 수 있다. 농도는 용매 중 커플링 파트너 (예를 들어, 화학식 (A) 또는 (B)의 화합물)의 몰 농도 (mol/L)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 0.1 M이다. 특정 실시양태에서, 농도는 대략 0.5 M이다. 특정 실시양태에서, 농도는 대략 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 또는 0.9 M이다. 특정 실시양태에서, 농도는 1 M 초과이다. 특정 실시양태에서, 농도는 0.1 M 미만이다.

본원에 기재된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 (즉, 18 내지 24℃)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 미만 (예를 들어, 0℃ 내지 실온)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과 (예를 들어, 실온 내지 100℃)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다.

특정 실시양태에서, Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 니켈 착물, 지르코늄 착물 및 환원 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 NiBr₂(dtbbpy)이다. 특정 실시양태에서, 지르코늄 착물은 Cp₂ZrCl₂이다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 아연이다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 아연 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 극성 용매, 예컨대 DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 커플링은 하기 조건 하에 수행된다: 실온에서 DMI 중 5 mol% NiBr₂(dtbbpy), 1.0 당량 Cp₂ZrCl₂, 과량의 아연 금속.

특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, 아연 금속, 및 염기 또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, 아연 금속, 및 (t-Bu)₂(Me)Py의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 DMI와 EtOAc (에틸 아세테이트)의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 커플링은 하기 조건 하에 수행된다: 실온에서 DMI-EtOAc 중 30 mol% NiBr₂(dtbbpy), 3.0 당량 Cp₂ZrCl₂, 6.0 당량 아연 금속, 및 4.0 당량 (t-Bu)₂(Me)Py.

할리콘드린 및 유사체의 합성

본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 할리콘드린 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C; 호모할리콘드린 A, B, C, 노르할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체의 합성에 적용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (H3-A)의 화합물, 예컨대 화합물 (1)의 합성에 유용하다. 특정 실시양태에서, 방법은 (1) 본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응을 통해 "좌측 절반" 빌딩 블록을 "우측 절반" 빌딩 블록과 커플링시키는 단계; 이어서 (2) 생성된 커플링 생성물을 고리화하는 단계 (예를 들어, 산-매개된 고리화); 임의로, 이어서 임의의 필요한 합성 변환을 수행하여 목적하는 생성물을 수득하는 단계를 포함한다.

할리콘드린의 합성

본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 할리콘드린 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체의 제조에 적용될 수 있다. 예를 들어, 반응식 2A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-2-14)의 좌측 절반을 화학식 (R-2-I)의 우측 절반과 Ni/Zr-매개된 케톨화를 통해 커플링시켜 화학식 (H-2-II)의 케톤을 수득하고, 이를 고리화하여 화학식 (H-2-I)의 화합물을 수득하며, 이것이 할리콘드린 또는 그의 유사체 또는 그에 대한 중간체이다.

반응식 2A

화학식 (H-2-II)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (H-2-I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

R¹, R², R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께

를 형성하고;

각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께

를 형성하고;

R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 및 R^P5는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

임의로 여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (H-2-II)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계는 산의 존재 하에 수행된다. 산은 루이스 산 또는 브뢴스테드 산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 산은 브뢴스테드산이다. 특정 실시양태에서, 산은 술폰산이다. 특정 실시양태에서, 산은 술폰산의 염이다. 특정 실시양태에서, 산은 피리디늄 염이다. 특정 실시양태에서, 산은 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS)이다. 특정 실시양태에서, 산은 촉매량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산은 화학량론적 양 (예를 들어, 대략 1 당량) 또는 과량 (예를 들어, 1 당량 초과)으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산은 과량으로 존재한다 (예를 들어, 약 5 당량).

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 PPTS의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계는 용매, 예컨대 CH₂Cl₂ 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 20℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 2시간 동안) 대략 20℃에서 CH₂Cl₂중 5 당량의 PPTS.

특정 실시양태에서, R^P1, R^P2 및 R^P3은 실릴 보호기이고, R^P4 및 R^P5는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 TBS이고, R^P3은 TES이고, R^P4 및 R^P5는 수소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (H-2-II)의 화합물은 화학식 (H-2-IIA)의 화합물 또는 그의 염이다:

화학식 (L-2-14)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염과 함께 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (H-2-II)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

를 형성하고;

각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화학식 (H-2-II)의 화합물을 제공하는 커플링 단계는 본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화이다. Ni/Zr-매개된 케톨화를 위해 본원에 제공된 임의의 시약 또는 조건이 커플링에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 니켈 착물, 지르코늄 착물 및 환원 금속의 존재 하에 수행된다. 반응은 또한 1종 이상의 추가의 시약, 예컨대 염기 또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 NiBr₂(dtbbpy)이다. 특정 실시양태에서, 지르코늄 착물은 Cp₂ZrCl₂이다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 아연이다. 특정 실시양태에서, 추가의 염기 또는 양성자 스캐빈저는 (t-Bu)₂(Me)Py이다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 아연 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 아연 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, 아연 금속 및 (t-Bu)₂(Me)Py의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 극성 용매, 예컨대 DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 DMI와 EtOAc (에틸 아세테이트)의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다.

예를 들어, 특정 실시양태에서, 커플링은 하기 조건 하에 수행된다: 실온에서 DMI-EtOAc 중 30 mol% NiBr₂(dtbbpy), 3.0 당량 Cp₂ZrCl₂, 6.0 당량 아연 금속, 및 4.0 당량 (t-Bu)₂(Me)Py.

특정 실시양태에서, R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 및 R^P5는 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 TBS이고; R^P3, R^P4 _, 및 R^P5는 TES이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (H-2-II)의 화합물의 제조 방법은 화학식 (H-2-II)의 화합물의 1개 이상의 산소 원자를 탈보호시키는 1개 이상의 단계 (예를 들어, 이로써 화학식 (H-2-IIA)의 화합물 또는 그의 염을 수득함)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 생성된 화합물 또는 그의 염을 이어서 고리화 단계에 사용하여 화학식 (H-2-I)의 화합물 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 특정 실시양태에서, 탈보호 단계는 플루오라이드 공급원의 존재 하에 수행된다 (예를 들어, 1개 이상의 산소 원자가 실릴 기로 보호된 경우).

본 발명에 유용한 플루오라이드 공급원의 예는 금속 플루오린화물 (예를 들어, 플루오린화나트륨, 플루오린화칼륨, 플루오린화세슘, 플루오린화은) 및 테트라알킬암모늄 플루오라이드 (예를 들어, 테트라메틸암모늄 플루오라이드, 테트라에틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 플루오라이드 공급원은 테트라알킬암모늄 플루오라이드이다. 특정 실시양태에서, 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)이다. 특정 실시양태에서, 플루오린화수소 (HF)가 사용된다. 특정 실시양태에서, HF·피리딘이 HF 공급원으로서 사용된다. 본 발명에 유용한 보호기의 다른 예, 및 보호/탈보호 반응에 유용한 시약은 관련 기술분야에, 예를 들어 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999] (본원에 참조로 포함됨)에서 찾을 수 있다.

화학식 (H-2-I)의 화합물 또는 그의 염이 수득되면, 방법은 목적 화합물 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C 또는 그의 유사체)을 수득하기 위한 1개 이상의 추가의 단계 (예를 들어, 탈보호, 보호, 치환, 첨가, 제거)를 포함할 수 있다.

호모할리콘드린의 합성

본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 호모할리콘드린 (예를 들어, 호모할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체의 제조에 적용될 수 있다. 예를 들어, 반응식 2B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-2-16)의 좌측 절반을 화학식 (R-2-I)의 우측 절반과 Ni/Zr-매개된 케톨화를 통해 커플링시켜 화학식 (HH-2-II)의 케톤을 수득하고, 이를 고리화하여 화학식 (HH-2-I)의 화합물을 수득하며, 이것이 호모할리콘드린 천연 생성물 또는 그의 유사체 또는 그에 대한 중간체이다.

반응식 2B

화학식 (HH-2-II)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (HH-2-I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

R^P1, R^P3, R^P4 및 R^P5는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

특정 실시양태에서, 화학식 (HH-2-II)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계는 산의 존재 하에 수행된다. 산은 루이스 산 또는 브뢴스테드 산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 산은 브뢴스테드산이다. 특정 실시양태에서, 산은 술폰산이다. 특정 실시양태에서, 산은 술폰산의 염이다. 특정 실시양태에서, 산은 피리디늄 염이다. 특정 실시양태에서, 산은 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS)이다. 특정 실시양태에서, 산은 촉매량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산은 화학량론적 양 (예를 들어, 대략 1 당량) 또는 과량 (예를 들어, 1 당량 초과)으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산은 과량으로 존재한다 (예를 들어, 약 5 당량).

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 PPTS의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계는 용매, 예컨대 CH₂Cl₂ 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 20℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 2시간 동안) 대략 20℃에서 CH₂Cl₂ 중 5 당량의 PPTS.

특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 실릴 보호기이고; R^P4 및 R^P5는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 TBS이고; R^P2는 TES이고; R^P4 및 R^P5는 수소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (HH-2-II)의 화합물은 화학식 (HH-2-IIA)의 화합물 또는 그의 염이다:

화학식 (L-2-16)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (HH-2-II)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화학식 (HH-2-II)의 화합물을 제공하는 커플링 단계는 본원에 제공된 바와 같은 Ni/Zr-매개된 케톨화이다. Ni/Zr-매개된 케톨화를 위해 본원에 제공된 임의의 시약 또는 조건이 커플링에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 니켈 착물, 지르코늄 착물 및 환원 금속의 존재 하에 수행된다. 반응은 또한 1종 이상의 추가의 시약, 예컨대 염기 또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 NiBr₂(dtbbpy)이다. 특정 실시양태에서, 지르코늄 착물은 Cp₂ZrCl₂이다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 아연이다. 특정 실시양태에서, 추가의 염기 또는 양성자 스캐빈저는 (t-Bu)₂(Me)Py이다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 아연 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 아연 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, 아연 금속 및 (t-Bu)₂(Me)Py의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 극성 용매, 예컨대 DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 DMI와 EtOAc (에틸 아세테이트)의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (HH-2-II)의 화합물의 제조 방법은 화학식 (HH-2-II)의 화합물의 1개 이상의 산소 원자를 탈보호시키는 1개 이상의 단계 (예를 들어, 이로써 화학식 (HH-2-IIA)의 화합물 또는 그의 염을 수득함)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 생성된 화합물 또는 그의 염을 이어서 고리화하여 화학식 (HH-2-I)의 화합물 또는 그의 염을 생성한다. 특정 실시양태에서, 탈보호 단계는 플루오라이드 공급원의 존재 하에 수행된다 (예를 들어, 1개 이상의 산소 원자가 실릴 기로 보호된 경우). 플루오라이드 공급원의 예가 본원에 제공된다.

화학식 (HH-2-I)의 화합물 또는 그의 염이 수득되면, 목적 화합물 (예를 들어, 호모할리콘드린 A, B, C 또는 그의 유사체 또는 그에 대한 중간체)을 수득하기 위한 1개 이상의 추가의 단계 (예를 들어, 탈보호, 보호, 치환, 첨가, 제거)를 수행할 수 있다.

노르할리콘드린의 합성

본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 노르할리콘드린 (예를 들어, 노르할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체의 제조에 적용될 수 있다. 예를 들어, 반응식 2C에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-2-15)의 좌측 절반을 화학식 (R-2-I)의 우측 절반과 Ni/Zr-매개된 케톨화를 통해 커플링시켜 화학식 (NH-2-II)의 케톤을 수득하고, 이를 고리화하여 화학식 (NH-2-I)의 화합물을 수득하며, 이것이 노르할리콘드린 또는 그의 유사체 또는 그에 대한 중간체이다.

반응식 2C

화학식 (NH-2-II)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (NH-2-I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

R^P3, R^P4 및 R^P5는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

R⁷은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

특정 실시양태에서, 화학식 (NH-2-II)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계는 산의 존재 하에 수행된다. 산은 루이스 산 또는 브뢴스테드 산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 산은 브뢴스테드산이다. 특정 실시양태에서, 산은 술폰산이다. 특정 실시양태에서, 산은 술폰산의 염이다. 특정 실시양태에서, 산은 피리디늄 염이다. 특정 실시양태에서, 산은 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS)이다. 특정 실시양태에서, 산은 촉매량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산은 화학량론적 양 (예를 들어, 대략 1 당량) 또는 과량 (예를 들어, 1 당량 초과)으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산은 과량으로 존재한다 (예를 들어, 약 5 당량).

특정 실시양태에서, R^P3은 실릴 보호기이고; R⁷은 임의로 치환된 알킬이고; R^P4 및 R^P5는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 TES이고; R⁷은 메틸이고; R^P4 및 R^P5는 수소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (NH-2-II)의 화합물은 화학식 (NH-2-IIA)의 화합물 또는 그의 염이다:

화학식 (L-2-15)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (NH-2-II)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화학식 (NH-2-II)의 화합물을 제공하는 커플링 단계는 본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화이다. Ni/Zr-매개된 케톨화를 위해 본원에 제공된 임의의 시약 또는 조건이 커플링에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 니켈 착물, 지르코늄 착물 및 환원 금속의 존재 하에 수행된다. 반응은 또한 1종 이상의 추가의 시약, 예컨대 염기 또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 NiBr₂(dtbbpy)이다. 특정 실시양태에서, 지르코늄 착물은 Cp₂ZrCl₂이다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 아연이다. 특정 실시양태에서, 추가의 염기 또는 양성자 스캐빈저는 (t-Bu)₂(Me)Py이다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 아연 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 아연 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, 아연 금속 및 (t-Bu)₂(Me)Py의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 극성 용매, 예컨대 DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 DMI와 EtOAc (에틸 아세테이트)의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다.

특정 실시양태에서, R^P3은 실릴 보호기이고; R⁷은 임의로 치환된 알킬이고; R^P4 및 R^P5는 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 TES이고; R⁷은 메틸이고; R^P4 및 R^P5는 TES이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (NH-2-II)의 화합물의 제조 방법은 화학식 (NH-2-II)의 화합물의 1개 이상의 산소 원자를 탈보호시키는 1개 이상의 단계 (예를 들어, 이로써 화학식 (NH-2-IIA)의 화합물 또는 그의 염을 수득함)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 생성된 화합물 또는 그의 염을 이어서 고리화하여 화학식 (NH-2-I)의 화합물 또는 그의 염을 생성한다. 특정 실시양태에서, 탈보호 단계는 플루오라이드 공급원의 존재 하에 수행된다 (예를 들어, 1개 이상의 산소 원자가 실릴 기로 보호된 경우). 플루오라이드 공급원의 예가 본원에 제공된다.

화학식 (NH-2-I)의 화합물 또는 그의 염이 수득되면, 방법은 목적 화합물 (예를 들어, 호모할리콘드린 A, B, C 또는 그의 유사체)을 수득하기 위한 1개 이상의 추가의 단계 (예를 들어, 탈보호, 보호, 치환, 첨가, 제거)를 포함할 수 있다.

추가의 할리콘드린 유사체의 합성

추가의 할리콘드린 유사체의 제조 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 추가의 할리콘드린 유사체의 제조에 적용될 수 있다. 예를 들어, 반응식 2D에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-2-6)의 좌측 절반을 화학식 (R-2-I)의 우측 절반과 Ni/Zr-매개된 케톨화를 통해 커플링시켜 화학식 (H3-2-II)의 케톤을 수득하고, 이를 고리화하여 화학식 (H3-2-I)의 화합물을 수득한다. 화학식 (H3-2-I)의 화합물을 추가의 합성 변환에 적용하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 2D

반응식 2D에 나타낸 바와 같이, 화학식 (H3-2-II)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (H3-2-I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

R^P4, R^P5 및 R^P6은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;

특정 실시양태에서, 화학식 (H3-2-II)의 화합물은 화학식 (H3-2-IIA)의 화합물 또는 그의 염이다:

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화합물 (2) 또는 그의 염의 제조 방법이다:

특정 실시양태에서, 화학식 (H3-2-II)의 화합물, 화합물 (C) 또는 그의 염의 고리화 단계는 산의 존재 하에 수행된다. 산은 루이스 산 또는 브뢴스테드 산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 산은 브뢴스테드산이다. 특정 실시양태에서, 산은 술폰산이다. 특정 실시양태에서, 산은 술폰산의 염이다. 특정 실시양태에서, 산은 피리디늄 염이다. 특정 실시양태에서, 산은 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS)이다. 특정 실시양태에서, 산은 촉매량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산은 화학량론적 양 (예를 들어, 대략 1 당량) 또는 과량 (예를 들어, 1 당량 초과)으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산은 과량으로 존재한다 (예를 들어, 약 5 당량). 특정 실시양태에서, 단계는 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 디클로로메탄 (DCM) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 20℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 9-11℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 PPTS의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 DCM 중 PPTS의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 2시간 동안) 대략 20℃에서 DCM 중 5 당량의 PPTS. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 3시간 동안) 대략 9-11℃에서 DCM 중 5 당량의 PPTS.

특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 산소 보호기이고; R^P4 및 R^P5는 수소이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 연결되어

를 형성하고; R^P4 및 R^P5는 수소이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6는 연결되어

를 형성하고; R^P4 및 R^P5는 수소이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R^P6, R^P4 및 R^P5는 각각 수소이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (C)의 1개 이상의 유리 히드록실 기는 산소 보호기 (예를 들어, 실릴 보호기)로 치환된다.

반응식 2D에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-2-6)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (H3-2-II)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (E-L)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (E-R)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함한다:

여기서

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

R^P4, R^P5 및 R^P6은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (H3-2-II), (E-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 커플링 단계는 본원에 제공된 Ni/Zr-매개된 케톨화이다. Ni/Zr-매개된 케톨화를 위해 본원에 제공된 임의의 시약 또는 조건이 커플링에 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 "Ni/Zr-매개된 케톨화 반응" 표제의 섹션을 참조한다.

특정 실시양태에서, Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 니켈 및 지르코늄 착물의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, Ni/Zr-매개된 케톨화 반응은 니켈 착물, 지르코늄 착물 및 환원 금속의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 니켈은 니켈 착물이다. 특정 실시양태에서, 니켈은 니켈(II) 또는 니켈(0) 착물이다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 화학식 NiX₂·(리간드)를 갖고, 여기서 X는 할로겐이고, "리간드"는 두자리 리간드이다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 용액 중 니켈 공급원과 "리간드"의 착물화 후에 사용된다. 특정 실시양태에서, 니켈 공급원은 NiCl₂이고; "리간드"는 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (tbbpy)이고; 니켈 착물은 화학식 NiCl₂·(tbbpy)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 니켈 공급원은 NiBr₂이고; "리간드"는 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (tbbpy)이고; 니켈 착물은 화학식 NiBr₂·(tbbpy)를 갖는다.

특정 실시양태에서, 지르코늄 착물은 Cp₂ZrCl₂이다. 특정 실시양태에서, Cp₂ZrCl₂는 화학양론적 양 또는 과량 (예를 들어, 1-4 당량)으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 아연 금속이다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 망가니즈 금속이다. 특정 실시양태에서, 아연 또는 망가니즈 금속은 과량으로 존재한다. 반응은 또한 1종 이상의 추가의 시약, 예컨대 염기 및/또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 (t-Bu)₂(Me)Py의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 양성자 스폰지 (예를 들어, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 아연 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 망가니즈 금속의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, 아연 금속 및 (t-Bu)₂(Me)Py의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, 망가니즈 금속 및 (t-Bu)₂(Me)Py의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 반응은 극성 용매, 예컨대 DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 DMI와 EtOAc (에틸 아세테이트)의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 DMI와 에탄올의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 30℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 커플링은 DMI 중 NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 망가니즈 금속의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 커플링은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 4시간 동안) 대략 30℃에서 DMI 중 대략 75 몰% NiBr₂(dtbbpy), 3.5 당량 Cp₂ZrCl₂ 및 7 당량 망가니즈 금속.

특정 실시양태에서, 커플링은 화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염, Cp₂ZrCl₂ 및 망가니즈 금속의 존재 하에 화학식 (L-2-6)의 화합물 또는 그의 염을 반응시키고; 이어서 NiBr₂(dtbbpy)를 반응 혼합물에 첨가함으로써 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 DMI 중 화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염, Cp₂ZrCl₂ 및 망가니즈 금속의 존재 하에 화학식 (L-2-6)의 화합물 또는 그의 염을 반응시키고; 이어서 DMI의 용액 중 NiBr₂(dtbbpy)를 반응 혼합물에 첨가함으로써 수행된다.

특정 실시양태에서, 커플링은 화학식 (R-L)의 화합물 또는 그의 염, Cp₂ZrCl₂ 및 망가니즈 금속의 존재 하에 화학식 (E-L)의 화합물 또는 그의 염을 반응시키고; 이어서 NiBr₂(dtbbpy)를 반응 혼합물에 첨가함으로써 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 DMI 중 화학식 (R-L)의 화합물 또는 그의 염, Cp₂ZrCl₂ 및 망가니즈 금속의 존재 하에 화학식 (E-L)의 화합물 또는 그의 염을 반응시키고; 이어서 DMI의 용액 중 NiBr₂(dtbbpy)를 반응 혼합물에 첨가함으로써 수행된다.

화학식 (H3-2-II), (E-1)의 화합물 또는 그의 염을 수득하기 위한 커플링 반응을 수행하여 임의의 양의 생성물을 수득할 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응을 수행하여 1 g, 2 g, 5 g, 10 g, 20 g, 30 g, 50 g, 100 g, 200 g, 500 g 또는 1 kg 초과의 생성물을 수득한다. 특정 실시양태에서, 반응을 수행하여 1 g 미만의 생성물을 수득한다. 특정 실시양태에서, 반응을 수행하여 1 g 내지 100 g의 생성물을 수득한다. 특정 실시양태에서, 반응을 수행하여 대략 1 g, 2 g, 5 g, 10 g, 20 g, 30 g, 40 g, 50 g, 60 g, 70 g, 80 g, 90 g 또는 100 g의 생성물을 수득한다.

특정 실시양태에서, X¹은 할로겐이고, R^S는 임의로 치환된 피리딜이다. 특정 실시양태에서, X¹는 -I이다. 특정 실시양태에서, R^S는 2-피리딜이다. 특정 실시양태에서, X¹는 -I이고; R^S는 2-피리딜이다.

특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 연결되어

를 형성하고; R^P4 및 R^P5는 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 연결되어

를 형성하고; R^P4 및 R^P5는 TES이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (H3-2-II)의 화합물의 제조 방법은 화학식 (H3-2-II)의 화합물의 1개 이상의 산소 원자를 탈보호시키는 (예를 들어, 기 R^P4, R^P5 및/또는 R^P6을 제거하는) 1개 이상의 단계 (예를 들어, 이로써 화학식 (H3-2-IIA)의 화합물 또는 그의 염을 수득함)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 생성된 화합물 또는 그의 염을 이어서 고리화 단계에 사용하여 화학식 (H3-2-I)의 화합물 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 마찬가지로, 화학식 (E-1)의 화합물의 제조 방법은 화학식 (E-1)의 화합물의 1개 이상의 산소 원자를 탈보호시키는 (예를 들어, 기 R^P4, R^P5 및/또는 R^P6을 제거하는) 1개 이상의 단계 (예를 들어, 이로써 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 수득함)를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 생성된 화합물 또는 그의 염을 이어서 고리화 단계에 사용하여 화학식 (2)의 화합물을 수득할 수 있다.

특정 실시양태에서, 탈보호 단계는 플루오라이드 공급원의 존재 하에 수행된다 (예를 들어, R^P4, R^P5 및/또는 R^P6이 실릴 보호기인 경우). 플루오라이드 공급원의 예가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 플루오라이드 공급원은 TBAF이다. 특정 실시양태에서, 탈보호 단계는 이미다졸 히드로클로라이드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, R^P4 및 R^P5는 TES이고; 탈보호 단계 (이로써 R^P4 및 R^P5를 제거함)는 TBAF 및 이미다졸 히드로클로라이드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 연결되어

를 형성하고; R^P4 및 R^P5는 TES이고; 탈보호 단계 (이로써 R^P6, R^P4 및 R^P5를 제거함)는 TBAF 및 이미다졸 히드로클로라이드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 THF 중에서 수행된다.

화학식 (H3-2-I), (E-1)의 화합물 또는 그의 염이 수득되면, 방법은 목적 화합물을 수득하기 위한 1개 이상의 추가의 단계 (예를 들어, 탈보호, 보호, 치환, 첨가, 제거)를 포함할 수 있다.

할리콘드린의 아미노 유사체의 합성

할리콘드린의 아미노 유사체, 예컨대 화학식 (H3-A)의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 (H3-A)의 화합물은 화학식 (H3-OH)의 화합물을 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 1급 히드록실 기 (반응식 4에서 *로 표시됨)는 화학식 (H3-A)의 화합물을 화학식 X^L-R^L의 시약으로 처리함으로써 이탈기 -OR^L로 전환된다. 이어서 기 -OR^L은 아민 또는 아민 전구체로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 1급 -OR^L 기를 아지드 (-N₃)로 치환하는 (즉, 이로써 화학식 (H3-N3)의 화합물을 수득함) 단계를 포함한다. 이어서 아지드 모이어티를 아민으로 환원시켜 화학식 (H3-A)의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 4

특정 실시양태에서, 화학식 (H3-A)의 화합물은 화합물 (1) 또는 그의 염이다. 따라서, 화합물 (1) 및 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1)은 화합물 (2)를 화학식 (A)의 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이 단계에서, 화합물 (2)의 1급 히드록실 기 (반응식 2에서 *로 표시됨)는 화합물 (2)를 화학식 X^L-R^L의 시약으로 처리함으로써 이탈기 -OR^L로 전환된다. 특정 실시양태에서, 이탈기는 술포네이트이다 (즉, R^L은 임의로 치환된 술포닐임). 이어서 기 -OR^L은 아민 또는 아민 전구체로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 1급 -OR^L 기를 아지드 (-N₃)로 치환하는 (즉, 이로써 화학식 (B)의 화합물을 수득함) 단계를 포함한다. 이어서 화학식 (B)의 화합물의 아지드 모이어티를 아민으로 환원시켜 화합물 (1)을 수득할 수 있다.

반응식 2

상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 (H3-N3)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 (H3-A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

R^P4, R^P5 및 R^P6은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

특정 실시양태에서, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계를 포함하는, 화합물 (1) 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

화학식 (H3-A)의 화합물, 화합물 (1) 또는 그의 염을 형성하는 환원 단계는 아지드를 아민으로 환원시킬 수 있는 임의의 시약 또는 조건의 존재 하에 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Chem. Rev., 1988, 88 (2), pp 297-368] 참조). 특정 실시양태에서, 환원 단계는 포스핀 시약의 존재 하에 수행된다 (즉, 슈타우딩거 반응). 특정 실시양태에서, 포스핀은 트리알킬포스핀이다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 트리아릴포스핀이다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 트리페닐포스핀 (Ph₃P)이다. 특정 실시양태에서, 포스핀 시약은 중합체-결합된 포스핀이다. 특정 실시양태에서, 포스핀 시약은 중합체-결합된 트리페닐포스핀이다. 특정 실시양태에서, 포스핀을 사용한 처리 후 물을 사용한 처리, 예를 들어 수성 후처리가 이어진다.

특정 실시양태에서, 대략 1 당량의 포스핀 시약이 사용된다. 특정 실시양태에서, 1 당량 초과의 포스핀 시약이 사용된다. 특정 실시양태에서, 대략 1-10 당량의 포스핀 시약이 사용된다. 특정 실시양태에서, 대략 1-5 당량의 포스핀 시약이 사용된다. 특정 실시양태에서, 대략 3 당량의 포스핀이 사용된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 THF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 THF 및 물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 25℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 반응은 THF 및 물 중 중합체-결합된 PPh₃의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 70시간 동안) 대략 25℃에서 THF 및 물 중 3 당량의 중합체-결합된 PPh₃.

특정 실시양태에서, 생성물은 침전에 의해 정제 및 단리된다. 특정 실시양태에서, 생성물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 생성물은 칼럼 크로마토그래피와 침전의 조합을 사용하여 단리 및 정제된다.

특정 실시양태에서, R^P6은 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (B) 및 화합물 (1)의 1개 이상의 유리 히드록실 기는 산소 보호기 (예를 들어, 실릴 보호기)로 치환된다.

화합물 (B)의 아지드 또는 화학식 (H3-N3)의 화합물을 아민으로 전환시키기 위해 다른 시약 및 조건이 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 환원 단계는 팔라듐 및 수소 (예를 들어, Pd/C 및 H₂)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 환원 단계는 히드라이드 (즉, H^-) 공급원의 존재 하에 수행된다.

반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 (H3-L)의 화합물 또는 그의 염을 아지드의 존재 하에 반응시켜 화학식 (H3-N3)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (H3-N3)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R^L은 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, 임의로 치환된 포스포릴 또는 임의로 치환된 아실이고;

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 방법은 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 아지드의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:

여기서

R^L은 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, 임의로 치환된 포스포릴 또는 임의로 치환된 아실이다.

화학식 (H3-N3)의 화합물, 화합물 (B) 또는 그의 염을 형성하는 반응은 아지드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 아지드는 아지드 염이다. 특정 실시양태에서, 아지드는 아지드화나트륨 (NaN₃) 또는 아지드화칼륨 (KN₃)이다. 특정 실시양태에서, 아지드는 테트라알킬암모늄 아지드 (즉, [(알킬)₄N]N₃)이다. 특정 실시양태에서, 아지드는 테트라부틸암모늄 아지드 ([n-Bu₄N]N₃)이다. 특정 실시양태에서, 대략 1 당량의 아지드가 존재한다. 특정 실시양태에서, 1 당량 초과의 아지드가 존재한다. 특정 실시양태에서, 대략 1-10 당량의 아지드가 존재한다. 특정 실시양태에서, 대략 5-10 당량이 존재한다. 특정 실시양태에서, 대략 8 당량의 아지드가 존재한다.

특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 특정 실시양태에서, 용매는 비극성 용매이다. 특정 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 내지 대략 150℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 100℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 반응은 톨루엔 중 테트라부틸암모늄 아지드 ([n-Bu₄N]N₃)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 100℃에서 톨루엔 중 테트라부틸암모늄 아지드 ([n-Bu₄N]N₃)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 5시간 동안) 대략 100℃에서 톨루엔 중 8 당량의 테트라부틸암모늄 아지드 ([n-Bu₄N]N₃).

특정 실시양태에서, R^P6은 수소이고, R^L은 Ts이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 산소 보호기이고, R^L은 Ts이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 실릴 보호기이고, R^L은 Ts이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (A) 및 화합물 (B)의 1개 이상의 유리 히드록실 기는 산소 보호기 (예를 들어, 실릴 보호기)로 치환된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 또는 그의 염이다:

"Ts"는 화학식:

의 토실 기이다.

화학식 (H3-OH)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 X^L-R^L의 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (H3-L)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (H3-L)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

X^L은 할로겐 또는 이탈기이고;

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 방법은 화합물 (2) 또는 그의 염을 화학식 X^L-R^L의 시약 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:

여기서

X^L은 할로겐 또는 이탈기이고;

화학식 (H3-L)의 화합물, 화합물 (A) 또는 그의 염을 형성하는 반응은 화학식 X^L-R^L의 시약의 존재 하에 수행된다. 전체 변환은 출발 물질의 1급 히드록실 기를 화학식 -OR^L의 이탈기 (예를 들어, 술포닐 이탈기)로 전환시킨다.

특정 실시양태에서, 화학식 X^L-R^L의 시약은 술폰화제이다. 유리 히드록실 기를 술포네이트 이탈기로 전환시킬 수 있는 술폰화 시약은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 X^L-R^L의 시약은 술포닐 할라이드이다 (여기서, R^L은 임의로 치환된 술포닐임). 특정 실시양태에서, 시약은 토실 할라이드 (즉, X^L-Ts)이다. 특정 실시양태에서, 시약은 술포닐 클로라이드이다 (X¹은 염소이고, R^L은 임의로 치환된 술포닐임). 특정 실시양태에서, 시약은 토실 클로라이드 (TsCl)이다. 특정 실시양태에서, 대략 1 당량의 시약이 사용된다. 특정 실시양태에서, 1 당량 초과의 시약이 사용된다. 특정 실시양태에서, 대략 3 당량의 시약이 사용된다.

특정 실시양태에서, 반응은 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 질소 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아민 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 트리알킬아민 염기이다. 아민 염기의 예는 트리에틸아민 (TEA) 및 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민 (TEA)이다. 특정 실시양태에서, 염기는 헤테로시클릭 염기이다. 헤테로시클릭 염기의 예는 피리딘 및 이미다졸 염기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대략 1 당량의 염기가 사용된다. 특정 실시양태에서, 1 당량 초과의 염기가 사용된다. 특정 실시양태에서, 과량 (예를 들어, 대략 6 당량)의 염기가 사용된다.

특정 실시양태에서, 반응은 루이스 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 루이스 산은 디부틸주석 옥시드이다. 특정 실시양태에서, 루이스 산은 1 당량 이하 (예를 들어, 0.5 당량)로 존재한다.

특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 25℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 반응은 TsCl, TEA 및 루이스 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 TsCl, TEA 및 디부틸주석 옥시드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 DCM 중 TsCl, TEA 및 디부틸주석 옥시드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 25℃에서 DCM 중 TsCl, TEA 및 디부틸주석 옥시드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 3시간 동안) 대략 25℃에서 DCM 중 3 당량의 TsCl, 과량의 TEA (예를 들어, 대략 6 당량), 및 1 당량 미만의 디부틸주석 옥시드 (예를 들어, 0.6 당량).

특정 실시양태에서, R^P6은 수소이고, R^L은 Ts이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 산소 보호기이고, R^L은 Ts이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 실릴 보호기이고, R^L은 Ts이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (A) 및 화합물 (2)의 1개 이상의 유리 히드록실 기는 산소 보호기 (예를 들어, 실릴 보호기)로 치환된다.

출발 물질 (즉, 화학식 (H3-OH)의 화합물, 화합물 (2) 및 그의 염)의 제조 방법은 본원에, 예를 들어 추가의 할리콘드린 유사체의 합성 표제의 하위섹션 하에 제공된다.

"우측 절반" 빌딩 블록의 제조

할리콘드린 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C; 호모할리콘드린 A, B, C, 노르할리콘드린 A, B, C, 및 그의 유사체)의 "우측 절반" 빌딩 블록의 제조에 유용한 방법이 또한 본원에 제공된다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이, 화학식 (R-2-I)의 화합물은 우측 절반 빌딩 블록으로서 유용하다. 하기 반응식 3A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-2-I)의 화합물은 화학식 (R-4-11B)의 화합물의 치환 (즉, 기 -OR^P7의 기 -X¹로의 치환)에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (R-4-11B)의 화합물은 화학식 (R-4-11A)의 화합물의 1개 이상의 산소 원자를 탈보호 및 재보호시켜, 기 -OR^P5에서 기 -OR^P7로 1회 경우 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 3A에 또한 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-4-11)의 화합물은 화학식 (R-4-10)의 화합물을 고리화함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 화학식 (R-4-10)의 화합물은 화학식 (R-4-8)의 화합물을 화학식 (R-4-9)의 화합물과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.

반응식 3A

반응식 3A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-4-11B)의 화합물 또는 그의 염을 친핵체의 존재 하에 반응시켜, 기 -OR^P7을 기 -X¹로 치환하는 단계를 포함하는, 화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

를 형성하고;

R^P5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

R^P7은 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, 임의로 치환된 포스포릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

임의로 여기서 R^P5 및 R^P7은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (E-R-1)의 화합물 또는 그의 염을 친핵체의 존재 하에 반응시켜, 기 -OR^P7을 기 -X¹로 치환하는 단계를 포함하는, 화학식 (E-R)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:

여기서

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

임의로 여기서 R^P5 및 R^P7은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.

상기 기재된 바와 같이, 화학식 (R-2-I), (E-R)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법은 화학식 (R-4-11B)의 화합물 또는 그의 염을 친핵체의 존재 하에 반응시켜, 이탈기 -OR^P7을 기 -X¹로 치환하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 친핵체는 할라이드 음이온 (예를 들어, Cl^-, Br^-, I^-, F^-)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 할라이드 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응을 아이오다이드 염 (예를 들어, NaI, KI)의 존재 하에 수행하여, 이에 의해 이탈기 -OR^P7을 기 -I로 치환한다. 특정 실시양태에서, 아이오다이드 염은 아이오딘화나트륨 (NaI)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 NaI의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 극성 용매 (예를 들어, DMF 또는 DMI) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 DMI 중 NaI의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 2-5시간 동안) 실온에서 DMF 중 5 당량의 NaI. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 2-5시간 동안) 실온에서 DMI 중 5 당량의 NaI.

특정 실시양태에서, 기 -OR^P7은 이탈기이다. 특정 실시양태에서, 기 -OR^P7은 -O-술포닐이다. 특정 실시양태에서, 기 -OR^P7은 -OMs이다. 특정 실시양태에서, 기 -OR^P7은 -OTs이다. 특정 실시양태에서, 기 -OR^P7은 -OTf이다. 특정 실시양태에서, 기 -OR^P7은 -O-아실이다. 특정 실시양태에서, 기 -OR^P7은 -O-포스포릴이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 TES이다. 특정 실시양태에서, -OR^P7은 -OTf이고, R^P5는 TES이다.

반응식 3A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-4-11B)의 화합물은 화학식 (R-4-11A)의 화합물의 1개 이상의 산소 원자를 탈보호 및 재보호시켜, 기 -OR^P5에서 기 -OR^P7로 1회 경우 전환시킴으로써 제조될 수 있다.

예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-11B)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공되며, 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (R-4-11A)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 화학식 (R-4-11C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

이어서

(b) 화학식 (R-4-11C)의 화합물 또는 그의 염을 재보호시키는 1개 이상의 단계로 화학식 (R-4-11B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (E-R-2)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

(b) 단계 (a)의 생성물을 재보호시키는 1개 이상의 단계로 화학식 (E-R-1)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

여기서

R^P5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

상기 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-4-11A) 및 (E-R-2)의 화합물을 탈보호시켜 기 R^P5를 제거할 수 있다 (즉, 단계 (a)). 특정 실시양태에서, R^P5 기는 실릴 보호기이고; 단계 (a)는 플루오라이드 공급원의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; 단계 (a)는 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; 단계 (a)는 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산은 p-톨루엔술폰산 (TsOH)이다. 특정 실시양태에서, 산은 p-톨루엔술폰산 1수화물 (TsOH·H₂O)이다. 특정 실시양태에서, 산은 촉매량으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 탈보호 단계는 DCM 및 알콜 (예를 들어, ROH) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호는 DCM 및 MeOH 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호는 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호는 대략 25℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; 탈보호는 DCM 및 알콜 중 TsOH·H₂O의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 4시간 동안) 대략 25℃에서 DCM 및 MeOH 중 촉매 TsOH·H₂O (예를 들어, 0.02 당량).

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-11B) 또는 (E-R-1)의 화합물 상에, -OR^P7은 술포네이트 이탈기이고, R^P5는 실릴 보호기이고; 단계 (b)는 술폰화 시약 및 염기의 존재 하에 수행되고 (이에 의해 술포닐 기로서 R^P7가 설치됨), 이어서 실릴화 시약 및 염기의 존재 하에 수행된다 (이에 의해 실릴 기로서 R^P5가 설치됨). 특정 실시양태에서, 술폰화 시약은 트리플레이트화 시약이다. 특정 실시양태에서, 술폰화 시약은 Tf₂O이다. 특정 실시양태에서, 실릴화 시약은 TESOTf이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아민 또는 피리딘 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 2,4,6-콜리딘이다.

특정 실시양태에서, 보호 단계는 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 DCM이다. 특정 실시양태에서, 보호 단계는 실온 미만에서 수행된다 (예를 들어, 약 -78℃ 내지 -40℃; 약 -78℃ 내지 0℃; 약 -78℃ 내지 실온).

특정 실시양태에서, -OR^P7는 -OTf이고, R^P5는 TES이고; 단계 (b)는 Tf₂O 및 염기의 존재 하에 수행되고, 이어서 TESOTf 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 DCM 중 Tf₂O 및 2,4,6-콜리딘의 존재 하에 수행되고, 이어서 TESOTf를 첨가한다. 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: 대략 -78℃에서 DCM 중 대략 1.4 당량의 Tf₂O 및 5 당량의 2,4,6-콜리딘, 이어서 1.4 당량의 TESOTf의 첨가 및 대략 -40℃로 가온.

반응식 3A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-4-10)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (R-4-11A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께

를 형성하고;

각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로, 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

R⁸은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (E-R-3)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (E-R-2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함한다:

여기서

각 경우의 R^P5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

R⁸은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-10), (E-R-3)의 화합물 또는 그의 염의 고리화 단계는 무수물 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 무수물 시약은 벤조산 무수물이다. 특정 실시양태에서, 시약은 니트로벤조산 무수물이다. 특정 실시양태에서, 무수물은 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (MNBA)이다. 무수물 시약은 촉매량, 화학량론적 양 또는 과량으로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 무수물 시약은 화학식 (R-4-10) 또는 (E-R-3)의 화합물에 비해 과량 (즉, 1 당량 초과)으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 무수물은 대략 3 당량으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 반응은 카르복실기 -CO₂R⁸ 또는 -CO₂H를 활성화시킬 수 있는 친핵성 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 친핵성 시약은 피리딘이다. 특정 실시양태에서, 친핵성 시약은 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이다. 특정 실시양태에서, 친핵성 시약은 화학식 (R-4-10) 또는 (E-R-3)의 화합물에 비해 과량 (즉, 1 당량 초과)으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 시약은 대략 6 당량으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 질소 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아민 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 트리알킬아민 염기 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필 에틸아민)이다. 특정 실시양태에서, 염기는 헤테로아릴 염기 (예를 들어, 피리딘 염기, 이미다졸 염기)이다. 특정 실시양태에서, 염기는 디이소프로필 에틸아민 (DIPEA)이다. 특정 실시양태에서, 염기는 화학식 (R-4-10)의 화합물에 비해 과량 (즉, 1 당량 초과)으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 염기는 대략 6 당량으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 용매 (예를 들어, 톨루엔) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호는 DCM 및 MeOH 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 70℃ 또는 80℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 무수물 시약, 친핵성 시약 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 무수물 시약은 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물이다. 특정 실시양태에서, 친핵성 시약은 DMAP이다. 특정 실시양태에서, 염기는 트리알킬아민 염기, 예컨대 DIPEA이다. 특정 실시양태에서, 단계는 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (MNBA), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 및 디이소프로필 에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 수행된다.

예를 들어, 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: 대략 70℃에서 톨루엔 중 6 당량 MNBA, 12 당량 DMAP, 및 6 당량 DIPEA. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 6시간 동안) 대략 80℃에서 톨루엔 중 3 당량 MNBA, 6 당량 DMAP, 및 6 당량 DIPEA. 특정 실시양태에서, 반응은 화학식 (R-4-10) 또는 (E-R-3)의 화합물 또는 그의 염을 반응 혼합물에 서서히 첨가 (즉, 적가)하는 것을 수반한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-10)의 화합물은 화학식 (R-4-10A)의 화합물 또는 그의 염이다:

의 고리를 형성하고; R⁸은 수소이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R⁸은 수소이다.

화학식 (R-4-10)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공되며:

방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (R-4-8)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-4-9)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키켜 화학식 (R-4-10B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

이어서

(b) 화학식 (R-4-10B)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (R-4-10)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계,

여기서

X³ 및 X²는 각각 독립적으로 할로겐 또는 이탈기이고;

를 형성하고;

각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (E-R-4)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (E-R-5)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (E-R-6)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

이어서

(b) 화학식 (E-R-6)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (E-R-7)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 염을 수득하는 단계:

여기서

X³ 및 X²는 각각 독립적으로 할로겐 또는 이탈기이고;

특정 실시양태에서, 상기 단계 (a) (화학식 (R-4-10B), (E-R-6)의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위함)는 Ni/Cr-매개된 환원성 커플링 반응이고; 상기 단계 (b) (화학식 (R-4-10), (E-R-7)의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위함)는 산-촉진된 또는 염기-촉진된 분자내 푸란 고리화이다. 단계 (a) 및 (b)에 대한 시약 및 조건은, 예를 들어 2016년 11월 3일에 공개된 국제 PCT 출원 공개 WO 2016/176560 및 2016년 1월 7일에 공개된 WO 2016/003975 (이들의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에서 찾을 수 있다.

Ni/Cr-매개된 환원성 커플링 (즉, 단계(a))은 니켈 및 크로뮴의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 니켈은 니켈 착물이다. 니켈 착물의 예는 도 9b에 나타낸 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 (Et)₂Phen·NiCl₂이다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 하기이다:

특정 실시양태에서, 니켈 착물은 촉매량으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 크로뮴은 크로뮴 착물이다. 특정 실시양태에서, 크로뮴 착물은 크로뮴 염 및 키랄 리간드로부터 제조된다. 특정 실시양태에서, 크로뮴 염은 CrCl₂ 또는 CrCl₃이다. 특정 실시양태에서, 키랄 리간드는 키랄 술폰아미드이다. 키랄 리간드의 예는 도 9b에 제시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 키랄 리간드는 (S)-4-G이다. 특정 실시양태에서, 키랄 술폰아미드 리간드는 하기 또는 그의 염 중 하나이다:

특정 실시양태에서, 크로뮴 착물은 촉매량으로 존재한다.

Ni/Cr-매개된 환원성 커플링은 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 커플링은 리튬 염 (예를 들어, LiCl 또는 LiBr)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 환원 금속, 예컨대 아연 또는 망가니즈 (예를 들어, 아연 또는 망가니즈 금속)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 지르코늄 (예를 들어, ZrCp₂Cl₂)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 아연 금속이다. 특정 실시양태에서, 금속은 망가니즈 금속이다. 특정 실시양태에서, 커플링은 염기 또는 양성자 스캐빈저 (예를 들어, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 양성자 스폰지 (예를 들어, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴 (MeCN)이다. 특정 실시양태에서, 탈보호는 DCM 및 MeOH 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 30℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, Ni/Cr-매개된 환원성 커플링은 니켈 착물, 크로뮴 염, 술폰아미드 리간드, 리튬 염, 지르코늄 착물, 환원 금속, 및 염기 또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링 단계는 (Et)₂Phen·NiCl₂, CrCl₂, (S)-4-G, LiCl, ZrCp₂Cl₂, 망가니즈 금속, 및 염기 또는 양성자 스캐빈저 (예를 들어, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘)의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 2시간 동안) 실온에서 MeCN 중 2 mol% (Et)₂Phen·NiCl₂, 10 mol% CrCl₂, 10 mol% 리간드 (S)-4-G, 2 당량 LiCl, 2.5 당량 ZrCp₂Cl₂, 과량 망가니즈 금속, 및 2.5 당량 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘.

특정 실시양태에서, Ni/Cr-매개된 환원성 커플링은 니켈 착물, 크로뮴 염, 술폰아미드 리간드, 지르코늄 착물, 환원 금속, 및 염기 또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 화학식:

의 니켈 착물, CrCl₃, 화학식:

의 술폰아미드 리간드, Cp₂ZrCl₂, 망가니즈 금속, 및 염기 또는 양성자 스캐빈저 (예를 들어, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 및/또는 양성자 스폰지 (예를 들어, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 MeCN 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 30℃에서 수행된다. 예를 들어, 커플링은 하기 조건 하에 수행될 수 있다: 대략 30℃에서 MeCN 중 3 mol%의 화학식:

의 니켈 착물, 20 몰% CrCl₃, 20 mol%의 화학식:

의 술폰아미드 리간드, 2.6 당량 Cp₂ZrCl₂, 2 당량 망가니즈 금속, 및 2 당량의 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘, 및 양성자 스폰지.

특정 실시양태에서, 단계 (b) (화학식 (R-4-10)의 화합물, (E-R-7) 또는 그의 염을 제조하기 위함)는 루이스 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 루이스 산은 AgOTf이다. 특정 실시양태에서, 루이스 산은 Ag₂O이다. 특정 실시양태에서, 루이스 산은 SrCO₃이다. 루이스 산은 촉매량, 화학량론적 양 또는 과량으로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 단계 (b)는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 카르보네이트 염이다. 특정 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨 (K₂CO₃)이다.

특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 MeOH이다. 특정 실시양태에서, 용매는 MeCN이다. 특정 실시양태에서, 반응은 MeOH 및 물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 50-60℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 60℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 55℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 푸란 고리화에 영향을 주는 것 이외에, 반응 조건은 에스테르 -CO₂R⁸ (여기서 R⁸은 생성물 (E-R-7) 또는 (R-4-10)에서 수소임)을 가수분해하기에 충분하다.

예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 3시간 동안) 60℃에서 MeCN 중 10 당량 K₂CO₃. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 55℃에서 MeOH 및 물 중 K₂CO₃의 존재 하에 수행된다. 또 다른 예로서, 반응은 하기 조건 하에 수행될 수 있다: (예를 들어, 23시간 동안) 대략 55℃에서 MeOH 및 물 중 10 당량 K₂CO₃.

의 고리를 형성하고; R^P8은 수소이고; R⁸은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P8은 수소이고; R⁸은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P8은 수소이고; R⁸은 수소이다.

반응식 3B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-4-8)의 화합물은 화학식 (R-4-7)의 화합물의 에스테르 모이어티 (-CO₂R⁸)를 알데히드 모이어티로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (R-4-7)의 화합물은 화학식 (R-4-5B)의 화합물을 화학식 (R-4-6)의 화합물과 커플링시키고, 이어서 부가물 또는 부가물의 탈보호된 형태의 고리화를 통해 피란 고리를 형성함으로써 제조될 수 있다. 다시, 화학식 (R-4-5B)의 화합물은 화학식 (R-4-5A)의 화합물의 에스테르 모이어티 (-CO₂R⁸)를 알데히드 모이어티로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (R-4-5A)의 화합물은 화학식 (R-4-2)의 화합물을 화학식 (R-4-3)의 올레핀과 커플링시켜 제조될 수 있는 화학식 (R-4-4)의 화합물을 고리화함으로써 제조될 수 있다. 반응식 3B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-4-2)의 화합물은 화학식 (R-4-1)의 화합물의 락톤을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.

반응식 3B

반응식 3B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-4-7)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 (R-4-8)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본워에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (E-R-8)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (E-R-4)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함한다:

여기서

화학식 (R-4-7), (E-R-8)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계는 에스테르 기 -CO₂R⁸을 알데히드 기로 전환시킨다. 특정 실시양태에서, 환원 단계는 히드라이드 (즉, H^-) 공급원의 존재 하에 수행된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 히드라이드 공급원이 이러한 변환에 사용될 수 있다. 히드라이드 공급원의 예는 수소화알루미늄리튬 (LAH), 수소화붕소나트륨 (NaBH₄), 수소화붕소리튬 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 히드라이드 시약은 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)이다. 특정 실시양태에서, 히드라이드 공급원은 화학량론적 양 또는 과량으로 존재한다.

환원 단계는 임의로 -CO₂R⁸ 모이어티를 알콜로 환원시키고, 이어서 생성된 알콜을 알데히드로 산화시켜 화학식 (R-4-7), (E-R-8)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 환원 단계는 DIBAL의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 DCM이다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 미만에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: 대략 -78℃에서 DCM 중 DIBAL. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1-2시간 동안) 대략 -78℃에서 DCM 중 대략 2.3 당량 DIBAL.

의 고리를 형성하고; R^P8은 수소이고; R⁸은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P8은 수소이고, R⁸은 에틸이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P8은 수소이고, R⁸은 메틸이다.

반응식 3B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-4-7)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공되며:

방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 커플링 화학식 (R-4-5B)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-4-6)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (R-4-7A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(a-i) 화학식 (R-4-7A)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호 및 고리화하여 화학식 (R-4-7)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 여기서

를 형성하고;

각 경우의 R^P5, R^P8 및 R^P9는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고; 임의로 여기서 2개의 R^P9 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-5B) 및 (R-4-6)의 화합물을 커플링시키는 단계 (즉, 단계 (a))후에, 방법은 하기 단계를 포함한다:

(b) 화학식 (R-4-7A)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 화학식 (R-4-7B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

;

(c) 고리화하여 화학식 (R-4-7C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및 임의로

(d) 화학식 (R-4-7C)의 화합물 또는 그의 염을 1개 이상의 산소 원자에서 재보호시켜 화학식 (R-4-7B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (E-R-9)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (E-R-10)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (E-R-11)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

;

(b) 화학식 (E-R-11)의 화합물 또는 그의 염을 기 R^P5 및 R^P8 제거에 충분한 조건 하에 탈보호시켜 화학식 (E-R-12)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

;

(c) 화학식 (E-R-12)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호 및 고리화하여 화학식 (E-R-13)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(d) 화학식 (E-R-13)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (E-R-14)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 염을 수득하는 단계:

여기서

특정 실시양태에서, 상기 단계 (a) (화학식 (R-4-7A), (E-R-11)의 화합물, 또는 그의 염을 형성함)은 Ni/Cr-매개된 환원성 커플링 반응이고; 단계 (a-i) 또는 (c) (화학식 (R-4-7), (E-R-13)의 화합물 또는 그의 염을 형성함)는 케탈 탈보호 및 산-촉진된 분자내 피란 고리화이다. 상기 단계 (a), (a-i) 및/또는 (c)에 대한 시약 및 조건은, 예를 들어 2016년 11월 3일에 공개된 국제 PCT 공개 WO 2016/176560 및 2016년 1월 7일에 공개된 WO 2016/003975 (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에서 찾을 수 있다.

Ni/Cr-매개된 환원성 커플링 (즉, 단계 (a))은 니켈 및 크로뮴의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 니켈은 니켈 착물이다. 니켈 착물은 도 9b에 제시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 (Et)₂Phen·NiCl₂이다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 하기이다:

특정 실시양태에서, 니켈 착물은 촉매량으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 크로뮴은 크로뮴 착물이다. 특정 실시양태에서, 크로뮴 착물은 크로뮴 염 및 키랄 리간드로부터 제조된다. 특정 실시양태에서, 크로뮴 염은 CrCl₂ 또는 CrCl₃이다. 특정 실시양태에서, 키랄 리간드는 키랄 술폰아미드이다. 키랄 리간드는 도 9b에 제시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 키랄 리간드는 (S)-4-G이다. 특정 실시양태에서, 술폰아미드 리간드는 하기 또는 그의 염 중 하나이다:

특정 실시양태에서, 크로뮴 착물은 촉매량으로 존재한다.

Ni/Cr-매개된 환원성 커플링은 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 커플링은 리튬 염 (예를 들어, LiCl)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 환원 금속, 예컨대 아연 또는 망가니즈 (예를 들어, 아연 또는 망가니즈 금속)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 아연 금속이다. 특정 실시양태에서, 환원 금속은 망가니즈 금속이다. 특정 실시양태에서, 커플링은 지르코늄 (예를 들어, ZrCp₂Cl₂)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 염기 또는 양성자 스캐빈저 (예를 들어, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 양성자 스폰지 (예를 들어, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 MeCN이다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 40℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, Ni/Cr-매개된 환원성 커플링은 니켈 착물, 크로뮴 염, 술폰아미드 리간드, 리튬 염, 지르코늄 착물, 환원 금속, 및 염기 또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링 단계는 (Et)₂Phen·NiCl₂, CrCl₂, (S)-4-F, LiCl, 망가니즈 금속 및 ZrCp₂Cl₂의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 3시간 동안) 실온에서 MeCN 중 2 mol% (Et)₂Phen·NiCl₂, 10 mol% CrCl₂, 10 mol% 리간드 (S)-4-F, 2 당량 LiCl, 과량의 망가니즈 금속, 2.5 당량 ZrCp₂Cl₂.

특정 실시양태에서, 커플링은 화학식:

의 니켈 착물, CrCl₂, 화학식:

의 술폰아미드 리간드, Cp₂ZrCl₂, 망가니즈 금속, 및 염기 또는 양성자 스캐빈저 (예를 들어, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 및/또는 양성자 스폰지 (예를 들어, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌))의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 40℃에서 MeCN 중에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 19시간 동안) 대략 40℃에서 MeCN 중 0.5 mol% 이상의 화학식:

의 니켈 착물, 20 mol% CrCl₂, 20 mol%의 화학식:

의 술폰아미드 리간드, 1.1 당량 Cp₂ZrCl₂, 4 당량 망가니즈 금속, 및 양성자 스폰지.

특정 실시양태에서, R^P5 및 R^P8은 실릴 보호기이고; 단계 (b)에서의 탈보호는 플루오라이드 공급원의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)이다.

의 고리를 형성하고; 2개의 R^P9는 함께 연결되어

를 형성하고; R^P8은 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 실릴 보호기이고; R⁸은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; 2개의 R^P9는 함께 연결되어

를 형성하고; R^P8은 MPM이고; R⁸은 에틸이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; 2개의 R^P9는 함께 연결되어

를 형성하고; R^P8은 TBS이고; R⁸은 메틸이다.

단계 (a-i) 및 (c) (화학식 (R-4-7), (E-R-13)의 화합물 또는 그의 염을 형성함)에서의 케탈 탈보호 및 산-촉진된 분자내 피란 고리화는 출발 물질의 케탈을 탈보호시키고, 이어서 고리화 반응하여 화학식 (R-4-7) 또는 (E-R-13)의 화합물의 새로운 6-원 고리를 형성하는 것을 포함한다. 탈보호 및 고리화는 동일한 단계에서, 또는 별개의 단계에서 임의의 순서로 행해질 수 있다. 특정 실시양태에서, 탈보호 및 고리화 단계는 산 (예를 들어, 루이스 산 또는 브뢴스테드 산)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산은 루이스 산이다. 특정 실시양태에서, 탈보호 및 고리화 단계는 히드라이드 공급원의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 탈보호 및 고리화 단계는 트리알킬실릴 술포네이트 또는 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호 및 고리화 단계는 트리에틸실릴 트리플루오로메틸술포네이트 (TESOTf)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호 및 고리화 단계는 트리메틸실릴 트리플루오로메틸술포네이트 (TMSOTf)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, TESOTf 또는 TMSOTf는 화학량론적 양 또는 과량으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 탈보호 및 고리화 단계는 트리알킬실란의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호 및 고리화 단계는 트리에틸실란 (Et₃SiH)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, Et₃SiH는 화학량론적 양 또는 과량으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 반응은 용매 (예를 들어, CH₂Cl₂) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 미만에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 탈보호 및 고리화 단계는 루이스 산 및 히드라이드 공급원의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 TESOTf 및 트리에틸실란의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃에서 DCM 중 TESOTf 및 트리에틸실란의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 TMSOTf 및 트리에틸실란의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 0℃ 범위의 온도에서 DCM 중 TMSOTf 및 트리에틸실란의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 3시간 동안) 대략 0℃에서 DCM 중 10 당량 트리에틸실란, 5 당량 TESOTf. 또 다른 예로서, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간 동안) 대략 -78℃ 내지 대략 0℃ 범위의 온도에서 DCM 중 5 당량 트리에틸실란, 5 당량 TMSOTf.

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-7C), (E-R-13)의 화합물 또는 그의 염을 재보호시키는 단계 (즉, 단계 (d))가 수행되어 R^P5 기를 설치한다. 특정 실시양태에서, 생성된 R^P5 기는 함께 연결되어 하기 화학식:

를 형성한다. 특정 실시양태에서, R^P5 기는 하기 화학식:

를 갖는다. 특정 실시양태에서, 반응은 케탈 또는 케톤; 및 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 케탈은 화학식:

(2,2-디메톡시프로판)이다. 특정 실시양태에서, 산은 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 2,2-디메톡시프로판 및 PPTS의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 (예를 들어, THF) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 40℃에서 THF 중 2,2-디메톡시프로판 및 PPTS의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 보호는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 4-5시간 동안) 대략 40℃에서 THF 중 4 당량 2,2-디메톡시프로판 및 5 mol% PPTS.

특정 실시양태에서, 화학식 (E-R-14), (E-R-8), (R-4-7) 또는 (R-4-7B)의 화합물 또는 그의 염은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, ODS (옥타데실실릴) 칼럼 크로마토그래피 및 재결정화의 임의의 조합에 의해 정제된다.

또한 반응식 3B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (R-4-5A)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 (R-4-5B)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (E-R-15)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (E-R-9)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함한다:

여기서

(R-4-5A), (E-R-15)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계는 -CO₂R⁸ 모이어티를 알데히드로 전환시킨다. 특정 실시양태에서, 환원 단계는 히드라이드 (즉, H^-) 공급원의 존재 하에 수행된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 히드라이드 공급원이 이러한 변환에 사용될 수 있다. 히드라이드 공급원의 예가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 히드라이드 시약은 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)이다. 특정 실시양태에서, 화학량론적 양 또는 과량의 DIBAL이 반응에 사용된다.

환원 단계는 임의로 -CO₂R⁸ 모이어티를 알콜로 환원시키고, 이어서 생성된 알콜을 알데히드로 산화시켜 화학식 (R-4-5B) 또는 (E-R-9)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 환원 단계는 DIBAL의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 (예를 들어, DCM) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 미만에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -70℃ 내지 대략 -78℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1-2시간 동안) -78℃에서 DCM 중 DIBAL. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1-2시간 동안) -70℃ 내지 -78℃에서 DCM 중 2.3 당량 DIBAL.

의 고리를 형성하고; R^P8은 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 실릴 보호기이고; R⁸는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P8는 MPM이고; R⁸은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P8은 TBS이고; R⁸은 메틸이다.

화학식 (R-4-4)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (R-4-5A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

각 경우의 R^P5, R^P8 및 R^P10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (E-R-16)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (E-R-15)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함한다:

여기서

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-4) 또는 (E-R-16)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계는 염기의 존재 하에 수행된다. 임의의 염기가 이러한 고리화 반응에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 염기는 포스페이트 염이다. 특정 실시양태에서, 염기는 인산칼륨 (K₃PO₄)이다. 특정 실시양태에서, 염기는 1 당량 이하로 존재한다. 특정 실시양태에서, 염기는 과량으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 1종 이상의 추가의 시약, 예컨대 금속 킬레이트화제의 존재 하에 수행한다. 특정 실시양태에서, 반응은 크라운 에테르 (예를 들어, 18-크라운-6)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 18-크라운-6의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 1 당량 이하의 18-크라운-6이 사용된다.

특정 실시양태에서, 실릴화 반응은 용매의 존재 하에 수행한다. 특정 실시양태에서, 용매는 톨루엔 및/또는 MeOAc이다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 0℃ 내지 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 염기 및 크라운 에테르의 존재 하에 수행한다. 특정 실시양태에서, 반응은 K₃PO₄ 및 18-크라운-6의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: 실온에서 톨루엔 중 1 당량 K₃PO₄, 3 당량 18-크라운-6. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1-2시간 동안) 대략 3℃에서 톨루엔 및 MeOAc 중 0.3 당량 K₃PO₄, 0.9 당량 18-크라운-6.

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-4)의 화합물은 화학식 (R-4-4A)의 화합물 또는 그의 염이다:

의 고리를 형성하고; R^P8은 TBS이고; R⁸은 메틸이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-5A) 또는 (E-R-15)의 화합물 또는 그의 염은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 정제된다.

화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-4-3)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (R-4-4)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

각 경우의 R^P5 및 R^P10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-2)의 화합물과 화학식 (R-4-3)의 화합물의 커플링은 화학식 (R-4-4A)의 화합물 또는 그의 염을 생성하고:

(R-4-4)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법은 화학식 (R-4-4A)의 화합물 또는 그의 염의 산소 원자를 보호시키는 (예를 들어, 이로써 R^P8 기를 도입함) 단계를 포함한다. 방법은 화합물을 탈보호시켜 보호기 R^P10을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (E-R-17)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-4-3)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (E-R-18)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함한다:

여기서

X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

특정 실시양태에서, 방법은 (a) 화학식 (E-R-18)의 화합물 또는 그의 염의 유리 히드록실 기를 보호시키는 단계; 및 (b) 생성된 화합물을 탈보호시켜 기 R^P10을 제거하는 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-2)의 화합물과 화학식 (R-4-3)의 화합물을 커플링시켜 화학식(R-4-4)의 화합물을 수득하는 것 (또는 화학식 (E-R-17)의 화합물과 화학식 (R-4-3)의 화합물을 커플링시켜 화학식 (E-R-18)의 화합물을 수득하는 것)은 Ni/Cr-매개된 커플링이다. Ni/Cr-매개된 환원성 커플링은 니켈 및 크로뮴의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 니켈은 니켈 착물이다. 니켈 착물의 예는 도 9b에 나타낸 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 (Me)₂Phen(OMe)₂·NiCl₂이다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 촉매량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 니켈 착물은 하기이다:

특정 실시양태에서, 크로뮴은 크로뮴 착물이다. 특정 실시양태에서, 크로뮴 착물은 크로뮴 염 및 키랄 리간드로부터 제조된다. 특정 실시양태에서, 크로뮴 염은 CrCl₃ 또는 CrCl₂이다. 특정 실시양태에서, 키랄 리간드는 키랄 술폰아미드이다. 키랄 리간드의 예는 도 9b에 제시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 키랄 리간드는 (R-4)-E이다. 특정 실시양태에서, 크로뮴 착물은 촉매량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 술폰아미드 리간드는 하기 또는 그의 염 중 하나이다:

Ni/Cr-매개된 환원성 커플링은 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 커플링은 리튬 염 (예를 들어, LiCl)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 환원 금속, 예컨대 아연 또는 망가니즈 (예를 들어, 아연 또는 망가니즈 금속)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 지르코늄 (예를 들어, ZrCp₂Cl₂)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 염기 또는 양성자 스캐빈저 (예를 들어, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 또는 2,6-루티딘)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링은 양성자 스폰지 (예를 들어, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 반응은 용매 (예를 들어, MeCN) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 30℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, Ni/Cr-매개된 환원성 커플링은 니켈 착물, 크로뮴 염, 술폰아미드 리간드, 리튬 염, 지르코늄 착물, 환원 금속, 및 염기 또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링 단계는 (Me)₂Phen(OMe)₂·NiCl₂, CrCl₂, 리간드 (S)-4-E, LiCl, 망가니즈 금속, 2,6-루티딘, 및 ZrCp₂Cl₂의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서 반응은 용매 (예를 들어, MeCN) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: 실온에서 MeCN 중 2 mol% (Me)₂Phen(OMe)₂·NiCl₂, 10 mol% CrCl₂, 10 mol% 리간드 (S)-4-E, 2 당량 LiCl, 1.1 당량 Cp₂ZrCl₂, 1 당량 2,6-루티딘, 및 과량의 망가니즈.

특정 실시양태에서, 커플링은 화학식:

의 니켈 착물, CrCl₂, 화학식:

의 술폰아미드 리간드, Cp₂ZrCl₂, 망가니즈 금속, 및 염기 또는 양성자 스캐빈저 (예를 들어, 2,6-루티딘 및/또는 양성자 스폰지 (예를 들어, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌))의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 2-3시간 동안) 대략 30℃에서 MeCN 중 0.5 mol%의 화학식:

의 니켈 착물, 20 ml% CrCl_2,20 mol%의 화학식:

의 술폰아미드 리간드, 1.1 당량 Cp₂ZrCl₂, 4 당량 망가니즈 금속, 2 당량 2,6-루티딘, 및 양성자 스폰지.

의 고리를 형성하고; R^P8은 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 실릴 보호기이고; R⁸은 임의로 치환된 알킬이고; R^P10은 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P8은 MPM이고; R⁸은 메틸이고; R^P10은 TES이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P8은 TBS이고; R⁸은 메틸이고; R^P10은 TES이다.

화학식 (R-4-1)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

각 경우의 R^P5 및 R^P10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (R-4-1)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (R-4-1A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

;

(b) 화학식 (R-4-1)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (R-4-1B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(c) 화학식 (R-4-1B)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

(R-4-2)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계는 화합물의 락톤을 환원시킨다. 특정 실시양태에서, 환원 단계는 히드라이드 (즉, H^-) 공급원의 존재 하에 수행된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 히드라이드 공급원이 이러한 변환에 사용될 수 있다. 히드라이드 공급원의 예가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 히드라이드 공급원은 수소화붕소리튬 (LiBH₄)이다. 특정 실시양태에서, 산화 단계 (즉, 단계 (c))는 스원 산화를 포함한다.

특정 실시양태에서, 환원 단계는 LiBH₄의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 디에틸 에테르 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: 0℃에서 디에틸 에테르 중 LiBH₄.

의 고리를 형성하고; R^P10은 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P10은 TES이다.

하기 단계를 포함하는, 화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염의 대안적인 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

(a) 화학식 (R-4-1)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

;

(b) 화학식 (R-4-2A)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화하여 화학식 (R-4-2B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

;

(c) 화학식 (R-4-2B)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (R-4-2C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(d) 화학식 (R-4-2C)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

여기서

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (E-R-19)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (E-R-20)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

;

(b) 화학식 (E-R-20)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화하여 화학식 (E-R-21)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

;

(c) 화학식 (E-R-21)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (E-R-22)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(d) 화학식 (E-R-22)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (E-R-17)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

여기서

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-1), (E-R-19)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계 (즉, 단계 (a))는 히드라이드 공급원의 존재 하에 수행된다. 히드라이드 공급원의 예가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 히드라이드 공급원은 수소화붕소리튬 (LiBH₄)이다. 특정 실시양태에서, 히드라이드 시약은 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 (예를 들어, 톨루엔) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 톨루엔 중에서 DIBAL의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온 내지 대략 -78℃ 내지 대략 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간 미만 동안) -78 내지 -60℃에서 톨루엔 중 대략 1.3 당량의 DIBAL.

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-2A), (E-R-20)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화하는 단계 (즉, 단계 (b))는 올레핀화 시약 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화 시약은 Ph₃PCH₃Br이다. 특정 실시양태에서, 염기는 알콕시드이다. 특정 실시양태에서, 염기는 t-BuOK이다. 특정 실시양태에서, 올레핀화 단계는 Ph₃PCH₃Br 및 t-BuOK의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 (예를 들어, THF) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간 미만 동안) 0 내지 10℃에서 THF 중 4 당량 Ph₃PCH₃Br, 3 당량 t-BuOK.

특정 실시양태에서, R^P10은 실릴 보호기이고; 보호 단계 (c)는 실릴화 시약 및 아민 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, R^P10은 TES이고; 실릴화 시약은 TESOTf이다. 특정 실시양태에서, 아민 염기는 트리에틸아민 (TEA)이다. 특정 실시양태에서, 보호 단계는 TESOTf 및 TEA의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 보호 단계는 (예를 들어, 1시간 미만 동안) 0 내지 10℃에서 THF 중 TESOTf 및 TEA의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (R-4-2C), (E-R-22)의 화합물 또는 그의 염의 산화 단계는 존슨-르뮤 산화성 절단이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 사산화오스뮴 (OsO₄) 또는 K₂OsO₄; 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 과아이오딘산나트륨 (NaIO₄) 또는 아세트산납 Pb(OAc)₄의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서 반응은 사산화오스뮴 (OsO₄) 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO), 이어서 과아이오딘산나트륨 (NaIO₄)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화 단계는 THF, 아세톤 및/또는 물의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 산화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 19시간 동안) 실온에서 THF/아세톤/물 중 25 당량 OsO₄ 및 3 당량 NMO, 이어서 (예를 들어, 1시간 동안) 실온에서 추가 3 당량 NaIO₄.

좌측 절반의 제조

본원에 기재된 바와 같이, 할리콘드린 천연 생성물 및 그의 유사체의 제조는 "좌측 절반" 단편과 "우측 절반" 단편과의 커플링을 포함할 수 있다. 우측 절반 빌딩 블록의 제조에 유용한 방법은 상기에 제공된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 "좌측 절반" 빌딩 블록 및 그의 제조에 유용한 방법을 제공한다.

할리콘드린의 좌측 절반의 제조

할리콘드린 및 그의 유사체의 "좌측 절반" 빌딩 블록의 제조에 유용한 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 할리콘드린 시리즈의 화합물 (예를 들어, 할리콘드린 A, B, C 및 그의 유사체)의 좌측 절반은 반응식 4A에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (L-2-14)의 좌측 절반 빌딩 블록은 화학식 (L-5-16B)의 화합물을 고리화하여 제조될 수 있는 화학식 (L-5-17)의 화합물을 티올화함으로써 제조될 수 있다. 이를 위해, 화학식 (L-5-16B)의 화합물은 화학식 (L-5-15)의 중간체로부터 산화 및 올레핀화를 통해 제조될 수 있는 화학식 (L-5-16A)의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 또한 반응식 4A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-15)의 중간체는 화학식 (L-5-14)의 화합물의 재배열에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (L-5-14)의 화합물은 화학식 (L-5-12)의 화합물을 화학식 (L-5-5)의 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (L-5-12)의 화합물은 화학식 (L-5-10)의 화합물을 화학식 (L-5-9)의 화합물과 커플링시켜 제조될 수 있는 화학식 (L-5-11)의 화합물을 에폭시화함으로써 제조될 수 있다.

반응식 4A

반응식 4A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-17)의 화합물 또는 그의 염을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-2-14)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

R^P1, R^P2, R^P3 및 R^P4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (L-2-14)의 화합물을 형성하는 단계는 화학식 (L-5-17)의 화합물을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 것을 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 티올화제가 이를 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 디술피드이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 화학식 (R^SS)₂이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 화학식 (피리딘-S)₂이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 하기이다:

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-17)의 화합물을 티올화하는 단계는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행한다. 특정 실시양태에서, 티올화 단계는 포스핀 시약 (예를 들어, 트리페닐포스핀 (Ph₃P))의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 티올화 단계는 디술피드 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 (Py-S)₂ 및 Ph₃P의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 CH₂Cl₂ 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 티올화 단계는 실온에서 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) 실온에서 CH₂Cl₂ 중 1.4 당량의 (Py-S)₂, 1.2 당량의 Ph₃P.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-17)의 화합물 또는 그의 염의 티올화 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-17)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 화학식 (L-5-17B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-17B)의 화합물 또는 그의 염을 티올화하여 화학식 (L-2-14)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, R^P1, R^P2, R^P3 및 R^P4는 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 TBS이고; R^P3 및 R^P4는 TES이다.

또한 반응식 4A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-16B)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-17)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

특정 실시양태에서, 화학식 (7-5-16B)의 화합물을 고리화하는 단계는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 질소 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아민 또는 아미드 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아미딘 또는 구아니딘 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아미딘 염기 (예를 들어, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (DBU))이다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산은 루이스 산이다. 특정 실시양태에서, 산은 브뢴스테드산이다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 리튬 염 (예를 들어, LiBr, LiCl)의 존재 하에 수행된다. 고리화 단계는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 R⁸-OAc의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 BnOAc의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 리튬 염 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 LiBr 및 DBU의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 MeCN 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) 실온에서 MeCN 중 10 당량 LiBr, 5 당량 DBU 및 10 당량 BnOAc.

특정 실시양태에서, R^P1, R^P2 및 R^P3은 실릴 보호기이고; R^P4 및 R^P8은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 TBS이고; R^P3은 TES이고; R^P4는 MPM이고; R⁸는 벤질이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-17)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 기 R^P4를 제거함으로써 화학식 (L-5-17C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하고:

임의로 재보호시킨다 (즉, 벤질 보호기 (예를 들어, MPM)로부터의 기 R^P4를 실릴 보호기 (예를 들어, 트리알킬실릴, 예컨대 트리에틸실릴)로 전환시킴).

화학식 (L-5-16B)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공되며:

방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-15)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (L-5-15B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-15B)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀 촉매 및 올레핀 복분해 촉매의 존재 하에 반응시켜 화학식 (L-5-16B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계,

여기서

R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 및 R^P10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

특정 실시양태에서, 올레핀은 화학식:

를 갖는다. 추가로, 관련 기술분야에 공지된 임의의 올레핀 복분해 촉매를 복분해 반응에 사용하여 화학식 (L-5-16B)의 화합물을 수득할 수 있다.

특정 실시양태에서, R^P1, R^P2, R^P10 및 R^P3은 실릴 보호기이고; R^P4는 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 TBS이고; R^P3은 TES이고; R^P4는 MPM이고; R^P10은 TES이다.

화학식 (L-5-16A)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-16B)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 및 R^P10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-16A)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 산 (예를 들어, 루이스 산 또는 브뢴스테드 산)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산은 인산이다. 특정 실시양태에서, 산은 디페닐포스페이트 ((PhO)₂P(=O)OH)이다. 특정 실시양태에서, 산은 화학식 (L-5-16A)의 화합물에 비해 촉매량, 화학량론적 양 또는 과량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산은 촉매량으로 존재한다 (예를 들어, 대략 5 mol%).

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 디페닐포스페이트의 존재 하에 수행한다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 용매, 예컨대 THF, 또는 THF와 H₂O의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 대략 24시간 동안) 실온에서 THF-H₂O 중 5 mol% 디페닐포스페이트.

화학식 (L-5-16A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공되며:

방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-15)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (L-5-15B) 또는 (L-5-15BB)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-15B) 또는 (L-5-15BB)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (L-5-15C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

여기서

상기 단계 (a)에서의 반응은 산화성 절단이고; 단계 (b)에서의 반응은 올레핀화 반응이다. 특정 실시양태에서, 산화성 절단은 가오존분해 (예를 들어, O₃의 존재 하에)를 통해 수행된다. 특정 실시양태에서, 절단은 이중 결합을 디히드록실화할 수 있는 1종 이상의 시약 (예를 들어, 사산화오스뮴 (OsO₄), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMMO)), 이어서 전이 금속 (예를 들어, 납 착물, 예컨대 Pb(OAc)₄)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 이중 결합은 OsO₄, NMMO 및 물로 처리함으로써 디히드록실화된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 아세톤의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 이중 결합은 하기 조건 하에 디히드록실화된다: (예를 들어, 20-25시간 동안) 실온에서 아세톤 중 10 mol% OsO₄, 2 당량 NMMO 및 물. 이어서, 특정 실시양태에서, 생성된 화합물은 Pb(OAc)₄ 및 K₂CO₃으로 처리되어 알데히드 또는 헤미아세탈이 수득된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 이 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 대략 1시간 동안) 실온에서 CH₂Cl₂ 중 1.2 당량 Pb(OAc)₄, 3 당량 K₂CO₃.

특정 실시양태에서, 올레핀화는 비티히 또는 호르너-워즈워스 에몬스 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 화학식: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 시약은 화학식: (MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(예를 들어, (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 염기 (예를 들어, 포스페이트 염, 예컨대 K₃PO₄)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 올레핀화는 화학식: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸의 올레핀화 시약 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn 및 K₃PO₄의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서 반응은 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 약 20-25시간 동안) 실온에서 톨루엔 중 4 당량 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn, 3 당량 K₃PO₄.

특정 실시양태에서, R^P1, R^P2, R^P3 및 R^P10은 실릴 보호기이고; R^P4 및 R⁸은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 TBS이고; R^P3 및 R^P10은 TES이고; R^P4는 MPM이고; R⁸은 벤질이다.

화학식 (L-5-14)의 화합물 또는 그의 염을 산 또는 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-15)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

상기 기재된 바와 같이, 화학식 (L-5-15)의 화합물 또는 그의 염의 형성 방법은 화학식 (L-5-14)의 화합물 또는 그의 염을 산 또는 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 산이 사용된다. 산은 루이스 산 또는 브뢴스테드 산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 산은 브뢴스테드산이다. 특정 실시양태에서, 산은 인산 (예를 들어, 인산, 디페닐포스페이트)이다. 특정 실시양태에서, 산은 디페닐포스페이트 ((PhO)₂P(=O)OH)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-15시간에 걸쳐) 0℃ 내지 실온에서 톨루엔 중 5 mol% (PhO)₂P(=O)OH.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-15)의 화합물은 화학식 (L-5-15A)의 화합물 또는 그의 염이고:

방법은 화학식 (L-5-15A)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (L-5-15)의 화합물을 수득하는 (예를 들어, 이로써 기 R^P3을 설치하고, 여기서 기 R^P3은 산소 보호기임) 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, R^P1, R^P2 및 R^P10은 실릴 보호기이고; R^P4는 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 TBS이고; R^P10은 TES이고; R^P4는 MPM이다.

반응식 4A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-12)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (L-5-5)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-14)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;

R^P1, R^P2, R^P4 및 R^P10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-12)의 화합물과 화학식 (L-5-5)의 화합물의 커플링은 유기금속 시약 (예를 들어, X⁴를 화학식 (L-5-12)의 화합물에의 첨가를 위한 금속으로 전환시킴)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 유기금속 시약은 리튬 시약 (예를 들어, 화학식 (L-5-5)의 화합물을 화학식 (L-5-12)의 화합물에의 첨가를 위한 화학식:

의 화합물로 전환시킴)이다. 특정 실시양태에서, 리튬 시약은 유기리튬 (예를 들어, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬)이다. 특정 실시양태에서, 리튬 시약은 LiHMDS 또는 LDA이다. 특정 실시양태에서, 반응은 tert-부틸리튬의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 THF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 -78℃ 내지 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 (예를 들어, 1시간 미만에 걸쳐) -78℃ 내지 실온에서 THF 중 2.6 당량의 tert-부틸리튬을 사용하여 수행된다.

화학식 (L-5-11)의 화합물 또는 그의 염을 에폭시화하는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-12)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

R^P1, R^P2 및 R^P10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

임의의 에폭시화 시약이 상기 기재된 에폭시화 단계에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 에폭시화 시약은 과산 (예를 들어, m-CPBA)이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화 시약은 유기금속 시약이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화 시약은 티타늄 시약 (예를 들어, Ti(Oi-Pr)₄)이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화 시약은 바나듐 시약 (예를 들어, VO(TMHD)₂)이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화는 샤프리스 에폭시화이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화 단계는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 에폭시화는 퍼옥시드 (예를 들어, t-BuOOH)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 에폭시화 단계는 바나듐 시약 및 퍼옥시드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 VO(TMHD)₂ 및 t-BuOOH의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1-10시간 동안) 실온에서 톨루엔 중 5 mol% VO(TMHD)₂ 및 2 당량 t-BuOOH.

특정 실시양태에서, R^P1, R^P2 및 R^P10은 실릴 보호기이고; R^P4는 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 TBS이고; R^P10은 TES이다.

화학식 (L-5-10)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (L-5-9)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-11)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-10)의 화합물과 화학식 (L-5-9)의 화합물의 커플링은 유기금속 시약 (예를 들어, X⁴를 화학식 (L-5-9)의 화합물에의 첨가를 위한 금속으로 전환시킴)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 구리의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 구리는 구리 착물 또는 구리 염이다. 특정한 실시양태에서, 구리 공급원은 Li(티에닐CuCN)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 리튬 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 리튬 시약은 유기리튬 (예를 들어, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬)이다. 특정 실시양태에서, 리튬 시약은 LiHMDS 또는 LDA이다. 특정 실시양태에서, 반응은 리튬 시약 및 구리 시약 (예를 들어, 화학식 (L-5-10)의 화합물을 화학식 (L-5-9)의 화합물에의 첨가를 위한 화학식:

의 화합물로 전환시킴)의 존재 하에 수행된다. 반응은 또한 루이스 산의 존재 하에 수행될 수 있다 (예를 들어, BF₃·Et₂O).

특정 실시양태에서, 커플링 단계는 구리 공급원, 유기금속 및 루이스 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 Li(티에닐CuCN), n-부틸리튬 및 BF₃·Et₂O의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 Et₂O 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간 동안) -78℃에서 Et₂O 중 2 당량 Li(티에닐CuCN), 1.75 당량 n-부틸리튬 및 1.6 당량 BF₃·Et₂O.

특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 실릴 보호기이고; 특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 TBS이다.

호모할리콘드린의 좌측 절반의 제조

호모할리콘드린 (예를 들어, 호모할리콘드린 A, B, C) 및 그의 유사체, 예컨대 화학식 (L-2-16)의 화합물의 "좌측 절반" 빌딩 블록이 또한 본원에 제공된다. 호모할리콘드린 (예를 들어, 화학식 (L-2-16)의 화합물)의 좌측 절반 빌딩 블록의 제조에 유용한 방법이 반응식 4B에 약술되어 있다. 예를 들어, 화학식 (L-2-16)의 화합물은 화학식 (L-5-25C)의 화합물의 고리화를 통해 제조될 수 있는 화학식 (L-5-26)의 화합물을 티올화함으로써 제조될 수 있다. 이를 위해, 화학식 (L-5-25C)의 화합물은 화학식 (L-5-25A)의 화합물의 산화 및 올레핀화에 의해 제조될 수 있다. 또한 반응식 4B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-24)의 화합물과 화학식 (L-5-5)의 화합물의 커플링은 화학식 (L-5-25A)의 화합물을 제공할 수 있다. 추가로, 화학식 (L-5-24)의 화합물은 화학식 (L-5-22)의 화합물의 내부 올레핀을 에폭시화한 후 고리화에 의해 제조될 수 있는 화학식 (L-5-23A)의 화합물의 수소화, 산화 및 고리화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (L-5-22)의 화합물은 화학식 (L-5-21A)의 니트릴의 환원 및 올레핀화에 의해 제조될 수 있는 화학식 (L-5-21B)의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 니트릴은 화학식 (L-5-3)의 화합물의 환원 및 올레핀화, 이어서 화학식 (L-5-20)의 화합물의 치환 (즉, 기 -OR^P7을 -CN을 전환시킴)에 의해 제조될 수 있다.

반응식 4B

반응식 4B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-26)의 화합물 또는 그의 염을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-2-16)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R^P1, R^P3 및 R^P4는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (L-2-16)의 화합물을 형성하는 단계는 화학식 (L-5-26)의 화합물을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 것을 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 티올화제가 이를 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 디술피드이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 화학식 (R^SS)₂이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 화학식 (피리딘-S)₂이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는

이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-26)의 화합물을 티올화하는 단계는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행한다. 특정 실시양태에서, 티올화 단계는 포스핀 시약 (예를 들어, 트리페닐포스핀 (Ph₃P))의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 티올화 단계는 디술피드 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 (Py-S)₂ 및 Ph₃P의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서 반응은 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 티올화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) 실온에서 톨루엔 중 1.2 당량의 (Py-S)₂, 3 당량의 Ph₃P.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-26)의 화합물 또는 그의 염의 티올화 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-26)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 화학식 (L-5-26B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-26B)의 화합물 또는 그의 염을 티올화하여 화학식 (L-2-6)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, R^P1, R^P3 및 R^P4는 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 TBS이고; R^P3 및 R^P4는 TES이다.

또한 반응식 4B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-25C)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-26)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

특정 실시양태에서, 화학식 (7-5-25C)의 화합물을 고리화하는 단계는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 질소 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아미딘, 구아니딘 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아민 또는 아미드 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아미딘 염기 (예를 들어, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (DBU))이다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산은 루이스 산이다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 리튬 염 (예를 들어, LiBr, LiCl)의 존재 하에 수행된다. 고리화 단계는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 R⁸-OAc의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 BnOAc의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 리튬 염 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 LiBr 및 DBU의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 MeCN 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) 실온에서 MeCN 중 10 당량 LiBr 및 20 당량 DBU.

특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P3은 실릴 보호기이고; R^P4는 임의로 치환된 벤질이고; R⁸은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 TBS이고; R^P3은 TES이고; R^P4는 MPM이고; R⁸은 벤질이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-26)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 기 R^P4를 제거함으로써 화학식 (L-5-26B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하고:

화학식 (L-5-25A)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀 촉매 및 올레핀 복분해 촉매의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-25C)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

특정 실시양태에서, 올레핀은 화학식:

를 갖는다. 추가로, 관련 기술분야에 공지된 임의의 올레핀 복분해를 복분해 반응에 사용하여 화학식 (L-5-25C)의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 (L-5-25C)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 대안적 방법이 또한 본원에 제공되며:

방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-25A)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (L-5-25B) 또는 (L-5-25BB)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(c) 화학식 (L-5-25B) 또는 (L-5-25BB)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (L-5-25C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

상기 단계 (a)에서의 반응은 산화성 절단이고; 단계 (b)에서의 반응은 올레핀화 반응이다. 특정 실시양태에서, 산화성 절단은 가오존분해 (예를 들어, O₃의 존재 하에)를 통해 수행된다. 특정 실시양태에서, 절단은 이중 결합을 디히드록실화할 수 있는 시약 (예를 들어, 사산화오스뮴 (OsO₄), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMMO)), 이어서 전이 금속 (예를 들어, 납 착물, 예컨대 Pb(OAc)₄)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 이중 결합은 OsO₄, NMMO 및 물로 처리함으로써 디히드록실화된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 아세톤의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 이중 결합은 하기 조건 하에 디히드록실화된다: (예를 들어, 1-5시간 동안) 실온에서 아세톤 중 10 mol% OsO₄, 2 당량 NMMO 및 물. 이어서, 특정 실시양태에서, 생성된 화합물은 Pb(OAc)₄ 및 K₂CO₃으로 처리되어 알데히드 또는 헤미아세탈이 수득된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 이 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간 미만 동안) 실온에서 CH₂Cl₂ 중 1.5 당량 Pb(OAc)₄, 10 당량 K₂CO₃.

특정 실시양태에서, 올레핀화는 비티히 또는 호르너-워즈워스 에몬스 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 화학식: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 시약은 화학식: (MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(예를 들어, (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 염기 (예를 들어, 포스페이트 염, 예컨대 K₃PO₄, 또는 히드라이드, 예컨대 NaH)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 올레핀화는 화학식: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸의 올레핀화 시약 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn 및 NaH의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 THF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 0℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 약 1-5시간 동안) 0℃에서 THF 중 5 당량 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn, 4 당량 NaH.

화학식 (L-5-24)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (L-5-5)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-25A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-24)의 화합물과 화학식 (L-5-5)의 화합물의 커플링은 유기금속 시약 (예를 들어, X⁴를 화학식 (L-5-24)의 화합물에의 첨가를 위한 금속으로 전환시킴)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 유기금속 시약은 리튬 시약 (예를 들어, 화학식 (L-5-5)의 화합물을 화학식 (L-5-24)의 화합물에의 첨가를 위한 화학식:

의 화합물로 전환시킴)이다. 특정 실시양태에서, 리튬 시약은 유기리튬 (예를 들어, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬)이다. 특정 실시양태에서, 리튬 시약은 LiHMDS 또는 LDA이다.

특정 실시양태에서, 반응은 tert-부틸리튬의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 THF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 (예를 들어, 1시간 미만에 걸쳐) -78℃에서 THF 중 2.5 당량의 tert-부틸리튬을 사용하여 수행된다.

특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P3은 실릴 보호기이고; R^P4는 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 TBS이고; R^P3은 TES이고; R^P4는 MPM이다.

화학식 (L-5-24)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공되며:

방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-23B)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (L-5-23C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-23C)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (L-5-24)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

R^P1, R^P3 및 R^P10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

화학식 (L-5-23B)의 화합물을 산화시키는 단계는 산화제의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화제는 초원자가 아이오딘 시약이다. 특정 실시양태에서, 산화제는 퍼아이오디난 (예를 들어, 데스-마틴 퍼아이오디난)이다. 특정 실시양태에서, 산화제는 (디아세톡아이오도)벤젠 (PhI(OAc)₂)이다. 특정 실시양태에서, 산화는 1종 이상의 첨가 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화는 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실 (TEMPO)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화는 TEMPO 및 초원자가 아이오딘의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에서의 산화 및 단계 (b)에서의 고리화는 동일한 단계에서 또는 후속 단계에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에서의 고리화는 별도의 단계에서 및 산 (예를 들어, 루이스 산 또는 브뢴스테드산) 또는 염기의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 산화 단계는 PhI(OAc)₂ 및 TEMPO의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화 단계는 용매, 예컨대 CH₂Cl₂ 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화 단계는 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 24-48시간에 걸쳐) 실온에서 CH₂Cl₂ 중 20 mol% TEMPO, 3 당량 PhI(OAc)₂.

특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P3은 실릴 보호기이고; R^P10은 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 TBS이고; R^P3은 TES이고; R^P10은 수소이다.

화학식 (L-5-23A)의 화합물 또는 그의 염을 수화시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-23B)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-23A)의 화합물을 수화시키는 단계는 히드로붕소화 반응이다. 붕소화를 수행하기 위한 임의의 시약 또는 조건이 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응은 보란 (예를 들어, BH₃ 또는 9-BBN), 이어서 퍼옥시드 (예를 들어, H₂O₂) 또는 퍼보레이트 (예를 들어, 과붕산나트륨 (NaBO₃))의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 9-BBN의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 NaBO₃·H₂O의 첨가를 포함한다.

특정 실시양태에서, 수화 단계는 9-BBN, 이어서 NaBO₃·H₂O의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 THF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 0℃ 내지 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간에 걸쳐) 0℃ 내지 실온에서 THF 중 3 당량 9-BBN, 이어서 수성 NaBO₃·H₂O의 첨가.

화학식 (L-5-23A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공되며:

방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-22)의 화합물 또는 그의 염을 에폭시화하여 화학식 (L-5-22A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-22A)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (L-5-23A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

임의의 에폭시화 시약이 상기 기재된 에폭시화 단계에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 에폭시화 시약은 과산 (예를 들어, m-CPBA)이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화 시약은 유기금속 시약이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화 시약은 티타늄 시약 (예를 들어, Ti(Oi-Pr)₄)이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화 시약은 바나듐 시약 (예를 들어, VO(TMHD)₂)이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화는 샤프리스 에폭시화이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화는 비대칭 에폭시화 (예를 들어, 샤프리스 비대칭 에폭시화)이다. 특정 실시양태에서, 에폭시화는 1종 이상의 키랄 리간드 (예를 들어, (+)- 또는 (-)-DET, (+)- 또는 (-)-DIPT; 여기서 DET = 디에틸타르트레이트 및 DIPT = 디이소프로필타르트레이트)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 에폭시화 단계는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 에폭시화는 퍼옥시드 (예를 들어, t-BuOOH)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 에폭시화 단계는 티타늄 착물, 타르트레이트 리간드 및 퍼옥시드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 Ti(Oi-Pr)₄, (+)-DET 및 t-BuOOH의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 분자체의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 CH₂Cl₂의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -10℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) -10℃에서 CH₂Cl₂ 중 15 mol% Ti(Oi-Pr)₄, 20 mol% (+)-DET, 1.5 당량 t-BuOOH 및 4Å 분자체.

특정 실시양태에서, R^P6 및 R^P10은 실릴 보호기이고; R^P1은 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P6 및 R^P10은 TBS이고; R^P1은 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 화학식 (L-5-22A)의 화합물을 고리화하는 단계 전에 탈보호된다.

특정 실시양태에서, 에폭시화/고리화는 화학식 (L-5-22B)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며:

이어서 이를 보호시켜 화학식 (L-5-23A)의 화합물 또는 그의 염을 수득할 수 있다 (예를 들어, 기 R^P3을 설치함; 여기서 R^P3은 산소 보호기임).

반응식 4B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-21B)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-22)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

R^P1, R^P6 및 R^P10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

(L-5-21B)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계는 -CO₂R⁸ 모이어티를 -OR^P1 기 (즉, -OH)로 전환시킨다. 특정 실시양태에서, 환원 단계는 히드라이드 (즉, H^-) 공급원의 존재 하에 수행된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 히드라이드 공급원이 이러한 변환에 사용될 수 있다. 히드라이드 공급원의 예는 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 히드라이드 시약은 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)이다.

특정 실시양태에서, 환원 단계는 DIBAL의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 (예를 들어, THF) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 미만에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간 미만 동안) -78℃에서 THF 중 4 당량의 DIBAL.

특정 실시양태에서, R^P6 및 R^P10은 실릴 보호기이고; R⁸은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P6 및 R^P10은 TBS이고; R⁸은 메틸이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-22)의 화합물은 화학식 (L-5-22-C)의 화합물 또는 그의 염이다:

화학식 (L-5-21B)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공되며:

방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-21A)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (L-5-21C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-21C)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (L-5-21B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

(L-5-21A)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계 (즉, 상기 단계 (a))는 -CN 모이어티를 알데히드 기 (즉, -CHO)로 전환시킨다. 특정 실시양태에서, 환원 단계는 히드라이드 (즉, H^-) 공급원의 존재 하에 수행된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 히드라이드 공급원이 이러한 변환에 사용될 수 있다. 히드라이드 공급원의 예는 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 히드라이드 시약은 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)이다. 환원 단계는 임의로 -CN 모이어티를 알콜로 환원시키고, 이어서 생성된 알콜을 알데히드로 산화시켜 화학식 (L-5-21C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 환원 단계는 DIBAL의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 (예를 들어, 헥산, CH₂Cl₂) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 미만에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간 미만 동안) -78℃에서 헥산-CH₂Cl₂ 중 1.1 당량의 DIBAL.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-21C)의 화합물 또는 그의 염의 올레핀화 (상기 단계 (b))는 비티히 또는 호르너-워즈워스 에몬스 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 화학식: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 시약은 화학식: (MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(예를 들어, (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 시약은 화학식: (CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(예를 들어, (CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂Me)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 포스페이트 염, 예컨대 K₃PO₄이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아미드 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 디이소프로필 아미드 염기 (예를 들어, LDA)이다. 특정 실시양태에서, 염기는 헥사메틸디실라지드 염기 (예를 들어, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS)이다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 크라운 에테르 (예를 들어, 18-크라운-6)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 올레핀화는 화학식 (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸의 시약, 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 (CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂Me 및 KHMDS의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 18-크라운-6이 존재한다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 (예를 들어, THF) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 -78℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간 미만 동안) -78℃에서 THF 중 1.5 당량 (CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂Me, 1.5 당량 KHMDS, 8 당량 18-크라운-6.

화학식 (L-5-20)의 화합물 또는 그의 염을 시아니드의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-21A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

R^P6, R^P7 및 R^P10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 여기서 -OR^P7은 이탈기이다.

화학식 (L-5-21A)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법은 화학식 (L-5-20)의 화합물 또는 그의 염을 시아나이드의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시아나이드는 시아나이드 염 (예를 들어, NaCN, KCN, LiCN)이다. 특정 실시양태에서, 시아나이드 염은 시안화나트륨 (NaCN)이다. 반응은 1종 이상의 추가의 시약 (예를 들어, 크라운 에테르)의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 DMSO 중에서 NaCN의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간 동안) 실온에서 DMSO 중 20 당량 NaCN.

특정 실시양태에서, R^P6 및 R^P10은 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P6 및 R^P10은 TBS이다.

노르할리콘드린의 좌측 절반의 제조

노르할리콘드린 시리즈의 화합물 (예를 들어, 노르할리콘드린 A, B, C 및 그의 유사체)의 "좌측 절반" 빌딩 블록의 제조 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 반응식 4C에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-2-15)의 좌측 절반 빌딩 블록은 화학식 (L-5-32)의 화합물의 에스테르 기 (즉, -CO₂R⁸)를 티오에스테르 모이어티 (즉, -C(O)SR^S)로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이를 위해, 화학식 (L-5-32)의 화합물은 화학식 (L-5-30)의 화합물을 고리화함으로써 제조될 수 있는 화학식 (L-5-31)의 화합물을 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (L-5-30)의 화합물은 화학식 (L-5-27)의 화합물을 화학식 (L-5-5)의 화합물과 커플링시켜 수득될 수 있는 화학식 (L-5-28)의 화합물의 산화성 절단 및 올레핀화를 통해 제조될 수 있다. 화학식 (L-5-27)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (L-5-21A)의 중간체로부터 수득될 수 있다.

반응식 4C

반응식 4C에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-32)의 화합물 또는 그의 염을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-2-15)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (L-2-15)의 화합물을 형성하는 단계는 화학식 (L-5-32)의 화합물을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 것을 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 티올화제가 이를 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 디술피드이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 화학식 (R^SS)₂이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 화학식 (피리딘-S)₂이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는

이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-32)의 화합물을 티올화하는 단계는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 티올화 단계는 포스핀 시약 (예를 들어, 트리페닐포스핀 (Ph₃P))의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 티올화 단계는 디술피드 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 (Py-S)₂ 및 Ph₃P의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH₂Cl₂ 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 티올화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) 실온에서 톨루엔 중 1.4 당량의 (Py-S)₂, 1.2 당량의 Ph₃P.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-32)의 화합물 또는 그의 염의 티올화 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-32)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 화학식 (L-5-32B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-32B)의 화합물 또는 그의 염을 티올화하여 화학식 (L-2-15)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 알킬이고; R^P6 및 R^P4는 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 알킬이고; R^P6 및 R^P4는 TES이다.

화학식 (L-5-31)의 화합물 또는 그의 염을 산화시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-32)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R^P1, R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-32)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-31B)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (L-5-32C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-32C)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (L-5-32)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

임의의 방법이 화학식 (L-5-31) 또는 (L-5-31B)의 화합물을 산화시키는 단계에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 산화는 퍼아이오디난 (예를 들어, 데스-마틴 퍼아이오디난 (DMP))의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화는 스원 산화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 산화는 크로뮴 시약 (예를 들어, 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC))의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화 단계는 피닉 산화, 예를 들어 반응 혼합물을 아염소산염 (예를 들어, 아염소산나트륨 (NaClO₂))으로 처리하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 산화는 퍼아이오디난 (예를 들어, DMP)에 이어서 아염소산염 (예를 들어, NaClO₂)의 존재 하에 반응을 수행하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 산화는 용매 (예를 들어, CH₂Cl₂) 중에서 DMP 및 NaHCO₃의 존재 하에, 이어서 용매 (예를 들어, t-BuOH/H₂O) 중에서 NaClO₂ 및 NaH₂PO₄의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (a) (예를 들어, 1시간 미만 동안) 실온에서 CH₂Cl₂ 중 2 당량 DMP, 10 당량 NaHCO₃; 이어서 (b) (예를 들어, 1시간 미만 동안) 실온에서 t-BuOH 및 물 중 3 당량 NaClO₂, 4 당량 NaH₂PO₄, 및 2-메틸-2-부텐.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-32C)의 화합물을 보호시키는 단계는 화합물을 알킬화제로 처리하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬화제는 알킬 할라이드 또는 알킬-이탈기 구조의 시약이다. 특정 실시양태에서, 알킬화제는 메틸 전달 시약 (예를 들어, 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄 (TMSCH₂N₂))이다.

특정 실시양태에서, 보호 단계는 TMSCH₂N₂의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 (예를 들어, 벤젠/MeOH) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 5분 동안) 실온에서 벤젠/MeOH 중 3 당량 TMSCH₂N₂.

특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 알킬이고; R^P6은 실릴 보호기이고; R^P4는 임의로 치환된 벤질이고; R⁸은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 메틸이고; R^P6은 TES이고; R^P4는 MPM이고; R⁸은 벤질이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-32)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 기 R^P4를 제거함으로써 화학식 (L-5-32D)의 화합물 또는 그의 염을 수득하고:

반응식 4C에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-32A)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-31)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

R^P1, R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;

특정 실시양태에서, 화학식 (7-5-30)의 화합물을 고리화하는 단계는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 질소 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아미딘 또는 구아니딘 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아민 또는 아미드이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아미딘 염기 (예를 들어, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (DBU))이다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산은 루이스 산이다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 리튬 염 (예를 들어, LiBr, LiCl)의 존재 하에 수행된다. 고리화 단계는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 BnOAc의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 리튬 염 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 LiBr 및 DBU의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 MeCN 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) 실온에서 MeCN 중 10 당량 LiBr, 5 당량 DBU 및 2 당량 BnOAc.

특정 실시양태에서, R^P1은 실릴이고; R^P6은 실릴 보호기이고; R^P4는 임의로 치환된 벤질이고; R⁸은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 TES이고; R^P6은 TES이고; R^P4는 MPM이고; R⁸은 벤질이다.

화학식 (L-5-28)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀 촉매 및 올레핀 복분해 촉매의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-30)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R^P1, R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.

특정 실시양태에서, 올레핀은 화학식:

를 갖는다. 추가로, 관련 기술분야에 공지된 임의의 올레핀 복분해를 복분해 반응에 사용하여 화학식 (L-5-30)의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 (L-5-30)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 대안적 방법이 또한 본원에 제공되며:

방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-28)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (L-5-29) 또는 (L-5-29B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-29) 또는 (L-5-29B)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (L-5-30)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, 이중 결합은 OsO₄, NMMO 및 물로 처리함으로써 디히드록실화된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 아세톤의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 이중 결합은 하기 조건 하에 디히드록실화된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) 실온에서 아세톤 중 5 mol% OsO₄, 2 당량 NMMO 및 물. 이어서, 특정 실시양태에서, 생성된 화합물은 Pb(OAc)₄ 및 K₂CO₃으로 처리되어 알데히드 또는 헤미아세탈이 수득된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 이 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 1시간 미만 동안) 실온에서 CH₂Cl₂ 중 2 당량 Pb(OAc)₄, 10 당량 K₂CO₃.

특정 실시양태에서, 올레핀화는 화학식: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸의 올레핀화 시약 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn 및 K₃PO₄의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서 반응은 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 24-48시간 동안) 실온에서 용매 중 4 당량 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn, 3 당량 K₃PO₄.

화학식 (L-5-27)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (L-5-5)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-28)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;

각 경우의 R^P1, R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-4)의 화합물과 화학식 (L-5-5)의 화합물의 커플링은 유기금속 시약 (예를 들어, X⁴를 화학식 (L-5-4)의 화합물에의 첨가를 위한 금속으로 전환시킴)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 유기금속 시약은 리튬 시약 (예를 들어, 화학식 (L-5-5)의 화합물을 화학식 (L-5-4)의 화합물에의 첨가를 위한 화학식:

특정 실시양태에서, 반응은 tert-부틸리튬의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 톨루엔, THF, Et₂O 또는 그의 조합 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 -78℃에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 (예를 들어, 1시간 미만 동안) -78℃에서 톨루엔 및 Et₂O 중 2.2 당량의 tert-부틸리튬을 사용하여 수행된다.

할리콘드린 유사체의 좌측 절반의 제조

다른 할리콘드린 유사체 (예를 들어, 화학식 (H3-2-1)의 화합물)의 "좌측 절반" 빌딩 블록의 제조에 유용한 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 반응식 4D에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-2-6)의 좌측 절반 빌딩 블록은 화학식 (L-5-7B)의 화합물의 에스테르 기 (즉, -CO₂R⁸)를 티오에스테르 모이어티 (즉, -C(O)SR^S)로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (L-5-7B)의 화합물은 화학식 (L-5-6A)의 화합물의 산화성 절단 및 올레핀화에 의해 제조될 수 있는 화학식 (L-5-7A)의 화합물을 고리화함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (L-5-6A)의 화합물은 화학식 (L-5-4)의 화합물을 화학식 (L-5-5)의 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 또한 반응식 4D에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-4)의 화합물은 화학식 (L-5-3)의 락톤의 동족체화를 통해 제조될 수 있다.

반응식 4D

반응식 4D에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-7B)의 화합물 또는 그의 염을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-2-6)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (E-L-1)의 화합물 또는 그의 염을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (E-L)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:

여기서

본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (L-2-6), (E-L)의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계는 화학식 (L-5-7B), (E-L-1)의 화합물 또는 그의 염을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 것을 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 티올화제가 이를 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 디술피드이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 화학식 (R^SS)₂이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는 화학식 (피리딘-S)₂이다. 특정 실시양태에서, 티올화제는

(2,2'-디피리딜 술피드)이다. 특정 실시양태에서, 티올화 시약은 화학량론적 양 또는 과량으로 존재한다 (예를 들어, 1-2 당량).

특정 실시양태에서, 티올화 단계는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 티올화 단계는 포스핀 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 트리알킬 포스핀이다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 트리아릴 포스핀이다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 PPh₃이다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 중합체-결합된 PPh₃이다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 화학량론적 양 또는 과량으로 존재한다 (예를 들어, 1-3 당량).

특정 실시양태에서, 티올화 단계는 디술피드 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 2,2'-디피리딜 술피드 및 Ph₃P의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 DCM이다. 특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 특정 실시양태에서, 반응은 0℃ 내지 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 0℃ 내지 실온에서 MeCN 중 2,2'-디피리딜 술피드 및 Ph₃P의 존재 하에 수행된다.

예를 들어, 특정 실시양태에서, 티올화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) 실온에서 DCM 중 1.4 당량의 2,2'-디피리딜 술피드, 1.2 당량의 Ph₃P. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 티올화 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) 0℃ 내지 실온에서 MeCN 중 1.2 당량의 2,2'-디피리딜 술피드, 2.3 당량의 Ph₃P.

특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P4는 실릴 보호기이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P4는 TES이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-7B)의 화합물 또는 그의 염을 티올화하는 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-7B)의 화합물 또는 그의 염을 R^P4 및 R⁸ 기 제거에 충분한 조건 하에 탈보호시켜 화학식 (L-5-7C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-7C)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (L-5-7D)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (E-L-1)의 화합물 또는 그의 염을 R^P4 및 R⁸ 기 제거에 충분한 조건 하에 탈보호시켜 화학식 (E-L-3)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (E-L-3)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (E-L-4)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-7B), (E-L-1)의 화합물 또는 그의 염에 대해, R^P4 및 R⁸은 임의로 치환된 벤질 보호기이고; 탈보호 단계 (즉, 단계 (a))는 H₂ 및 Pd/C의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, R^P4은 MPM이고, R⁸은 벤질 (Bn)이고; 탈보호 단계는 H₂ 및 Pd/C의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호 단계는 i-PrOAc 중 H₂ 및 Pd/C의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (E-L-4), (L-5-7D)의 화합물 또는 그의 염에 대해, R^P4는 실릴 보호기이고; 보호 단계 (즉, 단계 (b))는 실릴화제 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, R^P4는 TES이고; 실릴화 시약은 TESCl이다. 특정 실시양태에서, 염기는 이미다졸이다. 특정 실시양태에서, 보호 단계는 TESCl 및 이미다졸의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 보호 단계는 DMF 중에서 TESCl 및 이미다졸의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (E-L-4), (L-5-7D)의 화합물 또는 그의 염은 실리카 겔 크로마토그래피 및/또는 정제에 의해 정제된다.

또한 반응식 4D에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-7A)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-7B)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:

여기서

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (E-L-2)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (E-L-1)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함한다:

여기서

특정 실시양태에서, 화학식 (7-5-7A), (E-L-2)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 질소 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아미딘, 구아니딘 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아민 또는 아미드 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 아미딘 염기 (예를 들어, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (DBU))이다. 특정 실시양태에서, 염기는 DBU이다. 특정 실시양태에서, 염기는 과량으로 사용된다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산은 루이스 산이다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 리튬 염 (예를 들어, LiBr, LiCl)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 LiBr의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서 염기는 과량으로 사용된다.

고리화 단계는 1종 이상의 추가의 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 화학식 R⁸OAc의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 BnOAc의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 시약은 과량으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 MeCN이다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 30℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 고리화 단계는 리튬 염 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 LiBr 및 DBU의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 LiBr, DBU 및 R⁸OAc의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 LiBr, DBU 및 BnOAc의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 고리화 단계는 실온 내지 대략 30℃에서 MeCN 중 LiBr, DBU 및 BnOAc의 존재 하에 수행된다.

예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 10-20시간 동안) 실온에서 MeCN 중 10 당량 LiBr, 5 당량 DBU 및 10 당량 BnOAc. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 대략 24시간 동안) 실온 내지 대략 30℃에서 MeCN 중 10 당량 LiBr, 5 당량 DBU 및 5 당량 BnOAc.

의 고리를 형성하고; R^P4 및 R^P8은 임의로 치환된 벤질 기이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P4는 MPM이고; R^P8은 벤질이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-7B)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 기 R^P4를 제거함으로써 화학식 (L-5-7D)의 화합물 또는 그의 염을 수득하고:

화학식 (L-5-6A)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀 촉매 및 올레핀 복분해 촉매의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-7A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

특정 실시양태에서, 올레핀은 화학식:

를 갖는다. 추가로, 관련 기술분야에 공지된 임의의 올레핀 복분해를 복분해 반응에 사용하여 화학식 (L-5-7A)의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 (L-5-7A)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 대안적 방법이 본원에 제공되며:

방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-6A)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (L-5-6B) 및/또는 (L-5-6BB)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (L-5-6B) 및/또는 (L-5-6BB)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (L-5-7A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (E-L-5)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (E-L-6)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(b) 화학식 (E-L-6)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (E-L-2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

여기서

화학식 (L-5-6A), (E-L-5)의 화합물 또는 그의 염의 산화 (즉, 단계 (a))는 산화성 절단이다. 특정 실시양태에서, 산화성 절단은 가오존분해 (예를 들어, O₃의 존재 하에)를 통해 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화 절단은 존슨-르뮤 산화성 절단이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 절단은 이중 결합을 디히드록실화할 수 있는 시약 (예를 들어, 사산화오스뮴 (OsO₄) 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)); 또는 오스뮴산칼륨 (VI) 탈수화물 (K₂OsO₄) 및 NMO), 이어서 전이 금속 (예를 들어, 납 착물, 예컨대 Pb(OAc)₄)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 절단은 이중 결합을 디히드록실화할 수 있는 시약 (예를 들어, 사산화오스뮴 (OsO₄) 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO); 또는 오스뮴산칼륨 (VI) 탈수화물 (K₂OsO₄) 및 NMO), 이어서 과아이오딘산나트륨 (NaIO₄)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 이중 결합은 OsO₄, NMO 및 물로 처리함으로써 디히드록실화된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 아세톤의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 이중 결합은 하기 조건 하에 디히드록실화된다: (예를 들어, 20-25시간 동안) 실온에서 아세톤 중 10 mol% OsO₄, 2 당량 NMO 및 물. 이어서, 특정 실시양태에서, 생성된 화합물을 Pb(OAc)₄ 및 K₂CO₃으로 처리하여 알데히드 및/또는 헤미아세탈을 수득한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 이 단계는 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 대략 1시간 동안) 실온에서 CH₂Cl₂ 중 1.2 당량 Pb(OAc)₄, 3 당량 K₂CO₃.

특정 실시양태에서, 산화 단계는 사산화오스뮴 (OsO₄) 또는 오스뮴산칼륨 (VI) 탈수화물 (K₂OsO₄) 및 NMO; 이어서 NaIO₄의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화 단계는 오스뮴산칼륨 (VI) 탈수화물 (K₂OsO₄) 및 NMO, 이어서 NaIO₄의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 아세톤 및 물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 아세톤 및 물 중에서 K₂OsO₄ 및 NMO, 이어서 NaIO₄의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: 실온에서 아세톤 및 물 중 K₂OsO₄·2H₂O 및 NMO, 이어서 NaIO₄.

특정 실시양태에서, 단계 (b)에서의 올레핀화는 비티히 또는 호르너-워즈워스 에몬스 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 화학식: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸의 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 시약은 화학식: (MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(예를 들어, (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 염기 (예를 들어, 포스페이트 염, 예컨대 K₃PO₄)의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 올레핀화는 화학식: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸의 올레핀화 시약 및 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn 및 K₃PO₄의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서 반응은 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 0℃ 내지 대략 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 30℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 올레핀화는 대략 30℃에서 톨루엔 중 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn 및 K₃PO₄의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 약 20-25시간 동안) 실온에서 4 당량 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn, 3 당량 K₃PO₄. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 하기 조건 하에 수행된다: (예를 들어, 약 1-3일 동안) 대략 30℃에서 5 당량 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn, 4 당량 K₃PO₄.

의 고리를 형성하고; R^P4는 MPM이고; R^P8은 벤질이다.

화학식 (L-5-4)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (L-5-5)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-5-6A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:

여기서

X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;

각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.

특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (E-L-7)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (E-L-8)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (E-L-5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함한다:

여기서

X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;

특정 실시양태에서, 화학식 (L-5-4)의 화합물과 화학식 (L-5-5)의 화합물 (또는 화학식 (E-L-7) 및 (E-L-8)의 화합물)의 커플링은 유기금속 시약 (예를 들어, X⁴를 화학식 (L-5-4) 또는 (E-L-7)의 화합물에의 첨가를 위한 금속으로 전환시킴)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 유기금속 시약은 리튬 시약 (예를 들어, 화학식 (L-5-5)의 화합물을 화학식 (L-5-4)의 화합물에의 첨가를 위한 화학식:

의 화합물로 전환시키고; 예를 들어 화학식 (E-L-8)의 화합물을 화학식 (E-L-7)의 화합물에의 첨가를 위한 화학식:

의 화합물로 전환시킴)이다. 특정 실시양태에서, 리튬 시약은 유기리튬 (예를 들어, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬)이다. 특정 실시양태에서, 리튬 시약은 LiHMDS 또는 LDA이다. 특정 실시양태에서, 리튬 시약은 sec-부틸리튬이다.

특정 실시양태에서, 반응은 tert-부틸리튬의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매, 예컨대 THF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 (예를 들어, 1시간 미만에 걸쳐) -78℃ 내지 실온에서 THF 중 2.6 당량의 tert-부틸리튬을 사용하여 수행된다.

특정 실시양태에서, 반응은 sec-부틸리튬의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 THF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 대략 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 -78℃ 내지 실온에서 THF 중 sec-부틸리튬을 사용하여 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 (예를 들어, 1시간 미만에 걸쳐) -78℃ 내지 실온에서 THF 중 약 2 당량의 sec-부틸리튬을 사용하여 수행된다.

의 고리를 형성하고; R^P4는 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성하고; R^P4는 MPM이다.

반응식 4D에 나타낸 바와 같이, 화학식 (L-5-3)의 화합물로부터 화학식 (L-5-4)의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (L-5-3)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (L-5-3A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

;

(b) 화학식 (L-5-3A)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화하여 화학식 (L-5-3B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

;

(c) 화학식 (L-5-3B)의 화합물 또는 그의 염을 수화시켜 화학식 (L-5-3C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

; 및

(d) 화학식 (L-5-3C)의 화합물 또는 그의 염을 산화 및 고리화하여 화학식 (L-5-4)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

상기 단계 (a)에서의 환원 단계는 히드라이드 공급원의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 히드라이드 공급원은 DIBAL이다. 특정 실시양태에서, 상기 단계 (b)에서의 올레핀화 단계는 올레핀화 시약 (예를 들어, MePPh₃Br)의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 올레핀화 단계는 염기 (예를 들어, 알콕시드, 예컨대 t-BuOK)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 상기 단계 (c)에서의 수화 단계는 히드로붕소화 반응이다. 특정 실시양태에서, 탈수소화 단계는 9-BBN에 이어서 NaBO₃·H₂O로 처리하는 것을 포함한다. 상기 단계 (d)에서의 산화 및 고리화 단계는 동일한 단계 또는 후속 단계에서 수행될 수 있다. 산화 단계는 임의의 산화제의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 산화 단계는 TEMPO 및 PhI(OAc)₂의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화 단계는 NaHCO₃의 존재 하에 수행된다.

의 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성한다.

일반적 반응 파라미터

하기 실시양태는 상기 및 본원에 기재된 모든 합성 방법에 적용된다.

본원에 제공되고 기재된 반응은 1종 이상의 시약을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 시약은 촉매량으로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 촉매량은 0-1 mol%, 0-5 mol%, 0-10 mol%, 1-5 mol%, 1-10 mol%, 5-10 mol%, 10-20 mol%, 20-30 mol%, 30-40 mol%, 40-50 mol%, 50-60 mol%, 60-70 mol%, 70-80 mol%, 80-90 mol%, 또는 90-99 mol%이다. 특정 실시양태에서, 시약은 화학량론적 양 (즉, 약 1 당량)으로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 시약은 과량 (즉, 1 당량 초과)으로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 과량은 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 15 또는 20 당량이다. 특정 실시양태에서, 과량은 약 1.1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 1.1-5, 5-10, 10-15, 15-20 또는 10-20 당량이다. 특정 실시양태에서, 과량은 20 당량 초과이다.

본원에 기재된 반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 (rt) (21℃ 또는 70℉)에서 또는 대략 이러한 실온에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 미만 (예를 들어, -100℃ 내지 21℃)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 -78℃ 또는 대략 이러한 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 -10℃ 또는 대략 이러한 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 0℃ 또는 대략 이러한 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 30, 40, 50, 60, 70, 80, 110, 120, 130, 140 또는 150℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 150℃ 초과에서 수행된다.

본원에 기재된 반응은 용매, 또는 용매들의 혼합물 (즉, 공용매) 중에서 수행될 수 있다. 용매는 극성 또는 비-극성, 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 임의의 용매가 본원에 기재된 반응에 사용될 수 있고, 반응은 특정한 용매 또는 용매들의 조합으로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 방법에 유용한 통상의 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 벤조니트릴, 1-부탄올, 2-부타논, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 이황화탄소 사염화탄소, 클로로벤젠, 1-클로로부탄, 클로로포름, 시클로헥산, 시클로펜탄, 1,2-디클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸아세트아미드 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디논 (DMPU), 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디에틸에테르, 2-에톡시에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에틸 알콜, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 헵탄, n-헥산, 헥산, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 2-메톡시에탄올, 2-메톡시에틸 아세테이트, 메틸 알콜, 2-메틸부탄, 4-메틸-2-펜타논, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 (DMSO), 니트로메탄, 1-옥탄올, 펜탄, 3-펜타논, 1-프로판올, 2-프로판올, 피리딘, 테트라클로로에틸렌, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 트리클로로벤젠, 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 물, o-크실렌, p-크실렌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 반응은 임의의 양의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 수초, 수분, 수시간 또는 수일 동안 실행되도록 허용된다.

본원에 기재된 방법은 화합물 또는 그의 염을 임의의 화학적 수율로 제조하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90% 또는 90-100% 수율로 제조된다. 특정 실시양태에서, 수율은 1개의 합성 단계 후의 퍼센트 수율이다. 특정 실시양태에서, 수율은 1개 초과의 합성 단계 (예를 들어, 2, 3, 4 또는 5개의 합성 단계) 후의 퍼센트 수율이다.

본원에 기재된 방법은 1개 이상의 정제 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 정제 없이 다음 합성 단계로 전달된다 (즉, 조 물질).

본원에 제공된 합성 방법은 임의의 규모로 수행될 수 있다 (즉, 임의의 양의 생성물을 수득함). 특정 실시양태에서, 방법은 소규모 합성 또는 보다 큰 규모의 공정 제조에 적용가능하다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 반응을 수행하여 1 g 미만의 생성물을 수득한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 반응을 수행하여 1 g, 2 g, 5 g, 10 g, 15 g, 20 g, 25 g, 30 g, 40 g, 50 g, 100 g, 200 g, 500 g 또는 1 kg 초과의 생성물을 수득한다.

화합물

본 발명은 또한 신규 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 화합물은 할리콘드린, 그의 유사체 및 그에 대한 중간체의 제조에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 (H3-A)의 화합물, 예컨대 화합물 (1) 또는 그에 대한 중간체의 합성에 유용하다.

화학식 (H3-N3)의 화합물 또는 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

R^P6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물 (B) 또는 그의 염이다:

화학식 (H3-L)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물 (A) 또는 그의 염이다:

여기서

R¹은 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, 임의로 치환된 포스포릴 또는 임의로 치환된 아실이다.

화학식 (H-2-II)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

화학식 (L-2-14)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

R^P1, R^P2, R^P3 및 R^P4는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

화학식 (R-2-I)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;

R^P5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

화학식 (HH-2-II)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

화학식 (L-2-16)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R^P1, R^P3 및 R^P4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

화학식 (NH-2-II)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

화학식 (L-2-15)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R^P3 및 R^P4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

R⁷은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

화학식 (H3-2-I)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

각 경우의 R^P6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;

특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물 (2) 또는 그의 염이다:

화학식 (H3-2-II)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물 (C) 또는 그의 염이다:

화학식 (L-2-6)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R^P4 및 R^P6은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-L)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염이다:

화학식 (R-4-11B)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

R^P5 및 R^P7은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-1)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (R-4-11A)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-2)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

각 경우의 R^P5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다.

화학식 (R-4-10)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-7)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (R-4-8)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-4)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (R-4-9)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

X³ 및 X²는 각각 독립적으로 할로겐 또는 이탈기이고;

화학식 (R-4-10B)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

X³은 할로겐 또는 이탈기이고;

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-6)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

X³은 할로겐 또는 이탈기이고;

화학식 (R-4-7)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-8)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (R-4-5B)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-9)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (R-4-7A)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-11)의 화합물 도는 그의 염이다:

여기서

각 경우의 R^P5, R^P8 및 R^P9는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고; 임의로 여기서 2개의 R^P9 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다.

화학식 (R-4-5A)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-15)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (R-4-4)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

각 경우의 R^P5, R^P8 및 R^P10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-16)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (R-4-2)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-17)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (R-4-1)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

R^P5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-R-19)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (E-R-22)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-17)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R⁸은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

화학식 (L-5-16B)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-16A)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-15)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-14)의 화합물 및 그의 염이 산의 존재 하에 또한 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-12)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-11)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

화학식 (L-5-26)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-25C)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-25A)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R^P1, R^P3 및 R^P4는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

화학식 (L-5-24)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

R^P1 및 R^P3은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

화학식 (L-5-23B)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

화학식 (L-5-23C)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

화학식 (L-5-23A)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

화학식 (L-5-22)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

화학식 (L-5-22A)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

화학식 (L-5-21B)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

화학식 (L-5-21A)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

R^P6 및 R^P10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

화학식 (L-5-32)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

화학식 (L-5-31)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-32A)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-28)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-27)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다.

화학식 (L-5-7B)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-L-1)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (L-5-7A)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-L-2)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (E-L-6)의 화합물 또는 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

화학식 (L-5-6A)의 화합물 및 그의 염이 본원에 제공된다:

여기서

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-L-5)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

화학식 (L-5-4)의 화합물 및 그의 염이 또한 본원에 제공된다:

여기서

R¹은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;

각각의 R^P6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (E-L-7)의 화합물 또는 그의 염이다:

여기서

기 R^L, XL

특정 실시양태에서, R^L은 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, 임의로 치환된 포스포릴 또는 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^L은 임의로 치환된 술포닐이다. 특정 실시양태에서, R^L은 임의로 치환된 술피닐이다. 특정 실시양태에서, R^L은 임의로 치환된 포스포릴이다. 특정 실시양태에서, R^L은 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^L은 -SO₂-알킬이다. 특정 실시양태에서, R^L은 메실 (-SO₂CH₃; "Ms")이다. 특정 실시양태에서, R^L은 -SO₂-아릴이다. 특정 실시양태에서, R^L은 -SO₂Ph이다. 특정 실시양태에서, R^L은 p-톨루엔술포닐 (-SO₂C₆H₄p-CH₃; "토실" 또는 "Ts")이다. 특정 실시양태에서, R^L은 트리플루오로메탄술포닐 (-SO₂CF₃; "트리플릴" 또는 "Tf")이다. 특정 실시양태에서, R^L은 p-브로모벤젠술포닐 (-SO₂C₆H₄p-Br; "브로실" 또는 "Bs")이다. 특정 실시양태에서, R^L은 노나플루오로부탄술포닐 (-OSO₂(CF₂)₃CF₃; "Nf")이다. 특정 실시양태에서, R^L은 2- 또는 4-니트로벤젠술포닐 (-SO₂C₆H₄p-NO₂ 또는 -SO₂C₆H₄o-NO₂; "노실" 또는 "Ns")이다. 특정 실시양태에서, R^L은 2,2,2-트리플루오로에틸-1-술포닐이다. 특정 실시양태에서, R^L은 5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-술포닐 ("단실" 또는 "Ds")이다.

본원에 정의된 바와 같이, XL은 할로겐 또는 이탈기이다. 본원에 정의된 바와 같이, 특정 실시양태에서, XL은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, XL은 -Cl이다. 특정 실시양태에서, XL은 -Br이다. 특정 실시양태에서, XL은 -I이다.

기 R^S

본원에 정의된 바와 같이, R^S는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R^S는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^S는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^S는 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^S는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^S는 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R^S는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R^S는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R^S는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R^S는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R^S는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R^S는 임의로 치환된 피리딜이다. 특정 실시양태에서, R^S는 비치환된 피리딜 (Py)이다. 특정 실시양태에서, R^S는 임의로 치환된 2-피리딜이다. 특정 실시양태에서, R^S는 비치환된 2-피리딜 (2-Py)이다. 특정 실시양태에서, R^S는

로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^S는

(본원에서 "2-Py" 또는 "Py"로 약칭됨)이다.

기 X¹, X², X³ 및 X⁴

본원에 정의된 바와 같이, X¹은 할로겐 또는 이탈기이다. 특정 실시양태에서, X¹은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -Cl (즉, 클로라이드)이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -Br (즉, 브로마이드)이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -I (즉, 아이오다이드)이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -F (즉, 플루오라이드)이다. 특정 실시양태에서, X¹은 이탈기이다.

본원에 정의된 바와 같이, X²는 할로겐 또는 이탈기이다. 특정 실시양태에서, X²는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X²는 -Cl이다. 특정 실시양태에서, X²는 -Br이다. 특정 실시양태에서, X²는 -I이다. 특정 실시양태에서, X²는 -F이다. 특정 실시양태에서, X²는 이탈기이다.

본원에 정의된 바와 같이, X³은 할로겐 또는 이탈기이다. 특정 실시양태에서, X³은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X³은 -Cl이다. 특정 실시양태에서, X³은 -Br이다. 특정 실시양태에서, X³은 -I이다. 특정 실시양태에서, X³은 -F이다. 특정 실시양태에서, X³은 이탈기이다.

본원에 정의된 바와 같이, X⁴는 할로겐 또는 이탈기이다. 특정 실시양태에서, X⁴는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X⁴는 -Cl이다. 특정 실시양태에서, X⁴는 -Br이다. 특정 실시양태에서, X⁴는 -I이다. 특정 실시양태에서, X⁴는 -F이다. 특정 실시양태에서, X⁴는 이탈기이다.

기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶

본원에 정의된 바와 같이, R¹은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹은 수소이다. 특정 실시양태에서, R¹은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R¹은 메틸이다.

본원에 정의된 바와 같이, R²는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 수소이다. 특정 실시양태에서, R²는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R²는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R²는 메틸이다.

본원에 정의된 바와 같이, R³은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³은 수소이다. 특정 실시양태에서, R³은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R³은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R³은 메틸이다.

본원에 정의된 바와 같이, 각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고; 임의로 2개의 R⁴ 기는 함께

를 형성한다. 특정 실시양태에서, R⁴는 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R⁴는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R⁴ 기는 함께

를 형성한다.

본원에 정의된 바와 같이, R⁵는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R³은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R⁵는 메틸이다.

본원에 정의된 바와 같이, 각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고; 임의로 2개의 R⁶ 기는 함께

를 형성한다. 특정 실시양태에서, R⁶은 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R⁶은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R⁶ 기는 함께

를 형성한다.

기 R⁷ 및 R⁸

본원에 정의된 바와 같이, R⁷은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R⁷은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 에틸이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다.

본원에 정의된 바와 같이, R⁸은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 특정 실시양태에서, R⁸은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R⁸은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 에틸이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다.

기 R^X 및 R^Y

본원에 정의된 바와 같이, R^X는 수소 또는 -OR^Xa이다. 특정 실시양태에서, R^X는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^X는 -OR^Xa이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R^Xa는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^Xa는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^Xa는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^Xa는 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^Xa는 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^Xa는 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^Xa는

(알릴)이다.

본원에 정의된 바와 같이, R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이다. 특정 실시양태에서, R^Y는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^Y는 -OR^Ya이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R^Ya는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^Ya는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^Ya는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^Ya는 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^Ya는 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^Ya는 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^Ya는

(알릴)이다.

특정 실시양태에서, R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 1,3-디옥솔란 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어

를 형성한다. 특정 실시양태에서, R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어

를 형성한다.

기 R^P1, R^P2, R^P3, R^P4, R^P5, R^P6, R^P7, R^P8, R^P9 및 R^P10

본원에 정의된 바와 같이, R^P1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 특정 실시양태에서, R^P1은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^P1은 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 임의로 치환된 실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 트리알킬실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 트리에틸실릴 (-SiEt₃; "TES")이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 트리메틸실릴 (-SiMe₃; "TMS")이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 tert-부틸 디메틸실릴 (-Sit-BuMe₂; "TBS")이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 tert-부틸 디페닐실릴 (-Sit-BuPh₂; "TBDPS")이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 메톡시벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P1은 파라-메톡시벤질:

("MPM" 또는 "PMB")이다.

특정 실시양태에서, R^P1 및 R^P2는 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.

본원에 정의된 바와 같이, R^P2는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^P2는 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 임의로 치환된 실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 트리알킬실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 트리에틸실릴 (-SiEt₃; "TES")이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 트리메틸실릴 (-SiMe₃; "TMS")이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 tert-부틸 디메틸실릴 (-Sit-BuMe₂; "TBS")이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 tert-부틸 디페닐실릴 (-Sit-BuPh₂; "TBDPS")이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 메톡시벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P2는 파라-메톡시벤질:

("MPM" 또는 "PMB")이다.

특정 실시양태에서, R^P3 및 R^P3은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.

본원에 정의된 바와 같이, R^P3은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^P3은 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 임의로 치환된 실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 트리알킬실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 트리에틸실릴 (-SiEt₃; "TES")이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 트리메틸실릴 (-SiMe₃; "TMS")이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 tert-부틸 디메틸실릴 (-Sit-BuMe₂; "TBS")이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 tert-부틸 디페닐실릴 (-Sit-BuPh₂; "TBDPS")이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 메톡시벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P3은 파라-메톡시벤질:

("MPM" 또는 "PMB")이다.

본원에 정의된 바와 같이, R^P4는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^P4는 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 임의로 치환된 실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 트리알킬실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 트리에틸실릴 (-SiEt₃; "TES")이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 트리메틸실릴 (-SiMe₃; "TMS")이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 tert-부틸 디메틸실릴 (-Sit-BuMe₂; "TBS")이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 tert-부틸 디페닐실릴 (-Sit-BuPh₂; "TBDPS")이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 메톡시벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P4는 파라-메톡시벤질:

("MPM" 또는 "PMB")이다.

본원에 정의된 바와 같이, R^P5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R^P5는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^P5는 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 임의로 치환된 실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 트리알킬실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 트리에틸실릴 (-SiEt₃; "TES")이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 트리메틸실릴 (-SiMe₃; "TMS")이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 tert-부틸 디메틸실릴 (-Sit-BuMe₂; "TBS")이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 tert-부틸 디페닐실릴 (-Sit-BuPh₂; "TBDPS")이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 메톡시벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P5는 파라-메톡시벤질:

("MPM" 또는 "PMB")이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P5는 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성한다.

본원에 정의된 바와 같이, R^P6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 임의로 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R^P6은 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^P6은 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 임의로 치환된 실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 트리알킬실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 트리에틸실릴 (-SiEt₃; "TES")이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 트리메틸실릴 (-SiMe₃; "TMS")이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 tert-부틸 디메틸실릴 (-Sit-BuMe₂; "TBS")이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 tert-부틸 디페닐실릴 (-Sit-BuPh₂; "TBDPS")이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 메톡시벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P6은 파라-메톡시벤질:

("MPM" 또는 "PMB")이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 화학식:

의 고리를 형성한다.

본원에 정의된 바와 같이, 특정 실시양태에서, R^P7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 다른 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, 임의로 치환된 포스포릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 술포닐이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 메실 (-SO₂CH₃; "Ms")이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 토실 (C -SO₂C₆H₄p-CH₃; "Ts")이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 트리플릴 (-SO₂CF₃; "Tf")이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 술피닐이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 포스포릴이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 아실이다.

특정 실시양태에서, R^P7은 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 트리알킬실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 트리에틸실릴 (-SiEt₃; "TES")이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 트리메틸실릴 (-SiMe₃; "TMS")이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 tert-부틸 디메틸실릴 (-Sit-BuMe₂; "TBS")이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 tert-부틸 디페닐실릴 (-Sit-BuPh₂; "TBDPS")이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 메톡시벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P7은 파라-메톡시벤질:

("MPM" 또는 "PMB")이다.

본원에 정의된 바와 같이, R^P8은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^P8은 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 임의로 치환된 실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 트리알킬실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 트리에틸실릴 (-SiEt₃; "TES")이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 트리메틸실릴 (-SiMe₃; "TMS")이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 tert-부틸 디메틸실릴 (-Sit-BuMe₂; "TBS")이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 tert-부틸 디페닐실릴 (-Sit-BuPh₂; "TBDPS")이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 메톡시벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P8은 파라-메톡시벤질:

("MPM" 또는 "PMB")이다.

본원에 정의된 바와 같이, R^P9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^P9는 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 임의로 치환된 실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 트리알킬실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 트리에틸실릴 (-SiEt₃; "TES")이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 트리메틸실릴 (-SiMe₃; "TMS")이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 tert-부틸 디메틸실릴 (-Sit-BuMe₂; "TBS")이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 tert-부틸 디페닐실릴 (-Sit-BuPh₂; "TBDPS")이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 메톡시벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P9는 파라-메톡시벤질:

("MPM" 또는 "PMB")이다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P9는 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P9는 함께 연결되어

를 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R^P9는 함께 연결되어

를 형성한다.

본원에 정의된 바와 같이, R^P10은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 수소이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R^P10은 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 임의로 치환된 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 알릴이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 임의로 치환된 실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 트리알킬실릴이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 트리에틸실릴 (-SiEt₃; "TES")이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 트리메틸실릴 (-SiMe₃; "TMS")이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 tert-부틸 디메틸실릴 (-Sit-BuMe₂; "TBS")이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 tert-부틸 디페닐실릴 (-Sit-BuPh₂; "TBDPS")이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 임의로 치환된 벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 벤질 (-CH₂Ph; "Bn")이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 메톡시벤질 보호기이다. 특정 실시양태에서, R^P10은 파라-메톡시벤질:

("MPM" 또는 "PMB")이다.

기 R

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R은 수소이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R은 비치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R은 비치환된 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

실시예

Zr/Ni-매개된 케톨화 반응

구조 (S,S)-1-C는 직접적으로 (S)-1-A와 (S)-1-B의 커플링을 통해 제조될 수 있다 (도 2a). 매력적이기는 하나, 순서에는 어려움이 존재한다. 예를 들어, 음이온-기반 케톤 합성은, β- 및 β'-위치에서의 O-R 기의 존재 때문에 문제가 될 수 있다. 디티안 화학에 의해 대표되는 "극성 반전(umpolung)" 개념은 이러한 유형의 문제에 대한 과거의 해결책이다 (예를 들어, 검토를 위해, 예를 들어 하기 참조: 문헌 [Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. 1979, 18, 239; Corey, E. J.; Seeback, D. Angew. Chem. Int. Ed, 1965, 4, 1077; Seebach, D.; Corey, E. J. J. Org. Chem. 1975, 40, 231] 참조). 실제로, 디티안-기반 케톤 화학은 복잡한 천연 생성물의 합성에 성공적으로 적용되었다 (검토를 위해, 예를 들어, 문헌 [Yus, M.; Najera, C.; Foubelo, F. Tetrahedron, 2003, 59, 6147; Smith, III. A. S.; Adams, C. M.; Acc. Chem. Rev. 2004, 37, 365] 참조). 그럼에도 불구하고, 복잡한 분자를 포함한 케톤의 합성에 사용될 수 있는 직접적 케톤 합성이 개발되었다. 이 목표를 달성할 최적의 기회는 라디칼-기반, 바람직하게는 원-포트, 케톤 합성일 것이다. 관련된 Zn/Pd-매개된 원-포트 케톤 합성이 보고되었다 (예를 들어, 문헌 [Lee, J. H.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 7178] 참조).

최근에, 웨익스(Weix), 공(Gong), 라이스만(Reisman), 및 다른 사람들은 1981년에 무카이야마(Mukaiyama)에 의해 개척된 Ni-매개된 원-포트 케톤 합성을 광범위하게 연구하였다 (예를 들어, 문헌 [Onaka, M.; Matsuoka, Y.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1981, 531; Wotal, A. C.; Weix, D. J. Org. Lett. 2012, 14, 1476; Wotal, A. C.; Ribson, R. D.; Weix, D. J. Organometallics 2014, 33, 5874; Wu, F.; Lu, W.; Qian, Q.; Ren, Q.; Gong, H. Org. Lett. 2012, 14, 3044; Zhao, C.; Jia, X.; Wang, X.; Gong, H. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17645] 및 그 안에 인용된 참고문헌; 문헌 [Cherney, A. H.; Kadunce, N. T.; Reisman, S. E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7442] 참조). 보고된 매우 다양한 기질들 중에서, 공 및 동료들에 의해 제공된 하나의 구체적 예는 Ni-매개된 원-포트 케톤 합성이 본 발명자들의 필요를 충족시킬 수 있다는 가능성을 시사하였다 (도 2b). 도 2c에 제시된 기질을 임의적으로 본 연구를 위해 선택하였다. 임의적으로 선택된 기질을 이들 3가지 조건 하에 시험하였으며, 그에 의해 예를 들어 웨익스 및 라이스만 프로토콜을 통한 제안된 커플링의 실행가능성을 입증하였다. 동시에, 복잡한 분자의 수렴적 합성에서의 후기 커플링에서 Ni-매개된 원-포트 케톤 합성을 성공적으로 사용하기 위해서는 중대한 개선이 요구된다는 것이 명백해졌다.

15종 초과의 리간드를 NiCl₂를 가용화시키기 위해 먼저 시험하였으며, 그에 의해 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피린 (dtbbpy)이 최적의 결과를 제공한다는 것을 보여주었다. 주목할 만하게도, NiBr₂·(dtbbpy) 착물이 NiCl₂·(dtbbpy) 착물보다 더 우수한 커플링 효율을 제공하였다 (예를 들어, 문헌 [Lu, Z.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6676; Serrano, E.; Martin, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11207; Zhang, X.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13862] 참조).

활성화된 형태의 연구된 카르복실산 중에서, 무카이야마에 의해 최초로 보고된 2-티오피리딘 에스테르가 커플링에 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다. 2-티오피리딘 에스테르는 코리(Corey) 및 니콜로우(Nicolaou) (예를 들어, 문헌 [Corey, E. J.; Nicolaou, K. C. J. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5614] 참조)에 의해 및 니콜로우 겔락(Nicolaou Gerlack) 및 탈만(Thalmann) (예를 들어, 문헌 [Gerlach, H.; Thalmann, A. Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2661] 참조)에 의해 최초로 그들의 중대한 마크로락톤화 작업에 사용되었다. Mn (분말) 및 Zn (분말)은 효과적인 환원-금속인 것으로 밝혀졌다.

시험된 많은 용매계 중에서, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디온 (DMI)이 가장 우수한 것으로 밝혀졌다. DMI 및 EtOAc의 5:1 혼합물은 기질(들)이 DMI에서 불량한 용해도를 나타낸 경우에 우수한 용매계였다. 예상한 대로, 보다 높은 농도에서 보다 우수한 커플링 수율이 수득되었으며, 전형적인 농도는 C = 0.1~0.5 M의 범위였다. 첨가제 효과를 연구하면서, 1 당량 Cp₂ZrCl₂의 첨가가 커플링 속도를 극적으로 증진시켰으며; 커플링이 Cp₂ZrCl₂ 부재 하에는 밤새 내지 수일이 걸리는 것과 비교하여 Cp₂ZrCl₂ 존재 하에는 수분 내지 수시간 내에 완료된다는 것이 발견되었다. 또한, (I→SPy)-치환을 통한 부산물 형성이 Cp₂ZrCl₂의 첨가에 의해 제거 또는 억제되었다.

관찰된 극적인 속도-가속은 Cp₂ZrCl₂가 촉매 반응의 속도-제한 단계에 수반되었다는 것을 나타내었다. Ni-매개된 원-포트 케톤 합성에 대해 2가지 상이한 촉매 사이클, 즉, (1) (L)Ni(알킬)₂ 중간체를 수반하는 촉매 사이클 및 (2) 순차적 환원의 촉매 사이클이 제안되었다. 그러나, 관찰된 결과를 설명하기 위해, Ni-촉매 사이클, Zr-촉매 사이클, 및 Zr→Ni 금속교환으로 이루어진 새로운 메카니즘이 제안된다 (도 3a). Ni-촉매 사이클은 Zn에 의한 Ni(II)→Ni(0) 환원에서 시작하고, 그의 2-티오피리딘 에스테르에 대한 산화성 첨가가 이어지며, 즉, 2-D → 2-E → 2-F이다. 강한 Zr-SR 결합 때문에, Cp₂ZrCl₂ 및/또는 Zr-염이 2-F에서 2-G로의 단계를 가속할 수 있고, 그에 의해 극적인 속도-가속을 발생시키는 것이 가능하다. 다른 한편으로는, Cp₂ZrCl₂를 수반하는 제2 촉매 사이클; Cp₂ZrCl₂의 Zn-환원에 의해 저-원자가 Zr-종을 형성하는 것이 수행될 수 있다. 슈바르츠(Schwartz)에 의한 중대한 작업에 따르면, 이러한 저-원자가 Zr-종은 알킬 아이오다이드를 용이하게 활성화시키며, 즉, Cp₂ZrCl₂→Cp₂Zr →Cp₂Zr-R이다 (예를 들어, 문헌 [Williams, G. M.; Gell, K. I.; Schwartz, J. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3660; Williams, G. M.; Schwartz, J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1122] 참조). 이어서, Ni- 및 Zr-촉매 사이클은 Zr/Ni-금속교환과 커플링되어, 2-H를 생성한다 (알케닐-Zr→알케닐-Ni의 금속교환에 대해서는, 예를 들어, 문헌 [Negishi, E., Van Horn, D. E. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3168; Loots, M. J., Schwartz, J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8045] 참조). 전체적으로, Cp₂ZrCl₂는 이러한 계획에서 결정적인 이중 역할을 한다. 이전의 Ni-매개된 방법과 구별하기 위해, 이 변형은 Zr/Ni-매개된 케톤 합성이다.

제안된 메카니즘과 관련하여, 여러 통상적으로 공지된 티올-스캐빈저를 시험하였으나 커플링 속도의 가속에 대한 유의하지 않은 효과만을 관찰하였으며, 그에 의해 Cp₂ZrCl₂의 제안된 이중 역할을 지지하였다. 언급된 바와 같이, Cp₂ZrCl₂의 첨가에 의한 커플링-속도의 극적인 커플링-속도 가속은 그의 속도-제한 단계에의 수반을 나타내었다. 실험적 근거가 존재하지는 않지만, 속도-제한 단계는 아마 1-F → 1-G인 것이 가능하다. 따라서, 알킬 아이오다이드는 속도-제한 단계 이후에만 참여하며, 이는 Zr/Ni-매개된 케톤 합성이 Zn/Pd- 및 Fe/Cu-매개된 케톤 합성과 독특하게 상이한 이유를 설명할 수 있다. 언급된 바와 같이, Cp₂ZrCl₂의 첨가에 의한 커플링-속도 가속은 그의 속도-제한 단계에의 수반을 나타낸다. 따라서, 속도-제한 단계는 아마 1-E → 1-F이다. 따라서, 알킬 아이오다이드는 속도-제한 단계 이후에만 참여하며, 이는 Zr/Ni-매개된 원-포트 케톤 합성이 Zn/Pd- 및 Fe/Cu-매개된 케톤 합성과 독특하게 상이한 이유를 설명할 수 있다.

공통 라디칼 프로브의 거동을 시험하였다 (도 3b). 4e에 대한 관찰은 커플링 반응의 라디칼 속성을 보여주었다. 다른 한편으로는, 4a~d는 정상 케톤을 제공하였으며, 그에 의해 라디칼 중간체가 매우 짧은 시간-규모로만 수반되었다는 것을 시사한다 (β-알콕시알킬-Zr(IV)-종의 반응성 및 안정성-불안정성에 대해서는, 예를 들어, 문헌 [Buchwald, S. L.; Nielsen, R. B.; Dewan, J. C. Organometallics 1988, 7, 2324; Wipf, P.; Smitrovich, J. H. J. Org. Chem. 1991, 56, 6494] 참조).

예시적인 최적 조건을 확립하기 위해, 커플링 효율에 대한 1-1 (X = I) 및 1-2 (Y = SPy)의 몰비의 효과를 실온에서 DMI (C: 0.5 M) 중 NiBr₂(dtbbpy) (5 mol%), Cp₂ZrCl₂ (1.0 당량), Zn (과량)의 조건 하에 연구하여, 하기 결과를 수득하였다: 1-1:1-2 = 1.5:1.0에 대해 89% 단리 수율, 1-1:1-2 = 1.2:1.0에 대해 89%, 1-1:1-2 = 1.1:1.0에 대해 85%, 1-1:1-2 = 1.0:1.0에 대해 83%, 1-1:1-2 = 0.8:1.0에 대해 75%. 모든 이러한 관찰을 고려하여, 조건을 하기로서 선택하였다: ~20℃에서 DMI 또는 5:1 DMI-EtOAc (C: 0.5~0.1 M) 중 NiBr₂(dtbbpy) (5 mol%), Cp₂ZrCl₂ (1 당량), Mn 또는 Zn (과량), 추가 연구를 위한 (1.2:1.0)-몰비의 친핵체 및 친전자체 포함. 그러나, 커플링 파트너의 분자 크기 및 복잡성에 기초하여, 몰비는 그에 따라 임의의 두드러지는 결점 없이 조정될 수 있다. 도 4는 α-위치에 OR 또는 적절한 기를 보유하는 기질을 요약한다. 새로운 방법은 기대 생성물을 탁월한 수율로 제공하였다.

도 5a는 추가의 예를 요약한다. 통상의 보호기는 잘 허용되었다 (a, 도 5a). 커플링은 β-위치에서의 모노- 및 디-메틸화 기질, 뿐만 아니라 α-위치에서의 모노-메틸화 기질에 대해 효과적이었으나, α-위치에서의 디메틸화 기질 또는 아드만틸 기질에 대해서는 효과적이지 않았다 (b, 도 5a). 이 방법은 알킬 브로마이드 또는 클로라이드, 뿐만 아니라 아릴 브로마이드에 비해 알킬 아이오다이드를 선택적으로 활성화시키고 커플링시키는 것을 가능하게 한다 (c, 도 5a). 언급된 바와 같이, 이러한 반응은 라디칼 속성을 나타내었으며, 그에 의해 그것이 유리 히드록실 및/또는 산성 기를 보유하는 기질에 대해 효과적일 수 있다는 가능성을 시사한다. 실제로, 이들 기질과의 커플링은 목적 생성물을 제공하였으나, 실제 사용을 위해서는 추가의 개선이 명백하게 요구되었다 (d, 도 5a).

최종적으로, 도 2에 제공된 구조 모티프에 대한 Zr/Ni-매개된 원-포트 케톤 합성의 적용성을 입증하기 위해, 본 발명자들은 (S)-1-11과 (S)-1-12 및 (R)-1-12의 커플링을 연구하였고, 각각 기대 생성물 (S,S)-1-13 및 (S,R)-1-13을 수득하였다 (도 5b). 커플링 동안, 생성물, 뿐만 아니라 출발 물질의 입체화학적 순도는, 예를 들어 역-옥시-마이클/옥시-마이클 공정을 통해 상실될 수 있다. 실험적으로, (S,S)-1-13 및 (S,R)-1-13이 실질적으로 동일한 ¹H NMR 스펙트럼을 제공하였으나, 매우 유사하지만 구분되는 상이한 ¹³C NMR 스펙트럼을 나타낸 것으로 밝혀졌다. ¹³C NMR 스펙트럼을 사용하여, (S,S)-1-13 및 (S,R)-1-13의 입체화학적 순도를 연구하였으며, 그에 의해 케톤 커플링에서 입체화학적 스크램블링이 일어나지 않았다는 것을 입증하였다.

새로운 Zr/Ni-매개된 원-포트 케톤 합성이 보고되었으며, 여기서 Cp₂ZrCl₂는 커플링 속도를 극적으로 가속시키면서 동시에 (I→SPy)-치환을 통한 부산물 형성을 억제하였다. Zn/Pd- 및 Fe/Cu-매개된 원-포트 케톤 합성과는 달리, 새로운 방법은 α-위치에 OR 또는 적절한 기를 보유하는 친핵체에 효과적인 것으로 밝혀졌다. Ni-촉매 사이클, Zr-촉매 사이클, 및 Zr→Ni 금속교환으로 이루어진 메카니즘이 제안되었으며, 여기서 Cp₂ZrCl₂가 결정적인 이중 역할을 하는 것으로 시사되었다. 새로 개발된 Zr/Ni-매개된 방법은 복잡한 분자의 수렴적 합성에서의 후기에 원-포트 케톤을 혼입시킬 현실적인 희망을 제공한다.

Ni/Zr-매개된 케톨화 반응에 대한 실험 절차

용매 및 시약은 달리 나타내지 않는 한 상업용 등급이었고 공급된 그대로 사용하였다. 공기 또는 수분 민감성 시약 또는 중간체를 수반하는 반응은 오븐 건조된 유리제품에서 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에 수행하였다. 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC)는 이. 머크(E. Merck) 사전-코팅된 TLC 플레이트, 실리카 겔 60F-254, 층 두께 0.25 mm로 수행하였다. TLC 플레이트는 AMCAN (몰리브데넘산암모늄/세륨 질산암모늄), 과망가니즈산칼륨, 또는 p-아니스알데히드로 염색함으로써 가시화하였다. 플래쉬 크로마토그래피 분리는 이. 머크 실리카 겔 60 (40-63 μm), 칸토 케미칼(Kanto Chemical) 실리카 겔 60N (구형, 중성, 40-50 μm), 또는 와코 퓨어 케미칼 인더스트리(Wako Pure Chemical Industry) 와코겔 50NH₂ (38-63 μm) 상에서 수행하였다. 중압 칼럼 크로마토그래피는 야마젠 스마트 플래쉬(YAMAZEN Smart Flash)로 수행하였다. NMR 스펙트럼은 배리안 이노바(Varian Inova) 600 MHz 또는 배리안 이노바 500 MHz 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 보고되었다. 잔류 용매 피크는 내부 참조물로서 사용되었다 (¹H NMR 스펙트럼의 경우: CDCl₃ 중 7.26 ppm, C₆D₆ 중 7.16 ppm, CD₃OD 중 3.31 ppm, 및 CD₂Cl₂ 중 5.33; ¹³C NMR 스펙트럼의 경우: CDCl₃ 중 77.0 ppm, C₆D₆ 중 128.0 ppm, CD₃OD 중 49.0 ppm, 및 CD₂Cl₂ 중 53.8 ppm). 커플링 상수 (J)는 Hz로 보고되고 사용된 분할 약어는 하기와 같다: s는 단일선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선, 및 br은 넒음. 광회전은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 241 편광계를 사용하여 20℃에서 측정하였다. IR 스펙트럼은 브루커 알파 FT-IR 분광계 상에 기록하였다. 전기분무 이온화 실험은 마이크로매스 인크.(Micromass Inc.), 플랫폼 II 대기압 이온화 질량 분광계 상에서 수행하였다.

Ni/Zr-매개된 커플링 반응에 대한 일반적 절차

글로브 박스에서, DMI (0.2 mL, 시그마-알드리치, 99.5%) 중 아이오다이드 1-1 (29.1 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 및 티오에스테르 1-2 (27.3 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cp₂ZrCl₂ (29.3 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량, 시그마-알드리치, 98%), Zn 분말 (19.6 mg, 0.3 mmol, 3.0 당량, 시그마-알드리치, 임의의 활성화 없이 사용함), 및 NiBr₂·dtbbpy (4.8 mg, 0.01 mmol, 10 mol%, 제조 참조: 페이지 8)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 수분 내지 수시간 동안 교반한 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-3을 무색 오일로서 수득하였다.

도 3b에 약술된 반응에 대한 실험 절차

글로브 박스에서, DMI (0.4 mL, 시그마 알드리치, 99.5%) 또는 DMI/EtOAc (0.334 mL/0.066mL) 중 아이오다이드 4a-e (0.24 mmol, 1.2 당량) 및 티오에스테르 1-5 (54.6 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cp₂ZrCl₂ (58.5 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량, 시그마-알드리치, 98%), Zn 분말 (39.2 mg, 0.6 mmol, 3.0 당량, 시그마-알드리치, 임의의 활성화 없이 사용함), 및 NiBr₂·dtbbpy (9.7 mg, 0.02 mmol, 10 mol%, 제조 참조: 페이지 8)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분 내지 1시간 동안 교반한 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4a-d, S1을 무색 오일로서 수득하였다. 주: 기질의 용해도에 따라 DMI 또는 DMI/EtOAc를 용매로서 사용하였다.

1-(4-메톡시페닐)논-8-엔-3-온 (6a)

42.1 mg (0.171 mmol, 86%); IR (필름) 2930, 2856, 1712, 1612, 1513, 1463, 1300, 1246, 1178, 1109, 1037, 910, 831 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.81-5.74 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 17.4, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 210.5, 158.1, 138.6, 133.3, 129.4, 114.8, 114.0, 55.4, 44.7, 43.0, 33.6, 29.1, 28.6, 23.4;

HRMS (ESI) m/z C₁₆H₂₃O₂에 대한 계산치 [M+H]⁺ 247.1708; 실측치 247.1693.

(Z)-1-(4-메톡시페닐)-9-페닐논-8-엔-3-온 (6b)

59.8 mg, (0.186 mmol, 93%); IR (필름) 2931, 2859, 1712, 1612, 1513, 1594, 1463, 1447, 1408, 1373, 1300, 1246, 1178, 1101, 1036, 826, 771, 700 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J =11.4 Hz, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J =8.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.32 (qd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 210.4, 158.1, 137.8, 133.3, 132.6, 129.4, 129.3, 128.9, 128.3, 126.6, 114.0, 55.4, 44.7, 42.9, 29.5, 29.1, 28.4, 23.5;

HRMS (ESI) m/z C₂₂H₂₆NaO₂에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 345.1825; 실측치 345.1830.

1-(4-메톡시페닐)-6-(1-(4-메톡시페닐)에톡시)헥산-3-온 (6c)

61.6 mg, (0.173 mmol, 87%); IR (필름) 2953, 2932, 2836, 1712, 1612, 1512, 1464, 1442, 1369, 1301, 1287, 1245, 1177, 1099, 1035, 832 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 210.1, 159.0, 158.0, 136.1, 133.3, 129.3, 127.5, 114.0, 113.9, 77.5, 67.4, 55.4, 44.7, 39.9, 29.0, 24.2, 24.1;

HRMS (ESI) m/z C₂₂H₂₈NaO₄에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 379.1880; 실측치 379.1885.

2-메톡시-9-(4-메톡시페닐)-7-옥소노난니트릴 (6d)

52.3 mg (0.180 mmol, 90%); IR (필름) 2937, 2868, 2834, 1711, 1612, 1513, 1463, 1410, 1372, 1300, 1246, 1179, 1113, 1073, 1035, 829 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.81 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 209.8, 158.1, 133.2, 129.4, 118.1, 114.0, 70.5, 58.1, 55.4, 44.7, 42.7, 33.3, 29.1, 24.4, 23.0;

HRMS (ESI) m/z C₁₇H₂₄NO₃에 대한 계산치 [M+H]⁺ 290.1751; 실측치 290.1760.

1-(4-메톡시페닐)헵트-6-엔-3-온 (S1, 4e로부터의 생성물)

33.8 mg (0.155 mmol, 77%)IR (필름) 2926, 1753, 1612, 1513, 1442, 1365, 1301, 1246, 1178, 1109, 1036, 911, 829 cm^-1;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.83-5.73 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 17.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.84 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, C₆D₆) δ = 207.1, 158.6, 137.6, 133.6, 129.6, 115.0, 114.2, 54.7, 44.5, 41.8, 29.1, 28.0;

HRMS (ESI) m/z C₁₄H₁₉O₂에 대한 계산치 [M+H]⁺ 219.1380; 실측치 219.1374.

도 4에 약술된 반응에 대한 실험 세부사항

글로브 박스에서, DMI (0.4 mL, 시그마 알드리치, 99.5%) 또는 DMI/EtOAc (0.334 mL/0.066mL) 중 아이오다이드 7a-m (0.24 mmol, 1.2 당량) 및 티오에스테르 1-5 (54.6 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cp₂ZrCl₂ (58.5 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량, 시그마-알드리치, 98%), Zn 분말 (39.2 mg, 0.6 mmol, 3.0 당량, 시그마-알드리치, 임의의 활성화 없이 사용함), 및 NiBr₂·dtbbpy (9.7 mg, 0.02 mmol, 10 mol%, 제조 참조: 페이지 8)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분 내지 2시간 동안 교반한 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8a-m을 무색 오일 또는 백색 무정형 고체로서 수득하였다. 주 1: 기질의 용해도에 따라 DMI 또는 DMI/EtOAc를 용매로서 사용하였다. 주 2: 2.0 당량의 루티딘을 8d 및 8e의 합성을 위해 Cp₂ZrCl₂의 첨가 전에 첨가하였다.

1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-2-온 (8a)

51.7 mg (0.186 mmol, 93%); IR (필름) 3035, 2988, 2935, 1711, 1612, 1513, 1478, 1370, 1246, 1178, 1058, 1036, 829, 669 cm^-1;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.44 (quin, J = 6.0 H, 1H), 4.15 (dd, J = 8.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 8.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.88-2.80 (m, 3H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 16.5 Hz, 7.0 Hz, 1H) 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 207.8, 158.0, 132.8, 129.2, 113.9, 108.8, 71.7, 69.4, 55.2, 47.2, 45.2, 28.7, 26.9, 25.5;

HRMS (ESI) m/z C₁₆H₂₂NaO₄에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 301.1410; 실측치 301.1425.

1-((4S,5S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-2-온 (8b)

102.3 mg (0.187 mg, 94%);

= -8.9 (c 1.8, CHCl₃); IR (필름) 2985, 2955, 2932, 2898, 2858, 1716, 1612, 1513, 1472, 1463, 1428, 1379, 1370, 1301, 1247, 1177, 1112, 1981, 1037, 998, 823, 787, 742, 704, 603, 505, 490 cm^-1;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 7.69-7.64 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.06 (s, 9H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 207.4, 158.2, 135.8, 133.3, 133.2, 130.0, 129.5, 128.0, 114.1, 109.4, 80.6, 74.8, 64.3, 55.5, 46.7, 45.5, 28.8, 27.4, 27.1, 27.0, 19.4;

HRMS (ESI) m/z C₃₃H₄₃O₅Si에 대한 계산치 [M+H]⁺ 547.2874; 실측치 547.2869.

4-(4-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)부탄-2-온 (8c)

49.1 mg (0.188 mg, 94%); IR (필름) 2934, 2849, 1712, 1612, 1513, 1441, 1300, 1246, 1178, 1087, 1043, 828 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (d, J =11.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.41 (t, J =10.8 Hz, 1H), 2.83 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.64 (dd, J =15.6 Hz, 7.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J =12.6 Hz, 1H), 1.53-1.46 (m, 3H), 1.29-1.21 (m, 1H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 210.2, 158.1, 135.7, 133.9, 133.3, 129.8, 129.3, 127.8, 114.0, 63.1, 55.4, 44.7, 39.5, 29.1, 27.0, 26.7, 19.3;

HRMS (ESI) m/z C₁₆H₂₃O₃에 대한 계산치 [M+H]⁺ 263.1642; 실측치 263.1649.

4-(4-메톡시페닐)-1-((2R,3R)-3-((트리에틸실릴)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)부탄-2-온 (8d)

73.4 mg (0.187 mg, 94%);

= -11.8 (c 1.0, CHCl₃); IR (필름) 2953, 2915, 2875, 1714, 1612, 1513, 1463, 1300, 1246, 1178, 1098, 1071, 1023, 828, 743 cm^-1;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J =14.3 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 7.8, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.43 (td, J = 14.4, 2.5 Hz, 1H), 2.85-2.67 (m, 5H), 2.44 (dd, J = 19.8, 6.6 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.32 (d, J =15.5 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 9.6 Hz, 9H), 0.59 (q, J = 9.6 Hz, 6H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 208.9, 158.0, 133.3, 129.4, 114.1, 76.2, 67.9, 67.5, 55.4, 45.8, 45.2, 31.3, 28.8, 20.6, 7.1, 5.1;

HRMS (ESI) m/z C₂₂H₃₇O₄Si에 대한 계산치 [M+H]⁺ 393.2461; 실측치 393.2449.

4-(4-메톡시페닐)-1-((2R,3R)-3-((트리메틸실릴)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)부탄-2-온 (8e)

61.9 mg (0.177 mg, 89%);

= -15.8 (c 1.0, CHCl₃); IR (필름) 2952, 2852, 2839 1713, 1612, 1513, 1441, 1409, 1300, 1247, 1178, 1137, 1098, 1071, 1023, 840, 763 cm^-1;

¹H NMR (500 MHz, C₆D₆) δ = 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (ddd, J = 6.0, 5.8, 1.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J =10.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (ddd, J = 11.2, 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.53 (d, J =12.6 Hz, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.87 (d, J =12.6 Hz, 1H), 0.00 (s, 9H); ¹³C NMR (126 MHz, C₆D₆) δ 207.3, 158.6, 133.5, 129.7, 114.3, 76.3, 67.7, 67.5, 54.7, 45.8, 45.4, 31.3, 29.0, 20.6, 0.2;

HRMS (ESI) m/z C₁₉H₃₁O₄Si에 대한 계산치 [M+H]⁺ 351.1992; 실측치 351.1978.

4-(4-메톡시페닐)-1-((3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸테트라히드로-5H-비스([1,3]디옥솔로)[4,5-b:4',5'-d]피란-5-일)부탄-2-온 (8f)

75.7 mg (0.186 mmol, 93%);

= -10.7 (c 1.0, CHCl₃); IR (필름) 2987, 2935, 1713, 1612, 1513, 1465, 1382, 1456, 1382, 1372, 1246, 1211, 1178, 1099, 1066, 1037, 1000, 861, 547 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.46 (d J =4.7 Hz, 1H), 4.60 (dd J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.18 (d J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 2.82-2.73 (m, 3H), 2.65 (dd, J = 17.2, 5.0 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 6H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ = 207.8, 158.1, 133.2, 129.4, 114.1, 109.3, 108.9, 96.5, 72.6, 70.9, 70.5, 64.2, 55.4, 45.4, 43.6, 28.7, 26.2, 25.2, 24.6;

HRMS (ESI) m/z C₂₂H₃₁O₇에 대한 계산치 [M+H]⁺ 407.2064; 실측치 407.2050.

5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(4-메톡시페닐)헵탄-3-온 (8g)

103.4 mg, (0.171 mmol, 86%); IR (필름) 2955, 2930, 2893, 2856, 1716, 1513, 1472, 1428, 1361, 1248, 1178, 1111, 1084, 1038, 836, 776, 739, 702, 615, 505 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.68-7.65 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 15.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 15.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ = 209.0, 158.0, 135.72, 135.69, 133.87, 133.84, 133.3, 129.75, 129.73, 129.3, 127.8, 114.0, 66.7, 60.5, 55.4, 50.5, 46.5, 40.3, 28.7, 27.0, 26.0, 19.3, 19.1, -4.5, -4.6;

HRMS (ESI) m/z C₃₆H₅₃O₄Si₂에 대한 계산치 [M+H]⁺ 605.3477; 실측치 605.3464.

7-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-메톡시-1-(4-메톡시페닐)헵탄-3-온 (8h)

94.8 mg (0.188 mmol, 94%); IR (필름) 2931, 2896, 2835, 1715, 1612, 1513, 1471, 1464, 1428, 1362, 1300, 1247, 1178, 1111, 1087, 1037, 823, 738, 703, 688, 622, 615, 505, 490, 429 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ = 7.81-7.77 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.44-2.36 (m, 3H), 2.13 (dd, J = 15.5 Hz, 4.8 Hz, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); ¹³C NMR (126 MHz, C₆D₆) δ = 207.3, 159.0, 136.4, 134.6, 134.0, 130.4, 130.0, 128.5, 114.0, 75.0, 61.1, 57.2, 55.1, 48.1, 46.1, 37.5, 29.4, 27.5, 17.8;

HRMS (ESI) m/z C₃₁H₄₀NaO₄Si에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 527.2588; 실측치 527.2593.

1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(4-메톡시페닐)-5-옥소헵탄-3-일 아세테이트 (8i)

90.0 mg (0.169 mmol, 85%); IR (필름) 2956, 2931, 2857, 1738, 1716, 1513, 1428, 1363, 1244, 1179, 1111, 1036, 824, 739, 704, 614, 505 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ = 7.79-7.74 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 6H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.67-5.62 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.79 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 16.2 Hz, 6.6 Hz, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 16.2 Hz, 6.6 Hz, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.18 (s, 9H); ¹³C NMR (126 MHz, C₆D₆) δ = 205.8, 170.0, 159.0, 136.4, 134.4, 133.8, 130.4, 130.0, 128.5, 114.6, 68.4, 60.8, 55.2, 47.7, 45.4, 37.4, 29.4, 27.4, 21.0, 19.8;

HRMS (ESI) m/z C₃₂H₄₀NaO₅Si에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 555.2537; 실측치 555.2533.

((S)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로-1-(4-메톡시페닐)헵탄-3-온 (8j)

28.4 mg (0.074 mmol, 37%);

= -11.6 (c 0.5, CHCl₃) IR (필름) 2954, 2928, 2856, 1738, 1716, 1612, 1513, 1463, 1300, 1247, 1178, 1123, 1038, 838, 779 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 6.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); ¹³C NMR (126 MHz, C₆D₆) δ = 209.3, 158.2, 133.1, 129.4, 114.1, 67.4, 62.2, 55.4, 44.8, 39.5, 29.1, 28.3, 26.0, 18.5, -5.9, -5.3;

HRMS (ESI) m/z C₂₀H₃₄ClO₃Si에 대한 계산치 [M+H]⁺ 385.1960; 실측치 385.1943.

R)-(5-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-페닐펜틸)카르바메이트 (8k)

69.6 mg (0.182 mmol, 91%);

= +14.7 (c 0.3, CHCl₃); IR (필름) 3376, 2979, 2932, 1707, 1612, 1513, 1455, 1366, 1247, 1175, 1037, 819, 701 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.33-7.29 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46 (brs, 1H), 5.07 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.00 (brs, 1H), 2.85 (dd, J = 17.4 Hz, 4.3 Hz, 1H), 2.73 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 208.5, 158.1, 155.3, 141.7, 132.9, 129.3, 128.8, 127.5, 126.4, 114.0, 79.9, 55.4, 51.3, 48.8, 45.4, 28.7, 28.5;

HRMS (ESI) m/z C₂₃H₂₉NNaO₄에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 406.1989; 실측치 406.1980.

메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-4-옥소헥사노에이트 (8l)

62.8 mg (0.172 mmol, 86%);

= +19.0 (c 0.8, CHCl₃); IR (필름) 3383, 2974, 2953, 2932, 1749, 1713, 1612, 1513, 1454, 1439, 1367, 1342, 1299, 1247, 1165, 1110, 1088, 1034, 830 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ = 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.63 (brs, 1H), 4.62 (brs, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.70 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.61 (q, J =6.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 19.2 Hz, 1H) 2.16-2.06 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); ¹³C NMR (126 MHz, C₆D₆) δ = 207.7, 172.2, 159.0, 156.0, 133.4, 129.9, 114.6, 79.9, 55.1, 52.4, 50.4, 44.9, 44.7, 29.2, 28.7;

HRMS (ESI) m/z C₁₉H₂₇NNaO₆에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 388.1731; 실측치 388.1740.

tert-부틸 (S)-(6-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1-페닐헥산-2-일)카르바메이트 (8m)

71.9 mg (0.181 mmol, 91%);

= -5.7 (c 1.1, CHCl₃); IR (필름) 3360, 2977, 2931, 1708, 1612, 1513, 1455, 1391, 1366, 1301, 1247, 1174, 1109, 1077, 1037, 824, 778, 702 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.29-7.25 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.04 (brs, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.91 (brs, 1H), 2.84-2.75 (m, 3H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.54 (d, J =4.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 209.5, 158.1, 155.4, 138.2, 132.9, 129.4, 129.3, 128.7, 126.7, 114.1, 79.5, 55.4, 48.9, 45.6, 45.1, 40.4, 28.8, 28.5;

HRMS (ESI) m/z C₂₄H₃₂NO₄에 대한 계산치 [M+H]⁺ 398.2331; 실측치 398.2326.

도 5a에 약술된 반응에 대한 실험 절차

글로브 박스에서, DMI (0.4 mL, 시그마 알드리치, 99.5%) 또는 DMI/EtOAc (0.334 mL/0.066mL) 중 아이오다이드 9a-u (0.24 mmol, 1.2 당량) 및 티오에스테르 1-5 (54.6 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cp₂ZrCl₂ (58.5 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량, 시그마-알드리치, 98%), Zn 분말 (39.2 mg, 0.6 mmol, 3.0 당량, 시그마-알드리치, 임의의 활성화 없이 사용함), 및 NiBr₂·dtbbpy (9.7 mg, 0.02 mmol, 10 mol%, 제조 참조: 페이지 8)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분 내지 3시간 동안 교반한 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10a-u를 무색 오일 또는 백색 무정형 고체로서 수득하였다. 주 1: 기질의 용해도에 따라 DMI 또는 DMI/EtOAc를 용매로서 사용하였다. 주 2: 2.0 당량의 루티딘을 10c의 합성을 위해 Cp₂ZrCl₂의 첨가 전에 첨가하였다. 주 3: 1.5 당량의 아이오다이드 9p-u, 및 1.5 당량의 Cp₂ZrCl₂를 10p-u의 합성 동안 사용하였다.

6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(4-메톡시페닐)헥산-3-온 (10a)

87.9 mg (0.191 mmol, 96%); IR (필름) 2952, 2931, 2834, 1714, 1513, 1247, 1036, 975, 823, 688, 613, 487 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.66-7.64 (m, 4H), 7.44-7.36 (m, 6H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.05 (s, 9H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ = 210.2, 158.1, 135.7, 133.9, 133.3, 129.8, 129.3, 127.8, 114.0, 63.1, 55.4, 44.7, 39.5, 29.1, 27.0, 26.7, 19.3;

HRMS (ESI) m/z C₂₉H₃₇O₃Si에 대한 계산치 [M+H]⁺ 461.2506; 실측치 461.2508.

6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-메톡시페닐)헥산-3-온 (10b)

63.8 mg (0.190 mmol, 95%); IR (필름) 2954, 2929, 2857, 1715, 1513, 1247, 1097, 1038, 835, 776 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 246 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ = 210.3, 158.1, 133.3, 129.4, 114.0, 62.3, 55.4, 44.8, 39.5, 29.1, 26.9, 26.1, 18.4, -5.2;

HRMS (ESI) m/z C₁₉H₃₃O₃Si에 대한 계산치 [M+H]⁺ 337.2193; 실측치 337.2186.

1-(4-메톡시페닐)-6-((트리에틸실릴)옥시)헥산-3-온 (10c)

61.5 mg (0.183 mmol, 92%); IR (필름) 2953, 2876, 2835, 1715, 1612, 1513, 1464, 1247, 1178, 1095, 1038, 1005, 826, 808, 743 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ = 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 0.99 (t, J =7.2 Hz, 9H), 0.58 (q, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR (151 MHz, C₆D₆) δ = 208.3, 159.0, 134.0, 130.0, 114.6, 62.4, 55.1, 44.9, 39.5, 29.6, 27.6, 7.5, 5.2;

6-((4-메톡시벤질)옥시)-1-(4-메톡시페닐)헥산-3-온 (10d)

64.9 mg (0.190 mmol, 95%); IR (필름) 2932, 2855, 2835, 1711, 1612, 1585, 1512, 1464, 1441, 1363, 1301, 1245, 1177, 1095, 1034, 819 cm^-1;

1H NMR 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 210.1, 159.3, 158.1, 133.3, 130.6, 129.39, 129.36, 114.0, 113.9, 72.6, 69.1, 55.40, 55.39, 44.7, 39.8, 29.0, 24.0;

HRMS (ESI) m/z C₂₁H₂₆NaO₄에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 365.1723; 실측치 365.1724.

1-(4-메톡시페닐)-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)헥산-3-온 (10e)

55.4 mg (0.181 mmol, 91%); IR (필름) 2940, 2870, 1712, 1612, 1513, 1442, 1331, 1246, 1179, 1076, 1034, 991, 815 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.82 (t, J =9.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (q, J =6.0 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.54-2.44 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 4H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ = 209.9, 157.9, 133.2, 129.2, 113.9, 76.8, 66.5, 62.4, 55.2, 44.6, 39.8, 30.7, 28.9, 25.4, 23.9, 19.7;

HRMS (ESI) m/z C₁₈H₂₆NaO₄에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 329.1723; 실측치 329.1722.

6-(4-메톡시페닐)-4-옥소헥실 아세테이트 (10f)

49.9 mg (0.189 mmol, 95%); IR (필름) 2959, 2935, 1734, 1711, 1512, 1364, 1238, 1177, 1109, 1034, 761 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.84 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ = 209.2, 171.2, 158.1, 133.1, 129.4, 114.0, 63.7, 55.4, 44.7, 39.3, 29.0, 22.7, 21.0;

HRMS (ESI) m/z C₁₅H₂₁O4에 대한 계산치 [M+H]⁺ 265.1434; 실측치 265.1433.

6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸헥산-3-온 (10g)

85.4 mg (0.180 mmol, 90%); IR (필름) 2959, 2931, 2857, 1713, 1513, 1463, 1442, 1247, 1178, 1111, 1037, 824, 741, 702, 614, 506 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.66-7.63 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.2 Hz, 6.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.68 (td, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 16.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 16.2 Hz, 16.0 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 209.9, 157.9, 135.6, 133.7, 133.2, 129.6, 129.2, 127.7, 113.9, 68.3, 55.3, 46.8, 45.1, 32.0, 28.9, 26.9, 19.3, 16.8;

HRMS (ESI) m/z C₃₀H₃₉O₃Si에 대한 계산치 [M+H]⁺ 475.2663; 실측치 475.2654.

6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(4-메톡시페닐)-5,5-디메틸헥산-3-온 (10h)

88.4 mg (0.181 mmol, 91%); IR (필름) 2958, 2858, 1711, 1512, 1264, 1178, 907, 825, 731, 703, 650, 436 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.64-7.62 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 4H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.97 (s, 6H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 210.2, 158.0, 135.8, 133.8, 133.4, 129.8, 129.4, 127.8, 114.0, 72.2, 55.4, 50.2, 46.9, 36.3, 29.0, 27.1, 24.5, 19.6;

HRMS (ESI) m/z C₃₁H₄₁O₃Si에 대한 계산치 [M+H]⁺ 489.2819; 실측치 489.2832.

6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸헥산-3-온 (10i)

90.1 mg (0.190 mmol, 95%); IR (필름) 2959, 2931, 2857, 1710, 1612, 1513, 1463, 1247, 1178, 1111, 1038, 823, 740, 703, 614, 519 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.66-7.64 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.40=7.37 (m, 4H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.84-2.70 (m, 5H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.02 (d, J =7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 213.6, 157.9, 135.6, 133.7, 133.4, 129.7, 129.3, 127.7, 113.9, 61.6, 55.3, 43.1, 42.9, 35.3, 28.9, 26.9, 19.2, 16.2;

HRMS (ESI) m/z C₃₀H₃₉O₃Si에 대한 계산치 [M+H]⁺ 475.2663; 실측치 475.2657.

6-클로로-1-(4-메톡시페닐)헥산-3-온 (10l)

46.0 mg (0.192 mmol, 96%); IR (필름) 2932, 2836, 1712, 1612, 1513, 1442, 1374, 1300, 1245, 1178, 1091, 1034, 829, 546 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 209.1, 158.2, 133.0, 129.4, 114.1, 55.4, 44.8, 44.6, 29.7, 29.1, 26.4;

HRMS (ESI) m/z C₁₃H₁₈ClO₂에 대한 계산치 [M+H]⁺ 241.0990; 실측치 241.0998.

6-브로모-1-(4-메톡시페닐)헥산-3-온 (10m)

54.3 mg (0.191 mmol, 96%); IR (필름) 2933, 2835, 1712, 1611, 1512, 1441, 1409, 1372, 1300, 1245, 1178, 1035, 828, 555 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 209.0, 158.1, 133.0, 129.4, 114.1, 55.4, 44.8, 40.9, 33.4, 29.1, 26.4;

HRMS (ESI) m/z C₁₃H₁₈BrO₂에 대한 계산치 [M+H]⁺ 285.0485; 실측치 285.0476.

6-(4-메톡시페닐)-4-옥소헥실 4-메틸벤젠술포네이트 (10n)

61.7 mg (0.164 mmol, 82%); IR (필름) 2960, 2936, 1714, 1612, 1513, 1465, 1455, 1443, 1416, 1359, 1302, 1246, 1189, 1175, 1098, 1037, 1037, 1019, 963, 931, 921, 903, 830, 814, 795, 664, 543 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ = 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.70 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (t, J =6.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.59-1.54 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, C₆D₆) δ = 207.4, 159.0, 144.6, 134.7, 133.8, 130.2, 129.9, 114.6, 70.0, 55.2, 55.1, 44.7, 38.3, 29.5, 23.5, 21.5;

HRMS (ESI) m/z C₂₀H₂₄NaO₅S에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 399.1237; 실측치 399.1221.

6-(4-브로모페닐)-1-(4-메톡시페닐)헥산-3-온 (10o)

57.6 mg (0.160 mmol, 82%); IR (필름) 2934, 1712, 1612, 1512, 1488, 1454, 1404, 1370, 1300, 1246, 1178, 1109, 1035, 1011, 824, 518 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J =8.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ = 209.9, 158.1, 140.7, 133.2, 131.5, 130.3, 129.4, 119.8, 114.0, 55.4, 44.7, 42.1, 34.5, 29.0, 25.0;

HRMS (ESI) m/z C₁₉H₂₁BrNaO₂에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 383.0617; 실측치 383.0608.

6-히드록시-1-(4-메톡시페닐)헥산-3-온 (10p)

27.3 mg (0.123 mmol, 62%); IR (필름) 3523-3306 (br), 2918, 1708, 1612, 1513, 1299, 1246, 1179, 1107, 1066, 848 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J =6.6 Hz, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 210.9, 158.1, 133.1, 129.3, 114.1, 62.5, 55.4, 44.8, 39.9, 29.1, 26.5;

HRMS (ESI) m/z C₁₃H₁₇O₂에 대한 계산치 [M+H-H₂O]⁺ 205.1223; 실측치 205.1223.

주: 케톤 및 헤미아세탈의 혼합물 (30:1)로서 존재함.

6-히드록시-1-(4-메톡시페닐)헵탄-3-온 (10q)

30.9 mg (0.131 mmol, 66%); IR (필름) 3513-3300 (br), 2916, 1705, 1610, 1513, 1299, 1246, 1179, 1107, 1100, 1087, 845 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.78-3.76 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.58-2.49 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.18 (d, J =5.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 211.1, 158.0, 133.4, 129.3, 114.1, 67.6, 55.4, 44.8, 39.5, 32.7 29.1, 23.9;

HRMS (ESI) m/z C₁₄H₂₀O₃에 대한 계산치 [M+H]⁺ 237.1491; 실측치 237.1485.

주: 케톤 및 헤미아세탈의 혼합물 (20:1)로서 존재함.

6-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-6-메틸헵탄-3-온 (10r)

24.8 mg (0.099 mmol, 50%); IR (필름) 3550-3450 (br), 2966, 2928, 1708, 1611, 1512, 1464, 1366, 1300. 1244, 1177, 1138, 1035, 822 cm^-1;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) (혼합물 중 케톤의 피크만이 제시됨) δ = 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.84 (t, J =9.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J =9.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J =9.6 Hz, 2H), 1.74 (t J =9.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) (혼합물의 모든 피크가 제시됨) δ = 210.9, 133.0, 129.2, 129.1, 113.9, 113.8, 70.1, 55.3, 44.8, 43.2, 38.0, 37.2, 36.6, 36.2, 30.4, 30.0, 29.4, 29.0 HRMS (ESI) m/z C₁₅H₂₃O₃에 대한 계산치 [M+H]⁺ 251.1647; 실측치 251.1639.

주: 케톤 및 헤미아세탈의 혼합물 (2.5:1)로서 존재함.

1-((2R,3R)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-2-온 (10s)

25.3 mg (0.091 mmol); ¹H NMR는 케톤 및 2종의 헤미아세탈 이성질체의 혼합물로서 간주되는 복잡한 혼합물을 보여준다. 10s의 ¹H NMR은 이러한 지지 정보 파트 8에 제시된다. 구조를 확인하기 위해, 10s를 디클로로메탄 중 TESOTf (1.2 당량) 및 2,6-루티딘 (1.5 당량)에 적용하였다. 기대 8e를 87% 수율의 주요 생성물로서 단리시켰다.

7-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-히드록시-1-(4-메톡시페닐)헵탄-3-온 (10t)

40.7 mg (0.083 mmol, 42%); IR (필름) 3489 (br), 2930, 2857, 1711, 1612, 1513, 1471, 1428, 1301, 1247, 1178, 1111, 1038, 823, 739, 703, 689, 617, 504 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ = 7.80-7.75 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 6H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (d, J =2.9 Hz, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.27 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.19 (dd, J = 16.8 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 16.8 Hz, 3.4 Hz, 2H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.16 (s, 9H); ¹³C NMR (126 MHz, C₆D₆) δ = 209.7, 159.0, 136.4, 134.3, 133.8, 130.4, 130.0, 114.6, 110.8, 110.7, 66.6, 62.5, 55.2, 50.1, 45.7, 39.6, 29.3, 27.5, 19.7;

HRMS (ESI) m/z C₃₀H₃₉O₄Si에 대한 계산치 [M+H]⁺ 491.2612; 실측치 491.2604.

3-(((6-(4-메톡시페닐)-4-옥소헥실)옥시)카르보닐)벤조산 (10u)

42.9 mg (0.116 mmol, 58%); IR (필름) 2951, 2905, 2834, 1721, 1610, 1508, 1483, 14691, 1280, 1170, 1105, 1087, 845, 721 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 8.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), ), 7.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 209.2, 170.8, 165.8, 158.4, 134.8, 134.5, 133.0, 131.4, 131.0, 129.8, 129.4, 128.9, 114.0, 64.8, 55.4, 44.8, 39.4, 29.3, 22.9;

HRMS (ESI) m/z C₂₁H₂₂NaO₆에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 393.1314; 실측치 393.1303.

도 5b에 약술된 반응에 대한 실험 절차

글로브 박스에서, DMI (0.2 mL, 시그마-알드리치, 99.5%) 중 아이오다이드 1-12 (27.1 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 및 티오에스테르 1-11 (23.7 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cp₂ZrCl₂ (29.3 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량, 시그마-알드리치, 98%), Zn 분말 (19.6 mg, 0.3 mmol, 3.0 당량, 시그마-알드리치, 임의의 활성화 없이 사용함), 및 NiBr₂·dtbbpy (4.8 mg, 0.01 mmol, 10 mol%, 제조 참조: 페이지 8)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 40분 동안 교반한 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-13을 무색 오일로서 수득하였다.

1,3-비스(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-온 (1:1 혼합물-1-13)

19.4 mg (0.086 mmol, 86%); IR (필름) 2933, 2487, 1713, 1440, 1378, 1356, 1203, 1175, 1088 cm^-1;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 11.2, 10.8 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62-1.58 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 5H), 1.30-1.21 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 207.7, 74.1, 68.7, 50.6, 50.4, 31.9, 25.9, 23.5 HRMS (ESI) m/z C₁₃H₂₂NaO₃에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 249.1467; 실측치 249.1460.

1,3-비스((S)-테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-온 [(S)-1-13]

20.2 mg (0.089 mmol, 89%);

= -7.3 (c 0.74, CHCl₃);

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 11.2, 10.8 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62-1.58 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 5H), 1.30-1.21 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 207.7, 74.1, 68.7, 50.6, 31.9, 25.9, 23.5 ppm;

HRMS (ESI) m/z C₁₃H₂₂NaO₃에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 249.1467; 실측치 249.1463.

1-((R)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-온[(S,R)-1-13]

(S)-1-11로부터 19.2 mg (0.085 mmol, 85%); (R)-1-11로부터 19.4 mg (0.086 mmol, 86%).

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 11.2, 10.8 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62-1.58 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 5H), 1.30-1.21 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ = 207.7, 74.1, 68.7, 50.4, 31.9, 25.9, 23.5 ppm;

1,3-비스((R)-테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-온 [(R)-1-13]

19.0 mg (0.084 mmol, 84%);

= +7.6 (c 0.77, CHCl₃);

HRMS (ESI) m/z C₁₃H₂₂NaO₃에 대한 계산치 [M+Na]⁺ 249.1467; 실측치 249.1455.

할리콘드린 및 유사체의 합성

최종 커플링 반응으로서 Zr/Ni-매개된 원-포트 케톤 합성을 사용하는, 할리콘드린의 통합된, 효율적이고, 확장가능한 합성이 개발되었다. 이전 합성에서, [6,6] 및 [5,5] 스피로케탈의 구축을 위한 주요 중간체는 에논 2-3이었으며, 이는 2-1과 2-2의 Ni/Cr-매개된 커플링을 통해 탁월한 전체 수율로 합성되었다 (도 7). C35, C41, 및 C48에서의 보호기의 최적 조합은 최근에 각각 TES, TBS, 및 TES인 것으로 확인되었다. 이러한 변환 동안, 3개의 키랄 중심이 C38, C40, 및 C44에 도입되었으며, 2-3 → 2-A → 2-B → 2-4를 참조한다. 칼시마이신의 합성 작업에 기초하면, 목적하는 입체화학은 염기성 조건 하에 우선적으로 형성될 것이다 (예를 들어, 문헌 [Negri, D. P.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1063] 참조). 실제로, 이러한 접근법은 할리콘드린 A-C의 합성에 잘 작용하였다. 그러나, 최종 변환을 위한 대안적 경로가 요구되었다.

케톤 2-B는 대안적인 잘 정의된 경로를 통해 이용가능하다. Zr/Ni-매개된 원-포트 케톤 합성은 이러한 필요를 충족시킬 잠재력을 보여주었으며; 구체적으로, 이 방법은 (S)-2-C+(S)-2-D→(∑,∑)-2-E의 커플링에 효과적인 것으로 입증되었다. 필요한 케톤 2-B는 아이오다이드 2-5 및 2-티오피리딘 에스테르 2-6으로부터 합성될 수 있다. 케톤 2-B는 또한 C38-C39 결합에서의 커플링을 통해서도 수득될 수 있으나, 본 발명자들은 2-5의 전체 합성 효율 때문에 전자의 경로에 초점을 맞추었다. 이러한 단절의 실행가능성은 C40에서의 CH₂I와 C38에서의 C(=O)SPy의 조합을 사용하여 입증되었다. Py = 2-피리딜.

성공적인 ((S)-2-C + (S)-2-D → (∑,∑)-2-E)-커플링에 의해 고무되어, 제안된 합성에 대한 실행가능성 연구를 시작하였다. 이 연구를 위해, 할리콘드린 B의 우측 절반 2-5를 선택하였다. C35-보호기를 2가지 이유로 선택하였으며, 즉, (1) 2-5와의 케톤 커플링의 속도가 상응하는 C35-TBS 기질과의 속도보다 유의하게 더 빨랐고, (2) 후속 단계에서의 C35-TES 기의 탈보호가 상응하는 C35-TBS 기질의 탈보호보다 두드러지게 더 빨랐다. 다른 한편으로는, 좌측 절반 2-6을 예비 연구시 그의 더 큰 양으로의 이용가능성 때문에 선택하였다. C41-보호기를 주로 탈보호의 용이성을 위해 선택하였다.

목적 생성물 2-7을 ((S)-2-C + (S)-2-D → (∑,∑)-2-E)-커플링에 사용되는 조건 하에 최초 시도에서 수득하였다. 이어서, 조건을 이 경우에 대해 최적화시켰다. 첫째로, Cp₂ZrCl₂는 케톤 커플링을 가속하면서 동시에 C37에서의 (I→SPy)-치환을 통한 부산물 형성을 억제하는데 중요하였다. 둘째로, DMI 및 EtOAc의 5:1 혼합물이 최적 용매인 것으로 밝혀졌다. 셋째로, 커플링은 0.1 M 농도에서 잘 진행되었으나, 보다 높은 농도, 예를 들어 0.4 M에서 더 우수하였다. 넷째로, Zn 및 Mn 금속이 둘 다 효과적이었다. 다섯째로, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘을 사용하여 반응 및/또는 후처리 동안 TES 기의 부분적 탈보호를 피하였다. 마지막으로, 예상한 대로, 커플링 효율은 2-5 및 2-6의 몰비에 따라 달라졌으며, 예를 들어 2-5:2-6 = 1.0:1.3에서 84% 수율; 1.0:1.0에서 62%; 1.0:1.2에서 71%이었다.

모든 이들 인자를 고려하여, 도 7에 명시된 커플링 조건은 실시예 절차로서 제시된다. 모든 커플링에 대해, 2-5 vs. 2-6의 분자 크기 및 복잡성을 고려하여 2-5:2-6 = 1.0:1.3의 몰비를 사용하였다. 이러한 조건 하에, 케톤 커플링을 0.5-1.0 g 규모로 수행하여 목적 생성물 2-7을 80-90% 수율로 수득하였다.

이 커플링에서, 3종의 부산물은 매우 소량 (~3% 수율)으로 단리되었다. 분광학적 분석 (¹H NMR, MS)은 이들 부산물이 각각 2-8, 2-9, 및 2-10인 것으로 시사하였다. 처음 2종의 부산물은 2-5로부터 유래하였으며, 그의 형성은 방법-개발 작업에 논의된 결과에 비추어 놀랍지 않았다. 세 번째 부산물 2-10은 명백하게 2-6으로부터 유래되었으며, 이는 추측한 대로 도 7에 도시된 변환인 Ni-매개된 탈카르보닐화를 통해 형성되었다.

케톤 2-7은 또한 합성의 제2 단계, 즉, 실릴 기의 탈보호에 이은 산-촉매된 [5,5]-스피로케탈 형성에 대한 모델 연구에서 사용되었다. 예상한 대로, 2-7에서의 C50/C52-디옥사실리난 기는 HF·Py로 처리시에 용이하게 제거되어 상응하는 디올을 제공하였다. 생성된 C49/C52-디올을 피발산 (2 당량)으로 완충된 TBAF (4 당량)로 처리하여 6시간 내에 완전히 탈보호된 생성물을 수득하였으며, 그에 의해 C35 및 C41에서의 2개의 TES 기의 탈보호의 용이성을 확인하였다. 이러한 변환을 또한 1 단계로, 즉, 피발산으로 완충된 TBAF로 직접 처리하여 수행하였다.

완전히 탈실릴화된 생성물을 산으로 처리하여 2-11을 수득하였으며; 즉, 실온에서 CH₂Cl₂ 중 PPTS에 의해 2-11 및 그의 C38-에피-11의 ~5:1 혼합물을 수득하고, 이를 역상 중압 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 2-11 (2-5로부터 67% 전체 수율) 및 C38-에피-2-11 (2-5로부터 13% 전체 수율)을 수득하였다. 이전에 보고된 방법에 의해, C38-에피-2-11을 이성질체화하여 추가의 2-11 (9% 단리 수율)을 수득하고, 그에 의해 5로부터 2-11의 76% 전체 수율을 생성하였다. 2-11의 구조를 분광학적 분석으로부터 결정지었고; ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 노르할리콘드린 B의 것에 아름답게 상응하는 것으로 밝혀졌다.

이전 섹션에서 제공된 결과는 Zr/Ni-매개된 원-포트 케톤 합성이 할리콘드린 부류의 천연 생성물 및 그의 유사체의 통합된 합성의 개발로 이어질 것이라는 설득력 있는 사례를 만들었다. 실험적으로 입증하기 위해, 3가지 유형의 우측- 및 좌측-절반을 각각 제조하였다 (도 8a). 이들 우측- 및 좌측-절반의 조합은 모든 9종의 할리콘드린을 제공할 것이다 (도 8b).

이러한 접근법의 제1 단계는 각각의 조합에 Zr/Ni-매개된 원-포트 케톤 합성을 적용하는 것이었다. 케톤 커플링을 이전에 정의된 조건 하에 수행하여, 기대 생성물을 80-90% 단리 수율로 수득하였다. 모든 케톤을 중압 칼럼 크로마토그래피 (중성 실리카 겔)에 의해 단리시키고, 완전히 특징화하였다. 결과는 커플링 속도, 단리 수율, 및 검출된 부산물을 포함하여, 2-5 + 2-6 → 2-7에 대해 밝혀진 것과 실질적으로 동일하였다. 예를 들어, (2-5 + 2-14)-커플링을 200 mg 규모의 2-5에서 수행하여, 3종의 부산물 2-8, 2-9, 및 소량 (~3%)의 2-11에 상응하는 것과 함께 기대 목적 케톤을 88% 단리 수율로 수득하였다. 주목할 만하게도, 할리콘드린-C의 C12 알릴 기는 케톤 합성의 시간 스케일에서 무손상인 것으로 밝혀졌다.

제2 단계는 실릴 보호기의 탈보호에 이은 산성 조건 하의 [5,5]-스피로케탈 형성이었다. 할리콘드린-B 합성을 먼저 연구하였으며, 여기서 실릴 기의 탈보호 및 [5,5]-스피로케탈의 형성을 DMF 중 피발산으로 완충된 TBAF에 이어서 CH₂Cl₂ 중 PPTS로 실시하여 할리콘드린 B 및 그의 C38-에피머의 ~5:1 혼합물을 수득하였다. 역상 중압 칼럼 크로마토그래피를 분리/단리를 위해 채택하여 할리콘드린 B 및 C38-에피머를 탁월한 전체 수율로 수득하였으며; 예를 들어, 200 mg의 2-5에 의해 각각 133 mg (68%) 및 25 mg (13%)의 할리콘드린 B 및 C38-에피-할리콘드린 B를 수득하였다. 이전에 보고된 방법에 의해, C38-에피-할리콘드린 B를 이성질체화하여 추가의 17 mg 할리콘드린 B (9% 단리 수율)를 수득하였다. 따라서, 할리콘드린 B의 전체 수율은 2-5로부터 77%였다. 분광학적 비교 (HR-MS, ¹H 및 ¹³C NMR)는 할리콘드린 B가 인증 샘플과 동일하다는 것을 확인시켜 주었다. 전체 변환의 재현성은 탁월하였고, 스케일링에 대해 잠재적 문제가 관찰되지 않았다.

유사하게, 할리콘드린 A의 합성 (2-12 + 2-14 → 2-20)을 수행하였다. 이 시리즈에서, C12/C13 아니실리덴을 제거하기 위해 추가의 단계, 즉, 이소프로판올 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디올의 혼합물 중 PPTS 처리가 요구되었다. 산-처리 동안, 할리콘드린 A 및 그의 C38-에피머의 비는 ~5:1에서 ~3:1로 하향 변화하였다. 이전과 같이, C38-에피머를 이성질체화하여 할리콘드린 A를 2-12로부터 61% 총 수율로 수득하였다. 분광학적 비교는 할리콘드린 A가 인증 샘플과 동일하다는 것을 확인시켜 주었다.

할리콘드린 C의 합성 (2-13 + 2-14 → 2-23)을 또한 수행하였다. 이 시리즈에서, C12에서의 알릴 기를 제거하기 위해 추가의 단계가 요구되었으며, 이는 이전 합성에 사용된 방법에 의해 별탈없이 달성되었다. 합성 할리콘드린 C 및 C38-에피머를 각각 55% 및 11% 수율로 단리시켰다. 분광학적 비교는 할리콘드린 C가 인증 샘플과 동일하다는 것을 확인시켜 주었다. 주목할 만하게도, 시도한 CH₂Cl₂ 중 TMSOTf-유도된 이성질체화는 할리콘드린 C를 생성하지 않았다. 이 현상은 할리콘드린-C 하위군 내의 모든 구성원에 대해 관찰되었으나, 다른 하위군의 임의의 구성원에 대해서는 관찰되지 않았으며, 그에 의해 성공적이지 않은 이성질체화의 이유가 할리콘드린-C 폴리사이클의 화학적 특성으로 인한 것임을 나타내었다. 시도한 반응 동안 형성된 생성물의 분광학적 분석은 할리콘드린-C 폴리사이클의 C12 케탈에 대한 재배열을 시사하였다.

노르할리콘드린 시리즈에서의 합성은 동등하게 잘 진행되었으나, C53에서의 메틸 에스테르를 가수분해시키기 위해 추가의 단계가 요구되었으며, 이는 이전 작업에 사용된 조건 하에 달성되었다. 노르할리콘드린 C의 합성을 위해서는, 할로콘드린-C 폴리사이클의 염기-불안정성 때문에 메틸 에스테르의 염기-유도된 가수분해가 알릴 기의 탈보호 전에 수행된다는 것에 주목하여야 한다. 분광학적 비교는 그에 따라 수득한 노르할리콘드린 A-C가 인증 샘플과 동일하다는 것을 확립하였다.

마지막으로, 케톤 경로를 호모할리콘드린 시리즈에 적용하였다. 이전 에논 경로가 호모할리콘드린의 합성에 효과적이지 않았고; 단지 호모할리콘드린 A에 대해서만, 매우 낮은 효율 (5% 단리 수율)로 성공적이었다는 것이 주목할 만하다. 기쁘게도, 새로운 합성 경로는 모든 호모할리콘드린의 전체 합성에 효과적인 것으로 밝혀졌으며; 호모할리콘드린 시리즈의 전체 효율은 할리콘드린 및 노르할리콘드린 시리즈의 전체 효율과 대등하였다. 예를 들어, 100 mg 2-5에 의해 72 mg 호모할리콘드린 B (75% 전체 수율)를 수득하였다. 분광학적 비교 (HR-MS, ¹H 및 ¹³C NMR)는 호모할리콘드린 A-C가 인증 샘플과 동일하다는 것을 확인시켜 주었다. 전체 변환의 재현성은 탁월하였고, 스케일링에 대해 잠재적 문제가 관찰되지 않았다.

요약하면, 할리콘드린 부류의 천연 생성물의 통합된, 효율적인, 확장가능한 합성이 완료되었다. 새로 개발된 Zr/Ni-매개된 원-포트 케톤 합성을 우측 절반과 좌측 절반의 커플링에 사용하였으며, 여기서 Cp₂ZrCl₂는 커플링 속도를 가속하면서 동시에 부산물 형성을 억제하는데 중요한 것으로 밝혀졌다. 할리콘드린은 이들 케톤으로부터 기본적으로 2가지 작업, 즉, 탈실릴화에 이어서 [5,5]-스피로케탈 형성으로 수득하였다. 특히, 새로운 합성 경로는 모든 호모할리콘드린의 전체 합성에 성공적으로 적용되었다. 그에 따라 합성된 모든 할리콘드린은 결정질 고체로서 단리되었다. 본 발명자들은 이들 중 일부에 대한 X선 분석을 위한 단결정을 성장시키는데 성공하였고; 지금까지, 분석은 할리콘드린 C에 대해 완료되었고, 이는 무손상 할리콘드린의 최초로 성공적인 X선 분석이었다. 확장성을 입증하기 위해, 할리콘드린 B를 선택하였으며, 여기서 150 mg의 할리콘드린 B (77% 수율)를 200 mg의 우측 절반 2-5로부터 수득하였다.

할리콘드린 및 유사체의 합성에 대한 실험 절차

글로브 박스에서, 2-5 (41.6 mg, 0.0424 mmol, 1 당량), 2-6 (39 mg, 0.0551 mol, 1.3 당량), DTBMP (21.8 mg, 0.106 mmol, 2.5 당량), Zn (16.6 mg, 0.254 mmol, 6 당량), 및 Cp₂ZrCl₂ (24.8 mg, 0.0848 mmol, 2 당량)의 혼합물에 DMI-EtOAc (0.2 mL) 및 NiBr₂·dtbbpy (7.2 mg, 0.0148 mmol, 35 mol%)의 5:1 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 글로브 박스에서 꺼내고, 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔을 사용하는 야마젠 정제 시스템에 의해 정제하여 2-7 (51.7 mg, 0.0356 mmol, 84%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

(2-7): [α]²⁰ _D -59.7 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.20 (1H, s), 5.10 (1H, s), 4.92 (1H, s), 4.84-4.74 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.52 (1H, ddd, J = 10.0, 10.0, 4.1 Hz), 4.35 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.17-4.06 (4H, m), 4.03-3.94 (4H, m), 3.89 (1H, dd, J = 6.5, 4.7 Hz), 3.84-3.70 (3H, m), 3.64 (1H, dd, J = 6.5, 4.1 Hz), 3.45 (1H, ddd, J = 4.7, 4.7, 4.7 Hz), 3.33 (1H, s), 3.19 (1H, dd, J = 16.4, 10.0 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 5.3, 4.1 Hz), 3.07-2.95 (3H, m), 2.84-2.72 (3H, m), 2.61 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 2.45-2.02 (15H, m), 2.02-1.90 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.79-1.66 (6H, m), 1.59 (1H, ddd, J = 14.1, 4.7, 4.7 Hz), 1.56-1.37 (6H, m), 1.37-1.27 (10H, m), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.13 (9H, s), 1.10-1.02 (22H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.72-0.62 (12H, m) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 206.9, 171.3, 153.0, 152.7, 110.0, 15.0, 103.7, 97.2, 82.4, 81.0, 78.3, 78.0, 77.8, 77.7, 77.6, 76.9, 76.2, 75.5, 74.8, 74.7 (x2), 74.2, 74.0, 73.8, 73.2, 70.4, 69.3, 68.6, 68.5, 67.3, 66.0, 64.7, 63.8, 48.6, 46.7, 46.3, 43.9, 41.3, 39.5, 39.2, 38.5, 37.7, 36.8, 36.6, 36.3, 35.5, 35.3, 32.5, 31.1, 30.7, 30.6, 30.4, 29.5, 29.1, 27.9, 27.7, 23.4, 21.0, 18.6, 18.1, 17.4, 16.4, 7.5, 7.3, 6.0, 5.3 ppm. IR (필름): 2955, 2933, 2875, 1723, 1371, 1133, 1097, 1084, 1017 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₇₈H₁₂₈NaO₁₉Si₃에 대한 계산치, 1475.8250; 실측치, 1475.8251.

플라스틱 튜브에 들은 건조 THF (7.5 mL, 0.01M) 중 2-7 (108 mg, 0.0743 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 피리딘-완충 피리디늄 히드로플루오라이드 용액 (0.16 mL, 20 당량; 알드리치로부터 입수가능한 피리디늄 히드로플루오라이드 0.20 mL, 피리딘 0.60 mL로부터 새로 제조됨)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 기체 발생이 중단될 때까지 포화 aq. NaHCO₃으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. DMF (3.7 mL, 0.02M) 중 조 디올 (0.0743 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 완충 TBAF 용액 (0.37 mL, 5 당량, 0.74 mL TBAF 용액 (THF 중 1 M) 및 38 mg PivOH에 의해 새로 제조됨)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (2.0 g) 및 다우엑스(DOWEX) 50WX8-400 (2.0 g)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 테트라올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (3.7 mL, 0.02M) 중 조 테트라올 (0.0743 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPTS (93.3 mg, 0.371mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 9% MeOH)에 적용하여 조 2-11을 그의 C38 에피머와 함께 수득하였다. 혼합물을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 2-11 (53.1 mg, 0.0498 mmol, 3 단계에 대해 67%)을 백색 고체로서, 및 C38-에피-2-11 (10.2 mg, 0.0096 mmol, 3 단계에 대해 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.

(2-11): [α]²⁰ _D -62.0 (c 0.30, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD³OD) δ: 5.06 (1H, s), 5.02 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.70 (1H, dd, J = 4.5, 4.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.2, 4.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.33 (1H, ddd, J = 9.6, 9.6, 4.2 Hz), 4.30 (1H, m), 4.25-4.23 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 6.6, 4.8 Hz), 4.13-4.06 (4H, m), 3.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.90-3.86 (2H, m), 3.81 (1H, s), 3.72-3.69 (3H, m), 3.61 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 6.0, 6.6 Hz), 3.22 (1H, ddd, J = 6.6, 4.8, 4.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 10.4, 1.5 Hz), 2.82-2.79 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 17.4, 3.6 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.4, 1.8 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 13.2, 6.0 Hz), 2.38-2.25 (6H, m), 2.22-2.16 (3H, m), 2.11-1.97 (9H, m), 1.94-1.90 (3H, m), 1.86-1.80 (3H, m), 1.74-1.67 (3H, m), 1.60 (1H, ddd, J = 12.0, 12.0, 6.0 Hz), 1.51-1.29 (9H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.05-0.99 (1H, m), 0.95 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 172.8, 153.3, 153.2, 114.8, 111.2, 105.7, 104.7, 98.6, 83.8, 82.4, 81.4, 80.6, 79.1, 78.0, 78.0, 77.9, 77.3, 77.3, 77.2, 76.3, 76.1, 75.8, 75.3, 75.0, 75.0, 74.9, 73.8, 72.7, 69.6, 68.5, 66.3, 65.7, 63.2, 49.4, 45.5, 44.9, 44.8, 41.2, 39.7, 38.2, 38.1, 37.8, 37.4, 37.2, 35.8, 35.4, 33.0, 31.8, 31.2, 31.0, 30.8, 30.1, 29.4, 27.3, 18.4, 18.1, 17.4, 15.8 ppm. FTIR (필름): 3476, 2956, 2918, 2850, 1733, 1668, 1589, 1433, 1207, 1134, 1097, 1021 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₅₈H₈₂O₁₈Na에 대한 계산치, 1089.5393; 실측치, 1089.5378.

C38-에피-2-11: [α]²⁰ _D -68.3 (c 0.20, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.04 (1H, s), 5.00 (1H, s), 4.87 (1H, s), 4.80 (1H, s), 4.72 (1H, dd, J = 12.0, 7.2 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 6.0, 5.4 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 5.4, 5.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.36 (1H, ddd, J = 12.0, 12.0, 4.8 Hz), 4.27 (1H, m), 4.18-4.05 (6H, m), 4.10 (1H, dd, J = 5.4, 1.8 Hz), 3.91-3.84 (3H, m), 3.78 (1H, s), 3.70-3.60 (4H, m), 3.57 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 7.8, 6.6 Hz), 3.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.32-3.31 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 10.6, 7.6 Hz),2.99 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.84-2.79 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 20.7, 10.5 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 20.7, 2.4 Hz), 2.35-1.90 (20H, m), 1.86-1.70 (3H, m), 1.74-1.51 (5H, m), 1.51-1.29 (9H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.03 (3H, d, J = 8.4 Hz), 1.05-0.99 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.8 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 172.8, 153.3, 152.8, 115.6, 111.3, 105.1, 104.7, 98.4, 83.8, 82.4, 81.5, 79.8, 79.2, 79.0, 78.9, 78.4, 77.9, 77.9, 77.0, 76.5, 76.1, 76.1, 76.0, 75.2, 75.2, 75.0, 74.7, 73.2, 73.2, 69.5, 68.5, 68.3, 66.3, 63.2, 49.5, 45.5, 45.0, 44.8, 41.2, 39.6, 38.7, 38.2, 38.2, 37.5, 37.4, 37.2, 35.4, 35.3, 34.6, 33.3, 31.8, 31.3, 31.0, 30.7, 30.1, 29.2, 27.0, 18.4, 18.3, 17.4, 15.2 ppm. FTIR (필름): 3465, 2960, 2918, 2850, 1735, 1668, 1590, 1433, 1210, 1134, 1097, 1022 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₅₈H₈₂O₁₈Na에 대한 계산치, 1089.5393; 실측치, 1089.5367.

C38-에피-2-11을 하기 절차에 의해 2-11로 에피머화하였다:

CH₂Cl₂ (4.7 mL) 중 C38-에피-2-11 (10.1 mg, 0.0095 mmol, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 TMSOTf (95 μL, 0.525 mmol, 과량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 2-11 (6.9 mg, 0.0065 mmol, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 (2)를 화합물 (1)로 전환시키는 예시적인 반응 순서는 하기 반응식 3에 제시된다. 예시적인 실험 절차가 하기에 제공된다.

반응식 3

할리콘드린 B (17)

글로브 박스에서, DMI (1.7 mL) 및 EtOAc (0.34 mL) 중 아이오다이드 2-5 (200 mg, 0.203 mmol, 1 당량) 및 티오에스테르 2-14 (252.5 mg, 0.264 mmol, 1.3 당량)의 용액에 DTBMP (167 mg, 0.816 mmol, 4 당량), Zn 분말 (80.0 mg, 1.22 mmol, 6 당량), Cp₂ZrCl₂ (178.4 mg, 0.612 mmol, 3 당량), 및 NiBr₂-dtbbpy (29.7 mg, 0.062 mmol, 30 mol%)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 야마젠 정제 시스템에 의해 정제하여 케톤 2-S-1 (303 mg, 0.178 mmol, 88%)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.

(2-S-1): [α]²⁰ _D -58.3 (c 1.20, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.21 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.94 (1H, s), 4.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.81-4.78 (2H, m), 4.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.54-4.51 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.27 (1H, s), 4.24 (1H, m), 4.18-4.13 (2H, m), 4.10-4.07 (2H, m), 3.93-3.88 (2H, m), 3.83-3.81 (3H, m), 3.78-3.75 (2H, m), 3.63 (1H, dd, J = 6.0, 4.2 Hz), 3.44 (2H, m), 3.33 (1H, s), 3.19 (1H, dd, J = 16.2, 10.2 Hz), 3.16 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.11-3.02 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J = 16.8, 7.2 Hz), 2.60 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.49-2.43 (1H, m), 2.41-2.31 (5H, m), 2.28-2.24 (3H, m), 2.19-1.96 (10H, m), 1.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 1.87-1.64 (7H, m), 1.61 (1H, ddd, J = 15.0, 4.8, 4.8 Hz), 1.56-1.43 (7H, m), 1.40 (1H, dd, J = 13.2, 4.8 Hz), 1.33 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.12-1.04 (27H, m), 1.10 (9H, s), 1.04 (9H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.78 (6H, q, J = 8.0 Hz), 0.69-0.65 (12H, m), 0.28 (6H, s), 0.150 (3H, s), 0.148 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 206.8, 171.3, 153.0, 152.7, 110.0, 104.9, 103.8, 97.0, 82.4, 81.5, 81.0, 80.4, 78.4, 78.1, 77.6, 76.9, 75.5, 74.9, 74.7, 74.1, 74.0, 73.8, 72.9, 72.0, 71.8, 71.5, 70.5, 69.9, 68.4, 68.3, 65.9, 64.6, 48.6, 46.8, 46.3, 43.9, 41.3, 39.5, 39.3, 38.5, 38.2, 37.8, 36.4, 35.5, 35.4, 35.3, 32.5, 31.3, 30.7, 30.6, 29.0, 26.6, 26.3(x6), 26.3(x6), 18.7, 18.6, 18.5, 18.4, 18.1, 16.4, 7.4(x6), 7.4(x6), 7.3(x6), 6.0(x3), 5.7(x3), 5.3(x3), -4.0, -4.2, -5.1, -5.2 ppm. FTIR (필름): 3450, 2936, 2864, 1734, 1642, 1547, 1147, 1112, 1055, 1021, 997 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₉₀H₁₅₈O₂₀Si₅Na에 대한 계산치, 1722.0085; 실측치, 1722.0061.

완충 TBAF 용액을 TBAF 용액 (TCI #T1125; THF 중 1 M 3.52 mL, 3.52 mmol, 10 당량) 및 PivOH (180 mg, 1.76 mmol, 5 당량)를 혼합함으로써 제조하였다. DMF (8.8 mL) 중 2-S-1 (303 mg, 0.178 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 완충 TBAF 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (6.0 g) 및 다우엑스 50WX8-400 (6.0 g)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (17.6 mL) 중 조 물질 (0.178 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPTS (221.8 mg, 0.882 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 9% MeOH)에 적용하여 조 2-17을 그의 C38 에피머와 함께 수득하였다. 혼합물을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 할리콘드린 B 17 (133.0 mg, 0.120 mmol, 2 단계에 대해 68%)을 백색 결정질 고체로서, 및 C38-에피-17 (25.0 mg, 0.0225 mmol, 2 단계에 대해 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.

할리콘드린 B (17): [α]²⁰ _D -62.3 (c 1.00, MeOH).

MP: 164-166℃ (헥산-CH₂Cl₂로부터의 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.89 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.70 (1H, dd, J = 4.8, 3.6 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.2, 4.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.33 (1H, ddd, J = 9.6, 9.6, 4.2 Hz), 4.30 (1H, m), 4.25-4.23 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 6.6, 4.2 Hz), 4.13-4.05 (6H, m), 3.99 (1H, ddd, J = 9.6, 4.8, 4.8 Hz), 3.90-3.85 (3H, m), 3.71 (1H, dd, J = 10.2, 10.2 Hz), 3.70 (1H, m), 3.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.56 (1H,s), 3.53 (1H, dd, J = 10.4, 4.2 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 10.8, 6.0 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 6.6, 4.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 2.82-2.78 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 17.4, 9.6 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.4, 2.4 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 13.8, 5.7 Hz), 2.38-2.22 (7H, m), 2.22-2.16 (2H, m), 2.09-1.97 (7H, m), 1.86-1.81 (3H, m), 1.77-1.67 (4H, m), 1.62-1.58 (2H, m), 1.57-1.29 (9H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05-0.99 (1H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 172.8, 153.3, 153.2, 114.8, 111.3, 105.7, 104.8, 98.4, 83.8, 82.4, 81.3, 81.3, 80.7, 79.1, 78.1, 77.9, 77.9, 77.4, 77.2, 76.3, 76.1, 75.8, 75.4, 75.0, 75.0, 74.9, 73.7, 73.3, 73.1, 73.0, 71.6, 69.6, 67.2, 65.7, 49.4, 45.5, 44.9, 44.9, 41.2, 39.7, 37.9, 37.9, 37.8, 37.5, 37.5, 37.2, 36.3, 35.8, 33.0, 31.8, 31.3, 31.0, 30.8, 29.4, 27.1, 27.1, 18.4, 18.3, 18.1, 15.8 ppm. FTIR (필름): 3460, 2936, 2864, 1736, 1642, 1557, 1167, 1122, 1105, 1054, 1041, 1021, 997 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₆₀H₈₆O₁₉Na에 대한 계산치, 1133.5656; 실측치, 1133.5651.

C38-에피-할리콘드린 B: [α]²⁰ _D -66.0 (c 1.00, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.04 (1H, s), 5.00 (1H, s), 4.87 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.72 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 4.2, 4.2 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.8, 4.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.37 (1H, ddd, J = 12.0, 12.0, 4.8 Hz), 4.27 (1H, m), 4.19-4.06 (8H, m), 3.99 (1H, ddd, J = 9.6, 5.4, 4.2 Hz), 3.91-3.82 (4H, m), 3.78 (1H, ddd, J = 14.4 4.8, 4.2 Hz), 3.64-3.56 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J = 11.4, 4.5 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 11.4, 6.0 Hz), 3.34 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J = 8.7, 6.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 2.84-2.79 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.8, 8.4 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 2.4 Hz), 2.35-1.93 (20H, m), 1.86-1.82 (2H, m), 1.79-1.70 (5H, m), 1.67-1.33 (12H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J = 8.4 Hz), 1.05-0.99 (1H, m), 1.02 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 172.8, 153.3, 152.8, 115.5, 111.3, 105.1, 104.7, 98.2, 83.8, 82.4, 81.3, 81.1, 79.9, 79.2, 78.9, 78.9, 78.4, 77.9, 77.9, 76.5, 76.1, 76.1, 76.0, 75.2, 75.2, 74.7, 73.5, 73.3, 73.1, 73.0, 71.7, 69.5, 68.2, 67.1, 49.9, 45.6, 45.0, 44.7, 41.2, 39.6, 38.3, 38.2, 38.1, 37.5, 37.5, 37.2, 36.2, 35.4, 33.3, 31.8, 31.3, 30.9, 30.5, 30.2, 29.3, 27.1, 26.8, 18.4, 18.3, 15.2 ppm. FTIR (필름): 3460, 2936, 2864, 1736, 1642, 1557, 1167, 1122, 1105, 1054, 1041, 1021, 997 cm^-1.

C38-에피-17을 하기 절차에 의해 할리콘드린 B (17)로 에피머화하였다:

CH₂Cl₂ (11.2 mL) 중 C38-에피-17 (25.0 mg, 0.0225 mmol, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 TMSOTf (0.225 mL, 0.719 mmol, 과량)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 할리콘드린 B (17) (17.1 mg, 0.0154 mmol, 68%)를 무색 고체로서 수득하였다.

노르할리콘드린 B (18)

글로브 박스에서, DMI (0.85 mL) 및 EtOAc (0.17 mL) 중 아이오다이드 2-5 (100 mg, 0.102 mmol, 1 당량) 및 티오에스테르 2-16 (95.5 mg, 0.132 mmol, 1.3 당량)의 용액에 DTBMP (83.8 mg, 0.408 mmol, 4 당량), Zn 분말 (40.0 mg, 0.612 mmol, 6 당량), Cp₂ZrCl₂ (89.4 mg, 0.306 mmol, 3 당량), 및 NiBr₂-dtbbpy (14.9 mg, 0.0306 mmol, 30 mol%)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, Et₂O 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 15%, 25% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤 2-S-2 (125.7 mg, 0.0856 mmol, 84%)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

(2-S-2): [α]²⁰ _D -68.4 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.21 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.94 (1H, s), 4.85 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.81-4.77 (2H, m), 4.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J = 9.8, 9.8, 4.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.27 (1H, s), 4.14 (1H, dd, J = 4.2, 4.2 Hz), 4.11-4.06 (2H, m), 4.03-3.97 (3H, m), 3.89 (1H, dd, J = 5.7, 5.7 Hz), 3.84-3.72 (4H, m), 3.78-3.68 (5H, m), 3.64 (1H, dd, J = 6.3, 3.9 Hz), 3.59 (1H, brs), 3.45 (1H, q, J = 4.0 Hz), 3.38 (3H, s), 3.37 (1H, s), 3.20-3.14 (2H, m), 3.13 (1H, s), 3.07 (1H, dd, J = 17.8, 6.0 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.8, 6.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.4, 7.8 Hz), 2.81-2.75 (2H, m), 2.61 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 14.8, 5.4 Hz), 2.42-2.21 (7H, m), 2.21-2.06 (5H, m), 1.99 (1H, dd, J = 12.6, 12.6 Hz), 1.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 1.89-1.82 (1H, m), 1.79-1.64 (3H, m), 1.62-1.30 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.12-1.04 (31H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.70-0.61 (18H, m) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 206.9, 171.7, 171.3, 153.0, 152.6, 110.0, 104.9, 103.7, 96.9, 82.4, 81.0, 78.3, 78.0, 77.7, 77.2, 76.9, 76.5, 76.1, 75.5, 74.8, 74.70, 74.67, 74.1, 74.0, 73.8, 73.0, 70.3, 69.6, 68.4, 65.9, 65.7, 64.6, 64.5, 50.9, 48.6, 46.8, 46.3, 43.9, 41.3, 39.5, 39.3, 38.6, 37.5, 36.3, 35.5, 35.4, 32.5, 31.1, 31.0, 30.7, 30.6, 29.2, 29.0, 26.2, 18.6, 18.1, 17.2, 16.4, 7.4, 7.28, 7.25, 6.0, 5.4, 5.3 ppm; FTIR (필름): 2954, 2921, 2876, 1737, 1458, 1436, 1372, 1287, 1262, 1239, 1207, 1187, 1154, 1073, 740, 728 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₇₈H₁₂₈O₂₀Si₃Na에 대한 계산치, 1491.8204; 실측치, 1491.8181.

완충 TBAF 용액을 TBAF 용액 (TCI #T1125; THF 중 1 M 0.86 mL, 0.86 mmol, 10 당량) 및 PivOH (43.9 mg, 0.430 mmol, 5 당량)를 혼합함으로써 제조하였다. DMF (4.3 mL) 중 케톤 2-S-2 (125.7 mg, 0.0856 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 완충 TBAF 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 6시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (2.4 g) 및 다우엑스 50WX8-400 (2.4 g)을 10 mL EtOAc로 희석한 후에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 테트라올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (8.5 mL) 중 조 테트라올 (0.0856 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPTS (86.4 mg, 0.344 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 헥산 중 25%, 50%, 75% 이어서 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 2% MeOH)에 적용하여 조 노르할리콘드린 B 메틸 에스테르를 그의 C38 에피머와 함께 수득하였다. 화합물을 농축 후 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

THF (10 mL) 중 조 메틸 에스테르 (0.0856 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 1M LiOH aq. (3.3 mL)를 첨가하였다.³ 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 6.6 mL로 희석하였다. 이어서, THF를 혼합물로부터 증발기에 의해 제거하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 1 M HCl aq. (3.3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2분 동안 교반되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 노르할리콘드린 B (18) (62.4 mg, 0.0570 mmol, 3 단계에 대해 67%)를 무색 고체로서, 및 38-에피-노르할리콘드린 B (C38-에피-18) (8.4 mg, 0.0077 mmol, 3 단계에 대해 9%)를 무색 고체로서 수득하였다.

노르할리콘드린 B (18): [α]²⁰ _D -54.6 (c 1.00, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.06 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.01 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.88 (1H, s), 4.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.70 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 4.60 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.32 (1H, td, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.31-4.29 (1H, m), 4.24 (1H, ddd, J = 11.2, 4.2, 1.8 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 6.6, 4.8 Hz), 4.14-4.09 (3H, m), 4.07 (1H, dd, J = 9.6, 9.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 5.8, 2.4 Hz), 3.91-3.85 (2H, m), 3.82-3.78 (2H, m), 3.74-3.69 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.59-3.56 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 6.6, 5.1 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 2.81 (1H, ddd, J = 16.0, 8.0, 2.1 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 15.0, 7.8 Hz), 2.57-2.52 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.6, 1.8 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 13.2, 6.2 Hz), 2.34-2.32 (2H, m), 2.32-2.24 (4H, m), 2.21-2.15 (3H, m), 2.13-1.93 (8H, m), 1.87-1.79 (2H, m), 1.76-1.71 (3H, m), 1.70-1.66 (1H, m), 1.64-1.57 (1H, m), 1.56-1.47 (4H, m), 1.46-1.29 (5H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (1H, d, J =12.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.95 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD) δ: 172.8 (2C), 153.3, 153.2, 114.7, 111.2, 105.6, 104.8, 98.5, 83.8, 82.4, 80.6, 79.0, 78.1, 77.90, 77.85, 77.76, 77.4, 77.23, 77.18, 76.3, 76.1, 75.8, 75.4, 75.02, 74.98, 74.9, 73.7, 72.7, 69.6, 68.0, 67.8, 65.8, 49.4, 45.4, 44.9, 44.7, 41.2, 39.8, 38.22, 38.20, 38.0, 37.8, 37.5, 37.2, 35.7, 35.5, 33.0, 31.8, 31.3, 31.0, 30.8, 30.0, 29.4, 27.3, 18.4, 18.1, l7.3, 15.8 ppm. FTIR (필름): 3480, 2926, 2873, 2853, 1736, 1676, 1565, 1395, 1334, 1265, 1207, 1188, 1152, 1134, 1118, 1086, 1072, 1045, 1020, 996 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₅₉H₈₂O₁₉Na에 대한 계산치, 117.5348; 실측치 1117.5292.

38-에피-노르할리콘드린 B (C38-에피-18): [α]²⁰ _D -69.7 (c 0.400, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.04 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.80 (1H, s), 4.74-4.68 (2H, m), 4.60 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.37 (1H, td, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.30-4.25 (1H, m), 4.20-4.04 (4H, m), 4.01 (1H, dd, J = 5.8, 2.4 Hz), 3.91-3.83 (2H, m), 3.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.75 (1H, brs), 3.65-3.55 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 6.6, 5.0 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 16.0, 8.0, 2.1 Hz), 2.63-2.51 (2H, m), 2.48 (1H, dd, J = 15.0, 7.8 Hz), 2.36-2.24 (4H, m), 2.23-2.13 (4H, m), 2.13-1.92 (5H, m), 2.47 (1H, dd, J = 17.6, 1.8 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 13.2, 6.2 Hz), 2.34-2.32 (2H, m), 2.32-2.24 (4H, m), 2.21-2.15 (2H, m), 2.13-1.93 (6H, m), 1.82 (1H, td, J = 12.0, 2.0 Hz), 1.77 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.72 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.69-1.60 (2H, m), 1.59-1.47 (3H, m), 1.47-1.34 (4H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD) δ: 172.9 (2C), 153.3, 152.9, 115.6, 111.4, 105.1, 104.7, 98.4, 83.8, 82.4, 79.9, 79.2, 79.0, 78.4, 78.0, 77.9, 77.1, 76.5, 76.1, 76.0, 75.2, 74.8, 73.3, 73.2, 69.5, 68.3, 68.0, 67.9, 45.6, 45.0, 44.7, 41.2, 38.9, 38.7, 38.3, 38.2, 37.5, 37.2, 35.5, 33.3, 31.8, 31.3, 31.0, 30.2, 30.0, 29.3, 27.0, 18.4, 18.3, l7.4, 15.2 ppm. FTIR (필름): HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₅₉H₈₂O₁₉Na에 대한 계산치, 117.5348; 실측치 1117.5292.

C38-에피-18을 하기 절차에 의해 노르할리콘드린 B (18)로 에피머화하였다:

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 C38-에피-18 (8.4 mg, 0.0077 mmol, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 TMSOTf (0.07 mL, 0.385 mmol, 과량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 노르할리콘드린 B (18) (5.0 mg, 0.0046 mmol, 60%)를 무색 고체로서 수득하였다.

호모할리콘드린 B (19)

글로브 박스에서, DMI (0.85 mL) 및 EtOAc (0.17 mL) 중 아이오다이드 2-5 (103 mg, 0.105 mmol, 1 당량) 및 티오에스테르 2-16 (113 mg, 0.132 mmol, 1.3 당량)의 용액에 DTBMP (83.8 mg, 0.408 mmol, 4 당량), Zn 분말 (40.0 mg, 0.612 mmol, 6 당량), Cp₂ZrCl₂ (89.4 mg, 0.306 mmol, 3 당량), 및 NiBr₂-dtbbpy (14.9 mg, 0.0306 mmol, 30 mol%)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, Et₂O 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 9%, 17% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤 2-S-3 (137 mg, 0.0857 mmol, 82%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다. 예비 연구에서, 아이오다이드 5 (25.0 mg, 0.0254 mmol) 및 티오에스테르 16 (30.0 mg, 0.0352 mmol)의 커플링 반응에 의해 목적 케톤 (35.7 mg 0.0223 mmol)을 88% 수율로 수득하였다.

(2-S-3): [α]²⁰ _D -50.8 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.21 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.93 (1H, s), 4.85-4.78 (3H, m), 4.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J = 9.8, 9.8, 4.2 Hz), 4.47 (1H, ddd, J = 10.4, 5.3, 5.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.27 (1H, s), 4.14 (1H, dd, J = 4.2, 4.2 Hz), 4.11-4.07 (2H, m), 4.02-4.00 (3H, m), 3.89 (1H, dd, J = 5.7, 5.7 Hz), 3.84-3.80 (3H, m), 3.78-3.68 (5H, m), 3.64 (1H, dd, J = 6.3, 3.9 Hz), 3.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.29 (1H, s), 3.20-3.16 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J = 17.6, 5.7 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.6, 6.9 Hz), 2.93 (1H, s), 2.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.61 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.46 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.39-2.22 (9H, m), 2.20-2.05 (6H, m), 1.98 (1H, dd, J = 12.6, 12.6 Hz), 1.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 1.87-1.84 (2H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.62-1.30 (11H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.12-1.04 (30H, m), 1.04-1.03 (12H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.77 (6H, q, J = 8.0 Hz), 0.69-0.64 (12H, m), 0.14 (3H, s), 0.13 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 206.7, 171.3, 153.0, 152.6, 110.0, 104.9, 103.7, 96.9, 82.4, 81.0, 79.1, 78.3, 78.0, 77.9, 77.7, 76.9, 76.8, 76.1, 75.5, 74.8, 74.7, 74.2, 74.1, 74.0, 73.8, 73.6, 73.0, 70.4, 69.3, 68.4, 66.1, 65.9, 64.7, 63.7, 48.6, 46.8, 46.3, 43.9, 41.3, 39.5, 39.3, 38.6, 37.7, 37.6, 36.5, 36.3, 35.5, 35.3, 32.5, 31.6, 31.1, 30.7, 30.65, 30.60, 29.5, 29.0, 26.2, 18.7, 18.6, 18.1, 17.6, 16.4, 7.5, 7.34, 7.28, 6.0, 5.7, 5.3, -5.1, -5.3 ppm. FTIR (필름): 2953, 2927, 2875, 1720, 1459, 1086, 1015, 834, 725 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₈₅H₁₄₄O₂₀Si₄Na에 대한 계산치, 1619.9220; 실측치, 1619.9298.

완충 TBAF 용액을 TBAF 용액 (TCI #T1125; THF 중 1 M 0.86 mL, 0.86 mmol, 10 당량) 및 PivOH (43.9 mg, 0.430 mmol, 5 당량)를 혼합함으로써 제조하였다. DMF (4.3 mL) 중 케톤 2-S-3 (137 mg, 0.0857 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 완충 TBAF 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 7시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (2.4 g) 및 다우엑스 50WX8-400 (2.4 g)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 테트라올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (8.6 mL) 중 조 테트라올 (0.0857 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPTS (108 mg, 0.430 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 헥산 중 25%, 50%, 75% 이어서 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 2% MeOH)에 적용하여 조 호모할리콘드린 B를 그의 C38 에피머와 함께 수득하였다. 혼합물을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 호모할리콘드린 B (19) (63.8 mg, 0.0568 mmol, 2 단계에 대해 66%)를 무색 고체로서, 및 38-에피-호모할리콘드린 B (C38-에피-19) (14.4 mg, 0.0.0128 mmol, 2 단계에 대해 15%)를 무색 고체로서 수득하였다.

호모할리콘드린 B (19): [α]²⁰ _D -43.7 (c 1.02, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.06 (1H, s), 5.01 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.70 (1H, dd, J = 4.5, 4.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.5, 4.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.33 (1H, ddd, J = 9.6, 9.6, 4.2 Hz), 4.30 (1H, s), 4.25-4.21 (2H, m), 4.18 (1H, dd, J = 5.7, 5.7 Hz), 4.06-4.13 (4H, m), 4.02 (1H, s), 3.95 (1H, s), 3.87-3.88 (3H, m), 3.71 (1H, dd, J = 10.2, 10.2 Hz), 3.66 (1H, s), 3.61 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.55-3.60 (3H, m), 3.50 (1H, ddd, J = 5.4, 5.4, 5.4 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 5.7, 5.7 Hz), 3.12 (1H, s), 2.98 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 9.0, 6.6 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 17.4, 9.6 Hz), 2.45 (1H, d, J = 17.4 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 13.2, 5.4 Hz), 2.38-2.24 (6H, m), 2.22-2.13 (4H, m), 2.09-1.97 (9H, m), 1.90 (1H, ddd, J = 15.6, 4.2, 4.2 Hz), 1.80-1.84 (2H, m), 1.74-1.67 (3H, m), 1.60 (1H, ddd, J = 12.0, 12.0, 6.0 Hz), 1.51-1.29 (9H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.05-0.99 (1H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 5.4 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 171.2, 151.8, 151.6, 112.4, 110.1, 104.4, 104.1, 96.6, 82.2, 81.1, 79.8, 78.4, 77.7, 77.6, 76.6, 76.29, 76.25, 75.4, 75.3, 75.1, 74.9, 74.8, 74.4, 73.9, 73.7, 73.5, 72.8, 71.9, 71.2, 70.8, 68.2, 66.7, 65.7, 63.7, 48.4, 43.4, 42.5, 40.4, 38.7, 37.3, 37.0, 36.92, 36.87, 36.6, 36.0, 34.4, 32.1, 31.4, 30.7, 30.1, 29.4, 29.0, 28.9, 28.2, 25.8, 18.0, 17.8, 17.1, 15.0 ppm. FTIR (필름): 3460, 2926, 2874, 1736, 1652, 1567, 1187, 1132, 1105, 1074, 1041, 1021, 997 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₆₁H₈₆O₁₉Na에 대한 계산치, 1145.5656; 실측치, 1145.5770.

38-에피-호모할리콘드린 B (C38-에피-19): [α]²⁰ _D -86.6 (c 0.860, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.87 (1H, s), 4.80 (1H, s), 4.72 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 4.2, 4.2 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.5, 4.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.37 (1H, ddd, J = 10.2, 10.2, 4.2 Hz), 4.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.23 (1H, ddd, J = 9.6, 4.8, 4.8 Hz), 4.19-4.05 (6H, m), 4.02 (1H, s), 3.98 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 3.91-3.85 (3H, m), 3.81 (1H, s), 3.63 (1H, dd, J = 10.5, 10.5 Hz), 3.59-3.56 (3H, m), 3.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.51-3.47 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.15 (1H, s), 2.99 (1H, dd, J = 9.6, 1.2 Hz), 2.83-2.79 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 17.0, 8.7 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.0, 2.4 Hz), 2.35-1.93 (21H, m), 1.91 (1H, ddd, J = 15.6, 4.5, 4.5 Hz), 1.83 (1H, ddd, J = 11.1, 11.1, 2.4 Hz), 1.77 (1H, d, J = 13.2 Hz), 1.71 (1H, dd, 13.2, 2.4 Hz), 1.68-1.60 (2H, m), 1.58-1.54 (1H, m), 1.50-1.33 (7H, m), 1.29 (1H, dd, J = 12.6, 4.2 Hz), 1.10 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.05-0.98 (1H, m), 1.004 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.995 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 172.9, 153.3, 152.8, 115.6, 111.3, 105.1, 104.7, 98.0, 83.8, 82.4, 80.2, 79.8, 79.2, 78.9, 78.5, 78.4, 77.9, 77.8, 76.5, 76.12, 76.09, 76.0, 75.7, 75.2, 75.1, 74.8, 74.4, 73.2, 72.9, 69.5, 68.3, 65.3, 65.1, 45.6, 45.0, 44.7, 41.2, 39.6, 38.6, 38.2, 38.1, 37.5, 37.2, 35.4, 33.3, 31.9, 31.8, 31.3, 30.9, 30.19, 30.16, 29.3, 26.8, 18.4, 17.7, 15.2 pm. FTIR (필름): 3487, 2925, 2872, 1737, 1188, 1119, 1074, 1019, 996, 896, 735 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₆₁H₈₆O₁₉Na에 대한 계산치, 1145.5656; 실측치, 1145.5631.

C38-에피-19를 하기 절차에 의해 호모할리콘드린 B (19)로 에피머화하였다:

CH₂Cl₂ (6.4 mL) 중 C38-에피-19 (14.4 mg, 0.0128 mmol, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 TMSOTf (0.13 mL, 0.719 mmol, 과량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 호모할리콘드린 B (19) (8.9 mg, 0.00792 mmol, 62%)를 무색 고체로서 수득하였다.

할리콘드린 A (20)

글로브 박스에서, DMI (0.75 mL) 및 EtOAc (0.15 mL) 중 아이오다이드 2-12 (100.0 mg, 0.0883 mmol, 1 당량) 및 티오에스테르 2-14 (109.5 mg, 0.115 mmol, 1.3 당량)의 용액에 DTBMP (72.5 mg, 0.353 mmol, 4 당량), Zn 분말 (34.6 mg, 0.529 mmol, 6 당량), Cp₂ZrCl₂ (77.4 mg, 0.265 mmol, 3 당량), 및 NiBr₂-dtbbpy (12.9 mg, 0.027 mmol, 30 mol%)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 야마젠 정제 시스템 (헥산 중 0%, 9%, 이어서 20% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤 2-S-4 (140.0 mg, 0.0756 mmol, 86%)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

(2-S-4): [α]²⁰ _D -64.8 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.07 (1H, s), 5.19 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.94 (1H, s), 4.84-4.79 (3H, m), 4.66 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.51-4.46 (2H, m), 4.39 (1H, br s), 4.35 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 4.23-4.21 (1H, m), 4.14-4.11 (1H, m), 3.83-3.80 (3H, m), 4.05 (1H, s), 4.03-3.95 (4H, m), 3.91-3.87 (1H, m), 3.82-3.79 (3H, m), 3.76-3.71 (3H, m), 3.46 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 3.41 (1H, s), 3.31 (1H, s), 3.24 (3H, s), 3.18-3.13 (2H, m), 3.07-2.99 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 16.8, 4.8 Hz), 2.74-2.70 (1H, m), 2.52 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.47-2.41 (1H, m), 2.37-2.29 (6H, m), 2.27-2.18 (5H, m), 2.13-1.92 (11H, m), 1.83-1.46 (12H, m), 1.38-1.27 (1H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (9H, t, J = 7.2 Hz), 1.08 (9H, s), 1.07-1.03 (21H, m), 1.02 (9H, s), 0.94 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.76 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.69-0.64 (12H, m), 0.26 (6H, s), 0.13 (3H, s), 0.13 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ 206.7, 171.1, 161.4, 152.9, 152.7, 119.0, 114.1, 109.3, 109.0, 105.0, 103.8, 97.0, 90.2, 83.8, 81.5, 80.3, 78.4, 78.1, 77.9, 76.0, 76.0, 75.5, 74.8, 74.7, 74.2, 74.0, 73.6, 72.9, 72.0, 71.8, 71.5, 70.1, 69.8, 68.3, 68.3, 65.9, 64.6, 54.8, 46.8, 46.2, 44.0, 41.3, 39.5, 38.7, 38.2, 37.7, 36.4, 35.4, 35.4, 32.4, 31.0, 30.9, 30.7, 30.3, 27.6, 26.6, 26.3(x6), 26.3(x6), 18.7, 18.6, 18.5, 18.4, 18.1, 16.4, 7.4(x6), 7.3(x6), 7.3(x3), 7.3(x3), 6.0(x6), 5.7(x6), 5.3(x6) ppm. FTIR (필름): 2955, 2917, 2876, 1736, 1648, 1519, 1253, 1096, 1032, 1009, 851 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₉₈H₁₆₄O₂₃Si₅Na에 대한 계산치, 1849.0510; 실측치, 1849.0490.

DMF (3.7 mL, 0.02M) 중 2-S-5 (138 mg, 0.0735 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 완충 TBAF 용액 (0.74 mL, 10 당량, 1.48 mL TBAF 용액 (THF 중 1 M) 및 75 mg PivOH에 의해 새로 제조됨)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (3.0 g) 및 다우엑스 50WX8-400 (3.0 g)을 첨가하였다.¹ 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (3.7 mL, 0.02M) 중 조 물질 (0.0735 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPTS (184.6 mg, 0.735 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, TLC 분석은 출발 물질의 소멸을 나타내었다. iPrOH (1.2 mL) 및 추가의 PPTS (184.6 mg, 0.735 mmol, 10 당량)를 생성된 용액에 동일한 온도에서 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 100% EtOAc 이어서 EtOAc 중 16% MeOH)에 적용하여 조 할리콘드린 A를 그의 C-38 에피머와 함께 수득하였다. 혼합물을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 H₂O 중 50% MeCN)에 의해 정제하여 할리콘드린 A (20) (40.0 mg, 0.035 mmol, 3 단계에 대해 48%)를 백색 결정질 고체로서, 및 38-에피-할리콘드린 A (C38-에피-20) (13.5 mg, 0.0118 mmol, 3 단계에 대해 16%)를 백색 고체로서 수득하였다.

할리콘드린 A (20): [α]²⁰ _D -73.2 (c 0.11, MeOH).

MP: 168-170℃ (헥산-CH₂Cl₂로부터 재결정화됨)

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.08 (1H, s), 5.03 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.82 (1H, s), 4.62 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 4.45 (1H, d, J =11.2 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 4.32 (1H, ddd, J = 10.0, 10.0, 4.2 Hz), 4.32-4.28 (2H, m), 4.25 (1H, ddd, J = 11.2, 4.4, 2.4 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 3.2, 2.1 Hz), 4.14-4.07 (4H, m), 4.05 (1H, ddd, J = 2.4, 2.4, 2.4 Hz), 3.99 (1H, ddd, J = 9.6, 4.8, 4.2 Hz), 3.91-3.84 (3H, m), 3.78 (1H, ddd, J = 8.8, 4.8, 4.4 Hz), 3.75-3.70 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 2.3, 2.3 Hz,), 3.61 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 2.3, 1.8 Hz), 3.53 (1H, s), 3.53 (1H, dd, J = 11.2, 4.7, Hz), 3.47 (1H, dd, J = 11.2, 6.5 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 6.5, 4.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 10.0, 2.3 Hz), 2.82 (1H, dddd, J = 15.8, 7.6, 4.7, 2.9 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 17.9, 9.7 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.9, 1.8 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 13.2, 6.2 Hz), 2.36-2.24 (8H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.10-1.97 (6H, m), 1.92-1.79 (4H, m), 1.78-1.67 (4H, m), 1.60 (1H, ddd, J = 14.2, 8.4, 8.4 Hz), 1.56-1.42 (4H, m), 1.42-1.28 (5H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.04-0.98 (1H, m), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, 12CD₃OD) δ 172.8, 153.3, 153.1, 114.8, 113.4, 112.9, 105.7, 104.8, 98.4, 85.5, 82.3, 81.3, 81.2, 80.8, 79.0, 78.0, 77.9, 77.6, 77.4, 76.3, 76.0, 75.8, 75.5, 75.2, 75.1, 75.1, 73.8, 73.7, 73.3, 73.1, 73.0, 71.6, 69.6, 67.2, 65.6, 45.6, 45.0, 44.9, 41.1, 39.8, 37.9, 37.9, 37.8, 37.5, 37.5, 37.2, 36.3, 33.0, 31.8, 31.3, 31.3, 30.9, 30.8, 28.4, 27.1, 27.1, 18.4, 18.3, 18.1, 15.9 ppm. FTIR (필름): 3429, 2925, 2872, 1736, 1454, 1372, 1269, 1191, 1129, 1109, 1073, 1020, 753 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₆₀H₈₇O₂₁에 대한 계산치, 1143.5734; 실측치, 1143.5720.

38-에피-할리콘드린 A (C38-에피-20): [α]²⁰ _D -74.3 (c 0.50, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.04 (1H, s), 4.96 (1H, s), 4.87 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.72 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.38-4.31 (4H, m), 4.37 (1H, ddd, J = 12.0, 12.0, 4.8 Hz), 4.20 (1H, m), 4.18-4.06 (7H, m), 3.99 (1H, ddd, J = 9.6, 5.4, 4.2 Hz), 3.91-3.83 (4H, m), 3.78 (1H, ddd, J = 14.4 4.8, 4.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.59-3.56 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J = 10.8, 4.5 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 11.4, 6.0 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 9.0, 6.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 2.86-2.80 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 17.4, 9.6 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.4, 2.4 Hz), 2.36-2.18 (9H, m), 2.12-2.07 (3H, m), 2.04-1.96 (4H, m), 1.88-1.81 (3H, m), 1.77-1.73 (2H, m), 1.69-1.65 (2H, m), 1.62-1.34 (10H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J = 8.4 Hz), 1.05-0.99 (1H, m), 1.02 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 172.9, 153.3, 152.8, 115.6, 113.3, 113.0, 105.1, 104.7, 98.3, 85.5, 82.4, 81.3, 81.1, 80.0, 79.1, 78.9, 78.9, 78.5, 77.9, 76.7, 76.1, 76.0, 75.9, 75.5, 75.3, 74.8, 73.9, 73.5, 73.3, 73.2, 73.2, 71.7, 69.5, 68.3, 67.2, 45.6, 44.9, 44.8, 41.2, 39.7, 38.3, 38.3, 38.1, 37.5, 37.5, 37.2, 36.2, 33.3, 31.8, 31.3, 31.0, 30.9, 29.9, 28.3, 27.1, 26.8, 18.4, 18.3, 18.3, 15.2 ppm. FTIR (필름): 3439, 2925, 2872, 1736, 1454, 1372, 1279, 1192, 1119, 1073, 1020, 753 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₆₀H₈₇O₂₁에 대한 계산치, 1143.5734; 실측치, 1143.5721.

C38-에피-20을 하기 절차에 의해 할리콘드린 A (20)로 에피머화하였다:

CH₂Cl₂ (5.7 mL) 중 C38-에피-20 (13.0 mg, 0.0114 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 TMSOTf (0.114 mL, 0.631 mmol, 과량)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 H₂O 중 50% MeCN)에 의해 정제하여 할리콘드린 A (20) (11.3 mg, 0.00988 mmol, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.

노르할리콘드린 A (21)

글로브 박스에서, DMI (0.4 mL) 및 EtOAc (0.08 mL) 중 아이오다이드 2-5 (55 mg, 0.0487 mmol, 1 당량) 및 티오에스테르 2-16 (45.9 mg, 0.0634 mmol, 1.3 당량)의 용액에 DTBMP (40 mg, 0.195 mmol, 4 당량), Zn 분말 (19.0 mg, 0.292 mmol, 6 당량), Cp₂ZrCl₂ (42.7 mg, 0.146 mmol, 3 당량), 및 NiBr₂-dtbbpy (7.1 mg, 0.0146 mmol, 30 mol%)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, Et₂O 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 15%, 25% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤 2-S-5 (68.4 mg, 0.0423 mmol, 87%)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

2-S-5: [α]²⁰ _D -61.5 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.08 (1H, s), 5.22 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.96 (1H, s), 4.84-4.80 (3H, m), 4.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.50 (1H, ddd, J = 9.6, 9.3, 2.0 Hz), 4.41 (1H, s), 4.39-4.34 (2H, m), 4.06 (1H, s), 4.05-3.96 (4H, m), 3.84-3.77 (2H, m), 3.77-3.70 (3H, m), 3.58 (1H, s), 3.45 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 3.37 (3H, s), 3.35 (1H, s), 3.22 (3H, s), 3.20-3.14 (1H, m), 3.11 (1H, s), 3.07 (1H, dd, J = 17.4, 5.7 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.4, 6.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 14.8, 7.2 Hz), 2.76-2.70 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J =15.0, 5.4 Hz), 2.53 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.43-2.20 (10H, m), 2.16-2.06 (5H, m), 2.06-2.01 (1H, m), 1.98 (1H, dd, J = 12.0, 12.0 Hz), 1.87-1.80 (1H, m), 1.78-1.63 (4H, m), 1.62-1.44 (7H, m), 1.38-1.30 (3H, m), 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.13-1.02 (34H, m), 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.71-0.60 (18H, m) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 206.9, 171.8, 171.2, 161.4, 153.0, 152.6, 128.8, 128.7, 119.0, 114.1, 109.3, 109.0, 105.1, 103.8, 96.9, 90.2, 83.8, 78.3, 78.1, 78.0, 77.2, 76.5, 76.1, 76.0, 75.5, 74.8, 74.7, 74.2, 74.0, 73.8, 73.6, 73.0, 70.1, 69.5, 68.4, 65.9, 65.7, 64.6, 64.5, 54.8, 50.9, 46.9, 46.3, 44.0, 41.3, 39.50, 38.7, 37.5, 37.2, 36.4, 36.3, 35.5, 32.4, 31.1, 31.0, 30.9, 30.3, 30.2, 29.2, 27.6, 18.6, 18.2, 17.3, 16.5, 7.5, 7.3, 7.2, 6.0, 5.4, 5.3 ppm. FTIR (필름): 2953, 2934, 2876, 2104, 1738, 1518, 1458, 1373, 1304, 1154, 1090, 1033, 1014, 855, 830, 740 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₈₆H₁₃₄O₂₃Si₃Na에 대한 계산치, 1641.8521; 실측치, 1641.8591.

완충 TBAF 용액을 TBAF 용액 (TCI #T1125; THF 중 1 M 0.37 mL, 0.37 mmol, 10 당량) 및 PivOH (18.5 mg, 0.182 mmol, 5 당량)를 혼합함으로써 제조하였다. DMF (2.0 mL) 중 케톤 2-S-5 (59 mg, 0.0364 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 완충 TBAF 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 6시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (1.0 g) 및 다우엑스 50WX8-400 (1.0 g)을 5 mL EtOAc로 희석한 후에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 테트라올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (8.5 mL) 중 조 테트라올 (0.0364 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPTS (36.8 mg, 0.146 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 1시간 후, TLC 분석은 출발 물질의 소멸을 나타내었다. iPrOH (0.4 mL) 및 추가의 PPTS (46.0 mg, 0.183 mmol, 5 당량)를 생성된 용액에 동일한 온도에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 헥산 중 25%, 50%, 75% 이어서 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 2% MeOH)에 적용하여 조 노르할리콘드린 A 메틸 에스테르를 그의 C38 에피머와 함께 수득하였다. 화합물을 농축 후 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. THF (5 mL) 중 조 메틸 에스테르 (0.0364 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 1M LiOH aq. (1.5 mL)를 첨가하였다.³ 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하였다. 이어서, THF를 혼합물로부터 증발기에 의해 제거하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 1 M HCl aq. (1.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2분 동안 교반되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 노르할리콘드린 A (21) (20.2 mg, 0.0179 mmol, 3 단계에 대해 49%)를 무색 고체로서, 및 38-에피-노르할리콘드린 A (C38-에피-21) (9.8 mg, 0.0087 mmol, 3 단계에 대해 24%)를 무색 고체로서 수득하였다.

노르할리콘드린 A (21) [α]²⁰ _D -70.3 (c 0.37, MeOH)

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.06 (1H, s), 5.02 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.62 (1H, dd, J = 7.3, 4.7 Hz), 4.45 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.39-4.35 (1H, m), 4.35-4.29 (3H, m), 4.25 (1H, ddd, J = 11.2, 4.2, 1.8 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 3.2, 2.4 Hz), 4.13-4.07 (3H, m), 3.98 (1H, d, J = 2.1 Hz), 3.91-3.86 (2H, m), 3.82-3.76 (2H, m), 3.74-3.69 (2H, m), 3.63-3.58 (2H, m), 3.53 (1H, s), 3.33-3.28 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 6.6, 4.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 2.83 (1H, ddd, J = 16.0, 8.0, 2.1 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 16.2, 9.6 Hz), 2.53-2.47 (2H, brs), 2.44 (1H, dd, J = 17.6, 1.8 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 13.2, 6.2 Hz), 2.36-2.23 (6H, m), 2.20-2.12 (2H, m), 2.11-1.99 (6H, m), 1.94 (1H, ddd, J = 14.8, 3.0, 3.0 Hz), 1.90-1.79 (2H, m), 1.76-1.66 (3H, m), 1.57-1.47 (4H, m), 1.43-1.31 (7H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.04-1.03 (1H, m), 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD) δ: 172.8 (2C), 153.3, 153.2, 114.8, 113.4, 112.9, 105.7, 104.8, 98.5, 85.5, 82.3, 80.7, 79.0, 78.8, 78.0 (2C), 77.6, 77.4, 77.3, 76.3, 76.0, 75.8, 75.5, 75.3, 75.1 (2C), 73.8, 73.7, 72.7, 69.6, 68.1, 68.0, 65.7, 45.5, 44.9 (2C), 41.1, 39.8, 38.2, 38.1, 37.8, 37.5, 37.1, 35.7, 33.0, 31.8, 31.34, 31.30, 30.8 (2C), 30.7, 30.1, 28.4, 27.3, 18.4, 18.1, l7.4, 15.8 ppm. FTIR (필름): 3458, 2927, 2873, 1750, 1579, 1410, 1269, 1195, 1074, 1019, 991, 967 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₅₉H₈₂O₂₁Na에 대한 계산치, 1149.5246; 실측치, 1149.5189.

38-에피-노르할리콘드린 A (C38-에피-21): [α]²⁰ _D -83.8 (c 0.277, MeOH) δ: 5.05 (1H, s), 4.96 (1H, s), 4.87 (1H, s), 4.80 (1H, s), 4.62 (1H, dd, J = 9.6, 6.6 Hz), 4.43 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.39-4.33 (2H, m), 4.32-4.29 (2H, m), 4.20 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.17-4.05 (4H, m), 4.00 (1H, dd, J = 5.4, 2.1 Hz), 3.93-3.83 (4H, m), 3.79 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.75-3.73 (1H, m), 3.67-3.56 (2H, m), 3.52 (1H, s), 3.34-3.32 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 2.83 (1H, ddd, J = 16.0, 8.0, 2.1 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 16.2, 9.6 Hz), 2.53-2.47 (2H, brs), 2.47 (1H, dd, J = 17.6, 1.8 Hz), 2.35 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.33-2.17 (6H, m), 2.14-2.06 (4H, m), 2.05-1.95 (4H, m), 1.92-1.80 (m, 3H), 1.77-1.64 (3H, m), 1.59-1.46 (4H, m), 1.43-1.31 (7H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.01-0.99 (1H, m), 0.99 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz). ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) 172.9 (2C), 153.4, 152.7, 115.6, 113.4, 113.0, 105.2, 104.7, 98.4, 85.5, 82.4, 79.9, 79.1, 79.0, 78.9, 78.8, 78.6, 78.0, 77.0, 76.7, 76.1, 75.9, 75.8, 75.6, 75.3, 74.8, 74.0, 73.3, 73.2, 69.5, 68.4, 68.2, 68.0, 65.9, 45.5, 44.9, 44.8, 41.2, 39.7, 38.6, 38.2, 38.1, 37.5, 37.2, 35.7, 33.2, 31.8, 31.3, 31.0, 30.9, 30.1, 29.9, 27.0, 18.4, 18.3, 17.5,15.1 ppm. FTIR (필름): 3500 (br), 2927, 2873, 1736, 1579, 1191, 1075, 1020, 1009, 882, 756 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₅₉H₈₂O₂₁Na에 대한 계산치, 1149.5246; 실측치, 1149.5156.

C38-에피-21을 하기 절차에 의해 노르할리콘드린 A (21)로 에피머화하였다:

CH₂Cl₂ (3.5 mL) 중 C38-에피-21 (9.8 mg, 0.0087 mmol, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 TMSOTf (0.11 mL, 0.435 mmol, 과량)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 노르할리콘드린 B (21) (6.2 mg, 0.0055 mmol, 63%)를 무색 고체로서 수득하였다.

호모할리콘드린 A (22)

글로브 박스에서, DMI (0.42 mL) 및 EtOAc (80 μL) 중 아이오다이드 2-12 (57.0 mg, 0.0503 mmol, 1 당량) 및 티오에스테르 2-16 (55.7 mg, 0.0653 mmol, 1.3 당량)의 용액에 DTBMP (41.3 mg, 0.201 mmol, 4 당량), Zn 분말 (19.7 mg, 0.301 mmol, 6 당량), Cp₂ZrCl₂ (44.1 mg, 0.151 mmol, 3 당량), 및 NiBr₂-dtbbpy (7.3 mg, 0.0150 mmol, 30 mol%)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, Et₂O 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 9%, 이어서 16% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤 2-S-6 (74.8 mg, 0.0428 mmol, 85%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

2-S-6: [α]²⁰ _D -73.0 (c 1.07, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.08 (1H, s), 5.22 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.96 (1H, s), 4.84-4.80 (3H, m), 4.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.52-4.46 (2H, m), 4.41 (1H, s), 4.37 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 4.35 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.06-3.97 (5H, m), 3.83-3.80 (3H, m), 3.78-3.69 (69H, m), 3.67 (1H, s), 3.47 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 3.28 (1H, s), 3.22 (3H, s), 3.19-3.15 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J = 17.4, 5.7 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 17.4, 6.9 Hz), 2.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 7.5 Hz), 2.77-2.73 (1H, m), 2.53 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.47 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.42-2.21 (10H, m), 2.15-2.03 (6H, m), 1.98 (1H, dd, J = 12.0, 12.0 Hz), 1.87-1.82 (2H, m), 1.76-1.67 (4H, m), 1.61-1.47 (6H, m), 1.38-1.27 (3H, m), 1.20 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.11 (9H, t, J = 8.1 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06-1.04 (21H, m), 1.00 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.77 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.70-0.65 (12H, m), 0.14 (3H, s), 0.13 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 206.7, 171.1, 161.4, 153.0, 152.7, 128.73, 128.69, 119.0, 114.1, 109.3, 109.0, 105.1, 103.8, 96.9, 90.2, 83.8, 79.1, 78.4, 78.1, 77.99, 77.96, 76.8, 76.1, 76.0, 75.5, 74.8, 74.7, 74.2, 74.0, 73.8, 73.6, 73.1, 70.1, 69.3, 68.4, 66.2, 65.9, 64.6, 63.8, 54.8, 46.9, 46.3, 44.0, 41.3, 39.50, 39.45, 38.7, 37.7, 37.6, 36.5, 36.4, 35.5, 32.4, 31.6, 31.1, 30.9, 30.7, 30.3, 30.2, 29.6, 27.7, 26.2, 18.7, 18.6, 18.2, 17.6, 16.5, 7.5, 7.4, 7.3, 6.0, 5.7, 5.3, -5.1, -5.3 ppm. FTIR (필름): 2953, 2927, 2875, 2104, 1724, 1615, 1518, 1459, 1373, 1306, 1251, 1092, 1032, 1010, 833, 742 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₉₃H₁₅₀O₂₃Si₄Na에 대한 계산치, 1769.9537; 실측치, 1769.9316.

완충 TBAF 용액을 TBAF 용액 (TCI #T1125; THF 중 1 M 0.43 mL, 0.43 mmol, 10 당량) 및 PivOH (22.0 mg, 0.215 mmol, 5 당량)를 혼합함으로써 제조하였다. DMF (2.1 mL) 중 케톤 S-6 (74.8 mg, 0.0428 mmol, 1 당량)의 용액에 실온에서 완충 TBAF 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 7시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (1.5 g) 및 다우엑스 50WX8-400 (1.5 g)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 테트라올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (2.1 mL) 중 상기 테트라올 (0.0428 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPTS (53.8 mg, 0.214 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 1시간 후, TLC 분석은 출발 물질의 소멸을 나타내었다. iPrOH (0.43 mL) 및 추가의 PPTS (53.8 mg, 0.214 mmol, 5 당량)를 생성된 용액에 동일한 온도에서 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 헥산 중 25%, 50%, 75% 이어서 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 4% MeOH)에 적용하여 조 호모할리콘드린 A를 그의 C-38 에피머와 함께 수득하였다. 혼합물을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 호모할리콘드린 A (22) (27.2 mg, 0.0235 mmol, 2 단계에 대해 55%)를 무색 고체로서, 및 38-에피-호모할리콘드린 A (C38-에피-22) (10.7 mg, 0.00926 mmol, 2 단계에 대해 22%)를 무색 고체로서 수득하였다.

호모할리콘드린 A (22): [α]²⁰ _D -80.3 (c 1.22, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.07 (1H, s), 5.01 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.63 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 4.44 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.37 (1H, s), 4.34-4.31 (3H, m), 4.25-4.22 (2H, m), 4.21 (1H, dd, J = 2.7, 2.7 Hz), 4.11-4.08 (3H, m), 4.03 (1H, s), 3.95 (1H, s), 3.89-3.87 (3H, m), 3.71 (1H, dd, J = 10.2, 10.2 Hz), 3.66 (1H, s), 3.61-3.57 (4H, m), 3.53 (1H, s), 3.50 (1H, dd, J = 9.6, 4.8 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 3.12 (1H, s), 2.94 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 15.9, 5.7 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 17.3, 9.3 Hz), 2.45 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 13.5, 5.7 Hz), 2.38-2.24 (6H, m), 2.20-2.14 (3H, m), 2.09-1.98 (8H, m), 1.91-1.81 (4H, m), 1.74-1.68 (3H, m), 1.51-1.32 (9H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.05-0.99 (1H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.0 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, 12CD₃OD) δ: 172.8, 153.2, 153.0, 114.7, 113.3, 112.9, 105.7, 104.8, 98.1, 85.5, 82.3, 81.0, 79.8, 79.0, 78.4, 78.1, 77.9, 77.5, 76.3, 75.9, 75.8, 75.7, 75.5, 75.3, 74.5, 73.8, 73.7, 72.3, 69.6, 65.8, 65.2, 65.1, 49.9, 45.5, 44.9, 44.8, 41.1, 39.8, 38.1, 38.0, 37.8, 37.4, 37.23, 37.15, 33.0, 32.0, 31.8, 31.3, 30.8, 30.7, 30.1, 28.4, 27.1, 18.4, 18.2, 17.7 ppm. FTIR (필름): 3398, 2927, 2873, 1736, 1372, 1269, 1187, 1129, 1074, 1020, 902, 753 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+NH₄]⁺ C₆₁H₉₀NO₂₁에 대한 계산치, 1172.6000; 실측치, 1172.5982.

38-에피-호모할리콘드린 A (C38-에피-22): [α]²⁰ _D -92.3 (c 0.573, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.87 (1H, s), 4.80 (1H, s), 4.72 (1H, dd, J = 10.5, 6.6 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.37 (1H, ddd, J = 9.6, 9.6, 4.2 Hz), 4.34 (1H, s), 4.32-4.30 (2H, m), 4.23 (1H, ddd, J = 10.2, 5.7, 4.5 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 2.7, 2.7 Hz), 4.16-4.06 (4H, m), 4.02 (1H, s), 3.98 (1H, dd, J = 4.5, 2.1 Hz), 3.91-3.84 (3H, m), 3.81 (1H, dd, J = 2.4, 2.4 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 10.2, 10.2 Hz), 3.60-3.56 (3H, m), 3.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.52 (1H, s), 3.51-3.47 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 2.85-2.81 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 17.1, 9.0 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 2.4 Hz), 2.36-1.97 (19H, m), 1.91 (1H, ddd, J = 15.9, 4.8, 4.8 Hz), 1.88-1.81 (2H, m), 1.79-1.65 (3H, m), 1.57-1.52 (1H, m), 1.47 (1H, dd, J = 12.9, 12.9 Hz), 1.42-1.35 (6H, m), 1.29 (1H, dd, J = 12.6, 4.8 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06-0.99 (1H, m), 1.003 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.997 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 172.9, 153.3, 152.7, 115.6, 113.3, 113.0, 105.1, 104.7, 97.9, 85.5, 82.4, 80.2, 79.8, 79.1, 78.88, 78.86, 78.5, 78.4, 77.8, 76.7, 76.1, 75.9, 75.83, 75.76, 75.5, 75.3, 75.1, 74.8, 74.4, 73.9, 73.2, 72.9, 69.5, 68.3, 65.3, 65.1, 45.6, 45.0, 44.8, 41.2, 39.7, 38.6, 38.3, 38.1, 37.5, 37.2, 33.3, 31.9, 31.7, 31.3, 31.0, 30.9, 30.1, 29.9, 28.3, 26.8, 18.4, 17.7, 15.2 ppm. FTIR (필름): 3445, 2926, 2873, 1737, 1435, 1373, 1267, 1193, 1108, 1075, 1018, 897, 736 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₆₁H₈₆O₂₁Na에 대한 계산치, 1177.5536; 실측치, 1177.5554.

C38-에피-22를 하기 절차에 의해 호모할리콘드린 A (22)로 에피머화하였다:

CH₂Cl₂ (4.2 mL) 중 C38-에피-22 (9.7 mg, 0.00840 mmol, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 TMSOTf (0.084 mL, 0.465 mmol, 과량)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 호모할리콘드린 A (22) (7.0 mg, 0.00606 mmol, 72%)를 무색 고체로서 수득하였다.

할리콘드린 C (23)

글로브 박스에서, DMI (0.80 mL) 및 EtOAc (0.16 mL) 중 아이오다이드 2-13 (100 mg, 0.0962 mmol, 1 당량) 및 티오에스테르 2-14 (119 mg, 0.1246 mmol, 1.3 당량)의 용액에 DTBMP (79 mg, 0.385 mmol, 4 당량), Zn 분말 (37.7 mg, 0.576 mmol, 6 당량), Cp₂ZrCl₂ (84.4 mg, 0.289 mmol, 3 당량), 및 NiBr₂-dtbbpy (14.0 mg, 0.0288 mmol, 30 mol%)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 야마젠 정제 시스템 (헥산 중 0%, 9%, 이어서 15% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤 S-7 (143.2 mg, 0.0818 mmol, 85%)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.

2-S-8: [α]²⁰ _D -59.4 (c 1.25, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.75 (1H, dddd, J = 17.3, 10.5, 5.1, 5.1 Hz), 5.21 (1H, s), 5.15 (1H, ddd, J = 17.3, 1.8, 1.8 Hz), 5.12 (1H, s), 4.97 (1H, ddd, J = 10.5, 1.8, 1.8 Hz), 4.94 (1H, s), 4.85 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 4.81-4.79 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.54-4.50 (2H, m), 4.37-4.36 (2H, m), 4.32 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.26-4.23 (1H, m), 4.17-4.14 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 6.6, 4.8 Hz), 4.06-3.99 (3H, m), 3.93-3.88 (2H, m), 3.84-3.74 (7H, m), 3.70 (1H, dd, J = 13.2, 6.0 Hz), 3.44-3.43 (2H, m), 3.33 (1H, s), 3.19 (1H, dd, J = 17.6, 6.3 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 17.6, 6.6 Hz), 3.11-3.02 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 2.57 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.49-2.44 (1H, m), 2.40-2.23 (9H, m), 2.18-2.02 (9H, m), 1.96 (1H, dd, J = 13.8, 6.0 Hz), 1.86-1.66 (7H, m), 1.61 (1H, ddd, J = 15.0, 4.8, 4.8 Hz), 1.55-1.47 (5H, m), 1.36-1.32 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.11 (9H, t, J = 8.0 Hz), 1.10 (9H, s), 1.09 (9H, t, J = 8.4 Hz), 1.07 (9H, t, J = 8.4 Hz), 1.04 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.77 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.70-0.65 (12H, m), 0.28 (6H, s), 0.15 (6H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 206.8, 171.3, 152.9, 152.6, 134.6, 116.6, 116.2, 109.3, 104.9, 103.8, 97.0, 83.3, 81.5, 80.4, 78.4, 77.9, 77.6, 75.9, 75.4, 75.1, 75.0, 75.0, 74.9, 74.7, 74.1, 74.0, 73.8, 72.8, 72.0, 71.8, 71.5, 70.4, 69.9, 68.4, 68.3, 65.9, 64.6, 51.7, 46.8, 46.3, 43.9, 41.2, 39.4, 39.3, 38.5, 38.2, 37.8, 36.4, 35.9, 35.4, 35.3, 32.5, 31.1, 30.7, 30.6, 30.5, 28.5, 26.6, 26.3(x6), 26.3(x6), 18.7, 18.6, 18.5, 18.4, 18.1, 16.4, 7.4(x6), 7.4(x6), 7.3(x6), 6.0(x3), 5.7(x3), 5.3(x3), -4.0, -4.2, -5.1, -5.2 ppm. FTIR (필름): 2953, 2928, 2876, 1732, 1461, 1410, 1372, 1253, 1079, 1034, 1006, 834, 740 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₉₃H₁₆₂O₂₁Si₅Na에 대한 계산치, 1778.0347; 실측치, 1778.0332.

DMF (4.0 mL, 0.02M) 중 2-S-8 (141 mg, 0.0803 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 완충 TBAF 용액 (0.80 mL, 10 당량, 1.60 mL TBAF 용액 (THF 중 1 M) 및 81.6 mg PivOH에 의해 새로 제조됨)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (3.0 g) 및 다우엑스 50WX8-400 (3.0 g)을 첨가하였다.¹ 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (8 mL) 중 상기 테트라올 (0.0803 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPTS (100 mg, 0.402 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 헥산 중 50%, 75% 이어서 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 9% MeOH)에 적용하여 조 스피로 케탈을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 상기 조 스피로 케탈 (0.0803 mmol로 계산됨, 1 당량), 디메돈 (22.5 mg, 0.160 mmol, 2 당량), 및 Pd(PPh₃)₄ (9.3 mg, 0.00803 mmol, 10 mol%)의 혼합물에 실온에서 탈기된 CH₂Cl₂ (8 mL)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 헥산 중 50%, 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 9% MeOH)에 적용하여 조 할리콘드린 C를 그의 C-38 에피머와 함께 수득하였다. 혼합물을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 할리콘드린 C (23) (48.1 mg, 0.0427 mmol, 3 단계에 대해 55%)를 백색 결정질 고체로서, 및 38-에피-할리콘드린 C (C38-에피-23) (9.5 mg, 0.00843 mmol, 3 단계에 대해 11%)를 무색 고체로서 수득하였다.

할리콘드린 C (23): [α]²⁰ _D -66.8 (c 0.25, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.07 (1H, s), 5.01 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.62 (1H, dd, J = 7.2, 4.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.42-4.38 (1H, m), 4.34-4.27 (3H, m), 4.24 (1H, ddd, J = 11.2, 4.4, 2.0 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 3.8, 1.0 Hz), 4.14-4.06 (4H, m), 4.05 (1H, ddd, J = 2.0, 2.0, 2.0 Hz), 3.99 (1H, ddd, J = 9.4, 4.3, 4.3 Hz), 3.92-3.82 (3H, m), 3.77 (1H, ddd, J = 8.4, 4.4, 4.2 Hz), 3.74-3.66 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.58-3.55 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 11.2, 6.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 6.4, 4.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 9.8, 2.0 Hz), 2.84-2.75 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 17.6, 9.2 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.6, 2.4 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 13.2, 6.3 Hz), 2.36-2.21 (9H, m), 2.20-2.02 (5H, m), 2.01-1.94 (2H, m), 1.89-1.78 (3H, m), 1.78-1.56 (6H, m), 1.56-1.20 (11H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.05-0.99 (1H, m), 1.02 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz). ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 172.8, 153.3, 153.1, 114.8, 114.2, 110.4, 105.7, 104.7, 98.4, 86.2, 81.3, 81.2, 80.8, 79.0, 78.0, 78.0, 77.4, 77.2, 76.4, 76.3, 76.1, 75.8, 75.3, 75.0, 74.9, 74.7, 73.8, 73.3, 73.1, 73.0, 71.6, 69.5, 67.2, 65.7, 53.7, 45.5, 44.9, 44.9, 41.2, 39.7, 38.0, 37.9, 37.8, 37.5, 37.5, 37.2, 36.3, 36.2, 33.0, 31.8, 31.2, 31.0, 30.8, 29.0, 27.1, 27.0, 18.4, 18.3, 18.1, 15.8. FTIR (필름): 3422, 2926, 2873, 1736, 1436, 1310, 1186, 1117, 1074, 1021, 995, 910, 755 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₆₀H₈₆O₂₀Na에 대한 계산치, 1149.5605; 실측치, 1149.5614.

38-에피-할리콘드린 C (C38-에피-23): [α]²⁰ _D -69.6 (c 0.46, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.03 (1H, s), 4.95 (1H, s), 4.87 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.72 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz), 4.41 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.38-4.32 (2H, m), 4.32-4.28 (2H, m), 4.17-4.06 (6H, m), 3.99 (1H, ddd, J = 9.6, 5.4, 4.2 Hz), 3.90-3.83 (4H, m), 3.78 (1H, ddd, J = 14.4 4.8, 4.2 Hz), 3.63-3.56 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J = 11.6, 4.5 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 10.8, 6.0 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 2.86-2.80 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.8, 8.4 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 2.4 Hz), 2.34-2.08 (12H, m), 2.12-2.07 (3H, m), 2.04-1.96 (4H, m), 1.88-1.81 (2H, m), 1.79-1.29 (15H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.04 (3H, d, J = 8.4 Hz), 1.05-0.99 (1H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 172.9, 153.3, 152.8, 115.6, 114.2, 110.5, 105.1, 104.7, 98.3, 86.2, 81.3, 81.1, 80.0, 79.2, 78.9, 78.9, 78.4, 77.9, 76.6, 76.4, 76.1, 76.0, 75.9, 75.2, 74.9, 74.8, 73.6, 73.3, 73.2, 73.1, 71.7, 69.4, 68.3, 67.2, 53.7, 45.6, 44.9, 44.7, 41.2, 39.6, 38.3, 38.3, 38.1, 37.5, 37.5, 37.2, 36.2, 36.0, 33.3, 31.7, 31.2, 30.9, 30.2, 28.9, 27.1, 26.8, 18.4, 18.3, 18.3, 15.2. ppm. FTIR (필름): 3427, 2925, 2872, 1736, 1662, 1553, 1436, 1311, 1188, 1117, 1075, 1023, 996, 898, 735 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₆₀H₈₆O₂₀Na에 대한 계산치, 1149.5605; 실측치, 1149.5618.

노르할리콘드린 C (24)

글로브 박스에서, DMI (0.4 mL) 및 EtOAc (0.08 mL) 중 아이오다이드 2-13 (50 mg, 0.0482 mmol, 1 당량) 및 티오에스테르 2-15 (45.4 mg, 0.0627 mmol, 1.3 당량)의 용액에 DTBMP (39.5 mg, 0.193 mmol, 4 당량), Zn 분말 (18.8 mg, 0.289 mmol, 6 당량), Cp₂ZrCl₂ (42.2 mg, 0.144 mmol, 3 당량), 및 NiBr₂-dtbbpy (7.0 mg, 0.0144 mmol, 30 mol%)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, Et₂O 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 15%, 25% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤 2-S-8 (62.4 mg, 0.0409 mmol, 85%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

(S-8): [α]²⁰ _D -64.8 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.75 (1H, dddd, J = 17.3, 10.5, 5.1, 5.1 Hz), 5.21 (1H, s), 5.15 (1H, ddd, J = 17.3, 1.8, 1.8 Hz), 5.11 (1H, s), 4.97 (1H, ddd, J = 10.5, 1.8, 1.8 Hz), 4.94 (1H, s), 4.87-4.82 (1H, m), 4.82-4.77 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.52 (1H, ddd, J = 10.2, 10.2, 4.8 Hz), 4.38-4.33 (2H, m), 4.32 (1H, J = 4.6 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 6.9, 5.1 Hz), 4.07-3.97 (4H, m), 3.84-3.78 (4H, m), 3.77-3.68 (3H, m), 3.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 3.43 (1H, ddd, J = 4.5, 4.5, 4.5 Hz), 3.37 (4H, s), 3.36 (1H, s), 3.21-3.11 (3H, m), 2.86-2.81 (1H, m), 2.80-2.74 (2H, m), 2.59-2.54 (2H, m), 2.42-2.35 (3H, m), 2.34-2.22 (8H, m), 2.20-2.04 (7H, m), 1.97 (1H, dd, J = 13.8, 13.5 Hz,), 1.87-1.80 (1H, m), 1.78-1.63 (4H, m), 1.62-1.44 (7H, m), 1.38-1.30 (2H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.13-1.02 (31H, m), 1.01 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.71-0.60 (18H, m) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 206.9, 171.8, 171.3, 152.9, 152.6, 134.6, 116.6, 116.2, 109.3, 105.0, 103.8, 96.9, 83.3, 78.3, 77.9, 77.7, 77.2, 76.5, 76.0, 75.4, 75.1, 75.0, 74.9, 74.6, 74.1, 74.0, 73.8, 73.0, 70.4, 69.6, 68.4, 66.0, 65.9, 64.6, 64.5 51.7, 50.9, 46.8, 46.3, 43.9, 41.2, 39.5, 39.3, 38.6, 37.7, 37.2, 36.4, 36.3, 35.9, 35.4, 32.5, 31.1, 31.0, 30.7, 30.5, 29.2, 28.5, 18.6, 18.2, 17.3, 16.5, 7.5, 7.3, 7.2, 6.0, 5.4, 5.3 ppm. FTIR (필름): 2953, 2913, 2876, 1737, 1458, 1372, 1337, 1312, 1280, 1208, 1186, 1155, 1119, 1085, 1072, 1035, 1012, 823, 736 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₈₁H₁₃₂O₂₁Si₃Na에 대한 계산치, 1547.8467; 실측치, 1547.8524.

완충 TBAF 용액을 TBAF 용액 (TCI #T1125; THF 중 1 M 0.33 mL, 0.33 mmol, 10 당량) 및 PivOH (16.7 mg, 0.164 mmol, 5 당량)를 혼합함으로써 제조하였다. DMF (2.0 mL) 중 케톤 2-S-8 (50 mg, 0.0328 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 완충 TBAF 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 6시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (1.0 g) 및 다우엑스 50WX8-400 (1.0 g)을 5 mL EtOAc로 희석한 후에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 테트라올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (8.5 mL) 중 조 테트라올 (0.0328 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPTS (33.1 mg, 0.132 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 1시간 후, TLC 분석은 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 반응 혼합물을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 헥산 중 25%, 50%, 75% 이어서 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 2% MeOH)에 적용하여 조 알릴 보호된 노르할리콘드린 C 메틸 에스테르를 그의 C38 에피머와 함께 수득하였다. 화합물을 농축 후 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. THF (5 mL) 중 조 메틸 에스테르 (0.0328 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 수성 1M LiOH 1.3 mL를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 3 mL로 희석하였다. 이어서, THF를 혼합물로부터 증발기에 의해 제거하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 1 M 수성 HCl 1.5 mL를 즉시 첨가하고 이어서 PH 7 수성 완충제 용액 10 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

상기 조 산 (0.0328 mmol로 계산됨, 1 당량), 디메돈 (9.2 mg, 0.0656 mmol, 2 당량), 및 Pd(PPh₃)₄ (5.7 mg, 0.00492 mmol, 15 mol%)의 혼합물에 실온에서 CH₂Cl₂ (4.0 mL)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 DMF (3 mL)로 희석하였다. 증발기에 의해 DCM을 제거한 후, 혼합물을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 노르할리콘드린 C (24) (21.0 mg, 0.019 mmol, 4 단계에 대해 58%)를 무색 고체로서 수득하였다. ODS 칼럼 후에 분리되지 않는 시약 잔류물로 농축시키면서 38-에피-호모할리콘드린 C (C38-에피-24)를 분해하였다.

노르할리콘드린 C (24): [α]²⁰ _D -61.2 (c 0.300, MeOH)

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.06 (1H, s), 5.01 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.62 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.42-4.39 (1H, m), 4.34-4.27 (3H, m), 4.24 (1H, ddd, J = 11.2, 4.2, 1.8 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 4.2 Hz), 4.11 (2H, brs), 4.09-4.05 (1H, m), 3.98 (1H, brs), 3.91-3.85 (2H, m), 3.82-3.76 (2H, m), 3.73-3.67 (2H, m), 3.62-3.57 (2H, m), 3.53 (1H, s), 3.31 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 6.6, 4.7 Hz), 2.94 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 15.0, 6.6 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.2, 9.6 Hz), 2.52-2.48 (2H, brs), 2.45 (1H, d, J = 17.6), 2.39 (1H, dd, J = 13.2, 6.2 Hz), 2.33 (2H, brs), 2.31-2.23 (5H, m), 2.19-1.99 (6H, m), 1.99-1.94 (2H, m), 1.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 1.90-1.79 (2H, m), 1.76-1.63 (3H, m), 1.54-1.46 (4H, m), 1.46-1.26 (7H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (1H, d, J = 12.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.2 Hz). ¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD) δ: 172.8 (2C), 153.3, 153.2, 114.8, 114.2, 110.4, 105.7, 104.8, 98.5, 86.2, 80.7, 80.6, 79.1, 79.0, 78.0 (2C), 77.2 (2C), 76.3 (2C), 76.0, 75.8, 75.3, 75.0, 74.9, 74.7, 73.8, 73.7, 72.7 (2C), 69.5, 68.1, 68.0, 65.7, 53.6, 45.5, 44.9, 41.1, 39.7, 38.2, 38.1, 37.8, 37.5, 37.1, 36.7, 35.7, 33.0, 31.8, 31.2, 32.0, 30.8, 30.0, 29.0, 27.3, 18.4, 18.1, l7.4, 15.8. FTIR (필름): 3480, 2953, 2932, 2923, 1733, 1317, 1189, 1119, 1073, 1011, 995, 964, 914, 555 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₅₉H₈₂O₂₀Na에 대한 계산치, 1113.5297; 실측치, 1133.5248.

호모할리콘드린 C (25)

글로브 박스에서, DMI (0.40 mL) 및 EtOAc (80 μL) 중 아이오다이드 2-13 (52.1 mg, 0.0501 mmol, 1 당량) 및 티오에스테르 2-16 (55.5 mg, 0.0651 mmol, 1.3 당량)의 용액에 DTBMP (39.5 mg, 0.192 mmol, 4 당량), Zn 분말 (18.9 mg, 0.289 mmol, 6 당량), Cp₂ZrCl₂ (42.2 mg, 0.144 mmol, 3 당량), 및 NiBr₂-dtbbpy (7.0 mg, 0.0144 mmol, 30 mol%)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, Et₂O 및 포화 NaHCO₃ aq.로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 9%, 13%, 이어서 17% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤 2-S-9 (70.5 mg, 0.0426 mmol, 85%)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

2-S-9: [α]²⁰ _D -64.0 (c 0.800, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.75 (1H, dddd, J = 17.3, 10.5, 5.1, 5.1 Hz), 5.21 (1H, s), 5.15 (1H, ddd, J = 17.3, 1.8, 1.8 Hz), 5.12 (1H, s), 4.97 (1H, ddd, J = 10.5, 1.8, 1.8 Hz), 4.94 (1H, s), 4.86-4.79 (3H, m), 4.67 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.52 (1H, ddd, J = 10.2, 10.2, 4.8 Hz), 4.48 (1H, ddd, J = 10.2, 5.4, 5.4 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 3.9, 3.0 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 10.2, 1.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 6.9, 5.1 Hz), 4.06-3.98 (4H, m), 3.84-3.79 (5H, m), 3.78-3.75 (2H, m), 3.73-3.67 (4H, m), 3.45 (1H, ddd, J = 4.5, 4.5, 4.5 Hz), 3.28 (1H, s), 3.21-3.16 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J = 17.6, 6.3 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.6, 6.6 Hz), 2.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.80-2.76 (2H, m), 2.57 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz), 2.47 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.40-2.23 (9H, m), 2.23-2.05 (6H, m), 1.98 (1H, dddd, J = 14.1, 11.7, 4.0, 4.0 Hz), 1.89-1.82 (2H, m), 1.77-1.68 (4H, m), 1.61 (1H, ddd, J = 14.4, 4.8, 4.8 Hz), 1.58 (1H, dd, J = 12.9, 3.9 Hz), 1.55-1.47 (5H, m), 1.36-1.32 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.11 (9H, t, J = 8.0 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (9H, t, J = 8.4 Hz), 1.05 (9H, t, J = 8.4 Hz), 1.02-1.01 (12H, m), 0.96 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.77 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.69-0.65 (12H, m), 0.14 (3H, s), 0.13 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 206.8, 171.3, 153.0, 152.6, 134.6, 116.6, 116.2, 109.3, 104.39, 103.8, 96.9, 83.3, 79.1, 78.4, 78.0, 77.9, 77.7, 76.8, 76.0, 75.5, 75.1, 75.0, 74.9, 74.7, 74.22, 74.16, 74.1, 73.8, 73.6, 73.0, 70.4, 69.4, 68.4, 66.2, 65.9, 64.6, 63.8, 51.7, 46.8, 46.3, 43.9, 41.2, 39.5, 39.3, 38.6, 37.7, 37.6, 36.5, 36.4, 35.9, 35.3, 32.5, 31.6, 31.1, 30.72, 30.67, 30.5, 29.6, 28.6, 26.2, 18.7, 18.6, 18.1, 17.6, 16.4, 7.5, 7.4, 7.3, 6.0, 5.7, 5.3, -5.1, -5.3 ppm. FTIR (필름): 2953, 2928, 2875, 1730, 1554, 1459, 1372, 1310, 1238, 1185, 1155, 1077, 1034, 1012, 834, 740 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₈₈H₁₄₉O₂₁Si₄에 대한 계산치, 1653.9663; 실측치, 1653.9702.

완충 TBAF 용액을 TBAF 용액 (TCI #T1125; THF 중 1 M 0.43 mL, 0.43 mmol, 10 당량) 및 PivOH (22.0 mg, 0.215 mmol, 5 당량)를 혼합함으로써 제조하였다. DMF (2.1 mL) 중 케톤 2-S-9 (70.5 mg, 0.0426 mmol)의 교반 용액에 실온에서 완충 TBAF 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 8시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (1.5 g) 및 다우엑스 50WX8-400 (1.5 g)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 테트라올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (4.3 mL) 중 상기 테트라올 (0.0426 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPTS (53.5 mg, 0.213 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 헥산 중 25%, 50%, 75% 이어서 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 2% MeOH)에 적용하여 조 스피로 케탈을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

상기 조 스피로 케탈 (0.0426 mmol로 계산됨, 1 당량), 디메돈 (11.9 mg, 0.0849 mmol, 2 당량), 및 Pd(PPh₃)₄ (4.9 mg, 0.00424 mmol, 10 mol%)의 혼합물에 실온에서 CH₂Cl₂ (4.3 mL)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 8시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 직접 아미노 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 헥산 중 25%, 50%, 77% 이어서 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 3% MeOH)에 적용하여 조 호모할리콘드린 C를 그의 C-38 에피머와 함께 수득하였다. 혼합물을 ODS 칼럼을 사용하는 야마젠 정제 시스템 (Rf 구배: H₂O 중 10% MeCN에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 호모할리콘드린 C (25) (31.7 mg, 0.0278 mmol, 3 단계에 대해 65%)를 무색 고체로서, 및 38-에피-호모할리콘드린 C (C38-에피-25) (5.1 mg, 0.00448 mmol, 3 단계에 대해 11%)를 무색 고체로서 수득하였다.

호모할리콘드린 C (25): [α]²⁰ _D -57.9 (c 0.53, CH₂Cl₂).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.01 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.40 (1H, s), 4.34-4.28 (3H, m), 4.25-4.22 (2H, m), 4.17 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.13-4.09 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 4.02 (1H, s), 3.95 (1H, s), 3.90-3.86 (3H, m), 3.70 (1H, dd, J = 10.5, 10.5 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 2.7, 2.7 Hz), 3.60 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.59-3.57 (3H, m), 3.50 (1H, dd, J = 10.5, 5.1 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 3.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.95 (1H, d, J = 10.2, 1.8 Hz), 2.82-2.79 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 17.9, 9.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.9, 2.4 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 13.2, 6.0 Hz), 2.37-2.24 (8H, m), 2.20-1.96 (11H, m), 1.90 (1H, ddd, J = 15.6, 4.8, 4.8 Hz), 1.84-1.80 (2H, m), 1.74 (1H, s), 1.72 (1H, s), 1.68-1.64 (2H, m), 1.51-1.29 (9H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.04-0.99 (1H, m), 0.95 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 171.2, 151.7, 151.4, 113.2, 112.4, 109.3, 104.5, 104.2, 96.6, 84.4, 79.8, 79.4, 77.6, 77.1, 76.3, 76.2, 75.3, 75.1, 74.8, 74.7, 74.4, 73.8, 73.7, 73.5, 72.8, 72.0, 71.2, 70.8, 68.1, 66.1, 65.3, 63.6, 52.4, 43.4, 42.5, 40.4, 38.7, 37.2, 36.94, 36.89, 36.8, 36.5, 36.0, 34.9, 32.0, 31.3, 30.6, 30.0, 29.4, 29.0, 28.9, 27.7, 25.8, 18.0, 17.7, 17.1, 15.0 ppm. FTIR (필름): 3422, 2926, 2873, 1736, 1436, 1310, 1186, 1117, 1074, 1021, 995, 910, 755 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₆₁H₈₆O₂₀Na에 대한 계산치, 1161.5605; 실측치, 1161.5587.

38-에피-호모할리콘드린 C (C38-에피-25): [α]²⁰ _D -88.2 (c 0.34, CH₂Cl₂).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.87 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.72 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.38 (1H, s), 4.36 (1H, ddd, J = 10.4, 10.4, 4.5 Hz), 4.32-4.28 (2H, m), 4.23 (1H, ddd, J = 10.1, 5.9, 4.2 Hz), 4.17-4.09 (4H, m), 4.08-4.05 (1H, m), 4.03 (1H, s), 3.98 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 3.89-3.84 (3H, m), 3.81 (1H, dd, J = 2.4, 2.4 Hz), 3.63-3.56 (4H, m), 3.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 5.4 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 9.0, 6.6 Hz), 3.15 (1H, s), 2.96 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz), 2.83-2.79 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J = 17.4, 8.4 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.4, 2.7 Hz), 2.36-1.89 (23H, m), 1.83 (1H, ddd, J = 12.0, 12.0, 2.4 Hz), 1.78-1.75 (1H, m), 1.72-1.67 (2H, m), 1.64 (1H, ddd, J = 12.0, 3.0, 3.0 Hz), 1.58-1.53 (1H, m), 1.49-1.28 (8H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.05-0.98 (1H, m), 1.00 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.998 (3H. d. J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 172.9, 153.3, 152.8, 115.6, 114.2, 110.5, 105.1, 104.7, 98.0, 86.2, 80.3, 79.8, 79.2, 78.9, 78.5, 78.4, 77.8, 76.6, 76.4, 76.1, 76.0, 75.9, 75.8, 75.2, 75.1, 74.9, 74.8, 74.4, 73.2, 72.9, 69.4, 68.4, 65.3, 65.1, 53.7, 45.6, 45.0, 44.8, 41.2, 39.6, 38.6, 38.3, 38.2, 37.5, 37.2, 36.0, 33.3, 31.9, 31.7, 31.2, 30.9, 30.2, 28.9, 26.8, 18.4, 17.7, 15.2 ppm. FTIR (필름): 34.7, 2925, 2872, 1736, 1662, 1553, 1436, 1311, 1188, 1117, 1075, 1023, 996, 898, 735 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₆₁H₈₆O₂₀Na에 대한 계산치, 1161.5605; 실측치, 1161.5618.

우측 절반의 합성

C27-C37 빌딩 블록의 합성은 도 9a에 요약된다. 첫째로, 촉매 비대칭 Ni/Cr-매개된 반응을 사용하여 (R)-4-E로부터 제조된 Cr-촉매 (10 mol%)의 존재 하에 알데히드 4-2와 메틸 β-아이오도아크릴레이트 (4-3)를 커플링시켜 (도 9b), 알릴 알콜을 93% 수율로 19:1 입체선택성 하에 수득하였다 (예를 들어, 문헌 [Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2004, 6, 5031; Guo, H.; Dong, C.-G.; Kim, D.-S.; Urabe, D.; Wang, J.; Kim, J. T.; Liu, X.; Sasaki, T.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15387] 참조). 둘째로, 옥시-마이클 반응을 사용하여 C29에서 목적하는 입체화학을 갖는 테트라히드로피란 고리를 구축하였다. 이전 작업은 이 공정이 고도로 입체선택적인 방식으로 달성될 수 있다는 것을 시사하며; 실제로, 4-4를 K₃PO₄/18-크라운-6/톨루엔으로 처리시, 옥시-마이클 고리화가 수월하게 일어나 목적하는 입체이성질체를 독점적으로 수득하였다 (예를 들어, 문헌 [Aicher, T. D.; Buszek, K. R.; Fang, F. G.; Forsyth, C. J.; Jung, S. H.; Kishi, Y.; Scola, P. M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1549] 참조). 이어서, 메틸 에스테르를 DIBAL로 환원시켜, C19-C20 결합을 형성하기 위한 후속 촉매 비대칭 Ni/Cr-매개된 커플링 반응의 기질인 알데히드 5를 수득하였다.

도 10a는 4-5로부터의 C20-C37 빌딩 블록의 합성을 요약한다. 이 순서에서의 중요한 변환은 C27에 키랄 중심을 도입하기 위한 촉매 비대칭 Ni/Cr-매개된 커플링에 이은 C23에 키랄 중심을 도입하기 위한 환원성 고리화였다. 제안된 변환의 전체 입체화학-결과는 언급할 가치가 있다. C27에서의 입체화학은 키랄 술폰아미드로부터 제조된 키랄 Cr-촉매의 영향 하에 도입되었다. 툴박스 접근법을 통해, (S)-4-F는 4-6과 밀접하게 관련된 기질에 대한 최적의 리간드인 것으로 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Guo, H.; Dong, C.-G.; Kim, D.-S.; Urabe, D.; Wang, J.; Kim, J. T.; Liu, X.; Sasaki, T.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15387] 참조). 동일한 Cr-촉매가 본 사례에 동등하게 효과적인 것으로 밝혀졌으며; (4-5 → 4-6)-커플링을 10 mol% Cr-촉매 및 2 mol% (Et)₂Phen(H)₂·NiCl₂의 존재 하에 수행하여 >40:1 입체화학 (¹H NMR)을 갖는 기대 알릴 알콜을 수득하였다. ¹H NMR 분석을 용이하게 하기 위해, 목적하지 않은 알릴 알콜의 인증 샘플을 (R)-술폰아미드로부터 제조된 Cr-촉매로 제조하였다.

밀접하게 관련된 기질 상에서 입증된 바와 같이, 후속 환원성 고리화는 입체선택적으로 목적 생성물을 생성할 것으로 예상되었다 (예를 들어, 문헌 [Lewis, M. D.; Cha, J. K.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4976; Dong, C.-G.; Henderson, J. A.; Kaburagi, Y.; Sasaki, T.; Kim, D.-S.; Kim, J. T.; Urabe, D.; Guo, H.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15642] 참조). 그럼에도 불구하고, 디옥사실리난 기의 존재 때문에 제안된 변환에 대한 우려가 존재하였다. 실험적으로, 환원성 고리화가 목적 생성물을 주요 생성물로서 제공하지만, 명백하게 디옥사실리난 기 상의 반응을 통해 유래된 부산물을 동반한다는 것이 밝혀졌다. 목적하지 않은 부반응(들)으로 인한 복잡성을 피하기 위해, 디옥사실리난 기를 먼저 TBAF-AcOH 처리로 탈보호시킨 다음 환원성-고리화에 적용하여 실질적으로 단일 생성물을 수득하였다. (S)-4-A로부터 유래된 Cr-촉매의 존재 하에 4-5와 4-6의 커플링을 통해 목적하지 않은 알릴 알콜을 제조하였다. 이 단계에서의 생성물은 공정 동안 C30 MPM 기가 절단되므로 트리올이었다. 표준 절차에 의해, C35 및 C37에서의 알콜을 선택적으로 보호하여 6-원 아세토니드 4-7을 수득하였다.

관찰된 입체화학-결과는 입체형태적 분석과 커플링된 입체전자적 효과에 의해 설명되었다. 입체전자적 효과로 인해, 환원-시약은 새로 형성된 결합과 산소-전자의 고립 쌍 사이의 트랜스-이축 관계를 생성하는 방향에서 우선적으로 옥소늄 이온에 접근하였다 (옥소늄 이온 4-A) (도 10b). 명확성을 위해, C27-올레핀계 탄소는 옥소늄 이온 4-A-C에서의 포화 탄소로 대체되고, 옥소늄 이온 4-C는 그의 대장체로 나타난다. 유사하게, 아래 방향으로부터의 접근이 또한 입체전자적 효과를 충족시켰다. 그러나, 위방향 접근이 아래방향 접근보다 선호되었는데, 이는 전자의 접근이 직접적으로 의자-입체형태의 생성물을 생성한 반면 후자의 접근은 보트-입체형태의 생성물을 생성하였기 때문이다. 명백하게, 윗면에서 접근하는 시약에 대한 중대한 입체 장애가 존재하지 않았다. 목적하지 않은 알릴 알콜의 환원성 고리화는 테트라히드로피란의 2:1 혼합물을 제공하였다. 관찰된 결과는 다시, 입체형태적 분석과 커플링된 입체전자적 효과에 의해 다시 설명되며, 도 10b에서의 옥소늄 이온 4-B 및 4-C를 참조한다. 4-B 및 4-C에 도시된 2가지 모드의 환원은 직접적으로 의자 입체형태의 생성물을 생성하였지만, 두 접근 모두 C25-Me 또는 C29-CH₂ 기와의 1,3-이축-유사 상호작용으로 어려움을 겪는다. 이 분석은 목적하지 않은 알릴 알콜 시리즈의 환원성 고리화에서의 불량한 입체선택성을 설명하였다. 목적하지 않은 알릴 알콜의 환원성 고리화에서 관찰된 불량한 선택성 때문에, 4-5 + 4-6 → 4-7의 전체 입체선택성은 촉매 비대칭 Ni/Cr-매개된 커플링에 의해 달성되는 입체선택성보다 더 높아졌다. 최종적으로, 4-7에서의 에틸 에스테르를 DIBAL로 환원시켜, 할리콘드린 A-C의 C19-C20 결합을 형성하기 위한 후속 Ni/Cr-매개된 커플링 반응의 합성 중간체인 알데히드 4-8을 수득하였다. 특히, C30 히드록실 기의 보호 없이, DIBAL 환원이 수월하고 깔끔하게 진행되어, 목적하는 4-8을 89% 수율로 ~5%의 과다-환원된 1급 알콜과 함께 수득하였다.

4-8과 4-9-B의 촉매 비대칭 Ni/Cr-매개된 커플링에 의한 C19-C20 결합을 형성하였다 (도 11) (예를 들어, 문헌 [Yan, W.; Li, Z.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6219; Li, Z.; Yan, W.; Kishi, Y. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6226] 참조). 알데히드 4-8이 C30에 유리 히드록실 기를 보유한다는 것에 주목하여야 한다. Ni/Cr-매개된 반응의 촉매 사이클이 유리 히드록실 기를 갖는 기질에서 기능할 수 있다는 것을 입증한 선례가 없다. 그럼에도 불구하고, 2개의 합성 단계, 즉, C30 히드록실 기의 보호 및 탈보호가 이러한 방식에서는 생략될 수 있기 때문에, 이 가능성을 추구하였다. 이와 관련하여, 촉매 비대칭 Ni/Cr-매개된 커플링은 Cp₂ZrCl₂를 Cr-착물로부터 생성물을 해리시키는 작용제로서 사용한다는 것에 주목하여야 하며 (예를 들어, 문헌 [Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2004, 6, 5031] 참조), 이는 그에 의해 Cp₂ZrCl₂를 계내 유리 히드록실 기에 대한 차폐제로서 이용할 가능성을 시사한다. 이 가능성을 실험적으로 시험하였다; 4-8과 4-9-B의 촉매 비대칭 커플링은 Cp₂ZrCl₂ (2.5 당량) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 (2.5 당량)의 첨가 하에 수월하게 진행되어 목적 생성물을 탁월한 수율로 수득하였다.

유리 히드록실 기를 보유하는 4-8의 성공적인 커플링에 의해 고무되어, C1에 유리 카르복실산을 보유하는 비닐 아이오다이드와의 커플링을 시험하였다. 놀랍게도, 4-8의 촉매 비대칭 Ni/Cr-매개된 커플링은 목적 생성물을 ~50% 수율로 제공하였다. 4-9-B와의 커플링을 추가 연구를 위해 사용하였다.

툴박스 접근법을 채택하여, 만족스러운 술폰아미드 리간드를 확인하였다. 리간드 스크리닝을 실온에서 MeCN 중 CrCl₂ (10 mol%), 술폰아미드 (13 mol%), 양성자 스캐빈저 (12 mol%), 및 (Me)₆Phen·NiCl₂로부터 제조된 Cr-촉매의 존재 하에 수행하였다. 이 스크리닝을 통해, 3종의 예시적인 술폰아미드, 즉, (S)-4-I (dr = 19:1), (S)-4-G (dr = 29:1), 및 (S)-4-H (dr = 24:1)가 나타났다. 이어서, 이들 3종의 리간드와의 커플링 수율을 4-8 → 4-11-B의 전체 수율로부터 추측하였으며, 즉, (S)-4-I에서 73%, (S)-4-G에서 65%, 및 (S)-4-H에서 67%였다. 이들 전체 수율은 각각 (S)-4-I, (S)-4-G, 및 (S)-4-H와 1.65 g, 250 mg, 및 250 mg의 7과 출발하는 실험에 기초하였다. 이 결과에 기초하여, 술폰아미드 (S)-4-I를 정제 목적으로 사용하였다. 제1 및 제2 커플링과는 달리, 이 Ni/Cr-매개된 커플링은 구조적으로 복잡한 친핵체를 이용하였다는 것에 주목할 만하다. 놀랍게도, 커플링 효율은 몰비 4-7:4-8 = 1.0:1.1의 사용시에도 탁월하였다.

후속 과제는 C20 알콜의 C17 클로라이드에 대한 S_N2-고리화에 의해 메틸렌테트라히드로푸란 고리를 형성하는 것이었다. 기질에 기질-불안정성 관능기(들)가 존재하지 않는 한, 다양한 염기가 이러한 5-원-고리 형성 고리화를 깔끔하게 달성하였다 (예를 들어, 문헌 [Lee, J. H.; Li, Z.; Osawa, A.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16248] 참조). 염기-유도된 고리화 후에, C1에서의 메틸 에스테르를 수성 염기로 가수분해하여 세코산 4-10-B를 수득하였다. 예를 들어, 할리콘드린-A 합성에서, 이러한 변환을 2개의 별개의 단계로, 즉, THF 중 AgOTf/Ag₂O 및 수성 MeOH 중 LiOH로 달성하였다. 이 작업에서, 이러한 변환을 원-포트로 수행하였다. 그에 따라 수득한 세코산을 시이나 시약과의 마크로락톤화에 적용하여 결정질 C1-C37 마크로락톤 아세토니드 4-11-B를 탁월한 수율로 수득하였다 (예를 들어, 문헌 [Shiina, I.; Kubota, M.; Ibuka, R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7535; Shiina, I.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1994, 677; Shiina, I. Bull Chem. Soc. Jpn. 2014, 87 196] 참조). 4-11-B의 구조는 그의 C35/C37-디올, 즉, 단계 c-1에서의 생성물의 X선 분석을 통해 확인되었다 (도 12).

정제 목적을 위해, 4-8 + 4-9-B → 4-10-B → 11-B의 변환을 중간체의 정제/단리 없이 수행하였다. 마크로락톤 4-11-B를 실리카 겔 크로마토그래피 (중성 실리카 겔)에 의해 4-8로부터 73% 전체 수율로 다중-그램 규모로 단리시켰다.

¹H NMR 분석은 그에 따라 수득한 4-11-B가 ~5%의 그의 C20-에피머로 오염되었다는 것을 나타내었으며, 그에 따라 이러한 변환에 대한 전체 입체선택성이 ~20:1이라는 것을 보여주었다. 이러한 순도의 물질을 사용하였으며; 즉, 4-11-B를 4-단계/2-포트 절차에 의해, 즉, (1) p-TsOH/MeOH-CH₂Cl₂, (2) Tf₂O/루티딘/ CH₂Cl₂에 이어서 TESOTf를 첨가한 다음 DMF 중 NaI를 첨가하여 아이오다이드 4-12-B로 변환시켰다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬-크로마토그래피 (중성 실리카 겔)에 의해 단리시켜 4-12-B를 92% 전체 수율로 수득하였다. ¹H NMR 분석은 그에 따라 수득한 4-12-B가 ~5%의 C20-에피머로 오염되었다는 것을 나타내었다. 4-12-B가 결정질이지만, 재결정화에 의해 부차 입체이성질체를 제거하는 것은 다시 어려웠다. 따라서, 부차 C20 부분입체이성질체를 정제용 HPLC (조르박스 SIL; 300~500 mg 주입)에 의해 제거하여 4-12-B (mp: 158~160℃)를 수득하였으며, 이를 B-시리즈에서의 할리콘드린의 합성에 사용하였다.

도 13은 할리콘드린-A 시리즈에서의 우측 절반의 합성을 요약한다. 합성은 2가지 변형 하에, 할리콘드린 B 시리즈에서 개발된 합성 경로를 따랐다. 첫째로, 4-9-B 대신 4-9-A를 사용하였다. 둘째로, 4-9-A에서의 아니실리덴 기가 산-불안정성이고 수성 산성 조건 하에 살아남을 수 없기 때문에, 8에서의 C35/C37-보호기를 Ni/Cr-매개된 커플링 반응 전에 상응하는 비스-TBS로 전환시켰다; 도 11에서의 단계 c-1. 다시 한번, Ni/Cr-매개된 커플링으로부터 유래된 부차 입체이성질체를 정제용 HPLC에 의해 제거하였다.

도 14는 할리콘드린 C 시리즈에서의 우측 절반의 합성을 요약한다. 합성은 하나를 제외하고 할리콘드린 B 시리즈에서 개발된 합성 경로를 따랐다; 4-9-B 대신 4-9-C를 Ni/Cr-매개된 커플링에 사용하였다. 합성을 임의의 예상외의 어려움 없이 진행하여 우측 절반 4-12-C (mp: 84-6℃)를 할리콘드린 B 시리즈에서와 매우 유사한 전체 효율로 수득하였다. 다시 한번, Ni/Cr-매개된 커플링으로부터 유래된 부차 입체이성질체를 정제용 HPLC에 의해 제거하였다.

보고된 합성에서, 7개의 키랄 중심을 C17, C20, C23, C25, C27, C29, 및 C30에 도입하였다. 목적하지 않은 입체이성질체(들)의 인증 샘플의 이용가능성은 제공된 단계에 대한 순도 및 입체선택성의 분석을 용이하게 하여야 한다. 이들 중에서, C20, C27, 및 C30에서의 키랄 중심이 (R)-4-E, (R)-4-F, 및 (S)-4-I로부터 유래된 키랄 Cr-촉매의 영향 하에 도입되었다. 따라서, 각각의 촉매 비대칭 Ni/Cr-매개된 커플링에서 형성된 목적하지 않은 부차 입체이성질체의 인증 샘플을 (S)-4-E, (S)-4-F, 및 (R)-4-I의 존재 하에 커플링을 통해 용이하게 제조하였다. 실제로, 각각의 커플링에 대해 (S)-E 또는 (R)-E로부터 제조된 Cr-촉매를 사용시 대장체가 제조되었다. C17 및 C25에서의 키랄 중심은 C1-C19 및 C20-C26 빌딩 블록에 존재하는 키랄 중심으로부터 유래하였다. 따라서, C17-에피-C1-C19 빌딩 블록의 사용은 C17에서의 입체이성질체를 제공한 반면, C20-C26 빌딩 블록의 대장체의 사용은 C25에서의 부차 입체이성질체를 제공하였다. 입체화학적 분석을 이들 인증 샘플을 참조하여 수행하였다.

공통 C20-C37 빌딩 블록 4-8과 각각 C1-C19 빌딩 블록 4-9-A, 4-9-B, 및 4-9-C를 커플링시킴으로써 할리콘드린 A-C의 우측 절반을 합성하였다. 촉매 비대칭 Ni/Cr-매개된 커플링을 3가지 C-C 결합 형성에 사용하였다. 모든 경우에 대해, 툴박스 접근법을 통해 확인된 키랄 술폰아미드로부터 제조된 Cr-촉매의 영향 하에 입체화학이 도입되었다. (4-2 + 4-3)-, (4-5 + 4-6)-, 및 (4-7 + 4-8)-커플링에 대해, 각각 (R)-4-E, (R)-4-F, 및 (S)-4-I로부터 제조된 Cr-촉매에 의해 19:1, >40:1, 및 ~20:1의 입체선택성이 달성되었다. 제1 및 제2 커플링과 달리, 제3 커플링은 구조적으로 복잡한 친핵체를 이용하였다. 커플링 효율은 몰비 4-8 : 4-9A~C = 1.0:1.1 사용시에도 탁월하였다. 또한, 제3 커플링은 유리-히드록실 기를 보유하는 기질에 의해 달성되었다. Ni/Cr-매개된 커플링에서 수득한 생성물을 할리콘드린 A-C의 우측 절반으로 탁월한 전체 수율로 전환시켰다. 할리콘드린 A-C의 우측 절반 (4-12A 내지 4-12C)을 각각 상업용 D-갈락탈로부터 28, 24, 및 24 단계로, 13.4%, 21.1%, 및 16.7% 전체 수율로 합성하였다.

우측 절반의 합성에 대한 실험 절차

Et₂O (100 mL) 중 4-1 (4.0 g, 11.7 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 수소화붕소리튬 (510 mg, 23.4 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl aq.로 0℃에서 조심스럽게 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 33%에 이어서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 디올 (4.1 g, 11.8 mmol, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다. 수득한 분광학적 데이터는 이전에 본 발명자들의 문헌에 보고된 것과 일치하였다. 예를 들어, 문헌 [Chen, C.-L.; Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2009, 11, 409-412]을 참조한다.

CH₂Cl₂ (57 mL) 중 디올 (4.1 g, 11.7 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 이미다졸 (4.8 g, 70.2 mmol, 6 당량) 및 TESCl (5.9 mL, 35.1 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 0℃에서 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 헥산/EtOAc (1:1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%에 이어서 3% EtOAc)에 의해 정제하여 비스-TES 4-S2 (6.8 g, 11.8 mmol, 정량적)를 무색 오일로서 수득하였다.

4-S2: [α]²⁰ _D +1.1 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 4.23 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.6, 2.4 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 12.6, 1.8 Hz), 3.77 (1H, ddd, J = 4.2, 2.4, 1.8 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 10.2, 5.4 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 5.4 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 3.20 (1H, brs), 2.16 (1H, ddd, J = 14.4, 2.4, 2.4 Hz), 1.99 (1H, qdt, J = 7.2, 6.6, 5.4 Hz), 1.74 (1H, ddd, J = 14.4, 4.2, 4.2 Hz), 1.05 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.02 (9H, s), 0.98 (9H, t, J = 8.4 Hz), 0.94 (9H, t, J = 8.4 Hz), 0.70-0.55 (12H, m) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 81.1, 77.1, 68.2, 67.8, 65.5, 64.9, 38.8, 37.4, 27.8, 27.2, 23.3, 20.6, 13.2, 7.0, 6.8, 5.1, 4.4 ppm. FTIR (필름): 2954, 2875, 1465, 1239, 1168, 1104, 1082, 1036, 1007, 927, 826, 772, 723, 649, 442 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₉H₆₂O₅Si₃Na에 대한 계산치, 597.3797; 실측치, 597.3807.

CH₂Cl₂ (250 mL) 중 (COCl)₂ (7.5 mL, 88.6 mmol, 5 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 CH₂Cl₂ (10 mL) 중 DMSO (12.4 mL, 174 mmol, 10 당량)의 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, CH₂Cl₂ (30 mL) 중 4-S2 (10.0 g, 17.4 mmol, 1 당량)의 용액을 반응 혼합물에 도입하였다. -60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물에 Et₃N (42 mL, 305 mmol, 17 당량)을 -78℃에서 첨가하고, 0℃로 30분에 걸쳐 가온하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH₄Cl aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc = 1:1)의 패드를 통해 여과하여 조 알데히드 4-2를 연황색 오일로서 수득하였다. 수득한 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

글로브 박스에서 CrCl₂ (257 mg, 2.1 mmol, 12 mol%), (S)-술폰아미드 리간드 [i-Pr, PhCl₂, OMe] (1.08 g, 2.4 mmol, 14 mol%), 및 양성자 스캐빈저 (522 mg, 2.4 mmol, 14 mol%)의 혼합물에 MeCN (44 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서, 상기 조 4-2 (17.4 mmol로 계산됨, 1 당량), 메틸 3-아이오도아크릴레이트 (3.7 g, 17.4 mmol, 1 당량), NiCl₂·DMP(OMe)₂ (138 mg, 0.348 mmol, 2 mol%), LiCl (1.48 mg, 34.8 mmol, 2 당량), Mn (3.8 g, 70 mmol, 4 당량), Cp₂ZrCl₂ (5.6 g, 19.1 mmol, 1.1 당량), 및 2,6-루티딘 (4.1 mL, 34.8 mmol, 2 당량)을 함께 혼합하고, Cr-착물 용액 (26 mL)을 플라스크로 옮겼다. 추가의 메틸 3-아이오도아크릴레이트 (1.8 g, 8.7 mmol, 0.5 당량) 및 Cr-착물 용액 (11 mL)을 30분 후에 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 혼합물에 나머지 Cr-착물 용액 (7 mL)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc로 희석하였다. 플로리실을 첨가한 후, 생성된 현탁액을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 (EtOAc)의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 3%에 이어서 25% EtOAc)에 의해 정제하여 알릴 알콜 4-S3 (8.8 g, 16.2 mmol, 2 단계에 대해 93%, dr: ¹H NMR의 적분 비 기준 16:1)을 연황색 오일로서 수득하였다.

4-S3: [α]²⁰ _D -1.3 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.18 (1H, dd, J = 15.6, 3.6 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 15.6, 2.4 Hz), 4.39 (1H, brs), 4.15 (1H, dd, J = 12.6, 1.2 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 12.6, 2.4 Hz), 3.89 (1H, brs), 3.66 (1H, ddd, J = 4.2, 2.4, 1.2 Hz), 3.43 (3H, s,), 3.18 (1H, dd, J = 6.6, 1.2 Hz), 2.66 (1H, brs), 2.13 (1H, qdd, J = 6.6, 6.6, 1.8 Hz), 2.02 (1H, ddd, J = 15.0, 2.4, 2.4 Hz), 1.99 (1H, d, J = 4.2 Hz), 1.29 (1H, m), 1.28 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06-1.00 (9H, m), 0.74-0.61 (6H, m) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 166.6, 150.2, 128.3, 120.5, 82.2, 77.4, 72.1, 68.2, 67.7, 65.6, 51.1, 40.3, 38.7, 28.0, 27.6, 23.5, 20.9, 9.8, 7.3, 5.4 ppm. IR (필름): 3501, 2952, 2876, 1725, 1706, 1659, 1474, 1167 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₇H₅₂O₇Si₂Na에 대한 계산치, 567.3144; 실측치, 567.3157.

톨루엔 (21 mL) 중 알릴 알콜 4-S3 (5.65 g, 10.4 mmol, 1 당량) 및 La(OTf)₃ (640 mg, 1.1 mmol, 10 mol%)의 교반 현탁액에 MPMOC(NH)CCl₃ (6.0 g, 21 mmol, 2 당량)을 시린지 펌프에 의해 5.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 3%에 이어서 17% EtOAc)에 의해 정제하여 MPM 에테르 S-3을 부분적으로 분리가능한 혼합물로서 시약 잔류물과 함께 수득하였다.

4-S4: [α]²⁰ _D +20.9 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 16.2, 1.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.18 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 12.0, 1.2 Hz), 3.96 (1H, ddd, J = 6.0, 2.4, 1.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.45 (1H, ddd, J = 4.2, 2.4, 1.2 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 3.14 (1H, brs), 2.10 (1H, dqd, J = 7.2, 6.6, 2.4 Hz), 2.08 (1H, ddd, J = 14.4, 2.4, 2.4 Hz), 1.61 (1H, ddd, J = 14.4, 4.2, 4.2 Hz), 1.03 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (9H, s), 0.98-0.94 (9H, m), 0.65-0.50 (6H, m) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 166.7, 159.3, 147.7, 130.2, 129.3, 121.4, 113.7, 80.6, 77.9, 76.9, 70.5, 68.0, 67.5, 64.9, 55.2, 51.6, 38.6, 27.7, 27.2, 23.2, 20.5, 10.3, 7.0, 5.1 ppm. IR (필름): 2950, 2875, 1726, 1659, 1612, 1513, 1168 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₅H₆₀O₈Si₂Na에 대한 계산치, 687.3719; 실측치, 687.3706.

이러한 TES 에테르의 선택적 탈보호는 하기 2가지 상이한 절차에 의해 달성될 수 있다. TsOH·H₂O에 의한 선택적 탈보호: CH₂Cl₂ (20 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 상기 MPM-에테르 4-S4 (10.4 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 TsOH·H₂O (10 mg, 0.0525 mmol, 0.5 mol%)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 추가의 TsOH·H₂O (20 x 3 mg, 0.450 mmol, 3 mol%)를 30분마다 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 3%에 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하여 소량의 시약 잔류물로 오염된 2급 알콜 4-4 (5.04 g, 9.15 mmol, 2 단계에 대해 88%)를 무색 오일로서 수득하였다. HFIP에 의한 선택적 탈보호: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (40 mL) 및 H₂O (4 mL) 중 상기 MPM-에테르 4-S4 (~6 g)의 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 3%에 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하여 2급 알콜 4-4 (4.2 g, 7.63 mmol, 2 단계에서 약 79%)를 무색 오일로서 수득하였다.

4-4: [α]²⁰ _D +18.8 (c 1.0, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.20 (2H, d, J = 12.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 16.2, 4.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 12.0 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 16.2, 1.2 Hz), 4.54 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 3.0, 3.0 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 12.6, 3.0 Hz), 4.19 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.18 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.6, 1.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.45 (1H, ddd, J = 10.8, 3.0, 3.0 Hz), 3.27 (1H, brs), 3.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.19 (1H, ddd, J = 14.4, 3.0, 3.0 Hz), 2.14 (1H, dqd, J = 8.4, 6.6, 2.4 Hz), 1.57 (1H, ddd, J = 14.4, 3.0, 3.0 Hz), 1.03 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 166.7, 159.3, 148.1, 130.2, 129.4, 121.6, 113.8, 82.1, 77.1, 76.6, 70.6, 69.3, 68.6, 64.4, 55.3, 51.6, 38.3, 36.7, 27.7, 27.2, 23.1, 20.3, 10.9 ppm. IR (필름): 3538, 2938, 2859, 1725, 1658, 1612, 1514, 1251 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₉H₄₆O₈SiNa에 대한 계산치, 573.2854; 실측치, 573.2846.

톨루엔 (340 mL) 중 4-4 (2.80 g, 5.08 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 18-크라운-6 (2.69 g, 10.2 mmol, 2 당량) 및 K₃PO₄ (21.6 g, 102 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 14시간 동안 교반한 후, 추가의 18-크라운-6 (671 mg, 2.54 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-S5 (2.64 g, 4.79 mmol, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다.

4-S5: [α]²⁰ _D -25.8 (c 1.0, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d J = 8.4 Hz), 4.56 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.29 (1H, ddd, J = 7.8, 4.2, 4.2 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 12.0, 6.0 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 12.0, 3.0 Hz), 3.98 (1H, ddd, J = 9.6, 7.8, 3.6 Hz), 3.82-3.77 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, J = 6.0, 4.2, 3.0 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 15.6, 3.6 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 15.6, 7.8 Hz), 2.11 (1H, ddd, J = 13.2, 7.8, 7.8 Hz), 2.00-1.92 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.03 (9H, s), 1.01 (9H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 171.6, 159.4, 129.9, 129.7, 113.9, 80.4, 78.6, 73.7, 73.0, 72.4, 68.9, 66.9, 65.1, 55.3, 51.6, 39.5, 37.8, 31.9, 27.4, 27.1, 22.2, 20.8, 16.1 ppm. IR (필름): 2934, 2858, 1740, 1612, 1514, 1250 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₉H₄₆O₈SiNa에 대한 계산치, 573.2854; 실측치, 573.2847.

톨루엔 (100 ml) 중 4-S5 (5.0 g, 9.07 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 DIBAL 용액 (헥산 중 1M 11.3 mL, 11.3 mmol, 1.2 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 아세톤 (0.3 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 포화 로쉘 염 aq.를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5%, 20% 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하여 4-5 (4.37 g, 8.49 mmol, 94%)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

4-5: [α]²⁰ _D -37.3(c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 9.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.21 (2H, m), 6.82 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.24 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 12.3, 3.5 Hz), 4.11 (1H, m), 3.99-3.91 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.26 (1H, m), 3.0 (1H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 2.91 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 10.6, 9.4 Hz), 2.40 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.18-2.08 (2H, m), 1.54 (1H, dt, J = 14.1, 5.3 Hz), 1.24 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.13 (9H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 200.1, 160.6, 131.2, 130.4, 114.7, 81.4, 80.8, 74.5, 74.4, 73.3, 69.1, 68.2, 66.0, 55.4, 47.9, 40.9, 34.2, 28.4, 28.1, 23.6, 21.6, 17.3 ppm. IR (필름): 2933, 2857, 1725, 1514, 1250, 1078 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₈H₄₄O₇SiNa에 대한 계산치, 543.7272; 실측치, 543.2750.

글로브 박스에서, CrCl₂ (104 mg, 0.849 mmol, 10 mol%), (S)-술폰아미드 리간드 (465 mg, 0.934 mmol, 11 mol%), 및 양성자 스캐빈저 (200 mg, 0.934 mmol, 11 mol%)의 혼합물에 MeCN (28 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서, 4-5 (4.37 g, 8.49 mmol, 1 당량), 4-6 (5.22 g, 12.7 mmol, 1.5 당량), LiCl (720 mg, 17.0 mmol, 2 당량), Mn (932 mg, 17.0 mmol, 2 당량), Cp₂ZrCl₂ (2.48 g, 8.49 mmol, 1 당량), 및 NiCl₂·DEP (331 mg, 0.849 mmol, 10 mol%)를 함께 혼합하였다. 이어서, Cr 착물 용액을 플라스크로 옮기고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 수성 포타슘 세리네이트 (0.5 M, 100 mL) 및 포화 NaHCO₃ aq. (100 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 알릴 알콜을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. 완충 TBAF 용액을 TBAF 용액 (THF 중 1M 21 ml, 21.0 mmol, 2.5 당량) 및 AcOH (0.608 mL, 10.6 mmol, 1.25 당량)를 실온에서 혼합함으로써 제조하였다. THF (100 mL) 중 조 알콜 (8.49 mmol로 계산됨)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF-AcOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl aq.로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20%, 50% 이어서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-S6 (4.45 g, 6.69 mmol, 2 단계에 대해 79%)을 무색 오일로서 수득하였다.

4-S6: [α]²⁰ _D -23.9 (c 1.0, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.29 (2H, m), 6.86 (2H, m), 5.45 (1H, s), 5.01 (1H, s), 4.52 (1H, brd, J = 5.9 Hz), 4.47 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.43 (1H, m), 4.38 (1H, d, J =11.2 Hz), 4.02-3.95 (3H, m), 3.87 (2H, m), 3.57 (1H, brs), 3.43 (1H, brs), 3.37-3.30 (4H, m), 3.25 (2H, m), 3.07 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J = 7.6, 6.5 Hz), 2.93 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.29 (1H, m), 2.24-2.14 (2H, m), 2.12 (1H, ddd, J = 14.2, 3.2, 3.2 Hz), 2.02 (2H, m), 2.07-1.98 (2H, m), 1.90-1.80 (3H, m), 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.18 (1H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.6 Hz), 0.74 (3H, s), 0.69 (3H, s) ppm, ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 173.7, 159.8, 159.3, 131.1, 129.5, 114.1, 107.9, 100.0, 81.0, 80.1, 79.5, 75.7, 74.5, 72.2, 70.12, 70.11, 64.8, 64.4, 63.5, 60.2, 54.8, 41.5, 38.9, 38.8, 35.2, 31.3, 30.5, 29.4, 28.9, 22.9, 22.8, 22.7, 17.8, 14.3 ppm. IR (필름): 3470, 2956, 2871, 1732, 1514, 1248, 1081, 1035 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₆H₅₆O₁₁Na에 대한 계산치, 687.3715; 실측치, 687.3715.

CH₂Cl₂ (90 mL) 중 4-S6 (4.45 g, 6.69 mmol, 1 당량) 및 TESH (10.7 mL, 66.9 mmol, 10 당량)의 교반 용액에 TESOTf (7.58 mL, 33.5 mmol, 5 당량)를 0℃에서 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO₃ aq.에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10%, 50% 이어서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-S7 (2.57 g, 5.81 mmol, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다.

4-S7: [α]²⁰ _D -29.1 (c 1.0, MeOH).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 4.77 (1H, s), 4.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.39 (1H, m), 4.27-4.14 (2H, m), 4.03 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.88 (1H, ddd, J = 11.9, 7.8, 4.4 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 3.57 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.46 (1H, ddd, J = 7.5, 3.6, 3.6 Hz), 3.41 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J = 5.0 Hz), 2.91 (1H, brs), 2.88 (1H, brs), 2.44 (2H, m), 2.25 (1H. m), 2.07-1.85 (4H, m), 1.76-1.65 (2H, m), 1.31 (1H, ddd, J = 12.8, 4.3, 1.8 Hz), 1.16 (1H, ddd, J = 15.0, 3.1, 3.1 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.95-0.87 (4H, m), 0.85 (3H, d, J = 7.6 Hz) (1개의 OH 양성자가 누락됨) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 173.5, 151.2, 104.6, 80.9, 78.6, 77.2, 76.7, 76.5, 71.0, 65.5, 63.5, 62.6, 60.3, 42.7, 38.7, 35.9, 35.0, 32.4, 31.3, 30.7, 18.0, 16.2, 14.3 ppm. IR (필름): 3435, 2928, 1729, 1420, 1253, 1165, 1092, 1048, 639 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₃H₃₈O₈Na에 대한 계산치, 465.2459; 실측치, 465.2460.

아세톤 (100 mL) 중 4-S7 (1.83 g, 4.14 mmol, 1 당량) 및 2,2-디메톡시프로판 (37.6 mL, 306 mmol, 30 당량)의 교반 용액에 0℃에서 CSA (236 mg, 1.02 mmol, 10 mol%)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et₃N (2 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO₃ aq.에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc)의 패드에 통과시켜 조 아세토니드 4-7을 무색 오일로서 수득하였다. 수득한 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. 순수한 아세토니드 4-7 (239 mg, 0.495 mmol)을 디올 (241 mg, 0.545 mmol)로부터 91% 수율로 단리시켰다. 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.

4-7: [α]²⁰ _D -19.0 (c 1.05, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 4.91 (1H, s), 4.72 (1H, s), 4.39-4.36 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 4.01-3.98 (2H, m), 3.75 (1H, dd, J = 12.6, 2.4 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 7.8, 4.5 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 12.3, 2.7 Hz), 3.52 (1H, s), 3.45-3.40 (2H, m), 3.37 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 3.6, 3.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 5.4, 3.0 Hz), 2.47-2.44 (2H, m), 2.28-2.13 (4H, m), 1.96-1.92 (1H, m), 1.74-1.66 (2H, m), 1.48 (3H, s), 1.41 (1H, ddd, J = 14.4, 4.5, 4.5 Hz), 1.32-1.30 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.00 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.94-0.87 (1H, m), 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 173.2, 151.3, 104.7, 98.4, 78.3, 76.7, 75.8, 73.9, 70.2, 64.1, 63.7, 62.9, 60.0, 42.9, 40.6, 36.0, 34.5, 32.8, 31.2, 30.6, 28.8, 19.7, 18.0, 16.5, 14.3 ppm. FTIR (필름): 3502, 2957, 2926, 2874, 1733, 1457, 1373, 1250, 1181, 1084, 1057, 1039, 977, 906, 836 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+NH₄]⁺ C₂₆H₄₆NO₈에 대한 계산치, 500.3218; 실측치, 500.3248.

CH₂Cl₂ (200 mL) 중 4-7 (10.2 mmol로 계산됨)의 교반 용액에 DIBAL (22 mL, 22.4 mmol, 2.2 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 아세톤 (0.30 mL)으로 켄칭하고, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 로쉘 염 aq.를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 또 다른 조 물질 (약 400 mg)과 합하고, 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5%, 20%에 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하여 알데히드 4-8 (4.1 g, 2 단계에 대해 82-90%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다. 원 배치 반응: CH₂Cl₂ (8.5 mL) 중 4-7 (206 mg, 0.427 mmol, 1 당량)의 용액에 DIBAL (헥산 중 1.0 M 0.94 mL, 0.939 mmol, 2.2 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 동일한 온도에서 50분 동안 교반한 후, 반응물을 아세톤 (0.30 mL) 및 MeOH (0.30 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 20% 로쉘 염 aq.를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5%, 20%에 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하여 4-8 (167 mg, 0.381 mmol, 89%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

4-8: [α]²⁰ _D -17.3 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 9.46 (1H, t, J = 1.5 Hz), 4.92 (1H, s), 4.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 5.9 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 7.6, 4.7 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 12.3, 2.9 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 7.6, 4.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 12.3, 3.5 Hz), 3.48 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 3.5, 3.5 Hz), 2.64 (1H, m), 2.34-2.11 (6H, m), 1.91 (1H, m), 1.53-1.45 (4H, m), 1.38 (1H, ddd, J = 14.1, 4.7, 4.7 Hz), 1.24 (1H, ddd, J = 12.6, 4.4, 2.3 Hz), 1.19 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 7.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.86 (1H, dd, J = 24.6, 12.3 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 201.0, 151.2, 104.8, 98.4, 78.2, 76.6, 75.9, 74.2, 73.8, 70.2, 63.9, 63.2, 63.0, 42.9, 40.38, 40.36, 36.0, 34.5, 33.0, 29.0, 28.4, 19.5, 18.0, 16.4 ppm. IR (필름): 3506, 2923, 2852, 1723, 1374, 1112, 1086, 908 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₄H₃₈O₇Na에 대한 계산치, 461.2510; 실측치, 461.2512.

글로브 박스에서, CrCl₂ (46.2 mg, 0.376 mmol, 10 mol%), (R)-술폰아미드 리간드 (264 mg, 0.491 mmol, 13 mol%), 및 양성자 스캐빈저 (97 mg, 0.453 mmol, 12 mol%)의 혼합물에 MeCN (9.4 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서, 4-8 (1.65 g, 3.76 mmol, 1 당량), 4-9-B (2.30 g, 4.14 mmol, 1.1 당량), DTBMP (1.93 g, 9.40 mmol, 2.5 당량), LiCl (319 mg, 7.52 mmol, 2 당량), Mn (826 mg, 15.0 mmol, 4 당량), Cp₂ZrCl₂ (2.75 g, 9.40 mmol, 2.5 당량), 및 NiCl₂·DEP (27.5 mg, 0.0752 mmol, 2 mol%)를 혼합한 다음, Cr 착물의 용액을 이 플라스크로 옮겼다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 포타슘 세리네이트 aq. (0.5M, 15 mL) 및 포화 NaHCO₃ aq. (15 mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 디올을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. MeOH (75 mL) 중 조 디올 (3.76 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 K₂CO₃ (5.2 g, 37.6 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, H₂O (7.5 mL)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 EtOAc, 포화 NH₄Cl aq., 및 염수를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 세코산 10-B를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. 마크로락톤화를 시이나 조건 및 야마구치 조건 하에 시험하였다. 시이나 마크로락톤화: 톨루엔 (2.5 L) 중 MNBA (7.8 g, 22.6 mmol, 6 당량)의 교반 용액에 70℃에서 DMAP (5.5 g, 45.1 mmol, 12 당량)를 첨가하였다. 톨루엔 (200 mL) 중 조 4-10-B (3.76 mmol로 계산됨, 1 당량) 및 DIPEA (3.9 mL, 22.6 mmol, 6 당량)의 용액을 MNBA 용액에 시린지 펌프를 통해 15시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 시린지를 톨루엔 (40 mL)으로 헹구었다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 연속적으로 0.5 M HCl 및 포화 NaHCO₃ aq.로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 13%, 25%, 33%, 50%, 67% 이어서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-11-B (2.19 g, 2.74 mmol, 3 단계에 대해 73%)를 무색 고체로서 수득하였다. 수득한 생성물은 C-20 입체중심에서의 부분입체이성질체의 혼합물 (dr = 19:1, ¹H NMR에 의해 결정됨)이었다. 야마구치 마크로락톤화: THF (4.6 mL) 중 조 4-10-B (0.456 mmol로 계산됨)의 교반 용액에 NEt₃ (0.159 mL, 1.14 mmol, 2.5 당량) 및 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (139 mg, 0.57 mmol, 1.25 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였으며, 이를 톨루엔 (35.4 mL)으로 세척하였다. 별개의 플라스크에서, DMAP (334 mg, 2.74 mmol, 6 당량)를 80℃에서 톨루엔 (290 mL, 1.6 mM) 중에 용해시켰다. 혼합 무수물의 용액을 DMAP 용액에 시린지 펌프를 통해 13시간에 걸쳐 옮겼다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 13%, 25%, 33%, 50%, 67% 이어서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-11-B (124 mg, 0.155 mmol, 3 단계에 대해 34%)를 무색 고체로서 수득하였다.

4-11-B: [α]²⁰ _D -72.5 (c 1.09, CHCl₃).

MP: 188-189℃ (CH₂Cl₂-EtOAc로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.22 (1H, brs), 5.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.00 (1H, ddd, J = 10.6, 7.6, 2.9 Hz), 4.94 (1H, s), 4.82 (1H, dd, J = 7.6, 5.3 Hz), 4.76 (1H, brs), 4.68 (1H, brd, J = 10.0 Hz), 4.55 (1H, ddd, J = 10.3, 10.3, 4.1 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 4.17-4.07 (3H, m), 3.98 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J = 6.5, 4.7 Hz), 3.85 (1H, brd, J = 10.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.7, 4.1 Hz), 3.73 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 12.0, 3.8 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 6.5, 4.1 Hz), 3.58-3.50 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J =3.3, 3.3 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.4, 7.0 Hz), 2.76 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 2.50-2.36 (3H, m), 2.34-2.22 (3H, m), 2.22-2.03 (5H, m), 1.97-1.85 (3H, m), 1.72 (1H, dddd, J = 9.8, 9.8, 9.8, 4.7 Hz), 1.62-1.27 (11H, m), 1.26-1.21 (6H, m), 1.06 (1H, dd, J = 23.5, 12.3 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 171.3, 152.9, 152.7, 110.0, 105.0, 103.8, 98.7, 82.3, 81.0, 78.2, 78.1, 77.3, 76.9, 76.4, 76.1, 75.1, 74.7, 74.3 (x2), 74.0, 70.4, 69.9, 68.5, 64.1, 63.9, 62.4, 48.5, 43.8, 41.5, 39.4, 39.3, 38.8, 36.3, 35.6, 32.5, 32.4, 31.11, 31.09, 30.62, 29.3, 28.5, 20.3, 18.1, 16.4 ppm. IR (필름): 2923, 2869, 1725, 1188, 1118, 1086, 755 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₄H₆₂O₁₃Na에 대한 계산치, 821.4083; 실측치, 821.4084.

(R)-4-G 및 (R)-4-H로부터 제조된 Cr-촉매의 존재 하에 4-8과 4-9-B의 Ni/Cr-매개된 커플링을 하기와 같이 수행하였다: 글로브 박스에서, CrCl₂ (7.0 mg, 10 mol%), 술폰아미드 (R)-G (43.2 mg, 13 mol%), 양성자 스캐빈저 (14.7 mg, 12 mol%) 및 LiCl (24.1 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 MeCN (1.4 mL, 0.4 M)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서, 4-8 (250 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량), 4-9-B (350 mg, 0.63 mmol, 1.1 당량), DTBMP (290 mg, 1.43 mmol, 2.5 당량), Mn (125 mg, 2.28 mmol, 4.0 당량) 및 Cp₂ZrCl₂ (0.42 g, 1.43 mmol, 2.5 당량)를 혼합한 다음, Cr 착물의 용액을 이 플라스크로 옮겼다. 1분 동안 교반한 후, HMP·NiCl₂ (2.2 mg, 1 mol%; LiCl 중에서 도핑됨)를 첨가하였다. 추가의 HMP·NiCl₂ (2.2 mg, 1 mol%; LiCl 중에서 도핑됨)를 각각 1 및 2시간 후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 총 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 수성 포타슘 세리네이트 (0.5 M, 3 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃ (3 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 포화 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 술폰아미드 (R)-4-G와의 커플링에 대해 제공된 절차를 사용하여, 조 생성물을 마크로락톤 4-11-B로 전환시켰으며; 따라서, 296 mg 4-11-B (65% 전체 수율; dr = 29:1)를 250 mg 4-8로부터 수득하였다.

(R)-4-H로부터 제조된 Cr-촉매와의 Ni/Cr-매개된 커플링을 동일한 절차를 사용하여 수행하였다; 305 mg 4-11-B (67% 전체 수율; dr = 24:1)를 250 mg 4-8로부터 수득하였다.

술폰아미드 (R)-4-G, (R)-4-H, 및 (R)-4-I를 하기에 제시된 반응식을 통해 합성하였다. 예로서, (R)-4-G의 합성이 하기에 제공된다.

단계 1: 무수 THF (100 mL) 중 NaH (5.56 g, 미네랄 오일 중 60%, 140 mmol, 3.0 당량)의 슬러리에 5,8-디메틸나프톨 (8.00 g, 46.5 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 3-플루오로-2-니트로벤조니트릴 (8.50 g, 51.2 mmol, 1.1 당량)을 시린지를 통해 첨가된 THF (50 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물로 0℃에서 켄칭하였다. 유기 용매 (THF)를 진공 하에 제거하고, 슬러리를 EtOAc (2 X 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물 16.1 g을 수득하였으며, 이를 EtOAc: 헥산 (10:90)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 적색 고체 (12.20 g, 38.4 mmol, 82%)를 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.96 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.30-7.24 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 6.97-6.91 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.66 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 151.6, 151.5, 142.3, 135.6, 132.7, 130.9, 129.7, 127.7, 126.7, 126.5, 125.3, 123.5, 122.8, 117.6, 113.6, 108.0, 23.6, 20.1 ppm. IR (순수) v 2963, 2929, 2242, 1599, 1573, 1442, 1357, 1263, 1135, 997, 908, 824, 793, 750, 729 cm^-1.

HRMS (ESI) C₁₉H₁₄N₂O₃Na에 대한 계산치 [M + Na]⁺: 341.0897, 실측치 341.0903.

단계 2: 무수 EtOAc (150 mL) 중 상기 부가물 (12.20 g, 38.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 AcOH (17.5 ml, 307 mmol, 8.0 당량)에 이어서 Pd/C (0.61 g, 5.8 mmol, 0.015 당량)를 첨가하였다. 수소 풍선을 부착하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 후, 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 염수 및 포화 NaHCO₃ (1:1)의 혼합물을 여과물에 첨가하고, EtOAc (2 X 50 ml)로 조심스럽게 추출하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc: 헥산 (5:95)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 황색 고체 (9.69 g, 33.6 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 7.5 Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 7.1, 1.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 6.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.74 (1H, s), 2.75 (3H, s), 2.68 (3H, s). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 153.3, 145.5, 141.7, 135.6, 132.5, 131.7, 129.1, 127.4, 126.6, 126.0, 125.4, 121.7, 120.9, 117.8, 117.3, 115.9, 96.7, 23.9, 20.1. IR (순수) v 3477, 3366, 2963, 2930, 2218, 1621, 1481, 1232, 1140, 969, 824, 750, 731 cm^-1.

단계 3: 무수 클로로벤젠 (80 mL) 중 상기 생성물 (9.60 g, 33.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 ZnCl₂ (9.09 g, 66.7 mmol, 2.0 당량) 및 (R)-발린올 (6.9 g, 66.7, 2.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 30시간 동안 가열하고, 물로 켄칭하였다. 슬러리를 NH₄OH (50 mL)로 30분 동안 교반하면서 처리하고, EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc: 헥산 (15:85)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 담황색 고체 (10.43 g, 27.9 mmol, 84%)를 수득하였다.

[α]_D ²⁰ -22.9 (c = 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.2, 1.1 Hz), 6.97 - 6.92 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.56 (2H, t, J = 7.9 Hz), 6.51 (1H, s), 4.38 (1H, dd, J = 9.5, 8.2 Hz), 4.15 (1H, ddd, J = 9.5, 8.1, 6.8 Hz), 4.05 (1H, t, J = 8.1 Hz), 2.87 (3H, s), 2.68 (3H, s), 1.89-1.78 (1H, m, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 163.6, 154.8, 144.8, 140.9, 135.5, 132.4, 132.2, 128.7, 127.2, 126.5, 125.5, 124.2, 120.5, 120.1, 115.1, 114.4, 110.2, 73.1, 69.0, 33.3, 24.5, 20.2, 19.1, 18.7 ppm. IR (순수) v 3478, 3282, 2958, 1634, 1592, 1551, 1472, 1362, 1228, 1192, 1075, 981, 823, 734 cm^-1.

HRMS (ESI) C₂₄H₂₆Cl₂N₂O₂에 대한 계산치 [M+H]⁺: 375.2067, 실측치 375.2051;.

단계 4: 무수 피리딘 (70 mL) 중 상기 생성물 (10.41 g, 27.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3,5-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 (10.26 g, 41.8 mmol, 1.5 당량) 및 DMAP (36 mg, 0.3 mmol, 0.01 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 X 50 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 1N HCl (3 X 50 ml), 염수 및 물로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc: 헥산 (15:85)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 백색 고체 (R)-4-G (12.82g, 22.0 mmol, 83%)를 수득하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 10.31 g 백색 결정을 수득하였다.

(R)-4-G: [α]_D ²⁰ -12.1 (c = 1.0, CHCl₃).

mp = 138-140℃.

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ: 12.71 (1H, s), 7.78 (2H, s), 7.56 (4H, brs,), 7.45-7.42 (2H, m), 7.19-7.14 (3H, m,), 7.02 (4H, s), 7.01-6.97 (4H, m), 6.90 (2H, brs), 6.85 (2H, s), 6.80 (2H, s), 4.48 (1H, dd, J = 9.6, 8.3 Hz), 4.25 (1H, brs), 4.17 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.64 (1.3H, s), 2.37 (1.7H, s), 2.18 (3H, s), 1.92 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 163.4, 152.1, 150.7, 145.0, 135.4, 134.7, 132.2, 131.3, 130.9, 128.7, 127.0, 126.5, 125.2, 124.8, 124.6, 123.6, 123.1, 122.3, 121.7, 121.0, 118.3, 116.9, 115.9, 72.7, 70.1, 33.3, 23.2, 20.1, 18.8 ppm. IR (순수) v 3078, 2959, 2929, 1639, 1571, 1464, 1339, 1265, 1164, 1134, 989, 923, 801, 746, 669, 576 cm^-1.

HRMS (ESI) C₃₀H₂₈Cl₂N₂O₄S에 대한 계산치 [M+H]⁺: 583.1220, 실측치 583.1233.

동일한 절차를 사용하여, 술폰아미드 (R)-4-H 및 (R)-4-I를 합성하였다.

(R)-4-H: [α]_D ²⁰ -9.1 (c = 1.0, CHCl₃).

mp = 117-119℃.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 12.77 (1H, s), 7.85 - 7.78 (1H, m), 7.67 - 7.59 (2H, m), 7.59 - 7.55 (2H, m), 7.47 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz), 7.40 - 7.30 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.89 - 6.82 (3H, m), 4.49 (1H, dd, J = 9.6, 8.3 Hz,), 4.25 (1H, ddd, J = 9.6, 8.1, 6.8 Hz), 4.17 (1H, t, J = 8.3 Hz), 1.97 - 1.86 (1H, m, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 163.5, 150.9, 150.2, 145.3, 134.9, 131.1, 127.7, 126.8, 126.6, 126.1, 125.7, 124.8, 124.7, 124.6, 124.3, 123.9, 121.8, 121.5, 118.4, 114.1, 72.8, 70.3, 33.4, 18.9 ppm. IR (순수) v 3076, 2959, 2929, 1639, 1571, 1465, 1389, 1339, 1268, 1165, 1134, 1078, 980, 800, 739, 580 cm^-1.

HRMS (ESI) C₂₈H₂₅Cl₂N₂O₄S에 대한 계산치 [M+H]⁺: 555.0907, 실측치 555.0915.

(R)-4-I: [α]_D ²⁰ +13.4 (c = 1.0, CHCl₃).

mp = 96-98℃.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 12.27 (1H, brs), 7.86-7.94 (2H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.8, Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.40-4.48 (1H, m), 4.06-4.20 (3H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 1.79 (1H, brd, J = 12.2 Hz), 1.71 (1H, br d, J = 12.2 Hz,), 1.55 (1H, m), 1.31-1.43 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.40 (1H, q, J = 12.0 Hz), 0.25 (1H, q, J = 12.0 Hz), 0.20 (1H, q, J = 12.0 Hz); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 163.4, 150.5, 146.3, 135.3, 131.5, 128.9, 125.2, 124.8, 120.8, 119.1, 117.2, 76.7, 72.6, 69.8, 42.9, 39.1, 39.0, 33.1, 30.4, 30.4,22.0, 18.7, 18.6. IR (순수) v 3079, 2951, 2926, 2869, 1638, 1571, 1467, 1337, 1269, 1165, 1014, 940, 801, 744, 606, 577 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z 539.1556 [(M+H)]⁺; C₂₆H₃₃Cl₂N₂O₄S에 대한 계산치: 539.1533].

5,8-디메틸-1-나프톨

단계 1: THF 150 mL 중 브로모토실레이트 (예를 들어, 문헌 [Velder, J.; Robert, T.; Weidner, I.; Neudcrfl, J. M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1309] 참조) (20.0 g, 56.5 mmol, 1.0 당량) 및 새로 증류된 푸란 (34 mL, 452 mmol, 8.0 당량)의 교반 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (34 mL, 84.7 mmol, 2.5 M, 1.5 당량)를 적가하였다. 교반을 10시간 동안 계속하고, 그 동안 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 예를 들어, 문헌 [Jung, K. Y.; Koreeda, M. J. Org. Chem. 1989, 54, 5667]을 참조한다. 반응물을 몇 방울의 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 갈색빛 잔류물을 디에틸 에테르 200 mL에 녹였다. 에테르성 용액을 염수 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 이어서 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1:9)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부가물을 담황색 고체 (8.64 g, 50.2 mmol, 88%)로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.03 (2H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz), 6.72 (2H, s), 5.8 (2H, dd, J =1.0,1.0Hz), 2.3 (6H, s) ppm.

단계 2: 4℃에서 무수 DCE (10 mL) 중 Cu(OTf)₂ (0.358 g, 0.99 mmol)의 용액에, DCE (10 mL) 중 상기 부가물 (3.41 g, 19.8 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (TLC 모니터링) 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H₂O (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, CH₂Cl₂ (50 mL)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 그에 따라 수득한 조 생성물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/헥산 (2:3)을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,8-디메틸-1-나프톨을 백색 결정질 고체 (2.67g, 15.5 mmol, 77%)로서 수득하였다.

mp = 76-78℃;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.33-7.23 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 7.1, 1.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.1, 1.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.4, 1.1 Hz), 5.19 (1H, s), 2.92 (3H, s), 2.61 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 154.3, 135.5, 132.9, 131.8, 127.7, 126.9, 125.4, 123.8, 117.6, 110.2, 24.8, 20.2 ppm. IR (순수) v 3322, 3032, 2930, 2898, 1589, 1461, 1413, 1277, 1240, 1138, 897, 737 cm^-1.

신,신,신-3,5-디메틸시클로헥산-1-올

단계 1: Pd/C (습윤 데구사, 5% wt%; 1.2 g, 8.46 mmol, 0.05 당량)를 이소프로판올 (210 mL) 중 3,5-디메틸시클로헥사논 (21.0 g, 169 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 내부 분위기를 H₂ (풍선)로 대체하였다. 반응 혼합물을 H₂ (풍선) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 100 mL 물로 희석하였다. 케톤을 펜탄 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (¹H NMR 분석에 의한 신:안티 비 = 33:1) 21.3 g을 수득하였다. 조 생성물 2를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 무수 헥산 (315 mL) 중 3,5-디메틸시클로헥사논 (~21.0 g, 0.17 mol, 1.0 당량)의 용액에 무수 이소프로판올 (129 mL, 1.70 mol, 10 당량)을 첨가하고, 이어서 나트륨 금속 (24.4 g, 102 mmol, 6.00 당량)을 N₂ 분위기 하에 10℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 격렬히 교반하고, 실온으로 천천히 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (100 mL, 3.0 M)의 첨가에 의해 0℃에서 켄칭하고, Et₂O (100 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 Et₂O (3 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (¹H NMR에 의한 부분입체이성질체 비는 >45:1이었음) 19.1 g을 수득하였다. 그에 따라 수득한 생성물을 그의 페닐우레탄의 재결정화에 의해 정제하였다.

단계 3: CH₂Cl₂ (200 mL) 중 조 알콜 (19.1 g, 149 mmol, 1 당량)의 용액에 페닐 이소시아네이트 (19.4 mL, 179 mmol, 1.2 당량)에 이어서 DMAP (0.98 g, 7.46 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 매우 과량의 헥산으로 희석하였다. 용액을 0℃에서 밤새 정치되도록 두었으며, 백색 결정이 침전되었다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 차가운 헥산으로 세척하여 우레탄 (31.22 g; 3,5-디메틸시클로헥사논으로부터 75% 전체 수율; dr = 약 200:1)을 수득하였다.

m.p. 95-97℃ (ref. 106-107℃)⁶.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 7.38-7.34 (2H, m), 7.28 (2H, t, J = 15 Hz), 7.05 (1H, t, J = 15 Hz) 6.52 (1H, br), 4.7 (1H, m), 2.04 (1H, dd, J = 3.4Hz, 3.2Hz), 1.63 (1H, dt, J1 = 14 Hz, J2 = 1.2 Hz), 1.57-1.52 (2H, m), 0.96 (2H, m), 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.56 (1H, q, J = 12 Hz,). ¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ: 153.3, 138.1, 128.9, 123.2, 118.5, 73.9, 42.9, 40.2, 30.6, 22.1. IR (순수) v 3313, 2949, 2925, 1702, 1598, 1539, 1442, 1312, 1221, 1052, 751, 691 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: (M+Na)⁺ C₁₅H₂₁NO₂Na에 대한 계산치, 270.1484; 실측치, 270.1464.

단계 4: 10% NaOH/MeOH (320 mL) 중 우레탄 (31.2 g, 126.2mmol)의 용액을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc/헥산 (1:1)에 의해 희석하고, H₂O, 1N HCl (3 x 100 mL), 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 증류시켜 순수한 신,신,신-3,5-디메틸시클로헥산-1-올 (14.42 g; 무색 액체; 90% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 3.60 (1H, m), 1.92 (2H,m), 1.58 (¹H m), 1.49-1.42 (3H, m), 0.92 (1H, d, J = 7.8Hz), 0.82 (2H, q, J = 15 Hz), 0.51(1H, q, J = 15 Hz) ppm. ¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ: 70.3, 44.0, 43.1, 30.7, 22.2 ppm.

CH₂Cl₂ (8.9 mL) 및 MeOH (8.9 mL, 0.2 M) 중 4-11-B (1.42 g, 1.78 mmol, 1 당량, dr = ~20:1)의 교반 용액에 실온에서 TsOH·H₂O (16.9 mg, 0.089 mmol, 5 mol%)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 Et₃N (0.1 mL)으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq. 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 디올 4-S9를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. 분석 목적을 위해, 4-S9의 단결정을 증기 확산 방법에 의해 수득하였다 (CH₂Cl₂-Et₂O) (도 14b 참조).

4-S9: [α]²⁰ _D -69.5 (c 1.02, CHCl₃).

MP: 239-241℃ (CH₂Cl₂-Et₂O로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, CD2Cl₂) δ: 5.03 (1H, s), 4.95 (1H, s), 4.84 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.66 (1H, dd, J = 4.5, 4.5 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 4.5, 4.5 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 3.9, 3.9 Hz), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.33 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.29 (1H,s), 4.23 (1H, ddd, J = 9.9, 9.9, 4.2 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 5.7, 5.7 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 6.3, 3.9 Hz), 3.87 (1H, s), 3.84-3.79 (2H, m), 3.71-3.62 (4H, m), 3.50-3.43 (2H, m), 3.64 (1H, dd, J = 6.6, 4.2 Hz), 3.32 (1H, s), 2.89 (1H, dd, J = 9.3, 1.5 Hz), 2.81-2.77 (1H, m), 2.51 (1H, dd, J = 17.1, 9.9 Hz), 2.37 (1H, dd, J = 17.1, 2.1 Hz), 2.35-2.32 (2H, m), 2.26 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.23-2.07 (4H, m), 2.05-2.03 (1H, m), 1.96-1.91 (2H, m), 1.88-1.78 (3H, m), 1.72-1.65 (2H, m), 1.56 (1H, ddd, J = 12.3, 12.3, 4.8 Hz), 1.51-1.31 (5H, m), 1.17-1.13 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.10-1.03 (1H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD2Cl₂) δ: 171.2, 153.2, 152.4, 110.3, 104.7, 104.4, 82.9, 81.7, 80.2, 78.1, 77.6, 77.5, 77.1, 75.9, 75.5, 74.7, 74.5, 74.4, 74.3, 73.9, 73.8, 68.9, 66.1, 64.4, 63.9, 48.8, 44.2, 41.0, 39.2, 37.1, 36.4, 35.9, 35.3, 35.2, 31.9, 31.7, 31.3, 30.8, 29.1, 18.3, 16.9 ppm. FTIR (필름): 3502, 2926, 2854, 1734, 1189, 1135, 1071, 1020, 995, 753 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+NH₄]⁺ C₄₁H₆₂NO₁₃에 대한 계산치, 776.4216; 실측치, 776.4230.

CH₂Cl₂ (17.8 mL) 중 4-S9 (조 물질, 1.78 mmol로 계산됨)의 교반 용액에 2,6-루티딘 (1.04 mL, 8.93 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, Tf₂O (0.36 mL, 2.14 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, TESOTf (0.60 mL, 2.65 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 빙조로 0℃로 가온하였다. 추가로 20분 동안 교반한 후, 반응물에 DMF (35.6 mL) 및 NaI (1.33 g, 8.87 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 9%, 13%, 17% 이어서 25% EtOAc)에 의해 정제하여, C20-에피머의 혼합물 (dr = ~25:1)인 아이오다이드 4-12-B (1.64 g, 1.67 mmol, 2 단계에 대해 94%)를 무색 고체로서 수득하였다. C20-에피머를 HPLC 정제 (칼럼: 듀폰 인스트루먼츠(DuPont Instruments) 조르발 SIL 21.2 mm x 25 cm (880952-101), 용매: 헥산 중 10% iPrOH, 유량: 10.0 mL/분, 검출: 254 nm 및 220 nm에서의 UV, t_R(목적) = 19분 t_{R(C20-에피머)} = 25분)에 의해 분리하였다.

4-12-B: [α]²⁰ _D -33.2 (c 1.0, CHCl₃).

MP: 158-160℃ (헥산-iPrOH로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.17 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.92 (1Hm s), 4.78 (3H, m), 4.67 (1H, brd, J = 10.0 Hz), 4.53 (1H, ddd, J = 10.0, 10.0, 4.1 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 4.7, 4.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 4.7, 4.7 Hz), 4.06 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.89 (1H, dd, J = 6.5, 4.7 Hz), 3.79 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.75-3.67 (2H, m), 3.64 (1H, dd, J = 6.5, 4.1 Hz), 3.36-3.28 (3H, m), 3.20 (1H, ddd, J = 6.7, 6.7, 1.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 4.7, 3.5 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.7, 7.3 Hz), 2.71 (1H, m), 2.60 (1H, dd, J = 9.7, 2.1 Hz), 2.41-2.23 (5H, m), 2.23-1.90 (8H, m), 1.84 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.58-1.27 (8H, m), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (1H, dd, J = 24.1, 12.3 Hz), 1.02 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.67 (6H, q, J = 8.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 171.4, 153.0, 152.6, 110.0, 105.0, 103.6, 82.4, 81.0, 80.0, 78.7, 78.0, 77.7, 76.9, 76.1, 75.6, 74.8, 74.7, 74.08, 74.06, 73.9, 70.1, 68.5, 64.9, 64.0, 48.6, 43.9, 41.4, 39.4, 39.3, 39.0, 36.3, 36.2, 35.5, 32.5, 31.1, 30.7, 30.6, 29.0, 18.1 16.6, 73.2, 5.7, 5.4 ppm. IR (필름): 2951, 2874, 1726, 1087, 1016, 996, 907, 753 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₇H₇₁IO₁₂SiNa에 대한 계산치, 1005.3652; 실측치, 1005.3649.

CH₂Cl₂ (26 mL) 중 알콜 (1.30 g, 2.77 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 피리딘 (1.35 mL, 16.6 mmol), 아세트산 무수물 (0.79 mL, 8.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 MeOH를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 추가로 교반하였다. 포화 NaHCO₃ aq.를 반응물에 첨가하고, 수성 상을 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 3% EtOAc)에 의해 정제하여 아세테이트 (1.35 g, 2.64 mmol, 96%)를 연한색 오일로서 수득하였다.

CH₂Cl₂ (26 mL) 및 MeOH (26 mL) 중 아세테이트 (1.35 g, 2.64 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 CSA (30.7 mg, 0.089 mmol, 5 mol%)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 Et₃N (0.2 mL)으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq. 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

CH₂Cl₂ (30 mL) 중 알콜 (2.644 mmol, 1 당량) 및 2,6-루티딘 (2.2 mL, 18.7 mmol)의 혼합물에 TBSOTf (2.15 mL, 9.3 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO₃ aq.를 첨가하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 고진공 펌프에 연결시켜 나머지 2,6-루티딘을 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 이어서 20% EtOAc)에 의해 정제하여 TBS 에테르 (1.83 g, 2 단계에 대해 99%)를 연한색 오일로서 수득하였다.

CH₂Cl₂ (20 mL) 중 비스-TBS 에테르 (1.40 g, 2.0 mmol, 1 당량)의 용액에 DIBAL (헥산 중 1.0 M 5 mL, 5 mmol, 2.5 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 아세톤 (0.30 mL) 및 MeOH (0.30 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 20% 로쉘 염 aq.를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5%, 20% 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하여 비스-TBS-4-8 (1.105 g, 1.76 mmol, 88%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

비스-TBS-4-8: [α]²⁰ _D -22.4 (c = 1.0, CDCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 9.40 (1H, br s), 4.89 (1H, br s), 4.73 (1H, br d, J = 1.9 Hz), 4.29 (1H, q, J = 5.6 Hz), 3.88 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.83 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.68 (1H, td, J = 3.5, 1.6 Hz), 3.60 (1H, td, J = 3.7, 2.1 Hz), 3.59-3.50 (1H, m), 3.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.26 (1H, td, J = 6.2, 1.7 Hz), 3.24-3.18 (1H, m), 3.05 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.32-2.25 (1H, m), 2.17- 2.05 (4H, m), 2.00 (1H, dt, J = 14.6, 3.4 Hz,), 1.94-1.83 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.27 (1H, dt, J = 14.5, 3.9 Hz), 1.22-1.17 (1H, m), 1.01 (9H, s), 1.0 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.97 (9H, s), 0.86 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.84-0.76 (1H, m), 0.11 (3H, s), 0.10 (6H, s), 0.05 (3H, s). ¹³C NMR(125 MHz, C₆D₆) δ: 200.2, 150.8, 128.2, 104.4, 80.9, 78.9, 76.4, 75.7, 74.4, 72.1, 64.2, 63.4, 62.6, 42.4, 39.8, 39.4, 35.6, 35.4, 32.6, 27.9, 25.8, 25.7, 18.2, 18.1, 17.7, 16.2, -4.3, -5.2, -5.3, -5.4. IR (순수) v 3518, 2955, 2928, 2855, 1726, 1471, 1462, 1372, 1252, 1092, 836, 755 cm^-1.

HRMS (ESI) C₃₃H₆₃O₇Si₂에 대한 계산치 [M+H]⁺: 627.4107, 실측치 627.4108.

글로브 박스에서, CrCl₂ (3.9 mg, 10 mol%), 술폰아미드 리간드 (R)-I (24.1 mg, 13 mol%), 양성자 스캐빈저 (8.2 mg, 12 mol%) 및 LiCl (13.2 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 MeCN (0.8 mL, 0.4 M)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서, 비스-TBS-4-8 (0.20 g, 0.32 mmol, 1.0 당량), 4-9-A (0.23 g, 0.35 mmol, 1.1 당량), DTBMP (0.16 g, 0.79 mmol, 2.5 당량), Mn (70.1 mg, 1.28 mmol, 4.0 당량) 및 Cp₂ZrCl₂ (0.23 g, 0.79 mmol, 2.5 당량) 및 상기 Cr 착물 용액을 옮기고, 혼합물을 1분 동안 교반한 다음, NiCl₂·HMP (1.3 mg, 2 mol%, 0.02 당량, LiCl 중에 도핑됨)를 첨가하였다. 추가의 NiCl₂·HMP (각각 1.3 mg, 2 mol%, 0.01 당량, 2회, LiCl 중에 도핑됨)를 각각 1 및 2시간 후에 첨가하였다. 총합하여 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 수성 포타슘 세리네이트 (0.5M, 2 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃ (2 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 포화 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 추가 정제 없이, 조 물질을 후속 반응에 사용하였다.

MeOH (8 mL) 중 4-S9 (0.32 mmol로 추정됨, 1.0 당량)의 용액에 K₂CO₃ (0.44 g, 3.2 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, H₂O (0.4 mL)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc, 포화 NH₄Cl, 및 포화 NaCl 중에 용해시켰다. 혼합물을 EtOAc로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 추가 정제 없이, 조 생성물을 후속 반응에 사용하였다.

70℃에서 뜨거운 톨루엔 (200 mL) 중 MNBA³ (시이나 시약, 0.658 g, 1.91 mmol, 6.0 당량)의 용액에 DMAP (0.47 g, 3.83 mmol, 12.0 당량)를 첨가하였다. 톨루엔 (20 mL) 중 카르복실산 S10 (0.32 mmol로 추정됨, 1.0 당량) 및 DIPEA (0.66 mL, 3.83 mmol, 12.0 당량)의 용액을 반응 혼합물에 시린지 펌프를 통해 15시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 시린지를 톨루엔 (20 mL)으로 세척하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 연속적으로 0.5 M HCl, 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (중성 SiO₂, 헥산/EtOAc= 40/1, 20/1, 5/1 이어서 4/1)에 의해 백색 결정질 고체 4-11-A (211 mg, 0.19 mmol, 3 단계에 걸쳐 54%)를 수득하였다. 전체 입체선택성 (dr = 25:1)을 그에 따라 수득한 4-11-A의 ¹H NMR 스펙트럼으로부터 추정하였다.

페이지 S18에 제공된 조건 하에, (R)-4-G 및 (R)-4-H로부터 제조된 Cr-촉매의 존재 하에 비스-TBS-4-8과 4-9-A의 Ni/Cr-매개된 커플링을 수행하였다. 상기 제공된 절차에 따라, 조 커플링 생성물을 마크로락톤 아세토니드로 전환시켜, 전체 수율 및 입체선택성을 결정하였다; 술폰아미드 (R)-4-H에 의해 비스-TBS-4-8 (200-mg 규모)로부터 58% 전체 수율 및 dr = 28:1을 수득한 반면, 술폰아미드 (R)-4-G에 의해 비스-TBS-4-8 (200-mg 규모)로부터 58% 전체 수율 및 dr = 27:1을 수득하였다.

11-A: [α]²⁰ _D -54.8 (c = 1.0, CDCl₃).

mp = 88-89℃.

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.03 (1H, s), 5.11 (1H, br s), 5.02 (1H, br s), 4.89 (1H, br s), 4.76-4.71 (3H, m), 4.61 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.44 (1H, td, J = 10.5, 10.0, 4.3 Hz), 4.36 (1H, brs), 4.32 (1H, dt, J = 5.3, 0.9 Hz), 3.4 (1H, q, J = 3.9 Hz), 3.26 (1H, td, J = 6.2, 1.9 Hz), 3.19 (3H, s), 3.09 (1H, dd, J = 4.7, 3.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 16.8, 7.7 Hz), 2.62 (1H, ddt, J = 15.5, 7.7, 2.4 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 9.5, 1.8 Hz), 2.35 (1H, dd, J = 16.8, 4.4 Hz), 2.32-2.18 (6H, m),1.97 (1H, dt, J = 11.6, 3.9 Hz), 1.88 (1H, ddt, J = 14.2, 11.4, 3.1 Hz), 1.77 (1H, tt, J = 13.6, 3.7 Hz), 1.70-1.62 (1H, m), 1.49 (1H, dddd, J = 11.9, 7.3, 5.6, 2.5 Hz), 1.43 (2H, dt, J = 12.5, 2.8 Hz), 1.37 (1H, dt, J = 14.6, 4.5 Hz), 1.33-1.19 (3H, m), 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.14-1.0 (2H, M), 0.99 (9H, s), 0.98 (9H, s), 0.14 (3H, s), 0.12 (6H, s), 0.09 (3H, s) ppm. ¹³C NMR(125 MHz, C₆D₆) δ: 170.7, 161.0, 152.6, 152.4, 128.4, 128.3, 118.6, 113.7, 108.9, 108.6, 104.6, 103.4, 89.8, 83.4, 79.7, 78.0, 77.8, 77.4, 75.8, 75.6, 75.4, 74.4, 73.9, 73.6, 73.5, 73.4, 69.7, 68.0, 64.13, 64.09, 63.3, 54.4, 43.7, 40.9, 39.2, 39.0, 38.2, 36.0, 35.3, 31.9, 30.9, 30.5, 29.97, 29.9, 27.3, 26.0, 25.9, 25.8, 18.3, 17.8, 16.4, -4.3, -5.0, -5.3, -5.4 ppm. IR (순수) v 2952, 2927, 2855, 1732, 1615, 1518, 1251, 1092, 1010, 834, 775, 756 cm^-1.

HRMS (ESI) C₆₁H₉₂NaO₁₆Si₂에 대한 계산치 [M+Na]⁺: 1159.7774, 실측치 1159.7816.

THF (12.7 mL) 중 4-11-A (720 mg, 0.633 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF 용액 (THF 중 0.95 M, 0.5 당량의 이미다졸·히드로클로라이드로 완충됨, 3.2 mL, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 40시간 동안 교반한 후, 용매를 질소 기체의 스트림에 의해 제거하고, EtOAc 및 물 중에 재용해시켰다. 수성 층을 EtOAc로 4회 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 추가 정제 없이, 조 생성물을 후속 반응에 사용하였다.

CH₂Cl₂ (6.3 mL) 중 조 디올 (0.633 mmol로 추정됨)의 교반 용액에 2,6-루티딘 (0.733 mL, 6.33 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, Tf₂O (0.13 mL, 0.760 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, TESOTf (0.23 mL, 1.01 mmol, 1.6 당량)를 첨가하였다. 반응물을 빙조로 0℃로 가온하였다. 추가로 20분 동안 교반한 후, 반응물에 DMF (12.6 mL) 및 NaI (0.475 g, 3.17 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 9%, 20%, 30% 이어서 40% EtOAc)에 의해 정제하여, C20-에피머의 혼합물 (dr = ~20:1)인 아이오다이드 4-12-A (595 mg, 0525 mmol, 2 단계에 대해 83%)를 무색 고체로서 수득하였다. C20-에피머를 HPLC 정제 (칼럼: 듀폰 인스트루먼츠 조르발 SIL 21.2 mm x 25 cm (880952-101), 용매: 헥산 중 3% iPrOH, 유량: 10.0 mL/분, 검출: 254 nm 및 220 nm에서의 UV, t_R(목적) = 17분 t_{R(C20-에피머)} = 21분)에 의해 분리하였다.

4-12-A: 백색 고체, [α]²⁰ _D -50.0 (c 0.65, CHCl₃).

MP: 115-117℃ (H₂O-iPrOH로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.09 (1H, s), 5.17 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.94 (1H, s), 4.80-4.77 (3H, m), 4.66 (1H, brd, J = 11.2 Hz), 4.49 (1H, ddd, J = 11.2, 11.2, 4.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 4.06 (1H, s), 4.01 (1H, dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 4.00-3.96 (2H, m), 3.79 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.73-3.68 (3H, m), 3.36-3.28 (3H, m), 3.22 (3H, s), 3.20 (1H, ddd, J = 6.6, 6.6, 1.8 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.2, 3.0 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.2, 7.8 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.51 (1H, dd, J = 9.9, 1.5 Hz), 2.39-2.24 (6H, m), 2.19-1.94 (7H, m), 1.85-1.82 (1H, m), 1.76-1.71 (1H, m), 1.55-1.27 (6H, m), 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.08 (1H, dd, J = 12.6, 11.4 Hz), 1.03 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.70 (6H, q, J = 8.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 171.2, 161.4, 153.0, 152.6, 119.0, 114.1, 109.3, 109.0, 105.1, 103.7, 90.3, 83.8, 79.8, 78.7, 78.1, 77.9, 76.0, 75.6, 74.7, 74.1, 74.0, 73.8, 73.7, 69.9, 68.4, 64.8, 64.0, 54.8, 44.0, 41.4, 39.4, 39.4, 39.0, 36.4, 36.3, 32.4, 31.1, 30.9, 30.3, 30.2, 27.6, 18.2, 16.6, 7.3(x3), 5.7, 5.3(x3) ppm. IR (필름): 2953, 2935, 2875, 1731, 1615, 1518, 1251, 1092, 1011, 907, 831 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₅₅H₇₇IO₁₅SiNa에 대한 계산치, 1155.3969; 실측치, 1155.3987.

글로브 박스에서, CrCl₂ (7.0 mg, 10 mol%), 술폰아미드 리간드 (R)-4-I (43.2 mg, 13 mol%), 양성자 스캐빈저 (14.7 mg, 12 mol%) 및 LiCl (24.1 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 MeCN (1.4 mL, 0.4 M)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서, 4-8 (0.25 g, 0.57 mmol, 1.0 당량), 4-9-C (0.35 g, 0.63 mmol, 1.1 당량), DTBMP (0.29 g, 1.43 mmol, 2.5 당량), Mn (125 mg, 2.28 mmol, 4.0 당량) 및 Cp₂ZrCl₂ (0.42 g, 1.43 mmol, 2.5 당량) 및 상기 Cr 착물 용액을 옮기고, 혼합물을 1분 동안 교반한 다음, NiCl₂·DEP (2.2 mg, 1 mol%, 0.01 당량, LiCl 중에 도핑됨)를 첨가하였다. 추가의 NiCl₂·DEP (각각 2.2 mg, 1 mol%, 0.01 당량, 2회, LiCl 중에 도핑됨)를 각각 1 및 2시간 후에 첨가하였다. 총합하여 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 글로브 박스에서 꺼내고, EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 수성 포타슘 세리네이트 (0.5M, 3 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃ (3 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 포화 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 추가 정제 없이, 조 물질을 후속 반응에 사용하였다.

MeOH (10 mL) 중 4-S11 (0.57 mmol로 추정됨, 1.0 당량)의 용액에 K₂CO₃ (0.79 g, 5.71 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, H₂O (0.6 mL)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc, 포화 NH₄Cl, 및 포화 NaCl 중에 용해시켰다 (몇 방울의 1N HCl을 첨가하여 pH = ~7로 조정함). 혼합물을 EtOAc로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 추가 정제 없이, 조 생성물을 후속 반응에 사용하였다.

70℃에서 뜨거운 톨루엔 (380 mL) 중 MNBA (1.18 g, 3.43 mmol, 6.0 당량)의 용액에 DMAP (0.84 g, 6.85 mmol, 12.0 당량)를 첨가하였다. 톨루엔 (27 mL) 중 카르복실산 4-S12 (0.57 mmol로 추정됨, 1.0 당량) 및 DIPEA (1.2 mL, 6.85 mmol, 12.0 당량)의 용액을 반응 혼합물에 시린지 펌프를 통해 15시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 시린지를 톨루엔 (20 mL)으로 세척하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 연속적으로 0.5 M HCl, 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (중성 SiO₂, 헥산/EtOAc= 7/1, 5/1, 3/1, 1/1, 1/2 이어서 1/3)에 의해 백색 결정질 고체 4-11-C (307 mg, 0.36 mmol, 3 단계에 걸쳐 61%)를 수득하였다. 전체 입체선택성 (dr = 17:1)을 그에 따라 수득한 4-11-C의 ¹H NMR 스펙트럼으로부터 추정하였다.

4-11-C: [α]²⁰ _D -52.2 (c = 1.0, CDCl₃).

mp = 157-158℃.

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.71 (1H, ddt, J = 17.3, 10.6, 5.3 Hz), 5.18 (1H, brs), 5.11 (1H, dq, J = 17.3, 1.7 Hz), 5.05 (1H, q, J = 2.2 Hz), 5.02 - 4.91 (2H, m), 4.90 (1H, s), 4.77 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 4.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.62 (1H, dt, J = 10.3, 2.4 Hz), 4.54 - 4.47 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J = 4.2, 2.0 Hz), 4.30 - 4.26 (1H, m), 4.11 - 4.00 (2H, m), 3.94 (1H, m), 3.83 - 3.73 (3H, m), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.53 - 3.45 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J = 5.1, 4.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.5, 7.2 Hz), 2.73 - 2.63 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 2.46 - 2.37 (2H,m), 2.29 (2H, dtdt, J = 19.4, 7.2, 4.9, 2.1 Hz), 2.25 - 2.09 (4H, m), 2.09 - 1.98 (4H, m), 1.92 - 1.80 (2H, m), 1.75 - 1.62 (1H, m), 1.56 - 1.40 (4H, m), 1.40 - 1.23 (3H, m), 1.19 (5H, d, J = 6.9 Hz), 1.02 (1H, td, J = 12.4, 11.0 Hz), 0.93 (2H, d, J = 6.4 Hz) ppm. ¹³C NMR(125 MHz, C₆D₆) δ: 170.9, 152.5, 152.3, 134.3, 116.3, 115.9, 108.9, 104.6, 103.4, 98.4, 82.9, 77.9, 77.6, 76.9, 75.9, 75.7, 74.7, 74.7, 73.9, 73.7, 73.6, 70.0, 69.5, 68.1, 65.6, 63.7, 63.5, 62.1, 51.3, 43.4, 41.1, 39.0, 38.9, 38.4, 35.9, 35.6, 32.2, 31.9, 30.7, 30.7, 30.1, 28.5, 28.1, 19.8, 17.8, 16.1 ppm. IR (순수) v 2925, 2867, 1729, 1373, 1311, 1186, 1118, 1073, 995, 911, 832, 756 cm^-1.

HRMS (ESI) C₄₇H₆₆NaO₁₄에 대한 계산치 [M+Na]⁺: 877.4345, 실측치 821.4353.

페이지 S18에 제공된 조건 하에, (R)-4-G 및 (R)-4-H로부터 제조된 Cr-촉매의 존재 하에 4-8과 4-9-C의 Ni/Cr-매개된 커플링을 수행하였다. 상기 제공된 절차에 따라, 조 커플링 생성물을 마크로락톤 아세토니드로 전환시켜, 전체 수율 및 입체선택성을 결정하였다; 술폰아미드 (R)-4-H에 의해 8 (250-mg 규모)로부터 63% 전체 수율 및 dr = 20:1을 수득한 반면, 술폰아미드 (R)-4-G에 의해 4-8 (250-mg 규모)로부터 63% 전체 수율 및 dr = 21:1을 수득하였다.

CH₂Cl₂ (8.2 mL) 및 MeOH (8.2 mL) 중 4-11-C (700 g, 0.819 mmol, 1 당량, dr = ~20:1)의 교반 용액에 실온에서 p-TsOH·H₂O (3.1 mg, 0.016 mmol, 2 mol%)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 Et₃N (0.1 mL)으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO₃ aq. 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 디올을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

CH₂Cl₂ (8.2 mL) 중 조 디올 (0.819 mmol로 추정됨)의 교반 용액에 2,6-루티딘 (0.57 mL, 4.91 mmol, 6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, Tf₂O (0.18 mL, 1.1 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, TESOTf (0.30 mL, 1.31 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 빙조로 0℃로 가온하였다. 추가로 20분 동안 교반한 후, 반응물에 DMF (16.4 mL) 및 NaI (650 g, 4.43 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 9%, 13%, 20% 이어서 30% EtOAc)에 의해 정제하여, C20-에피머의 혼합물 (dr = ~20:1)인 아이오다이드 4-12-C (689 mg, 0.663 mmol, 2 단계에 대해 81%)를 무색 고체로서 수득하였다. C20-에피머를 HPLC 정제 (칼럼: 듀폰 인스트루먼츠 조르발 SIL 21.2 mm x 25 cm (880952-101), 용매: 헥산 중 2% iPrOH, 유량: 10.0 mL/분, 검출: 254 nm 및 220 nm에서의 UV, t_R(목적) = 22.8분 t_{R(C20-에피머)} = 28.0분)에 의해 분리하였다.

4-12-C: 무색 고체, [α]²⁰ _D -46.8 (c 1.0, CHCl₃).

MP: 84-86℃ (H₂O -iPrOH로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.75 (1H, dddd, J = 17.3, 10.5, 5.1, 5.1 Hz), 5.15 (1H, ddd, J = 17.4, 1.8, 1.8 Hz), 5.14 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.97 (1H, ddd, J = 10.2, 1.8, 1.8 Hz), 4.90 (1H, s), 4.77-4.72 (3H, m), 4.62 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.49 (1H, ddd, J = 10.2, 10.2, 4.4 Hz), 4.35 (1H, ddd, J = 1.8, 1.8, 1.8 Hz), 4.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 6.6, 4.8 Hz), 4.0-3.97 (1H, m), 3.83-3.80 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.72 (1H, ddd, J = 5.4, 1.8, 1.8 Hz), 3.70-3.67 (2H, m), 3.32-3.27 (3H, m), 3.19 (1H, ddd, J = 6.6, 6.6, 1.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 4.8, 3.6 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.4, 7.8 Hz), 2.71-2.67 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 16.8, 4.2 Hz), 2.29-2.20 (5H, m), 2.23-1.97 (8H, m), 1.93-1.89 (1H, m), 1.72-1.66 (1H, m), 1.53-1.28 (8H, m), 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.05 (1H, dd, J = 12.6, 10.8 Hz), 1.00 (9H, t, J = 8.4 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.66 (6H, q, J = 7.8 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 171.4, 153.0, 152.6, 134.6, 128.3, 116.6, 116.2, 109.3, 105.0, 103.7, 83.3, 79.8, 78.6, 77.9, 77.7, 76.0, 75.6, 75.1, 75.0, 74.7, 74.1, 73.9, 70.0, 68.4, 65.9, 64.9, 63.9, 51.7, 43.9, 41.3, 39.4, 39.3, 38.9, 36.3, 36.2, 35.9, 32.5, 31.1, 30.7, 30.5, 28.5, 18.1, 16.6, 7.3(x3), 5.7, 5.3(x3) ppm. IR (필름): 2952, 2948, 2875, 1733, 1457, 1338, 1218, 1138, 1073, 831 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₅₀H₇₅IO₁₃SiNa에 대한 계산치, 1061.3914; 실측치, 1061.3919.

좌측 절반의 합성

중요 질문 중 하나는 어떻게 [6,6]-스피로케탈을 입체선택적 방식으로 구축하는지였다. 선례에 기초하여, 염기성 조건 하에 E → F의 옥시-마이클 공정을 사용하였다 (도 15). 최초 선례는 폴리에테르 항생제 (-)-A23187 (칼시마이신)에 대한 합성 작업에서 밝혀졌고 (예를 들어, 문헌 [Negri, D. P.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1063] 참조); 촉매량의 NaOMe로 처리시, G는 오로지 H로 변환되었고, 그의 상대 입체화학은 F에 상응하였다.

두 번째 선례는 할리콘드린 합성에서 밝혀졌다. 최초의 에논 경로에 대한 모델 연구로서, I에 대한 옥시-마이클 반응을 연구하였다; CH₂Cl₂ 중 DBU 및 LiCl로 처리시, I는 선택적으로 J를 제공하였고, 이는 MeCN 중 DBU 및 LiCl 또는 CH₂Cl₂ 중 DBU 및 LiBr로 처리시 K로 이성질체화되었다. 대안적으로, K는 휘니그 염기, CH₂Cl₂ MeCN 중 LiBr로 처리시 I로부터 직접적으로 수득되었다. 이들 결과는 J가 동역학적으로 제어되는 생성물인 반면, K는 열역학적으로 제어되는 생성물이라는 것을 나타내었다. J 및 K의 입체화학은 NOE 실험에서 환원되었고; 특히, 강한 교차 피크가 J-a의 C39-H와 C48-H 사이에서 관찰되었으며, 강한 교차 피크가 K-a의 C40-H와 C48-H 사이에서 검출되었다 (적색 이중-방향 화살표 참조).

시클로헥산 및 테트라히드로피란의 A-값, 1,3-이축 상호작용으로 인한 탈안정화 에너지, 및 보트-입체형태로 인한 탈안정화-에너지에 대한 문헌에 공지된 데이터에 기초하여 J 및 K의 상대 안정성에 대해 원시적 추정이 이루어졌다. K의 바람직한 입체형태는 K-a인 것으로 가정되었으며, J의 바람직한 입체형태는 J-a, J-b, 또는 반-보트 이형태체 (제시되지 않음)인 것으로 가정되었다. 분석의 단순성을 위해, 이형태체 K-a, J-a, 및 J-b를 사용하였다. 점선 박스로 나타내어진 구조 주위에서, 이들 모두는 이중 입체전자적 안정화를 포함하여 동일한 구조적 배열을 가졌다. 따라서, 이러한 구조적 모이어티는 분석에서 제외되었다. 테트라히드로피란의 2-위치에서의 Me 기에 대한 A-값은 2.86 kcal/mol인 것으로 보고되었으며, 이는 시클로헥산의 Me-기에 대한 A-값의 대략 1.6배였다 (예를 들어, 문헌 [Eliel, E. L.; Hargrave, K. D.; Pietrusiewicz, K. M.; Manoharan, M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3635] 참조). 시클로헥산 상의 CH₂R/OMe의 1,3-이축 상호작용은 약 1.9 kcal/mol로 알려져 있으며, 이는 테트라히드로피란 상에서 ~ 3 kcal/mol (1.6 x 1.9 kcal/mol)에 상응할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Corey, E. J.; Feiner, N. F. J. Org. Chem. 1980, 45, 765] 및 그 안에 인용된 참고문헌 참조). 또한, 시클로헥산 및 테트라히드로피란의 보트 이형태체는 상응하는 의자 이형태체에 비해 각각 5.5 및 3.9 kcal/mol만큼 탈안정화된 것으로 추정되었다. 따라서, 본 발명자들은 J-b에서의 보트 입체형태로 인한 탈안정화가 3.9~5.5 kcal/mol의 범위 내인 것으로 가정할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Eliel, E. L.; Allinger, N. L. Angyal, S. J.; Morrison, G. A. Conformational Analysis; John Wiley: New York, 1965, p 244] 참조). 이들 인자를 고려할 때, K는 대략 J에 비해 3~4 kcal/mol만큼 에너지적으로 선호되는 것으로 추정되었다.

상기 제안된 합성 계획의 가능성을 시험하기 위해, 2-피리딜 티오에스테르 8의 합성을 2가지 이유로 먼저 연구하였다. 첫째로, γ-락톤 3은, C27-C37 빌딩 블록의 합성을 위한 출발 물질이자 D-갈락탈 (1)로부터 대량으로 이용가능한 2로부터 용이하게 이용가능하였다 (예를 들어, 문헌 [Chen, C.-L.; Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2009, 11, 409] 참조). 둘째로, 2-피리딜 티오에스테르 8은 하기 Zr/Ni-매개된 원-포트 케톤 합성을 연구하기 위한 우수한 모델 기질일 것이다.

도 16은 γ-락톤 3으로부터의 8의 합성을 요약한다. 따라서, γ-락톤 3은 곧바로 δ-락톤 4로 탁월한 전체 수율로 변환되었다. 4 및 5-5의 커플링은 THF 중 2종의 기질의 혼합물로 t-BuLi를 천천히 첨가하여 달성되었다. 불포화 벤질 에스테르 기를 3 단계, 즉, (1) 말단 올레핀의 디히드록실화, (2) 산화성 절단, 및 (3) 호르너-에몬스 반응으로 6에 혼입시켜 7을 탁월한 전체 수율로 수득하였다. 대안적으로, 6의 7로의 변환은 복분해에 의해 1 단계로 실현되었다 (예를 들어, 문헌 [Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18; Schrock, R. R. Adv. Syn. Catal. 2007, 349, 41; Hoveyda, A. H.; Zhugralin, A. R. Nature 2007, 450, 243; Araki, M.; Sakata, S.; Takei, H.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974, 47, 1777] 참조). 비용-유효성 때문에, 전자의 3-단계 절차를 정제 목적을 위해 선택하였다.

옥시-마이클 공정에서의 7의 거동은 I의 K로의 경우와 유사하였다. 실온에서 MeCN 중 DBU 및 LiBr로 처리시, 7은 처음에 동역학적으로 및 열역학적으로 제어되는 생성물의 2:1 혼합물을 제공하였으며, 이는 거의 독점적으로 열역학적으로 제어되는 생성물에 대해 실온에서 12시간 동안 평형화되었다. 이 변환에서, 벤질 에스테르를 부분적으로 가수분해시켰으나, 벤질 에스테르의 가수분해는 BnOAc의 첨가에 의해 완전히 억제되었다는 것이 밝혀졌다. 정제를 위해, DBU (5 당량)/LiBr (10 당량)/BnOAc (10 당량)로 처리시, 7은 목적하는, 열역학적으로 제어되는 생성물을 탁월한 전체 수율로 제공하였다. 옥시-마이클 생성물의 입체화학을 NOE 실험에 의해 확인하였다; 강한 교차 피크가 C40-H와 C48-H 사이에서 관찰되었다. 최종적으로, 필요한 관능기 조정이 4 단계로, 즉, (1) C41 MPM 기의 탈보호, (2) 생성된 알콜의 TES로의 보호, (3) 탈벤질화, 및 (4) 티오에스테르 형성에 의해 이루어졌다. 그에 따라 수득한 2-피리딜 티오에스테르 8을 완전히 특징화하였으며, 이는 -20℃에서 암실에서 저장하는 것이 안정한 것으로 밝혀졌다. 3으로부터 8의 전체 수율은 5-g 규모 제조에서 >50%이었다.

도 17은 할리콘드린 시리즈에서의 좌측 절반의 합성을 요약한다. 이 합성은 할리콘드린 B의 좌측 절반의 원래 합성과 커플링된, 상기 섹션에 논의된 C38-C52 빌딩 블록의 합성에서 얻은 지식에 기초하여 설계되었다. 에폭시 γ-락톤 9는 1992년에 보고된 방법에 의해 L-굴로노-γ-락톤으로부터 합성하였으며 (예를 들어, 문헌 [Buszek, K. R.; Fang, F. G.; Forsyth, C. J.; Jung, S. H.; Kishi, Y.; Scola, P. M.; Yoon, S. K. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1553] 참조), 시스-비닐 아이오다이드 5-10은 상업적으로 입수가능한 (S)-글리시돌로부터 4 단계로 제조하였다. 이어서, 9 및 10을 표준 Cu-매개된 화학을 사용하여 커플링시켰다. 1.8 당량의 10을 사용하여, γ-락톤 11을 81% 수율로 단리시켰다. 11에서의 호모알릴 알콜을 샤프리스 VO(TMHD)₂-매개된방법으로 에폭시화하고, 이어서 C48 알콜을 TES-보호하여 에폭시-γ-락톤 12를 11로부터 85% 전체 수율로, >50:1 입체선택성 하에 수득하였다 (예를 들어, 문헌 [Sharpless, K. B.; Michaelson, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6136] 참조). 12와 5의 후속 커플링은 THF 중 2종의 기질의 혼합물에 t-BuLi를 천천히 첨가함으로써 가장 잘 달성되었으며, 그에 의해 케톨 (주요) 및 케토/알콜 (부차)의 혼합물로서 존재하는 13을 85% 수율로 수득하였다. 시험된 산들 중에서, (PhO)₂P(=O)OH가 C47에서의 차폐된 알콜에 의한 분자내 에폭시드-개환을 용이하게 하는데 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다. 도 16에 약술된 변환에 대한 부차적 변형 하에, 14를 좌측 절반 17로 변환시켰다. 따라서, 14의 말단 올레핀을 불포화 벤질 에스테르 16으로 전환시켰다. 이 시리즈에서, C48 알콜의 보호기를 탈차폐하는 것이 필요하며; (PhO)₂P(=O)OH로 처리시에, 14에서의 2개의 TES-기가 선택적으로 제거되어 15를 생성한다.

불포화 벤질 에스테르 15를 7로 최적화된 조건 하에 옥시-마이클 반응에 적용하여 (도 16), 목적 생성물 16을 86% 수율로 수득하였다. 옥시-마이클 반응에서의 16의 입체화학적 거동은 전체 입체선택성 및 동역학적으로 제어되는 생성물의 열역학적으로 제어되는 생성물로의 평형화를 포함하여, 7에서와 매우 유사한 것으로 밝혀졌다. 그러나 이 시리즈에서, 하나의 부차적 부산물이 ~8% 수율로 단리되었다. 분광학적 분석 (HRMS, ¹H- 및 ¹³C-NMR, IR)은 이 부차적 생성물이 18인 것으로 시사하였으며, 이는 불포화 벤질 에스테르에 대한 탄소음이온-공격을 통해 발생할 가능성이 있다 (L에서의 적색 화살표 참조). 18의 구조적 정보는 즉시 아사노(Asano), 마츠바라(Matsubara) 및 동료들에 의해 최근에 보고된 유기촉매를 사용하여 부산물 형성을 제거 또는 억제할 가능성을 시사하였다 (예를 들어, 문헌 [Yoneda, N.; Fukata, Y.; Asano, K.; Matsubara, S. Angew. Chem. Int. Ed, 2015, 54, 15497] 참조). 실제로, 비-키랄 티오우레아 M의 첨가는 기대 효과를 가졌으며, 18로부터 유리된 2종의 부분입체이성질체의 2:1 혼합물을 제공하였다. 원칙적으로, 키랄 티오우레는 2종의 부분입체이성질체 중 하나를 우선적으로 형성하도록 수행되어야 한다. 그러나 실제로, 비대칭 유도는 키랄 유기촉매 사용시 단지 중간 정도였다. 따라서, 2:1 혼합물을 평형화 조건에 적용하여 거의 독점적으로 16을 15로부터 93% 전체 수율로 수득하였다. 명백하게, 평형화는 역-옥시-마이클/옥시-마이클 공정을 통해 발생하였다. 그러나 이상하게도, 평형화 단계에서 형성된 18의 검출가능한 양이 존재하지 않았다. 구조적으로, 7과 비교할 때, 15는 C51에 1개의 추가의 유리-히드록실 기를 가졌다. 그 추가의 유리-히드록실 기는 옥시-마이클 반응에서 전체 결과에 영향을 미칠 수 있는데, 이는 그것이 염기성 조건 하에 수행되었기 때문이다. 그러나, TBS로 보호된 C51-알콜을 갖는 기질은 15와 실질적으로 동일한 반응성 프로파일을 나타낸 것으로 입증되었다. 최종적으로, 할리콘드린 시리즈에서의 좌측 절반 17을 별탈없이 16으로부터 82% 전체 수율로 수득하였다.

도 18은 호모할리콘드린 시리즈에서의 좌측 절반의 합성을 요약한다. 다시 한번, 이 합성은 이전 작업을 통해 얻은 지식에 기초하였다 (예를 들어, 문헌 [Fang, F. G.; Kishi, Y.; Matelich, M. C.; Scola, P. M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1557] 참조). 합성은 γ-락톤 3에서 시작되며, 이는 표준 합성 작업에 의해 20을 통해 21로 변환되었다. 샤프리스 비대칭 에폭시화 (예를 들어, 문헌 [Katsuki, T.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974] 참조)를 사용하여 C53-C55 모이어티를 입체선택적으로 설치하였다. 즉, 21의 알릴 알콜의 비대칭 에폭시화에 이은 산 처리에 의해 트리올 22를 탁월한 전체 수율로 수득하였다. 샤프리스 비대칭 에폭시화에 의해 도입된 에폭시드의 절대 입체화학에 기초하여, 22의 입체화학은 나타낸 바와 같이 할당되었으며, 이는 그의 C55 모노-3,5-디니트로벤조에이트의 X선 분석에 의해 확인되었다. 이 실험은 NMR 분석으로부터 호모할리콘드린에 대해 이전에 제안된 C53/C54-입체화학을 입증하였다. 트리올 22를 δ-락톤 23 및 이어서 불포화 벤질 에스테르 24로 우수한 전체 수율로 변환시켰다. [6,6]-스피로케탈을 구축하기 위한 분자내 옥시-마이클에서의 24의 전체 거동은 15에 대해 관찰되는 것과 유사하였다. 마지막으로, 2-피리딜 티오에스테르 26을 이전과 같이 25로부터 확보하였다.

도 19는 노르할리콘드린 시리즈에서의 좌측 절반의 합성을 요약한다. 2가지 변형 하에, 이 합성은 이전의 경우와 같이 수행하였다. 첫째로, 노르할리콘드린 시리즈에서의 C53 말단은 29로부터 선택적으로 제조된 1급 알콜의 산화를 통해 도입된 카르복실산이었다. 둘째로, TES-기는 C50에서의 알콜을 보호하도록 선택되었다. 특히, 옥시-마이클 변환에서의 불포화 벤질 에스테르 28의 거동은 7에서와 실질적으로 동일한 것으로 밝혀졌다. 그에 따라 합성된 2-티오피리딘 에스테르 32를 중성 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 단리시키고, 완전히 특징화하였다.

좌측 절반의 합성에 대한 실험 절차

할리콘드린 유사체

CH₂Cl₂ (100 mL) 중 락톤 2 (10.0 g, 29.2 mmol, 1 당량) 및 Et₃N (20.0 mL, 143 mmol, 5.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 TBSOTf (17.0 mL, 74.0 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

조 실릴 엔올 에테르 (29.2 mmol로 계산됨, 1 당량)를 EtOAc (200 mL), THF (30 mL), 및 포화 NH₄Cl aq. (300 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 락톤을 CH₂Cl₂/헥산으로부터 재결정화시켜 락톤 3 (제1 재결정화로부터 9.68 g 및 제2 재결정화로부터 300 mg: 총 9.98 g, 29.1 mmol, 2 단계에 대해 100%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 수득한 분광학적 데이터는 이전에 문헌에 보고된 것과 일치하였다.

-78℃에서 CH₂Cl₂ (63 mL) 중 3 (4.3 g, 12.6 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 DIBAL 용액 (헥산 중 1.0 M 16.4 mL, 16.4 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 반응물을 동일한 온도에서 MeOH로 켄칭하였다. 이어서, 10% 로쉘 염 aq.를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 투명한 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 락톨을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. THF (50 mL) 중 Ph₃PCH₃Br (18.0 g, 50.4 mmol, 4 당량)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK (4.24 g, 37.8 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. THF (13 mL) 중 조 락톨 (12.6 mmol로 계산됨)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 빙조를 제거하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-EtOAc (10:1) 중에 용해시키고, 실리카 겔 (헥산 중 9% EtOAc)의 패드에 통과시켜 S-1 (4.15 g, 12.1 mmol, 2 단계에 대해 96%)을 무색 고체로서 수득하였다.

S-1: [α]²⁰ _D -36.8 (c 1.14, CHCl₃).

MP: 90-93℃ (헥산으로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 6.19 (1H, ddd, J =17.3, 10.6, 6.7 Hz), 5.20-5.11 (2H, m), 4.13 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 2.9, 2.9 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 12.3, 2.9 Hz), 3.71 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.58 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.74 (1H, d, J =9.4 Hz), 2.64 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.18 (1H, ddd, J = 14.7, 2.9, 2.9 Hz), 1.18 (9H, s), 1.15 (1H, ddd, J = 14.7, 3.2, 3.2 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.05 (9H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 142.6, 113.5, 85.5, 76.5, 69.7, 68.6, 64.2, 38.6, 36.9, 27.9, 27.5, 23.3, 20.6, 15.0 ppm. FTIR (필름): 3503, 2960, 2933, 2858, 1474, 1132, 1091, 1022, 950, 908, 844, 825, 766, 651 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₁₈H₃₄O₄SiNa에 대한 계산치, 365.2119; 실측치, 365.2116.

S-1 (4.66 g, 13.6 mmol, 1 당량)을 실온에서 9-BBN 용액 (THF 중 0.5 M 68 mL, 34 mmol, 2.5 당량) 중에 용해시켰다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, H₂O (68 mL) 및 NaBO₃·H₂O (20.4 g, 204 mmol, 15 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과지를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 9%, 25% 이어서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 S-2 (4.94 g, 13.7 mmol, 정량적)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

S-2: [α]²⁰ _D -7.6 (c 1.01, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ 4.33 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.3, 2.4 Hz), 4,11 (1H, m), 3.67 (1H, brs), 3.63 (1H, dt, J = 10.7, 6.4, 6.4 Hz), 3.59-3.45 (2H, m), 3.27 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.26 (1H, dt, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.02 (1H, m), 1.93 (1H, br), 1.70 (1H, dddd, J = 13.6, 6.6, 6.6, 6.6 Hz), 1.65 (1H, dt, J = 14.7, 2.9, 2.9 Hz), 1.51 (1H, m), 0.95 (9H, s), 0.94 (9H, s), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz). ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 86.3, 76.6, 69.7, 68.5, 64.3, 61.1, 38.3, 36.9, 32.2, 27.9, 27.4, 23.3, 20.5, 16.6 ppm. FTIR (필름): 3525, 2933, 2859, 1473, 1145, 1091, 1053, 1023, 954, 869, 839, 826, 764, 651, 447 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₁₈H₃₇O₅Si에 대한 계산치, 361.2405; 실측치, 361.2415.

CH₂Cl₂ (136 mL) 중 S-2 (13.6 mmol로 계산됨)의 교반 용액에 NaHCO₃ (11.4 g, 136 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 4℃로 냉각시킨 다음, PhI(OAc)₂ (13.1 g, 40.8 mmol, 3 당량) 및 TEMPO (213 mg, 1.36 mmol, 10 mol%)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 반응물을 10% Na₂S₂O₃ aq. 및 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 9%, 17% 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하여 4 (4.68 g, 13.1 mmol, 2 단계에서 97%)를 무색 고체로서 수득하였다.

4: [α]²⁰ _D -12.7 (c 2.29, CHCl₃).

MP: 147-150℃ (헥산-EtOAc로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ 4.11 (1H, dd, J = 12.9, 1.2 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 12.6, 3.2 Hz), 3.89 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 17.0, 13.5 Hz), 2.28-2.20 (2H, m), 1.29 (1H, m), 1.21 (9H, s), 1.13-1.07 (10H, m), 0.76 (3H, d, J = 6.5 Hz). ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 169.0, 77.1, 75.0, 73.3, 68.0, 66.5, 35.9, 33.9, 31.3, 28.1, 27.2, 23.4, 20.4, 16.7 ppm. FTIR (필름): 2933, 2857, 1727, 1474, 1364, 1180, 1136, 1109, 1045, 976, 829, 770, 645, 443 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₁₈H₃₂NaO₅Si에 대한 계산치, 379.1911; 실측치, 379.1912.

THF 중 4 (1.0 g, 2.80 mmol) 및 5 (1.36 g, 3.93 mmol, 1.4 당량)의 용액을 Ar로 버블링함으로써 탈기시켰다. 용액에 t-BuLi 용액 (펜탄 중 1.7 M 4.23 mL, 7.29 mmol, 2.6 당량)을 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10%에 이어서 30% EtOAc)에 의해 정제하여 6 (1.46 g, 2.53 mmol, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. 6을 케톤 형태 및 케탈 형태의 평형 혼합물 (C₆D₆ 중 약 4:1 비)로서 수득하였다. 단지 주요 케톤 형태에 대한 스펙트럼 데이터가 여기에 제시된다.

6: [α]²⁰ _D -17.4 (c 1.44, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.63 (1H, ddd, J = 17.1, 10.8, 7.8 Hz), 5.14-5.09 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.21 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 2.7, 2.7 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 12.6, 3.0 Hz), 3.64 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.57 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 3.34 (3H, s), 2.81-2.68 (4H, m), 2.64 (1H, s), 2.50-2.46 (1H, m), 2.28 (1H, dd, J = 15.3, 7.5 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.5, 8.7 Hz), 2.15 (1H, ddd, J = 14.4, 2.7, 2.7 Hz), 1.16 (9H, s), 1.16-1.13 (1H, m), 1.04 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 209.1, 159.6, 137.8, 131.3, 129.5, 118.1, 114.0, 84.9, 84.2, 76.5, 70.2, 69.7, 68.5, 64.1, 54.8, 47.3, 46.2, 37.0, 34.1, 31.4, 27.9, 27.5, 23.3, 20.5, 16.5, 16.1 ppm. FTIR (필름): 3527, 2933, 2858, 1708, 1613, 1513, 1473, 1247, 1146, 1091, 1022, 956, 652, 447 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₂H₅₂NaO₇Si에 대한 계산치, 599.3375; 실측치, 599.3376.

아세톤 (17.4 mL) 중 6 (1.0 g, 1.73 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 NMMO (405 mg, 3.46 mmol, 2 당량) 및 OsO₄ 용액 (H₂O 중 0.02 M 8.8 mL, 0.173 mmol, 10 mol%)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 21시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc)의 패드에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (17.3 mL) 중 디올 (1.73 mmol로 계산됨)의 교반 용액에 실온에서 K₂CO₃ (717 mg, 5.19 mmol, 3 당량) 및 Pb(OAc)₄ (920 mg, 2.08 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 (EtOAc)의 패드에 통과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 9%, 17% 이어서 25% EtOAc)에 의해 정제하여 S-3 (826 mg, 1.43 mmol, 2 단계에 대해 83%)을 무색 오일로서 수득하였다. S-3을 헤미아세탈의 평형 혼합물 (C₆D₆ 중 약 4:1 비)로서 수득하였다.

S-3: [α]²⁰ _D -39.3 (c 1.01, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.19-7.16 (2H, m), 6.78-6.75 (2H, m), 5.41 (0.2H, dd, 11.1, 1.5 Hz), 4.93 (0.8H, dd, J = 13.2, 1.8 Hz), 4.54 (0.8H, d, J = 10.8 Hz), 4.44 (0.2H, d, J = 11.4 Hz), 4.31 (0.8H, d, J = 10.8 Hz), 4.26 (0.2H, d, J = 11.4 Hz), 4.21-4.17 (1.2H, m), 3.99 (0.8H, dd, J = 12.3, 2.7 Hz), 3.98 (0.2H, dd, J = 12.6, 3.6 Hz), 3.90-3.89 (0.8H, m), 3.87-3.86 (0.2H, m), 3.69 (0.2H, d, J = 10.8 Hz), 3.62 (0.8H, d, J = 4.2 Hz), 3.36 (0.8H, d, J = 12.6 Hz), 3.62 (0.8H, d, 4.2 Hz), 3.36 (0.8H, d, J = 12.6 Hz), 3.29 (0.6H, s), 3.28 (2.4H, s), 3.19 (0.8H, s), 2.81 (0.2H, d, J = 3.0 Hz), 2.77 (0.8H, d, J = 2.4 Hz), 2.63 (0.8H, dd, J = 1.5, 1.5 Hz), 2.61 (0.2H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 2.47-2.42 (0.2H, m), 2.34-2.25 (1.8H, m), 2.09 (0.8H, ddd, J = 15.0, 1.8, 1.8 Hz), 2.00 (0.2H, ddd, J = 15.0, 1.8, 1.8 Hz), 1.91-1.88 (0.4H, m), 1.74-1.61 (2.8H, m), 1.53-1.49 (1H, m), 1.42 (0.2H, ddd, J = 15.6, 4.2, 4.2 Hz), 1.36 (0.8H, ddd, J = 15.0, 4.5, 4.5 Hz), 1.29 (7.2H, s), 1.27 (1.8H, s), 1.14 (7.2H, s), 1.13 (1.8H, s), 1.07 (0.6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (2.4H, d, J = 7.2 Hz), 1.01 (2.4H, d, J = 7.2 Hz), 1.00 (0.6H, d, J = 6.6 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 159.9, 159.7, 131.2, 129.6, 129.5, 128.5, 114.3, 114.0, 99.0, 98.4, 93.9, 91.2, 80.2, 78.6, 77.5, 77.4, 76.0, 72.2, 68.6, 68.5, 67.2, 67.0, 64.7, 64.0, 54.7, 38.5, 37.5, 37.4, 36.9, 36.4, 36.3, 29.5, 29.0, 27.8, 27.6, 23.41, 23.38, 23.1, 20.9, 17.9, 17.5, 17.2 ppm. FTIR (필름): 3512, 2931, 2856, 1612, 1514, 1474, 1246, 1195, 1127, 1094, 1043, 1014, 966, 942, 828, 769, 735, 651, 441 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₁H₅₀NaO₈Si에 대한 계산치, 601.3167; 실측치, 601.3168.

톨루엔 (3.6 mL) 중 S-3 (208 mg, 0.359 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 벤질 디메틸포스포노아세테이트 (0.30 mL, 1.44 mmol, 4 당량) 및 K₃PO₄ (232 mg, 1.08 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 23시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 (헥산 중 50% EtOAc)의 패드에 통과시켜 조 불포화 에스테르 (7) (E/Z 이성질체의 ~3:1 혼합물로서)를 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

MeCN (3.6 mL) 중 조 7 (0.359 mmol로 계산됨, 1 당량), BnOAc (541 mg, 3.6 mmol, 10 당량), 및 LiBr (313 mg, 3.6 mmol, 10 당량)의 교반 용액에 실온에서 DBU (0.269 μL, 1.80 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 스피로 아세탈을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. CH₂Cl₂ (3.6 mL) 및 인산염 완충제 (pH=7, 0.7 mL) 중 조 스피로 아세탈 (0.359 mmol로 계산됨)의 교반 용액에 DDQ (163 mg, 0.72 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 반응물을 10% Na₂S₂O₃ aq. 및 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 9%, 13%, 17% EtOAc)에 의해 정제하여 알콜 S-4 (160 mg, 0.271 mmol, 3 단계에 대해 75%)를 무색 오일로서 수득하였다.

S-4: [α]²⁰ _D -51.3 (c 1.0, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.24-7.01 (5H, m), 5.07 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.98 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.30 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.0, 2.9 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.6, 2.6Hz), 3.93 (1H, m), 3.87 (1H, m), 2.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 2.92-2.84 (2H, m), 2.71 (1H, brs), 2.32 (1H, dd, J = 16.1, 3.2 Hz), 2.28 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.18 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.74 (1H, dd, J = 13.5, 4.1 Hz), 1.66 (1H, dd, J = 12.9, 12.9 Hz), 1.55 (1H, ddd, J = 15.4, 4.5, 4.5 Hz), 1.36-1.20 (11H, m), 1.13 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 171.6, 136.7, 128.7, 128.5, 126.9, 92.3, 77.52, 77.48, 70.5, 69.4, 68.6, 67.2, 66.1, 63.7, 37.42, 37.38, 36.5, 36.4, 29.8, 29.1, 27.8, 27.6, 23.4, 20.9, 17.6, 17.4 ppm. IR (필름): 3473, 2957, 2931, 2857, 1736, 1131, 1017, 974 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₂H₅₀NaO₈Si에 대한 계산치, 613.3167; 실측치, 613.3169.

CH₂Cl₂ (2.4 mL, 0.1 M) 중 S-4 (141 mg, 0.239 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 이미다졸 (65 mg, 0.96 mmol, 4 당량) 및 TESCl (80.2 μL, 0.48 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 (헥산 중 25% EtOAc)의 패드에 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 TES 에테르를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

EtOAc (3.5 mL) 중 조 TES 에테르 (0.239 mmol로 계산됨)의 교반 용액에 습윤 10% Pd/C (15 mg)를 첨가하였다. 반응물을 1 기압의 수소 하에 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 채우고, 실리카 겔 (EtOAc)의 패드에 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 산을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

CH₂Cl₂ (2.4 mL, 0.1 M) 중 조 산 (0.239 mmol로 계산됨)의 교반 용액에 실온에서 PPh₃ (94 mg, 0.389 mmol, 1.2 당량) 및 (PyS)₂ (73.7 mg, 0.335 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 9% 이어서 17% EtOAc)에 의해 정제하여 티오에스테르 8 (162 mg, 0.229 mmol, 3 단계에 대해 96%)을 수득하였으며, 이는 2%의 (PyS)₂를 함유하였다. 디술피드 불순물은 추가의 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 0%, 1%, 2%, 3% 이어서 9% EtOAc) 또는 HPLC (칼럼: 듀폰 인스트루먼츠 조르발 SIL 21.2 mm x 25 cm (880952-101), 용매: 헥산 중 3% iPrOH, 유량: 10.0 mL/분, 검출: 254 nm 및 220 nm에서의 UV, t_R = 15분)에 의해 제거할 수 있다. 생성물을 연황색 발포체로서 수득하였다.

8: [α]²⁰ _D -74.3 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (500 MHz, C₆D₆) δ: 8.33 (1H, m), 7.52 (1H, m), 6.94 (1H, m), 6.47 (1H, m), 4.25-4.16 (2H, m), 3.99 (1H, dd, J = 12.4, 2.7 Hz), 3.97-3.91 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.19 (1H, brs), 2.91 (1H, m), 2.72 (1H, brs), 2.59 (1H, dd, J = 14.9, 2.2 Hz), 2.34 (2H, d, J = 14.6 Hz), 2.24 (1H, m), 1.77-1.60 (4H, m), 1.52 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.04-0.96 (12H, m), 0.93 (3H, m), 0.59 (6H, q, J = 7.8 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 194.7, 152.7, 150.6, 136.5, 128.5, 123.1, 97.4, 77.7, 77.5, 72.5, 70.0, 68.6, 67.3, 63.9, 47.8, 37.5, 36.7, 36.5, 30.5, 29.1, 27.8, 27.7, 23.4, 21.0, 18.5, 17.3, 7.4, 5.9 ppm. IR (필름): 2955, 2931, 2874, 2857, 1708, 1132, 1035, 974 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₃₆H₆₂O₇SSi₂에 대한 계산치, 708.3780; 실측치, 708.3779.

할리콘드린 좌측 절반

디클로로메탄 (250 mL) 중 (S)-글리시돌 S6 (6.70 g, 90.0 mmol; AK 사이언티픽)의 용액에 0℃에서 이미다졸 (7.40 g, 108 mmol) 및 TBSCl (14.9 g, 99.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 물 (200 mL)로 켄칭하고, 생성된 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. SiO₂ (헥산/에틸 아세테이트 = 50/1) 상에서 정제하여 S7을 투명한 오일 (16.2 g, 95%)로서 수득하였다.

S7:

= -2.2 (c 1.0, CHCl₃);

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 3.85 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 11.9, 5.0 Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 7.5, 4.4, 3.0 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 5.1, 4.5 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 5.2, 2.6 Hz), 0.9 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 63.7, 52.4, 44.4, 25.8, 18.3, -5.3, -5.4 ppm.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₉H₂₁O₂Si에 대한 계산치 189.1305; 실측치 189.1299.

건조 THF (76.0 mL) 중 트리메틸실릴 아세틸렌 (23.8 mL, 167 mmol; 오크우드)의 용액을 -78℃로 Ar 분위기 하에 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 2.50 M, 61.3 mL, 159 mmol)로 처리하였다. 30분 후, BF₃·OEt₂ (18.9 mL, 159 mmol)를 적가하고 이어서 THF (30.0 mL) 중 에폭시드 S7 (15.0 g, 79.7 mmol)의 용액을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 포화-NaHCO₃ (100 mL) 및 디에틸 에테르 (300 mL)를 첨가하였다. 생성된 2상 용액을 실온으로 가온하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. SiO₂ (헥산/에틸 아세테이트 =10/1) 상에서 정제하여 S8을 투명한 오일 (20.5 g, 90%)로서 수득하였다.

S8:

= -15.6 (c 1.0, CHCl₃);

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.82-3.78 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 10.0, 4.5 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 9.5, 5.5 Hz), 2.52-2.44 (2H, m), 0.92 (9H, s), 0.16 (9H, s), 0.10 (6H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 102.8, 87.0, 70.1, 65.4, 25.9, 24.5, 18.3, 0.02, -5.4, -5.4 ppm.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₁₄H₃₀NaO₂Si₂에 대한 계산치 309.1677; 실측치 309.1677.

디클로로메탄 (300 mL) 중 알콜 S8 (20.5 g, 71.5 mmol) 및 이미다졸 (7.3 g, 107 mmol)의 용액에 0℃에서 TBSCl (14.0 g, 92.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 헥산 (200 mL)으로 추출하고, 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 S9를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

메탄올 (240 mL) 중 S9의 용액에 탄산칼륨 (11.9 g, 85.8 mmol)을 실온에서 처리하였다. 6시간 후, 반응물을 헥산 (200 mL)으로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 SiO₂ (헥산/에틸 아세테이트 = 50/1) 상의 정제에 적용하여 S10을 투명한 오일 (21.2 g, 2 단계에 대해 90%)로서 수득하였다.

S10:

= + 6.0 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 3.81 (1H, quint, J = 5.5 Hz), 3.53-3.52 (2H, m), 2.46 (1H, ddd, J = 14.0, 5.5, 2.5 Hz), 2.29 (1H, ddd, J = 14.0, 6.0, 2.5 Hz), 1.94 (1H, t, J = 2.5), 0.89 (18H, s), 0.12 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 81.7, 71.8, 69.6, 66.4, 25.9, 25.8, 24.3, 18.3, 18.1, -4.5, -4.7, -5.4, -5.4 ppm. FTIR (필름): 2955, 2929, 2886, 2857, 2124, 1472, 1361, 1253, 1116, 1078, 832, 773, 637 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₁₇H₃₇O₂Si₂에 대한 계산치 329.2327; 실측치 329.2328.

무수 삼염화인듐 (16.4 g, 74.0 mmol; 알파 에이사 99.99%)을 플라스크에 두고, 열선총으로 진공 하에 3분 동안 가열하였다.³ 인듐 염을 THF (220 mL)로 0℃에서 아르곤 분위기 하에 용해시켰다. 용액은 -78℃로 냉각시 백색 현탁액으로 변하였다. 이어서, DIBAL (헥산 중 1.0 M, 71.3 mL, 71.3 mmol)을 현탁액에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하여 디클로로인듐 히드라이드를 제조하였다. S10 (18.1 g, 54.8 mmol) 및 트리에티보란 (1.0 M 헥산 용액, 11.0 mL, 11.0 mmol; 알드리치)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. THF (80.0 mL) 중 아이오딘 (41.8 g, 164 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ 용액에 부었다. Na₂S₂O₃ 용액을 첨가하여 잉여량의 아이오딘을 소모시켰다. 이어서, 포화 타르타르산나트륨칼륨 용액을 첨가하고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1, 1000 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. SiO₂ (헥산/에틸 아세테이트 =100/1) 상에서 정제하여 10을 투명한 오일 (21.3 g, 85%, Z/E > 99:1)로서 수득하였다².

10: 무색 오일.

= + 3.0 (c 0.9, CHCl₃).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 6.29-6.24 (2H, m), 3.77 (1H, quint, J = 5.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz), 0.88 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 138.0, 83.7, 71.9, 67.0, 39.8, 26.0, 25.9, 18.4, 18.1, -4.4, -4.7, -5.3, -5.3 ppm. FTIP (필름): 2954, 2928, 2885, 2857, 1610, 1471, 1389, 1306, 1113, 1081, 831, 772 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₁₇H₃₈IO₂Si₂에 대한 계산치 457.1450; 실측치 457.1455.

무수 Et₂O (64 mL) 중 비닐 아이오다이드 10 (5.79 g, 12.7 mmol, 1.8 당량)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.52 M, 4.8 mL, 1.75 당량; 알드리치)를 -78℃에서 Ar 분위기 하에 적가하고, 투명한 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. Li 2-티에닐시아노큐프레이트 (THF 중 0.25 M, 53.4 mL, 2.0 당량; 알드리치)를 -78℃에서 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였으며, 이를 30분 동안 교반한 후, BF₃·Et₂O (0.87 mL, 7.04 mmol, 1.6 당량)를 첨가하였다. 20분 후, 무수 Et₂O (5.0 mL) 중 에폭시드 9 (1000 mg, 7.04 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 황색 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 NH₄Cl aq. (90 mL) 및 30% aq. NH₄OH (10 mL)의 혼합물을 천천히 첨가하여 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2상 혼합물을 Et₂O (200 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc)에 의해 정제하여 11을 오일 (2.69 g, 81%)로서 수득하였다.

11:

= + 13.0 (c 1.0, CDCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 5.74 (1H, dd, J = 10.8, 8.4 Hz,), 5.47 (1H, dd, J = 10.8, 7.8 Hz), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.63 (1H, dd, J = 9.9, 5.1 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 3.25-3.24 (1H, m), 2.50-2.35 (3H, m), 2.37 (1H, dd, J = 16.8, 9.0 Hz), 2.23-2.14 (2H, m), 1.95 (1H, d, J = 6.0 Hz), 1.59 (1H, dd, J = 17.1, 8.1 Hz), 1.00 (9H, s), 0.99 (9H, s), 0.53 (3H, d, J = 7.2 Hz,), 0.13 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.09 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 175.5, 129.6, 127.1, 87.8, 73.3, 70.9, 67.3, 36.8, 32.8, 32.5, 31.3, 26.1 (x3), 26.2 (x3), 18.6, 18.4, 18.1, -4.2, -4.4, -5.1, -5.2 ppm. FTIP (필름): 3450, 2958, 2930, 2858, 1778, 1472, 1428, 1389, 1361, 1252, 1113, 835, 776, 738, 703 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₄H₄₈O₅NaSi₂ ⁺에 대한 계산치 495.2932; 실측치 495.2940.

톨루엔 (10 mL) 중 알켄 11 (490 mg, 1.04 mmol, 1.0 당량)의 용액에 VO(TMHD)₂ (23 mg, 5 mol%) 및 tert-부틸히드로겐퍼옥시드 (TBHP) (데칸 중 5.5 M, 380 μL, 2.0 당량; 알드리치)를 첨가하여 적색빛 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 후, 포화 Na₂S₂O₃/NaHCO₃ 용액 (v:v = 1:1)으로 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 Et₂O (10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 33% EtOAc)에 의해 정제하여 S11을 무색 오일 (450 g, 89%, dr > 50:1)로서 수득하였다.

S11:

= + 26.0 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 3.92 (1H, quint, J = 5.4 Hz,), 3.70 (1H, dd, J = 10.2, 5.1 Hz), 3.66-3.62 (2H, m), 3.76 (1H, dd, J = 9.9, 6.3 Hz), 3.14-3.11 (2H, m), 2.97 (1H, dt, J = 14.4, 4.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 18.0, 9.6 Hz), 2.31-2.24 (1H, m), 1.84 (1H, dt, J = 14.4, 4.8 Hz), 1.77-1.62 (4H, m), 0.97 (9H, s), 0.96 (9H, s), 0.67 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.12 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 176.1, 88.3, 72.2, 70.5, 67.5, 53.7, 53.4, 36.8, 33.2, 31.9, 31.2, 26.2 (x3), 26.1 (x3), 18.6, 18.5, 18.4, -4.2, -4.6, -5.2, -5.2 ppm. FTIP (필름): 3450, 2955, 2929, 2857, 1779, 1472, 1463, 1388, 1361, 1253, 1115, 835, 776, 738 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₄H₄₈O₆NaSi₂ ⁺에 대한 계산치 511.2882; 실측치 511.2877.

디클로로메탄 (9.2 mL) 중 S11 (450 mg, 0.92 mmol, 1.0 당량) 및 이미다졸 (251 mg)의 용액에 0℃에서 TESCl (308 μL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. SiO₂ (헥산 중 9% EtOAc) 상에서 정제하여 12를 투명한 오일 (528 mg, 95%)로서 수득하였다.

12:

= + 26.9 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (500 MHz, C₆D₆) δ: 3.97 (1H, quint, J = 5.4 Hz,), 3.94 (1H, dd, J = 5.0, 3.5 Hz), 3.89-3.85 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J = 10.0, 5.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10.5, 6.0 Hz), 3.15 (1H, dt, J = 7.5, 4.0 Hz), 2.92 (1H, dt, J = 9.0, 4.0 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 17.2, 9.2 Hz), 2.13-2.09 (1H, m), 2.04 (1H, ddd, J = 14.0, 7.5, 3.5 Hz), 1.95 (1H, ddd, J = 14.5, 5.5, 4.5 Hz), 1.71-1.64 (2H, m), 1.59 (1H, ddd, J = 13.5, 8.0, 4.5 Hz), 1.00 (9H, s), 0.98 (9H, s), 0.97 (9H, t, J = 8.5 Hz), 0.68 (3H, d, J = 6.5 Hz,), 0.58 (6H, q, J = 8.0 Hz,), 0.14 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 175.3, 86.9, 72.2, 71.7, 67.7, 53.7, 52.4, 36.8, 33.5, 32.4, 31.2, 26.2 (x3), 26.1 (x3), 19.2, 18.6, 18.3, 7.1, 7.0, 6.3, 5.3, -4.2, -4.7, -5.2, -5.2 ppm. FTIP (필름): 2955, 2929, 2878, 2857, 1781, 1472, 1463, 1388, 1361, 1250, 1097, 1005, 832, 774, 735 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₀H₆₂O₆NaSi₃ ⁺에 대한 계산치 625.3746; 실측치 625.3748.

THF 중 12 (193 mg, 0.32 mmol) 및 5 (155 mg, 0.45 mmol, 1.4 당량)의 용액을 Ar로 버블링함으로써 탈기시켰다. 용액에 t-BuLi 용액 (펜탄 중 1.7 M 0.49 mL, 14.6 mmol, 2.6 당량)을 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10%에 이어서 30% EtOAc)에 의해 정제하여 13 (225 mg, 0.27 mmol, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다. 13을 케톤 형태 및 케탈 형태의 평형 혼합물 (약 1:1 비)로서 수득하였다.

톨루엔 10.1 mL 중 13 (500 mg, 0.607 mmol)의 용액에, (PhO)₂P(=O)OH (2 mL 톨루엔 중 15.2 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 수성 NaHCO₃ 5 mL에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 오일을 디클로로메탄 6 mL 중에 용해시킨 후, 이미다졸 (413 mg, 6.07 mmol) 및 TESCl (509 μL, 3.04 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 수성 NH₄Cl 5 mL에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 9% EtOAc)에 의해 정제하여 14를 투명한 오일 (484 mg, 2 단계에 대해 85%)로서 수득하였다.

14:

= - 5.8 (c 1.1, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.63 (1H, ddd, J = 17.4, 10.8, 7.8 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.54 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.27-4.24 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.06-4.03 (1H, m), 4.00-3.98 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 10.5, 3.3 Hz), 3.76 (1H, q, J = 4.8 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 3.49 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.33 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 16.8, 3.0 Hz), 2.77-2.71 (2H, m), 2.59-2.53 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J = 16.2, 10.2 Hz), 2.31 (1H, dd, J = 16.8, 9.0 Hz), 2.00-1.91 (2H, m), 1.76 (1H, ddd, J = 12.6, 7.8, 3.6 Hz), 1.59 (1H, ddd, J = 12.6, 7.2, 2.4 Hz), 1.14 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.08 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 5.4 Hz), 0.99 (1H, t, J = 8.4 Hz), 0.82 (3H, q, J = 7.8 Hz), 0.81 (3H, q, J = 7.8 Hz), 0.57 (6H, q, J = 7.8 Hz,), 0.28 (3H, s), 0.28 (3H, s), 0.15 (6H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 208.4, 159.7, 137.8, 131.4, 129.5, 118.1, 114.0, 87.4, 84.1, 81.3, 72.7, 72.2, 71.3, 70.3, 68.2, 54.8, 47.6, 46.4, 39.1, 39.0, 33.9, 28.9, 26.3 (x6), 18.7, 18.5, 17.4, 16.6, 7.9, 7.2, 5.8, 5.3, -3.9, -4.2, -5.0, -5.1 ppm. FTIP (필름): 2956, 2932, 2880, 2855, 1713, 1615, 1514, 1463, 1381, 1361, 1249, 1079, 1039, 944, 833, 775, 736 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₅₀H₉₆O₈NaSi₄ ⁺에 대한 계산치 959.6074; 실측치 959.6070.

아세톤 (19.2 mL) 중 14 (1.80 g, 1.92 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NMMO (449 mg, 3.84 mmol, 2.0 당량) 및 OsO₄의 수용액 (4.88 mL, 0.096 mmol, 5 mg/mL H₂O, 5 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 다음, Na₂SO₃ aq.로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 SiO₂의 패드에 통과시키고, 농축시켰다. 추가 정제 없이 조 물질을 후속 반응에 사용하였다.

DCM (19.2 mL) 중 디올 (1.92 mmol로 추정됨, 1.0 당량)의 용액에 K₂CO₃ (2.66 g, 19.2 mmol, 10 당량) 및 Pb(OAc)₄ (1.36 g, 3.07 mmol, 1.6 당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 SiO₂ 패드에 통과시키고, 농축시켰다. 추가 정제 없이 조 물질을 후속 반응에 사용하였다.

실온에서 톨루엔 (19.2 mL) 중 알데히드 (1.92 mmol로 추정됨, 1.0 당량)의 용액에 (MeO)₂P(=O)CH₂CO₂Bn (2.0 mL, 9.6 mmol, 5.0 당량) 및 K₃PO₄ (4.08 g, 19.2 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 추가로 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc/헥산 (1/1)으로 SiO₂의 패드에 통과시키고, 농축시켜 S12 (1.65 g, 1.51 mmol, 3 단계에 대해 82%, E/Z 이성질체의 ~8:1 혼합물)를 수득하였다.

S12:

= - 7.0 (c 0.9, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.24 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 15.5, 6.3 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.06 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.27-4.24 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.00-3.97 (1H, m), 3.97-3.94 (1H, m), 3.78 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 3.71 (1H, q, J = 7.8 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 3.55 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.27 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J = 12.6, 4.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 16.8, 3.0 Hz), 2.66-2.61 (1H, m), 2.50-2.44 (2H, m), 2.21 (1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 2.19 (1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 2.00-1.88 (2H, m), 1.70 (1H, ddd, J = 12.6, 7.8, 3.6 Hz), 1.55 (1H, ddd, J = 12.6, 7.2, 2.4 Hz), 1.08 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.03 (9H, s), 0.98 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 5.4 Hz), 0.93 (1H, t, J = 8.4 Hz), 0.88 (3H, q, J = 7.8 Hz), 0.76 (3H, q, J = 7.8 Hz), 0.52 (6H, q, J = 7.8 Hz,), 0.23 (6H, s), 0.20 (6H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 207.8, 165.5, 159.8, 147.7, 136.6, 130.6, 129.6, 128.69, 128.66, 128.3, 123.3, 114.0, 87.3, 81.6, 81.2, 72.6, 72.1, 71.2, 68.2, 66.4, 54.7, 47.6, 45.7, 39.0, 38.96, 33.5, 28.8, 26.2 (x6), 18.6, 18.4, 17.2, 16.5, 7.4, 7.2, 5.8, 5.2, -4.0, -4.3, -5.1, -5.2 ppm. FTIP (필름): 2954, 2929, 2876, 2856, 1720, 1655, 1612, 1514, 1462, 1381, 1301, 1249, 1158, 1079, 1005, 835, 776, 740 cm^-1.

S12 (1.65 g, 1.51 mmol, 1 당량)의 THF-H₂O (4:1, 0.05 M) 용액에, (PhO)₂P(=O)OH (113 mg, 0.45 mmol, 0.3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 수성 NaHCO₃ 5 mL에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 오일을 디클로로메탄 6 mL 중에 용해시킨 후, 이미다졸 (414 mg, 7.55 mol, 5 당량) 및 TBSCl (274 mg, 1.81 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 수성 NH₄Cl 5 mL에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. SiO₂ (헥산 중 30% EtOAc) 상에서 정제하여 15를 투명한 오일 (1.02 g, 1.21 mmol, 2 단계에 대해 80%)로서 수득하였다. 15를 케톤 형태 및 케탈 형태의 평형 혼합물 (C₆D₆ 중 약 1:1 비)로서 E/Z 이성질체의 ~8:1 혼합물과 함께 수득하였다.

MeCN (14.2 mL, 0.05 M) 중 15 (600 mg, 0.711 mmol, 1 당량), BnOAc (122 μL, 0.711 mmol, 1 당량), 및 LiCl (302 mg, 7.11 mmol, 10 당량)의 용액에 DBU (2.13 mL, 14.2 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 SiO₂ 패드에 로딩하고, EtOAc에 의해 세척하였다. 혼합물을 농축시키고, SiO₂ (헥산 중 25% EtOAc) 상에서 정제하여 16 (516 mg, 0.612 mmol, 86%, dr = 22:1)을 부산물 18 (48 mg, 0.057 mmol, 8%)과 함께 수득하였다.

16:

= - 29.3 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.23 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 7.5, 7.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.27-4.21 (2H, m), 4.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.95-3.77 (4H, m), 3.36 (1H, dd, J = 6.3, 3.6 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 3.25 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 15.0, 10.2 Hz), 2.77 (1H, s), 2.19 (1H, dd, J = 16.2, 3.0 Hz), 2.18-2.09 (1H, m), 2.08-2.02 (1H, m), 1.93-1.84 (2H, m), 1.57 (1H, t, J = 12.9 Hz), 1.49 (1H, t, J = 12.9 Hz), 1.38 (1H, dd, J = 12.0, 3.0 Hz), 1.31 (1H, dd, J = 12.8, 3.0 Hz), 1.14 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.08 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 5.4 Hz), 0.88 (1H, t, J = 8.4 Hz), 0.82 (3H, q, J = 7.8 Hz), 0.81 (3H, q, J = 7.8 Hz), 0.57 (6H, q, J = 7.8 Hz,), 0.28 (3H, s), 0.28 (3H, s), 0.15 (6H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 171.5, 159.8, 136.6, 131.0, 129.7, 128.8, 128.7, 128.4, 114.0, 97.4, 80.5, 79.8, 78.1, 75.4, 72.2, 71.9, 70.7, 70.2, 67.9, 66.2, 54.7, 39.0, 37.9, 37.5, 37.0, 35.7, 30.5, 26.3 (x6), 18.7, 18.5, 18.2, 18.0, 7.2, 4.9, -4.0, -4.4, -5.1, -5.1 ppm. FTIP (필름): 3545, 2956, 2927, 2856, 1736, 1613, 1514, 1462, 1381, 1303, 1249, 1096, 1038, 944, 835, 777 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₆H₇₄O₁₀NaSi₂ ⁺에 대한 계산치 865.4713; 실측치 865.4723.

18 (C-마이클 생성물):

= - 10.0 (c 0.95, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.18-4.15 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 3.95-3.92 (1H, m), 3.83-3.78 (1H, m), 3.77-3.71 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J = 3.0, 2.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 3.0, 3.0 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 12.6, 2.4 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 19.2, 8.4 Hz), 2.02 (1H, dd, J = 8.1, 3.3 Hz), 1.90-1.83 (3H, m), 1.80-1.74 (2H, m), 1.70 (1H, ddd, J = 14.4, 9.6, 4.8 Hz), 1.56-1.52 (1H, m), 1.35-1.30 (2H, m), 1.03 (9H, s), 0.99 (9H, s), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 0.16 (6H, s), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆): δ 169.1, 159.8, 131.0, 129.3, 129.3, 114.1, 114.1, 103.9, 81.1, 80.5, 79.7, 72.9, 71.8, 71.1, 70.8, 67.7, 54.8, 40.7, 38.2, 35.1, 33.0, 30.6, 29.5, 29.2, 27.4, 26.2 (x6), 16.8, 14.4, -4.2, -4.5, -5.1, -5.2 ppm. FTIP (필름): 3507, 2954, 2929, 2879, 2856, 1732, 1612, 1513, 1462, 1382, 1363, 1210, 1158, 1068, 1004, 944, 834, 777 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₆H₇₄O₁₀NaSi₂ ⁺에 대한 계산치 865.4713; 실측치 865.4721.

MeCN (1.4 mL, 0.05 M) 중 15 (60 mg, 0.071 mmol, 1 당량), 티오우레아 촉매 M (12.7 mg, 0.036 mmol, 0.5 당량), BnOAc (12 μL, 0.0710 mmol, 1 당량), 및 LiCl (30.2 mg, 0.711 mmol, 10 당량)의 용액에 DBU (0.21 mL, 1.42 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 SiO₂ 패드에 로딩하고, 헥산 중 33% EtOAc에 의해 세척하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 1.4 mL 중에 용해시킨 후, BnOAc (12 μL, 0.0710 mmol, 1 당량), LiCl (30.2 mg, 0.711 mmol, 10 당량) 및 DBU (0.21 mL, 1.42 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 SiO₂ 패드에 로딩하고, EtOAc에 의해 세척하였다. 혼합물을 농축시키고, SiO₂ (헥산 중 25% EtOAc) 상에서 정제하여 16 (55.8 mg, 0.066 mmol, 93%, dr > 25:1)을 수득하였다.

디클로로메탄 (15 mL) 및 인산염 완충제 (pH=7, 2.5 mL) 중 16 (650 mg, 0.77 mmol)의 용액에 DDQ (437 mg, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 반응물을 10% 수성 Na₂S₂O₃ 및 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 33% EtOAc)에 의해 정제하여 S13 (518 mg, 0.72 mmol, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다.

S13:

= - 31.2 (c 4.0, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.23 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 7.5, 7.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.22-4.18 (2H, m), 4.02 (1H, ddd, J = 6.6, 3.6, 1.2 Hz), 3.95-3.74 (4H, m), 3.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 2.4, 2.4 Hz), 2.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 15.9, 10.9 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 14.6, 3.0 Hz), 2.11-2.06 (1H, m), 2.00-1.92 (3H, m), 1.85-1.78 (1H, m), 1.49 (1H, t, J = 12.9 Hz), 1.30 (1H, dd, J = 14.4, 4.8 Hz), 1.17 (1H, dd, J = 14.4, 4.8 Hz), 1.15 (1H, d, J = 4.0 Hz), 1.11 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (9H, s), 0.96 (9H, s), 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.15 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 171.4, 128.8, 128.7, 128.4, 97.2, 80.5, 79.6, 72.1, 71.9, 70.7, 70.1, 69.9, 67.8, 66.2, 38.9, 37.3, 37.0, 37.0, 35.6, 30.0, 26.3 (x6), 18.6, 18.4, 18.2, 17.5, -4.1, -4.5, -5.1, -5.1 ppm. FTIP (필름): 3560, 2955, 2928, 2856, 1737, 1471, 1376, 1361, 1252, 1099, 1016, 835, 777 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₈H₆₆O₉NaSi₂ ⁺에 대한 계산치 745.4138; 실측치 745.4143.

디클로로메탄 (7 mL) 중 S13 (495 mg, 0.685 mmol)의 용액에 이미다졸 (233 mg, 3.43 mmol) 및 TESCl (0.35 mL, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 S14 (632 mg, 0.66 mmol, 96%)를 무색 오일로서 수득하였다.

S14:

= - 44.3 (c 1.0, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.23 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 7.5, 7.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 4.20-4.16 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 4.08 (1H, ddd, J = 9.6, 7.2, 3.0 Hz), 3.83 (1H, ddd, J = 8.4, 5.4, 5.4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10.2, 5.4 Hz), 3.21 (1H, s), 3.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 15.6, 10.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 15.0, 3.6 Hz), 2.22-2.16 (1H, m), 2.15-2.11 (1H, m), 1.96 (1H, ddd, J = 13.8, 8.4, 3.0 Hz), 1.88 (1H, ddd, J = 13.6, 9.6, 6.0 Hz), 1.83 (1H, dd, J = 13.8, 6.0 Hz), 1.73 (1H, ddd, J = 13.8, 9.0, 4.2 Hz), 1.59 (1H, t, J = 13.2 Hz), 1.52 (1H, t, J = 13.2 Hz), 1.40 (1H, t, J = 4.2 Hz), 1.37 (1H, t, J = 4.2 Hz), 1.06 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.04 (9H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (9H, s), 0.92 (1H, t, J = 8.4 Hz), 0.87 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.74 (6H, t, J = 8.4 Hz), 0.53 (6H, t, J = 8.8 Hz), 0.22 (3H, s), 0.22 (3H, s), 0.09 (6H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 171.4, 136.7, 128.9, 128.7, 128.4, 97.0, 81.4, 80.3, 72.2, 72.1, 71.7, 71.5, 70.3, 68.3, 66.3, 38.3, 38.2, 37.6, 37.6, 35.4, 30.7, 26.3 (x6), 18.6, 18.4, 18.2, 18.2, 7.4, 7.3, 5.8, 5.7, -4.1, -4.2, -5.1, -5.2 ppm. FTIP (필름): 2954, 2928, 2877, 2857, 1740, 1471, 1388, 1361, 1211, 1160, 1099, 1081, 1039, 944, 834 cm^-1.

EtOAc (3.5 mL) 중 S14 (330 mg, 0.347 mmol)의 용액에 Pd/C (33 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 실험실 풍선으로 H₂로 채우고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 SiO₂의 패드에 통과시키고, 농축시켰다. 추가 정제 없이 조 산 S15를 후속 반응에 사용하였다.

톨루엔 (3.5 mL) 중 조 산 S15 (0.347 mmol로 추정됨)의 용액에 PPh₃ (118 mg, 0.45 mmol, 1.3 당량) 및 (PyS)₂ (107 mg, 0.49 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다.² 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (중성 SiO₂, 헥산/EtOAc = 1/0, 10/1, 5/1)에 의해 17 (297 mg, 0.312 mmol, 2 단계에 대해 90%)을 무색 오일로서 수득하였다.

17:

= - 75.7 (c 0.4, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 8.32 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 6.47 (1H, dd, J =7.8, 4.2 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 6.0, 1.8 Hz), 4.24-4.21 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.0, 6.6, 3.0 Hz), 3.85 (1H, dt, J = 9.0, 6.0 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.8, 3.0 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 2.4, 2.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 14.7, 9.6 Hz), 3.15 (1H, s), 2.59-2.55 (1H, m), 2.53 (1H, dd, J = 14.4, 3.0 Hz), 2.16-2.11 (1H, m), 2.00 (1H, ddd, J = 13.8, 9.0, 3.0 Hz), 1.94 (1H, ddd, J = 13.8, 9.0, 5.4 Hz), 1.88 (1H, dd, J = 13.8, 6.0 Hz), 1.77 (1H, ddd, J = 13.2, 8.4, 4.2 Hz), 1.65 (1H, dd, J = 13.2, 12.6 Hz), 1.60 (1H, dd, J = 13.2, 12.6 Hz), 1.52 (1H, dd, J = 13.2, 4.8 Hz), 1.44 (1H, dd, J = 12.9, 3.4 Hz), 1.10 (9H, t, J = 8.4 Hz), 1.09 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.03 (9H, s), 0.99 (9H, t, J = 7.8 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.77 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.57 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.27 (6H, s), 0.137 (3H, s), 0.136 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 194.7, 152.6, 150.6, 136.5, 129.8, 123.2, 97.2, 81.4, 80.4, 72.3, 72.0, 71.9, 71.5, 70.5, 68.3, 47.6, 38.2, 37.7, 37.6, 35.3, 30.7, 26.3(x3), 26.3(x3), 18.6, 18.5, 18.5, 18.3, 7.4(x6), 5.8(x2), 5.7(x6), -4.0, -4.2, -5.1, -5.2 ppm. FTIR (필름): 2956, 2926, 2877, 1716, 1573, 1471, 1251, 837 775, 775, 728 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₄₈H₉₂NO₈SSi₄에 대한 계산치, 954.5615; 실측치, 954.5612.

호모할리콘드린 좌측 절반

CH₂Cl₂ (70 mL) 중 락톤 3 (5.01 g, 14.6 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 DIBAL 용액 (헥산 중 1 M 19.0 mL, 19.0 mmol, 1.3 당량)을 -78℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, MeOH (2.0 mL), 포화 로쉘 염 aq. (70 mL), 및 EtOAc (70 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하여 투명한 2상 용액을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 락톨을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

THF (50 mL) 중 MePPh₃Br (21.0 g, 58.8 mmol, 4 당량)의 교반 현탁액에 0℃에서 tBuOK (4.9 g, 43.7 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 황색 용액을 0℃로 재냉각시켰다. 이 일리드 용액에 THF (25 mL) 중 조 락톨 (14.6 mmol로 계산됨, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl aq. (50 mL) 및 H₂O (20 mL)로 켄칭하였다. Et₂O (100 mL)를 첨가한 후, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 최소량의 CH₂Cl₂ (약 5 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 (헥산 중 20% EtOAc)의 패드에 통과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 알콜을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

CH₂Cl₂ (70 mL) 중 조 알콜 (14.6 mmol로 계산됨, 1 당량) 및 2,6-루티딘 (3.4 mL, 29.2 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 0℃에서 TBSOTf (4.4 mL, 19.2 mmol 1.3 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, Et₂O (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 순차적으로 1N HCl, 포화 NaHCO₃ aq., 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 TBS 에테르를 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

완충 HF·Py 용액을 HF·Py (피리딘 중 ~70% HF 3.0 mL, 약 114 mmol, 약 8 당량)를 피리딘 (15 mL) 및 MeCN (20 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가함으로써 제조하였다. MeCN (50 mL) 및 CH₂Cl₂ (30 mL) 중 조 TBS 에테르 (14.6 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 완충 HF·Py 용액을 -10℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ aq.로 조심스럽게 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25%에 이어서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 디올 19 (4.43 g, 14.0 mmol, 4 단계에 대해 96%)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

19: [α]²⁰ _D -36.7 (c 1.06, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 6.01 (1H, ddd, J = 16.9, 10.5, 6.2 Hz), 5.10 (1H, d, J = 16.9 Hz), 5.05 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.04 (1H, ddd, J = 11.1, 7.8, 3.0 Hz), 3.77 (1H, ddd, J = 11.1, 9.2, 4.4 Hz), 3.57 (1H, brs), 3.51-3.46 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 7.5, 4.5 Hz), 2.68-2.66 (2H, m), 2.01 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 1.95 (1H, ddd, J = 14.6, 2.7, 2.7 Hz), 1.12 (1H, ddd, J = 14.6, 2.7, 2.7 Hz), 0.90 (9H, S), 0.82 (3H, d, J = 5.4 Hz), 0.07 (3H, s), -0.06 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 141.9, 114.0, 84.2, 81.7, 66.9, 65.7, 63.4, 38.1, 37.1, 25.9, 18.2, 15.7, -3.8, -5.1 ppm. FTIR (필름): 3527, 3259, 2960, 2929, 2858, 1256, 1090, 1056, 879, 776 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₁₆H₃₃O₄Si에 대한 계산치, 317.2143; 실측치, 317.2145.

CH₂Cl₂ (150 mL) 중 디올 19 (7.30 g, 23.1 mmol, 1 당량) 및 2,6-루티딘 (10.8 mL, 92.7 mmol, 4 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 Tf₂O (4.7 mL, 27.9 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH (1.0 mL) 및 염수 (100 mL)로 켄칭하였다. Et₂O (500 mL)를 첨가한 후, 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 순차적으로 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 트리플레이트를 와인 적색 오일로서 수득하였으며, 이를 즉시 추가 정제 없이 DMSO (150 mL) 중에 용해시켰다.

조 트리플레이트 (23.1 mmol로 계산됨, 1 당량)의 DMSO 용액에 실온에서 NaCN (11.3 g, 230 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 종이를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 20% EtOAc)의 패드에 통과시켜 조 니트릴을 분홍색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

DMF (80 mL) 중 조 니트릴 (23.1 mmol로 계산됨, 1 당량) 및 피리딘 (15.0 mL, 186 mmol, 8 당량)의 교반 용액에 0℃에서 TBSCl (10.4 g, 69.0 mmol, 3 당량) 및 AgNO₃ (11.8 g, 69.5 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et₂O (100 mL)로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 Et₂O로 철저히 세척하였다. 여과물을 H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%에 이어서 10% EtOAc)에 의해 정제하여 비스-TBS 20 (8.87 g, 20.2 mmol, 3 단계에 대해 87%)을 무색 고체로서 수득하였다.

20: [α]²⁰ _D -6.7 (c 1.07, CHCl₃).

MP: 65-67℃ (Et₂O로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 6.31 (1H, ddd, J = 17.4, 10.8, 6.6 Hz), 5.19 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.15 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.52 (1H, brs), 3.23-3.22 (1H, m), 3.11 (1H, ddd, J = 8.0, 5.9, 2.0 Hz), 2.82-2.77 (1H, m), 2.66 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 16.8, 7.8 Hz), 2.07 (1H, dd, J = 16.8, 5.4 Hz), 1.80 (1H, ddd, J = 15.4, 2.7, 2.7 Hz), 1.32 (1H, ddd, J = 15.4, 4.7, 4.7 Hz), 0.98 (9H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.01 (3H, s), -0.01 (3H, s), -0.07 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 141.7, 117.9, 113.9, 85.2, 77.1, 65.0, 64.4, 38.3, 37.2, 26.4, 20.6, 18.4, 18.3, 15.9, -2.5, -3.5, -5.00, -5.03 ppm. FTIR (필름): 2955, 2930, 2886, 2857, 1473, 1388, 1254, 1139, 1099, 1022, 835, cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₃H₄₅NO₃Si₂Na에 대한 계산치, 462.2830; 실측치, 462.2831.

헥산 (150 mL) 및 CH₂Cl₂ (50 mL) 중 비스-TBS 20 (8.77 g, 19.9 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 DIBAL 용액 (헥산 중 1 M 22.0 mL, 22.0 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH (1.0 mL) 및 포화 로쉘 염 aq. (200 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하여 투명한 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 (헥산 중 20% EtOAc)의 패드에 통과시켜 조 알데히드를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

THF (400 mL) 중 메틸 비스(2,2,2-트리플루오로에틸) 포스포노아세테이트 (6.3 mL, 29.8 mmol, 1.5 당량) 및 18-크라운-6 에테르 (42.0 g, 159 mmol, 8 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 KHMDS 용액 (톨루엔 중 0.5 M 60 mL, 30 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 THF (100 mL) 중 조 알데히드 (19.9 mmol로 계산됨, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl aq.로 켄칭하고, 헥산 (400 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O/헥산 (1:1)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%에 이어서 2% EtOAc)에 의해 정제하여 α,β-불포화 에스테르 S16 (8.37 g, 16.8 mmol, 2 단계에 대해 84%)을 무색 오일로서 수득하였다. 단지 Z-이성질체만을 독점적으로 수득하였다.

S16: [α]²⁰ _D +42.0 (c 1.03, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 6.67-6.63 (1H, m), 6.16 (1H, ddd, J = 17.6, 10.2, 6.6 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 11.1, 1.5 Hz), 5.11 (1H, dd, J = 17.6, 1.5 Hz), 5.09 (1H, dd, J = 10.2, 1.5 Hz). 3.60 (1H, d, 1.8 Hz), 3.454-3.447 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.34-3.30 (1H, m), 3.13 (1H, d, 10.8 Hz), 3.03-2.97 (1H, m), 2.89-2.83 (1H, m), 2.68 (1H, d, 9.0 Hz), 1.92 (1H, d, 14.6 Hz), 1.45 (1H, ddd, 14.6, 4.5, 4.5 Hz), 1.03 (9H, s), 1.01 (9H, s), 0.93 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.19 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.04 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 166.6, 149.3, 142.6, 119.9, 113.4, 85.3, 81.0, 66.7, 64.7, 50.5, 39.0, 37.6, 32.5, 26.7, 26.4, 18.6, 18.5, 15.9, -2.3, -3.6, -4.6, -5.0 ppm. FTIR (필름): 2951, 2929, 2857, 1723, 1644, 1253, 1091, 951, 836, 771 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₆H₅₀O₅Si₂Na에 대한 계산치, 521.3089; 실측치, 521.3087.

THF (200 mL) 중 에스테르 S16 (8.30 g, 16.6 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 DIBAL 용액 (헥산 중 1 M 66 mL, 66.0 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 아세톤 (5.0 mL) 및 포화 로쉘 염 aq. (200 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 투명한 2상 용액을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 11% EtOAc)에 의해 정제하여 알릴 알콜 21 (7.72 g, 16.4 mmol, 99%)을 무색 고체로서 수득하였다.

21: [α]²⁰ _D -16.6 (c 1.00, CHCl₃).

MP: 60-62℃ (Et₂O로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 6.24 (1H, ddd, J = 17.4, 10.5, 6.9 Hz), 5.83-5.81 (1H, m), 5.77-5.74 (1H, m), 5.18-5.14 (2H, m), 4.23-4.20 (1H, m), 4.14-4.10 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 3.349-3.345 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.89-2.80 (2H, m), 2.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 1.96 (1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 1.91 (1H, ddd, J = 14.6, 2.4, 2.4 Hz), 1.78-1.77 (1H, m), 1.49 (1H, ddd, J = 14.6, 4.7, 4.7 Hz), 1.01 (18H, s), 0.95 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.15 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.004 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 142.4, 131.4, 129.2, 113.6, 85.1, 80.6, 66.7, 65.0, 58.8, 39.1, 37.5, 30.5, 26.5, 26.4, 18.53, 18.50, 16.0, -2.3, -3.5, -4.7, -5.0 ppm. FTIR (필름): 2952, 2929, 2855, 1463, 1252, 1138, 1003, 833, 768 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₅H₅₀O₄Si₂Na에 대한 계산치, 493.3140; 실측치, 493.3142.

CH₂Cl₂ (50 mL) 중 분자체 4A (1.5 g, 활성화된 분말)의 교반 현탁액에 -20℃에서 Ti(OiPr)₄ (0.72 mL, 2.43 mmol, 15 mol%) 및 CH₂Cl₂ (5.0 mL) 중 (+)-DET (0.55 mL, 3.21 mmol, 20 mol%)의 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 TBHP 용액 (분자체 4A 상에서 데칸 중 ~5.5 M 4.5 mL, 약 24.8 mmol, 약 1.5 당량)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서, CH₂Cl₂ (80 mL) 중 알릴 알콜 21 (7.65 g, 16.2 mmol, 1 당량)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 알릴 알콜 용액에 상기 촉매 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고, CH₂Cl₂ (30 mL)로 헹구었다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -10℃로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 냉각 조에서 꺼내고, Et₂O (200 mL)를 차가운 반응 혼합물에 교반하면서 첨가하고, 이어서 포화 Na₂SO₄ aq. (2.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 10%, 11% 이어서 20% EtOAc)에 의해 정제하여 에폭시 알콜 S17 (6.81 g, 14.0 mmol, 86%)을 무색 고체로서, 및 그의 목적하지 않은 부분입체이성질체 S18 (862 mg, 1.77 mmol, 11%)을 무색 고체로서 수득하였다.

S17: [α]²⁰ _D -26.0 (c 1.08, CHCl₃).

MP: 78-79℃ (헥산/EtOAc로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 6.09-6.03 (1H, m), 5.21 (1H, d, J = 18.0 Hz), 5.11 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.92-3.88 (1H, m), 3.65 (1H, ddd, J = 11.4, 7.8, 3.0 Hz), 3.58 (1H, s), 3.239-3.235 (1H, m), 3.17-3.12 (2H, m), 3.08 (1H, J = 4.1, 4.1, 4.1 Hz), 2.78-2.71 (2H, m), 2.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.13 (1H, ddd, J = 14.1, 11.4, 8.4 Hz), 1.84 (1H, ddd, J = 15.0, 2.4, 2.4 Hz), 1.57-1.53 (1H, m), 1.41 (1H, ddd, J = 15.0, 4.2, 4.2 Hz), 1.01 (9H, s), 0.98 (9H, s), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.13 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.02 (3H, s), -0.06 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 142.1, 114.1, 85.35, 85.33, 78.8, 66.2, 64.5, 60.9, 56.1, 54.7, 38.8, 37.6, 30.3, 26.5, 26.3, 18.4, 16.0, -2.3, -3.7, -4.8, -5.1 ppm. FTIR (필름): 2952, 2929, 2856, 1252, 1011, 833, 768 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+NH₄]⁺ C₂₅H₅₄NO₅Si₂에 대한 계산치, 504.3535; 실측치, 504.3527.

부분입체이성질체 S18: [α]²⁰ _D +11.9 (c 1.00, CHCl₃).

MP: 89-91℃ (Et₂O로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 6.19 (1H, ddd, J = 17.4, 10.7, 6.9 Hz), 5.17 (1H, ddd, J = 17.4, 1.8, 1.8 Hz), 5.12 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.70-3.68 (1H, m), 3.65 (1H, ddd, J = 11.4, 6.0, 6.0 Hz), 3.59 (1H, ddd, J = 11.4, 5.4, 5.4 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 3.44 (1H, ddd, J = 7.8, 4.2, 4.2 Hz), 3.41 (1H, ddd, J = 8.4, 3.6, 3.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 10.8, 5.4 Hz), 2.89-2.83 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 2.44 (1H, ddd, J = 13.8, 8.4, 5.1 Hz), 1.95 (1H, ddd, J = 14.4, 4.8, 3.6 Hz), 1.65 (1H, ddd, J = 14.4, 4.8, 4.8 Hz), 1.57 (1H, ddd, J = 14.4, 7.8, 3.6 Hz), 1.59-1.50 (1H, m), 1.04 (9H, s), 0.98-0.97 (12H, m), 0.16 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.00 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 142.3, 113.7, 84.4, 79.2, 66.5, 65.3, 60.7, 56.0, 54.5, 39.1, 37.4, 30.9, 26.4, 26.3, 18.5, 18.4, 15.9, -2.5, -3.8, -4.8, -5.0 ppm. FTIR (필름): 3448, 2953, 2929, 2857, 1463, 1253, 1128, 1088, 1005, 902, 833, 770, 735 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₅H₅₀O₅Si₂Na에 대한 계산치, 509.3089; 실측치, 509.3088.

THF (20.0 mL) 중 에폭시 알콜 S17 (6.73 g, 13.8 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 분자체 4A (4.0 g, 활성화된 펠릿) 및 TBAF 용액 (THF 중 1 M 80.0 mL, 80.0 mmol, 5.8 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한 후, CaCO₃ (20.0 g), 다우엑스 50WX8-400 (60.0 g), MeOH (10 mL), 및 THF (100 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc로 철저히 세척하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 EtOAc)에 의해 정제하여 트리올 22 (3.73 g, 13.3 mmol, 96%)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

22: [α]²⁰ _D -64.8 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.96 (1H, ddd, J = 17.5, 10.5, 7.1 Hz), 5.03 (1H, ddd, 17.5, 1.6, 1.6 Hz), 4.97 (1H, ddd, J = 10.5, 1.6, 1.5 Hz), 4.35 (1H, ddd, 9.5, 6.9, 4.1 Hz), 4.05 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.93 (1H, s), 3.73 (1H, dd, J = 3.0, 3.0 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 11.1, 5.7 Hz), 3.57 (1H, dd, 11.1, 5.7 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 6.0, 6.0, 4.2 Hz), 3.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.50-2.44 (1H, m), 2.31 (1H, ddd, J = 15.5, 2.4, 2.4 Hz), 2.09 (1H, ddd, 13.2, 9.2, 3.8 Hz), 2.04 (1H, dd, J = 13.2, 6.6 Hz), 1.89 (1H, ddd, J = 15.5, 3.8, 3.8 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 143.5, 113.8, 82.8, 79.3, 79.0, 77.4, 74.9, 64.8, 64.6, 39.4, 36.6, 33.1, 15.6 ppm. FTIR (필름): 3387, 2935, 2886, 1638, 1415, 1093, 1032, 838 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₁₃H₂₂O₅Na에 대한 계산치, 281.1359; 실측치, 281.1359.

트리올 22의 입체화학을 그의 3,5-디니트로벤조에이트 유도체 S19에 대한 X선 결정학적 분석에 의해 확인하였다.

피리딘 (0.50 mL) 중 트리올 22 (16.4 mg, 0.0635 mmol)의 교반 용액에 실온에서 3,5-디니트로벤조일 클로라이드 (20.0 mg, 0.0867 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 생성된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 순차적으로 1N HCl, 포화 NaHCO₃ aq., 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 PTLC (EtOAc)에 의해 정제하여 디니트로벤조에이트 S19 (14.7 mg, 0.0325 mmol, 51%)를 무색 고체로서 수득하였다. 헥산/EtOAc로부터 재결정화하여 X선 회절 연구에 적합한 단결정을 수득하였다.

S19: [α]²⁰ _D -51.3 (c 0.735, CHCl₃).

MP: 127-129℃ (헥산/EtOAc로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 8.70 (2H, d, J = 2.1 Hz), 8.48 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.13 (1H, ddd, J = 16.5, 10.3, 6.9 Hz), 5.18 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.14 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 11.4, 7.2 Hz), 4.00-3.95 (2H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 10.2, 3.0, 3.0 Hz), 3.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.38 (1H, s), 3.29-3.26 (1H, m), 2.97 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.86-2.82 (1H, m), 2.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.22 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.01-1.96 (1H, m), 1.86 (1H, dd, J = 12.8, 6.9 Hz), 1.68 (1H, ddd, J = 12.8, 9.6, 3.6 Hz), 1.20 (1H, ddd, J = 15.3, 3.3, 3.3 Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 162.7, 148.3, 142.5, 133.0, 128.8, 122.1, 113.8, 82.1, 78.0, 77.6, 77.2, 71.4, 68.4, 63.5, 38.7, 36.1, 32.3, 15.3 ppm. FTIR (필름): 3489, 3423, 3100, 2919, 1733, 1545, 1345, 1282, 1170, 1095, 921, 721 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+NH₄]⁺ C₂₀H₂₈N₃O₁₀에 대한 계산치, 470.1769; 실측치, 470.1779.

CH₂Cl₂ (9.0 mL) 중 트리올 22 (480 mg, 1.71 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 Et₃N (0.95 mL, 6.82 mml, 4 당량) 및 TBSCl (385 mg, 2.55 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 TBSCl (200 mg, 1.33 mmol, 0.8 당량)을 첨가하고, 추가로 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 17%에 이어서 25% EtOAc)에 의해 정제하여 TBS 에테르 S20 (633 mg, 1.70 mmol, 99%)을 무색 고체로서 수득하였다.

S20: [α]²⁰ _D -41.6 (c 1.00, CHCl₃).

MP: 55-58℃ (Et₂O로부터 재결정화됨).

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 5.97 (1H,ddd, J = 17.4, 10.5, 7.5 Hz), 5.04 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.98 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.41-4.38 (1H, m), 4.05 (1H, s), 3.93 (1H, s), 3.73 (1H, s), 3.72-3.66 (2H, m), 3.45 (1H, dd, 9.3, 5.7 Hz), 3.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.50-2.44 (1H, m), 2.32 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.13 (1H, ddd, J = 13.1, 9.6, 3.4 Hz), 2.04 (1H, dd, J = 13.1, 7.2 Hz), 1.89 (1H, ddd, J = 15.2, 3.3, 3.3 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.92 (9H, s), 0.09 (6H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 143.4, 113.9, 82.8, 79.3, 78.6, 77.6, 74.8, 65.7, 65.0, 39.5, 36.5, 33.0, 26.4, 19.2, 15.6, -5.2, -5.3 ppm. FTIR (필름): 3504, 2953, 2930, 2886, 2857, 1255, 1095, 837, 755 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₁₉H₃₆O₅SiNa에 대한 계산치, 395.2224; 실측치, 395.2225.

CH₂Cl₂ (20 mL) 중 TBS 에테르 S20 (540 mg, 1.45 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 이미다졸 (300 mg, 4.41 mmol, 3 당량) 및 TESCl (0.29 mL, 1.73 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 염수로 켄칭하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중에 용해시키고, 실리카 겔 (헥산 중 20% EtOAc)의 플러그를 통해 여과하여 조 TES 에테르를 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

조 TES 에테르 (1.45 mmol로 계산됨, 1 당량)를 0℃로 냉각시키고, 사전에 냉각된 9-BBN 용액 (THF 중 0.5 M 9.0 mL, 4.50 mmol, 3 당량, 약 5℃) 중에 용해시켰다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H₂O (10 mL)로 켄칭하였다. NaBO₃·H₂O (2.60 g, 26.0 mmol, 18 당량)를 동일한 온도에서 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 염수 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 헥산 중 0%, 9%, 17%, 20%, 25% 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하여 디올 S21 (689 mg, 1.36 mmol, 2 단계에 대해 94%)을 무색 오일로서 수득하였다.

S21: [α]²⁰ _D +3.27 (c 1.04, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ: 4.36 (1H, ddd, J = 8.1, 8.1, 3.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.90 (1H, s), 3.73 (1H, s), 3.70 (1H, dd, J = 9.9, 6.3 Hz), 3.68-3.59 (4H, m), 2.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.29 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.09 (1H, ddd, J = 13.2, 9.0, 4.2 Hz), 2.04 (1H, dd, J = 13.2, 6.6 Hz), 2.03-1.98 (1H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 1.40-1.34 (1H, m), 0.98 (9H, t, J = 7.8 Hz), 0.92-0.90 (12H, m), 0.65 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.084 (3H, s), 0.079 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ: 83.3, 78.4, 79.2, 77.5, 76.8, 66.2, 65.1, 61.5, 37.4, 36.5, 33.0, 32.3, 26.44, 26.38, 19.2, 15.7, 7.3, 6.0, -5.2 ppm. FTIR (필름): 3518, 2952, 2931, 2876, 1252, 1092, 835, 777, 741 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₂₅H₅₂O₆Si₂Na에 대한 계산치, 527.3195; 실측치, 527.3194.

CH₂Cl₂ (5.0 mL) 중 디올 S21 (202 mg, 0.400 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEMPO (12.5 mg, 20 mol%) 및 PIDA (390 mg, 3 당량)를 첨가하였다. 36시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq. 및 포화 Na₂S₂O₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 9%, 20%, 25% 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하여 락톤 23 (191 mg, 0.381 mmol, 95%)을 무색 오일로서 수득하였다.

23: [α]²⁰ _D -30.0 (c 1.02, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 4.44-4.41 (1H, m), 3.95-3.92 (1H, m), 3.85-3.82 (1H, m), 3.70-3.66 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.46 (1H, brs), 2.52 (1H, s), 2.36-2.31 (2H, m), 2.16 (1H, dd, J = 18.0, 6.0 Hz), 2.05-2.00 (1H, m), 1.90 (1H, dd, J = 12.9, 6.6 Hz), 1.34-1.30 (1H, m), 1.17 (1H, ddd, J = 15.8, 3.9, 3.9 Hz), 1.04 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.00 (9H, s), 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.18 (3H, s), 0.15 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 168.4, 78.2, 77.9, 75.8, 73.8, 73.0, 71.4, 65.8, 35.6, 33.0, 31.3, 30.9, 26.2, 18.6, 16.7, 7.2, 5.6, -5.2 -5.3 ppm. FTIR (필름): 2953, 2929, 2877, 1730, 1461, 1246, 1117, 1085, 1002, 856, 776, 741, 668 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₂₅H₄₉O₆Si₂에 대한 계산치, 501.3062; 실측치, 501.3063.

THF (6.0 mL) 중 락톤 23 (467 mg, 0.932 mmol) 및 아이오다이드 (420 mg, 1.3 당량)의 교반 용액에 tBuLi 용액 (펜탄 중 1.7 M 1.3 mL, 2.21 mmol, 2.5 당량)을 -78℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl aq.로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 7% 이어서 17% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤을 수득하였으며, 이는 소량의 불순물을 함유하였다. 케톤 및 헤미아세탈의 평형 혼합물 (C₆D₆ 중 약 10:1 비)로서 존재하는 순수한 화합물을 분석 목적을 위해 PTLC (헥산/EtOAc = 2:1)에 의해 수득하였다. 단지 S22의 주요 케톤 형태에 대한 스펙트럼 데이터가 여기에 제시된다.

S22: [α]²⁰ _D -1.4 (c 1.13, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.64 (1H, ddd, J = 16.8, 9.0, 7.5 Hz), 5.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.11 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.49 (1H, ddd, J = 6.3, 6.3, 3.3 Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 9.9, 6.3 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 10.8, 6.0 Hz), 3.74 (1H, s), 3.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.60-3.55 (2H, m), 3.47 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 3.37 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.33 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 4.2 Hz), 2.77-2.69 (3H, m), 2.52-2.50 (1H, m), 2.30 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 7.5 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.8, 8.7 Hz), 2.04 (1H, dd, J = 12.9, 6.9 Hz), 1.96 (1H, ddd, J = 12.6, 9.0, 4.2 Hz), 1.24 (1H, ddd, J = 15.3, 3.0, 3.0 Hz), 1.12 (1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 1.01 (9H, t, J = 7.8 Hz), 10.1-0.95 (6H, m), 0.95 (9H, s), 0.63 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 208.7, 159.6, 137.9, 131.3, 129.5, 119.0, 114.0, 84.1, 82.0, 78.2, 78.1, 76.7, 75.8, 70.2, 65.5, 63.7, 54.8, 47.8, 46.0, 35.6, 34.0, 32.4, 31.4, 26.1, 18.5, 16.6, 16.3, 7.2, 5.5, -5.3 ppm. FTIR (필름): 3518, 2953, 2932, 2876, 1709, 1613, 1514, 1463, 1413, 1248, 1092, 1037, 835, 778, 741 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₉H₆₈O₈Si₂Na에 대한 계산치, 743.4345; 실측치, 743.4414.

아세톤 (5.0 mL) 중 조 케톤 (0.932 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 OsO4 용액 (H₂O 중 0.02 M 5.0 mL, 0.100 mmol, 10 mol%) 및 NMO (220 mg, 1.89 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 Na₂SO₃ (1.5 g)으로 켄칭하고, 염수로 희석하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 디올을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

CH₂Cl₂ (19 mL) 중 조 디올 (0.932 mmol로 계산됨, 1 당량)의 용액에 실온에서 K₂CO₃ (1.3 g, 9.41 mmol, 10 당량) 및 Pb(OAc)₄ (620 mg, 1.40mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 헥산/EtOAc (2:1)로 희석하고, SiO₂ (헥산 중 33% EtOAc)의 패드를 통해 여과하였다. 유기 용매를 증발시킨 후, 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 9%, 13% 이어서 17% EtOAc)에 의해 정제하여 헤미아세탈 S23 (461 mg, 0.638 mmol, 3 단계에 대해 68%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 헤미아세탈의 평형 혼합물 (C₆D₆ 중 약 3:7 비)로서 수득하였다.

S23: [α]²⁰ _D -35.8 (c 1.04, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.17-7.15 (2H, m), 6.80-6.74 (2H, m), 5.44 (0.3H, dd, J = 11.7, 1.5 Hz), 4.92 (0.7H, dd, J = 12.6, 1.5 Hz), 4.52 (0.7H, d, J = 11.1 Hz), 4.45-4.39 (1.3H, m), 4.32 (0.7H, d, J = 11.1 Hz), 4.23 (0.3H, d, J = 11.4 Hz), 4.09 (0.3H, d, J = 3.0 Hz), 3.95 (0.3H, d, J = 10.8 Hz), 3.83-3.80 (1H, m), 3.77-3.74 (1H, m), 3.69-3.60 (3H, m), 3.56 (0.7H, d, J = 4.2 Hz), 3.33 (0.3H, s), 3.29-3.27 (4H, m), 3.16 (0.7H, s), 2.74-2.72 (1H, m), 2.62-2.56 (0.3H. m), 2.35-2.25 (1.7H, m), 2.18 (0.7H, d, J = 15.0 Hz), 2.10-2.00 (1.3H, m), 1.92-1.80 (1.3H, m), 1.72-1.59 (1.7H, m), 1.54 (0.7H, dd, J = 12.6, 4.2 Hz), 1.51-1.48 (1H, m), 1.45-1.38 (1H, m), 1.11-1.07 (9.9H, m), 1.04-0.98 (14.1H, m), 0.77-0.72 (6H, m), 0.121-0.09 (6H, m) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 159.9, 159.7, 131.2, 129.7, 129.5, 114.2, 114.0, 98.9, 98.2, 93.8, 91.3, 80.1, 79.1, 79.0, 78.5, 77.8, 77.7, 76.8, 76.0, 74.1, 73.9, 73.4, 73.1, 72.2, 66.1, 64.8, 64.0, 54.7, 38.4, 38.2, 37.7, 37.3, 36.4, 31.5, 31.3, 29.7, 29.2, 26.2, 26.1, 23.2, 18.6, 17.8, 17.5, 17.44, 17.39, 7.3, 7.2, 5.7, 5.5, -5.1, -5.3 ppm. FTIR (필름): 3507, 2953, 2928, 2874, 1514, 1462, 1248, 1090, 1035, 1013, 835, 776, 742 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+NH₄]⁺ C₃₈H₇₀NO₉Si₂에 대한 계산치, 740.4584; 실측치, 740.4608.

THF (26.0 mL) 중 헤미아세탈 S23 (461 mg, 0.638 mmol, 1 당량) 및 벤질 디메틸포스포노아세테이트 (0.67 mL, 3.19 mmol, 5 당량)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (미네랄 오일 중 60% 100 mg, 2.50 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 헥산/EtOAc (1:1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 9%, 13% 이어서 17% EtOAc)에 의해 정제하여 불포화 에스테르 24 (479 mg, 0.560 mmol, 88%)를 무색 오일로서 수득하였다.

24: [α]²⁰ _D -21.7 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.24 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 15.5, 6.3 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.20 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.48 (1H, ddd, J = 8.1, 8.1, 3.4 Hz), 4.38 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 9.9, 6.3 Hz), 3.77-3.74 (2H, m), 3.63-3.59 (3H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 10.8, 3.0, 3.0 Hz), 3.35-3.32 (4H, m), 2.70-2.64 (3H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.8, 4.8 Hz), 2.47-2.43 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.15-2.08 (2H, m), 2.04-1.95 (2H, m), 1.25 (1H, ddd, J = 15.0, 3.6, 3.6 Hz), 1.10 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 1.01 (9H, t, J = 8.1 Hz), 0.95 (9H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.64 (6H, q, J = 8.1 Hz), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 208.2, 165.6, 159.8, 147.8, 136.6, 130.6, 129.7, 128.70, 128.66, 128.3, 123.3, 114.1, 81.9, 81.5, 78.2, 78.1, 76.7, 75.9, 71.1, 66.4, 65.5, 63.7, 54.7, 47.6, 45.5, 35.6, 33.6, 32.4, 31.4, 26.1, 18.5, 16.4, 16.3, 7.2, 5.5, -5.3 ppm. FTIR (필름): 3526, 2953, 2933, 2876, 1719, 1612, 1513, 1462, 1249, 1160, 1093, 1036, 836, 778, 741, 697 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₇H₇₄O₁₀Si₂Na에 대한 계산치, 877.4713; 실측치, 877.4713.

MeCN (3.0 mL) 중 불포화 에스테르 24 (132 mg, 0.154 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 LiBr (134 mg, 1.54 mmol, 10 당량) 및 DBU (0.46 mL, 3.08 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 11시간 동안 교반한 후, 헥산 (3.0 mL) 및 H₂O (3.0 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 헥산으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 6% 이어서 9% EtOAc)에 의해 정제하여 스피로 케탈 25 (92.1 mg, 0.108 mmol, 70%)를 무색 오일로서, 및 C-마이클 첨가 생성물 S24 (6.7 mg, 0.00897 mmol, 6%)를 무색 오일로서 수득하였다.

25: [α]²⁰ _D -32.5 (c 1.00, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.23 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 7.5, 7.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.44 (1H, ddd, J = 10.2, 4.8, 4.8 Hz), 4.31 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.23-4.21 (2H, m), 3.83-3.79 (2H, m), 3.75 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 3.72-3.68 (3H, m), 3.30 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 15.6, 9.6 Hz), 2.85 (1H, s), 2.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.38-2.35 (2H, m), 2.28 (1H, dd, J = 15.6, 3.6 Hz), 2.17-2.13 (1H, m), 2.05 (1H, dd, J = 12.3, 6.3 Hz), 1.85 (1H, ddd, J = 13.2, 9.6, 4.2 Hz), 1.70-1.62 (2H, m), 1.59-1.55 (2H, m), 1.43 (1H, dd, J = 13.2, 4.2 Hz), 1.11 (9H, t, J = 8.1 Hz), 1.01 (3H, d, J = 4.2 Hz), 1.00-0.99 (12H, m), 0.76 (6H, q, J = 8.1 Hz), 0.120 (3H, s), 0.116 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 171.6, 159.7, 136.8, 131.3, 129.7, 128.72, 128.66, 114.0, 97.0, 79.1, 78.5, 77.9, 76.8, 75.3, 74.2, 73.5, 69.6, 66.15, 66.06, 63.7, 54.7, 38.2, 37.7, 37.3, 36.5, 31.5, 30.6, 29.3, 26.2, 18.6, 18.2, 17.6, 7.4, 5.7, -5.1, -5.3 ppm. FTIR (필름): 2954, 2928, 2874, 1737, 1514, 1462, 1249, 1088, 1018, 836, 742 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₇H₇₄O₁₀Si₂Na에 대한 계산치, 877.4713; 실측치, 877.4712.

C-마이클 생성물 S25: [α]²⁰ _D -79.5 (c 0.855, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.42 (1H, ddd, J = 9.6, 6.2, 3.5 Hz), 4.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 10.2, 5.4 Hz), 3.69-3.66 (3H, m), 3.61 (1H, dd, J = 2.7, 2.7 Hz), 3.32 (3H, s), 2.86 (1H, dd, J = 3.3, 3.3 Hz), 2.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 12.6, 3.0 Hz), 2.30 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 19.2, 7.8 Hz), 2.05 (1H, ddd, J = 13.6, 3.6, 3.6 Hz), 1.99-1.89 (4H, m), 1.81 (1H, d, J = 19.2 Hz), 1.63-1.58 (1H, m), 1.30-1.25 (2H, m), 1.06 (9H, t, J = 7.8 Hz), 0.98 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.70 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.114 (3H, s), 0.112 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 169.7, 159.7, 131.1, 129.4, 114.0, 104.9, 80.6, 78.7, 78.2, 76.1, 74.0, 73.7, 71.1, 65.9, 65.2, 54.7, 40.8, 36.0, 33.1, 30.9, 30.7, 30.5, 29.5, 29.4, 26.2, 18.6, 16.9, 13.9, 7.3, 5.6, -5.1, -5.2 ppm. FTIR (필름): 2954, 2931, 2876, 1729, 1612, 1514, 1462, 1302, 1247, 1205, 1157, 1133, 1090,1038, 992, 937, 835, 777, 742 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₀H₆₆O₉Si₂Na에 대한 계산치, 769.4138; 실측치, 769.4146.

CH₂Cl₂ (6.0 mL), 인산염 완충제 (0.60 mL, pH7), 및 tBuOH (0.60 mL) 중 MPM 에테르 25 (248 mg, 0.290 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 DDQ (200 mg, 0.881 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 7% 이어서 9% EtOAc)에 의해 정제하여 알콜 S25 (183 mg, 0.249 mmol, 86%)를 무색 오일로서 수득하였다.

S25: [α]²⁰ _D -45.6 (c 1.01, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.21 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.07 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.43 (1H, ddd, J = 10.2, 5.3, 5.3 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 9.6, 3.0 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.6, 5.4 Hz), 3.77-3.74 (2H, m), 3.70-3.67 (3H, m), 2.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 15.6, 10.2 Hz), 2.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 2.33-2.28 (2H, m), 2.22-2.17 (1H, m), 2.12-2.04 (2H, m), 1.86 (1H, ddd, J = 12.8, 10.2, 4.2 Hz), 1.61 (1H, dd, J = 12.9, 12.9 Hz), 1.09 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (9H, s), 0.93 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.75 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.12 (3H, s), 0.12 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 171.5, 136.7, 128.64, 128.57, 97.0, 79.0, 77.9, 76.8, 74.1, 73.3, 70.5, 69.3, 66.09, 66.06, 63.7, 37.4, 37.31, 37.27, 36.4, 30.2, 29.2, 26.2, 18.6, 17.65, 17.62, 7.3, 5.7, -5.1, -5.3 ppm. FTIR (필름): 3469, 2953, 2928, 2874, 1736, 1498, 1251, 1128, 1017, 835, 776, 740 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₉H₆₆O₉Si₂Na에 대한 계산치, 757.4138; 실측치, 757.4135.

CH₂Cl₂ (3.0 mL) 중 알콜 S25 (183 mg, 0.249 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 이미다졸 (50.0 mg, 0734 mmol, 3 당량) 및 TESCl (60 μL, 0.357 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 3% 이어서 5% EtOAc)에 의해 정제하여 TES 에테르 S26 (205 mg, 0.241 mmol, 97%)을 무색 오일로서 수득하였다.

S26: [α]²⁰ _D -49.1 (c 1.00, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.26 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.02 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.46 (1H, ddd, J = 9.8, 5.1, 5.1 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.84-3.80 (2H, m), 3.77 (1H, dd, J = 10.2, 5.4 Hz), 3.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.71-3.69 (2H, m), 3.22 (1H, s), 2.92 (1H, dd, J = 15.3, 9.1 Hz), 2.80 (1H, s), 2.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.30-2.27 (2H, m), 2.16-2.11 (1H, m), 2.06 (1H, dd, J = 12.9, 6.3 Hz), 1.87 (1H, ddd, J = 13.2, 9.6, 4.2 Hz), 1.69-1.61 (2H, m), 1.59 (1H, ddd, J = 15.2, 4.7, 4.7 Hz), 1.53 (1H, dd, J = 12.6, 3.6 Hz), 1.46 (1H, dd, J = 12.3, 3.9 Hz), 1.11 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.00 (9H, s), 1.00-0.95 (12H, m), 0.93 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.76 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.56 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.131 (3H, s), 0.127 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 171.6, 136.8, 128.75, 128.67, 128.3, 96.9, 79.0, 77.9, 76.8, 74.2, 73.6, 72.4, 69.9, 66.2, 66.1, 63.6, 38.3, 37.5, 37.4, 36.4, 31.5, 30.7, 29.3, 26.2, 18.6, 17.5, 7.4, 5.8, 5.7, -5.1, -5.3 ppm. FTIR (필름): 2953, 2928, 2875, 1738, 1498, 1240, 1033, 1001, 974, 834, 737, 677 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₄₅H₈₁O₉Si₃에 대한 계산치, 849.5183; 실측치, 849.5184.

EtOAc (10.0 mL) 중 벤질 에스테르 S26 (230 mg, 0.271 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 습윤 10% Pd/C (23 mg, 10%w/w)를 첨가하였다. 반응물을 1 기압의 수소 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 (EtOAc)의 패드를 통해 여과하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 조 혼합물을 수득하였으며, 이를 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5% 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하여 카르복실산 S27 (183 mg, 0.241 mmol, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다.

S27: [α]²⁰ _D -54.8 (c 1.06, CHCl₃)

¹H NMR (500 MHz, C₆D₆) δ: 4.45 (1H, ddd, J = 10.0, 5.0, 5.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.8, 2.8 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.0, 5.0 Hz), 3.76-3.73 (2H, m), 3.70-3.67 (2H, m), 3.24 (1H, s), 2.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.0, 3.0 Hz), 2.40 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 16.0, 3.0 Hz), 2.32-2.21 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J = 12.8, 5.8 Hz), 1.87 (1H, ddd, J = 13.5, 9.5, 4.0 Hz), 1.70-1.62 (3H, m), 1.53 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 1.47 (1H, dd, J = 13.0, 4.0 Hz), 1.09 (9H, t, J = 8.0 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (9H, s), 0.97 (9H, t, J = 8.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.75 (6H, q, J = 8.0 Hz), 0.57 (6H, q, J = 8.0 Hz), 0.120 (3H, s), 0.115 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 178.1, 97.1, 79.0, 77.9, 76.7, 74.3, 73.6, 72.3, 69.6, 66.1, 63.8, 38.0, 37.5, 37.4, 36.4, 31.5, 30.7, 29.4, 26.2, 18.6, 17.5, 7.3, 5.8, 5.7, -5.1, -5.3 ppm. FTIR (필름): 3120, 2953, 2928, 2875, 1731, 1713, 1461, 1415, 1309, 1078, 1033, 1004, 833, 776, 724 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₃₈H₇₅O₉Si₃에 대한 계산치, 759.4713; 실측치, 759.4724.

톨루엔 (1.2 mL) 중 카르복실산 S27 (183 mg, 0.241 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPh₃ (190 mg, 0.724 mmol, 3 당량) 및 (PyS)₂ (64.0 mg, 0.290 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 생성된 반응 혼합물을 직접 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 3%, 5% 이어서 6% EtOAc)에 적용하여 피리딘티올 에스테르 26 (199 mg, 0.233 mmol, 97%)을 연황색 오일로서 수득하였다.

26: [α]²⁰ _D -65.7 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 8.33 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, ddd, J = 8.1, 7.6, 1.4 Hz), 6.47 (1H, dd, J =7.6, 5.0 Hz), 4.45 (1H, ddd, J = 9.8, 5.1, 5.1 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 3.88 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 10.5, 5.1 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 10.5, 5.7 Hz), 3.71-3.65 (3H, m), 3.25 (1H, dd, J = 15.0, 10.2 Hz), 3.10 (1H, s), 2.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 15.0, 2.4 Hz), 2.39-2.34 (2H, m), 2.27-2.23 (1H, m), 2.04 (1H, dd, J = 12.9, 5.7 Hz), 1.85 (1H, ddd, J = 13.4, 9.8, 3.8 Hz), 1.70-1.60 (3H, m), 1.54-1.50 (2H, m), 1.10 (9H, t, J = 7.8 Hz), 0.99-0.97 (21H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.75 (6H, q, J = 8.0 Hz), 0.56 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.121 (3H, s), 0.119 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 194.6, 152.8, 150.6, 136.5, 129.8, 123.1, 97.1, 79.0, 77.9, 76.8, 74.2, 73.6, 72.5, 69.9, 66.1, 63.8, 47.8, 37.5, 37.4, 36.4, 31.4, 30.7, 29.3, 26.2, 18.6, 18.5, 17.5, 7.4, 7.3, 5.9, 5.7, -5.1, -5.3 ppm. FTIR (필름): 2953, 2928, 2875, 1708, 1572, 1420, 1250, 1033, 1001, 834, 775, 736, 723 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₃H₇₇NO₈SSi₃Na에 대한 계산치, 874.4570; 실측치, 874.4573.

노르할리콘드린 좌측 절반

CH₂Cl₂ (75 mL) 중 디올 19 (3.65 g, 11.6 mmol, 1 당량) 및 2,6-루티딘 (5.4 mL, 46.4 mmol, 4 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 Tf₂O (2.4 mL, 27.9 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH (0.5 mL) 및 염수 (50 mL)로 켄칭하였다. Et₂O (250 mL)를 첨가한 후, 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 순차적으로 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 트리플레이트를 와인 적색 오일로서 수득하였으며, 이를 즉시 추가 정제 없이 DMSO (75 mL) 중에 용해시켰다.

조 트리플레이트 (11.6 mmol로 추정됨, 1 당량)의 DMSO 용액에 실온에서 NaCN (5.7 g, 115 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 종이를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과물을 H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 10% 이어서 25% EtOAc)에 의해 정제하여 S15 (3.26 g, 10.1 mmol, 2 단계에 대해 87%)를 무색 오일로서 수득하였다.

S15: [α]²⁰ _D -24.0 (c 1.00, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 6.18 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.11 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3,48 (1H, s), 3.39 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.21 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 6.6, 6.4 Hz), 2.61-2.55 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J = 16.2, 8.4 Hz), 2.09 (1H, dd, J = 15.0, 7.8 Hz), 1.88 (1H, d, J = 15.2 Hz), 0.99 (1H, d, J = 12.6 Hz), 0.88 (9H, s), 0.80 (3H, d, J = 5.8 Hz), 0.03 (3H, s), -0.09 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 141.2, 117.6, 114.1, 84.7, 76.9, 66.4, 65.8, 37.5, 36.3, 25.8, 20.4, 18.1, 15.3, -4.0, -5.1 ppm. FTIR (필름): 3515, 2956, 2930, 2897, 2858, 1473, 1433, 1365, 1255, 1168, 1122, 1082, 1046, 995, 978, 940, 834, 775, 736, 688, 474 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₁₇H₃₁NO₃SiNa에 대한 계산치, 348.1965; 실측치, 348.1969.

CH₂Cl₂ (150 mL) 중 S15 (3.25 g, 10.0 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 Ar 분위기 하에 -78℃에서 DIBAL 용액 (헥산 중 1 M 45 ml, 45.0 mmol, 4.5 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 포화 로쉘 염 aq. 150 mL를 첨가하고, 온도를 실온으로 증가되도록 하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 알데히드를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

CH₂Cl₂ (150 mL) 중 조 알데히드 (10.0 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 NaBH₄ (1.89 g, 50.0 mmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 AcOH (2.8 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)의 패드에 통과시켜 조 알콜을 수득하였으며, 이를 농축 후 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.

CH₂Cl₂ (100 mL) 중 조 알콜 (10.0 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 2,6-루티딘 (3.75 g, 35.0 mmol, 3.5 당량) 및 TESOTf (7.93 g, 30.0 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, MeOH (1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 CH₂Cl₂ 200 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1N HCl 및 포화 NaHCO₃ aq.로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 10% 이어서 15% EtOAc)에 의해 정제하여 S28 (5.03 g, 9.00 mmol, 3 단계에 대해 90%)을 무색 오일로서 수득하였다.

S28: [α]²⁰ _D +3.4 (c 1.00, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 6.27 (1H, m), 5.17 (1H, ddd, J = 17.4, 1.8, 1.6 Hz), 5.16 (1H, dd, J = 10.8, 1.8 Hz), 4.00 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.67 (1H, quin, J = 2.0 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.8, 1.8, 1.6 Hz), 2.89 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 2.18 (1H, m), 1.94 (1H, ddd, J = 15.8, 2.3, 2.0 Hz), 1.65 (1H, m), 1.54 (1H, dt, J = 15.6, 4.4 Hz), 1.03 (9H, s), 1.022 (9H, s), 1.020 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.17 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.02 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 143.0, 113.4, 85.1, 77.4, 66.3, 65.0, 60.3, 39.3, 37.8, 36.1, 18.6, 18.5, 16.1, -2.2, -3.4, -4.7, -5.00, -5.02, -5.10 ppm. FTIR (필름): 2953, 2928, 2844, 2856, 1472, 1462, 1387, 1251, 1020, 958, 938, 886, 808, 768, 705, 674, 662 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₂₉H₆₃O₄Si₃에 대한 계산치, 559.4034; 실측치, 559.4063.

THF (16 mL) 중 S28 (4.9 g, 8.78 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 9-BBN 용액 (THF 중 0.5 M 17.6 mL, 8.8 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2 N NaOH aq. (21 mL)를 첨가하고, 이어서 9 M H₂O₂ aq.를 0℃에서 매우 천천히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 포화 Na₂S₂O₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 10% 이어서 20% EtOAc)에 의해 정제하여 S29 (4.61 g, 7.99 mmol, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.

THF/CH₃CN/H₂O (3.5 mL/13 mL/13 mL) 중 알콜 S29 (1.6 g, 2.81 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 TEMPO (220 mg, 1.41 mmol, 0.5 당량) 및 PhI(OAc)₂ (4.53 g, 14.1 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 포화 Na2S₂O₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 10% 이어서 25% EtOAc)에 의해 정제하여 산 S30 (1.49 g, 2.53 mmol, 90%)을 무정형 고체로서 수득하였다.

S30: [α]²⁰ _D +34.0 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 3.90 (1H, td, J = 9.6, 4.2 Hz), 3.79 (1H, m), 3.61 (1H, s), 3.46 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.40 (1H, s), 3.01 (1H, dd, J = 16.2, 4.2 Hz), 2.82 (1H, d, J = 4.2 Hz), 2.66 (1H, m), 2.35 (1H, dd, J = 16.2, 7.2 Hz), 2.15 (1H, m), 1.89 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.65 (1H, m), 1.49 (1H, dt, J = 14.4, 4.9 Hz), 1.04 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.02 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.15 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.01 (3H, s) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 180.2, 84.1, 77.6, 67.3, 64.9, 60.6, 39.4, 37.8, 36.0, 30.8, 26.7, 26.5, 26.3, 18.6, 18.5, 18.4, 16.8, -2.6, -3.4, -4.8, -5.0, -5.1, -5.2 ppm. FTIR (필름): 2953, 2929, 2885, 2857, 1708, 1472, 1463, 1386, 1253, 1098, 1020, 938, 886, 772 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₂₉H₆₃O₆Si₃에 대한 계산치, 591.3927; 실측치, 591.3921.

CH₂Cl₂ (40 mL) 중 산 S30 (2.50 g, 4.23 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 p-TsOH·H₂O (805 mg, 4.23 mmol, 1 당량) 및 H₂O (0.76 mL, 42.3 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 직접 감압 하에 농축시켜 조 락톤을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 임의의 정제 없이 사용하였다.

CH₂Cl₂ (100 mL) 중 조 락톤 (4.23 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 2,6-루티딘 (5.43 g, 50.8 mmol, 12 당량) 및 TESOTf (11.2 g, 42.3 mmol, 10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH (3 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 CH₂Cl₂ 200 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 NH₄Cl aq. 및 포화 NaHCO₃ aq.로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 10% 이어서 15% EtOAc)에 의해 정제하여 비스-TES 27 (1.46 g, 3.20 mmol, 2 단계에 대해 76%)을 무색 오일로서 수득하였다.

27: [α]²⁰ _D +25.5 (c 1.00, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 3.80 (1H, td, J = 9.6, 4.4 Hz), 3.70 (1H, m), 3.61 (1H, s), 3.37 (1H, dd, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.33 (1H, s), 2.82 (1H, s), 2.46 (1H, dd, J = 17.2, 12.0 Hz), 2.13 (1H, dd, J = 17.2, 4.6 Hz), 2.09-2.02 (2H, m), 1.67 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.20 (1H, dt, J = 14.4, 4.5 Hz), 1.09-1.01 (18H, m), 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.75-0.61 (12H, m) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 168.5, 75.6, 74.3, 73.4, 66.2, 59.2, 36.3, 36.0, 33.0, 31.4, 26.2, 16.6, 7.2, 5.3, 4.8 ppm. FTIR (필름): 2954, 2934, 2911, 2876, 1734, 1459, 1414, 1376, 1239, 1197, 1097, 1032, 938, 780, 726 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₂₃H₄₇O₅Si₂에 대한 계산치, 459.2957; 실측치, 459.2946.

Et₂O (30 mL, Ar 기체로 버블링됨) 중 아이오다이드 5 (1.21 g, 3.50 mmol, 1.3 당량)의 교반 용액에 Ar 분위기 하에 -78℃에서 t-BuLi 용액 (펜탄 중 1.7 M 3.5 mL, 5.92 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 캐뉼라를 통해 Ar 분위기 하에 -78℃에서 톨루엔 (30 mL, Ar 기체로 버블링됨) 중 락톤 27 (1.23 g, 2.69 mmol, 1 당량)의 교반 용액으로 옮겼다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 10% 이어서 15% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤/헤미케탈 혼합물 S31 (1.48g, 2.19 mmol, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다.

S31: [α]²⁰ _D +2.8 (c 1.00, CHCl₃)

¹H NMR (500 MHz, C₆D₆) δ: 7.27 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.6 Hz), 5.64 (1H, m), 5.16-5.05 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.94-3.87 (1H, m), 3.84-3.78 (1H, m), 3.70-3.61 (2H, m), 3.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.44 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.40 (1H, s), 3.34 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J = 18.0, 3.6 Hz), 2.91-2.85 (1H, m), 2.81 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 18.0, 3.6 Hz), 2.55-2.48 (1H, m), 2.30-2.18 (2H, m), 2.13-2.05 (1H, m), 2.02 (1H, dt, J = 17.4, 2.0 Hz), 1.68-1.60 (1H, m), 1.28 (1H, dt, J = 17.4, 2.0 Hz), 1.08 (9H, t, J = 8.4 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.8 Hz), 0.93 (9H, t, J = 8.4 Hz), 0.70 (6H, q, J = 8.4 Hz), 0.51 (6H, q, J = 8.4 Hz) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 208.9, 159.7, 137.9, 131.4, 129.5, 117.9, 114.0, 84.6, 84.0, 77.0, 70.2, 69.7, 65.0, 59.7, 54.8, 47.9, 46.0, 37.7, 36.5, 34.0, 31.3, 16.5, 16.2, 7.2, 7.0, 5.0, 4.9 ppm. FTIR (필름): 3523, 2955, 2935, 2912, 2876, 1711, 1613, 1514, 1459, 1413, 1376, 1301, 1247, 1085, 1003, 819, 743 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₇H₆₆O₇Si₂Na에 대한 계산치, 701.4245; 실측치, 701.4268.

아세톤 (17.3 mL) 중 S31 (1.17 g, 1.73 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 NMMO (405 mg, 3.46 mmol, 2 당량) 및 OsO₄ 용액 (H₂O 중 0.02 M 4.4 mL, 0.088 mmol, 5 mol%)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc)의 패드에 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 디올을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

CH₂Cl₂ (17.3 mL) 중 디올 (1.73 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 K₂CO₃ (2.39 g, 17.3 mmol, 10 당량) 및 Pb(OAc)₄ (1.53 g, 3.46 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 (EtOAc)의 패드에 통과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 9%, 17% 이어서 25% EtOAc)에 의해 정제하여 S32 (1.0 g, 1.48 mmol, 2 단계에 대해 86%)를 무색 오일로서 수득하였다. S32를 헤미아세탈의 평형 혼합물로서 수득하였다.

S32: [α]²⁰ _D -20.0 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.44 (0.28H, d, J = 9.6 Hz), 4.91 (0.72H, d, J = 9.6 Hz), 4.54 (0.72H, d, J = 9.6 Hz), 4.46 (0.28H, d, J = 9.6 Hz), 4.36 (0.72H, d, J = 9.6 Hz), 4.26 (0.28H, d, J = 9.6 Hz), 4.11 (0.28H, s), 3.98-3.86 (1.28H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.60 (0.78H, s), 3.46-3.36 (2H, m), 3.30 (0.84H, s), 3.29 (2.16H, s), 3.22 (0.28H, s), 3.20 (0.72H, s), 2.99 (0.28H, s), 2.96 (0.72H, s), 2.64 (0.28H, m), 2.34 (1.72H, m), 2.23-2.11 (1H, m), 1.92-1.76 (1.28H, m), 1.76-1.60 (3.27H, m), 1.54 (1H, m), 1.50-1.40 (2H, m), 1.15-0.98 (24H, m), 0.74-0.54 (12H, m) ppm. ¹³C NMR (125 MHz, C₆D₆) δ: 159.9, 131.2, 129.7, 129.6, 114.3, 114.0, 99.0, 98.2, 93.9, 91.3, 80.1, 78.5, 76.4, 76.3, 76.0, 75.9, 75.8, 72.1, 67.0, 66.9, 66.0, 65.2, 59.6, 59.5, 54.7, 38.5, 38.4, 37.8, 37.7, 36.6, 36.4, 30.1, 29.0, 23.5, 17.8, 17.5, 17.3, 7.3, 7.2, 5.5, 5.4, 4.8 ppm. FTIR (필름): 2953, 2931, 2910, 2874, 1514, 1459, 1247, 1208, 1192, 1166, 1134, 1095, 1029, 1007, 967, 819, 742, 726 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₆H₆₄O₈Si₂Na에 대한 계산치, 703.4037; 실측치, 703.4047.

톨루엔 (10 mL) 중 S32 (700 mg, 1.029 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 벤질 디메틸포스포노아세테이트 (0.86 mL, 4.116 mmol, 4 당량) 및 K₃PO₄ (660 mg, 3.087 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 36시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 (헥산 중 50% EtOAc)의 패드에 통과시켜 조 28을 수득하였으며, 이를 추가로 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 6% 이어서 9% EtOAc)에 의해 정제하여 E/Z 이성질체 28의 ~8:1 혼합물 (776 mg, 0.956 mmol, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다. 순수한 E 이성질체 중 일부를 특징화 목적을 위해 추가의 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. E/Z 이성질체의 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.

28: [α]²⁰ _D -2.2 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, m), 6.79 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.19 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.12 (2H, q, J = 12.0 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.92-3.87 (1H, m), 3.83-3.78 (1H, m), 3.68-3.57 (3H, m), 3.46-3.41 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.91 (1H, dd, J = 15.0, 2.0 Hz), 2.85-2.78 (2H, m), 2.52 (1H, dd, J = 17.4, 4.5 Hz), 2.49-2.44 (1H, m), 2.21-2.10 (2H, m), 2.08 (1H, td, J = 10.2, 6.0 Hz), 2.03 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.68-1.61 (1H, m), 1.29 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.07 (9H, t, J = 8.4 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.8 Hz), 0.93 (9H, t, J = 8.4 Hz), 0.86 (3H, d, J = 7.8 Hz), 0.69 (6H, q, J = 8.4 Hz), 0.52 (6H, q, J = 8.4 Hz) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 208.3, 165.6, 159.8, 147.8, 136.7, 130.7, 129.7, 128.7, 128.6, 128.3, 123.3, 114.0, 84.5, 81.6, 76.9, 71,2, 69.6, 66.4, 65.0, 59.6, 54.8, 47.8, 45.6, 37.8, 36.5, 33.7, 31.2, 16.3, 16.2 7.2, 7.0, 5.1, 4.9 ppm. FTIR (필름): 3511, 2954, 2912, 2876, 1720, 1514, 1458, 1413, 1376, 1248, 1165, 1085, 1004, 820, 743, 729, 698 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₅H₇₂O₉Si₂Na에 대한 계산치, 835.4613; 실측치, 835.4622.

MeCN (3.0 mL) 중 불포화 에스테르 28 (800 mg, 0.985 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 BnOAc (296 mg, 1.97 mmol, 2 당량), LiBr (857 mg, 9.85 mmol, 10 당량), 및 DBU (0.74 mL, 4.93 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 헥산 (3.0 mL) 및 H₂O (3.0 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 헥산으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5%, 6% 이어서 9% EtOAc)에 의해 정제하여 스피로 케탈 29 (658 mg, 0.810 mmol, 82%)를 무색 오일로서 수득하였다.

29: [α]²⁰ _D -28.1 (c 1.00, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, q, J = 7.8 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.09 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.28-4.21 (2H, m), 3.94 (1H, m), 3.88-3.78 (2H, m), 3.48 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.42 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.04 (1H, s), 2.97 (1H, dd, J = 14.4, 10.8 Hz), 2.90 (1H, s), 2.38 (1H, m), 2.31 (1H, dd, J = 17.0, 2.5 Hz), 2.26-2.16 (2H, m), 2.04 (1H, d, J = 15.0 Hz), 1.77-1.64 (3H, m), 1.61-1.55 (2H, m), 1.42 (1H, dd, J = 12.6, 3.1 Hz), 1.12-1.04 (21H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.67 (12H, q, J = 8.4 Hz) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 171.7, 159.7, 136.8, 131.3, 129.7, 128.8, 128.6, 128.3, 114.0, 97.0, 78.6, 76.4, 76.2, 75.3, 69.8, 67.2, 66.1, 64.9, 59.6, 54.7, 38.2, 37.7, 37.4, 36.7, 36.4, 30.9, 29.2, 18.2, 17.4, 7.3, 7.2, 5.5, 4.9 ppm. FTIR (필름): 2953, 2978, 2911, 2874, 1736, 1613, 1514, 1458, 1414, 1396, 1371, 1303, 1246, 11246, 1207, 1190, 1165, 1128, 1095, 1032, 1010, 974, 822, 741, 727, 698, 671 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₅H₇₂O₉Si₂Na에 대한 계산치, 835.4613; 실측치, 835.4598.

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 TES 에테르 29 (600 mg 0.738 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF (1.107 mL, THF 중 1 M 용액, 1.107 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 농축 없이, 반응 혼합물을 직접 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 5% 이어서 10% EtOAc)에 적용하여 에스테르 S33 (418 mg, 0.598 mmol, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다.

S33: [α]²⁰ _D -46.0 (c 1.00, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, q, J = 7.8 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.09 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.28-4.21 (2H, m), 3.85-3.79 (2H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.99-2.93 (2H, m), 2.88 (1H, s), 2.36 (1H, s), 2.28 (1H, dd, J = 16.2, 3.0 Hz), 2.24 (1H, m), 2.16-2.08 (2H, m), 2.01 (1H, d, J = 13.8 Hz), 1.69-1.54 (3H, m), 1.50 (1H, dt, J = 13.8, 2.1 Hz), 1.36 (2H, dd, J = 12.6, 3.0 Hz), 1.08 (9H, t, J = 8.4 Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.65 (6H, q, J = 8.4 Hz) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 171.7, 159.8, 136.8, 131.2, 129.7, 128.7, 128.6, 128.3, 114.0, 97.0, 80.1, 78.5, 76.6, 75.3, 69.8, 66.9, 66.1, 64.6, 61.3, 54.8, 38.1, 37.7, 37.3, 36.4, 35.1, 30.9, 28.9, 18.2, 17.6, 7.3, 5.5 ppm. FTIR (필름): 2954, 2928, 2911, 2874, 1736, 1612, 1514, 1457, 1420, 1304, 1247, 1208, 1163, 1086, 1064, 1038, 1010, 821, 740, 699 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ C₃₉H₅₉O₉Si에 대한 계산치, 699.3923; 실측치, 699.3937.

CH₂Cl₂ (10 mL) 중 알콜 S33 (400 mg, 0.573 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 NaHCO₃ (480 mg, 5.73 mmol, 10 당량) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (486 mg, 1.146 mmol, 2 당량)을 후속적으로 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 SiO₂에 통과시켜 조 알데히드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 혼합 용매 (t-BuOH 9 mL, 물 2 mL 및 2-메틸-2-부텐 2 mL) 중 조 알데히드 (0.573 mmol로 추정됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 NaH₂PO₃.H₂O (316 mg, 2.292 mmol, 4 당량) 및 NaClO₂ (156 mg, 1.719 mmol, 3 당량)를 후속적으로 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 산을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 혼합 용매 (벤젠 15 mL 및 MeOH 3 mL) 중 조 산 (0.573 mmol로 추정됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 TMSCH₂N₂ 용액 (Et₂O 중 2 M 0.81 mL, 1.72 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후, 반응물을 0℃에서 HOAc (0.1 mL)로 켄칭하였다. 농축시킨 후, 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 3% 이어서 5% EtOAc)에 의해 정제하여 에스테르 30 (362 mg, 0.499 mmol, 3 단계에 대해 87%)을 무색 오일로서 수득하였다.

30: [α]²⁰ _D -35.6 (c 1.00, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, q, J = 7.8 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.09 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.28-4.21 (2H, m), 3.78 (1H, s), 3.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.59 (1H, s), 3.38 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.99 (1H, s), 2.95 (1H, dd, J = 12.2, 10.8 Hz), 2.91 (1H, s), 2.83 (1H, dd, J = 16.2, 7.2 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.36 (1H, s), 2.31 (1H, dd, J = 16.2, 3.2 Hz), 2.13 (1H, s), 2.01 (1H, d, J = 15.0 Hz), 1.66 (2H, td, J = 12.6, 2.0 Hz), 1.58-1.51 (2H, m), 1.38 (1H, dd, J = 12.6, 3.2 Hz), 1.06 (9H, t, J = 8.4 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.64 (6H, q, J = 8.4 Hz) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 171.8, 171.7, 159.7, 136.7, 131.3, 129.7, 128.8, 128.7, 128.3, 114.0, 97.0, 78.5, 77.1, 76.4, 75.3, 69.8, 66.1, 65.7, 64.4, 54.8, 50.9, 38.0, 37.7, 37.3, 37.2, 36.2, 30.9, 28.9, 18.2, 17.6, 7.3, 5.4 ppm. FTIR (필름): 2952, 2924, 2874, 2854, 1737, 1613, 1514, 1457, 1436, 1397, 1371, 1302, 1246, 1207, 1163, 1085, 1038, 944, 738, 698 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₄₀H₅₈O₁₀SiNa에 대한 계산치, 749.3697; 실측치, 749.3720.

CH₂Cl₂ (10 mL), 인산염 완충제 (3 mL, pH7) 중 MPM 에테르 30 (350 mg, 0.482 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 DDQ (219 mg, 0.964 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 SiO₂에 통과시켜 조 알콜을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

CH₂Cl₂ (5.0 mL) 중 조 알콜 (0.482 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 수조에서 유지된 2,6-루티딘 (129 mg, 1.205 mmol, 2.5 당량) 및 TESOTf (255 mg, 0.964 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ aq.로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 중성 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 3% 이어서 5% EtOAc)에 의해 정제하여 TES 에테르 31 (288 mg, 0.400 mmol, 97%)을 무색 오일로서 수득하였다.

31: [α]²⁰ _D -52.1 (c 1.00, CHCl₃)

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, q, J = 7.8 Hz), 5.09 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 10.2, 4.0 Hz), 3.80 (1H, s), 3.74 (1H, td, J = 6.6, 1.5 Hz), 3.61 (1H, s), 3.38 (3H, s), 3.29 (1H, s), 2.98 (1H, s), 2.91 (1H, dd, J = 13.8, 12.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 15.0, 8.4 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 15.0, 5.5 Hz), 2.35-2.29 (2H, m), 2.15-2.07 (1H, m), 2.03 (1H, dd, J = 15.0, 3.0 Hz), 1.68 (1H, t, J = 13.8 Hz), 1.64 (1H, t, J = 13.8 Hz), 1.58-1.51 (2H, m), 1.40 (1H, dd, J = 13.2, 4.3 Hz), 1.07 (9H, t, J = 8.4 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.95 (9H, t, J = 8.4 Hz), 0.65 (6H, q, J = 8.4 Hz), 0.56 (6H, q, J = 8.4 Hz) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 171.8, 171.6, 136.7, 128.8, 128.7, 128.3, 96.9, 77.2, 76.4, 72.5, 70.1, 66.2, 65.6, 64.4, 38.3, 37.5, 37.4, 37.2, 36.3, 31.0, 28.9, 18.5, 17.1, 7.3, 7.2, 5.8, 5.4 ppm. FTIR (필름): 2955, 2925, 2876, 1739, 1457, 1372, 1304, 1266, 1240, 1208, 1160, 1130, 1086, 1063, 1036, 947, 856, 740, 697 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₈H₆₄O₉Si₂Na에 대한 계산치, 743.3987; 실측치, 743.4003.

EtOAc (10.0 mL) 중 벤질 에스테르 31 (250 mg, 0.347 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 습윤 10% Pd/C (25 mg, 10%w/w)를 첨가하였다. 반응물을 1 기압의 수소 하에 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 (EtOAc)의 패드를 통해 여과하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 조 산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

톨루엔 (1.2 mL) 중 조 카르복실산 (0.347 mmol로 계산됨, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 PPh₃ (110 mg, 0.416 mmol, 1.2 당량) 및 (PyS)₂ (107 mg, 0.486 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 생성된 반응 혼합물을 직접 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0%, 3%, 5% 이어서 6% EtOAc)에 적용하여 피리딘티올 에스테르 5-32 (221 mg, 0.306 mmol, 2 단계에 대해 88%)를 무색 오일로서 수득하였다.

5-32: [α]²⁰ _D -62.1 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (600 MHz, C₆D₆) δ: 8.32 (1H, dd, J = 4.5, 1.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.48 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 3.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 3.72 (1H, m), 3.58 (1H, t, J = 1.6 Hz), 3.37 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J = 13.8, 10.2 Hz), 3.17 (1H, brs), 3.04 (1H, J =2.4 Hz, 1H), 2.82 (1H, dd, J =13.8, 7.2 Hz), 2.59-2.53 (2H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.03 (1H, dt, J = 14.4, 2.4 Hz), 1.70 (1H, t, J = 13.2 Hz), 1.63 (1H, t, J = 13.2 Hz), 1.59 (1H, dt, J =15.0, 3.5 Hz), 1.53 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 1.45 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 1.06 (9H, t, J = 8.4 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.98 (9H, t, J = 8.4 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.64 (6H, q, J = 8.4, 1.1 Hz), 0.56 (6H, q, J = 8.4 Hz) ppm. ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆) δ: 194.7, 152.7, 150.6, 136.5, 128.5, 123.1, 97.4, 77.7, 77.5, 72.5, 70.0, 68.6, 67.3, 63.9, 47.8, 37.5, 36.7, 36.5, 30.5, 29.1, 27.8, 27.7, 23.4, 21.0, 18.5, 17.3, 7.4, 5.9 ppm. IR (필름): 2955, 2931, 2874, 2857, 1708, 1132, 1035, 974 cm^-1.

HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ C₃₆H₆₁NO₈SSi₂Na에 대한 계산치, 746.3554; 실측치, 746.3578.

화합물 (1) 및 다른 화합물을 제조하기 위한 추가의 실험 절차

THF (250 mL) 중 (트리에틸실릴)아세틸렌 (25.7 g, 183 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 80.0 mL, 201 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 50분 동안 교반한 후, DMF (42.0 mL, 549 mmol)를 -78℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 3M HCl (185 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (260 mL)로 희석하고, H₂O (190 mL)로 4회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 최종적으로, 조 오일을 증류 (~63℃)에 의해 정제하여 목적 알데히드 (26.9 g, 160 mmol, 87%)를 무색 오일로서 수득하였다;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.18 (s, 1H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 9H), 0.69 (q, J = 7.6 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.8, 103.5, 101.6, 7.2, 3.7; IR (순수) 2958, 2877, 2151, 1667, 995, 723, 677.

1,4-디옥산 (150 mL) 중 알키닐 알데히드 (25.4 g, 151 mmol), 프로판알 (21.7 mL, 302 mmol), 및 물 (8.20 mL, 453 mmol)의 교반 혼합물에 디아릴프롤린올 A (7.90 g, 15.1 mmol; Hayashim Y.; Itoh, T.; Aratake, S.; Ishikawa, H. Angew, Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2082)를 첨가하였다. 실온에서 36시간 동안 교반한 후, NaBH₄ (11.4 g, 302 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 H₂O (54 mL), 염수 (320 mL)로 켄칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 5회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 (450 g)의 패드를 통해 여과하고, 헥산/EtOAc = 10/1에 이어서 1/1의 혼합물로 세척하였다. 여과물을 다시 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (27.7 g, 약 121 mmol, 약 80%)을 후속 반응에 추가 정제 없이 적용하였다.

MeOH (400 mL) 중 조 디올 (27.7 g, 약 121 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K₂CO₃ (25.2 g, 182 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 CH₂Cl₂로 희석하고, 실리카 겔 (130 g)의 패드를 통해 여과하여 K₂CO₃을 제거하였다. 침전물을 CH₂Cl₂/MeOH = 10/1로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 (160 g)의 패드를 통해 다시 여과하고, 헥산/EtOAc = 5/1에 이어서 1/2의 혼합물로 세척하였다. 여과물을 다시 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (11.7 g, 약 103 mmol, 약 85%)을 후속 반응에 추가 정제 없이 적용하였다.

MeCN (180 mL) 중 조 디올 (11.7 g, 약 103 mmol) 및 p-메톡시벤질리덴디메틸아세탈 (22.0 mL, 124 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 촉매량의 CSA (0.96 g, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Et₃N (2.9 mL, 20.6 mmol)으로 켄칭하고, 실리카 겔 (70 g)의 패드를 통해 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/CH₂Cl₂로부터의 결정화에 의해 정제하여 목적 안티 화합물 (15.5 g, 66.8 mmol, 알키닐 알데히드로부터 4 단계에 걸쳐 44%)을 백색 순수한 결정으로서 수득하였다;

[α]D20 +3.00 (c 1.0, MeOH);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 160.1, 130.2, 127.6, 113.6, 101.5, 80.7, 74.3, 73.7, 72.7, 55.3, 35.1, 12.5; IR (순수) 3263, 2963, 2838, 1614, 1519, 1247, 1024, 997, 834.

아세톤 (480 mL) 및 시클로헥센 (160 mL)의 혼합물 중 알킨 (15.5 g, 66.8 mmol)의 교반 용액에 퀴놀린 (7.90 mL, 66.8 mmol) 및 Pb로 오염된 5wt% Pd/CaCO₃ (0.775 g, 5wt%)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물이 들은 플라스크에 수소 기체 (1 atm)를 실온에서 채우고, 1.5시간 동안 격렬히 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (230 g)의 패드를 통해 여과하고, 헥산/EtOAc = 20/1의 혼합물로 세척하였다. 여과물을 다시 감압 하에 농축시켜 순수한 알켄 (15.6 g, 66.7 mmol, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다;

[α]D20 +65.4 (c 1.0, CHCl₃);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94-5.85 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 11.6, 11.4 Hz, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 159.9, 136.0, 131.0, 127.5, 118.0, 113.6, 101.0, 84.7, 73.0, 55.3, 33.9, 12.3; IR (순수) 2965, 1612, 1516, 1248, 1140, 1034, 815.

N₂ 분위기 하에 디클로로메탄 (750mL) 중 출발 물질 (445g, 1.885mol)의 교반 용액에 실온에서 Et₃N (790mL, 5.656mol)을 첨가하였다. 이 혼합물에, 디클로로메탄 (600mL) 중 p-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (730g, 2.828mol)의 용액을 41℃ 미만에서 적가하였다. 35-40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 n-헵탄 (2L) 및 물 (1.5L)의 혼합물에 붓고, 5분 동안 교반하여 2상 혼합물을 수득하였다. 분리된 수성 층을 n-헵탄/EtOAc=2/1(v/v)의 혼합물로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 1M HCl aq. 및 포화 NaHCO₃ aq.로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 고체로서 수득하였다. 이 고체에 MTBE (870mL) 및 n-헵탄 (2.6L)을 첨가하고, 49℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 혼합물을 천천히 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 추가로 3℃ 미만에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 차가운 n-헵탄/MTBE=9/1(v/v)로 헹구었다. 결정을 감압 하에 30℃에서 건조시켜 목적 화합물 (740.6g, 1.626mol, 86%)을 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ ppm 7.75 (2H, d, J=8.5Hz), 7.67 (2H, d, J=8.5Hz), 7.14 (2H, d, J=8.5Hz), 6.86 (2H, d, J=8.5Hz), 5.60-5.67 (1H, m), 5.33 (1H, dd, J=10.5, 2.0Hz), 5.23 (1H, d, J=17.5Hz), 4.46 (1H, d, J=11.0Hz), 4.14 (1H, d, J=11.0Hz), 4.14 (1H, dd, J=9.0, 4.0Hz), 4.10 (1H, dd, J=9.0, 4.0Hz), 3.82 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 1.92-2.00 (1H, m), 0.90 (3H, d, J=7.0Hz).

아세톤 (2.2L) 중 출발 물질 (730.6g, 1.604mol)의 교반 용액에 N₂ 분위기 하에 NaI (721g, 4.813mol)를 실온에서 첨가하고, 45℃로 가열하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시키고 이어서 n-헵탄 (2.2L) 및 물 (2.2L)을 첨가하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 n-헵탄/EtOAc=4/1 (v/v)의 혼합물로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 6% NaHCO₃ 및 3% Na₂S₂O₃ aq.를 함유하는 수용액의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, n-헵탄과 공비혼합하였다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (10kg, 용리액: n-헵탄 중 0%, 2% 이어서 5% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시켜 목적 생성물 (551g, 1.591mol, 99%)을 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ ppm 7.28 (2H, d, J=9.0Hz), 6.88 (2H, d, J=9.0Hz), 5.69-5.76 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J=10.0, 1.5Hz), 5.29 (1H, d, J=17.5Hz), 4.51 (1H, d, J=11.0Hz), 4.28 (1H, d, 11.0Hz), 3.82 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 3.46 (1H, dd, J=9.0, 6.0Hz), 3.34 (1H, dd, J=9.0, 3.5Hz), 1.51-1.59 (1H, m), 0.94 (3H, d, J=7.0Hz).

톨루엔 (5L) 중 락톤 (500g, 1.46mol)의 교반 용액에 N₂ 분위기 하에 -71 ~ -62℃에서 DIBAL 용액 (톨루엔 중 1M 1.83L, 1.83mol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 -69 ~ -65℃에서 EtOAc (500mL)로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 -23℃로 가온하고, 30% 로쉘 염 aq. (5L)를 -23 ~ 8℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 순차적으로 물 및 5% NaCl aq.로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 감압 하에 톨루엔과 2회 공비혼합하여 조 락톨을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

THF (4L) 중 Ph₃PCH₃Br (2086g, 5.84mol)의 현탁액에 t-BuOK (491.5g, 4.38mol)를 3℃에서 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. THF (1L) 중 조 락톨 (1.46mol로 계산됨)의 용액을 1 ~ 9℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 3~7℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응물을 물 (125mL)로 14℃ 미만에서 켄칭하였다. 이어서, iPrOAc (5L) 및 물 (2.4L)을 첨가하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 5% NaCl aq.로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔 (1L) 및 n-헵탄 (1L)을 첨가하고, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (3.0kg, 용리액: n-헵탄 중 0%, 5%, 7%, 9% 이어서 12% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 (440g, 1.28mol, 2 단계에서 88%)을 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 5.70-5.77 (1H, ddd, J= 17, 10.5, 8.0Hz), 5.18 (1H, ddd, J= 17, 1.5, 1.5Hz), 5.05 (1H, dd, J= 10.5, 1.5Hz), 4.42 (1H, dd, J= 3.0, 3.0Hz), 4.27 (1H, dd, J= 15, 2.5Hz), 4.23 (1H, dd, J= 15, 1.5Hz), 3.70-3.74 (1H, m), 3.62 (1H, d, J= 10.5Hz), 3.32 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J= 9.5, 1.3Hz), 2.72-2.80 (1H, m), 2.33 (1H, ddd, J= 15.0, 3.0, 3.0Hz), 1.67 (1H, ddd, 15.0, 3.0, 3.0Hz), 1.12 (3H, d, J= 6.5Hz), 1.07 (9H, s), 1.06 (9H, s)

THF (3.7L) 중 출발 물질 (440g, 1.28mol)의 교반 용액에 N₂ 분위기 하에 트리에틸아민 (367mL, 2.63mol)을 20℃에서 첨가하고, 3℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, TESOTf (354mL, 1.54mol)를 7℃ 미만에서 적가하고, 동일한 온도에서 8분 동안 교반하였다. 반응물을 3.5% NaHCO₃ (4.4L) aq.로 18℃ 미만에서 켄칭하고, 이어서 EtOAc (2.2L) 및 n-헵탄 (2.2L)을 첨가하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 5% NaCl aq.로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

THF (2.1L) 및 아세톤 (2.1L) 중 조 물질 (1.28mol로 계산됨)의 용액에 NMO (464g, 3.96mol)를 첨가하고 이어서 물 (0.5L)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물에, 4% OsO₄ aq. (194mL, 32mmol)를 첨가하고, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (2.1L) 및 NaIO₄ (847g, 3.96mol)를 이 혼합물에 첨가하고, 추가로 실온에서 70분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, n-헵탄 (2.9L) 및 물 (1.2L)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 n-헵탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 20% Na₂SO₃ aq.에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 순차적으로 10% Na₂SO₃ aq., 물, 5% NaCl aq.로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (5.9kg, 용리액: n-헵탄 중 0%, 5% 이어서 10% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 생성된 알데히드를 빙수조를 냉각시킴으로써 고체화시켜 알데히드 (502.8g, 1.10mol, 2 단계에서 86%)를 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 9.84 (1H, s), 4.29-4.31 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J=12.5, 3.0Hz), 4.21 (1H, dd, J=12.5, 1.5Hz), 3.86-3.88 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J=7.5, 2.5Hz), 3.29-3.32 (1H, m), 2.80-2.86 (1H, dq, J=7.5Hz, 7.5Hz), 2.21-2.25 (1H, ddd, J=15.0, 2.5, 2.5Hz), 1.77-1.81 (1H, ddd, J= 15.0, 4.0, 4.0Hz), 1.16 (3H, d, J= 7.5Hz), 1.07 (9H, s), 1.04 (9H, s), 0.96-1.00 (9H, m), 0.58-0.67 (6H, m).

글로브 박스에서, CrCl₂ (22mg, 0.18mmol), 양성자 스폰지 (42mg, 0.20mmol), 술폰아미드 리간드 (88mg, 0.20mmol)를 잘 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 무수 MeCN (3.0mL)을 첨가하였다. 혼합물을 글로브 박스에서 실온에서 교반하였다.

또 다른 플라스크에서, 알데히드 (500mg, 0.90mmol)에 톨루엔을 첨가하였다. 톨루엔의 공비 제거 후, 플라스크를 글로브 박스에 넣고, 이어서 비닐 아이오다이드 (477mg, 2.25mmol), Mn (198mg, 3.60mmol), LiCl (76mg, 1.80mmol), Cp₂ZrCl₂ (289mg, 0.99mmol) 및 2,6-루티딘 (0.21mL, 1.80mmol)을 첨가하였다. 이 플라스크에, 상기 제조된 Cr 용액을 첨가하고, 이어서 Ni 촉매 (3.0mg, 4.5μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 145분 동안 격렬히 교반하였다. 플라스크를 글로브 박스에서 꺼내고, 플로리실® (1g)을 실온에서 이 혼합물에 첨가하였다. n-헵탄/EtOAc=1/1(v/v) (5mL)로 희석한 후, 현탁액을 실온에서 35분 동안 격렬히 교반하고, 중성 실리카 겔 (5g) 패드에 통과시켰다. 목적 생성물을 EtOAc로 용리시키고, 수집된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (10g, 용리액; n-헵탄 중 0%, 10%, 20%, 33% 이어서 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시켜 목적 생성물 (462mg, 0.85mmol, 94%)을 수득하였다.

헥사플루오로이소프로판올 (HFIP) (1.6L) 및 물 (160mL) 중 출발 물질 (636.6g, 0.957mol)의 교반 용액에 N₂ 분위기 하에 5℃에서 AcOH (55mL, 0.957mol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃ 미만에서 30분 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 5% NaHCO₃ aq. (5L)로 켄칭하고 이어서 n-헵탄 (5L)을 첨가하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 및 HFIP 층을 합하고, n-헵탄으로 2회 추출하였다. 3개의 유기 층을 합하고, 5% NaCl aq.로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (8.5kg, 용리액: n-헵탄 중 0%, 9.1%, 11% 이어서 17% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시켜 목적 알콜 (480g, 0.871mol, 91%)을 수득하였다.

출발 물질 (480.0g, 0.872mol)을 톨루엔 (1.4L)과 2회 공비혼합하고, 톨루엔 (4.8L)을 첨가하였다. MeOAc (480mL)를 첨가한 후, 혼합물을 1℃로 냉각시키고, N₂ 분위기 하에 사용할 때까지 유지하였다. 또 다른 플라스크에 K₃PO₄ (92.5g, 0.436mol), 18-크라운-6 (345.5g, 1.307mol) 및 MeOH (480mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 초음파처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 톨루엔 (480mL)과 3회 공비혼합하고, 톨루엔 (2.4L)을 혼합물에 첨가하고, 여과하였다. 여과된 용액을 4℃ 미만에서 상기 제조된 출발 물질의 용액에 적가하였다. 5℃ 미만에서 16분 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각수 (2.4L)에 붓고, 이어서 iPrOAc (2.4L), 물 (2.4L) 및 NaCl (100g)을 첨가하여 2상 혼합물을 수득하였다. 분리된 유기 층을 5% NaCl aq.로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (8.6kg, 용리액: n-헵탄 중 0%, 9.1%, 17%, 25% 이어서 33% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 옥시-마이클 생성물 (293g, 0.531mol, 2 단계에서 61%)을 수득하였다.

디클로로메탄 (206mL) 중 출발 물질 (41.3g, 75.8mmol)의 교반 용액에 N₂ 분위기 하에 1℃에서 Et₃N (25.4mL, 181.9mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에, TBSOTf (20.9mL, 91.0mmol)를 10℃ 미만에서 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 10% NaHCO₃ aq. (206mL)로 17℃ 미만에서 켄칭하였다. 혼합물을 n-헵탄으로 추출하고, 생성된 유기 상을 물 및 5% NaCl aq.로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 이 조 물질 (75.8mmol로 계산됨)에 HFIP (124mL) 및 물 (12.5mL)을 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 후, AcOH (4.4mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 N₂ 분위기 하에 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5% NaHCO₃ aq. (400mL)로 켄칭하고, 이어서 n-헵탄 (400mL)을 첨가하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 상을 분리하고, 5% NaCl aq.로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (750g, 용리액: n-헵탄 중 0%, 4.8%, 9.1% 이어서 11% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시켜 목적 생성물 (40.5g, 74.2mmol, 98%)을 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 7.01 (1H, dd, J=16.0, 5.0Hz), 5.98 (1H, dd, J=16.0, 2.5Hz), 4.43-4.45 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J=2.5, 2.5Hz), 4.23 (1H, dd, J=13.0, 3.0Hz), 4.16 (1H, dd, J=13.0, 1.0Hz), 3.75 (3H, s), 3.73-3.76 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=11.0Hz), 3.28-3.29 (2H, m), 2.33 (1H, ddd, J=14.5, 2.5, 2.5Hz), 2.10-2.18 (1H, m), 1.73 (1H, ddd, J=15.0, 3.5, 3.5Hz), 1.04-1.06 (21H, m), 0.90 (9H, s), 0.03 (3H, s), 0.02 (3H, s).

N₂ 분위기에서, K₃PO₄ (0.624g, 2.94mmol), 18-크라운-6 (2.33g, 8.82mmol) 및 MeOH (15mL)를 플라스크에 첨가하고, 6분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 혼합물을 톨루엔 (20mL)과 3회 공비혼합하였다. 잔류물에 톨루엔 (15mL)을 첨가하고, N₂ 분위기 하에 실온에서 유지하였다.

또 다른 플라스크에서, 출발 물질 (5.34g, 9.80mmol)을 톨루엔 (53mL)과 2회 공비혼합하고, 잔류물에 톨루엔 (53mL)에 이어서 MeOAc (5.3mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3℃ 미만으로 냉각시킨 후, 상기 제조된 K₃PO₄를 함유하는 용액을 출발 물질의 용액에 3℃ 미만에서 40분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 차가운 EtOAc/물=1/1 (v/v)의 혼합물 (106mL)에 부어 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 5% NaCl aq.로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (80g, 용리액: n-헵탄 중 0%, 5%, 7%, 10% 이어서 15% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시켜 목적 생성물 (4.35g, 7.98mmol, 81%)을 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 4.30 (1H, ddd, J=8.0, 3.5, 3.5Hz), 4.13 (1H, dd, J=12.5, 5.5Hz), 4.09 (1H, dd, J=12.5, 3.0Hz) 3.87 (1H, ddd, J=9.0. 9.0, 3.0Hz), 3.79 (1H, ddd, J=7.5, 4.5, 4.5Hz), 3.70 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, J=5.5, 3.5, 3.5Hz), 3.34 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz), 3.30 (1H, dd, J=10.0, 8.5Hz), 2.71 (1H, dd, J=14.5, 3.0Hz), 2.41 (1H, dd, J=14.5, 10.0Hz), 2.11 (1H, ddd, J=13.5, 8.0, 8.0Hz), 1.98 (1H, ddd, J=13.5, 4.5, 4.5Hz), 1.77-1.85 (1H, m), 1.10 (3H, d, J=6.5Hz), 1.06 (9H, s), 1.02 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s).

N₂ 분위기에서, K₃PO₄ (4.73g, 22.27mmol), 18-크라운-6 (17.66g, 66.81mmol) 및 MeOH (120mL)를 플라스크에 첨가하고, 8분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 혼합물을 톨루엔 (120mL)과 3회 공비혼합하였다. 잔류물에 톨루엔 (150mL)을 첨가하고, N₂ 분위기 하에 실온에서 사용할 때까지 유지하였다.

또 다른 플라스크에서, 출발 물질 (40.45g, 74.24mmol)을 톨루엔 (120mL)과 2회 공비혼합하고, 잔류물에 톨루엔 (400mL)에 이어서 MeOAc (40mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3℃ 미만으로 냉각시킨 후, 상기 제조된 K₃PO₄를 함유하는 용액을 출발 물질의 용액에 3℃ 미만에서 90분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 차가운 EtOAc/물=1/1 (v/v)의 혼합물 (800mL)에 부어 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 5wt% NaCl aq.로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (600g, 용리액: n-헵탄 중 0%, 9%, 11% 이어서 14% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시켜 목적 생성물 (23.36g, 42.9mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 이어서, 분리되지 않는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (300g, 용리액: n-헵탄 중 0%, 9%, 11% 이어서 14% EtOAc)에 의해 재-정제하였다. 수집된 분획을 농축시켜 목적 생성물 (9.90g, 18.17mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 두 목적 화합물을 합하여 목적 생성물 (33.26g, 61.04mmol, 82%)을 수득하였다.

목적 생성물 (6.13g, 11.25mmol)에 MeOH (50mL)를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 40℃에서 공비혼합하였다. 잔류 고체에 MeOH (36.8mL)를 첨가하고, 슬러리를 50℃로 가온하였다. 슬러리가 투명한 용액이 된 후, 용액을 35℃로 냉각시키고, 시드를 첨가하였다. 용액이 탁해진 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (7.4mL)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 흡인에 의해 수집하고, 차가운 MeOH/물=5/1 (v/v) (40mL)로 세척하였다. 결정을 감압 하에 40℃에서 2시간 동안 건조시켜 목적 생성물 (5.48g, 10.06mmol, 89%)을 수득하였다.

출발 물질 (12g, 22.02mmol)을 톨루엔 (36mL)과 2회 공비혼합하고, 잔류물에 톨루엔 (240mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃ 미만으로 냉각시킨 후, DIBAL 용액 (톨루엔 중 1M 26.4mL, 26.43mmol)을 혼합물에 N₂ 분위기 하에 -73 ~ -71℃에서 첨가하였다. 32분 동안 교반한 후, 반응물을 -75 ~ -74℃에서 아세톤 (12mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 -30℃로 가온하고, 30wt% 로쉘 염 aq. (180mL)를 -29 ~ 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 5wt% NaCl aq.로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 알데히드 (14.18g)를 수득하였으며, 이를 100% 수율로서 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

글로브 백에서, CrCl₂ (541mg, 4.41mmol), 양성자 스폰지 (1.04g, 4.85mmol), 술폰아미드 리간드 (2.15g, 4.85mmol)를 잘 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 글로브 백에서 꺼낸 후, 무수 MeCN (90.7mL)을 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 사용할 때까지 교반하였다.

또 다른 플라스크에서, 알데히드 (11.34g, 22.03mmol) 및 비닐 아이오다이드 (10.47g, 26.43mmol)를 톨루엔에 첨가하였다. 톨루엔의 공비 제거 (2회) 후, 잔류 혼합물에 Mn (4.84g, 88.10mmol), LiCl (1.87g, 44.05mmol) 및 Cp₂ZrCl₂ (7.08g, 24.23mmol)를 첨가한 다음, 플라스크를 N₂ 기체에 의해 퍼징하였다. 이 플라스크에, 상기 제조된 Cr 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가온한 후, Ni 촉매 (730uL (미리 100mg/mL MeCN으로서 제조됨), 0.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 40℃에서 19시간 동안 격렬히 교반하는 동안, 추가의 Ni 촉매 (Y. Kishi et.al., Journal of the American Chemical Society (2015), 137(19), 6219-6225) (365uL, 0.06mmol)를 6회 첨가하여 반응을 완료시켰다. 혼합물에 iPrOAc (120mL)에 이어서 5wt% NaHCO₃ 및 5wt% D,L-세린 수용액의 혼합물 (120mL)을 40℃에서 첨가하였다. 40℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, iPrOAc (600mL)로 세척하면서 셀라이트 (25g)에 통과시켜 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 유기 층을 5wt% NaHCO₃ aq., 물 및 5% NaCl aq.로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 목적 생성물 (25.26g)을 수득하였으며, 이를 100% 수율로서 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

THF (52ml) 중 출발 물질 (17.3g, 22.03mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF (THF 중 1M 88mL, 88.13mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물에 EtOAc (180mL)에 이어서 10wt% NH₄Cl aq. (180mL)를 첨가하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (180mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl aq.로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (120g, 용리액: n-헵탄 중 0%, 20%, 50%, 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시켜 목적 생성물 (17.46g, 불순물 포함)을 수득하였으며, 이를 100% 수율로서 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

출발 물질 (11.69g, 22.03mmol)을 톨루엔 (35mL)과 2회 공비혼합하고, 잔류물에 CH₂Cl₂ (117mL)에 이어서 Et₃SiH (17.6 mL, 110.14mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃ 미만으로 냉각시키고, TMSOTf (16.0mL, 88.11mmol)를 혼합물에 N₂ 분위기 하에 -72 ~ -70℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 0℃에서 27분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (117mL)로 14℃ 미만에서 켄칭한 다음, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 25분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO₃ aq. (58mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (117mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 목적 생성물 (18.95g)을 수득하였으며, 이를 100% 수율로서 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

출발 물질 (9.44g, 22.03mmol)을 톨루엔 (30mL)과 2회 공비혼합하고, 잔류물에 THF (94mL), 2,2-디메톡시프로판 (10.84 mL, 88.13 mmol) 및 PPTS (277mg, 1.10mmol)를 실온에서 첨가하였다. 40℃에서 N₂ 분위기 하에 4.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (100mL)에 이어서 포화 NaHCO₃ aq. (100mL)로 희석하였다. 15분 동안 교반한 후, 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl aq.로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 목적 생성물 (18.95g)을 수득하였다.

조 목적 생성물 (18.95g)을 YMC-겔 상 ODS-칼럼 크로마토그래피 (100g, 용리액: 물 중 3%, 40% MeCN)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 CH₂Cl₂ (500mL+250mL)에 의해 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (12.00g, 불순물 포함)을 수득하였다.

조 목적 생성물 (12.00g)을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (150g, 용리액: n-헵탄 중 0%, 20%, 33%, 50%, 및 66% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시켜 조 목적 생성물 (4.56g, 불순물 포함)을 수득하였다.

조 목적 생성물 (4.56g)에 n-헥산/EtOAc=9/1 (v/v)의 혼합물 (45mL)을 첨가하고, 슬러리를 60℃로 가온하였다. 슬러리가 투명한 용액이 된 후, 용액을 45℃로 냉각시키고, 시드를 첨가하였다. 용액이 탁해진 후, 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반한 다음, 혼합물을 0℃에서 65분 동안 교반한 다음, -10℃에서 17.5시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 흡인에 의해 수집하고, 차가운 n-헥산 (13.5mL)으로 세척하였다. 결정을 감압 하에 40℃에서 건조시켜 목적 생성물 (3.57g, 7.62mmol, 5 단계에서 35%)을 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 4.88 (1H, s), 4.82 (1H, d, J=2.0Hz), 4.18 (1H, q, J=5.5Hz), 4.03 (1H, dd, J=12.5, 3.0Hz), 4.00-3.95 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J=6.0, 4.0Hz), 3.86 (1H, dd, J=12.0, 2.5Hz), 3.67 (3H, s), 3.64-3.57 (1H, m), 3.55 (1H, d, J=8.5Hz), 3.42 (1H, t, J=3.0Hz), 3.36 (1H, dt, J=8.0, 5.5Hz), 3.26 (1H, q, J=2.5Hz), 2.54-2.40 (2H, m), 2.33-2.23 (1H, m), 2.19-2.11 (2H, m), 2.10-2.00 (2H, m), 1.86-1.68 (4H, m), 1.44 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.16 (3H, d, J=8.0Hz), 1.15-1.09 (1H, m), 1.08 (3H, d, J=6.0Hz).

디클로로메탄 (1.04L) 중 출발 물질 (52.0g, 0.11mol)의 교반 용액에 N₂ 분위기 하에 -74.3 ~ -71.5℃에서 DIBAL 용액 (톨루엔 중 1M 253mL, 0.255mol)을 첨가하였다. 76분 동안 교반한 후, 반응물을 -75.2 ~ -73.8℃에서 아세톤 (24.5mL)으로 켄칭하였다. 추가로 9분 동안 교반한 후, MeOH (27.0mL)를 -74.2 ~ -73.5℃에서 반응물에 첨가하고, 이어서 BHT (52.0mg)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -20℃로 가온하고, 40wt% 로쉘 염 aq. (1.04kg)에 첨가한 다음, EtOAc (936mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 85분 동안 교반하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, EtOAc (520mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 20wt% NaCl aq. (520g)로 세척하였다. BHT (52.0mg)를 첨가한 후, 유기 층을 농축시키고, 톨루엔 (208mL) 및 MeCN (156mL)과 감압 하에 공비혼합하여 조 알데히드를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (90% 수율로 가정됨, 0.1mol).

반응기에, CrCl₃ (3.16g, 20mmol), 양성자 스폰지 (4.71g, 22mmol), 술폰아미드 리간드 (9.74g, 22mmol), Mn (11.0g, 200mmol) 및 Cp₂ZrCl₂ (75.9g, 260mmol)를 채운 다음, 반응기를 아르곤으로 퍼징하였다. 반응기에, 무수 MeCN (263mL)을 첨가하고, 30℃에서 70분 동안 교반하였다. 반응물에, 무수 MeCN (6.6mL) 중 Ni-착물 (662mg 1.0mmol)을 첨가하였다. 이어서, 미리 MeCN (219mL)과 공비혼합된 무수 MeCN (131mL) 중 알데히드 (43.8g, 100mmol), 비닐 아이오다이드 (63.2g, 114mmol) 및 2,6-디-tert-부틸-2-메틸 피리딘 (41.0g, 200mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 기질 첨가 후, 무수 MeCN (6.57mL) 중 Ni-착물 (661mg, 1.0mmol)을 2회 첨가하여 반응을 완료시켰다. 반응물에, 톨루엔 (876mL)을 첨가한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에, 물 (788mL) 및 20wt% 시트르산 aq. (87.5g)를 약 14℃에서 20분 동안 첨가하였다. 수성 층을 제거한 후, 유기 층을 하이플로 슈퍼-셀 (35.0g)에 통과시킨 다음, 톨루엔 (876mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 33% MeCN aq. (876mL)에 이어서 5wt% NaHCO₃-10wt% Na₂SO₄ 수용액의 혼합물 (438g)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (1900g, 용리액; n-헵탄 중 10%, 25%, 50%, 67% 이어서 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시켜 목적 생성물 (79.4g, 92mmol, 2 단계에서 82%)을 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 5.16 (1H, s), 4.97 (1H, s), 4.87 (1H, s), 4.82 (1H, s), 4.70 (1H, t, J= 4.7Hz), 4.63 (1H, t, J= 4.5Hz), 4.43 (1H, d, J= 1.8Hz), 4.18-4.33 (4H, m), 3.93-4.10 (5H, m), 3.78-3.92 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.59 (1H, d, J= 3.0Hz), 3.19-3.48 (3H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 2.56-2.71 (2H, m), 2.48 (1H, dd, 15.1, 6.0Hz), 2.41 (1H, dd, J= 15.6, 5.8Hz), 1.93-2.33 (11H, m), 1.51-1.92 (10H, m), 1.36-1.50 (8H, m), 1.14 (3H, d, J= 7.5Hz), 1.08 (3H, d, J= 6.3Hz).

MeOH (793mL) 중 출발 물질 (79.3g, 91.4mmol)의 교반 용액에 N₂ 분위기 하에 실온에서 K₂CO₃ (63.2g, 0.457mol)을 첨가하였다. 55℃로 가열한 후, 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 물 (24.7mL, 1.37mol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 톨루엔 (1.59L) 및 물 (1.59L)을 첨가하였다. 수성 층을 톨루엔 (1.59L)으로 2회 세척하였다. 생성된 수성 층에, 디클로로메탄 (1.59L) 및 25wt% NH₄Cl aq. (2.38kg)를 첨가하였다. 두 층을 분리한 후, 수성 층을 디클로로메탄 (2.38L)으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 톨루엔 (397mL)과 공비혼합하여 조 세코산을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

톨루엔 (5.60L) 중 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 67.0g, 549mmol)의 교반 용액에 N₂ 분위기 하에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 95.6mL, 549mmol) 및 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (MNBA, 94.4g, 274mmol)을 25℃에서 첨가한 다음, 80℃로 가열하였다. 혼합물에, 톨루엔 (1.49L) 중 출발 물질 (74.7g, 91.4mmol)을 6시간 동안 적가하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 50vol% DMF aq. (1.49L)로 2회 세척하였다. 두 번째 50% DMF 수성 층을 톨루엔 (500mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 20wt% NH₄Cl aq. (1.49kg)로 2회 세척하고, 각각의 수성 층을 EtOAc (750mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 20wt% NaCl aq. (374g)로 세척하고, EtOAc (750mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, MeCN (200mL)과 공비혼합하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (448mL) 중에 용해시키고, 농축시켰다. 생성된 고농축 디클로로메탄 용액을 MeCN (1.05L)에 N₂ 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, MeCN (224mL)으로 세척하고, 이어서 40℃에서 건조시켜 목적 마크로락톤 (41.5g, 51.9mmol, 2 단계에서 56.8%)을 수득하였다.

디클로로메탄 (312mL) 및 MeOH (579mL) 중 출발 물질 (40.5g, 50.7mmol)의 교반 용액에 25℃에서 N₂ 분위기 하에 4시간 동안 p-톨루엔술폰산 1수화물 (194mg, 1.01mmol)을 첨가하였다. 반응물을 NH-실리카 겔 (40.5g)에 통과시킨 다음, 디클로로메탄 (1.01L) 및 MeOH (1.01L)의 혼합물로 헹구었다. 합한 여과물을 농축시키고, 톨루엔 (81mL)과 2회 공비혼합하여 목적 디올을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

무수 디클로로메탄 (2.38mL) 중 출발 물질 (238mg, 0.313mmol) 및 2,4,6-콜리딘 (207μL, 1.57mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Tf₂O, 73.7μL, 0.438mmol)을 -78℃에서 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TESOTf, 99μL, 0.438mmol)를 반응물에 첨가한 다음, -40℃로 가온하였다. 70분 동안 교반한 후, NaI (235mg, 1.57mmol) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI, 4.75mL)을 첨가한 다음, 실온으로 가온하였다. 4시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (7.13mL) 및 냉수 (4.75mL)를 반응물에 첨가하였다. 수성 층을 분리한 후, 유기 층을 물 (4.75mL), 5wt% 시트르산 aq. (2.38mL)에 이어서 5wt% NaHCO₃-10wt% Na₂SO₄ 수용액의 혼합물 (1.19mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (6g, 용리액; n-헵탄 중 10%, 20% 이어서 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 디클로로메탄 (0.24mL) 및 1-프로판올 (4.75mL)로부터 결정화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 1-프로판올로 세척하여 목적 아이오다이드 (250mg, 0.254mmol)를 수득하였다.

락톤 (55g, 154mmol) 및 아이오다이드 (58.75g, 170mmol)의 혼합물에 THF (550ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 드라이 아이스-EtOH 조에서 냉각시켰다. sec-BuLi (시클로헥산 중 1.03M 용액, 315mL, 324mmol)를 -73.2 ~ -58.5℃에서 33분 동안 서서히 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl (550mL)을 -74.2 ~ -11.2℃에서 3분 동안 첨가한 후, 드라이 아이스 조를 제거하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (550mL) 및 물 (220mL)로 희석하고, 수조에서 40분 동안 교반하였다. 생성된 층을 분리하고, 유기 층을 포화 NaCl (165mL)로 세척하고, 분리된 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헵탄 (110mL x 3)과 공비혼합하였다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (1.1kg, 용리액: n-헵탄 중 0%, 5%, 10%, 15% 이어서 25% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 (71.82g, 125mmol, 81%)을 수득하였다.

아세톤 (215mL) 및 물 (29mL) 중 출발 물질 (71.72 g, 124mmol)의 용액에 NMO (29.1g, 249mmol) 및 K₂OsO₄·2H₂O (약 50% 함량, 0.182 g, 0.247mmol)를 실온에서 첨가하고, 24.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수조에서 교반하고, 아세톤 (143mL) 및 물 (103mL)로 희석한 다음, NaIO₄ (53.2g, 249mmol) 및 물 (40mL, 헹굼용)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (215mL), n-헵탄 (215mL) 및 물 (430mL)로 희석하였다. 생성된 불용성 물질을 경사분리에 이어서 코튼 플러그를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 분리하고, 수성 층을 n-헵탄/AcOEt =1/1(v/v) (286mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na₂S₂O₃ (215mL)으로 2회 세척하고, 포화 NaCl (143mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 (143g, 용리액: n-헵탄 중 66% EtOAc)의 패드에 통과시켜 목적 화합물 (71.3g, 123mmol, 99%)을 수득하였다.

출발 물질 (71.23 g, 123mmol) 및 K₃PO₄ (78.4g, 369mmol) 및 톨루엔 (214mL)의 혼합물에 디메틸(벤질옥시카르보닐)메틸 포스포네이트 (127.1g, 492mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ (풍선)에 의해 퍼징하고, 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 추가의 K₃PO₄ (26.13g, 123mmol) 및 디메틸(벤질옥시카르보닐)메틸 포스포네이트 (26.1mL, 123mmol)를 첨가하고, 30℃에서 26시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수조에서 냉각시키고, MTBE (712mL)로 희석하고, 21~36℃에서 포화 NH₄Cl (50mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 포화 NH₄Cl (662mL) 및 물 (214mL)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE (712mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (356mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (178mL)과 공비혼합하였다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (1.1kg, 용리액: n-헵탄 중 0%, 8%, 15% 이어서 25% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 (72.63g, 102mmol, 83%, E/Z 이성질체의 혼합물)을 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 7.30-7.44 (5H, m), 7.23 (2H, d, J=8.6Hz), 6.84-6.92 (3H, m), 6.06 (1H, dd, J=15.9, 1.2Hz), 5.18-5.24 (2H, m), 4.50 (1H, d, J=11.6Hz), 4.39 (1H, t, J=2.8Hz), 4.27 (1H, d, J=11Hz), 4.18-4.24 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.72-3.79 (2H, m), 3.60 (1H, d, J=10.4Hz), 3.26 (1H, m), 3.01-3.06 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J= 15.0, 4.6Hz), 2.44-2.59 (2H, m), 2.21-2.39 (4H, m), 1.72 (1H, dt, J=14.7, 3.1Hz), 1.05 (18H, s), 0.91 (6H, dd, J=14.7, 6.7Hz).

MeCN (1087mL) 중 출발 물질 (72.5g, 102mmol) 및 AcOBn (72.9mL, 510mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. LiBr (88.5g, 1019mmol)을 10.1 ~ 16.5℃에서 3분 동안 첨가하고, DBU (76.1mL, 510mmol)를 11.8 ~ 15.4℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, MTBE (362mL)로 희석하고, 포화 NH₄Cl (362mL)로 7.4 ~ 13.7℃에서 및 물 (145mL)로 켄칭하였다. 생성된 층을 분리하고, 유기 층을 포화 NaCl (254mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (1.1kg, 용리액: n-헵탄 중 0%, 3%, 10%, 20% 이어서 35% MTBE)에 의해 정제하여 목적 화합물 (64.07g, 90mmol, 88%)을 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 7.31-7.40 (5H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 6.86 (2H, d, J=8.6Hz), 5.01-5.18 (2H, m), 4.41-4.57 (2H, m), 4.24-4.33 (1H, m), 4.16-4.22 (2H, m), 4.08 (1H, ddd, J=9.3, 4.7, 1.2Hz), 3.80 (3H, s), 3.51-3.54 (1H, m), 3.25 (1H, brs), 3.15-3.20 (1H, m), 2.97 (1H, d, J=2.5Hz), 2.72 (1H, dd, J=15.6, 9.5Hz), 2.28-2.42 (2H, m), 2.07 (1H, dt, J=15.3, 1.8Hz), 1.87-2.00 (1H, m), 1.69 (1H, dt, J=15.3, 4.6Hz), 1.45-1.58 (3H, m), 1.36-1.42 (1H, m), 1.05 (9H, s), 1.03 (9H, s), 0.95 (3H, d, J=6.7Hz), 0.89 (3H, d, J=6.7Hz).

출발 물질 (64g, 90mmol)을 ⁱPrOAc (1280mL) 중에 용해시키고, N₂ (풍선)에 의해 퍼징하였다. 10% Pd/C (AD, 가와켄 파인 케미칼스(Kawaken Fine Chemicals), 6.4g)를 첨가하고, H₂ (풍선)에 의해 퍼징하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 하이플로 슈퍼셀 (64g)을 통해 여과하고, ⁱPrOAc (1280 mL)로 세척하였다. 여과물을 약 절반 부피로 농축시켰다. ⁱPrOAc (1280 mL)를 첨가하고, 약 절반 부피로 농축시켰다. ⁱPrOAc (1280 mL)를 다시 첨가하고, 약 절반 부피로 농축시켰다. DMF (500mL)를 잔류 용액에 첨가하고, ⁱPrOAc가 제거될 때까지 진공 하에 1시간 동안 농축시켜 목적 세코산을 DMF 용액 (약 500mL)으로서 수득하였다. 이러한 세코산의 용액 (90mmol로 계산됨)을 DMF (140mL)로 희석하고, 이미다졸 (36.77g, 540mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, TESCl (45.3mL, 270mmol)을 2.1 ~ 4.2℃에서 13분 동안 천천히 첨가한 다음, 수조에서 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ (384mL)으로 4.8 ~ 13.8℃에서 24분 동안 켄칭하고, 수조에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 n-헵탄 (640mL) 및 물 (768mL)로 희석하고, 생성된 층을 분리하였다. 유기 층을 연속적으로 포화 NH₄Cl (384mL), 물 (640mL), 10% NaCl (384mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (640g, 용리액: n-헵탄 중 0%에 이어서 67% MTBE)에 의해 정제하여 목적 화합물 (61.55g)을 수득하였다. 이 화합물에 시클로펜틸 메틸 에테르 (32mL) 및 MeCN (94mL)을 첨가하고, 50℃에서 가열하여 고체를 용해시켰다. 이 용액에 MeCN (514mL)을 1시간 동안 천천히 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 후, 이어서 -20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 차가운 (약 -20℃) MeCN (92mL)으로 헹구었다. 결정을 감압 하에 40℃에서 건조시켜 목적 화합물 (47.68g, 78mmol, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 4.13-4.31 (3H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 3.12-3.24 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J=15.8, 10.0Hz), 2.39 (1H, dd, J=15.8, 3.7Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 1.81 (1H, dt, J=15.2, 4.4Hz), 1.47-1.57 (3H, m), 1.39-1.45 (1H, m), 1.03 (9H, s), 1.02 (9H, s), 0.94-0.99 (12H, m), 0.86 (3H, d, J=6.9Hz), 0.59-0.66 (6H, m).

탈수 아세토니트릴 (350mL) 중 출발 물질 (35.1g, 57.1mmol) 및 트리페닐포스핀 (35.8g, 136mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 2,2'-디피리딜디술피드 (15.1g, 68.5mmol)를 0℃ (조)에서 첨가하였다. 25℃로 가온한 후, 혼합물을 17.5시간 동안 교반하고, 반응물을 n-헵탄 (1050mL) 및 물 (350mL)로 켄칭하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 75vol% 아세토니트릴 수용액 (351mL)으로 5회, 및 포화 염화나트륨 수용액 (175mL)으로 1회 세척하였다. 이어서, 유기 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카-겔 상 칼럼 크로마토그래피 (1900g, 용리액: n-헵탄 중 0%, 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (38.6g, 54.5mmol, 96%)을 수득하였다.

니켈 촉매 용액의 제조. 탈수 에탄올 (100mL) 중 니켈(II) 브로마이드 (5.00g, 22.9mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (6.15g, 22.9mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 진공 하에 150℃ (조)에서 70시간 동안 건조시켰다. 이어서, 탈수 DMI (62mL)를 첨가하여 니켈 촉매 용액 (0.37mol/L로 사용됨)을 수득하였다. 예를 들어, 문헌 [Dr. Daniel J. Weix et al., Chem. Eur.J.2016, 22,11564 -11567]을 참조한다.

커플링 반응. 탈수 DMI (270mL) 중 아이오다이드 (30.1g, 30.6mmol), 티오에스테르 (30.4g, 42.9mmol), 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄(IV) 디클로라이드 (31.3g, 107mmol) 및 망가니즈 (11.7g, 214mmol)의 용액에 상기 제조된 니켈 촉매 용액 (30mL, DMI 중 0.37mol/L, 11.1mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 30℃ (조)에서 4시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반한 후, 반응물을 헵탄 (600mL), 10wt% 시트르산 수용액 (600mL)으로 22℃ 미만 (0℃ 조)에서 켄칭하였다. 이어서, 셀라이트®545 (15.0g)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트®545 (60.0g)의 짧은 패드에 통과시키고, 셀라이트®545 패드를 헵탄 (1500mL)으로 세척하여 2상 혼합물을 수득하였다. 수성 층을 분리하고, 헵탄 (90mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 5wt% 중탄산나트륨 및 10wt% 황산나트륨 수용액의 혼합물 (150mL)로 세척한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카-겔 상 칼럼 크로마토그래피 (1500g, 용리액: 헵탄 중 10%에 이어서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (36.6g, 25.2mmol, 82%)을 수득하였다.

THF (365mL) 중 출발 물질 (35.5g, 24.4mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 이미다졸 히드로클로라이드 (12.9g, 123mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (244mL, THF 중 1.0mol/L, 244mmol)의 혼합물을 25℃ (조)에서 첨가하였다. 25℃에서 19시간 동안 교반한 후, 반응물을 톨루엔 (710mL) 및 10wt% 염화나트륨 수용액 (710mL)으로 켄칭하여 2상 혼합물을 수득하였다. 수성 층을 분리하고, 톨루엔 (178mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (71mL)로 세척한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (1500g, 용리액: 헵탄 중 10%에서 100% 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 목적 화합물 (25.5g, 23.5mmol, 96%)을 수득하였다.

디클로로메탄 (765mL) 중 목적 화합물 (25.4g, 23.4mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 10℃에서 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (29.5g, 117mmol)를 첨가하였다. 9-11℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (508mL)로 켄칭하여 2상 혼합물을 수득하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (25mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 물 (508mL)에 이어서 5wt% 중탄산나트륨 및 10wt% 황산나트륨 수용액의 혼합물 (127mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (1500g, 용리액: 헵탄 중 10%, 95%, 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (23.8g)을 수득하였다. 이 화합물을 ODS 상 칼럼 크로마토그래피 (950g, 용리액: 물 중 30%, 65%, 100% 아세토니트릴)에 의해 다시 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압 하에 어느 정도까지 제거하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (1524mL + 762mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축 건조시켜 목적 화합물 (18.1g, 17.0mmol, 73%)을 수득하였다.

디클로로메탄 (30mL) 중 출발 물질 (15.2g, 14.2mmol)의 용액에 25℃에서 트리에틸아민 (12.3mL, 88.5mmol), 디부틸주석 옥시드 (2.13g, 8.56mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (8.16g, 42.8mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 유리-필터에 통과시켰다. 여과물을 직접 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (750g, 용리액: 헵탄 중 10%, 30%, 50%, 70%, 85% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (17.4g, 14.2mmol, 정량적)을 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, 벤젠-d₆) δ ppm 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.95 (d, J =6.8 Hz, 3 H) 1.00 - 1.05 (m, 4 H) 1.07 - 1.17 (m, 4 H) 1.19 (br td, J =14.7, 3.0 Hz, 1 H) 1.26 - 1.49 (m, 8 H) 1.54 (t, J =13.0 Hz, 1 H) 1.61 - 1.67 (m, 2 H) 1.75 - 2.39 (m, 25 H) 2.62 - 2.75 (m, 5 H) 3.25 (br s, 1 H) 3.27 (br s, 1 H) 3.35 (t, J =6.0 Hz, 1 H) 3.39 (dt, J =10.8, 5.6 Hz, 1 H) 3.44 (br d, J =11.0 Hz, 1 H) 3.50 (d, J =11.3 Hz, 1 H) 3.55 (br s, 1 H) 3.62 (dd, J =6.2, 4.3 Hz, 1 H) 3.78 (br t, J =9.6 Hz, 1 H) 3.83 (br t, J =6.0 Hz, 1 H) 3.86 - 3.96 (m, 3 H) 3.99 - 4.11 (m, 3 H) 4.14 (m, 1 H) 4.27 (br s, 1 H) 4.36 - 4.44 (m, 2 H) 4.49 (m, 1 H) 4.55 - 4.61 (m, 2 H) 4.80 (s, 1 H) 4.86 - 4.91 (m, 2 H) 4.95 (br s, 1 H) 5.02 (br s, 1 H) 6.65 (d, J =7.9 Hz, 2 H) 7.80 (d, J =7.9 Hz, 2 H).

톨루엔 (121mL) 중 출발 물질 (17.3g, 14.2mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 테트라부틸암모늄 아지드 (32.2g, 113mmol)를 첨가하였다. 100℃ (조)에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (52mL)을 첨가하여 균질 용액을 수득하였다. 용액을 직접 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (750g, 용리액: 헵탄 중 10%, 50%, 70%, 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (15.5g, 14.2mmol, 정량적)을 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, 벤젠-d₆) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 9 H) 1.08 - 1.37 (m, 8 H) 1.39 - 1.55 (m, 5 H) 1.58 - 1.71 (m, 3 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.91 - 2.08 (m, 8 H) 2.09 - 2.40 (m, 13 H) 2.62 - 2.75 (m, 4 H) 2.78 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=13.0, 4.0 Hz, 1 H) 3.09 (dd, J=8.3, 3.8 Hz, 1 H) 3.26 (br d, J=11.3 Hz, 1 H) 3.30 (t, J=2.6 Hz, 1 H) 3.32 (br s, 1 H) 3.40 (dt, J=10.8, 5.6 Hz, 1 H) 3.56 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 3.58 - 3.65 (m, 3 H) 3.78 (br dd, J=10.8, 8.9 Hz, 1 H) 3.83 (br dd, J=7.2, 5.7 Hz, 1 H) 3.86 - 3.99 (m, 3 H) 4.01 - 4.11 (m, 3 H) 4.14 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 4.28 (dd, J=3.8, 1.5 Hz, 1 H) 4.50 (m, 1 H) 4.56 - 4.62 (m, 2 H) 4.80 (br s, 1 H) 4.86 - 4.92 (m, 2 H) 4.96 (br d, J=1.9 Hz, 1 H) 5.02 (br d, J=1.5 Hz, 1 H).

THF (92mL) 및 물 (10mL)의 혼합물 중 출발 물질 (15.4g, 14.1mmol)의 용액에 25℃에서 중합체-결합된 트리페닐포스핀 (20.4g, 2.07mmol/g, 42.2mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 70시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 유리-필터에 통과시켰다. 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 NH-실리카-겔 상 칼럼 크로마토그래피 (900g, 용리액: 헵탄 중 50%, 100% MTBE, 이어서 3%, 10% 메탄올 MTBE)에 의해 정제하여 목적 화합물 (14.1g, 13.2mmol, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. 목적 화합물을 추가로 ODS 상 칼럼 크로마토그래피 (400g, 용리액: 0.05vol% 아세트산/물 중 1%, 70%, 100% 0.05vol% 아세트산/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 디클로로메탄 (3304mL), 20wt% 염화나트륨 수용액 (661mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (1322mL)을 첨가하여 2상 혼합물을 수득하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄 (830mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (165mL)로 세척하고, 농축 건조시켜 목적 화합물 (12.4g, 11.6mmol, 88%)을 수득하였다. 화합물을 디클로로메탄 (25mL) 및 펜탄 (25mL) 중에 용해시킨 후, 용액의 절반을 0℃에서 교반하면서 펜탄 (984mL)에 첨가하여 목적 화합물을 침전시켰다. 대략 271mL의 용매를 약간 감압 하에 제거한 후, 펜탄 (246mL)을 첨가하였다. 대략 246mL의 용매를 약간 감압 하에 제거한 후, 펜탄 (246mL)을 첨가하였다. 이 혼합물에 0℃에서 교반하면서 목적 화합물 용액의 나머지 절반을 첨가하여 목적 화합물을 추가로 침전시켰다. 대략 271mL의 용매를 약간 감압 하에 제거한 후, 펜탄 (246mL)을 첨가하였다. 대략 246mL의 용매를 약간 감압 하에 제거한 후, 펜탄 (246mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 40℃에서 건조시켜 목적 화합물 (11.5g, 93%)을 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, 메탄올-d₄) δ ppm 0.98 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.02 (m, 1 H) 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.28 - 1.45 (m, 5 H) 1.46 - 1.59 (m, 4 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.65 - 1.71 (m, 1 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 2 H) 1.91 (dt, J=14.9, 3.1 Hz, 1 H) 1.94 - 2.11 (m, 8 H) 2.14 - 2.34 (m, 9 H) 2.39 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=17.4, 1.9 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=17.6, 9.6 Hz, 1 H) 2.69 (dd, J=13.2, 4.2 Hz, 1 H) 2.79 (ddq, J=15.9, 7.6, 2.0 Hz, 1 H) 2.92 (dd, J=13.2, 8.3 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=9.6, 1.7 Hz, 1 H) 3.21 (dd, J=6.4, 4.9 Hz, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.34 (dd, J=8.3, 4.15 Hz, 1 H) 3.58 (br. s., 1 H) 3.60 (br.d, J=11.3 Hz, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 2 H) 3.80 (br. s., 1 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 4.03 - 4.13 (m, 4 H) 4.17 (dd, J=6.4, 4.9 Hz, 1 H) 4.24 (ddd, J=11.3, 4.5, 1.5 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=4.0, 1.9 Hz, 1 H) 4.32 (td, J=10.2, 4.2 Hz, 1 H) 4.44 (br. d, J=11.0 Hz, 1 H) 4.59 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J=7.4, 4.7 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 4.80 (br. s., 1 H) 4.87 (s, 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 5.05 (br.d, J=1.1 Hz, 1 H).

등가물 및 범주

청구범위에서 단수표현은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원들 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다.

게다가, 본 발명은 열거된 청구항 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 항목 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 대해 종속항인 임의의 청구항은 동일 기반 청구항에 대해 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 1개 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급된 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다.

또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도된다는 것에 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점들이 포함된다. 게다가, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.

본 출원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 제외가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 제외될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims

화학식 (H3-N3)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 (H3-A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

여기서
R¹, R², R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P6은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실 또는 산소 보호기이고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, 화학식 (H3-L)의 화합물 또는 그의 염을 아지드의 존재 하에 반응시켜 화학식 (H3-N3)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
R^L은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아실이고;
R¹, R², R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P6은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제2항에 있어서, 화학식 (H3-OH)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 X^L-R^L의 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (H3-L)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
R^L은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아실이고;
X^L은 할로겐 또는 이탈기이고;
R¹, R², R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P6은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (H3-2-II)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 (H3-2-I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

여기서
R¹, R², R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P4, R^P5 및 R^P6은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (L-2-6)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (H3-2-II)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (H3-2-II)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

여기서
R^S는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;
R¹, R², R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P4, R^P5 및 R^P6은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제5항에 있어서, 화학식 (H3-2-II)의 화합물 또는 그의 염의 1개 이상의 산소 원자를 탈보호시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
화학식 (R-4-11B)의 화합물 또는 그의 염을 친핵체의 존재 하에 반응시켜 기 -OR^P7을 기 -X¹로 치환하는 단계를 포함하는, 화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

여기서
X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P5는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^P7은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^P5 및 R^P7은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (L-5-7B)의 화합물 또는 그의 염을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L-2-6)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

여기서
R^S는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 단계를 포함하는, 화합물 (1) 또는 그의 염의 제조 방법.
제1항 또는 제9항에 있어서,
환원 단계가 포스핀 시약의 존재 하에 수행되는 것;
상기 포스핀 시약이 트리페닐포스핀 (Ph₃P)인 것;
상기 포스핀 시약이 중합체-결합된 트리페닐포스핀인 것; 및
적어도 1 당량의 포스핀 시약이 존재하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 반응을 THF 및 물 중에서 수행하는 것인 방법.
제1항 또는 제9항에 있어서, 생성물 또는 그의 염을 정제하고, 침전에 의해 단리하는 것인 방법.
제9항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 아지드의 존재 하에 반응시켜 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
R^L은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아실이다.
제2항 또는 제13항에 있어서,
아지드가 아지드화나트륨, 아지드화칼륨 또는 테트라알킬암모늄 아지드 염인 것;
아지드가 테트라알킬암모늄 아지드인 것; 및
아지드가 테트라부틸암모늄 아지드 ([n-Bu₄N]N₃)인 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서, 반응을 톨루엔 중에서 수행하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 화합물 (2) 또는 그의 염을 화학식 X^L-R^L의 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
X^L은 할로겐 또는 이탈기이고;
R^L은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아실이다.
제3항 또는 제16항에 있어서,
화학식 X^L-R^L의 시약이 술포닐 할라이드이고; R^L이 치환된 또는 비치환된 술포닐이고; X^L이 할로겐인 것;
화학식 X^L-R^L의 시약이 술포닐 클로라이드이고; R^L이 치환된 또는 비치환된 술포닐인 것; 및
화학식 X^L-R^L의 시약이 토실 클로라이드 (TsCl)인 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서,
반응을 염기의 존재 하에 수행하는 것;
상기 염기가 트리알킬아민 염기, 피리딘 염기 또는 이미다졸 염기인 것;
상기 염기가 트리알킬아민 염기인 것; 및
상기 염기가 트리에틸아민 (TEA)인 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서,
반응을 루이스 산의 존재 하에 수행하는 것; 및
루이스 산이 디부틸주석 옥시드 (Bu₂SnO)인 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제3항 또는 제16항에 있어서, 반응을 TsCl, TEA 및 디부틸주석 옥시드 (Bu₂SnO)의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 반응을 디클로로메탄 (DCM) 중에서 수행하는 것인 방법.
하기 화학식의 화합물 (C) 또는 그의 염을 고리화하는 단계를 포함하는, 화합물 (2) 또는 그의 염의 제조 방법.
제4항 또는 제22항에 있어서,
고리화 단계를 산의 존재 하에 수행하는 것;
상기 산이 피리디늄 염인 것; 및
상기 산이 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS)인 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 반응을 디클로로메탄 (DCM) 중에서 수행하는 것인 방법.
제22항에 있어서,
1개 이상의 유리 히드록실 기가 산소 보호기로 치환되는 것; 및
상기 1개 이상의 산소 보호기가 실릴 보호기인 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
화학식 (E-L)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (E-R)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

여기서
R^S는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;
R^P4, R^P5 및 R^P6은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제5항 또는 제26항에 있어서, 커플링 단계를 니켈 및 지르코늄의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
제27항에 있어서,
니켈이 니켈 착물인 것;
니켈이 니켈(II) 또는 니켈(0) 착물인 것;
상기 니켈 착물이 화학식: NiX₂·(리간드)를 갖고; 여기서 X는 할로겐이고, "리간드"는 두자리 리간드인 것;
용액 중 니켈 공급원 및 "리간드"의 착물화 후에 상기 니켈 착물을 사용하는 것;
상기 니켈 공급원이 NiCl₂이고; "리간드"가 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (tbbpy)이고; 니켈 착물이 화학식 NiCl₂·(tbbpy)를 갖는 것;
상기 니켈 공급원이 NiBr₂이고; "리간드"가 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (tbbpy)이고; 니켈 착물이 화학식 NiBr₂·(tbbpy)를 갖는 것;
니켈이 촉매량으로 존재하는 것;
니켈이 1-50 mol%로 존재하는 것; 및
니켈이 1-10 mol%로 존재하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제28항에 있어서,
지르코늄이 지르코늄 착물인 것;
상기 지르코늄 착물이 화학식: (리간드)_nZrX₂를 갖고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, X는 할로겐인 것;
상기 지르코늄 착물이 Cp₂ZrCl₂인 것;
지르코늄이 화학량론적 양 또는 과량으로 존재하는 것; 및
지르코늄이 약 1 내지 약 4 당량으로 존재하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제29항에 있어서,
커플링 단계를 아연 또는 망가니즈의 존재 하에 수행하는 것;
커플링 단계를 망가니즈 금속의 존재 하에 수행하는 것; 및
상기 망가니즈가 과량으로 존재하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제30항에 있어서, 커플링 단계를 트리에틸실릴 클로라이드 (TESCl)의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
제30항에 있어서, 커플링 단계를 염기 또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
제5항 또는 제26항에 있어서, 커플링 단계를 NiBr₂·(tbbpy), Cp₂ZrCl₂ 및 망가니즈 금속의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 화학식 (L-2-6)의 화합물 또는 그의 염을 용액 중 화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염, Cp₂ZrCl₂ 및 망가니즈 금속과 혼합하고; 이어서 NiBr₂·(tbbpy)를 첨가하여 커플링 단계를 수행하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 화학식 (E-L)의 화합물 또는 그의 염을 용액 중 화학식 (E-R)의 화합물 또는 그의 염, Cp₂ZrCl₂ 및 망가니즈 금속과 혼합하고; 이어서 NiBr₂·(tbbpy)를 첨가하여 커플링 단계를 수행하는 것인 방법.
제33항에 있어서,
커플링 단계를 1종 이상의 용매 중에서 수행하는 것; 및
커플링 단계를 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI) 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제33항에 있어서,
커플링 단계를 실온에서 또는 대략 실온에서 수행하는 것;
커플링 단계를 실온 초과의 온도에서 수행하는 것; 및
커플링 단계를 대략 30℃에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서, 화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 하기 화학식의 화합물 (C) 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제6항 또는 제38항에 있어서,
R^P6, R^P5 및 R^P4가 실릴 보호기이고; 탈보호 단계를 플루오라이드 공급원의 존재 하에 수행하는 것; 및
상기 플루오라이드 공급원이 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)인 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제39항에 있어서, 반응을 이미다졸 히드로클로라이드의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
제40항에 있어서, 반응을 THF 중에서 수행하는 것인 방법.
화학식 (E-R-1)의 화합물 또는 그의 염을 친핵체의 존재 하에 반응시켜 기 -OR^P7을 기 -X¹로 치환하는 단계를 포함하는, 화학식 (E-R)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

여기서
X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;
R^P5는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^P7은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^P5 및 R^P7은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제7항 또는 제42항에 있어서,
X¹이 -I이고; 반응을 아이오다이드 염의 존재 하에 수행하는 것; 및
상기 아이오다이드 염이 아이오딘화나트륨 (NaI)인 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제43항에 있어서, 반응을 DMI 중에서 수행하는 것인 방법.
화학식 (E-L-1)의 화합물 또는 그의 염을 티올화제의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (E-L)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

여기서
R^S는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제8항 또는 제45항에 있어서,
티올화제가 화학식 (R^SS)₂를 갖는 것;
티올화제가 화학식 (피리딘-S)₂를 갖는 것; 및
티올화제가
인 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제46항에 있어서,
티올화 단계를 포스핀 시약의 존재 하에 수행하는 것; 및
상기 포스핀 시약이 트리페닐포스핀 (Ph₃P)인 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제45항에 있어서, 티올화 단계를 티올화제:
및 PPh₃의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
제48항에 있어서, 티올화 단계를 아세토니트릴 (MeCN) 중에서 수행하는 것인 방법.
제13항 또는 제16항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 하기 또는 그의 염인 방법.
제26항 또는 제38항에 있어서, 화학식 (E-1)의 화합물이 하기 또는 그의 염인 방법.
제26항, 제38항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (E-R)의 화합물이 하기 또는 그의 염인 방법.
제42항에 있어서, 화학식 (E-R-1)의 화합물이 하기 또는 그의 염인 방법.
제26항, 제38항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (E-L)의 화합물이 하기 또는 그의 염인 방법.
제45항에 있어서, 화학식 (E-L-1)의 화합물이 하기 또는 그의 염인 방법.
하기 화학식의 화합물 (B) 또는 그의 염.
하기 화학식의 화합물 (A) 또는 그의 염.

여기서
R¹은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아실이다.
하기 화학식의 화합물 (2) 또는 그의 염.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R^P4, R^P5 및 R^P6은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제59항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 (C) 또는 그의 염.
화학식 (E-R)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;
R^P5는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
화학식 (E-R-1)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R^P5는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^P7은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^P5 및 R^P7은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (E-R-2)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (E-R-7)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
화학식 (E-R-4)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (E-R-6)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
X³은 할로겐 또는 이탈기이고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
화학식 (E-R-8)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
화학식 (E-R-9)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (E-R-11)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5, R^P8 및 R^P9는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 2개의 R^P9 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
화학식 (E-R-15)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
화학식 (E-R-16)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
화학식 (E-R-17)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (E-R-19)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (E-R-22)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (E-L)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R^S는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제75항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
화학식 (E-L-1)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
화학식 (E-L-2)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
화학식 (E-L-5)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (E-L-6)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (E-L-7)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
각 경우의 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (H3-N3)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R¹, R², R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P6은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (H3-L)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R^L은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아실이고;
R¹, R², R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P6은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제57항 또는 제83항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
화학식 (H3-2-I)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R¹, R², R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (H3-2-II)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R¹, R², R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P4, R^P5 및 R^P6은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제59항 또는 제86항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
화학식 (R-2-I)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
X¹은 할로겐 또는 이탈기이고;
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P5는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제61항 또는 제88항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

,

, 또는
화학식 (L-2-6)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R^S는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
R^P4 및 R^P6은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제75항 또는 제90항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
화학식 (R-4-11B)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
R^P5은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^P7은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^P5 및 R^P7은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제62항 또는 제92항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
화학식 (R-4-11A)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제63항 또는 제94항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

,

,

, 또는
화학식 (R-4-10)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제64항 또는 제96항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

,

, 또는
화학식 (R-4-8)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
제65항 또는 제98항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
화학식 (R-4-10B)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
X³은 할로겐 또는 이탈기이고;
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제66항 또는 제100항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

,

, 또는
화학식 (R-4-7)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제67항 또는 제102항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

,
,
, 또는
화학식 (R-4-5B)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³은 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
제68항 또는 제104항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

또는
화학식 (R-4-7A)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5, R^P8 및 R^P9는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 2개의 R^P9 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제69항 또는 제106항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

,
, 또는
화학식 (R-4-5A)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³은 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제70항 또는 제108항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

또는
화학식 (R-4-4)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³은 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P5, R^P8 및 R^P10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제71항 또는 제110항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

,
,

, 또는
화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³은 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P5 및 R^P10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
제72항 또는 제112항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

또는
화학식 (R-4-1)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R³은 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
R^P5는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
제73항 또는 제114항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
화학식 (L-5-7B)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제77항 또는 제116항에 있어서, 하기 화학식 중 하나인 화합물 또는 그의 염.

,
,

,
,

, 또는
화학식 (L-5-7A)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제78항 또는 제118항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
화학식 (L-5-6A)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (L-5-4)의 화합물 또는 그의 염.

여기서
R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각각의 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제81항 또는 제121항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
제79항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
제80항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염.
제7항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (R-4-11A)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 화학식 (R-4-11C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(b) 화학식 (R-4-11C)의 화합물 또는 그의 염을 재보호시켜 화학식 (R-4-11B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 하나 이상의 단계

여기서
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R^P7은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^P5 및 R^P7은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제42항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (E-R-2)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(b) 단계 (a)에서 생성된 화합물 또는 그의 염을 재보호시켜 화학식 (E-R-1)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 하나 이상의 단계

각 경우의 R^P5는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R^P7은 치환된 또는 비치환된 술포닐, 치환된 또는 비치환된 술피닐, 치환된 또는 비치환된 포스포릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^P5 및 R^P7은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제125항 또는 제126항에 있어서,
단계 (a)는
2개의 R^P5 기가 함께 연결되어
를 형성하고, 탈보호 단계를 산의 존재 하에 수행하는 것;
상기 산은 p-톨루엔 술폰산 (TsOH)인 것; 및
탈보호 단계를 DCM 및 MeOH 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하고,
단계 (b)는
화학식 (R-4-11B) 또는 (E-R-1)의 화합물에 있어서, -OR^P7은 술포네이트 이탈기이고, R^P5는 실릴 보호기이고, 재보호 단계를 술폰화 시약 및 염기의 존재 하에 수행하고, 이어서 실릴화 시약 및 염기의 존재 하에 수행하는 것;
-OR^P7은 -OTf이고, 상기 술폰화 시약은 Tf₂O인 것;
R^P5는 TES이고, 상기 실릴화 시약은 TESOTf인 것;
상기 염기는 아민 또는 피리딘 염기인 것;
상기 염기는 2,4,6-콜리딘인 것;
재보호 단계를 Tf₂O 및 2,4,6-콜리딘의 존재 하에 수행하고, 이어서 TESOTf 및 2,4,6-콜리딘의 존재 하에 수행하는 것; 및
재보호 단계를 DCM 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제125항에 있어서, 화학식 (R-4-10)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (R-4-11A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제126항에 있어서, 화학식 (E-R-3)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (E-R-2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
각 경우의 R^P5는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제128항 또는 제129항에 있어서,
고리화 단계를 무수물의 존재 하에 수행하는 것;
상기 무수물은 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (MNBA)인 것;
고리화 단계를 카르복실 기 -CO₂R₈또는 -CO₂H를 활성화시킬 수 있는 친핵성 시약의 존재 하에 수행하는 것;
고리화 단계를 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에 수행하는 것;
고리화 단계를 염기의 존재 하에 수행하는 것;
상기 염기는 아민 염기인 것;
상기 아민 염기는 디이소프로필 에틸아민 (DIPEA)인 것;
고리화 단계를 MNBA, DMAP, 및 DIPEA의 존재 하에 수행하는 것; 및
고리화 단계를 톨루엔 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제128항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (R-4-8)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-4-9)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (R-4-10B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 이어서

(b) 화학식 (R-4-10B)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (R-4-10)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

여기서
X³ 및 X²는 각각 독립적으로 할로겐 또는 이탈기이고;
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁶ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^X는 수소 또는 -OR^Xa이고, 여기서 R^Xa는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
R^Y는 수소 또는 -OR^Ya이고, 여기서 R^Ya는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고;
여기서 R^Xa 및 R^Ya는 그의 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제129항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (E-R-4)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (E-R-5)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (E-R-6)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 이어서

(b) 화학식 (E-R-6)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (E-R-7)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

여기서
X³ 및 X²는 각각 독립적으로 할로겐 또는 이탈기이고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제131항 또는 제132항에 있어서, 단계 (a)가
커플링 단계를 니켈, 크로뮴 및 술폰아미드 리간드의 존재 하에 수행하는 것;
상기 니켈 공급원은 (Et)₂Phen·NiCl₂인 것;
상기 술폰아미드 리간드는 (R)-4-I인 것;
상기 크로뮴 공급원은 CrCl₂인 것;
커플링 단계를 리튬 염의 존재 하에 수행하는 것;
상기 리튬 염은 염화리튬 (LiCl)인 것;
커플링 단계를 망가니즈 금속의 존재 하에 수행하는 것;
커플링 단계를 지르코늄 착물의 존재 하에 수행하는 것;
상기 지르코늄 공급원은 ZrCp₂Cl₂인 것;
커플링 단계를 염기 및/또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행하는 것;
상기 염기 및/또는 양성자 스캐빈저가 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘, 2,6-루티딘 및/또는 양성자 스폰지인 것;
커플링 단계를 (Et)₂Phen·NiCl₂, (R)-4-I, CrCl₂, LiCl, 망가니즈 금속, Cp₂ZrCl₂, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 및 양성자 스폰지의 존재 하에 수행하는 것; 및
커플링 단계를 아세토니트릴 (MeCN) 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
제131항 또는 제132항에 있어서, 단계 (b)가
고리화 단계를 산의 존재 하에 수행하는 것;
고리화 단계를 염기의 존재 하에 수행하는 것;
상기 염기는 카르보네이트인 것;
상기 염기는 탄산칼륨 (K₂CO₃)인 것; 및
고리화 단계를 MeOH 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
제131항에 있어서, 화학식 (R-4-7)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (R-4-8)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서,
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제132항에 있어서, 화학식 (E-R-8)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (E-R-4)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제135항 또는 제136항에 있어서,
환원 단계를 히드라이드 공급원의 존재 하에 수행하는 것;
상기 히드라이드 공급원이 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)인 것; 및
환원 단계를 DCM 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제135항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (R-4-5B)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-4-6)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (R-4-7A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(a-i) 화학식 (R-4-7A)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호 및 고리화하여 화학식 (R-4-7)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

여기서
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5, R^P8 및 R^P9는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 2개의 R^P9 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제136항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (E-R-9)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (E-R-10)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (E-R-11)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계: 및

(a-i) 화학식 (E-R-11)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호 및 고리화하여 화학식 (E-R-8)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

각 경우의 R^P5, R^P8 및 R^P9는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 2개의 R^P9 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제138항 또는 제139항에 있어서, 단계 (a)가
커플링 단계를 니켈, 크로뮴 및 술폰아미드 리간드의 존재 하에 수행하는 것;
상기 니켈 공급원은 (Et)₂Phen·NiCl₂인 것;
상기 술폰아미드 리간드는 (S)-4-F인 것;
상기 크로뮴 공급원은 CrCl₂인 것;
커플링 단계를 리튬 염의 존재 하에 수행하는 것;
상기 리튬 염은 염화리튬 (LiCl)인 것;
커플링 단계를 망가니즈 금속의 존재 하에 수행하는 것;
커플링 단계를 지르코늄 착물의 존재 하에 수행하는 것;
상기 지르코늄 공급원은 ZrCp₂Cl₂인 것;
커플링 단계를 염기 및/또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행하는 것;
상기 염기 및/또는 양성자 스캐빈저가 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘, 2,6-루티딘 및/또는 양성자 스폰지인 것;
커플링 단계를 (Et)₂Phen·NiiCl₂, (S)-4-F, CrCl₂, LiCl₂, 망가니즈 금속, Cp₂ZrCl₂ 및 양성자 스폰지의 존재 하에 수행하는 것; 및
커플링 단계를 아세토니트릴 (MeCN) 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
제138항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법.
(b) 화학식 (R-4-7A)의 화합물 또는 그의 염을 기 R^P5 및 R^P8을 제거하기에 충분한 조건 하에 탈보호시켜 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계;

(c) 단계 (b)에서 생성된 화합물 또는 그의 염을 탈보호 및 고리화하여 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(d) 단계 (c)에서 형성된 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 하기 화학식 R-4-7B의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

여기서
R³ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 2개의 R⁴ 기는 함께
를 형성하고;
각 경우의 R^P5 및 R^P9는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 2개의 R^P9 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제139항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법.
(b) 화학식 (E-R-11)의 화합물 또는 그의 염을 기 R^P5 및 R^P8을 제거하기에 충분한 조건 하에 탈보호시켜 화학식 (E-R-12)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계;

(c) 화학식 (E-R-12)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호 및 고리화하여 화학식 (E-R-13)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(d) 화학식 (E-R-13)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (E-R-14)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P9는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 2개의 R^P9 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제138항, 제139항, 제141항 및 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (b)는
각 경우의 R^P5 및 R^P8이 실릴 보호기이고, 탈보호 단계를 플루오라이드 공급원의 존재 하에 수행하는 것;
상기 플루오라이드 공급원이 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)인 것; 및
탈보호 단계를 THF 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하고,
단계 (a-i) 및/또는 단계 (c)는
탈보호 및 고리화 단계를 산의 존재 하에 수행하는 것;
상기 산은 루이스 산인 것;
상기 루이스 산은 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TESOTf)인 것;
상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TMSOTf)인 것;
탈보호 및 고리화 단계를 히드라이드 공급원의 존재 하에 수행하는 것;
상기 히드라이드 공급원이 트리에틸실란인 것;
탈보호 및 고리화 단계를 TESOTf 및 트리에틸실란의 존재 하에 수행하는 것; 및
탈보호 및 고리화 단계를 DCM 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하고,
단계 (d)는
화학식 (E-R-14) 또는 (R-4-7B)의 화합물에 있어서, 2개의 R^P5가 함께 연결되어
를 형성하고, 보호 단계를 케탈 및 산의 존재 하에 수행하는 것;
상기 케탈은 화학식
인 것;
상기 산은 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS)인 것;
보호 단계를 PPTS 및 화학식
의 케탈의 존재 하에 수행하는 것; 및
보호 단계를 THF 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제141항에 있어서, 화학식 (R-4-5A)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (R-4-5B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
R³은 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제142항에 있어서, 화학식 (E-R-15)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (E-R-9)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제144항 또는 제145항에 있어서,
환원 단계를 히드라이드 공급원의 존재 하에 수행하는 것;
상기 히드라이드 공급원이 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)인 것; 및
환원 단계를 DCM 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제144항에 있어서, 화학식 (R-4-4)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (R-4-5A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
R³은 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P5, R^P8 및 R^P10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제145항에 있어서, 화학식 (E-R-16)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (E-R-15)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제147항 또는 제148항에 있어서,
고리화 단계를 염기의 존재 하에 수행하는 것;
상기 염기는 포스페이트인 것;
상기 염기는 인산칼륨 (K₃PO₄)인 것;
고리화 단계를 크라운 에테르의 존재 하에 수행하는 것;
상기 크라운 에테르는 18-크라운-6인 것;
고리화 단계를 K₃PO₄ 및 18-크라운-6의 존재 하에 수행하는 것; 및
고리화 단계를 톨루엔 및 MeOAc 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법:
제147항에 있어서, 화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-4-3)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (R-4-4)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;
R³은 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P5 및 R^P10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제148항에 있어서, 화학식 (E-R-17)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (R-4-3)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (E-R-18)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;
각 경우의 R^P5 및 R^P10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제150항 또는 제151항에 있어서, 커플링 단계가
커플링 단계를 니켈, 크로뮴 및 술폰아미드 리간드의 존재 하에 수행하는 것;
상기 니켈 공급원은 (Et)₂Phen·NiCl₂인 것;
상기 술폰아미드 리간드는 (S)-4-E인 것;
상기 크로뮴 공급원은 CrCl₂인 것;
커플링 단계를 리튬 염의 존재 하에 수행하는 것;
상기 리튬 염은 염화리튬 (LiCl)인 것;
커플링 단계를 망가니즈 금속의 존재 하에 수행하는 것;
커플링 단계를 지르코늄 착물의 존재 하에 수행하는 것;
상기 지르코늄 공급원은 ZrCp₂Cl₂인 것;
커플링 단계를 염기 및/또는 양성자 스캐빈저의 존재 하에 수행하는 것;
상기 염기 및/또는 양성자 스캐빈저가 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘, 2,6-루티딘 및/또는 양성자 스폰지인 것;
커플링 단계를 (Et)₂Phen·NiCl₂, (S)-4-E, CrCl₂, LiCl, 망가니즈 금속, Cp₂ZrCl₂, 2,6-루티딘, 및 양성자 스폰지의 존재 하에 수행하는 것; 및
커플링 단계를 MeCN의 존재 하에 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
제150항에 있어서, 화학식 (R-4-1)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
R³은 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P5 및 R^P10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
제150항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (R-4-1)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (R-4-2A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계;

(b) 화학식 (R-4-2A)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화하여 (화학식 R-4-2B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계;

(c) 화학식 (R-4-2B)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (R-4-2C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(d) 화학식 (R-4-2C)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (R-4-2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

여기서
R³은 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P5 및 R^P10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
제151항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (E-R-19)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 (E-R-20)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계;

(b) 화학식 (E-R-20)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화하여 화학식 (E-R-21)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계;

(c) 화학식 (E-R-21)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (E-R-22)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(d) 화학식 (E-R-22)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (E-R-17)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

여기서
각 경우의 R^P5 및 R^P10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P5 기는 개재 원자와 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
제154항 또는 제155항에 있어서,
단계 (a)는
환원 단계를 히드라이드 공급원의 존재 하에 수행하는 것;
상기 히드라이드 공급원이 수소화붕소리튬 (LiBH₄)인 것;
상기 히드라이드 공급원이 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)인 것; 및
환원 단계를 톨루엔 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하고,
단계 (b)는
올레핀화 단계를 올레핀화 시약 및 염기의 존재 하에 수행하는 것;
상기 올레핀화 시약은 Ph₃PCH₃Br인 것;
상기 염기는 t-BuOK인 것;
올레핀화 단계를 Ph₃PCH₃Br 및 t-BuOK의 존재 하에 수행하는 것; 및
올레핀화 단계를 THF 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하고,
단계 (c)는
R^P10이 실릴 보호기이고, 보호 단계를 실릴화 시약 및 염기의 존재 하에 수행되는 것;
R^P10은 TES이고, 상기 실릴화 시약은 TESOTf인 것;
상기 염기는 트리에틸아민 (TEA)인 것;
R^P10은 TES이고, 보호 단계를 TESOTf 및 TEA의 존재 하에 수행하는 것; 및
보호 단계를 THF 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하고,
단계 (d)는
산화 단계가 존슨-르뮤 산화성 절단인 것;
산화 단계를 사산화오스뮴 (OsO₄) 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)의 존재하에 수행하고, 이어서 과아이오딘산나트륨 (NaIO₄)의 존재 하에 수행하는 것; 및
산화 단계를 THF, 아세톤 및/또는 물의 존재 하에 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 화학식 (L-5-7A)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (L-5-7B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제45항에 있어서, 화학식 (E-L-2)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 화학식 (E-L-1)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제157항 또는 제158항에 있어서,
고리화 단계를 염기의 존재 하에 수행하는 것;
상기 염기는 아미딘 또는 구아니딘 염기인 것;
상기 염기는 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (DBU)인 것;
고리화 단계를 리튬 염의 존재 하에 수행하는 것;
상기 리튬 염은 브로민화리튬 (LiBr)인 것;
고리화 단계를 R⁸OAc의 존재 하에 수행하는 것;
고리화 단계를 DBU, LiBr, 및 AcOBn의 존재 하에 수행하는 것; 및
고리화 단계를 아세토니트릴 (MeCN) 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법
제157항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (L-5-7B)의 화합물 또는 그의 염을 R^P4및 R⁸ 기를 제거하기에 충분한 조건 하에 탈보호시켜 화학식 (L-5-7C)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(b) 화학식 (L-5-7C)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (L-5-7D)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

여기서
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제158항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (E-L-1)의 화합물 또는 그의 염을 R^P4 및 R⁸ 기를 제거하기에 충분한 조건 하에 탈보호시켜 화학식 (E-L-3)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(b) 화학식 (E-L-3)의 화합물 또는 그의 염을 보호시켜 화학식 (E-L-4)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
제160항 또는 제161항에 있어서,
단계 (a)는
R^P4 및 R⁸은 치환된 또는 비치환된 벤질 보호기이고, 탈보호 단계를 H₂ 및 Pd/C의 존재 하에 수행하는 것;
R^P4는 MPM이고, R₈은 Bn이고, 탈보호 단계를 H₂ 및 Pd/C의 존재 하에 수행하는 것; 및
탈보호 단계를 i-PrOAc 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하고,
단계 (b)는
화학식 (E-L-4) 또는 (L-5-7D)의 화합물에 있어서, R^P4는 실릴 보호기이고, 보호 단계를 실릴화제 및 염기의 존재 하에 수행하는 것;
R^P4는 TES이고, 상기 실릴화 시약은 TESCl인 것;
상기 염기는 이미다졸인 것; 및
보호 단계를 DMF 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제160항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (L-5-6A)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (L-5-6B)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(b) 화학식 (L-5-6B)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (L-5-7A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

여기서
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제 161항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 화학식 (E-L-5)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 화학식 (E-L-6)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및

(b) 화학식 (E-L-6)의 화합물 또는 그의 염을 올레핀화 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (E-L-2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계

여기서
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이다.
제163항 또는 제164항에 있어서,
단계 (a)는
산화 단계가 존슨-르뮤 산화성 절단인 것;
산화 단계를 (OsO₄) 또는 오스뮴산칼륨 (VI) 탈수화물 (K₂OsO₄), 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)의 존재 하에 수행하는 것;
산화 단계를 납 착물의 존재 하에 수행하는 것;
상기 납 착물은 아세트산납 (Pb(OAc)₄)인 것;
산화 단계를 과아이오딘산나트륨 (NaIO₄)의 존재 하에 수행하는 것;
산화 단계를 K₂OsO₄ 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)의 존재 하에 수행하고, 이어서 과아이오딘산나트륨 (NaIO₄)의 존재 하에 수행하는 것; 및
산화 단계를 아세톤 및/또는 물의 존재 하에 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하고,
단계 (b)는
올레핀화 시약은 화학식 (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸인 것;
올레핀화 시약은 화학식 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸인 것;
올레핀화 단계를 염기의 존재 하에 수행하는 것;
상기 염기는 포스페이트인 것;
상기 염기는 인산칼륨 (K₃PO₄)인 것;
올레핀화 단계를 (MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn 및 K₃PO₄의 존재 하에 수행하는 것; 및
올레핀화 단계를 톨루엔의 존재 하에 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
제163항에 있어서, 화학식 (L-5-4)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (L-5-5)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (L-5-6A)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제164항에 있어서, 화학식 (E-L-7)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (E-L-8)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (E-L-5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

여기서
X⁴는 할로겐 또는 이탈기이고;
각 경우의 R^P4 및 R^P6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아실, 또는 산소 보호기이고; 여기서 2개의 R^P6은 개재 원자와 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
제166항 또는 제167항에 있어서,
커플링 단계를 유기리튬의 존재 하에 수행하는 것;
유기리튬은 tert-부틸리튬인 것;
유기리튬은 sec-부틸리튬인 것; 및
커플링 단계를 THF 중에서 수행하는 것
중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
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