JP2015503525A - ２−（（２ｓ，３ｓ，４ｒ，５ｒ）−５−（（ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロプ−１−イル）−４−メトキシ−３−（フェニルスルホニルメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアルデヒド誘導体およびこれらを調製するためのプロセス - Google Patents

Abstract

次に示す式１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書に記載した通りである）の化合物を開示する。式１の化合物を調製するためのプロセスおよびそこに使用される中間体も開示する。式１の化合物は、エリブリン等のハリコンドリン類縁体の調製に有用な可能性がある。

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１１年１２月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／５８１，１６４号明細書の利益および優先権を主張するものである。上記特許出願の内容を本明細書の詳細な説明の一部を構成するものとしてここに明示的に援用する。

本明細書は、本明細書に開示する式１のテトラヒドロフラン−２−イルアセトアルデヒド誘導体およびこれを調製するためのプロセスに関する。

抗ガン作用および抗有糸分裂作用を有するハリンコンドリン（Ｈａｌｉｎｃｈｏｎｄｒｉｎ）類縁体が開示されている（米国特許第６，２１４，８６５号明細書、当該明細書を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。その中でも特に、海綿であるクロイソカイメン（ハリコンドリア・オカダイ（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉａ ｏｋａｄａｉ））から最初に単離された物質であるハリコンドリン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）Ｂは、強力な抗ガン剤であると報告されている（米国特許第６，２１４，８６５号明細書、国際公開第２００５／１１８５６５Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２００９／１２４２３７Ａ１号パンフレット、これらをすべて本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。さらに、ハリコンドリンＢ類縁体であるエリブリン（Ｅｒｉｂｕｌｉｎ）が強力な抗ガン性を有していることも報告されている（国際公開第２００９／１２４２３７Ａ１号パンフレット、当該明細書を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。

過去に記載された合成手法（米国特許第６，２１４，８６５号明細書、国際公開第２００９／１２４２３７Ａ１号パンフレット、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，５５５１およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１，１５６４２、これらをすべて本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）には、エリブリンの大環状構造をまず先に構築しておいてからＣ２７〜Ｃ３５フラグメントに窒素を導入することが含まれている。この種の手法を用いると、合成の終盤すなわちＣ１〜Ｃ１３フラグメントおよびＣ１４〜Ｃ２６フラグメントに相当する構成単位を導入した後に合成ステップが追加される可能性がある。これらのフラグメントの合成は長時間を要するうえに複雑であり、合成ステップを追加するということは、その都度製造コストが増加する可能性を示唆している。その上、エリブリンには細胞毒性があるため、窒素の導入が終盤に行われると、安全を確保するための特殊な封じ込め（ｓｐｅｃｉａｌ ｓａｆｅｔｙ ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）が必要となり得るステップの数が大幅に増加することになり、それによって処理量が制限される可能性があるうえに、医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（ＡＰＩ）の製造コストが増大する可能性もある。

ハリコンドリンおよびその類縁体（エリブリンを含む）を調製するためのプロセスに使用することができる、Ｃ２７〜Ｃ３５フラグメントに相当する化合物が当該技術分野において必要とされている。さらに、ハリコンドリンおよびその類縁体を調製する合成経路の収束性の向上に役立ち、したがって、Ｃ１〜Ｃ１３フラグメントおよびＣ１４〜Ｃ２６フラグメントの必要量の低減にも役立つ化合物が当該技術分野において必要とされている。さらに、ハリコンドリンおよびその類縁体の調製において、安全確保のための封じ込めが必要となり得るステップ数の低減に役立つ化合物が当該技術分野において必要とされている。さらに、この種の化合物を調製するためのプロセスが当該技術分野において必要とされている。

一態様においては、本明細書は、式１：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、本明細書に記載する通りである）の化合物を開示する。

他の態様においては、本明細書は、式３：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は、本明細書に記載する通りである）の化合物を開示する。

さらなる態様においては、本明細書は、式４：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は、本明細書に記載する通りである）の化合物を開示する。

さらなる他の態様においては、本明細書は、式１、式３および式４の化合物を調製するためのプロセスを開示する。

例示的な実施形態の説明
上述したように、一態様においては、本明細書は、式１：

（式中、
Ｒ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＲ^８Ｒ^８’、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１０（式中、
Ｒ^８およびＲ^８’は、それぞれ独立に、Ｈまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、１つ以上のヘテロ原子を有し、
Ｒ^９は、ＨまたはＯＲ^１１（式中、Ｒ^１１は、Ｈまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、１つ以上のヘテロ原子を有する）であり、
Ｒ^１０は、Ｈまたはアルコール保護基である）であり、
Ｒ^２は、Ｈまたはアルコール保護基であり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｈ、シリル基、アシル基、スルホニル基もしくはアルコキシカルボニル基であるかまたは
Ｒ^２とＲ^３およびＲ^４の一方とが一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、Ｈまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により１つ以上のヘテロ原子を有する）を形成し、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＲ^１４もしくは−ＣＨ_２ＳＯ_２−ＡｒであるかまたはＲ^５およびＲ^６が一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ_２−Ａｒ（式中、
Ｒ^１４は、Ｈまたはアルコール保護基であり、
Ａｒは、アリール基である）を形成し、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルである）の化合物を開示する。

一実施形態においては、本化合物は、式１’：

に示す立体配置を有する。

本明細書において用いられる「炭化水素」という語は、全体として炭素主鎖により結合している水素および炭素を含む基を指すが、場合によりヘテロ原子を含んでいてもよい。したがって、本出願においては、メチル、エトキシエチル、２−ピリジルおよびトリフルオロメチル等の基はヒドロカルビルと見なされる。ヒドロカルビル基としては、これらに限定されるものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびこれらの組合せが挙げられる。

本明細書において用いられる「ヘテロ原子」という語は、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素および硫黄である。

本明細書において用いられる「アルコール保護基」という語は特に限定されないが、当業者が理解しているべきであるかまたは当業者が決定することができる（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７参照）。一実施形態における非限定的な例としては、保護基は、エステル、エーテルを形成するかまたはシリル保護基である。さらなる実施形態における非限定的な例としては、形成されるエステルは、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）またはピバロイル（Ｐｉｖ）である。他の実施形態における非限定的な例としては、形成されるエーテル保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）等である。さらなる他の実施形態における非限定的な例としては、形成されるシリル保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）である。

本明細書において用いられる「シリル基」という語は特に限定されないが、当業者が理解しているべきである。一実施形態における非限定的な例としては、シリル基は、一般式「Ｒ_３Ｓｉ−」（式中、Ｒは炭化水素である）を指し、上述のシリル保護基を挙げることができる。さらなる実施形態における非限定的な例としては、シリル基は、場合により、１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。

本明細書において用いられる「アシル基」という語は特に限定されないが、当業者が理解しているべきである。一実施形態における非限定的な例としては、アシル基は、一般式「ＲＣ（＝Ｏ）−」（式中、Ｒは、炭化水素である）を指し、上述したアシル保護基も包含することができる。

本明細書において用いられる「スルホニル基」という語は特に限定されないが、当業者が理解しているべきである。一実施形態における非限定的な例としては、スルホニル基は、一般式「ＲＳＯ_２−」（式中、Ｒは炭化水素である）を指す。さらなる実施形態における非限定的な例としては、スルホニル基は、場合により１つ以上のヘテロ原子を有する。

本明細書において用いられる「アルコキシカルボニル基」という語は特に限定されないが、当業者が理解しているべきである。一実施形態における非限定的な例としては、アルコキシカルボニル基は、一般式「Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」（式中、Ｒは、炭化水素である）を指す。

本明細書において用いられる「アルキル」という語は特に限定されないが、当業者が理解しているべきであり、これは、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含み、トリフルオロメチルや２，２，２−トリフルオロエチル等のハロアルキル基を含む、置換または無置換の飽和炭化水素基を指す。一実施形態における非限定的な例としては、アルキル基はＣ_１〜６アルキルである。

本明細書によるＣ_１〜６アルキルという語は特に限定されないが、当業者が理解しているべきである。非限定的な例としては、Ｃ_１〜６アルキルは、任意の直鎖または分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２−エチルプロピル、１，２−ジメチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチルまたは３−メチルペンチルとすることができる。

本明細書において用いられる「アリール」という語は特に限定されないが、当業者が理解しているべきである。一実施形態における非限定的な例としては、アリール基はＣ_６〜１４アリールである。他の実施形態における非限定的な例としては、アリールとして、５−、６−および７−員環の、置換または無置換の、環の各原子が炭素である、単環式芳香族基が挙げられる。「アリール」という語はまた、２以上の環を有し、隣接している２つの環の間で２個以上の炭素を共有しており、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／または複素環であってもよい、多環系も含む。アリールとしては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン、アントラセンおよびフェナントレンが挙げられる。

他の態様においては、本明細書は、上述した式１の化合物を調製するためのプロセスであって、
−式１ａ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記と同義である）の化合物を生成するために、式２の化合物の末端アルコールをアミンに変換するステップを含むプロセスに関する。

アルコール基をアミン基に変換するためのプロセスは特に限定されない。一実施形態における非限定的な例としては、この変換は、アルコールを脱離基に変換することにより中間体を生成した後、脱離基をアミンまたは他の窒素系求核剤で置換することにより式１の化合物を生成することによって実施される。

本明細書に開示した脱離基は、結合切断ステップにおいて分子から脱離させることができる分子鎖片または安定な化学種である。本明細書による脱離基は特に限定されないが、当業者が理解しているべきであるかまたは当業者が決定することができる。脱離基の解離しやすさは共役酸のｐＫ_ａと相関関係にあり、ｐＫ_ａが低いほど、結合している脱離基の能力が高い。脱離基の例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン化物またはスルホン酸エステルが挙げられる。ハロゲン化物としては、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを挙げることができる。スルホン酸エステルの例としては、これらに限定されるものではないが、ノナフラート、トリフラート、フルオロスルホナート、トシラート、メシラートまたはベシラートを挙げることができる。一実施形態における非限定的な例としては、脱離基は、メシラートまたはトシラートである。

アミンまたはアミンの生成に使用される他の窒素系求核剤は特に限定されない。一実施形態における非限定的な例としては、置換反応に使用されるアミンはアンモニアである。他の実施形態における非限定的な例としては、窒素系求核剤はアジドである。使用されるアジドも特に限定されないが、一実施形態においては、例えば、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ_３）を用いることができる。

本明細書に記載する反応に使用される有機溶媒は特に限定されないが、当業者が理解しているべきであるかまたは当業者が決定することができる。使用される具体的な溶媒は、反応体および実施される反応に応じて異なる、反応を進行させる溶媒になるであろう。一実施形態における非限定的な例としては、アミノ化は、アンモニアを使用し、メタノールを溶媒として用いて実施される。

一実施形態においては、アミノ化によって式１ａの化合物（Ｒ^２はＨである）が生成した後、化合物のヒドロキシル官能基およびアミン官能基が保護される。このアルコール基を保護するために、上述したアルコール保護基を使用することができる（Ｒ^２は上記と同義である）。

本明細書において用いられるアミン保護基は特に限定されないが、当業者が理解しているべきである（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７参照）。一実施形態における非限定的なアミン保護基の例としては、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、カルバメート、（２−トリメチルシリル）エタンスルホニル（ＳＥＳ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）またはｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）を挙げることができる。さらなる実施形態においては、アミン保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）である。

一実施形態においては、例えば、式１の化合物において、Ｒ^１は−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２である。他の実施形態においては、例えば、式１の化合物において、Ｒ^１は−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。Ｒ^１が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである式１の化合物を生成するためのプロセスは特に限定されない。一実施形態においては、Ｒ^１が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである式１の化合物は、Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２である化合物から生成する。この変換に用いられるプロセスは特に限定されない。一実施形態における非限定的な例としては、変換は、アルケンを酸化的に開裂させることによりアルデヒドを生成することによって実施される。

アルケンを酸化的に開裂することによってアルデヒドにするプロセスは特に限定されないが、当業者が理解しているべきであるかまたは当業者が決定することができる。一実施形態における非限定的な例としては、酸化的開裂は、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムを使用するかまたはオゾン分解により実施される。

一実施形態においては、式１の化合物のＲ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＲ^１４もしくは−ＣＨ_２ＳＯ_２−ＡｒであるかまたはＲ^５およびＲ^６が一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ_２−Ａｒを形成する（ここで、Ａｒはアリールであり、Ｒ^１４はＨまたはアルコール保護基である）。さらなる実施形態においては、式１の化合物において、Ｒ^５およびＲ^６の一方が−ＣＨ_２ＳＯ_２−Ｐｈである。さらなる実施形態においては、例えば、Ｒ^５およびＲ^６の一方が−ＣＨ_２ＳＯ_２−Ｐｈであり、これが結合している炭素はＳ配置である。

式１：
（式中、Ｒ^５およびＲ^６は上記と同義である）の化合物を生成するためのプロセスは特に限定されない。一実施形態においては、例えば、式３の化合物が式１の化合物に変換される（式中、Ｒ^５およびＲ^６の一方は−ＣＨ２ＳＯ２−Ｐｈである）。

このアルコール基を式１の化合物中のＲ^５およびＲ^６（上記と同義である）に変換するプロセスは特に限定されない。一実施形態における非限定的な例としては、アルコールは、式１の化合物に変換される前に酸化されてケトン（「Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ」）になる。アルコールの酸化は特に限定されないが、当業者が理解しているべきであるかまたは当業者が決定することができる。一実施形態における非限定的な例としては、酸化は、コリンズ試薬（Ｃｏｌｌｉｎｓ ｒｅａｇｅｎｔ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）もしくはクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）等のクロム系試薬；スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化、モファット（Ｍｏｆｆａｔｔ）酸化もしくはデーリング（Ｄｏｅｒｉｎｇ）酸化等により活性化されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；またはデス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）もしくは２−ヨードキシ安息香酸等の超原子価ヨウ素化合物を用いて実施される。

アルコールをケトンに酸化した後、一実施形態における非限定的な例としては、ケトン官能基をアルケンに変換することができる。ケトンをアルケンに変換する反応は特に限定されないが、当業者が理解しているべきであるかまたは当業者が決定することができる。一実施形態における非限定的な例としては、ケトンを、ピーターソン・オレフィン化（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ）、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応等を用いてアルケンに変換することができる。さらなる実施形態における非限定的な例としては、ケトンを（ＥｔＯ）_２ＰＯＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈを用いてアルケンに変換する。

アルケンが生成した後、この化合物を還元剤を用いてアルカンに還元することができる。使用される還元剤は特に限定されないが、当業者が決定することができる。一実施形態における非限定的な例としては、還元は、ヒドリド源を使用して実施される。使用されるヒドリド源は特に限定されないが、当業者が理解しているべきであるかまたは当業者が決定することができる。一実施形態における非限定的な例としては、ヒドリド源は、ストライカー試薬（Ｓｔｒｙｋｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）（［（ＰＰｈ_３）ＣｕＨ］_６）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）である。

一実施形態においては、式１の化合物において、Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルである。さらなる実施形態における非限定的な例としては、Ｒ^７はＣ_１〜３アルキルである。さらなる実施形態における非限定的な例としては、Ｒ^７はメチルである。

ここで、式１の化合物を調製するためのプロセスを、次に示すスキーム１および２を参照しながら説明する。

Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，７５，１−１７（これを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）に記載された条件に従い、Ｄ−（＋）−グルクロノ−６，３−ラクトンから、スキーム１に示す式５の化合物を得ることができる。式５の化合物の末端アルコールをトシラート等の脱離基に変換した後、式１ｆの化合物を生成させるアミン（アンモニア等）と求核置換を行うことができる。これを１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、そしてオキサゾリジノンをピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）で保護することにより式１ｉの化合物を得る。式１ｉの化合物のアルケンは、次いで、四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを用いて酸化した後、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）と反応させることによって式１ｊのアルデヒドに変換することができる。

スキーム２に、式１の化合物を合成するための代替的なスキームを開示する。式Ｈのエポキシドは、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，１２，７４４（これを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）に開示されているものと類似の手順に従い生成することができる。式Ｈの化合物とアジド（トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ_３）等）との求核反応により、式Ｊの化合物を生成することができる。このアジドの還元を、非限定的な例としてトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）を用いて行った後、スキーム１で上述したように、アミンをＣＤＩおよびＢｏｃ_２Ｏと反応させることによって、式Ｋの化合物を生成することができる。式Ｋの化合物の求核反応を、触媒の存在下に、非限定的な例としてアリル−トリメチルシリルを用いて行うことにより、式Ｌの化合物を得る。

この種の求核反応に使用される触媒は特に限定されないが、当業者が決定することができる。一実施形態における非限定的な例としては、使用される触媒はＴｉ（ＯＰｒ^ｉ）Ｃｌ_３である。

式Ｌの化合物のアルコール基をケトンに酸化した後、ウィッティヒ型またはホーナー・ワズワース・エモンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）型の反応を行うことにより式１ｍの化合物を生成することができる。式１ｍの化合物からトリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）を用いてベンジル基（Ｂｎ）を離脱させることにより遊離ヒドロキシル基を得る。このアリールスルホニルアルケンはヒドリド源（非限定的な例としてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）を用いて還元することができる。スキーム２に示すように、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３によって二重結合が還元される。近接する遊離ヒドロキシル基が、この還元プロセスの誘導と、アリールスルホニルアルキレンを所望の立体選択性で得ることとを容易にする。次いで遊離ヒドロキシルはメチル化されて、式１ｉの化合物を生成する。式１ｉの化合物のアルケン官能基を、非限定的な例として四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、次いで過ヨウ素酸ナトリウムを用いて酸化的に開裂することにより、化合物１ｊが生成する。

他の態様においては、本明細書は、式３：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は上記と同義である）の化合物に関する。

さらなる態様においては、本明細書は、式４：

、
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は上記と同義である）の化合物に関する。

実施形態
１．式１：

（式中、
Ｒ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＲ^８Ｒ^８’、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１０（式中、
Ｒ^８およびＲ^８’ は、それぞれ独立に、Ｈまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、１つ以上のヘテロ原子を有し、
Ｒ^９は、ＨまたはＯＲ^１１（式中、Ｒ^１１はＨまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、１つ以上のヘテロ原子を有する）であり、
Ｒ^１０は、Ｈまたはアルコール保護基である）であり、
Ｒ^２は、Ｈまたはアルコール保護基であり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｈ、シリル基、アシル基、スルホニル基もしくはアルコキシカルボニル基であるかまたは
Ｒ^２とＲ^３およびＲ^４の一方とが一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、Ｈまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、１つ以上のヘテロ原子を有する）を形成し、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＲ^１４もしくは−ＣＨ_２ＳＯ_２−ＡｒであるかまたはＲ^５およびＲ^６が一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ_２−Ａｒ（式中、
Ｒ^１４は、Ｈまたはアルコール保護基であり、
Ａｒは、アリール基である）を形成し、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルである）の化合物。

２．実施形態１による化合物において、式１’：

に示す立体配置を有する化合物。

３．実施形態１または２に記載の化合物において、Ｒ^１が、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである化合物。

４．実施形態１乃至３の何れか１つに記載の化合物において、Ｒ^１が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである化合物。

５．実施形態１乃至４の何れか１つに記載の化合物において、Ｒ^２がＨ、シリル基、アシル基またはアルコキシカルボニル基である化合物。

６．実施形態１乃至５の何れか１つに記載の化合物において、Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ独立に、Ｈ、シリル基、アシル基、スルホニル基またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも一方がＨではない化合物。

７．実施形態１乃至４の何れか１つに記載の化合物において、Ｒ^２とＲ^３およびＲ^４の一方とが一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、他方のＲ^３またはＲ^４がＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基またはアルコキシカルボニル基である化合物。

８．実施形態１乃至７の何れか１つに記載の化合物において、Ｒ^５およびＲ^６の一方がＨであり、他方が−ＣＨ_２ＳＯ_２−Ａｒである化合物。

９．実施形態１乃至７の何れか１つに記載の化合物において、Ｒ^５およびＲ^６の一方がＨであり、他方が−ＣＨ_２ＳＯ_２−Ａｒであり、これらが結合している炭素がＳ配置である化合物。

１０．実施形態１乃至９の何れか１つに記載の化合物において、Ｒ^７がＣ_１〜３アルキル基である化合物。

１１．実施形態１乃至９の何れか１つに記載の化合物において、Ｒ^７がメチルである化合物。

１２．実施形態１乃至１１の何れか１つに記載の式１の化合物を調製するためのプロセスであって、
−式２：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は実施形態１と同義である）の化合物の末端アルコールをアミンまたは置換アミンに変換することにより式１の化合物を生成するステップを含むプロセス。

１３．実施形態１２に記載のプロセスにおいて、式２の化合物の１級アルコール基を脱離基に変換することにより中間体を生成した後、この中間体をアミノ化することによって式１の化合物を生成するステップを含むプロセス。

１４．実施形態１３に記載のプロセスにおいて、脱離基がスルホン酸エステル系脱離基であるプロセス。

１５．実施形態１４に記載のプロセスにおいて、スルホン酸エステル系脱離基が、ノナフラート、トリフラート、フルオロスルホナート、トシラート、メシラートまたはベシラートであるプロセス。

１６．実施形態１４に記載のプロセスにおいて、スルホン酸エステル系脱離基がトシラートであるプロセス。

１７．実施形態１３〜１６に記載のプロセスにおいて、アミノ化が、有機溶媒中でアンモニアを使用して実施されるプロセス。

１８．実施形態１７に記載のプロセスにおいて、有機溶媒がメタノールであるプロセス。

１９．実施形態１２〜１８の何れか１つに記載のプロセスにおいて、式１ａの化合物を生成するために式２の化合物を変換するステップを含むプロセス。

２０．実施形態１２〜１８の何れか１つに記載のプロセスにおいて、Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、Ｒ^４がＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）であるプロセス。

２１．実施形態１２〜２０の何れか１つに記載のプロセスにおいて、Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２である（式１ｂの化合物である）プロセス。

２２．実施形態２１に記載のプロセスにおいて、式１ｃのアルデヒドを生成するためにアルケンを酸化的に開裂するステップをさらに含むプロセス。

２３．実施形態１２〜２２の何れか１つに記載のプロセスにおいて、Ｒ^５がＨであり、Ｒ^６が−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈであるプロセス。

２４．実施形態１２〜２３の何れか１つに記載のプロセスにおいて、Ｒ^７がメチルであるプロセス。

２５．実施形態１〜１１の何れか１つに記載の式１の化合物を調製するためのプロセスであって、
−式１の化合物を生成するために式３の化合物のアルコール基を変換するステップを含むプロセス。

２６．実施形態２５に記載のプロセスにおいて、式１の化合物に変換する前にアルコールをケトンに酸化するプロセス。

２７．実施形態２６に記載のプロセスにおいて、酸化がスワーン酸化を用いて実施されるプロセス。

２８．実施形態２６または２７に記載のプロセスにおいて、式１の化合物を生成するために、ケトンに対しウィッティヒ反応またはホーナー・ワズワース・エモンス反応を行うプロセス。

２９．実施形態２８に記載のプロセスにおいて、式１ｄの化合物を生成するために、ケトンを（ＥｔＯ）_２ＰＯＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈと反応させるプロセス。

３０．実施形態２９に記載のプロセスにおいて、式１ｅの化合物を生成するためにアルケンを還元するプロセス。

３１．実施形態３０に記載のプロセスにおいて、還元が、ヒドリド源を用いて実施されるプロセス。

３２．実施形態３１に記載のプロセスにおいて、ヒドリド源がＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３であるプロセス。

３３．実施形態２５〜３２の何れか１つに記載のプロセスにおいて、Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２であるプロセス。

３４．実施形態３３に記載のプロセスにおいて、アルデヒドを生成するためにアルケンを酸化的に開裂するステップをさらに含むプロセス。

３５．実施形態２５〜３４の何れか１つに記載のプロセスにおいて、Ｒ^２およびＲ^３が−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、Ｒ^４がＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）であるプロセス。

３６．実施形態２５〜３４の何れか１つに記載のプロセスにおいて、Ｒ^２およびＲ^３が−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、Ｈまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、１つ以上のヘテロ原子を有する）を形成するプロセス。

３７．実施形態２５〜３６の何れか１つに記載のプロセスにおいて、Ｒ^７がメチルであるプロセス。

３８．実施形態２５〜３７の何れか１つに記載のプロセスにおいて、式４の化合物を式３の化合物に変換することによって式３の化合物が生成するプロセス。

３９．実施形態３８に記載のプロセスにおいて、式３の化合物を生成するための変換がアリルシランの求核付加により実施されるプロセス。

４０．実施形態３９に記載のプロセスにおいて、求核付加が、触媒の存在下にアリル−ＴＭＳ（ＴＭＳはトリメチルシリルを表す）を用いて実施されるプロセス。

４１．実施形態４０に記載のプロセスにおいて、触媒がＴｉ（ＯＰｒ^ｉ）Ｃｌ_３であるプロセス。

４２．実施形態３７〜４１の何れか１つに記載のプロセスにおいて、式５：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は実施形態１と同義である）の化合物を変換することにより式４の化合物を生成することによって式４の化合物が生成するプロセス。

４３．実施形態４２に記載のプロセスにおいて、変換が、アミンまたはアジドの求核付加によって実施される、プロセス。

４４．実施形態４３に記載のプロセスにおいて、アジドの付加により生成する中間体を還元することによって式４の化合物が生成する、プロセス。

４５．式３：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は実施形態１と同義である）の化合物。

４６．式３の化合物を調製するためのプロセスであって、実施形態３７〜４０の何れか１つに記載のプロセスを含むプロセス。

４７．式４：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は実施形態１と同義である）の化合物。

４８．式４の化合物を調製するためのプロセスであって、実施形態４２〜４４の何れか１つに記載のプロセスを含むプロセス。

４９．ハリコンドリン類縁体を調製するためのプロセスであって、実施形態１２〜４４の何れか１つに記載のプロセスを含むプロセス。

５０．エリブリンを調製するためのプロセスであって、実施形態１２〜４４の何れか１つに記載のプロセスを含むプロセス。

ここで、本発明の実施形態を開示する実施例を用いて本発明を説明するが、これらは本発明を本明細書に説明および記載したものに限定することを意図するものではない。

実施例１：式５ａの化合物の調製

Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２，７４４に記載された方法に従い、式１１の化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化することにより、式５ａのエポキシドを調製した。

実施例２

Ｎ_２雰囲気中、撹拌子およびゴム製セプタムを備えた乾燥した反応器に、化合物５ａ（１重量部）を装入した。化合物５ａを無水メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１．６容量部）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。（Ｒ，Ｒ）−サレン−Ｃｒ（ＩＩＩ）（０．０１ｅｑ、０．０３重量部）およびトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ_３）（０．５０ｅｑ、０．２５重量部）を５ａの溶液に０℃で加え、得られた反応混合物を０℃で７２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、粗生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ_２、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜７：１３）で分離することによって単体の異性体Ａ^＊（０．４９ｅｑ）およびＢ＋Ｃ（０．４９ｅｑ）を無色油状物として得た。

実施例３：式２ａの化合物の調製

Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，７５，１−１７に記載された条件に従い、Ｄ−（＋）−グルクロノ−６，３−ラクトンから式２ａのジオールを調製した。

実施例４

化合物２ａ（１重量部）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１４容量部）に溶解し、得られた溶液を内部温度が−６０℃になるように冷却する。−６０℃でトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（１．１ｅｑ、０．３重量部）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１．１ｅｑ、０．３重量部）を順次加える。反応混合物の内部温度を−５２℃未満に維持する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１）によりそれ以上の変化が認められなくなるまで反応を−６０℃で４５分間行う。水（５容量部）を加えて反応を停止し、室温まで戻し、有機層を分離する。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５容量部）でさらに抽出し、有機層を合一してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮する。粗生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ_２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜１：１）で精製することにより式Ｄの化合物を得る。

実施例５

化合物２ａ（１重量部）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５．７容量部）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却する。この２ａの溶液にピリジン（５．０ｅｑ、１．１重量部）、触媒である４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および４−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）を０℃で加える。反応混合物をゆっくりと室温まで戻し、ＴＬＣ分析（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１）によって反応が完了したことが示されるまで室温で撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５容量部）を加えて反応を停止する。有機層を分離して再度飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、次いで１Ｍ塩酸で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ_２、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ３：１〜１：１）で精製することによりＥを得る。

実施例６：式１ｅの化合物の調製

化合物ＤまたはＥ（１重量部）を７Ｎのメタノール中ＮＨ_３（３３容量部）に溶解し、３日間またはＴＬＣ分析（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１）により出発物質が消費されたことが示されるまで室温で撹拌する。揮発性物質を減圧下に除去し、粗生成物の混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再び溶解して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより１ｅの粗生成物を得る。これをさらに精製することなく使用する。

実施例７

化合物Ｅ（１重量部）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０容量部）に溶解し、この溶液にＮａＮ_３（６．５ｅｑ、０．８２重量部）を室温で加える。ＴＬＣ分析（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１）により出発物質が消費されたことが示されるまで反応混合物を５０℃で加熱する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈して層を分離する。水層をさらにジエチルエーテルで抽出し、有機層を合一してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。粗生成物Ｇをさらに精製することなく使用する。

実施例８：式１ｆの化合物の調製

粗生成物Ｇ（１重量部）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０容量部）に溶解し、この溶液にトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）（１．１ｅｑ、０．５８重量部）および水（１容量部）を加える。ＴＬＣ分析（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１）により出発物質が消費されたことが示されるまで反応混合物を室温で撹拌する。水を加えて反応を停止し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈する。層を分離して水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。有機層を合一してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮することにより１ｆの粗生成物を得る。これをさらに精製することなく使用する。

実施例９：式１ｇの化合物の調製

化合物Ｅ（１重量部）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０容量部）に溶解し、この溶液にフタルイミドカリウム（３．０ｅｑ、１．１重量部）を室温で加える。ＴＬＣ分析（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１）により出発物質が消費されたことが示されるまで反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物に水を加えることにより反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈して層を分離する。水層をさらにジエチルエーテルで抽出し、有機層を合一してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ_２、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜１：１）で精製することにより１ｇを得る。

実施例１０：式１ｈの化合物の調製

化合物１ｆ（１重量）をＣＨＣｌ_３（１１容量部）に溶解し、得られた溶液にトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（１．５ｅｑ、０．４２重量部）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．５ｅｑ、０．３３重量部）を加える。ＴＬＣ分析（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ９５：５）により出発物質が消費されたことが示されるまで反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で２回および食塩水で１回洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ_２、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン ９：１〜６：４）で精製することにより１ｈを得る。

実施例１１：式１ｉの化合物の調製

化合物１ｈ（１重量部）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７１容量部）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（１．２ｅｑ、０．２９重量部）、触媒である４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）（１．３ｅｑ、０．７１重量部）を室温で加える。ＴＬＣ分析（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン ８：２）により出発物質が消費されたことが示されるまで反応物を室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、水および１Ｍ塩酸で順次洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮することにより１ｉの粗生成物を得る。これをさらに精製することなく使用する。

実施例１２：化合物１ｊの調製

アルケン１ｉ（１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液に室温で４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（３．８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびＯｓＯ_４の溶液（水中、０．１０Ｍ、０．０２０ｅｑ）を加える。得られた混合物を１．５時間激しく撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウムの０．５Ｍ水溶液（１０ｍＬ）を加える。室温で３０分間撹拌した後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合一して食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮する。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（０．２５ｍＬ）を加えた後、激しく撹拌しながらＮａＩＯ_４（３．８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をゆっくりと加える。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を濾過して、得られた濾液を減圧下に濃縮することにより化合物１ｊの粗生成物を得る。

実施例１３：式１ｋの化合物の調製

化合物１ｉ（１重量部）をメタノール（ＭｅＯＨ）（３２容量部）に溶解し、この溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（０．２ｅｑ、０．１３重量部）を室温で加える。ＴＬＣ分析（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン ８：２）により出発物質が消費されたことが示されるまで反応物を室温で撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に分配し、有機層を分離する。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、有機層を合一してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより１ｋを得る。

実施例１４：式１ｍの化合物の調製

１ＭのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）に１ｆ（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を溶解した溶液に室温でジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を一度に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣから反応が完了したことが示された。反応混合物のｐＨが６〜７に到達するまで１Ｍ塩酸を加えて反応を停止した。減圧下に反応混合物全体の体積を半分になるまで減量した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびさらなる水（１００ｍＬ）を加えて分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一して食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮することによって淡黄色の油状物を得た。この１ｍの粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

実施例１５：式１ｎの化合物の調製

１ｍの粗生成物（６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に２，２−ジメトキシプロパン（７．７ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を一度に加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸（６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣから反応が完了したことが示された。トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、０．１１ｅｑ）を加えて反応を停止し、揮発性物質を減圧下に除去した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液として５〜１０％の勾配をつけたジクロロメタン中アセトンを用いて精製することによって１ｎを粘稠性無色油状物として得た（７９％、２工程通算）。

実施例１６：式１ｏの化合物の調製

１ｎ（５．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を室温で加えた後、ＯｓＯ_４のｔ−ＢｕＯＨ溶液（２．５％（ｗ／ｗ）、１．４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を滴下した。反応混合物を２．５時間撹拌した後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の１０％（ｗ／ｗ）水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止した。得られた混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。水層をさらなるジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一してＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮することによりジオール中間体を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

別の２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、ＮａＩＯ_４（６．９ｇ、３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物に、ジオール中間体（前ステップから）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解したものを室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応液を反応器からデカンテーションし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５〜１０％の勾配をつけたジクロロメタン中アセトンを溶離液として用いて精製することによって生成物１ｏを粘稠性無色油状物として得た（８３％、２工程通算）。

実施例１７：式１ｐの化合物の調製

アミノアルコール（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および２−（トリメチルシリル）エタンスルホニルクロリド（ＳＥＳＣｌ、０．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、１．９５ｅｑ）を一度に加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、氷浴を取り除いた。次いで反応混合物を室温（２０℃）に戻して３時間撹拌した。ＴＬＣから反応が完了したことが示された。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で停止し、さらにジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈して層を分離した。水層をさらにジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一して食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として１０〜２０％の勾配をつけたジクロロメタン中アセトン用いて精製することによってＳＥＳ保護アミノアルコール１ｐを粘稠性無色油状物として得た（５３％）。

実施例１８：式１ｑの化合物の調製

ＳＥＳ保護アミノアルコール１ｐ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（２．５ｍＬ）溶液に２，２−ジメトキシプロパン（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を一度に加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止し、さらにメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離して水層をさらにＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一してＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として５〜１０％の勾配をつけたジクロロメタン中アセトンを用いて精製することによってＳＥＳ−アセトニド保護アミノアルコール１ｑを無色油状物として得た（４６％）。

実施例１９

アジドアルコールＧの粗生成物（０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅ．）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にイミダゾール（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ−Ｃｌ）（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および触媒量のＤＭＡＰを室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止し、さらにジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離して水層をさらにジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一して食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として０〜５０％の勾配をつけたヘプタン中酢酸エチルを用いて精製することによって、ＴＢＳ保護アジドアルコールＨ（４７％）（ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を無色油状物として得た。

上述した実施形態には、特定の改変および修正を施すことが可能である。したがって、上述した実施形態は例示的なものであって限定的なものではないと見なされる。

Claims (50)

1. 式１：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＲ^８Ｒ^８’、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１０（式中、
   Ｒ^８およびＲ^８’は、それぞれ独立に、Ｈまたは炭化水素であり、前記炭化水素は、場合により、１つ以上のヘテロ原子を有し、
   Ｒ^９は、ＨまたはＯＲ^１１（式中、Ｒ^１１は、Ｈまたは炭化水素であり、前記炭化水素は、場合により、１つ以上のヘテロ原子を有する）であり、
   Ｒ^１０は、Ｈまたはアルコール保護基である）であり、
   Ｒ^２は、Ｈまたはアルコール保護基であり、
   Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｈ、シリル基、アシル基、スルホニル基もしくはアルコキシカルボニル基であるかまたは
   Ｒ^２とＲ^３およびＲ^４の一方とが一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、Ｈまたは炭化水素であり、前記炭化水素は、場合により、１つ以上のヘテロ原子を有する）を形成し、
   Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＲ^１４もしくは−ＣＨ_２ＳＯ_２−ＡｒであるかまたはＲ^５およびＲ^６が一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ_２−Ａｒ（式中、
   Ｒ^１４はＨまたはアルコール保護基であり、
   Ａｒはアリール基である）を形成し、
   Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルである）を有することを特徴とする化合物。
2. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、式１’：
   に示す立体配置を有することを特徴とする化合物。
   

   
3. 請求項１または２に記載の化合物において、Ｒ^１が、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈであることを特徴とする化合物。
4. 請求項１乃至３の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ^１が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈであることを特徴とする化合物。
5. 請求項１乃至４の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ^２が、Ｈ、シリル基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であることを特徴とする化合物。
6. 請求項１乃至５の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ独立に、Ｈ、シリル基、アシル基、スルホニル基またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも一方はＨではないことを特徴とする化合物。
7. 請求項１乃至４の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ^２とＲ^３およびＲ^４の一方とが一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、他方のＲ^３またはＲ^４が、Ｈ、シリル基、アシル基、スルホニル基またはアルコキシカルボニル基であることを特徴とする化合物。
8. 請求項１乃至７の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ^５およびＲ^６の一方がＨであり、他方が−ＣＨ_２ＳＯ_２−Ａｒであることを特徴とする化合物。
9. 請求項１乃至７の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ^５およびＲ^６の一方がＨであり、他方が−ＣＨ_２ＳＯ_２−Ａｒであり、これらが結合している炭素がＳ配置であることを特徴とする化合物。
10. 請求項１乃至９の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ^７がＣ_１〜３アルキル基であることを特徴とする化合物。
11. 請求項１乃至９の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ^７がメチルであることを特徴とする化合物。
12. 請求項１乃至１１の何れか一項に記載の式１の化合物を調製するためのプロセスであって、
    −式１：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は請求項１と同義である）の化合物を生成するために、式２の化合物の末端アルコールをアミンまたは置換アミンに変換するステップを含むことを特徴とするプロセス。
13. 請求項１２に記載のプロセスにおいて、式２の化合物の１級アルコール基を脱離基に変換することにより中間体を生成した後、式１の化合物を生成するために前記中間体をアミノ化するステップを含むことを特徴とするプロセス。
14. 請求項１３に記載のプロセスにおいて、前記脱離基がスルホン酸エステル系脱離基であることを特徴とするプロセス。
15. 請求項１４に記載のプロセスにおいて、前記スルホン酸エステル系脱離基が、ノナフラート、トリフラート、フルオロスルホナート、トシラート、メシラートまたはベシラートであることを特徴とするプロセス。
16. 請求項１４に記載のプロセスにおいて、前記スルホン酸エステル系脱離基がトシラートであることを特徴とするプロセス。
17. 請求項１３乃至１６の何れか一項に記載のプロセスにおいて、前記アミノ化が、有機溶媒中でアンモニアを使用して行われることを特徴とするプロセス。
18. 請求項１７に記載のプロセスにおいて、前記有機溶媒がメタノールであることを特徴とするプロセス。
19. 請求項１２乃至１８の何れか一項に記載のプロセスにおいて、式１ａ：
    

    

    の化合物を生成するために式２の化合物を変換するステップを含むことを特徴とするプロセス。
20. 請求項１２乃至１８の何れか一項に記載のプロセスにおいて、Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、Ｒ^４がＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）であることを特徴とするプロセス。
21. 請求項１２乃至２０の何れか一項に記載のプロセスにおいて、Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２である（式１ｂの化合物である）ことを特徴とするプロセス。
22. 請求項２１に記載のプロセスにおいて、式１ｃ：
    

    

    のアルデヒドを生成するためにアルケンを酸化的に開裂するステップをさらに含むことを特徴とするプロセス。
23. 請求項１２乃至２２の何れか一項に記載のプロセスにおいて、Ｒ^５がＨであり、Ｒ^６が−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈであることを特徴とするプロセス。
24. 請求項１２乃至２３の何れか一項に記載のプロセスにおいて、Ｒ^７がメチルであることを特徴とするプロセス。
25. 請求項１乃至１１の何れか一項に記載の式１の化合物を調製するためのプロセスにおいて、
    −式１：
    

    

    の化合物を生成するために式３の化合物のアルコール基を変換するステップを含むことを特徴とするプロセス。
26. 請求項２５に記載のプロセスにおいて、式１の化合物への変換を行う前にアルコールがケトンに酸化されることを特徴とするプロセス。
27. 請求項２６に記載のプロセスにおいて、前記酸化がスワーン酸化を用いて行われることを特徴とするプロセス。
28. 請求項２６または２７に記載のプロセスにおいて、式１の化合物を生成するために前記ケトンがウィッティヒ反応またはホーナー・ワズワース・エモンス反応に付されることを特徴とするプロセス。
29. 請求項２８に記載のプロセスにおいて、式１ｄ：
    

    

    の化合物を生成するために、前記ケトンを（ＥｔＯ）_２ＰＯＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈと反応させることを特徴とするプロセス。
30. 請求項２９に記載のプロセスにおいて、式１ｅ：
    

    

    の化合物を生成するためにアルケンを還元することを特徴とするプロセス。
31. 請求項３０に記載のプロセスにおいて、前記還元がヒドリド源を用いて行われることを特徴とするプロセス。
32. 請求項３１に記載のプロセスにおいて、前記ヒドリド源がＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３であることを特徴とするプロセス。
33. 請求項２５乃至３２の何れか一項に記載のプロセスにおいて、Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２であることを特徴とするプロセス。
34. 請求項３３に記載のプロセスにおいて、アルデヒドを生成するためにアルケンを酸化的に開裂するステップをさらに含むことを特徴とするプロセス。
35. 請求項２５乃至３４の何れか一項に記載のプロセスにおいて、Ｒ^２およびＲ^３が−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、Ｒ^４がＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）であることを特徴とするプロセス。
36. 請求項２５乃至３４の何れか一項に記載のプロセスにおいて、Ｒ^２およびＲ^３が−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、Ｈまたは炭化水素であり、前記炭化水素は、場合により１つ以上のヘテロ原子を有する）を形成し、Ｒ^４がＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）であることを特徴とするプロセス。
37. 請求項２５乃至３６の何れか一項に記載のプロセスにおいて、Ｒ^７がメチルであることを特徴とするプロセス。
38. 請求項２５乃至３７の何れか一項に記載のプロセスにおいて、式４：
    

    

    の化合物を式３の化合物に変換することによって式３の化合物が生成することを特徴とするプロセス。
39. 請求項３８に記載のプロセスにおいて、式３の化合物を生成するための前記変換が、アリルシランの求核付加を用いて行われることを特徴とするプロセス。
40. 請求項３９に記載のプロセスにおいて、前記求核付加が、触媒の存在下にアリル−ＴＭＳを用いて行われることを特徴とするプロセス。
41. 請求項４０に記載のプロセスにおいて、前記触媒がＴｉ（ＯＰｒ^ｉ）Ｃｌ_３であることを特徴とするプロセス。
42. 請求項３７乃至４１の何れか一項に記載のプロセスにおいて、式５：
    

    

    （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は請求項１と同義である）の化合物を式４の化合物に変換することによって式４の化合物が生成することを特徴とするプロセス。
43. 請求項４２に記載のプロセスにおいて、前記変換がアミンまたはアジドの求核付加により行われることを特徴とするプロセス。
44. 請求項４３に記載のプロセスにおいて、前記アジドを付加することにより生成する中間体を還元することによって式４の化合物が生成することを特徴とするプロセス。
45. 式３：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は請求項１と同義である）を有することを特徴とする化合物。
46. 式３の化合物を調製するためのプロセスであって、請求項３７乃至４０の何れか一項に記載のプロセスを含むことを特徴とするプロセス。
47. 式４：
    

    

    （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は請求項１と同義である）を有することを特徴とする化合物。
48. 式４の化合物を調製するためのプロセスであって、請求項４２乃至４４の何れか一項に記載のプロセスを含むことを特徴とするプロセス。
49. ハリコンドリン類縁体を調製するためのプロセスであって、請求項１２乃至４４の何れか一項に記載のプロセスを含むことを特徴とするプロセス。
50. エリブリンを調製するためのプロセスであって、請求項１２乃至４４の何れか一項に記載のプロセスを含むことを特徴とするプロセス。