KR101088266B1 - 카로티노이드 중간체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한카로티노이드 화합물, 아스타잔틴 및 아스타신의 제조방법 - Google Patents

카로티노이드 중간체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한카로티노이드 화합물, 아스타잔틴 및 아스타신의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101088266B1
KR101088266B1 KR1020040000328A KR20040000328A KR101088266B1 KR 101088266 B1 KR101088266 B1 KR 101088266B1 KR 1020040000328 A KR1020040000328 A KR 1020040000328A KR 20040000328 A KR20040000328 A KR 20040000328A KR 101088266 B1 KR101088266 B1 KR 101088266B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
reaction
carotenoid
astaxanthin
Prior art date
Application number
KR1020040000328A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050071927A (ko
Inventor
구상호
최세영
이시준
김정수
이동현
이재호
Original Assignee
구상호
에스케이이노베이션 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 구상호, 에스케이이노베이션 주식회사 filed Critical 구상호
Priority to KR1020040000328A priority Critical patent/KR101088266B1/ko
Publication of KR20050071927A publication Critical patent/KR20050071927A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101088266B1 publication Critical patent/KR101088266B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/713—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 카로티노이드 중간체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한 카로티노이드 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 인체에 무해한 식용색소로, 양식 어류의 착색(pigmentation)을 위해 사료 등에 첨가되는 카로틴 화합물의 일종인 아스타잔틴(astaxanthin) 및 아스타잔틴의 산화물인 아스타신(astacene)의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 쥴리아(Julia)의 설폰 화학을 이용하여 칸타잔틴(canthaxanthin)의 합성에 효율적으로 사용되는 C40 케톤 화합물로부터 케톤기에 인접한 탄소를 산화시켜 하이드록실기(-OH) 또는 그 에테르(ether) 결합 유도체가 부착된 화합물을 형성시킨 뒤, 램베르그-백클룬트(Ramberg-Backlund) 반응과 디하이드로설폰화(dehydrosulfonation) 반응을 순차적으로 적용하여 아스타잔틴 또는 아스타신을 각각 효율적으로 합성할 수 있다.
카로티노이드, 카로틴, 아스타잔틴, 아스타신, 설폰 화합물, 램베르그-백클룬트 반응

Description

카로티노이드 중간체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한 카로티노이드 화합물, 아스타잔틴 및 아스타신의 제조방법{Carotinoid intermediate compound, preparing method thereof, and method for preparing carotinoid compound, astaxanthin and astacene using the same}
본 발명은 카로티노이드 중간체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한 카로티노이드 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 인체에 무해한 식용색소로서, 양식 어류의 착색을 위하여 사료 등에 첨가되는 아스타잔틴(astaxanthin)과 아스타잔틴의 산화물인 아스타신(astacene)의 효율적인 제조방법에 관한 것이다.
하기 반응식 1의 화학식 1a로 표시되는 칸타잔틴(canthaxanthin)과 구조적으로 유사하며, 양끝의 씨클로핵센(cyclohexene) 고리에 있는 케톤기의 인접한 탄소에 하이드록실기(-OH)를 추가로 함유하는, 하기 화학식 1로 표시되는 아스타잔틴의 합성법으로는 칸타잔틴을 직접산화시켜 얻는 방법이 알려져 있다.
상기 산화반응은 케톤기의 알파 위치의 탄소에 하이드록실기를 부착시키는 반응으로, 일반적으로 케톤기의 에놀 음이온(enolate) 또는 에놀 에테르(enol ether) 형태를 친전자적(electrophilic) 성격을 갖는 산화제와 반응시켜 진행한다.
칸타잔틴으로부터 직접 산화에 의해 아스타잔틴을 합성하는 비교적 실용적인 방법으로 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 호프만-라로쉬(Hoffmann-La Roche)에 의해 개발된 방법이 있다(미국 특허 제4,585,885호).
Figure 112011030105836-pat00001
상기 반응식 1을 참조하면, 상기 화합물 1a의 칸타잔틴을 클로로 트리알킬실란(chloro trialkylsilane)과 염기 조건에서 반응시켜 트리알킬실릴 에놀 에테르(trialkylsilyl enol ether) 화합물 1b를 형성하고, 이를 친전자성(electrophilic) 산화제인 퍼에시드(peracid)와 반응시켜 케톤기에 인접한 탄소에 실옥시(siloxy)기를 부착시키고, 이를 하이드록시기(-OH)로 가수분해하여 화학식 1의 아스타잔틴을 합성하게 된다. 상기 반응은 비교적 실용적인 아스타잔틴의 합성법으로 평가받고 있지만, 불안정하며, 흡착력이 뛰어나 다루기 어려운 칸타잔틴을 합성의 시작물질로 사용하여야 하고, 항산화 작용을 하는 컨쥬게이트 폴리엔 체인의 존재 하에서 산화 반응을 진행하여야 하기 때문에 반응의 효율성이 떨어지는 문제점이 있다.
아스타잔틴을 합성하는 또 다른 방법으로서, 비교적 간단하고 제조가 용이한 유닛(unit)들을 이용하여 작용기의 변환에 따라 필요한 구조를 형성하고 이들을 결합하여 아스타잔틴을 합성하는 방법이 공지되어 있다.
즉, 하기 반응식 2에서 나타낸 바와 같이, 카로틴 화합물을 합성하는 가장 효율적인 유닛(unit)들의 결합으로 생각되는 C15 + C10 + C15으로 아스타잔틴을 합성하는 방법이 알려져 있다(Helvetica Chemica Acta 1981, 64, 2405-2418).
Figure 112011030105836-pat00002
상기 화학식 2를 참조하면, 화합물 1d의 C15 비티히 염(Wittig salt) 두 분자와 디알데히드(dialdehyde)기를 함유하는 C10 화합물 1e의 비티히 반응(Wittig reaction)에 의하여 아스타잔틴을 합성하게 된다. 그러나, 상기 반응에서도 필요한 C15 비티히 염인 화합물 1d의 제조가 까다로우며, 매우 긴 반응 단계를 필요로 하고, 비티히 반응 후의 부산물인 포스핀옥사이드(phosphine oxide)의 제거가 용이하지 않은 것이 문제가 된다.
전술한 바와 같이, 종래의 방법들은 불안정하고 다루기 힘든 시작물질을 사용하거나, 제조가 까다로운 비티히 염을 이용하고, 반응 후의 부산물(즉, 포스핀 옥사이드)의 제거가 어려운 비티히 반응을 이용하고 있는 바, 상기 열거한 단점들을 극복할 수 있는, 좀 더 실용적이고 경제적인 아스타잔틴 합성법의 개발이 요구되고 있으며, 무엇보다도 안정하여 다루기 쉬운 중간체를 이용한 아스타잔틴의 합성법 개발이 절실히 요구되고 있다.
이에 본 발명에서는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 광범위한 연구를 거듭한 결과, 아스타잔틴의 합성을 위하여 불안정하고 다루기 힘든 칸타잔틴을 이용하는 대신, 경제적이며 효율적으로 제조될 뿐만 아니라 매우 안정한 중간체 화합물을 이용하여 카로티노이드 화합물, 특히 아스타잔틴 및 아스타신을 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 발견하였고, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 경제적이며 효율적으로 제조될 뿐만 아니라 매우 안정한, 카로티노이드 화합물의 합성에 효율적으로 사용될 수 있는 카로티노이드 중간체 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 비티히 염의 제조 및 반응 후의 부산물의 처리가 문 제시되는 비티히 반응 대신, 안정하고 반응 후의 부산물 처리가 용이한 쥴리아의 설폰 화학을 적용하여 상기 카로티노이드 중간체 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 카로티노이드 중간체 화합물을 이용하여 카로티노이드 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 산화 카로틴 중간체 화합물은 산화 카로틴 화합물의 합성에 효율적으로 사용될 수 있는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물이다:
Figure 112011030105836-pat00003
상기 식에서, P는 SiR1R2R3, H 또는 THP(tetrahydropyranyl)이고, 여기서 R1, R2 및 R3는 각각 서로 같거나 다르게 탄소수 1∼6의 알킬기이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 산화 카로틴 중간체 화합물, 특히 C40 실옥시 케톤 화합물의 제조방법은:
(1) 하기 화학식 3의 C40 케톤 화합물을 약염기의 존재하에서 트리알킬 트리플로로메탄설포네이트(trialkyl trifluoromethanesulfonate)와 반응시켜 하기 화학식 1f의 C40 실릴 에놀 에테르 화합물을 합성하는 단계; 및
(2) 상기 화학식 1f의 C40 실릴 에놀 에테르 화합물을 염기의 존재하에서 친 전자성(electrophilic) 산화제와 반응시켜 하기 화학식 4a의 C40 실옥시 케톤 화합물을 합성하는 단계를 포함한다:
Figure 112011030105836-pat00004
Figure 112011030105836-pat00005
Figure 112011030105836-pat00006
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 서로 같거나 다르게 탄소수 1∼6의 알킬기이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 산화 카로틴 중간체 화합물, 특히 C40 하이드록시 케톤 화합물의 제조방법은 하기 화학식 4a의 C40 실옥시 케톤 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 4b의 C40 하이드록시 케톤 화합물을 합성하는 것을 특징으로 한다:
화학식 4a
Figure 112011030105836-pat00007
Figure 112011030105836-pat00008
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 서로 같거나 다르게 탄소수 1∼6의 알킬기이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 산화 카로틴 중간체 화합물, 특히 THP 보호기를 함유하는 C40 하이드록시 케톤 화합물의 제조방법은 하기 화학식 4b의 C40 하이드록시 케톤 화합물을 DHP(dihydropyran)와 반응시켜 하기 화학식 4c의 THP 보호기를 함유하는 C40 하이드록시 케톤 화합물을 합성하는 것을 특징으로 한다:
화학식 4b
Figure 112011030105836-pat00009
Figure 112011030105836-pat00010
상기 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 카로티노이드 화합물, 특히 아스타잔틴의 제조방법은:
(1) 하기 화학식 4c의 THP 보호기를 함유하는 C40 하이드록시 케톤 화합물을 램베르그-백클룬트 반응시켜 중앙에 트리엔 구조를 갖는 하기 화학식 1g의 화합물을 합성하는 단계;
(2) 상기 화학식 1g의 화합물을 염기의 존재하에서 디하이드로설폰화(dehydrosulfonation) 반응시켜 컨쥬게이트 폴리엔 체인을 함유하는 화학식 1h의 화합물을 합성하는 단계; 및
(3) 상기 화학식 1h의 화합물을 산 조건에서 가수분해하여 THP 보호기를 제거하여 하기 화학식 1의 아스타잔틴을 합성하는 단계를 포함한다:
화학식 4c
Figure 112011030105836-pat00011
Figure 112011030105836-pat00012
Figure 112011030105836-pat00013
Figure 112011030105836-pat00014
상기 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 카로티노이드 화합물, 특히 아스타신의 제조방법은:
(1) 하기 화학식 4a의 C40 실옥시 케톤 화합물을 램베르그-백클룬트 반응시켜 중앙에 트리엔 구조를 갖는 하기 화학식 1i의 화합물을 합성하는 단계; 및
(2) 상기 화학식 1i의 화합물을 공기 중에서 염기의 존재하에 디하이드로설폰화 반응 및 핵센고리(cyclohexene)의 산화 반응을 동시에 수행하여 하기 화학식 2의 아스타신을 합성하는 단계를 포함한다:
화학식 4a
Figure 112011030105836-pat00015
Figure 112011030105836-pat00016
Figure 112011030105836-pat00017
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 서로 같거나 다르게 탄소수 1∼6의 알킬기이다.
이하, 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서는 쥴리아(Julia)의 설폰 화학을 이용하여 칸타잔틴(canthaxanthin)의 합성에 효율적으로 사용되는 C40 케톤 화합물로부터 케톤기에 인접한 탄소를 산화시켜 하이드록실기(-OH) 또는 그 에테르(ether) 결합 유도체가 부착된 화합물을 형성시킨 후, 램베르그-백클룬트(Ramberg-Backlund) 반응과 디하이드로설폰화(dehydrosulfonation) 반응을 순차적으로 적용하여 아스타잔틴 또는 아스타신을 각각 효율적으로 제조하는 방법이 제공된다.
본 출원인들은 칸타잔틴의 합성시 쉽고 효율적으로 제조가 가능하며 안정한 중간물질들을 이용하고, 부산물(byproduct)의 처리가 용이한 쥴리아의 설폰 화학을 이용하여 하기 화학식 3의 C40 케톤 화합물을 합성하고, 이로부터 작용기들의 변환으로 칸타잔틴을 효율적으로 제조하는 방법을 제시한 바 있다(대한민국 특허 출원 제2003-95646호).
화학식 3
Figure 112011030105836-pat00018
본 발명에 따르면, 상기 화학식 3으로 표시되는 C40 케톤 화합물을 시작물질로 사용하여 카로티노이드 화합물, 특히 아스타잔틴 또는 아스타신의 합성에 효율적으로 사용할 수 있는 하기 화학식 4로 표시되는 카로티노이드 중간체 화합물을 제조한다:
화학식 4
Figure 112011030105836-pat00019
상기 식에서, P는 SiR1R2R3, H 또는 THP(tetrahydropyranyl)이고, 여기서 R1, R2 및 R3는 각각 서로 같거나 다르게 탄소수 1∼6의 알킬기이다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물 중, 특히 P가 SiR1R2R3인 경우, 즉 하기 화학식 4a로 표시되는 C40 실옥시 케톤 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바에 따라 제조된다:
Figure 112011030105836-pat00020
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 전술한 바와 같다.
상기 반응식 3을 참조하면, 상기 화학식 3의 C40 케톤 화합물을 약염기의 존재하에서 트리알킬 트리플로로메탄설포네이트(trialkyl trifluoromethanesulfonate)와 반응시켜 상기 화학식 1f의 C40 실릴 에놀 에테르 화합물을 합성한 후, 상기 화학식 1f의 C40 실릴 에놀 에테르 화합물을 과량의 염기의 존재하에서 친전자성(electrophilic) 산화제와 반응시켜 상기 화학식 4a의 C40 실옥시 케톤 화합물을 합성한다
여기서, 상기 트리알킬 트리플로로메탄설포네이트로는 트리메틸 트리플로로메탄설포네이트(trimetyl trifluoromethanesulfonate), 트리에틸 트리플로로메탄설포네이트(triethyl trifluoromethanesulfonate), 트리이소프로필 트리플로로메탄설포네이트(triisopropyl trifluoromethanesulfonate) 및 t-부틸디메틸 트리플로로메탄설포네이트(t-butyldimethyl trifluoromethanesulfonate) 등이 포함되며, 상기 약염기로는 트리에틸아민(triethylamine) 등이 포함된다. 한편, 소디움 하이드라이드(NaH), 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide, LDA)와 같은 강염기와 할로 트리알킬실렌(halo trialkylsilane)을 사용할 경우, 설폰의 인접한 탄소에도 실리콘이 부착된 부반응물(side product)이 얻어지게 되어 바람직하지 않다.
또한, 상기 친전자성 산화제는 퍼아세틱 에시드(peracetic acid), 퍼벤조익 에시드(perbenzoic acid), 메타-클로로퍼벤조익 에시드(meta-chloroperbenzoic acid, MCPBA) 및 모노 퍼프탈릭 에시드(mono perphthalic acid) 등이 포함되며, 상기 염기로는 소디움 카보네이트(Na2CO3) 등이 포함된다. 이러한 조건에서, 실리콘이 부착된 화학식 4a의 화합물이 높은 수율로 얻어지게 된다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 중, 특히 P가 H인 경우, 즉 하기 화학식 4b로 표시되는 C40 하이드록시 케톤 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바에 따라 제조된다:
Figure 112011030105836-pat00021
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 전술한 바와 같다.
상기 반응식 4를 참조하면, 상기 화학식 4a의 C40 실옥시 케톤 화합물을 가수분해시켜 상기 화학식 4b의 C40 하이드록시 케톤 화합물을 합성한다.
여기서, 상기 반응은 HCl 수용액에서도 잘 진행되기 때문에, 화합물 1f의 산화 반응으로 얻어지는 화학식 4a의 실옥시 케톤 화합물을 바로 HCl 수용액으로 처리하여 진행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 중, 특히 P가 THP인 경우, 즉 하기 화학식 4c으로 표시되는, THP 보호기를 함유하는 C40 하이드록시 케톤 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 바에 따라 제조된다:
Figure 112011030105836-pat00022
상기 반응식 5를 참조하면, 상기 화학식 4b의 C40 하이드록시 케톤 화합물을 DHP(dihydropyran)와 반응시켜 THP 보호기를 함유하는 상기 화학식 4c의 C40 하이드록시 케톤 화합물을 합성한다.
여기서, 상기 4b 화학식의 화합물에 THP 보호기를 부착시키는 반응은 에테르화 반응으로 가역적인 특성이 있다. 따라서 수분이 없는 조건에서 10-캠포설포닉 에시드(10-champhorsulfonic acid, CSA)와 같은 산촉매 하에서 진행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 카로티노이드 화합물, 특히 하기 화학식 1로 표시되는 아스타잔틴은 상술한 바에 따라 제조된 화학식 4c의 THP 보호기를 함유하는 C40 하이드록시 케톤 화합물을 시작물질로 사용하여 하기 반응식 6에 나타낸 바에 따라 제조된다:
Figure 112011030105836-pat00023
상기 반응식 6을 참조하면, 우선 상기 화학식 4c의 THP 보호기를 함유하는 C40 하이드록시 케톤 화합물을 램베르그-백클룬트 반응시켜 중앙에 트리엔 구조를 갖는 상기 화학식 1g의 화합물을 합성한 후, 상기 화학식 1g의 화합물을 염기의 존재하에서 디하이드로설폰화(dehydrosulfonation) 반응시켜 컨쥬게이트 폴리엔 체인을 함유하는 화학식 1h의 화합물을 합성한다. 마지막으로, 상기 화학식 1h의 화합물을 산 조건에서 가수분해하여 THP 보호기를 제거하여 상기 화학식 1의 아스타잔틴을 합성한다.
여기서, 상기 램베르크-백클룬트 반응으로부터 상기 화학식 4c의 구조 중앙 부에 있는 SO2가 제거되는 동시에 이중결합이 형성되어 상기 화학식 1g의 화합물이 얻어진다. 한편, 상기 램베르크-백클룬트 반응은 반응 결과 형성되는 트리엔 구조의 산소에 대한 반응성으로 인하여 공기 중의 산소를 배제한 조건, 즉 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 이때, 염기로는 t-BuOK 또는 그보다 강한 염기는 배제하고, CH3ONa, CH3OK, CH3CH2ONa 또는 CH3CH2OK 등을 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 조건에서 케톤기의 인접한 탄소에 부착된 수소를 건드리지 않고, 선택적으로 SO2에 인접한 탄소에 부착된 수소의 디프로톤화(deprotonation) 반응이 진행된다.
한편, 상기 디하이드로설폰화 반응은 알코올 용매 하에서 상기 화학식 1g의 화합물에 대하여 과량의 염기를 적가하여 용매의 끓는 온도에서 반응시키는 것이 바람직하며, 사용되는 염기는 NaNH2, t-BuOK, CH3CH2OK, CH3 OK, 및 CH3CH2ONa, CH3ONa 등이 포함된다. 이러한 조건에서 상기 화학식 1g의 화합물로부터 2개의 벤젠설포닐기를 제거하는 동시에 이중결합을 형성시켜 상기 화학식 1h의 화합물을 합성한다.
마지막 단계인 상기 화학식 1h의 화합물로부터 THP 보호기를 제거하는 반응은 산 촉매하에서 친핵체로 물이나 알코올 등을 사용하여 진행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 카로티노이드 화합물, 특히 하기 화학식 2로 표시되는 아스타신은 상술한 바에 따라 제조된 화학식 4a의 C40 실옥시 케톤 화합물을 시작물질 로 사용하여 하기 반응식 7에 나타낸 바에 따라 제조된다:
Figure 112011030105836-pat00024
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 전술한 바와 같다.
상기 반응식 7을 참조하면, 우선 상기 화학식 4a의 C40 실옥시 케톤 화합물을 램베르그-백클룬트 반응시켜 중앙에 트리엔 구조를 갖는 상기 화학식 1i의 화합물을 합성한 후, 상기 화학식 1i의 화합물을 공기 중에서 염기의 존재하에 디하이드로설폰화 반응 및 핵센고리(cyclohexene)의 산화 반응을 동시에 수행하여 상기 화학식 2의 아스타신을 합성한다
여기서, 상기 램베르그-백클룬트 반응은 공기 중의 산소를 배제한 조건, 즉 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 이때, 염기로는 t-BuOK 또는 그보다 강한 염기는 배제하고, CH3ONa, CH3OK, CH3CH2ONa 또는 CH3CH2OK 등 을 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 조건에서 케톤기의 인접한 탄소에 부착된 수소를 건드리지 않고, 선택적으로 SO2에 인접한 탄소에 부착된 수소의 디프로톤화 반응이 진행된다.
한편, 상기 디하이드로설폰화 반응은 알코올 용매 하에서 상기 화학식 1i의 화합물에 대하여 과량의 염기를 적가하여 용매의 끓는 온도에서 반응시키는 것이 바람직하며, 사용되는 염기는 NaNH2, t-BuOK, CH3CH2OK, CH3 OK, 및 CH3CH2ONa, CH3ONa 등이 포함된다. 상기 반응은 공기 중에서 진행되어 핵센고리에도 산화가 일어난 화학식 2의 아스타신이 합성된다. 이와 유사한 핵센고리의 산화 반응으로는, 산소 하에서 칸타잔틴을 염기(t-BuOK/t-BuOH)와 반응시켜 아스타신을 효율적으로 합성한 예가 보고되어 있다(Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1975, 2195-2204).
이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
합성예 1
- C40 t-부틸디메틸실옥시 케톤 화합물(화학식 4a)의 합성
화학식 3의 C40 케톤 화합물 2.00g(2.19mmol)을 CH2Cl2 25 ㎖에 녹인다. 아르곤 대기하의 실온에서 상기 용액을 교반하면서 트리에틸아민 1.50㎖(10.95mmol)와 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 1.10㎖(4.82mmol)를 순차적으로 적가한다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 다음, NaHCO3 포화 수용액 을 더하여 반응을 종결한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 무수 K2CO 3를 이용하여 수분을 제거하고 여과한 후, 여액을 감압 증발하여 농축시켜 3.02g의 흰색 고체(화학식 1f)를 얻었다.
우레아-하이드로겐퍼옥사이드(UHP) 2.06g(21.90mmol)과 프탈릭 안하이드라이드(phthalic anhydride) 1.62g(10.95mmol)을 CH3CN 25㎖에 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하여 투명한 균일용액을 얻는다. 상기 용액에 무수 Na2CO3 2.32g(21.90mmol)을 가한 다음, 앞서 제조하였던 흰색 고체(화합물 1f) 3.02g을 CH2Cl2 25㎖에 녹여 적가한다. 상기 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반한 뒤, CHCl3로 묽히고, 여과하여 부유물을 제거한다. 여액을 NaHCO3 포화 수용액으로 닦고, 유기층을 CHCl3로 추출한 다음, 무수 K2CO3를 이용하여 수분을 제거하고 여과한 뒤, 여액을 감압 증발하여 농축시켜 화학식 4a의 t-부틸디메틸실옥시케톤 화합물 1.89g(1.61mmol)을 얻을 수 있었다(73% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.19 (6H, s), 0.93 (18H, s), 1.09 (6H, s), 1.10 (6H, s),* 1.20 (6H, s), 1.24 (6H, s),* 1.31 (6H, s), 1.34 (6H, s),* 1.69 (6H, s), 1.77 (6H, s), 1.78 (6H, s),* 1.85~2.04 (4H, m), 2.49 (2H, dd, J = 13.0, 11.2 Hz), 3.04 (2H, br d, J = 13.0 Hz), 3.42~3.61 (4H, m), 4.08 (2H, br t, J = 9.7 Hz), 4.25∼4.37 (2H, m), 5.22 (2H, d, J = 10.8 Hz), 5.27 (2H, br s), 6.03 (2H, d of A of ABq, J AB = 16.2, J d = 3.1 Hz), 6.10 (2H, d of B of ABq, J AB = 16.2, J d = 2.0 Hz), 7.45∼7.57 (4H, m), 7.61∼7.70 (2H, m), 7.76∼7.87 (4H, m) ppm.
*: minor stereoisomer
합성예 2
- C40 트리이소프로필실옥시 케톤 화합물(화학식 4a)의 합성
화학식 3의 C40 케톤 화합물 3.82g(4.17mmol)을 CH2Cl2 40㎖에 녹인다. 아르곤 대기하의 실온에서 상기 용액을 교반하면서 트리에틸아민 3.00㎖(20.85mmol)와 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트 2.50㎖(9.17mmol)를 순차적으로 적가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, NaHCO3 포화 수용액을 더하여 반응을 종결한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 무수 K2CO 3를 이용하여 수분을 제거하고 여과한 뒤, 여액을 감압 증발하여 농축시켜 6.71g의 흰색 고체(화합물 1f)를 얻었다.
우레아-하이드로겐퍼옥사이드(UHP) 3.92g(41.70mmol)과 프탈릭 안하이드라이드(phthalic anhydride) 3.09g(20.85mmol)을 CH3CN 40㎖에 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하여 투명한 균일용액을 얻는다. 상기 용액에 무수 Na2CO3 4.42g(41.70mmol)을 가한 다음, 앞서 제조하였던 흰색 고체(화합물 1f) 6.71g을 CH2Cl2 40㎖에 녹여 적가한다. 상기 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반한 뒤, CHCl3로 묽히고, 여과하여 부유물을 제거한다. 여액을 NaHCO3 포화 수용액으로 닦고, 유기층을 CHCl3로 추출한 다음, 무수 K2CO3를 이용하여 수분을 제거하고 여과한 뒤, 여액을 감압 증발하여 농축시켜 연 노랑색의 고체 4.52g을 얻을 수 있었다(86% crude 수율). 트리에틸아민으로 비활성화시킨 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의한 정제로 화학식 4a의 t-부틸디메틸실옥시케톤 화합물 3.78g(3.00mmol)을 얻을 수 있었다(72% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05∼1.18 (48H, m), 1.20 (6H, s),* 1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.34 (6H, s),* 1.69 (6H, s), 1.77 (6H, s),* 1.78 (6H, s), 1.99 (4H, d, J = 8.3 Hz), 2.48 (2H, dd, J = 12.6, 11.9 Hz), 3.04 (2H, d, J = 14.6 Hz), 3.40∼3.63 (4H, m), 4.09 (2H, br t, J = 9.6 Hz), 4.43 (2H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.46 (2H, dd, J = 7.7, 2.3 Hz),* 5.23 (2H, d, J = 10.8 Hz), 5.28 (2H, br s), 6.04 (2H, d of A of ABq, J AB = 16.4, J d = 1.7 Hz), 6.10 (2H, d of B of ABq, J AB = 16.4, J d = 2.1 Hz), 7.44∼7.56 (4H, m), 7.61∼7.68 (2H, m), 7.75∼7.84 (4H, m) ppm.
*: minor stereoisomer
합성예 3
- C40 하이드록시케톤 화합물(화학식 4b)의 합성
화학식 3의 C40 케톤 화합물 4.70g(5.13mmol)을 CH2Cl2 80㎖에 녹인다. 아 르곤 대기하의 실온에서 상기 용액을 교반하면서 트리에틸아민 3.58㎖(25.65mmol)와 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 2.04㎖(11.29mmol)를 순차적으로 적가한다. 상기 혼합물을 10분동안 실온에서 교반한 다음, NaHCO3 포화 수용액을 더하여 반응을 종결한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 무수 K2CO3 를 이용하여 수분을 제거하고 여과한 뒤, 여액을 감압 증발하여 농축시켜 흰색의 고체(화합물 1f)를 얻었다.
우레아-하이드로겐퍼옥사이드(UHP) 4.83g(51.30mmol)과 프탈릭 안하이드라이드(phthalic anhydride) 3.80g(25.65mmol)을 CH3CN 80㎖에 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하여 투명한 균일용액을 얻는다. 상기 용액에 무수 Na2CO3 5.44g(51.30mmol)을 가한 다음, 앞서 제조하였던 흰색 고체(화합물 1f)를 CH2Cl2 50㎖에 녹여 적가한다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반한 뒤, CHCl3로 묽히고, 여과하여 부유물을 제거한다. 상기 여액에 50% HF 수용액을 처리한 뒤, NaHCO3 포화 수용액으로 중화시킨다. 유기층을 CHCl3로 추출하고, 무수 Na2SO 4를 이용하여 수분을 제거하고 여과한 뒤, 여액을 감압 증발하여 농축시켜 연노랑색의 고체를 얻었다. 이를 MeOH로 여러번 닦아 정제하여 화학식 4b의 하이드록시케톤 화합물 4.11g(4.33mmol)을 얻을 수 있었다(85%의 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (6H, s), 1.11 (6H, s),* 1.24 (6H, s),* 1.28 (6H, s), 1.34 (6H, s), 1.36 (6H, s),* 1.69 (6H, s), 1.77 (2H, dd, J = 14.1, 2.9 Hz), 1.82 (6H, s),* 1.83 (6H, s), 2.15 (2H, ddd, J = 12.8, 5.7, 1.4 Hz), 2.50 (2H, dd, J = 12.5, 11.9 Hz), 3.04 (2H, d, J = 13.9 Hz), 3.45∼3.63 (4H, m), 3.66 (2H, br s), 4.09 (2H, dt, J d = 3.7, J t = 10.5 Hz), 4.29 (2H, dd, J = 5.6, 3.4 Hz), 4.34 (2H, dd, J = 5.6, 3.4 Hz),* 5.25 (2H, d, J = 10.5 Hz), 5.28 (2H, br s), 6.04 (2H, d of A of ABq, J AB = 16.3, J d = 2.8 Hz), 6.15 (2H, d of B of ABq, J AB = 16.3, J d = 2.0 Hz), 7.47∼7.56 (4H, m), 7.62∼7.70 (2H, m), 7.76∼7.85 (4H, m) ppm.
*: minor stereoisomer
합성예 4
- C40 하이드록시케톤의 THP 에테르 화합물(화학식 4c)의 합성
화학식 4b의 C40 하이드록시케톤 화합물 1.93g(2.04mmol)을 CH2Cl2 50㎖에 녹인 뒤, 실온에서 디하이드로파이란(dihydropyrane, DHP) 0.69㎖(8.15mmol)와 10-캠포설포닉 에시드(10-camphorsulfonic acid, CSA) 0.19g(0.82mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 뒤, CH2Cl2로 묽히고, NaHCO3 포화 수용액으로 닦은 다음, 무수 K2CO3를 이용하여 수분을 제거하고 여과한 뒤, 여액을 감압 증발하여 농축시키고, 트리에틸아민으로 비활성화시킨 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 결정의 THP 에테르 화합물(화학식 4c) 1.98g(1.78mmol)을 얻을 수 있었다(87%의 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (6H, s),* 1.11 (6H, s), 1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s),* 1.32 (6H, s),* 1.35 (6H, s), 1.50∼1.68 (6H, m), 1.69 (6H, s), 1.76 (6H, s), 1.77 (6H, s),* 1.80∼2.09 (10H, m), 2.49 (2H, dd, J = 11.0, 10.1 Hz), 3.04 (2H, d, J = 14.0 Hz), 3.42∼3.62 (6H, m), 3.90 (2H, dd, J = 9.7, 8.4 Hz), 4.09 (2H, dd, J = 11.4, 9.7 Hz), 4.18 (2H, m),* 4.44 (2H, dd, J = 6.2, 2.6 Hz), 4.48 (2H, dd, J = 6.0, 2.9 Hz),* 4.83 (2H, br s),* 5.03 (2H, br s), 5.21 (2H, d, J = 10.7 Hz), 5.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.03 (2H, d of A of ABq, J AB = 16.4, J d = 3.4 Hz), 6.11 (2H, d of B of ABq, J AB = 16.4, J d = 2.7 Hz), 7.47∼7.56 (4H, m), 7.61∼7.69 (2H, m), 7.77∼7.84 (4H, m) ppm.
*: minor stereoisomer
합성예 5
- 아스타잔틴(화학식 1)의 합성
1) 램베그르-백클룬트 반응: 화합물 1g의 합성
화학식 4c의 C40 화합물 1.92g(1.72mmol)을 CH2Cl2 50㎖에 녹이고 CCl4 30㎖를 가한 다음 아르곤으로 충분히 충진시킨다. 여기에 염기 NaOCH3 0.94g(17.25mmol)을 적가한 뒤, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액을 조심스럽게 가하여 반응을 종결시키고, CHCl3 로 추출한 뒤, 무수 K2CO3를 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축시켜 화합물 1g의 노란색 결정형 고체 2.58g을 얻었다.
1H NMR of major isomer (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (6H, s), 1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.48∼1.65 (6H, m), 1.70 (6H, s), 1.78 (6H, s), 1.80∼2.10 (10H, s), 2.44 (2H, dd, J = 13.4, 10.8 Hz), 3.02 (2H, d, J = 13.7 Hz), 3.52 (2H, br s), 3.89 (2H, br s), 4.05 (2H, br t, J = 9.5 Hz), 4.43 (2H, dd, J = 6.4, 2.9 Hz), 5.02 (2H, br s), 5.24 (2H, d, J = 11.8 Hz), 5.87 (2H, br s), 5.93∼6.15 (4H, m), 6.21 (2H, br s), 7.40∼8.00 (10H, m) ppm.
2) 디하이드로설폰화 반응: 화합물 1h의 합성
99.9% 에틸알콜 50㎖에 쏘디움(Na) 850mg(37.00mmol)을 가하여 1시간 동안 환류 교반 한 뒤 실온으로 식히고, 아르곤 대기하에서 상기 화합물 1g 2.58g을 벤젠 30㎖에 녹여 적가한다. 상기 혼합물을 용매의 끓는 온도로 16시간 동안 환류 교반한 뒤 실온으로 식히고, 감압하에 대부분의 용매를 제거한다. 여기에 물을 조심스럽게 가하고, CHCl3로 추출한 다음, 유기 층을 NaHCO3 포화 수용액과 물로 세척한 뒤, 무수 K2CO3를 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축시켜 화합물 1h를 1.68g 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.50∼1.63 (4H, m), 1.68∼2.15 (12H, m), 1.88 (6H, s), 2.00 (6H, s), 3.46∼3.58 (2H, m), 3.85∼3.97 (2H, m), 4.47 (2H, dd, J = 11.9, 7.0 Hz), 5.05 (2H, br s), 6.04 (2H, br s), 6.17∼6.57 (10H, m), 6.58∼6.73 (2H, m) ppm.
3) THP 보호기 제거 반응: 아스타잔틴(화학식 1)의 합성
상기 화합물 1h 1.68g(0.18mmol)을 CH2Cl2 50㎖에 녹인 뒤, 실온에서 MeOH 20㎖와 p-톨루엔설포닉 에시드(p-toluenesulfonic acid, p-TsOH) 420mg(2.20mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 뒤, CH2Cl2로 묽히고, NaHCO3 포화 수용액으로 닦은 다음, 무수 K2CO3를 이용하여 수분을 제거하고 여과한 뒤, 여액을 감압 증발하여 농축시키고, 소량의 아세톤과 MeOH로 재결정하여 380mg(0.64mmol)의 아스타잔틴 결정을 얻고, 모액을 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 다시 정제하여 아스타잔틴 240mg(0.40mmol)을 추가로 얻을 수 있었다.
즉, 화학식 4c의 C40 화합물 1.92g(1.72mmol)로부터 3 단계 반응으로 화학식 1의 아스타잔틴 총 620mg(1.04mmol)을 60%의 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.81 (2H, dd, J = 13.4, 13.2 Hz), 1.94 (6H, s), 1.99 (6H, s), 2.00 (6H, s), 2.16 (2H, dd, J = 13.2, 5.5 Hz), 3.68 (2H, d, J = 1.8 Hz), 4.32 (2H, ddd, J = 13.4, 5.5, 1.8 Hz), 6.22 (2H, A of ABq, J AB = 16.0 Hz), 6.26∼6.34 (2H, m), 6.30 (2H, d, J = 11.5 Hz), 6.43 (2H, B of ABq, J AB = 16.0 Hz), 6.45 (2H, d, J = 15.0 Hz), 6.65 (2H, dd, J = 15.0, 11.5 Hz), 6.63∼6.70 (2H, m) ppm.
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 12.6, 12.8, 14.0, 26.1, 30.7, 36.8, 45.4, 69.2, 123.3, 124.6, 126.8, 130.7, 133.8, 134.6, 135.2, 136.7, 139.7, 142.3, 162.2, 200.4 ppm.
상기 아스타잔틴의 이중결합은 모두 트랜스 구조를 갖으며, 1H NMR 데이터는 기준시료(authentic sample)의 데이터와 정확히 일치하는 것이 확인되었다.
합성예 6
- 아스타신(화학식 2)의 합성
1) 램베그르-백클룬트 반응: 화합물 1i의 합성
화학식 4a의 C40 트리이소프로필실옥시케톤 화합물 3.09g(2.45mmol)을 CH2Cl2 25㎖에 녹이고 CCl4 25㎖를 가한 다음 아르곤으로 충분히 충진시킨다. 여기에 염기 NaOCH3 1.32g(24.5mmol)을 적가한 뒤, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액을 조심스럽게 가하여 반응을 종결시키고, CH2Cl2로 추출한 뒤, 무수 K2CO3를 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축시킨 뒤, 트리에틸아민으로 비활성화시킨 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의한 정제로 화합물 1i 2.25g(1.88mmol)을 얻었다(77% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (42H, s), 1.19 (6H, s), 1.20 (6H, s),* 1.22 (6H, s),* 1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.32 (6H, s),* 1.68 (6H, s), 1.78 (6H, s), 1.79 (6H, s),* 1.99 (4H, d, J = 7.8 Hz), 2.32∼2.55 (2H, m), 2.88∼3.15 (2H, m), 4.05 (2H, br t, J = 10.6 Hz), 4.35∼4.50 (2H, m), 5.24 (2H, d, J = 10.1 Hz), 5.87 (2H, br s), 6.00 (2H, d of A of ABq, J AB = 16.2, J d = 6.5 Hz), 6.12 (2H, br B of ABq, J AB = 16.2 Hz), 6.20 (2H, br s), 7.43∼7.68 (6H, m), 7.76∼8.07 (4H, m) ppm.
*: minor stereoisomer
2) 디하이드로설폰화 및 산화 반응: 아스타신(화학식 2)의 합성
99.9% 에틸알콜 20㎖에 쏘디움(Na) 270mg(11.73mmol)을 가하여 1시간 동안 환류 교반 한 뒤 실온으로 식히고, 대기하에서 화합물 1i 0.70g(0.59mmol)을 벤젠 10㎖에 녹여 적가한다. 상기 혼합물을 용매의 끓는 온도로 19시간 동안 환류 교반한 뒤 실온으로 식히고, 감압하에 대부분의 용매를 제거한다. 여기에 물을 조심스럽게 가하고, CHCl3로 추출한 다음, 유기 층을 1M HCl 수용액과 물로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4를 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축시킨 뒤, 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의한 정제로 검붉은 적색 고체인, 화학식 2의 아스타신 250mg(0.42mmol)을 얻었다(71% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (12H, s), 1.59 (2H, s), 2.00 (6H, s), 2.03 (6H, s), 2.10 (6H, s), 6.06 (2H, s), 6.31 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.34 (2H, d, J = 10.7 Hz), 6.43 (2H, s), 6.48 (2H, A of ABq, J AB = 15.6 Hz), 6.52 (2H, B of ABq, J AB = 15.6 Hz), 6.68 (2H, dd, J = 15.9, 10.7 Hz) ppm.
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 12.6, 12.8, 13.7, 28.2, 28.2, 39.3, 123.1, 124.6, 125.5, 128.3, 130.7, 133.9, 134.7, 135.4, 136.8, 139.8, 142.5, 144.5, 161.4, 182.5 ppm.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면, 아스타잔틴의 합성에 있어서 종래에 사용되었던 불안정하며 다루기 힘든 칸타잔틴을 사용하는 대신에, 안정한 중간체를 형성하며 반응의 부산물의 처리가 용이한 쥴리아의 설폰 화학을 이용하여 칸타잔틴의 합성에 효율적으로 사용된 바 있으며, 경제적이며 효율적으로 제조 가능한 화학식 3의 C40 케톤 화합물로부터 산화반응을 통하여 화학식 4의 C40 화합물을 제공하게 되며, 상기 화학식 4의 화합물에 램베르크-백클룬트 반응 및 디하이드로설폰화 반응을 적용하여 아스타잔틴 또는 아스타신을 경제적이며, 효율적으로 합성할 수 있게 된다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. (1) 하기 화학식 3의 C40 케톤 화합물을 약염기의 존재하에서 트리알킬 트리플로로메탄설포네이트(trialkyl trifluoromethanesulfonate)와 반응시켜 하기 화학식 1f의 C40 실릴 에놀 에테르 화합물을 합성하는 단계; 및
    (2) 상기 화학식 1f의 C40 실릴 에놀 에테르 화합물을 염기의 존재하에서 친전자성(electrophilic) 산화제와 반응시켜 하기 화학식 4a의 C40 실옥시 케톤 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 중간체 화합물의 제조방법:
    화학식 3
    Figure 112011030105836-pat00025
    화학식 1f
    Figure 112011030105836-pat00026
    화학식 4a
    Figure 112011030105836-pat00027
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 서로 같거나 다르게 탄소수 1∼6의 알킬기이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 트리알킬 트리플로로메탄설포네이트는 트리메틸 트리플로로메탄설포네이트(trimetyl trifluoromethanesulfonate), 트리에틸 트리플로로메탄설포네이트(triethyl trifluoromethanesulfonate), 트리이소프로필 트리플로로메탄설포네이트(triisopropyl trifluoromethanesulfonate) 및 t-부틸디메틸 트리플로로메탄설포네이트(t-butyldimethyl trifluoromethanesulfonate)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 중간체 화합물의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 친전자성 산화제는 퍼아세틱 에시드(peracetic acid), 퍼벤조익 에시드(perbenzoic acid), 메타-클로로퍼벤조익 에시드(meta-chloroperbenzoic acid, MCPBA) 및 모노 퍼프탈릭 에시드(mono perphthalic acid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 중간체 화합물의 제조방법.
  5. 하기 화학식 4a의 C40 실옥시 케톤 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 4b의 C40 하이드록시 케톤 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 중간체 화합물의 제조방법:
    화학식 4a
    Figure 112011030105836-pat00028
    화학식 4b
    Figure 112011030105836-pat00029
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 서로 같거나 다르게 탄소수 1∼6의 알킬기이다.
  6. 하기 화학식 4b의 C40 하이드록시 케톤 화합물을 DHP(dihydropyran)와 반응시켜 THP 보호기를 함유하는 하기 화학식 4c의 C40 하이드록시 케톤 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 중간체 화합물의 제조방법:
    화학식 4b
    Figure 112011030105836-pat00030
    화학식 4c
    Figure 112011030105836-pat00031
  7. (1) 하기 화학식 4c의 THP 보호기를 함유하는 C40 하이드록시 케톤 화합물을 램베르그-백클룬트(Ramberg-Backlund)) 반응시켜 중앙에 트리엔 구조를 갖는 하기 화학식 1g의 화합물을 합성하는 단계;
    (2) 상기 화학식 1g의 화합물을 염기의 존재하에서 디하이드로설폰화(dehydrosulfonation) 반응시켜 컨쥬게이트 폴리엔 체인을 함유하는 화학식 1h의 화합물을 합성하는 단계; 및
    (3) 상기 화학식 1h의 화합물을 산 조건에서 가수분해하여 THP 보호기를 제거하여 하기 화학식 1의 아스타잔틴을 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 화합물의 제조방법:
    화학식 4c
    Figure 112011030105836-pat00032
    화학식 1g
    Figure 112011030105836-pat00033
    화학식 1h
    Figure 112011030105836-pat00034
    화학식 1
    Figure 112011030105836-pat00035
  8. 제7항에 있어서, 상기 램베르그-백클룬트 반응이 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 CH3ONa, CH3OK, CH3CH2ONa 및 CH3CH2 OK로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기 의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 화합물의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 디하이드로설폰화 반응이 NaNH2, t-BuOK, CH3CH2 OK, CH3OK, CH3CH2ONa 및 CH3ONa로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 화합물의 제조방법.
  10. (1) 하기 화학식 4a의 C40 실옥시 케톤 화합물을 램베르그-백클룬트 반응시켜 중앙에 트리엔 구조를 갖는 하기 화학식 1i의 화합물을 합성하는 단계; 및
    (2) 상기 화학식 1i의 화합물을 공기 중에서 염기의 존재하에 디하이드로설폰화 반응 및 핵센고리(cyclohexene)의 산화 반응을 동시에 수행하여 하기 화학식 2의 아스타신을 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 화합물의 제조방법:
    화학식 4a
    Figure 112011030105836-pat00036
    화학식 1i
    Figure 112011030105836-pat00037
    화학식 2
    Figure 112011030105836-pat00038
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 서로 같거나 다르게 탄소수 1∼6의 알킬기이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 램베르그-백클룬트 반응이 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 CH3ONa, CH3OK, CH3CH2ONa 및 CH3CH2 OK로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 화합물의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 디하이드로설폰화 반응 및 핵센고리의 산화 반응이 공기중에서 NaNH2, t-BuOK, CH3CH2OK, CH3OK, CH3 CH2ONa 및 CH3ONa로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 카로티노이드 화합물의 제조방법.
KR1020040000328A 2004-01-05 2004-01-05 카로티노이드 중간체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한카로티노이드 화합물, 아스타잔틴 및 아스타신의 제조방법 KR101088266B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040000328A KR101088266B1 (ko) 2004-01-05 2004-01-05 카로티노이드 중간체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한카로티노이드 화합물, 아스타잔틴 및 아스타신의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040000328A KR101088266B1 (ko) 2004-01-05 2004-01-05 카로티노이드 중간체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한카로티노이드 화합물, 아스타잔틴 및 아스타신의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050071927A KR20050071927A (ko) 2005-07-08
KR101088266B1 true KR101088266B1 (ko) 2011-11-30

Family

ID=37261557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020040000328A KR101088266B1 (ko) 2004-01-05 2004-01-05 카로티노이드 중간체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한카로티노이드 화합물, 아스타잔틴 및 아스타신의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101088266B1 (ko)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H Ernst, Pure and applied chemistry, Vol.74, No.11, pp.2213-2226, 2002
Minkoo Ji et al.,Helvetica Chimica Acta, Volume 86, Issue 7, pages 2620–2628, July 2003

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050071927A (ko) 2005-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2346806T3 (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF VITAMIN K2
KR100400262B1 (ko) 폴리엔 사슬 구조 함유 화합물 및 그 제조방법
CN108727229B (zh) 一种修饰脂肪酸型pet试剂前体的新工艺路线
JP4903774B2 (ja) 天然カロチノイド生成物の合成のための４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイド、ジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドおよびジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンの調製方法
KR101088266B1 (ko) 카로티노이드 중간체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한카로티노이드 화합물, 아스타잔틴 및 아스타신의 제조방법
US7470822B2 (en) C10 dialdehyde, synthetic method thereof, and synthetic method of beta-carotene using the same
KR101366457B1 (ko) 인덴 유도체의 제조 방법 및 그 제조 중간체
KR20020079555A (ko) 레티놀 및 카로틴 화합물의 실용적인 합성방법
ES2222937T3 (es) Procedimiento para preparar 24(s)-hidroxivitamina d2.
JP2005194190A (ja) １９−ノル−ビタミンｄ誘導体の製造法
KR101019787B1 (ko) 칸타잔틴의 제조방법
JPS5949236B2 (ja) ２−ヒドロキシエチルホスフイン
JP2838656B2 (ja) ヒノキチオール及びその中間生成物の製造方法
KR100398652B1 (ko) 알릴릭 설파이드의 탄소 체인 확장방법
JPH0359058B2 (ko)
JP4811547B2 (ja) 光学活性シクロヘキセン化合物の製造法及びこの製造に用いる光学活性シクロヘキセン誘導体
JP3806886B2 (ja) （ｅ）−エノールチオエーテル誘導体の立体選択的な製造方法
KR101081115B1 (ko) 베타카로텐의 제조방법
JPS637170B2 (ko)
JP2005194189A (ja) １９−ノル−ビタミンｄ誘導体の製造方法
EP2287146A1 (en) Method for preparing oreganic acid
Mohammed Diastereo-and chemoselective oxidative monocyclisations of trienes: application of permanganate mediated oxidative cyclisation to the synthesis of Eurylene
JPH0254338B2 (ko)
JPS6287540A (ja) ３，６，７−三置換ビシクロ〔３，３，０〕−２−オクテン類の製造法
JP2006321761A (ja) アスタキサンチンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140916

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee