ES2240873T3 - Sintesis de pirozolopirimidinas sustituidas. - Google Patents
Sintesis de pirozolopirimidinas sustituidas.Info
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Abstract
Un método de preparar enaminona 8 alquilada, que comprende la etapa de alquilar enaminona 8¿ en condiciones de transferencia de fase
Description
Síntesis de pirazolopirimidinas sustituidas.
Esta invención se refiere a la síntesis de una
pirazolopirimidina sustituida, cuyo compuesto tiene utilidad en una
amplia gama de indicaciones incluido el tratamiento del
insomnio.
La patente de EE.UU. nº 4.521.422 de American
Cyanamid Company se refiere a ciertas aril- y heteroaril-[7-(aril- y
heteroaril-)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metanonas
que son activos como agentes anxiolíticos, anticonvulsivos,
sedativo-hipnóticos y relajantes musculares
esqueletales. Los compuestos de este tipo pueden ser clasificados,
generalmente, como "pirazolopirimidinas sustituidas" con la
siguiente estructura (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{2}, R_{3}, R_{5},
R_{6} y R_{7} son como se definen en la patente de EE.UU. nº
4.521.422 (pero bajo un esquema de numeración diferente para los
diversos grupos
R).
Los compuestos de estructura (I) se fabrican
según la patente de EE.UU. 4.521.422 por reacción de un pirazol
apropiadamente sustituido (a) con una
3-dimetilamino-2-propen-1-ona
apropiadamente sustituida (b) representada mediante el Esquema de
Reacción A siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La patente de EE.UU. nº 4.900.836, también de
American Cyanamid Company, describe nuevos pirazoles (a) para usar
en el Esquema de Reacción A. Más específicamente, en esta patente
los pirazoles (a) se fabrican, como se representa más adelante en el
Esquema de Reacción B, por reacción de acetonitrilo apropiadamente
sustituido (c) con un acetal dimetil-dimetilamida
(d) para producir el correspondiente propanonitrilo (e), que se hace
reaccionar después con aminoguanidina-nitrilo (f)
para dar el correspondiente pirazol sustituido (a).
\newpage
Esquema de Reacción
B
La patente de EE.UU. nº 4.521.422 describe,
también, la síntesis de pirazolopirimidinas sustituidas de
estructura (I) usando intermedios de partida distintos de las
3-dimetilamino-2-propen-1-onas
sustituidas (b). Por ejemplo, como se representa por el Esquema de
Reacción C, la patente de EE.UU. nº 4.521.422 enseña que las sales
de metales alcalinos intermedias de hidroximetilencetonas (g) pueden
ser aciladas por reacción con cloruros de ácido o anhídridos para
dar derivados O-acilo (h), y esa neutralización de
(g) con ciertos ácidos da hidroximetilencetonas (i), todas las
cuales pueden hacerse reaccionar con pirazol (a) para dar compuestos
de estructura (I)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
C
Además, la patente de EE.UU. nº 4.521.422
describe que hidroximetilencetonas (I) pueden ser transformadas en
otros equivalentes de aldehído, como alcoximetilencetonas (j),
alquiltiometilencetonas (k) y aminometilencetonas (l) -como se
representa mediante el Esquema de Reacción D- y se hacen reaccionar
con pirazol (a) para dar compuestos de estructura (I). También
pueden usarse otra hidroximetilencetona y derivados que sean
equivalentes químicos de la misma, como
2-(dialquilamino)-1-aril(o
heteroaril-)-2-propen-1-onas.
\newpage
Esquema de Reacción
D
Además, se han publicado otras patentes de los
Estados Unidos que se refieren a la síntesis de pirazolopirimidinas
sustituidas. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. nos 4.654.347 y
4.626.538, ambas de American Cyanamide, describen
pirazolopirimidinas sustituidas de estructura (I) fabricadas
mediante las técnicas discutidas anteriormente, pero que tienen
sustituyentes diferentes a los de la patente de EE.UU. nº
4.521.422.
Aunque las patentes de EE.UU. nos 4.521.422 y
4.900.836, entre otras, enseñan técnicas para la síntesis de
compuestos de estructura (I), tales procedimientos son,
relativamente consumidores de tiempo, suponen numerosas etapas y no
son particularmente económicos ni eficaces para síntesis a gran
escala. En consecuencia, existe la necesidad en la técnica de
técnicas sintéticas mejoradas que superen estos inconvenientes. La
presente invención satisface estas necesidades y proporciona
ventajas adicionales relacionadas.
En pocas palabras, la presente invención se
refiere a la síntesis de una pirazolopirimidina sustituida con la
siguiente estructura (I), cuyo compuesto tiene utilidad en una
amplia gama de indicaciones, incluido el tratamiento del
insomnio.
Como se ha mencionado anteriormente, la presente
invención se refiere a rutas sintéticas mejoradas para la síntesis
de una pirazolopirimidina sustituida que es activa como agente
anxiolítico, anticonvulsivo, sedativo-hipnótico y
relajante muscular esqueletal. Este compuesto está abarcado por la
estructura (I) anterior previamente descrita en la patente de EE.UU.
4.521.422.
Más específicamente, la pirazolopirimidina de
estructura (I) es
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-
il}fenil)acetamida, cuyo compuesto tiene la siguiente
estructura (en adelante denominada "Compuesto 1" ó
"1"):
En un aspecto de esta realización, el Compuesto 1
se prepara mediante el Esquema de Reacción 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de Reacción 1, el pirazol 5 es
ciclizado con la conocida enaminona 8 en condiciones estándares que
proporcionan el producto deseado, Compuesto 1.
Más particularmente, la invención se refiere a un
método para fabricar enaminona 8 alquilada, que compone la etapa de
alquilar enaminona 8' en condiciones de transferencia de fase.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como aquí se utiliza, "condiciones de
transferencia de fase" significa que un sustrato orgánico se
disuelve en un disolvente orgánico, y el reactivo nucleófilo se
disuelve en una fase acuosa, se usa un catalizador de transferencia
de fase para llevar el nucleófilo desde la fase acuosa a la fase
orgánica para que reaccione con el sustrato. Más específicamente,
las condiciones de transferencia de fase en el contexto de esta
invención pueden obtenerse utilizando, por ejemplo, un catalizador
de transferencia de fase (como sales de amonio o de fosfonio
cuaternarios, éteres corona y éteres de polietilenglicol) en un
disolvente orgánico polar (como cloruro de metileno,
trifluorobenceno o tolueno) con una fase acuosa que contiene una
base (como hidróxido de sodio o de potasio).
El siguiente ejemplo se ofrece a modo de
ilustración, no como limitación.
A enaminona 8' (25 g, 107,6 mmol) en
trifluorobenceno (92 ml) y diclorometano (160 ml) se añadió sulfato
de tetrabutilamonio (2 g, 5,9 mmol). A la mezcla se añadió sulfato
de dimetilo (16 g, 126,7 mmol). A la mezcla se añadieron 200 g de
solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% y la mezcla se agitó
enérgicamente durante 6 horas, manteniendo la temperatura de
reacción menor de 40ºC. Después de consumirse el material de
partida, se añadieron con cuidado 200 ml de agua manteniendo la
temperatura de reacción menor de 40ºC. La fase acuosa se separó y la
fase orgánica se lavó tres veces con agua y se secó sobre sulfato de
magnesio. El diclorometano se separó en vacío dando un sólido de
color amarillo. El sólido se filtró, se lavó con trifluorobenceno y
se secó en vacío dando enaminona 8 alquilada (19 g, rendimiento del
72%).
Claims (6)
1. Un método de preparar enaminona 8 alquilada,
que comprende la etapa de alquilar enaminona 8' en condiciones de
transferencia de fase
2. El método de la reivindicación 1, en el que
las condiciones de transferencia de fase comprenden un catalizador
de transferencia de fase en un disolvente orgánico polar con una
fase acuosa que contiene una base.
3. El método de la reivindicación 2, en el que el
catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio o de
fosfonio cuaternarios, un éter corona o un éter de
polietilenglicol.
4. El método de la reivindicación 2, en el que el
disolvente orgánico es cloruro de metileno, trifluorobenceno o
tolueno.
5. El método de la reivindicación 2, en el que la
base de la fase acuosa es hidróxido de sodio o de potasio.
6. El método de la reivindicación 1, que
comprende además la etapa de utilizar enaminona 8 como un intermedio
en la síntesis de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol-[1,5-a]pirimidin-7-
il}fenil)acetamida (Compuesto 1), en el que la etapa de
utilizar enaminona 8 como un intermedio comprende hacer reaccionar
enaminona 8 con un pirazol con la estructura
para formar el Compuesto
1.
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