DE60001847T2 - Synthese eines substituierten pyrazolopyrimidins - Google Patents
Synthese eines substituierten pyrazolopyrimidinsInfo
- Publication number
- DE60001847T2 DE60001847T2 DE60001847T DE60001847T DE60001847T2 DE 60001847 T2 DE60001847 T2 DE 60001847T2 DE 60001847 T DE60001847 T DE 60001847T DE 60001847 T DE60001847 T DE 60001847T DE 60001847 T2 DE60001847 T2 DE 60001847T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- pyrazolopyrimidine
- process according
- enaminone
- phase transfer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical class C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 title claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 11
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- MBSPVXGYKFWBBE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-ylcyanamide Chemical compound N#CNC=1C=CNN=1 MBSPVXGYKFWBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(1-methyl-4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WVKOKNQPFFEMSR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethenone Chemical class OC=C=O WVKOKNQPFFEMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DTBKKESEAXYGMM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C(Br)=NNC2=C1 DTBKKESEAXYGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYIFXLMEIVHSNY-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethenone Chemical class NC=C=O ZYIFXLMEIVHSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRLMPLDPCKRASL-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)prop-2-enal Chemical class CN(C)C=CC=O RRLMPLDPCKRASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC1=CC=NN1 XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Diese Erfindung ist gerichtet auf die Synthese eines substituierten Pyrazolopyrimidins, wobei diese Verbindung über einen weiten Bereich von Indikationen nützlich ist, einschließlich der Behandlung von Schlaflosigkeit.
- U.S.-Patent Nr. 4,521,422 (American Cyanamid Company) ist gerichtet auf bestimmte Aryl- und Heteroaryl[7-(aryl und heteroaryl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanone, die als Anxiolytika, Antikonvulsiva, Sedativa-Hypnotika und Skelettmuskelrelaxationsmittel wirksam sind. Solche Verbindungen können allgemein klassifiziert werden als "substituierte Pyrazolopyrimidine" mit der folgenden Struktur (I):
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; so sind, wie definiert in U.S.-Patent Nr. 4,521,422 (aber mit einem unterschiedlichen Numerierungsschema für die verschiedenen R-Gruppen).
- Verbindungen von Struktur (I) werden gemäß U.S.-Patent Nr. 4,521,422 hergestellt durch Umsetzen eines in geeigneter Weise substituierten Pyrazols (a) mit einem in geeigneter Weise substituierten 3-Dimethylamino-2-propen-1-on (b), wie dargestellt durch das folgende Reaktionsschema A: Reaktionsschema A
- U.S.-Patent Nr. 4,900,836 (ebenfalls American Cyanamid Company) offenbart neuartige Pyrazole (a) zur Verwendung in Reaktionsschema A. Genauer werden in diesem Patent Pyrazole (a) hergestellt, wie dargestellt unten in Reaktionsschema B, durch Umsetzen von in geeigneter Weise substituiertem Acetonitril (c) mit einem Dimethylamiddimethylacetal (d), um das entsprechende Propannitril (e) zu liefern, das anschließend mit Aminoguanidinnitril (f) umgesetzt wird, um das entsprechend substituierte Pyrazol (a) zu ergeben. Reaktionsschema B
- U.S.-Patent Nr. 4,521,422 offenbart auch die Synthese von substituierten Pyrazolopyrimidinen von Struktur (I) unter Verwendung von anderen Ausgangszwischenprodukten als substituierten 3-Dimethylamino-2-propen-1-onen (b). Wie dargestellt durch Reaktionsschema C, lehrt U.S.-Patent Nr. 4,521,422 z. B., daß die Zwischenprodukt-Alkalimetallsalze von Hydroxymethylenketonen (g) durch Umsetzen mit Säurechloriden oder Anhydriden acyliert werden können, um O-Acylderivate (h) zu ergeben, und daß die Neutralisation von (g) mit bestimmten Säuren Hydroxymethylenketone (i) liefert, die alle mit Pyrazol (a) umgesetzt werden können, um Verbindungen von Struktur (I) zu ergeben. Reaktionsschema C
- Weiter offenbart U.S.-Patent Nr. 4,521,422, daß Hydroxymethylenketone (i) in weitere Aldehyd-Äquivalente umgewandelt werden können, wie etwa Alkoxymethylenketone (j), Alkylthiomethylenketone (k) und Aminomethylenketone (l) - wie dargestellt durch Reaktionsschema D - und mit Pyrazol (a) umgesetzt werden können, um Verbindungen von Struktur (I) zu ergeben. Weitere Hydroxymethylenketone und Derivate, die chemische. Äquivalente derselben sind, können ebenfalls verwendet werden, wie etwa 2-(Dialkylamino)- 1-(aryl oder heteroaryl)-2-propen-1-one. Reaktionsschema D
- Zusätzlich sind weitere U.S.-Patente erteilt worden, die auf die Synthese von substituierten Pyrazolopyrimidinen gerichtet sind. U.S.-Patente Nrn. 4,654,347 und 4,626,538 (beide American Cyanamid) offenbaren z. B. substituierte Pyrazolopyrimidine von Struktur (I), hergestellt mit den oben diskutierten Techniken, aber mit unterschiedlichen Substituenten als denjenigen von U.S.-Patent Nr. 4,521,422.
- Obgleich die U.S.-Patente Nrn. 4,521,422 und 4,900,836, unter anderen, Techniken für die Synthese von Verbindungen von Struktur (I) lehren, sind solche Verfahren relativ zeitaufwendig, umfassen zahlreiche Schritte und sind nicht besonders wirtschaftlich oder effizient für Synthese im Großmaßstab. Demgemäß besteht ein Bedürfnis in der Technik nach verbesserten Synthesetechniken, die diese Nachteile überwinden. Die vorliegende Erfindung erfüllt diese Bedürfnisse und stellt weitere verwandte Vorteile bereit.
- Kurz gesagt ist die vorliegende Erfindung auf die Synthese eines substituierten Pyrazolopyrimidins mit der folgenden Struktur (1) gerichtet, wobei diese Verbindung über einen weiten Bereich von Indikationen nützlich ist, einschließlich der Behandlung von Schlaflosigkeit.
- Die Synthesetechniken dieser Erfindung stellen signifikante Verbesserungen gegenüber den Techniken nach dem Stand der Technik dar, einschließlich denjenigen, die in den U.S.- Patenten Nrn. 4,521,422 und 4,900,836 offenbart sind, insbesondere im Hinblick auf erhöhte Effizienz für Herstellung im Großmaßstab, verringerte Kosten, bessere Ausbeute und/oder vereinfachte Reaktionsbedingungen.
- Diese und andere Aspekte dieser Erfindung werden bei Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung deutlich werden.
- Wie oben erwähnt, ist die vorliegende Erfindung auf verbesserte Synthesewege für die Synthese eines substituierten Pyrazolopyrimidins gerichtet, das als Anxiolytikum, Antikonvulsivum, Sedativum-Hypnotikum und Skelettmuskelrelaxationsmittel wirksam ist. Diese Verbindung ist abgedeckt durch Struktur (I) oben, die zuvor in U.S.-Patent Nr. 4,521,422 offenbart ist.
- Genauer gesagt ist das Pyrazolopyrimidin von Struktur (I) in einer Ausführungsform dieser Erfindung N-Methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}phenyl)- acetamid, wobei diese Verbindung die folgende Struktur besitzt (im weiteren als "Verbindung 1" oder "1" bezeichnet): Verbindung 1
- Wie oben angegeben, offenbaren die U.S.-Patente Nrn. 4,521,422 und 4,900,836 die Synthese von Verbindungen von Struktur (I) über eine Pyrazol-Zwischenstufe (a). In einer Ausführungsform dieser Erfindung läuft die Synthese nicht über diese Zwischenstufe ab, was signifikante Vorteile gegenüber Techniken aus dem Stand der Technik bietet, einschließlich erhöhter Effizienz, insbesondere im Zusammenhang mit der Herstellung im Großmaßstab.
- In einem Aspekt dieser Ausführungsform wird Verbindung 1 mit dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt. Reaktionsschema 1
- Reagentien: (a) Br&sub2;, AcOH; (b) 8, AcOH; (c) Zn oder Mg; (d) Pd(0), CO.
- wobei Verbindung 8 (siehe Schritt b oben) ein Enaminon mit der Struktur ist:
- In Reaktionsschema 1 liefert die Bromierung des Aminopyrazols das Brompyrazol 9. Dieses wird anschließend mit Enaminon 8 (das gemäß den in U.S.-Patent Nr. 4,521,422 offenbarten Techniken hergestellt werden kann) in Essigsäure cyclisiert, was das Brompyrazolopyrimidin 10 liefert. Dieses Brompyrazolopyrimidin 10 wird anschließend mit 2- Thiophencarbonsäurechlorid in Gegenwart von Zink oder Magnesium umgesetzt, um das gewünschte Produkt, Verbindung 1, zu liefern. Alternativ kann dieses Produkt aus dem Brompyrazolopyrimidin 10 unter Verwendung einer Suzuki-Kopplung mit 2- Thiophenboronsäure in Gegenwart von Kohlenmonoxid und einem Palladium-Katalysator hergestellt werden. Demgemäß wird, in der Praxis dieses Aspektes der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung 1 mit den folgenden Schritten offenbart:
- (a) Umsetzen von Pyrazol 9 (X = Halogen) mit Enaminon 8, um das entsprechende Halopyrazolopyrimidin 10 zu liefern
- (b) Umsetzen von Halopyrazolopyrimidin 10 mit entweder (1) 2-Thiophencarbonsäurechlorid in Gegenwart von Zink oder Magnesium oder (2) 2-Thiophenboronsäure in Gegenwart von Kohlenmonoxid und einem Palladium-Katalysator, um Verbindung 1 zu liefern.
- In einem weiteren Aspekt dieser Ausführungsform wird Verbindung 1 hergestellt, wie im folgenden Reaktionsschema 2 dargestellt. Reaktionsschema 2
- Reagentien: (a) 8, AcOH; (b) AlCl&sub3;.
- In Reaktionsschema 2 wird Pyrazolopyrimidin 11 durch Cyclisieren von Aminopyrazol 7 mit Enaminon 8 hergestellt. Dieses wird anschließend unter Friedel-Crafts-Bedingungen unter Verwendung von 2-Thiophencarbonsäurechlorid und einer geeigneten Lewissäure, wie etwa AlCl&sub3; oder ZnCl&sub2;, umgesetzt, was das gewünschte Produkt, Verbindung 1, liefert.
- Demgemäß wird, in der Praxis dieses Aspektes der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung 1 mit den folgenden Schritten offenbart:
- (a) Cyclisieren von Aminopyrazol 7 mit Enaminon 8, um Pyrazolopyrimidin 11 zu liefern
- ; und
- (b) Umsetzen von Pyrazolopyrimidin 11 mit 2-Thiophencarbonsäurechlorid in Gegenwart einer Lewissäure, um Verbindung 1 zu liefern.
- In einem weiteren Aspekt dieser Ausführungsform wird Verbindung 1 hergestellt, wie im folgenden Reaktionsschema 3 dargestellt. Reaktionsschema 3
- Reagentien: (a) Hydrazin; (b) 8, AcOH, Rückfluß; (c) 2-Bromthiophen, Mg.
- In Reaktionsschema 3 beginnt die Herstellung von Verbindung 1 unter Verwendung eines Protokolls auf Grignard-Basis durch Cyclisierung von Ethoxymethylenmalonodinitril mit Hydrazin, um das Cyanoaminopyrazol 15 zu ergeben. Kondensation von Enamin 8 mit 15 in heißer Essigsäure liefert die Nitrilzwischenstufe 16. Das Grignard-Reagens wird aus Magnesium und 2-Bromthiophen hergestellt und mit Nitril 16 umgesetzt, um das gewünschte Produkt 1 bei Hydrolyse des Zwischenprodukt-Imins zu ergeben. In ähnlicher Weise liefert auch die Zugabe von 2-Lithiumthiophen zu Nitril 16 das gewünschte Produkt, wieder nach Hydrolyse des Zwischenprodukt-Imins.
- Demgemäß wird, in der Praxis dieses Aspektes der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung 1 mit den folgenden Schritten offenbart:
- (a) Cyclisieren von Cyanoaminopyrazol 15 mit Enaminon 8, um Nitrilpyrazolopyrimidin 16 zu liefern
- (b) Umsetzen von Nitrilpyrazolopyrimidin 16 mit (1) einem Grignard-Reagens, hergestellt aus Magnesium und 2-Bromthiophen, oder (2) mit 2-Lithiumthiophen, gefolgt von Hydrolyse, um Verbindung 1 zu ergeben.
- In einer bevorzugten Ausführungsform läuft die Alkylierung, die bei der Bildung von Enaminon 8 involviert ist, das in den Reaktionsschemen, 1, 2 und 3 oben eingesetzt wird, unter Phasentransferbedingungen ab. Wie hierin verwendet, bedeutet "Phasentransferbedingungen", daß ein organisches Substrat in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird und das nukleophile Reagens in einer wäßrigen Phase gelöst wird, ein Phasentransferkatalysator verwendet wird, um das Nukleophil aus der wäßrigen Phase in die organische Phase zu bringen, um mit dem Substrat zu reagieren. Genauer können Phasentransferbedingungen im Zusammenhang dieser Erfindung erhalten werden durch Einsatz von z. B. einem Phasentransferkatalysator (wie etwa einem quartären Ammonium- oder Phosphoniumsalz, Kronenethern oder Polyethylenglykolethern) in einem polaren organischen Lösungsmittel (wie etwa Methylenchlorid, Benzotrifluorid oder Toluol) mit einer wäßrigen Phase, die eine Base enthält (wie etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid).
- Das folgende Beispiel wird zur Veranschaulichung, nicht zur Beschränkung angeboten. BEISPIEL BILDUNG VON ENAMINON 8 DER REAKTIONSSCHEMATA 1, 2 UND/ODER 3 UNTER PHASENTRANSFERBEDINGUNGEN
- Zu Enaminon 8' (25 g, 107,6 mmol) in Benzotrifluorid (92 ml) und Dichlormethan (160 ml) wurde Tetrabutylammoniumsulfat (2 g, 5,9 mmol) zugegeben. Zu der Mischung wurde Dimethylsulfat (16 g, 126,7 mmol) zugegeben. Zur Mischung wurden 200 g 50%-ige wäßrige Natriumhydroxid-Lösung zugegeben und die Mischung wurde für 6 Stunden kräftig gerührt, wobei die Reaktionstemperatur bei weniger als 40ºC gehalten wurde. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wurden 200 ml Wasser vorsichtig zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei weniger als 40ºC gehalten wurde. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde im Vakuum abgezogen, um einen gelben Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde filtriert, mit Benzotrifluorid gewaschen und im Vakuum getrocknet, um alkyliertes Enaminon 8 (19 g, 72% Ausbeute) zu liefern.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazolo-[1,5-a]-
pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamid (Verbindung 1), welches die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Umsetzen von Pyrazol 9 (X = Halogen) mit Enaminon 8, um das entsprechende
Halopyrazolopyrimidin 10 zu liefern
(b) Umsetzen von Halopyrazolopyrimidin 10 mit entweder (1) 2-
Thiophencarbonsäurechlorid in Gegenwart von Zink oder Magnesium oder (2) 2-
Thiophenboronsäure in Gegenwart von Kohlenmonoxid und einem Palladium-
Katalysator, um Verbindung 1 zu liefern.
2. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazolo-[1,5-a]-
pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamid (Verbindung 1), welches die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Cyclisieren von Aminopyrazol 7 mit Enaminon 8, um Pyrazolopyrimidin 11 zu liefern
(b) Umsetzen von Pyrazolopyrimidin 11 mit 2-Thiophencarbonsäurechlorid in Gegenwart
einer Lewissäure, um Verbindung 1 zu liefern.
3. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazolo-[1,5-a]-
pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamid (Verbindung 1), welches die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Cyclisieren von Cyanoaminopyrazol 15 mit Enaminon 8, um Nitrilpyrazolopyrimidin
16 zu liefern
(b) Umsetzen von Nitrilpyrazolopyrimidin 16 mit (1) einem Grignard-Reagens,
hergestellt aus Magnesium und 2-Bromthiophen, oder (2) mit 2-Lithiumthiophen,
gefolgt von Hydrolyse, um Verbindung 1 zu ergeben.
4 Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Enaminon
8 hergestellt wird durch einen Alkylierungsschritt unter Phasentransferbedingungen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Phasentransferbedingungen
einen Phasentransferkatalysator in einem polaren organischen Lösungsmittel mit einer
wäßrigen Phase, die eine Base enthält, umfassen.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Phasentransferkatalysator
ein quartäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz, ein Kronenether oder ein
Polyethylenglykolether ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel
Methylenchlorid, Benzotrifluorid oder Toluol ist.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Base der wäßrigen Phase
Natrium- oder Kaliumhydroxid ist.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14831499P | 1999-08-10 | 1999-08-10 | |
| US14831399P | 1999-08-10 | 1999-08-10 | |
| PCT/US2000/021924 WO2001010868A1 (en) | 1999-08-10 | 2000-08-10 | Synthesis of substituted pyrazolopyrimidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE60001847D1 DE60001847D1 (de) | 2003-04-30 |
| DE60001847T2 true DE60001847T2 (de) | 2003-12-24 |
Family
ID=26845740
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60019350T Expired - Fee Related DE60019350T2 (de) | 1999-08-10 | 2000-08-10 | Synthese substituierter Pyrazolopyrimidine |
| DE60001847T Expired - Fee Related DE60001847T2 (de) | 1999-08-10 | 2000-08-10 | Synthese eines substituierten pyrazolopyrimidins |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60019350T Expired - Fee Related DE60019350T2 (de) | 1999-08-10 | 2000-08-10 | Synthese substituierter Pyrazolopyrimidine |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6472528B1 (de) |
| EP (1) | EP1208102B1 (de) |
| JP (1) | JP2003506453A (de) |
| KR (1) | KR20020029917A (de) |
| CN (1) | CN1152033C (de) |
| AT (2) | ATE235496T1 (de) |
| AU (1) | AU768783B2 (de) |
| BR (1) | BR0013138A (de) |
| CA (1) | CA2381524A1 (de) |
| DE (2) | DE60019350T2 (de) |
| DK (1) | DK1344768T3 (de) |
| ES (2) | ES2193980T3 (de) |
| HK (1) | HK1043366B (de) |
| IL (2) | IL148078A0 (de) |
| MX (1) | MXPA02001416A (de) |
| NO (1) | NO322014B1 (de) |
| NZ (1) | NZ517155A (de) |
| PT (2) | PT1208102E (de) |
| WO (1) | WO2001010868A1 (de) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6472528B1 (en) * | 1999-08-10 | 2002-10-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Synthesis of substituted pyrazolopyrimidines |
| DK1206248T3 (da) * | 1999-08-26 | 2003-09-29 | Neurocrine Biosciences Inc | Sedativ-hypnotiske præparater med kontrolleret frigivelse og fremgangsmåder relaterede dertil |
| US6958420B2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-10-25 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Synthesis of aminoarylboronic esters and substituted anilines from arenes via catalytic C-H activation/borylation/amination and uses thereof |
| KR101063033B1 (ko) * | 2002-08-26 | 2011-09-07 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | Ｎ-메틸-Ｎ-(3-(3-[2-티에닐카르보닐]-피라졸-[1,5-α]-피리미딘-7-일)페닐)아세트아미드의 신규한 동질이상체 및 그와 관련된 조성물 및 방법 |
| WO2004087637A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Takasago International Corporation | Production of n-alkylamide compounds |
| US7429596B2 (en) * | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| CN1906197A (zh) | 2004-01-14 | 2007-01-31 | 马林克罗特公司 | 用于合成选择的吡唑并嘧啶的两相方法 |
| US7304069B2 (en) * | 2004-10-18 | 2007-12-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Hydrate of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and processes and methods related thereto |
| CN100528875C (zh) * | 2005-02-18 | 2009-08-19 | 美德（江西）生物科技有限公司 | 无结晶型态的印地普隆及其制备方法 |
| WO2008005471A2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel heterobicyclic compounds |
| US20120028045A1 (en) * | 2009-03-24 | 2012-02-02 | Glenmark Generics Ltd | Processes for the Preparation of Indiplon and Intermediates Thereof |
| CN102775412B (zh) * | 2012-08-21 | 2013-05-01 | 四川大学 | 一种镇静催眠的化合物及其制备方法和用途 |
| CN104016988B (zh) * | 2014-06-05 | 2016-04-13 | 临海市利民化工有限公司 | 一种茚地普隆的制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2512014A1 (fr) | 1981-08-28 | 1983-03-04 | Guerbet Sa | Composes bromes utilisables dans des produits opacifiants |
| US4900836A (en) | 1983-06-23 | 1990-02-13 | American Cyanamid Company | (3-amino-1H-pyrazol-4-yl) (aryl)methanones |
| US4521422A (en) | 1983-06-23 | 1985-06-04 | American Cyanamid Company | Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones |
| US4654347A (en) | 1983-06-23 | 1987-03-31 | American Cyanamid Company | Aryl and heteroaryl[[7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones |
| US4626538A (en) | 1983-06-23 | 1986-12-02 | American Cyanamid Company | [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| NZ208554A (en) * | 1983-06-23 | 1987-06-30 | American Cyanamid Co | (aryl and heteroaryl)-(7-(aryl and heteroaryl)-pyrazolo (1,5-a) pyrimidin-3-yl)-methanone derivatives and pharmaceutical compositions |
| NZ221964A (en) | 1986-10-03 | 1990-03-27 | Ishihara Sangyo Kaisha | Benzoylurea compounds and insecticidal compositions |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5538977A (en) | 1995-03-17 | 1996-07-23 | American Cyanamid Company | 3-Substituted-7-[3-(imidazol-1-yl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| JPH0995460A (ja) * | 1995-07-27 | 1997-04-08 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | １，３−ジエーテル類の製造法 |
| US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
| AU765030B2 (en) | 1998-05-05 | 2003-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors |
| US6245759B1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US6472528B1 (en) * | 1999-08-10 | 2002-10-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Synthesis of substituted pyrazolopyrimidines |
| HUP0202678A3 (en) * | 1999-09-30 | 2004-06-28 | Pfizer | Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| CN1377355A (zh) * | 1999-09-30 | 2002-10-30 | 纽罗杰有限公司 | 氨基取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪 |
| US20020061897A1 (en) * | 2000-03-30 | 2002-05-23 | Elliott Richard L. | Neuropeptide Y antagonists |
-
2000
- 2000-08-09 US US09/636,727 patent/US6472528B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-10 AU AU67650/00A patent/AU768783B2/en not_active Ceased
- 2000-08-10 DE DE60019350T patent/DE60019350T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-10 KR KR1020027001735A patent/KR20020029917A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-10 JP JP2001515677A patent/JP2003506453A/ja active Pending
- 2000-08-10 WO PCT/US2000/021924 patent/WO2001010868A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-10 CA CA002381524A patent/CA2381524A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-10 NZ NZ517155A patent/NZ517155A/xx unknown
- 2000-08-10 ES ES00955442T patent/ES2193980T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-10 MX MXPA02001416A patent/MXPA02001416A/es active IP Right Grant
- 2000-08-10 EP EP00955442A patent/EP1208102B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-10 PT PT00955442T patent/PT1208102E/pt unknown
- 2000-08-10 ES ES03006019T patent/ES2240873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-10 DK DK03006019T patent/DK1344768T3/da active
- 2000-08-10 AT AT00955442T patent/ATE235496T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-10 AT AT03006019T patent/ATE292635T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-10 BR BR0013138-5A patent/BR0013138A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-10 CN CNB008124434A patent/CN1152033C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-10 IL IL14807800A patent/IL148078A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-10 DE DE60001847T patent/DE60001847T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-10 PT PT03006019T patent/PT1344768E/pt unknown
-
2002
- 2002-02-08 NO NO20020645A patent/NO322014B1/no unknown
- 2002-02-10 IL IL148078A patent/IL148078A/en unknown
- 2002-03-27 US US10/107,534 patent/US7034154B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-08 HK HK02105062.0A patent/HK1043366B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001010868A1 (en) | 2001-02-15 |
| NO20020645D0 (no) | 2002-02-08 |
| IL148078A (en) | 2006-12-10 |
| PT1344768E (pt) | 2005-08-31 |
| CA2381524A1 (en) | 2001-02-15 |
| ES2193980T3 (es) | 2003-11-16 |
| US7034154B2 (en) | 2006-04-25 |
| DE60019350D1 (de) | 2005-05-12 |
| NO20020645L (no) | 2002-04-08 |
| HK1043366A1 (en) | 2002-09-13 |
| DK1344768T3 (da) | 2005-08-15 |
| HK1043366B (zh) | 2003-11-28 |
| ATE235496T1 (de) | 2003-04-15 |
| DE60019350T2 (de) | 2006-03-09 |
| US20030004346A1 (en) | 2003-01-02 |
| US6472528B1 (en) | 2002-10-29 |
| CN1372561A (zh) | 2002-10-02 |
| BR0013138A (pt) | 2002-04-30 |
| CN1152033C (zh) | 2004-06-02 |
| DE60001847D1 (de) | 2003-04-30 |
| PT1208102E (pt) | 2003-08-29 |
| EP1208102A1 (de) | 2002-05-29 |
| IL148078A0 (en) | 2002-09-12 |
| MXPA02001416A (es) | 2002-08-12 |
| KR20020029917A (ko) | 2002-04-20 |
| ATE292635T1 (de) | 2005-04-15 |
| ES2240873T3 (es) | 2005-10-16 |
| AU6765000A (en) | 2001-03-05 |
| NZ517155A (en) | 2003-04-29 |
| JP2003506453A (ja) | 2003-02-18 |
| AU768783B2 (en) | 2004-01-08 |
| EP1208102B1 (de) | 2003-03-26 |
| NO322014B1 (no) | 2006-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60001847T2 (de) | Synthese eines substituierten pyrazolopyrimidins | |
| DE69623532T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Trifluormethylnicotinsäure | |
| DE69214925T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo (2,3-d)Pyrimidinen | |
| DE2505239C2 (de) | ||
| DE69403149T2 (de) | Verfahren zur Herstellung 1-substituierte-5(4H)-Tetrazolinone | |
| WO2002050076A2 (de) | Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen | |
| JPH0469155B2 (de) | ||
| DE60000402T2 (de) | Prozess zur herstellung von zwischebprodukten für imidazodeazepinen | |
| CH645360A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon. | |
| EP0052599B1 (de) | Propargylderivate und deren Herstellung | |
| EP1344768B1 (de) | Synthese substituierter Pyrazolopyrimidine | |
| EP1476446B1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-ethyl-n-(3-(3-cyanopyrazolo-(1,5-a)-pyrimidin-7-yl)phenyl)-acetamid | |
| EP0090769B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens | |
| DE69614838T2 (de) | Verfahren zur herstellung von anhydroecgonin-estern | |
| CN110256349B (zh) | 多取代吡唑及其制备方法 | |
| DE60304226T2 (de) | Verfahren zur herstellung 2,5-disubstituierter 3-alkylthiophenen | |
| EP0377437B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-6-piperidinyl-pyrimidin-3-N-oxid | |
| DE69502861T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Beta-Nitro-Enaminen und deren Zwischenprodukten | |
| AT378960B (de) | Verfahren zur herstelllung von neuen imidazo (1,5-a) (1,4)diazepinverbindungen, ihren salzen und optisch aktiven formen | |
| Nada et al. | Activated nitriles in heterocyclic synthesis. A novel synthesis of 1, 2, 4‐tnazol‐3‐oyl nitriles | |
| AT257617B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| DE1095833B (de) | Verfahren zur Herstellung von Azlactonen | |
| DE1008300B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Coffeinderivaten | |
| DE2159678B2 (de) | Boranoazepine und Verfahren zur Herstellung von Amino-lO.ll-dihydro- dibenzo [b,f] azepinen | |
| DE2930169A1 (de) | Verfahren zur herstellung von in 2 - stellung substituierten semicarbazonen und carbalkoxyhydrazonen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |