CN104016988B - 一种茚地普隆的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种茚地普隆的制备方法，其特征在于该制备方法以2-乙酰噻吩为起始原料，在式（Ⅱ）所示碱性季铵盐催化剂作用下，经过DMFDMA缩合反应，再依次分别与羟胺及氨基硝酸胍盐进行环合反应，最后加入N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺反应得到式（Ⅰ）所示目标化合物；（Ⅰ），？（Ⅱ）；其中，式（Ⅱ）中R为C1-C10的N,N-二甲基取代烷基。本发明与现有技术相比，由于反应过程中，使用了碱性季铵盐催化剂，将多组分进行串联反应，具有工艺操作简单，技术性能好，对环境无污染等优点。

Description

一种茚地普隆的制备方法
技术领域
本发明涉及一种茚地普隆的制备方法，具体为以2-乙酰噻吩为起始原料制备茚地普隆的方法。
背景技术
茚地普隆（Indiplon）是一种治疗失眠的药物。化学名为N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩乙酰基)-吡唑-[1,5-α-嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺。1998年，NeurocrineBtiosciences公司与美国辉瑞公司从美国DOV制药获得了该药的许可权。两家公司在2005年5月联手向FDA（美国食品药品管理局）递交了茚地普隆（Indiplon）的上市申请。2005年7月，FDA接受了Indiplon的新药上市申请。目前国内尚无厂家生产。
茚地普隆（Indiplon）为第三代非BDz类（BDz类：苯二氮类）药物，调查显示，第三代的催眠药非BDz类药物的用量稳步增长，国内此类药物以进口为主，国内生产厂家所占比率较小。因此，通过开发本品可以降低失眠症患者的用药金额，使广大患者在治疗失眠症时将有更多的选择，经济负担也会相对减轻，对进口品种产生强大的冲击，必将带来巨大的社会效益和经济效益。因此，对该类药物进行工艺改进并能够获得自主知识产权进行规模化生产具有良好的经济效益和重要社会效益。
目前，茚地普隆的合成路线共有六条：
1）以5-氨基吡唑为原料，醋酸为溶剂，经溴化、环化，再与2-噻吩甲酰氯生成的锌试剂或格氏试剂反应，或者在钯试剂催化下与2-噻吩硼酸发生Suzuki偶联反应制得。在该反应中起始原料5-氨基吡唑价格较贵。
2）以乙氧基亚甲基丙二腈为起始原料，经环化、缩合，与2-噻吩溴化镁或2-噻吩锂发生加成反应制得。
3）以5-氨基吡唑-4-甲酸乙酯为原料，先制得7-羟基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯。然后氯化，经Suzuki反应，再与2-噻吩溴化镁或2-噻吩锂发生加成反应制得。
4）以5-氨基吡唑为原料，在醋酸溶液中环化、与2-噻吩酰氯发生Friedel-crafts反应制得。
5）以一锅法合成茚地普隆，但是以3-乙酰氨基苯乙酮为原料，在氢化钠催化下，与碘甲烷反应，再与由噻吩生成的氰化物混合，用甲苯将混合物稀释，再加入过量的DMF和DMA加热回流，然后向混合液中直接加入氨基胍硝酸盐和Na0H，加热回流反应制得。
6）分别以3-乙酰氨基苯乙酮和2-乙酰基噻吩为原料，先合成两个关键中间体，然后在冰醋酸中缩合制得。
总之，上述几条反应路线均可合成药物茚地普隆，但是，在合成路线和合成工艺方面都存在一些不足的地方，如反应时间长、反应条件苛刻、试剂昂贵、剧毒、不安全和环境污染等。因此，开发环境友好的绿色催化反应技术已成为绿色化学研究的主要内容之一。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种工艺操作简单，对环境无污染的茚地普隆绿色制备方法。
串联反应作为有机化学家的研究热点之一，受到人们的普遍关注。串联反应又称多米诺反应，是指在同一条件下形成两键或多键的过程，该过程的下一步反应是在上一步反应之后，是一个反应时间分辨的过程。多组分串联反应和传统的分步合成相比有着很大的优越性，它可以极大的减少反应步骤，省去很多复杂繁琐的分离过程。利用串联反应技术，在碱性季铵盐催化下开发茚地普隆合成新技术具有广阔的应用前景。
本发明所述茚地普隆的制备方法以2-乙酰噻吩为起始原料，在式（Ⅱ）所示碱性季铵盐催化剂作用下，经过DMFDMA缩合反应,再依次分别与羟胺及氨基硝酸胍盐进行环合反应，最后加入N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺反应得到式（Ⅰ）所示目标化合物；
（Ⅰ），（Ⅱ）；
其中，式（Ⅱ）中R为C1-C10的N,N-二甲基取代烷基。
进一步地，所述碱性季铵盐催化剂为三-（N,N-二甲基乙基）苄基氯化铵。
进一步地，所述三-（N,N-二甲基乙基）苄基氯化铵由苄基氯和三-（N,N-二甲基）烷基胺在乙醇中回流反应制得。
进一步地，该制备方法包括如下反应步骤：
（1）、在反应容器中加入2-乙酰噻吩、二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛及式（Ⅱ）所示碱性季铵盐催化剂，在80～150℃温度下搅拌反应1～10小时；
（2）、然后加入羟胺，在80～150℃搅拌反应1～10小时；
（3）、然后加入氨基硝酸胍盐和适量水，在80～150℃搅拌反应1～5小时；
（4）、然后加入N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺，在80～150℃搅拌反应1～10小时；
（5）、最后降温至10～30℃，经后处理得黄色针状固体产物。
进一步地，所述碱性季铵盐催化剂的摩尔用量为2-乙酰噻吩摩尔用量数的3～10倍。
进一步地，所述二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的摩尔用量为2-乙酰噻吩摩尔用量数的3～5倍。
进一步地，所述后处理为先加入二氯甲烷萃取，再用无水硫酸镁干燥，然后经过滤，蒸去二氯甲烷,得油状物，最后用甲醇重结晶得黄色针状固体产物。
本发明与现有技术相比，由于反应过程中，使用了碱性季铵盐催化剂，将多组分进行串联反应，具有工艺操作简单，技术性能好，对环境无污染等优点。
具体实施方式
实施例1：
在1000毫升三口瓶中，分别加入2-乙酰噻吩6.3g（0.05mmol），三-（N,N-二甲基乙基）苄基氯化铵55g（0.15mmol），二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛22g（0.15mmol），在100℃搅拌反应10小时后，再加入羟胺1.7g（0.05mmol），在100℃搅拌反应10小时，加入氨基硝酸胍盐6.8g（0.05mmol）和适量水，在80℃搅拌反应1小时，加入N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺12.3g（0.05mmol），在100℃搅拌反应5小时，降温至20℃，加入二氯甲烷100毫升萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去二氯甲烷,得油状物,用甲醇重结晶得黄色针状固体产物10.7g，收率，57%。m.p.174-176℃。MS(m/e):376.
1HNMR（CD3Cl）δ：2.01(s,3H),3.35(s,3H),7.17(d,J=4.2z,1H),7.21(t,
1H),7.27(s,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.72(d,J=4.8Hz1H),7.99(s,1H),8.10(d,J=3.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.84(d,J=4.2Hz,1H)。
实施例2：
在1000毫升三口瓶中，分别加入2-乙酰噻吩6.3g（0.05mmol），三-（N,N-二甲基丁基）苄基氯化铵202g（0.5mmol），二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛22g（0.15mmol），在150℃搅拌反应1小时后，再加入羟胺1.7g（0.05mmol），在150℃搅拌反应5小时，加入氨基硝酸胍盐6.8g（0.05mmol）和适量水，在150℃搅拌反应1小时，加入N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺12.3g（0.05mmol），在100℃搅拌反应5小时，降温至10℃，加入二氯甲烷100毫升萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去二氯甲烷,得油状物,用甲醇重结晶得黄色针状固体产物11g，收率，58%。
实施例3：
在1000毫升三口瓶中，分别加入2-乙酰噻吩6.3g（0.05mmol），三-（N,N-二甲基乙基）苄基氯化铵110g（0.03mmol），二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛37g（0.25mmol），在100℃搅拌反应10小时后，再加入羟胺1.7g（0.05mmol），在100℃搅拌反应10小时，加入氨基硝酸胍盐6.8g（0.05mmol）和适量水，在80℃搅拌反应5小时，加入N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺12.3g（0.05mmol），在100℃搅拌反应5小时，降温至30℃，加入二氯甲烷100毫升萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去二氯甲烷,得油状物,用甲醇重结晶得黄色针状固体产物10.4g，收率，56%。
上述的具体实施方式只是示例性的，是为了更好的使本领域技术人员能够理解本发明，不能理解为是对本发明保护范围的限制；只要使根据本发明所揭示精神所作出的任何等同变更或修饰，均落入本发明保护的范围。

Claims (6)

1.一种茚地普隆的制备方法，其特征在于该制备方法采用串联反应，以2-乙酰噻吩为起始原料，在式(Ⅱ)所示碱性季铵盐催化剂作用下，经过DMFDMA缩合反应,再依次分别与羟胺及氨基硝酸胍盐进行环合反应，最后加入N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺反应得到式(Ⅰ)所示目标化合物；
其中，式(Ⅱ)中R为C1-C10的N,N-二甲基取代烷基。
2.根据权利要求1所述的茚地普隆的制备方法，其特征在于所述碱性季铵盐催化剂为三-(N,N-二甲基乙基)苄基氯化铵。
3.根据权利要求1所述的茚地普隆的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下反应步骤：
(1)、在反应容器中加入2-乙酰噻吩、二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛及式(Ⅱ)所示碱性季铵盐催化剂，在80～150℃温度下搅拌反应1～10小时；
(2)、然后加入羟胺，在80～150℃搅拌反应1～10小时；
(3)、然后加入氨基硝酸胍盐和适量水，在80～150℃搅拌反应1～5小时；
(4)、然后加入N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺，在80～150℃搅拌反应1～10小时；
(5)、最后降温至10～30℃，经后处理得黄色针状固体产物。
4.根据权利要求3所述的茚地普隆的制备方法，其特征在于所述碱性季铵盐催化剂的摩尔用量为2-乙酰噻吩摩尔用量数的3～10倍。
5.根据权利要求3所述的茚地普隆的制备方法，其特征在于所述二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的摩尔用量为2-乙酰噻吩摩尔用量数的3～5倍。
6.根据权利要求3所述的茚地普隆的制备方法，其特征在于所述后处理为先加入二氯甲烷萃取，再用无水硫酸镁干燥，然后经过滤，蒸去二氯甲烷,得油状物，最后用甲醇重结晶得黄色针状固体产物。
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