CN105622615A - 一种合成扎莱普隆的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成扎莱普隆的新方法。具体地，本发明方法以苯乙酮为原料，制得N-乙基-N-[3-(3-二甲基胺-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺，再与3-氨基-4-氰基吡唑反应，形成N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺。本发明的合成路线步骤少，后处理简单，成本低廉，适宜于产业化生产。

Description

一种合成扎莱普隆的新方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体而言，本发明提供了一种N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺(扎来普隆，式I化合物)的制备方法。
背景技术
失眠是临床上最常见的症状,发病率高。美国的调查结果表明,在过去20年中,失眠症患病率约为30％-35％,在失眠患者中10％-15％相当严重。目前临床上应用最多的镇静催眠药为苯二氮类(BZS)。但是由于BZS药物的耐药性、依赖性及成瘾性等副作用,促使人们开始对非BZS类药物进行研究。扎来普隆，化学名为N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，是美国Wyeth-Ayerst公司开发的新型吡唑并嘧啶类镇静催眠药，1999年3月首次上市,扎来普隆选择性作用于BZ1(ω1)受体,具有半衰期短,疗效好,副作用少的特点。已有的合成方法中多数操作繁琐，成本高，难以大量生产，且反应产物需要精制，存在总收率较低、异构体分离纯化困难等缺点，因而不利于工业化生产。
因此，本领域迫切需要开发一种步骤少、后处理简单、成本低廉的制备N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺(扎来普隆，式I化合物)的新工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺(扎来普隆，式I化合物)的新制备方法。
本发明第一方面，提供一种式I化合物的制备方法，
包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物；
(ii)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物；
(iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与式Y化合物发生环合反应，制得式I化合物；
在另一优选例中，所述步骤(i)中，惰性溶剂选自下组：N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，乙基化试剂包括以下(a)和(b)：
所述的(a)选自下组：溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、或其组合。
所述的(b)选自下组：氢化钠、乙醇钠、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，乙基化试剂为溴乙烷与氢化钠混合物。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述式IV化合物、氢化钠与溴乙烷的摩尔比例为0.1-10：0.1-10：0.1-10，较佳地为1-9：1-5：1-6，更佳地为1:0.8-1.2:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述步骤(i)中还包括：向所述式IV化合物中滴加溴乙烷。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，在20-60℃温度下，加入所述(b)，较佳地为30-50℃，更佳地为35-45℃。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的反应温度为2-20℃，较佳地为3-18℃，更佳地为4-15℃。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的反应时间为1-10h，较佳地为2-8h，更佳地为3-6h。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述式V化合物与式X化合物的摩尔比为0.1-10：0.1-10，较佳地为1:2-4，更佳地为1:2.5-3.5。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述式X化合物在反应中既是反应物也是溶剂。
在另一优选例中，所述步骤(ii)在不额外加入溶剂的情况下进行。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，还包括制备的式VI化合物的分离纯化步骤。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述分离纯化步骤为重结晶步骤，所述重结晶溶剂选自下组：甲苯、乙酸乙酯、环己烷、石油醚、己烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚，或其组合，较佳地为环己烷。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中还包括：所述式V化合物与所述式X化合物搅拌回流1-10h，较佳地为3-8h。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的反应温度为100-200℃，更佳地为120-180℃，较佳地为130-160℃。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的反应时间为1-10h，较佳地为2-8h，更佳地为3-6h。
在另一优选例中，所述的步骤(iii)中，所述惰性溶剂选自下组：纯水、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(iii)中，所述式VI化合物与式Y化合物(3-氨基-4-氰基吡唑)在冰醋酸存在下进行环合反应。
在另一优选例中，所述式VI化合物与式Y化合物的摩尔比为0.1-10：0.1-10，较佳地为1-8:1-8，更佳地为1:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述的步骤(iii)中，所述的反应温度为30-100℃，较佳地为40-90℃。
在另一优选例中，所述的步骤(iii)中，所述的反应时间为1-10h，较佳地为1-8h，更佳地为1-6h。
在另一优选例中，所述的步骤(iii)中，还包括分离纯化步骤。
在另一优选例中，所述的步骤(iii)中，所述的分离纯化步骤包括重结晶步骤，重结晶溶剂为选自下组的溶剂：乙醇、水、乙酸乙酯、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)之前还包括如下步骤：
(i-2)在惰性溶剂中，用式III化合物与冰醋酸和还原试剂反应，得到式IV化合物。
在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，所述还原试剂选自下组：铁、锡、锂、锌、或其组合。
在另一优选例中，所述式III化合物3-硝基苯乙酮与冰醋酸、铁粉一锅法反应制得化合物IV。
在另一优选例中，所述式III化合物、冰醋酸、铁粉的摩尔比例为0.8-1.2:1-5:10-100，较佳地为1-1.2:1-5:20-90，更佳地为1-1.2:3-4:40-80。
在另一优选例中，所述式III化合物和铁粉的摩尔比例为1:2-4，优选为1:2.5-3.8，更优选为1:3.0-3.5
在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，所述反应采用一锅法。
在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，还包括对所得式IV化合物的分离纯化步骤，所述分离纯化步骤包括：减压蒸馏过滤掉铁的滤液，残留物用选自下组的溶剂重结晶：乙醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、苯、四氯化碳、环己烷、己烷、石油醚重结晶(优选甲苯)。
在另一优选例中，所述步骤(i)之前还包括如下步骤：
(i-1)用式II化合物与硝化试剂反应，得到式III化合物。
在另一优选例中，所述式II化合物苯乙酮与含有硝酸的混酸溶液发生反应，制得式III化合物。
在另一优选例中，所述的硝化试剂为含有硝酸和其他强酸的混酸，优选为硫酸和硝酸。
在另一优选例中，所述步骤(i-1)还包括后处理步骤，且所述的后处理步骤包括：抽滤得到固体，并用选自下组的溶剂清洗：水、甲醇、乙腈、乙醇、二氧六环、四氢呋喃、叔丁醇、甲乙醇、异丙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i-1)在浓硫酸中进行。
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)的反应温度为-10至5℃。
本发明第二方面，提供一种式VI化合物的制备方法，
包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物；
(ii)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物；
所述惰性溶剂、乙基化试剂如本发明第一方面所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。
术语说明
式I化合物(扎来普隆)
本发明的式I化合物即扎来普隆(zaleplon,商品名Sonata)，化学名为N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺。
已有的合成方法中有以3-氨基苯乙酮为原料，3-氨基苯乙酮与醋酸和乙酸酐反应，生成3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮。该产物与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合，然后与碘乙烷反应。第二步消耗的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛量大，且反应产物需要精制，操作繁琐，成本高，难以大量生产。
也有报道用化合物VI与化合物3在酸性条件下缩合以合成5,6-并的含氮杂环的方法，这些合成方法中使用的线性方法路线较长，成环反应的区域选择性较差(有异构体VII生成)，存在总收率较低、异构体分离纯化困难等缺点，因而不利于工业化生产。
扎来普隆的制备
本发明提供了一种扎来普隆，即式I化合物的制备方法，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物
(ii)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物
(iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与式Y化合物发生环合反应，制得式I化合物
所述步骤(i)之前还包括如下步骤：
(i-1)用式II化合物与硝化试剂反应，得到式III化合物。
在另一优选例中，所述式II化合物苯乙酮与含有硝酸的混酸溶液发生反应，制得式III化合物。
在另一优选例中，所述的硝化试剂为含有硝酸和其他强酸的混酸，优选为硫酸和硝酸。
在另一优选例中，所述步骤(i-1)还包括后处理步骤，且所述的后处理步骤包括：抽滤得到固体，并用选自下组的溶剂清洗：水、甲醇、乙腈、乙醇、二氧六环、四氢呋喃、叔丁醇、甲乙醇、异丙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i-1)在浓硫酸中进行。
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)的反应温度为-10至5℃。
(i-2)在惰性溶剂中，用式III化合物与冰醋酸和还原试剂反应，得到式IV化合物。
在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，所述还原试剂选自下组：铁、锡、锂、锌、或其组合。
在另一优选例中，所述式III化合物3-硝基苯乙酮与冰醋酸、铁粉一锅法反应制得化合物IV。
在另一优选例中，所述式III化合物、冰醋酸、铁粉的摩尔比例为0.8-1.2:1-5:10-100，较佳地为1-1.2:1-5:20-90，更佳地为1-1.2:3-4:40-80。
在另一优选例中，所述式III化合物和铁粉的摩尔比例为1:2-4，优选为1:2.5-3.8，更优选为1:3.0-3.5
在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，所述反应采用一锅法。
在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，还包括对所得式IV化合物的分离纯化步骤，所述分离纯化步骤包括：减压蒸馏过滤掉铁的滤液，残留物用选自下组的溶剂重结晶：乙醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、苯、四氯化碳、环己烷、己烷、石油醚重结晶(优选甲苯)。
在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，式III化合物与铁粉反应制得式IV化合物，并同步酰化采用一锅煮方法，缩减步骤，收率高于两步分别制得的总收率。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述分离纯化步骤中，与现有技术中采用二氯甲烷提取、水合硅酸镁脱色、正己烷冲入析晶的方法相比，本发明的分离纯化步骤不经提取脱色，直接将反应液蒸干后，改用较便宜的甲苯重结晶，可得到大量产物晶体，从而简化了步骤，节省成本，有利于工业化生产。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，现有技术中采用碘乙烷做乙基化试剂，本发明改用溴乙烷，收率高达98.2％，而溴乙烷的价格不到碘乙烷的六分之一，大大降低成本，更适合工业生产。
同时，本发明所述步骤(ii)的缩合反应在所述步骤(i)的乙基化反应之后进行，大大降低了N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的消耗量，降低成本，有利于大量生产。
现有技术中，最后合成的扎来普隆中有大量异构体副产物，而在本发明所述步骤(iii)中，采用在原料中加水参加反应，大大降低了副产物生成，提高产率。
式VI中间体的制备
本发明还提供了一种式VI化合物的制备方法，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物；
(ii)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物；
所述惰性溶剂、乙基化试剂如本发明第一方面所述。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明以苯乙酮(式II化合物)为原料，经式III、IV、V、VI化合物反应，制得式I化合物，反应步骤简化，有利于工业化生产。
(2)本发明制备过程中所需的原料简单易得，价格便宜，大大降低了生产成本。
(3)与现有技术相比，最后制得的扎来普隆产率高，副反应大大降低，与现有技术相比，不会产生大量异构体副产物。
下面结合具体实施例，进一步陈述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
(1)3-硝基苯乙酮(III)的合成
低温下(冰浴中)，将苯乙酮(17.6g,0.146mol)加入浓硫酸(90ml)中，冷却至-5℃后，缓慢滴加滴加入预冷的混酸溶液(浓硝酸15ml，浓硫酸18ml)，控制反应在低温下进行。
反应结束后，将反应液投入500g碎冰中，溶化后抽滤，所得固体分别用冷水和乙醇洗涤，滤干，加入乙醇和水的混合液(体积比10:1)重结晶，析晶后过滤得到粗产物3-硝基苯乙酮(III)(18.8g,产率为78％)。
(2)N-[3-(3-乙酰基苯基)]乙酰胺(IV)的合成
将冰醋酸(80ml)和铁粉(12g,0.214mol)加入反应瓶中，加热至沸腾后，逐滴加入3-硝基苯乙酮(III)(10.8g,0.0654mol)与冰醋酸(200ml)的混合液。
保持在回流下状态下，反应2h，TLC点板确认反应完成后，冷却至室温，滤除铁泥后，旋蒸得到残留物用甲苯重结晶，得到粗产物N-[3-(3-乙酰基苯基)]乙酰胺(IV)(9.8g,收率为85％)。
(3)N-乙基-N-[3-(3-乙酰基苯基)]乙酰胺(V)的合成
将N-[3-(3-乙酰基苯基)]乙酰胺(IV)(25g,0.145mol)溶于无水DMF(150ml)中，低温下分批加入氢化钠(60％，6.32g,0.158mol)，40℃下搅拌1h。
冷却至5-10℃后滴加溴乙烷(12.5ml,0.168mol)，保持温度反应5h，之后冷却至0℃以下，慢慢加入冰水(200ml)。
用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸得到粗品后，用正己烷重结晶得到N-乙基-N-[3-(3-乙酰基苯基)]乙酰胺(V)(26.8g,产率为90％)
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.19(3H,t,CH2CH3),1.81(3H,s,COCH3),2.51(3H,s,C-CH3),3.75(2H,q,CH2CH3),7.44(1H,t,ArH),7.67(1H,s,ArH),7.86(1H,d,ArH),7.90(1H,d,ArH).
(4)N-乙基-N-[3-(3-二甲基胺-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺(VI)的合成
将N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(39ml,0.293mol)与N-乙基-N-[3-(3-乙酰基苯基)]乙酰胺(V)(20g,0.0974mol)搅拌回流反应5h，常压蒸馏回收未反应的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。
剩余物旋蒸后，将残余物用正己烷重结晶，得到粗产物N-乙基-N-[3-(3-二甲基胺-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺(VI)(23.1g,产率为91％)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.19(3H,t,CH2CH3),1.81(3H,s,COCH3),2.99(3H,s,N-CH3),3.17(3H,s,N-CH3),3.75(2H,q,CH2CH3),5.65(1H,d,COCH＝CH),7.21(1H,d,COCH＝CH),7.44(1H,t,ArH),7.67(1H,s,ArH),7.86(1H,d,ArH),7.90(1H,d,ArH)
(5)扎来普隆(I)的合成
将N-乙基-N-[3-(3-二甲基胺-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺(VI)(15g,0.0576mol)、3-氨基-4-氰基吡唑(6.85g,0.0634mol)、冰醋酸(75ml)和纯水(120ml)混合后加热至60℃搅拌2h，点板确认后冷却至-5℃，将析出固体过滤，用冰水洗涤多次后，再用乙醇和纯水的混合液(体积比5:1)重结晶得到产物扎来普隆(I)(15g,产率为85％)mp186-187℃。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.17(3H,t,CH2CH3),1.94(3H,s,COCH3),3.80(2H,q,CH2CH3),7.22(1H,d,ArH),7.46(1H,d,ArH),7.69(1H,t,ArH),7.96(1H,d,ArC＝CH),8.00(1H,s,ArH),8.44(1H,s,N＝CH),8.81(1H,d,ArC＝CHCH＝N)
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物的制备方法，
其特征在于，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物；
(ii)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物；
(iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与式Y化合物发生环合反应，制得式I化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中，所述乙基化试剂包括以下(a)和(b)：
所述的(a)选自下组：溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、或其组合；
所述的(b)选自下组：氢化钠、乙醇钠、或其组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中，所述式IV化合物、氢化钠与溴乙烷的摩尔比例为0.1-10：0.1-10：0.1-10，较佳地为1-9：1-5：1-6，更佳地为1:0.8-1.2:0.8-1.2。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(i)中，所述的反应温度为2-20℃，较佳地为3-18℃，更佳地为4-15℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)中，所述式V化合物与式X化合物的摩尔比为0.1-10：0.1-10，较佳地为1:2-4，更佳地为1:2.5-3.5。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(ii)中，所述的反应温度为100-200℃，更佳地为120-180℃，较佳地为130-160℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式VI化合物与式Y化合物的摩尔比为0.1-10：0.1-10，较佳地为1-8:1-8，更佳地为1:0.8-1.2。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)之前还包括如下步骤：
(i-2)在惰性溶剂中，用式III化合物与冰醋酸和还原试剂反应，得到式IV化合物。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)之前还包括如下步骤：
(i-1)用式II化合物与硝化试剂反应，得到式III化合物。
10.一种式VI化合物的制备方法，
其特征在于，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物；
(ii)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物；
所述惰性溶剂、乙基化试剂如权利要求1所述。
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