CN104072429A - 一种1,2,4-三唑类衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种1,2,4-三唑衍生物及其制备方法，将脒或邻氨基吡啶与腈类化合物、一水合醋酸铜、邻菲啰啉和碳酸钠混合后，加入有机溶剂，在110℃-120℃的条件下空气中反应12h-24h，所得产物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，柱层析分离得到1,2,4-三唑类化合物。与现有技术相比，本发明有以下优点：(1)在空气气氛中进行，成本低；(2)没有使用贵金属，强碱和有机氧化剂，而是利用一水合醋酸铜作催化剂，节约成本；(3)利用胺和腈为反应原料，原料易得；(4)该合成方法效率高，使用范围广，适合多种底物反应。

Description

一种1,2,4-三唑类衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及三唑类衍生物的合成方法，具体涉及1,2,4-三唑类化合物的合成方法。
技术背景
三唑类衍生物的研究始于20世纪60年代末,德国拜耳公司和比利时Janssen药物公司报道了1-取代三氮唑类衍生物的杀菌活性,随后,日本、瑞士、美国等开始对其进行研究。含1H-1,2,4‐三唑的有机杂环化合物大多具有广谱生物活性,如消炎、杀寄生虫、除草、抗病毒、抗肿瘤及降血压等活性,并且这类化合物毒性低,残留短,人们已经合成了许多含1H-1,2,4‐三唑的化合物,并从中开发出了农药新品种,如三唑酮等杀菌剂。目前,一些具有镇静、催眠和抗抑郁活性的三环类苯并杂卓药物己应用于临床。如阿普噢伦
(AIPrazolma)、三唑伦(Triazolma)等己成为有效的镇静、催眠、抗焦虑药。因此,探索1,2,4-三唑类衍生物的合成、生物活性具有重要意义。
文献中报道过的合成喹唑啉类化合物的方法主要有以下几种：
(一):以腈和酰肼类化合物在微波条件下反应合成3,5-二取代—1,2,4—三唑.
这种方法使用了微波条件，虽较为简便但工业上实施较困难，而且产率不高。
(二)以酰肼作底物，利用钯催化的化学选择性单芳基化合成1,2,4-三唑并[4,3-α]吡啶。
该反应用贵金属钯作催化剂，同时使用了微波条件，而且反应要经过两步才能实现转化，所以最终的产率往往较低。
(三)利用Ag2CO3氧化环化合成1,2,4-三唑。
(a)，室温下以苯为溶剂反应12h。(b)，加入1.5当量的NCS，3个当量的DMS，在CH2Cl2中于-78℃至室温反应。(c)，加入1.2个当量的R1CH2NH2和1.2个单量TEA在CH3CN中室温反应15h。(d)，加入1.2当量的Ag2CO3于乙腈中反应两个小时。(e)，加入NaClO，CH3CN反应24小时。
该反应需加氧化剂而且原料制备较为复杂，要求也较高，这使得合成过程较为繁琐有的伴随副产物生成，且反应的最终收率不高。
(四)利用微波辅助，通过N-酰化的酰胺衍生物和肼盐酸盐的连续反应合成的1,3,5-三取代-1,2,4-三唑。
这种方法使用了微波条件，工业上实施较困难。而且反应要经过两步才能实现转化，产率不高。
(五)用可调谐质子离子液体为溶剂，从恶二唑和有机胺合成多取代的1,2,4‐三唑。
此反应通常只对恶二唑和一级胺有效，所以这类方法在底物拓展方面存在一定的局限性。
(六)铜(II)催化的需氧氧化合成取代的1,2,3‐三唑和1,2,4‐三唑。
此反应生成1，2，4-三唑衍生物时还需分两步进行，采用不同催化剂，反应步骤繁琐，反应时间较长，不利于工业生产。
(七)铜催化通过串联加成氧化成环合成1,2,4-三唑化合物。
此反应生成1，2，4-三唑化合物使用到了添加剂ZnI2和强碱Cs2CO3，增加了反应的复杂性，不利于工业生产。
现有技术合成1,2,4‐三唑类化合物的方法很多，但是这些方法有些需要经过复杂的合成步骤，副反应较多，且大部分产率比较低；有些使用高毒性的底物或有机溶剂易造成环境污染，有些使用贵金属钯等为催化剂，成本较为昂贵，不适用于工业生产。因此，提供一种合成1,2,4‐三唑类化合物的新型的绿色合成方法很有必要。
发明内容
为克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种1,2,4‐三唑衍生物的合成方法，利用空气为氧化剂，一水合醋酸铜催化脒或邻氨基吡啶与腈直接反应。
本发明提供的1,2,4-三唑衍生物，结构通式为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ：
式中，R1为H、CH3、Cl；R2为H、CH3、Cl；R3为H、4-CH3、4-Cl、4-CF3、4-OCH3、2-Cl、3-CH3。
式中，R1为H、Br、CH3；R2为H、4-CH3、4-Cl、4-CF3、4-OCH3、2-Cl、3-CH3。
R为H、4-CH3、4-Cl、4-CF3、4-OCH3、2-Cl、3-CH3。
一种1,2,4‐三唑衍生物的合成方法，具体包括以下步骤：
将脒或邻氨基吡啶与腈类化合物、一水合醋酸铜、邻菲啰啉和碳酸钠混合后，加入有机溶剂，在110℃‐120℃的条件下空气中反应12h‐24h，所得产物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，以体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20～5:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到1,2,4-三唑类化合物。
所述脒或邻氨基吡啶化合物与腈类反应，摩尔比为1:1.5‐4；
所述脒为N-芳基脒类化合物或苄脒盐酸盐；
所述N-芳基脒类化合物，结构式为：
所述苄脒盐酸盐类化合物，结构为：
其中R1为H、Br，CH3。
所述邻氨基吡啶结构为：
所述的腈类结构为：其中R1为H、4-OCH3、4-Cl、4-CH3、4-CF3、2-CH3、2-Cl。
所述一水合醋酸铜与脒或邻氨基吡啶的摩尔比为1:10‐20；
所述邻菲啰啉与脒或邻氨基吡啶的摩尔比为1:10‐20；
所述碳酸钠与脒或邻氨基吡啶的摩尔比为4‐2:1；
所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。
N-芳基脒类化合物与腈的反应过程，如下面方程式：
R1为H、CH3、Cl；R2为H、CH3、Cl；R3为H、4-CH3、4-Cl、4-CF3、4-OCH3、2-Cl、3-CH3。
苄脒类化合物与腈的的反应过程，如下面方程式：
式中，R1为H、Br、CH3；R2为H、4-CH3、4-Cl、4-CF3、4-OCH3、2-Cl、3-CH3。
邻氨基吡啶与腈类的反应过程，如下面方程式：
R为H、4-CH3、4-Cl、4-CF3、4-OCH3、2-Cl、3-CH3
利用本发明提供的方法合成1,2,4-三唑衍生物，与现有技术相比，有以下优点：(1)在空气气氛中进行，成本低；(2)没有使用贵金属，强碱和有机氧化剂，而是利用一水合醋酸铜作催化剂，节约成本；(3)利用胺和腈为反应原料，原料易得；(4)该合成方法效率高，使用范围广，适合多种底物反应。
附图说明
图1(a)为N-芳基脒类化合物与腈的反应方程式；
图1(b)为苄脒类化合物与腈的反应方程式；
图1(c)为邻氨基吡啶与腈的反应方程式；
图2(a)为实施例1制备的1,3,5‐三苯基‐1H-1,2,4‐三唑的1H NMR。
图2(b)为实施例1制备的1,3,5-三苯基‐1H-1，2,4‐三唑的13C NMR。
图3(a)为实施例2制备的1‐苯基‐5‐(对‐甲苯基)‐3‐(4‐(三氟甲基)苯基)‐1H-1,2,4‐三唑的1H NMR。
图3(b)为实施例2制备的1‐苯基‐5‐(对‐甲苯基)‐3‐(4‐(三氟甲基)苯基)‐1H-12,4‐三唑的13C NMR。
图4(a)为实施例3制备的3‐(4‐氯苯基)‐1‐苯基‐5‐(对甲苯基)‐1H‐1,2,4‐三唑的1H NMR。
图4(b)为实施例3制备的3‐(4‐氯苯基)‐1‐苯基‐5‐(对甲苯基)‐1H‐1,2,4‐三唑的13C NMR。
图5(a)为实施例4制备的3,5‐二苯基‐1H‐1,2,4‐三唑的1H NMR。
图5(b)为实施例4制备的3,5‐二苯基‐1H‐1,2,4‐三唑的13C NMR。
图6(a)为实施例5制备的3‐(4‐氯苯基)‐5‐苯基‐1H‐1,2,4‐三唑的1H NMR。
图6(b)为实施例5制备的3‐(4‐氯苯基)‐5‐苯基‐1H-1,2,4‐三唑的13C NMR。
图7(a)为实施例6制备的5‐苯基‐3‐(对甲苯基)‐1H‐1,2,4‐三唑的1H NMR。
图7(b)为实施例6制备的5‐苯基‐3‐(4‐(三氟甲基)苯基)‐1H‐1，2,4‐三唑的13C NMR。
图8(a)为实施例7制备的2‐苯基‐[1,2,4]三唑并[1,5‐a]吡啶的1H NMR。
图8(b)为实施例7制备的2‐苯基‐[1,2,4]三唑并[1,5‐a]吡啶的13C NMR。
图9(a)为实施例8制备的2–[4-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5‐a]吡啶的1H NMR。
图9(b)为实施例8制备的2–[4‐(三氟甲基)苯基]‐[1,2,4]三唑并[1,5‐a]吡啶的13C NMR。
图10(a)为实施例9制备的2‐(4‐氯苯基)‐[1,2,4]三唑并[1,5‐a]吡啶的1H NMR。
图10(b)为实施例9制备的2‐苯基‐[1,2,4]三唑并[1,5‐a]吡啶的13C NMR。
具体实施方式
实施例1
1,3,5‐三苯基‐1H-1,2,4‐三唑的合成，包括以下步骤：
取10mmol N‐苯基苯甲脒和40mmol苯甲腈于100mL的圆底烧瓶中，再往其加入1mmol Cu(OAc)2·H2O和1mmol邻菲啰啉，40mmolNa2CO3以及30mL甲苯，在110℃下搅拌反应24小时后，将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得粉红色固体即1,3,5‐三苯基‐1H-1,2,4‐三唑，产率75％，熔点为85℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26-8.23(m,2H),7.57-7.44(m,10H),7.56(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.33(m,10H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.3,155.1,138.7,131.1,130.4,129.8,129.4,129.2,129.0,128.4,127.0,125.8；
实施例2
1‐苯基‐5‐(对‐甲苯基)‐3‐(4‐(三氟甲基)苯基)‐1H-1,2,4‐三唑的合成，包括以下步骤：
取10mmol4‐甲基‐N‐苯基苯甲脒和20mmol4‐三氟甲基苯甲腈于100mL的圆底烧瓶中，再往其加入1mmolCu(OAc)2·H2O和1mmol邻菲啰啉,20mmol Na2CO3以及30mL甲苯，在110℃下搅拌反应24小时后，将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得暗红色固体即1‐苯基‐5‐(对‐甲苯基)‐3‐(4‐(三氟甲基)苯基)‐1H-1,2,4‐三唑，产率85％，熔点为126℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(m,7H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),2.36(s,3H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ140.8,138.6,138.2,134.7,134.3,131.6,131.1,130.1,129.8(q,J＝3.15Hz),129.3(d,J＝8.3Hz),127.2,126.4,125.9(q,J＝8.3Hz),125.2,122.8,21.7；
实施例3
3‐(4‐氯苯基)‐1‐苯基‐5‐(对甲苯基)‐1H‐1,2,4‐三唑的合成，包括以下步骤：
取10mmol4‐甲基-N-苯基苯甲脒和15mmol4‐氯苯甲腈于100mL的圆底烧瓶中，再往其加入1mmolCu(OAc)2·H2O和1mmol邻菲啰啉,20mmol Na2CO3以及30mL甲苯，在110℃下搅拌反应24小时后，将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得粉红色固体即3‐(4‐氯苯基)‐1‐苯基‐5‐(对甲苯基)‐1H‐1,2,4‐三唑，产率82％，熔点为120℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.42(m,9H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),2.37(s,3H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.3,155.4,140.7,138.7,135.6,129.8,129.7,129.2,129.2,129.2,128.3,125.8,125.3,21.82；
HRMS(ESI)C21H18N3Cl([M+H]+)：理论计算值:346.1111；本实验目标产物的测试值:346.1106.
实施例4
3,5‐二苯基‐1H‐1,2,4‐三唑的合成，包括以下步骤：
取10mmol苄脒盐酸盐和40mmol苯甲腈于100mL的圆底烧瓶中，再往其加入1mmolCu(OAc)2·H2O,20mmolNa2CO3以及30mL甲苯，在110℃下搅拌反应24小时后，将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得白色固体即3,5‐二苯基‐1H‐1,2,4‐三唑，产率89％，熔点为189℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.56(s,1H),8.10(m,4H),7.58-7.48(m,6H)；
13C NMR(75MHz,DMSO)δ162.5,155.9,132.1,131.0,129.9,129.5,128.1,127.0,126.7；
实施例5
3‐(4‐氯苯基)‐5‐苯基‐1H‐1,2,4‐三唑的合成，包括以下步骤：取10mmol N‐苯基苯甲脒和15mmol4‐氯苯甲腈于100mL的圆底烧瓶中，再往其加入1mmol Cu(OAc)2·H2O,20mmol Na2CO3以及30mL甲苯，在110℃下搅拌反应24小时后，将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得白色固体即3‐(4‐氯苯基)‐5‐苯基‐1H‐1,2,4‐三唑，产率91％，熔点为233℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),8.21-8.15(m,3H),7.85(t,J＝7.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.60-7.51(m,4H)；
13C NMR(75MHz,DMSO)δ169.2,153.2,135.4,134.9,133.5,132.2,130.7,129.8,129.4,128.6,128.5,128.2,127.4,126.9,126.7,121.8；
HRMS(ESI)C14H11N3Cl([M+H]+)：理论计算值:256.0641；本实验目标产物的测试值:256.0636；
实施例6
5‐苯基‐3‐(4‐(三氟甲基)苯基)‐1H‐1,2,4‐三唑的合成，包括以下步骤：
取10mmol苄脒盐酸盐和15mmol4‐三氟甲基苯甲腈于100mL的圆底烧瓶中，再往其加入1mmol Cu(OAc)2·H2O,20mmol Na2CO3以及30mL甲苯，在110℃下搅拌反应24小时后，将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得白色固体即5‐苯基‐3‐(4‐(三氟甲基)苯基)‐1H‐1，2,4‐三唑，产率96％，熔点为219℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.80(m,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,2H),8.11(d,J＝6.9Hz,2H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.58-7.49(m,3H)；
13C NMR(75MHz,DMSO)δ161.2,156.3,135.9,131.1,129.7(d,J＝27.1Hz),127.8,127.6,127.2,126.9(d,J＝16.5Hz),126.4,123.2；
实施例7
5‐苯基‐3‐(对甲苯基)‐1H‐1，2,4‐三唑的合成，包括以下步骤：
取10mmol苄脒盐酸盐和40mmol4‐甲基苯甲腈于100ml的圆底烧瓶中，再往其加入1mmolCu(OAc)2·H2O,40mmolNa2CO3以及30mL甲苯，在110℃下搅拌反应24小时后，将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得白色固体即，产率90％，熔点为189‐190℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.48-14.44(m,2H),8.11-7.96(m,4H),7.98-7.96(m,4H),7.57-7.29(m,10H),2.39(s,6H)；
13C NMR(75MHz,DMSO)δ162.5,162.3,155.9,155.7,140.8,139.2,132.2,131.0,130.5,130.1,129.9,129.8,129.5,128.1,126.9,126.7,125.3；
实施例8
2‐(4‐(三氟甲基)苯基)‐[1,2,4]三唑并[1,5‐a]吡啶的合成，包括以下步骤：
取10mmol2‐氨基吡啶和15mmol4‐三氟甲基苯甲腈于100mL的圆底烧瓶中，再往其加入1mmolCu(OAc)2·H2O和1mmol邻菲啰啉,20mmolNa2CO3以及30mL甲苯，在110℃下搅拌反应24小时后，将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体即2‐(4‐(三氟甲基)苯基)‐[1,2,4]三唑并[1,5‐a]吡啶，产率68％，熔点为199℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝6.9Hz,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,2H),7.80-7.77(m,3H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(t,J＝6.9Hz,1H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.2,152.1,134.5,130.3,128.8,127.9,126.0,117.0,114.5；
实施例9
2‐(4‐氯苯基)‐[1,2,4]三唑并[1,5‐a]吡啶的合成，包括以下步骤：
取10mmol2‐氨基吡啶和15mmol4‐氯苯甲腈于100mL的圆底烧瓶中，再往其加入1mmolCu(OAc)2·H2O和1mmol邻菲啰啉,20mmolNa2CO3以及30mL甲苯，在110℃下搅拌反应24小时后，将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得白色固体即2‐(4‐氯苯基)‐[1,2,4]三唑并[1,5‐a]吡啶，产率66％，熔点为193℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝6.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.02(t,J＝6.9Hz,1H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.6,152.1,136.5,130.1,129.7,129.3,128.9,128.7,116.8,114.2；
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰，都应当视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种1,2,4-三唑衍生物，其特征在于，所述衍生物结构通式为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ：
式中，R1为H、CH3、Cl；R2为H、CH3、Cl；R3为H、4-CH3、4-Cl、4-CF3、4-OCH3、2-Cl、3-CH3；
式中，R1为H、Br、CH3；R2为H、4-CH3、4-Cl、4-CF3、4-OCH3、2-Cl、3-CH3；
R为H、4-CH3、4-Cl、4-CF3、4-OCH3、2-Cl、3-CH3。
2.一种权利要求1所述的1,2,4-三唑衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
将脒或邻氨基吡啶与腈类化合物、一水合醋酸铜、邻菲啰啉和碳酸钠混合后，加入有机溶剂，在110℃-120℃的条件下空气中反应12h-24h，所得产物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，以体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20～5:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到1,2,4-三唑类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脒或邻氨基吡啶化合物与腈类反应，摩尔比为1:1.5-4。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述脒为N-芳基脒类化合物或苄脒盐酸盐，所述N-芳基脒类化合物，结构式为：
其中R1为H、Cl、CH3，R2为H、Cl、CH3、OCH3、F；
所述苄脒盐酸盐类化合物，结构为：
其中R1为H、Br，CH3。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述邻氨基吡啶结构为：
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的腈类结构为：其中R1为H、4-OCH3、4-Cl、4-CH3、4-CF3、2-CH3、2-Cl。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述邻菲啰啉与脒或邻氨基吡啶的摩尔比为1:10-20。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述一水合醋酸铜与脒类化合物的摩尔比为1:10-20。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸钠与脒或邻氨基吡啶的摩尔比为4-2:1。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。
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