CN107973800A - 扎来普隆的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种扎来普隆的制备方法。所述包括如下步骤有：将N‑乙基‑N‑(3‑(吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑7‑基)苯基)乙酰胺与氰化试剂在含有吖啶盐催化剂的反应溶剂中进行光照反应，生成扎来普隆。所述扎来普隆制备方法采用一步取代反应获得目标产物，其合成路线短，得率高，有效降低了后续分离纯化的成本。而且采用吖啶盐光催化剂，不仅提供了光照反应的正向反应效率，而且提供了目标产物扎来普隆的得率。另外，所述制备方法条件易控，反应条件温和，而且安全环保，适合于工业化生产。

Description

扎来普隆的制备方法
技术领域
本发明属于有机药物化学技术领域，具体的说是涉及一种扎来普隆的制备方法。
背景技术
扎来普隆(Zaleplon)，化学名称为3-[3-氰基吡唑(1,5-α)并嘧啶-7]-N-乙基乙酰苯胺，是1999年3月由美国惠氏公司生产并上市的非苯二氮卓类镇静催眠药。扎来普隆是苯二氮卓(BZ)ω1型受体的完全激动剂，作用于苯二氮卓GABA亚型A受体复合物，产生中枢抑制作用，对ω1型受体选择性强，同时也能与ω型受体结合，但不与其它神经递质结合。1999年3月欧盟批准扎来普隆用于治疗失眠症，1999年8月美国FDA批准扎来普隆用于成人失眠症。经证实，扎来普隆的半衰期短，疗效好，毒副作用小，无依赖性和精神毒性，而随着市场经济中的竞争越来越激烈，人们工作生活节奏加快，精神压力不断增加，从而使得该产品具有较为广阔的市场前景。
在已报道的该产品的合成方法大都是先在酸性条件下缩合以合成5,6-并的含氮杂环，但是该些方法合成路线较长，成环反应的区域选择性较差(有异构体4生成)，存在总收率较低、异构体分离纯化困难等缺点。在最近的报道的该产品的合成方法虽然规避了先合成5,6-并的含氮杂环以规避异构体的产生，但是其采用了重金属催化剂或使用昂贵的钯催化剂，从而导致反应液的后续处理程序复杂和成本高，并导致反应存在一定的潜在危险性，而且目标产物得率依然不理想，成本高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种扎来普隆的制备方法，以解决现有扎来普隆的制备方法使用了重金属催化剂，成本高，目标产物得率依然不理想的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种扎来普隆的制备方法。所述扎来普隆的制备方法包括如下步骤：
提供如下结构式的化合物A：
将所述化合物A与氰化试剂在含有吖啶盐催化剂的反应溶剂中进行光照反应，生成扎来普隆。
与现有技术相比，本发明扎来普隆的制备方法采用所述化合物A与氰化试剂在吖啶盐光催化剂的作用下一步取代反应获得，其合成路线短，不存在异构体或其他副产物，其得率高，有效降低了后续分离纯化的成本。而且采用吖啶盐光催化剂，不仅提供了光照反应的正向反应效率，而且提供了目标产物扎来普隆的得率。另外，所述制备方法条件易控，反应条件温和，而且安全环保，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种扎来普隆的制备方法。所述扎来普隆的制备方法包括如下步骤：
S01.提供如下结构式的化合物A；
S02.将所述化合物A与氰化试剂在含有吖啶盐催化剂的反应溶剂中进行光照反应，生成结构式如下述的扎来普隆：
具体地，上述步骤S01中，所述化合物A为N-乙基-N-(3-(吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺(英文名称为N-ethyl-N-(3-(pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-yl)phenyl)acetamide)。其中，化合物A可以按照现有文献记载的方法制备获得或者直接购买获得。
上述步骤S02中，所述化合物A和氰化试剂在吖啶盐光催化剂的催化作用下，氰化试剂所含的-CH取代吡唑3碳位上的氢原子，从而生成目标产物扎来普隆。
该步骤S02中的吖啶盐起到光催化剂的作用，在光照条件下，促使所述化合物A与氰化试剂发生取代反应。一实施例中，所述吖啶盐催化剂包括如下结构式中的至少一种：
所述结构式的吖啶盐光催化效率高，从而有效克服现有制备扎来普隆采用重金属催化剂，且产率低，合成路线长的不足。
另一实施例中，控制所述化合物A与所述吖啶盐催化剂的摩尔用量比为100：(1-5)。由于采用吖啶盐如所述结构式的吖啶盐作为催化剂，有效降低了吖啶盐的使用量，并提高了光催化效率。
由于采用吖啶盐作为光催化剂，因此，在一实施例中，所述光照反应是采用光照波长为380nm-750nm的可见光。也即是采用波长为380nm-750nm的可见光曝光含有所述化合物A、氰化试剂和吖啶盐的反应溶液体系，启动所述化合物A与氰化试剂之间的取代反应，应当理解的是，曝光或者光照时间应该是足够的，也即是使得所述化合物A与氰化试剂之间的取代反应充分反应。如在具体实施例中，所述曝光或者光照时间为2-30h，具体如20h。另外，提供该可见波长的光源可以是常用的光源，如蓝色LED光源。
在上述各实施例的基础上，一实施例中，控制所述化合物A与氰化试剂的摩尔密度比为1：(1-3)，具体的1:1.1。另一实施例中，控制所述化合物A在所述反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-5.0mol/L；所述氰化试剂在所述反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-5.0mol/L。通过控制所述化合物A与氰化试剂的浓度和浓度比，提供两反应物之间的正向反应效率，提供目标产物扎来普隆的得率。
另外，上述各实施例中的所述氰化试剂可以是包括三甲基腈硅烷、KCN、NaCN中的至少一种。所述反应溶剂可以包括甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、三氟乙酸、苯、四氢呋喃、乙醚、水、二甲基砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。选用的该些所述氰化试剂和溶剂，保证所述光催化反应的正向进行，并提供目标产物的得率。所述光照反应体系可以是在有氧或者无氧的环境中进行；其中，有氧环境可以是空气或氧气的环境；无氧环境可以是氩气、氮气、氢气等环境。
待所述光照反应结束后，还包括对目标产物进行纯化的步骤。如可以将所述光照反应结束后的反应溶液进行水洗，蒸干溶剂，重结晶等，得到纯的扎来普隆。
因此，所述扎来普隆的制备方法采用一步取代反应获得目标产物，其合成路线短，得率高，有效降低了后续分离纯化的成本。而且采用吖啶盐光催化剂，不仅提供了光照反应的正向反应效率，而且提供了目标产物扎来普隆的得率。另外，所述制备方法条件易控，反应条件温和，而且安全环保，适合于工业化生产。
现结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
本实施例提供一种扎来普隆的制备方法。所述扎来普隆的制备方法如下：
在干燥的10mL试管中加入均吖啶盐可见光催化剂9-三甲基-10-苯基吖啶盐酸盐(0.01mmol,0.1eq)、N-乙基-N-(3-(吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺(0.2mmol,1.0eq)、三甲基硅乙腈(0.4mmol,2.0eq)和2mL无水二氯乙烷，氧气置换三次，用蓝色LED照射，氧气气氛围下反应时间为20h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，无色白色固体，产率95％。
将化合物A和扎来普隆产物进行结构鉴定的结果：
A的核磁数据为1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(3H,t,CH2CH3),1.97(3H,s,COCH3),3.90(2H,q,CH2CH3),6.20(1H,d,ArH)7.29(1H,d,ArH),7.40(1H,d,ArH),7.52(1H,d,ArH),7.61(1H,t,ArH),7.82(1H,d,ArC＝CH),8.10(1H,s,ArH),8.64(1H,s,N＝CH)。
扎来普隆产物的核磁数据为：1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(3H,t,CH2CH3),1.93(3H,s,COCH3),3.93(2H,q,CH2CH3),7.22(1H,d,ArH),7.46(1H,d,ArH),7.69(1H,t,ArH),7.96(1H,d,ArC＝CH),8.00(1H,s,ArH),8.44(1H,s,N＝CH),8.81(1H,d,ArC＝CHCH＝N)。MS(EI)(m/z):304(M-1),262,247(基峰),218,193,181,154,129,118,76。
由化合物A和扎来普隆产物的核磁数据可知，化合物A和目标化合物的核磁数据上可以确定-CN是取代在吡唑3碳位上。
实施例2
本实施例提供一种扎来普隆的制备方法。所述扎来普隆的制备方法如下：
在干燥的10mL试管中加入吖啶盐可见光催化剂9-三甲基-10-苯基吖啶四氟硼酸盐(0.01mmol,0.1eq)、N-乙基-N-(3-(吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺(0.2mmol,1.0eq)、三甲基硅乙腈(0.4mmol,2.0eq)和2mL无水二氯乙烷，氧气置换三次，用蓝色LED照射，氮气氛围下反应时间为20h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，白色固体，产率92％。
将扎来普隆产物进行结构鉴定的结果：
扎来普隆产物的核磁数据为：1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(3H,t,CH2CH3),1.93(3H,s,COCH3),3.93(2H,q,CH2CH3),7.22(1H,d,ArH),7.46(1H,d,ArH),7.69(1H,t,ArH),7.96(1H,d,ArC＝CH),8.00(1H,s,ArH),8.44(1H,s,N＝CH),8.81(1H,d,ArC＝CHCH＝N)。MS(EI)(m/z):304(M-1),262,247(基峰),218,193,181,154,129,118,76。由产物扎来普隆产物的核磁数据可知，目标化合物为扎来普隆。
实施例3
在干燥的10mL试管中加入均三甲苯取代的吖啶盐可见光催化剂10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐(0.01mmol,0.1eq)、N-乙基-N-(3-(吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺(0.2mmol,1.0eq)、三甲基硅乙腈(0.4mmol,2.0eq)和2mL无水二氯乙烷，氧气置换三次，用蓝色LED照射，氧气氛围下反应时间为20h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，白色固体，产率90％。
将扎来普隆产物进行结构鉴定的结果如同实施例2中核磁数据。由产物扎来普隆产物的核磁数据可知，目标化合物为扎来普隆。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种扎来普隆的制备方法，包括如下步骤：
提供如下结构式的化合物A：
A：
将所述化合物A与氰化试剂在含有吖啶盐催化剂的反应溶剂中进行光照反应，生成扎来普隆。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述吖啶盐催化剂包括如下结构式中的至少一种：
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物A与所述吖啶盐催化剂的摩尔用量比为100：(1-5)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述光照反应的光照波长为380nm-750nm的可见光。
5.根据权利要求1、2、4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述氰化试剂包括三甲基腈硅烷、KCN、NaCN中的至少一种。
6.根据权利要求1、2、4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述化合物A与氰化试剂的摩尔密度比为1：(1-3)。
7.根据权利要求1、2、4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述化合物A在所述反应溶剂中的浓度为0.05-5.0mol/L；和/或
所述氰化试剂在所述反应溶剂中的浓度为0.05-5.0mol/L。
8.根据权利要求1、2、4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂包括甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、三氟乙酸、苯、四氢呋喃、乙醚、水、二甲基砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
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