ES2199983T3 - Procedimiento para la preparacion de 4,6-dicloropirimidina. - Google Patents

Abstract

UN PROCESO DE PREPARACION DE 4,6-DICLOROPIRIMIDINA, QUE COMPRENDE EL TRATAMIENTO DE 4,6-DIHIDROXIPIRIMIDINA CON FOSGENO EN PRESENCIA DE UNA BASE ADECUADA, Y, OPCIONALMENTE, EN PRESENCIA DE UN SOLVENTE.

Description

Procedimiento para la preparación de 4,6-dicloropirimidina.

La presente invención se refiere a un procedimiento para convertir 4,6-dihidroxipirimidina (1) en 4,6-dicloropiridimidina (2) usando fosgeno y una base adecuada. La 4,6-dicloropirimidina es útil como un producto intermedio químico en la industria agroquímica.

Se sabe, por ejemplo, que el cloruro de fosforilo en presencia de dimetilanilina convertirá la 4,6-dihidroxipirimidina en 4,6-dicloropirimidina (Journal Chemical Society (1943) 574-5, y ibid (1951) 2214). El problema con estos métodos es que, cuando se usan a gran escala, se produce una cantidad considerable de subproducto de ácido fosfórico y este debe eliminarse de algún modo. También se conoce de FR-A-1310810, EP-A-0095637 y EP-A-0173191 que el fosgeno puede usarse para clorar ciertos compuestos heterocíclicos nitrogenados que contienen grupos hidroxilo.

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar 4,6-dicloropirimidina a partir de 4,6-dihidroxipirimidina en presencia de una base de amina terciaria, caracterizado porque se añade fosgeno a una mezcla de 4,6-dihidroxipirimidina en presencia de una amina terciaria de fórmula R^{1}R^{2}R^{3}N (en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, un grupo heteroarilo con carbono y nitrógeno de 3-7 miembros o fenil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono)) en un disolvente de nitrilo, en donde la relación molar de 4,6-dihidroxipirimidina:base:fosgeno está en el intervalo 1:(0,1 a 2,4):(4 a 9).

La 4,6-dihidroxipirimidina (1) también puede existir en las formas tautómeras (A) y (B) y las referencias a la 4,6-dihidroxipirimidina incluyen todas sus formas tautómeras.

Ejemplos de bases de amina terciaria son trietilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-diisopropiletilamina y especialmente dimetilanilina.

Los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada y, a no ser que se indique otra cosa, contienen preferiblemente de 1 a 6, especialmente de 1 a 4, átomos de carbono. Ejemplos son metilo, etilo, iso-propilo, n-propilo, n-butilo y terc-butilo.

El grupo heteroarilo con carbono y nitrógeno de 3-7 miembros es, por ejemplo, piridina, imidazol, pirazol o pirrolidina.

El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en el intervalo de temperatura de -10ºC a 130ºC, especialmente de 0ºC a 120ºC, particularmente de 10ºC a 90ºC.

En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar 4,6-dicloropirimidina, comprendiendo el procedimiento añadir fosgeno a una mezcla de 4,6-dihidroxipirimidina y la base (tal como dimetilanilina) en el disolvente de nitrilo (tal como acetonitrilo), añadiéndose todo el fosgeno que ha de usarse en el procedimiento al principio del procedimiento, y calentar la mezcla de reacción (preferiblemente durante de 1 a 30, especialmente de 1 a 6 o de 15 a 24 horas). La base puede recuperarse (en forma de sal) durante el aislamiento del producto y puede reciclarse.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. El aparato usado en los siguientes Ejemplos se secó antes de usar y las reacciones se efectuaron bajo nitrógeno usando condiciones anhidras.

Ejemplo 1

Se dispersó 4,6-dihidroxipirimidina (2,0 g) con agitación en acetonitrilo (40 ml), se añadió dimetilanilina (2,1 g) y la mezcla se calentó hasta 50ºC. Se añadió fosgeno gaseoso (14,6 g) a la mezcla (burbujeándolo a través de la mezcla) durante 1 hora. La mezcla se mantuvo a 50ºC durante 4,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y el fosgeno en exceso se retiró rociando con nitrógeno. El análisis (hplc) de la masa de reacción resultante mostraba que comprendía 4,6-dicloropirimidina (en un rendimiento de 81%).

Ejemplo 2

Se añadió fosgeno (28 g, 19,7 ml, 6,2 equivalentes) en dos partes alícuotas a una mezcla agitada de 4,6-dihidroxipirimidina (5,18 g, 1 equivalente) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,55 g, 0,1 equivalentes) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se agitó a continuación durante 4 horas a 55ºC. La mezcla de reacción se purgó con aire, después de lo cual se añadió agua (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron hasta sequedad para dar 4,6-dicloropirimidina (4,63 g).

Ejemplo 3

Se añadió fosgeno (28 g, 19,7 ml, 6,2 equivalentes) en dos partes alícuotas a una mezcla agitada de 4,6-dihidroxipirimidina (5,18 g, 1 equivalente) y N,N-diisopropiletilamina (11,75 g, 2 equivalentes) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se agitó a continuación durante 4 horas a 55ºC. La mezcla de reacción se roció con aire durante la noche, después de lo cual se añadió agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron hasta sequedad para dar 4,6-dicloropirimidina (6,35 g).

Claims (3)

1. Un procedimiento para preparar 4,6-dicloropirimidina a partir de 4,6- dihidroxipirimidina en presencia de una base de amina terciaria, caracterizado porque se añade fosgeno a una mezcla de 4,6-dihidroxipirimidina en presencia de una amina terciaria de fórmula R^{1}R^{2}R^{3}N (en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, un grupo heteroarilo con carbono y nitrógeno de 3-7 miembros o fenil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono)) en un disolvente de nitrilo, en donde la relación molar de 4,6-dihidroxipirimidina:base:fosgeno está en el intervalo 1:(0,1 a 2,4):(4 a 9).

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la base es dimetilanilina o diisopropiletilamina.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el disolvente de nitrilo es propionitrilo, butironitrilo, benzonitrilo o acetonitrilo.