DE19935322A1

DE19935322A1 - Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlorpyrimidin mit Phosgen

Info

Publication number: DE19935322A1
Application number: DE19935322A
Authority: DE
Inventors: Franz-Josef Mais; Guenther Cramm; Alexander Klausener; Guido Steffan
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 1999-07-28
Publication date: 2001-02-01
Also published as: US6441171B1; JP2003506361A; AU6434900A; EP1204647A1; CA2381608A1; WO2001009105A1

Abstract

4,6-Dichlorpyrimidin wird in vorteilhafter Weise aus 4-Chlor-6-methoxypyrimidin hergestellt, indem man Phosgen als Chlorierungsmittel einsetzt und in Gegenwart stickstoffhaltiger Hilfsstoffe arbeitet.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlor pyrimidin aus 4-Chlor-6-methoxypyrimidin. 4,6-Dichlorpyrimidin ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Planzenschutzmitteln.

Es sind eine Reihe Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlorpyrimidin bekannt, siehe beispielsweise WO 96/23776, EP-A-697 406, EP-A-745 593, WO 95/29166, DE-A-19 53 129 und GB 2 325 224. Bei diesen Verfahren wird jedoch immer von 4,6-Dihydroxypyrimidin ausgegangen.

Es ist auch bekannt (siehe Res. Discl. n 391, 690-691 (1996)), daß man 4,6-Dichlor pyrimidin durch Umsetzung von 4-Chlor-6-methoxypyrimidin mit einem Chlorier agenz der Formel R₃PCl₂ umsetzen kann. Das Chlorierungsreagenz kann als solches eingesetzt oder in situ aus einer Verbindung der Formel R₃P=O und Phosgen hergestellt werden. Diese Literaturstelle legt nahe, daß 4-Chlor-6-methoxypyrimidin mit Phosgen alleine nicht in der gewünschten Weise reagiert.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlorpyrimidin gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Chlor-6-methoxypyrimidin mit Phosgen als Chlorierungsmittel in Gegenwart von stickstoffhaltigen Hilfsstoffen umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem Lösungsmittel (Details siehe unten) oder in der Schmelze durchgeführt werden. Bevorzugt ist die Ausführung in einem Lösungsmittel.

Als stickstoffhaltige Hilfsstoffe kommen z. B. stickstoffhaltige Basen in Frage, beispielsweise Amine der Formel R₁R₂R₃N (worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils für C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₀-Aryl, C₅-C₉-Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S oder C₆-C₁₀-Aryl-C₁-C₆-alkyl bedeuten können) oder ungesättigte oder gesättigte cyclische Amine mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und 5 bis 11 Kohlenstoffatomen, wobei die cyclischen Amine gegebenenfalls 1- bis 3-fach durch C₁-C₁₀-Alkyl substituiert sein können. Beispiele für solche Amine sind: Triethylamin, N,N-Diethylanilin, N,N-Dimethylanilin, Diiso propylethylamin, 4-(N,N-dimethylamino)-pyridin (DMAP), mit C₁-C₂-Alkylmono- oder -dialkylierte Pyridine, Morpholin, Imidazol, Triazol, 1,5-Diazabi cyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und Piperidin. Weiterhin können als stickstoffhaltige Hilfsstoffe Amide und Harnstoffe eingesetzt werden, die auch als Lösungsmittel verwendet werden können. Beispiele sind: N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff und cyclische Harnstoffe wie 1,3-Dimethyimidazolidin-2-on (DMEU) und 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPH).

In das erfindungsgemäße Verfahren setzt man im allgemeinen mindestens 1 Mol Phosgen pro Mol 4-Chlor-6-methoxypyrimidin ein. Vorzugsweise beträgt diese Menge 1,05 bis 20 Mol, besonders bevorzugt 1,1 bis 10 Mol.

Die Menge der stickstoffhaltigen Hilfsstoffe kann in einem weiten Bereich variiert werden. Geringere Mengen, beispielsweise solche von unter 1 Mol pro Mol 4-Chlor- 6-methoxypyrimidin kann man beispielsweise einsetzen, wenn man den stickstoff haltigen Hilfsstoff als Katalysator anwenden will. Höhere Mengen, beispielsweise solche von mehr als 1,5 Mol pro Mol 4-Chlor-6-methoxypyrimidin kann man einsetzen, wenn man den stickstoffhaltigen Hilfsstoff sowohl als Katalysator als auch als Lösungsmittel einsetzen möchte. Beispielsweise kann die Menge an stickstoff haltigem Hilfsstoff zwischen 0,001 und 25 Mol, bevorzugt zwischen 0,01 und 15 Mol liegen, jeweils bezogen auf 4-Chlor-6-methoxypyrimidin. Besonders bevorzugt beim Einsatz des stickstoffhaltigen Hilfsstoffs als Katalysator sind Mengen im Bereich von 0,01 bis 0,5 Mol pro Mol 4-Chlor-6-methoxypyrimidin.

Wenn man in Gegenwart von Lösungsmitteln arbeiten möchte kommen als Lösungsmittel grundsätzlich solche in Frage, die die durchzuführende Reaktion nicht negativ beeinflussen. Beispiele sind aliphatische Lösungsmittel wie Alkane, Cycloalkane und Halogenalkane, aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Xylole, Toluol, Chlorbenzole, Benzotrifluoride, p-Chlorbenzotrifluorid und Anisol, wobei die aliphatischen und aromatischen Lösungsmittel gegebenenfalls weiter substituiert sein können, Nitrile wie Acetonitril und Benzonitril, N-haltige Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Lactame und cyclische Harnstoffe und Ether und Polyether der verschiedensten Art.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann man z. B. bei Temperaturen im Bereich 0 bis 200°C, bevorzugt bei 20 bis 150°C, besonders bevorzugt bei 40 bis 120°C, durch führen. Der Druck ist nicht kritisch. Man kann beispielsweise bei 0,1 bis 50 bar, bevorzugt bei 0,5 bis 5 bar, arbeiten. Besonders bevorzugt arbeitet man bei Normal druck.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in verschiedenen Ausführungsformen durch geführt werden, beispielsweise diskontinuierlich, diskontinuierlich in Schüben, teil kontinuierlich oder kontinuierlich. Eine mögliche Verfahrensweise ist wie folgt: Man legt 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin mit einem stickstoffhaltigen Hilfsstoff, gegebe nenfalls zusammen mit einem Lösungsmittel vor und leitet gasförmiges Phosgen ein.

Eine andere Variante besteht darin, das Phosgen in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel zuzugeben. Dabei kann man das gesamte Phosgen direkt am Anfang der Umsetzung zugeben oder es über einen gewissen Zeitraum verteilt dosieren.

Die Aufarbeitung des nach der Reaktion vorliegenden Reaktionsgemisches kann beispielsweise erfolgen, indem man zunächst überschüssiges Phosgen aus dem Ansatz durch Ausblasen und/oder Andestillieren entfernt und das zurückbleibende Reaktionsgemisch destilliert.

Falls wasserlösliche Hilfsstoffe eingesetzt wurden ist es günstig, das Reaktionsge misch zunächst mit Wasser zu versetzen und nach dem Auswaschen der Hilfsstoffe und nach der Abdestillation des Lösungsmittels das zurückbleibende Produkt zu destillieren oder umzukristallisieren.

Eine weitere, im allgemeinen vorteilhafte Variante besteht in der Aufarbeitung durch Extraktion. Bei geeigneter Wahl der Kombination von stickstoffhaltigem Hilfsstoff mit dem Lösungsmittel, im einfachsten Fall N,N-Dimethylformamid als stickstoff haltiger Hilfsstoff und Xylol als Lösungsmittel, trennt sich das Reaktionsgemisch in zwei Phasen. Die 4,6-Dichlorpyrimidin enthaltende Xylolphase kann dann abgetrennt und die N,N-Dimethylformamid-Phase noch ein- oder mehrfach mit Xylol extrahiert werden. Die vereinigten Xylolphasen können dann destilliert werden.

Man kann auch die erfindungsgemäße Umsetzung nur in Gegenwart eines stick stoffhaltigen Hilfsstoffes durchführen und dann das entstehende Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Hexan, Isooctan, Methylcyclohexan, Toluol, Xylol, Decalin, Tetralin oder Kohlenwasserstoffgemischen extrahieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im Hinblick auf die Literaturstelle Res. Discl. a.a.O. ausgesprochen überraschend. Dort wird zwar Phosgen als Chlorierungsmittel erwähnt, aber nur zur in-situ-Erzeugung von Triorgano-di-chlorphosphoran. Eine direkte Umsetzung von 4-Chlor-6-methoxypyrimidin mit Phosgen wird nicht erwähnt.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Herstellung von 4,6-Dichlorpyrimidin in einfacher Weise und in guten Ausbeuten und ohne die Verwendung von phosphorhaltigen Chlorierungsmitteln.

Beispiele Beispiel 1

In einem Rührgefäß wurden 14,5 g 4-Chlor-6-methoxypyrimidin und eine Mischung aus 75 ml N,N-Dimethylformamid und 75 ml Xylol zusammengegeben, unter Rühren auf 130 bis 135°C erhitzt und dann im Verlaufe von 3 Stunden mit 99,9 g Phosgen gleichmäßig schnell begast. Danach wurden 3,5 Stunden mit Stickstoff Phosgenreste ausgeblasen. Nach dem Abkühlen erhielt man 159,7 g eines zwei phasigen Reaktionsgemisches. Nach der Phasentrennung lagen 60,8 g obere, klare Xylolphase und 90,7 g schwarze untere N,N-Dimethylformamid-Phase vor (Rest: Verlust bei der Phasentrennung).

Die HPLC-Gehalte betrugen 15,57% an 4,6-Dichlorpyrimidin in der Xylolphase und 5,38% in der N,N-Dimethylformamid-Phase. Das entspricht Ausbeuten von 63,45% 4,6-Dichlorpyrimidin in der Xylolphase und 32,75% in der N,N-Dimethylformamid- Phase, d. h. insgesamt 96,3% 4,6-Dichlorpyrimidin. 4-Chlor-6-methoxypyrimidin ist in beiden Phasen nicht nachweisbar gewesen.

Beispiel 2

In einem Rührgefäß wurden 21,68 g 4-Chlor-6-methoxypyrimidin, 129 g Xylol und 36,35 g N,N-Dimethylanilin zusammengegeben und unter Rühren auf 105°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wurden im Verlaufe von 3,5 Stunden 76 g Phosgen gleich mäßig schnell eingeleitet. Danach wurde überschüssiges Phosgen mit Stickstoff aus geblasen. Nach dem Abkühlen erhielt man ein zweiphasiges Gemisch. Die Auswaage an oberer, xylolreicher Phase betrug 135,12 g, die untere, N,N-dimethylanilinreiche Phase wog 37,1 g.

Nach HPLC-Analyse enthielt die obere Phase 0,22% 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin, 0,66% 4-Chlor-6-methoxypyrimidin und 13,05% 4,6-Dichlorpyrimidin. Die untere Phase enthielt 0,5% 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin und 5,6% 4,6-Dichlorpyrimidin. Das entspricht einer Ausbeute an 4,6-Dichlorpyrimidin von 88,2% bezogen auf eingesetztes 4-Chlor-6-methoxypyrimidin.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlorpyrimidin, dadurch gekenn zeichnet, daß man 4-Chlor-6-methoxypyrimidin mit Phosgen als Chlorie rungsmittel in Gegenwart von stickstoffhaltigen Hilfsstoffen umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als stickstoff haltige Hilfsstoffe Amine der Formel R₁R₂R₃N (worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils für C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₀-Aryl, C₅-C₉- Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S oder C₆-C₁₀-Aryl-C₁-C₆-alkyl bedeuten können) oder ungesättigte oder gesättigte cyclische Amine mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und 5 bis 11 Kohlen stoffatomen oder Amide oder Harnstoffe einsetzt.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man min destens 1 Mol Phosgen pro Mol 4-Chlor-6-methoxypyrimidin einsetzt.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Phosgen zu 4-Chlor-6-methoxypyrimidin 1,05 : 1 bis 20 : 1 beträgt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol 4-Chlor-6-methoxypyrimidin 0,001 bis 25 Mol stickstoffhaltigen Hilfsstoff einsetzt.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Gegen wart aliphatischer Lösungsmittel, aromatischer Lösungsmittel, Nitrile, N-haltiger Lösungsmittel, Ethern oder Polyethern durchführt.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei Temperaturen im Bereich 0 bis 200°C und Drucken im Bereich 0,1 bis 50 bar durchführt.