DE2727588A1 - Verfahren zur abspaltung der nitrilfunktion aus tertiaeren nitrilen - Google Patents

Verfahren zur abspaltung der nitrilfunktion aus tertiaeren nitrilen

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DE2727588A1
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DE
Germany
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nitrile
potassium hydroxide
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pyridyl
tertiary
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Withdrawn
Application number
DE19772727588
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English (en)
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Charles Edward Berkoff
Donald Ellsworth Rivard
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GlaxoSmithKline LLC
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SmithKline Corp
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

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Description

E3ATC"KITAN.I \A/ XlTC PATENTANWÄLTE P.O.Box 8βΟ7β7 ■ 800O München 8β
u.Z.: M 205 (Vo/Ra)
Case: Berkoff-Rivard 1
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
"Verfahren zur Abspaltung der Nitrilfunktion aus tertiären
Nitrilen"
Die bekannten Verfahren zur Abspaltung von Nitrilfunktionen verlaufen unter Verwendung eines großen Überschusses von
Schwefelsäure und einer Halogenwasserstoffsäure oder von Natriumamid in Toluol oder Xylol. Aus der US-PS 3 116 297 ist die Verwendung von Kaliumhydroxid in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Xylol, Dichlorbenzol oder Cumol, bekannt. Die Alkalihydroxidschmelze zur Abspaltung der Nitrilfunktion aus organischen Nitrilen wird
bisher nur in geringem Umfang und meist für analytische Zwekke verwendet, beispielsweise die Alkalihydroxidschmelze von Polyacrylnitril, wobei das Amid und danach Ammoniak und ein Carbonsäuresalz entsteht; vgl. S.P. Frankoski u. Mitarb., Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 4-4 (1972), S. 2078-2080. Zur
Abspaltung der Nitrilfunktion aus tertiären Nitrilen wurde
dieses Verfahren bisher nicht verwendet. Eine allgemeine
Übersicht über andere Umsetzungen durch Schmelzen mit Alkalihydroxid gibt K.W. Bentley, Technique of Organic Chemistry,
7.0 θ 8 5 2 / 1 0 β 7
Bd. XI (1963), S. 655-705, Interscience, New York.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Abspaltung der Nitrilfunktion aus tertiären Nitrilen zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Bezeichnung "Alkalihydroxidschmelze" bezieht sich auf eine Umsetzung, bei der ein Alkalimetallhydroxid in flüssigem oder geschmolzenem Zustand als Reaktionsmedium verwendet wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt in seinen bevorzugten Ausführungsformen zu nahezu quantitativen Ausbeuten. Die Verfahrensprodukte lassen sich sehr einfach aufarbeiten und das sehr geringe Volumen des Reaktionsgemisches ermöglicht einen hohen Durchsatz. Während der Umsetzung wird kein Kohlendioxid entwickelt. Außerdem werden während der Umsetzung keine orga-. nischen Lösungsmittel verwendet, sondern nur bei der Aufarbeitung, wodurch die Wiedergewinnung der Lösungsmittel erleichtert wird. Die Umsetzungsdauer ist im Vergleich zu den besten bekannten Verfahren stark herabgesetzt, im allgemeinen von 16 bis 24- Stunden auf 1/2 bis 5 Stunden.
Die Umsetzungsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind sehr einfach. Das Molverhältnis von Nitril zu Alkalihydroxid kann von 1 :1 bis zu einem großen Überschuß an Alkalihydroxid reichen, aus praktischen Gründen wird jedoch
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-V
ein 4- bis 8-facher molarer Überschuß an Alkalihydroxid verwendet.
Die Umsetzungstemperatur kann etwa 100 bis 2000C, vorzugsweise etwa 130 bis 1600C betragen. Die Umsetzungsdauer beträgt etwa 1/2 bis 8 Stunden, vorzugsweise 2 bis 5 Stunden. Der Verlauf der Umsetzung kann durch Flüssigkeitschromatographie einer Probe überwacht werden. Bei geringerem Alkalihydroxidüberschuß oder niedrigerer Temperatur werden längere Umsetzungszeiten benötigt, während andererseits eine Überhitzung zur Zersetzung und entsprechend niederen Produktausbeuten führt.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Kaliumhydroxid in vier- bis achtfachem molaren Überschuß bei etwa 15O0C. Es können Natrium- oder Kaliumhydroxid oder deren Gemisch verwendet werden. Häufig wird ein Gemisch von Natrium- und Kaliumhydroxid verwendet, wodurch das Einhalten der Temperatur des Reaktionsgemisches erleichtert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann für eine große Zahl tertiärer Nitrile verwendet werden. Bevorzugt wird es jedoch für die Umsetzung gemäß folgendem Reaktionsschema verwendet:
II
In den allgemeinen Formeln I und II bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R3 ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen niederen Alkyl-
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oder Alkoxyrest, eine Hydroxyl-, Amino-, Nitro- oder Carboxylgruppe oder einen Di-nieder-alkylaminorest, R einen Di-nieder alkylaminorest, eine N-Morpholino- oder eine N-Piperidinogruppe M ein Alkalimetallatom und η eine ganze Zahl im Wert von 2 bis 4.
Die niederen Alkyl- oder Alkoxyreste enthalten 1 bis 6 Kohlenstoff atome.
Besonders bevorzugt ist nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Herstellung von Chlorpheniramin und Brompheniramin. In diesen Verbindungen bedeutet in vorstehender Formel II R. ein Wasserstoffatom, Rp ein Chlor- bzw. Bromatom in 4—Stellung, R, eine Dimethylaminogruppe, η hat den Wert 2 und der Pyridyl ring ist in 2-Stellung gebunden.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 299,8 g (1,0 Mol) Chlorpheniramin-nitril/2~ (4—Chlorphenyl)-4-dimethylamino-2-(2-pyridyl)-butyronitril/ und 264 g (4,0 KoI) Kaliumhydroxid-Plätzchen (85%) wird in 15 Minuten auf 150°C erhitzt und danach 2 Stunden auf mindestens 1500C gehalten. Das Kaliumhydroxid löst sich bei etwa 1100C. Das Reaktionsgemisch wird während des Erhitzens gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 1000C abgekühlt und danach mit 3OO ml Toluol und hierauf mit 3OO ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird weiter gerührt, bis sämtliche Peststoffe gelöst
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sind. Sodann wird die wäßrige Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 3OO ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird der Toluolextrakt getrocknet, das Toluol abdestilliert und der Rückstand destilliert. Ausbeute: 95 bis 100% Chlorpheniramin vom F. 140 bis 1500C bei 0,05 Torr, je nach der Reinheit des Ausgangsmaterials.
. Beispiel 2 Ein Gemisch von 3I g (0,09 Mol) Brompheniramin-nitril/2-(4-bromphenyl)-4-dimethylamino-2-(2-pyridyl)-butyronitril7 und 29»7 g (0,45 Mol) 85prozentiges Kaliumhydroxid wird unter Rühren 90 Minuten auf etwa 1500C erhitzt. Danach wird eine Probe des Reaktionsgemisches durch Dampfphasenchromatographie untersucht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit einem Gemisch von Toluol und Wasser aufgearbeitet. Es werden 29 g Rohprodukt erhalten, das durch Destillieren bei I35 bis 1600C und 0,025 Torr gereinigt wird. Ausbeute: 17,5 g (63,5%) Brompheniramin.
13,6 g des erhaltenen Brompheniramins werden mit 4,94 g Maleinsäure bei einer Temperatur von 35 bis 400C in 74 ml Isopropanol umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wird das Maleat in 86,5prozentiger Ausbeute erhalten.
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 1 und 2 werden die folgenden Verbindungen durch Umsetzung der nachstehend bezeichneten Ausgangsverbindungen im angegebenen Molverhältnis erhalten:
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a) 1 Mol 4-Dimethylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyronitril mit 7 Mol Natriumhydroxid-Plätzchen ergibt 3-Phenyl-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylamin.
b) 1 Mol 2-Phenyl-4~piperidino-2-(2-pyridyl)-butyronitril mit 7 Mol Kaliumhydroxid-Plätzchen ergibt N-/3-phenyl-3-(2-pyridyl)-propy!/-piperidin.
c) 1 Mol 2-Phenyl-4~morpholino-2-(2-pyridyl)-butyronitril
mit 9 Mol Kaliumhydroxid ergibt N-/3-phenyl-3-(2-pyridyl)-propyl7-morpholin.
d) 1 Mol 2-(4-Methoxyphenyl)-4-dimethylamino-2-(2-pyridyl)-butyronitril mit 5 Mol Natriumhydroxid ergibt 3-(4~Methoxyphenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylaniin.
e) 1 Mol 2-(4—Isopropylphenyl)-4—dimethylamino-2~(2-pyridyl)-butyronitril mit 6 Mol Kaliumhydroxid ergibt 3-(^-Isopropylphenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylarain.
f) 1 Mol 2-(3-Aminophenyl)-6-dimethylamino-2-(2-pyridyl)-capronitril mit 5 Mol Kaliumhydroxid ergibt 5-(3-Aminophenyl)-5-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpentylamin.
g) 1 Mol 2-(4-Nitrophenyl)-4-dimethylamino-2-(2-pyridyl)-butyronitril mit 5 Mol eines Gemisches von Kalium- und Natriumhydroxid im Verhältnis 1:1 ergibt 3-(4-Nitrophe-nyl )-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylamin.
L 709852/1087 J
Beispiel 4-Unter verschiedenen Umsetzungsbedingungen wird Chlorpheniramin aus Chlorpheniramin-nitril hergestellt. Die Umsetzungsbedingungen und die jeweiligen Ausbeuten sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Mol Kalium
hydroxid		 Tabelle I Ausbeute,
%
Mol
Nitril
10		 8 Temp.»
0C		 Zeit,
Stunden		 85
1 1 120 6 65- 75
1 8 120 6 95-100
1 1 200 1 85
1 7 200 5 95- 97
15 1 . 6 150 3 95- 97
1 5 150 3 95- 97
1 150 3
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Claims (1)

  1. PATENTANWÄLTE
    P.O.Box 86O767 ■ «X» München 8β
    2 O. Juni 197?
    u.Z.: M 205 (Vo/Ra)
    Case: Berkoff-Rivard 1
    SMITHKLIHE CORPORATION
    Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
    "Verfahren zur Abspaltung der Nitrilfunktion aus tertiären Nitrilen"
    Priorität: 21. Juni 1976, V.St.A., Nr. 698 448
    Patentansprüche
    ί Ij/Verfahren zur Abspaltung der Nitrilfunktion aus tertiären Nitrilen, dadurch gekennzeichnet, daß man das tertiäre Nitril mit Natrium- oder Kaliumhydroxid bei einer Temperatur von 100 bis 2000C schmilzt, bis die vollständige Abspaltung der Nitrilfunktion erreicht ist.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Nitril ein ot,oc-Diarylaminoalkylnitril einsetzt.
    7.09852/1087
    \1 und
    3· Verfahren nach Anspruch/2, dadurch gekennzeichnet, daß
    man Chlorpheniramin einsetzt.
    v1 und/
    4. Verfahren nach AnspruchX2, dadurch gekennzeichnet, daß
    man Brompheniramin einsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 3 und 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 1300C bis 160°C durchführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man das Natrium- oder Kaliumhydroxid und das Nitril in einem Molverhältnis von 4:1 bis 8:1 einsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung 1/2 bis 8 Stunden durchführt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung 2 bis 5 Stunden durchführt.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Kaiiumhydroxid verwendet.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch von Natrium- und Kaiiumhydroxid verwendet.
    709852/1087
DE19772727588 1976-06-21 1977-06-20 Verfahren zur abspaltung der nitrilfunktion aus tertiaeren nitrilen Withdrawn DE2727588A1 (de)

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