DE2623479C2 - Verfahren zur Herstellung von Pyrrol-2-acetonitrilen - Google Patents

Description

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worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, und die Reste R2 und R3 unabhängig voneinander gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen sind, mit einem Alkylsulfat unter Bildung des entsprechenden quaternären Salzes umsetzt und bei Temperaturen zwischen 75 und 100⁰C das Amin an dem Salz mit wäßrigem Atkalimetallcyanid in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, in dem das Pyrrol-2-acetonitril löslich ist, verdrängt, dadurch gekennzeichnet, daß man das quaternäre Salz in der wäßrigen Phase bildet und dann zu einem wäßrigen Alkalimetallcyanid zugibt, das im Überschuß von 100 bis 180% der stöchiometrisch e^rforderlichen Menge und in Gegenwart von etwa 1.5 bis lOGew.-Teile eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, bezogen auf das Ausgangs- Dialkyl-(pyrrol-2-methyl)-amin verwendet wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lösungsmittel in Anteilen von etwa 3 bis etwa 5 Teilen pro Teil DialkyI-(pyrrol-2-methyl)-amin verwendet.

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Es ist bekannt, Pyrrol-2-acetonitrile, beispielsweise PytTol-2-acetonitril und N-Methylpyrrol-2-acetonitril dadurch herzustellen, daß man Trimethyl-(pyrrol-2-methyl)-ammonium-jodid bzw. Trimethyl-(N-methpyrrol-2-methyl)-ammonium-jodid mit Natriumcyanid umsetzt. Trimethyl-(pyrrol-2-methyi)-ammonium-jodid und Trimethyl-(N-methyl-pyrrol-2-methyl)-ammonium-jodid werden in bekannter Weise dadurch hergestellt, daß man Methyl-jodid einer alkoholischen Lösung von DimethyU(pyrrol'2'methyl)'amin bzw, Dimethyl-(N-methylpyfrol^methylj-amin zugibt Siehe J, Amer. Chem, Soc. 73 (1951) 4921 und J, Amer, Chem. Soc, 75 (1953)483,

Die oben erwähnten Verfahren haben im besonderen den Nachteil, daß die Ammoniumsalze, die man aus den Mannich-Basen durch Umsetzung mit Alkyljodideii ifi absolutem Alkohol herstellt, vor ihrer weiteren Umsetzung zu den entsprechenden Nitrilen isoliert werden müssen. Weiterhin unterliegen die isolierten Ammoniumverbindungen leicht dem Zerfall, wodurch die Ausbeute an Pyrrolacetonitril nachteilig beeinflußt wird.

Um die oben angegebenen Schwierigkeiten zu überwinden, ist in der US-Patentschrift 35 23 952 ein Verfahren beschrieben, bei dem man die Verdrängung

ίο in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchführt In dem in den Beispielen beschriebenen Umfang ist das in dieser Patentschrift beschriebene Verfahren offensichtlich zufriedenstellend, weil die Zugabe von Alkalicyanid zu dem quaternären Salz bei Raumtemperatur keine Reaktion auslöst Die Reaktion beginnt jedoch nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 80⁰C und sie wird dadurch beendet, daß man die Temperatur zwei Stunden beibehält Weil d^:e Reaktion exotherm ist, sind diese Verfahren nicht in großem technischem Umfang durchzuführen, weil nach Erhitzen der Gesamtreaktionsmasse auf die Einleitungstemperatur eine große Gasbildung eintritt und die exothermen Bedingungen nicht leicht gesteuert werden können. Als Ergebnis tritt Schaumbildung ein und es ist eine extrem teure Druckvorrichtung erforderlich, um die Reaktion beizubehalten und zu steuern.

Aus der US-PS 38 82 146 ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrol-2-acetonitrilen bekannt, gemäß dem man ein 2-(N,N-Dialkylaminomethyl)-pyrrol zur Bildung des quaternären Salzes mit einem Alkylierungsmittel in einem homogenen System umsetzt, und zwar in einem Reak'ionsmedium, das ein inertes Lösungsmittel darstellt das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Ketone und Äther mit bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen umfaßt. Somit lehrt dieser Stand der Technik ebenso wie die US-PS 35 23 952 die Umsetzung in einer Reaktionsmischung, die lediglich eine einzige Phase umfaßt. Dieses vorbekannte Verfahren ist dadurch nachteilig, daß neben dem gewünschten 2-AcetonitriI-N-methylpyrrol stets auch das unerwünschte 1,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol. d. h. das kernsubstituierte Derivat, gebildet wird. Aus dieser US-PS 38 82 146 ist es dem Fachmann weiterhin bekannt, daß die in Rede stehenden Pyrrol-2-acetonitrile wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von als Arzneimittelwirkstoffe wirksamen Phenothiazin-Derivaten darstellen

f besteht demgemäß ein Bedarf nach einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von Pyrrol-2-acetonitrilen, das leicht gesteuert we-den kann und das das gewünschte Produkt in höherer Ausbeute bei geringen Anteilen unerwünschter Nebenprodukte liefert.

Die Erfindung umfaßt daher ein verbessertes Verfahren, bei dem man ein Niedrigdialkylsulfat, vorzugsweise mit Alkylgruppen mit bis zu 2 Kohlenstoff atomen mit einem Dialkyl-(pyrrol-2-methyl)-amin in einem wäßrigen System umsetzt, und dadurch das entsprechende Ammoniumsulfatsalz bildet, dieses Salz in eine wäßrige Alkalimetallcyanidlösung gibt, die im Verhältnis von 110 bis 180Gew.-% der Stöchiometrisdien Menge, bezogen auf das Anfangsdialkyl-(pyri'oi* 2-methyl)-amin₍ verwendet wird, und daß man die ReaktionstempefatUf iffi Bereich von etwa 75 bis etwa

i00^eC Und in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels in Anteilen von etwa 1,5 bis lOGew.-Teilen pro Teil Dialkyl-ipyrrol^methyl)-amin*Ausgangsbeschickung steuert

In ähnlicher Weise wie in der US-PS 35 23 952 beschrieben, besteht das Verfahren darin, daß man eine Mannich-Base, wie ein Dialkyl-(pyrrol-2-methy!)-amin mit einem Alkylierungsmittel unter Bedingungen, die die Quaternisiemngsreaktion erleichtern, behandelt und > daß man im wesentlichen quantitative Ausbeuten des entsprechenden quaternären Salzes erhält In der Verdrängungsstufe behandelt man dann das gebildete quaternäre Salze mit einem Alkalicyanid, wodurch das Amin durch das Nitril unter Bildung des gewünschten ι ο Pyrrol-2-acetonitriIs verdrängt wird. Nach der Erfindung führt man die Verdrängungsreaktion in der Weise aus, daß man die Beschickungsgeschwindigkeit des quaternären Salzes zu dem heißen, wäßrigen Alkalicyanid in Gegenwart des wasser-nicht-mischbaren Lö- r> sungsmiitels so steuert, daß die Gasbildung während der Verdrängung gesteuert und graduell und ohne übermäßige Schaumbildung und ohne schnelle Erhöhung des Drucks oder der Temperatur der Reaktion, die ihrer Natur nach exotherm ist, erfolgt. Weiterhin ermöglicht die gesteuerte Bi-chickung in der Verdrängungsreaktion eine wesendiche Senkung der verwendeten Alkaiicyanidmenge, ohne daß dadurch die Ausbeute an gewünschtem Pyrrol-2-acetonitril gesenkt wird Diese Vorteile können in dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung der bisher verwendeten Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, erzielt werden. Ein weiterer Vorteil nach dem Verfahren der Erfindung kann dadurch erzielt werden, daß man andere Dialkylsulfatalkylierungsmittel, wie die Alkylsulfate mit «> höherem Molekulargewicht, verwendet. Typisch hierfür sind die Dialky!sulfate mit Alkylgruppen, die 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Dipropylsulfat, Dibutylsulfat und vorzugsweise Diäti.ylsulfat Es wird beispielsweise die Verwendung von Diäthylsulfat bevorzugt, weil es weniger gefährli η ist, da es im wesentlichen nicht toxisch ist und bei Verdrängung ein weniger flüchtiges Dimethyläthylamin bildet und damit die Neigung zur Schaumbildung während der Verdrängungsreaktion verringert wird. Derartige Erwägungen ermöglichen die Verdrängungsreaktion entweder durch Zuführung des quaternären Salzes zu dem wäßrigen Alkalicyanid oder umgekehrt durchzuführen. Durch das oben ausgeführte Verfahren ist es möglich, Pyrrol-2-acetonitrile mit einem hohen Verhältnis an gewünschtem Material im Vergleich zu anderen Isomeren, wie kernsubstituierten Cyaniden, ζ. B. l,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol, herzustellen.

Weil die Quaternisierungsstufe im wesentlichen quantitativ abläuft, sind nur äquivalente oder stöchiometrische Mengen an Mannich-Base, z. B. Dialkyl-(pyrrol-2-methyl)-amin und Alkylierungsmittel erforderlich. Die Dialkylgruppen an dem Aminorest können Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen oder ihre Isomeren sein, wie oben für dte Reste R2 und R3 definiert.

Die Alkylierungsmittel sollten zur Bildung von quaternären Salzen mit dem Dialkyl-(pyrrol-2-methyl)-amin geeignet sein. Zu geeigneten Alkylierungsmitteln gehören Alkylsulfate, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Einige der vorausbezeichneten Alkylierungsmittel sind extrem toxisch, wie beispielsweise Dimethylsulfat, Es werden demgemäß Alkylsulfate mit höherem Molekulargewicht, wie Diäthylsulfat, bevorzugt.
_f Wegen der exothermen Natur der Alkylierungsreaktion wird das Reaktionsgemisch während der Quaterni-•ierungsstufe gekühlt Es kann jedes geeignete herkömmliche Mittel hierzu verwendet werden, wie dies dem Fachmann bekannt ist Vorzugsweise stellt man das Reaktionsgemisch etwa bei Raumbedingungen, etwa 25°C, wie dies herkömmlicherweise beschrieben ist, her. Vorzugsweise führt man die Reaktion in wäßriger Suspension unter Rühren durch, um einen innigen Kontakt der Reaktionspartner sicherzustellen. Die Reaktion sollte ausreichend lange ablaufen, um den Reaktionspartnern zu ermöglichen, die Reaktion im wesentlicher, zu beenden. Nach Zugabe der. Alkylierungsmittels kann das Repktionsgemisch unter RJhren gehalten werden, um die Beendigung der Reaktion sicherzustellen. Die Beendigung der Reaktion kann durch Analyse des Reaktionsgemisches auf nicht umgesetzte Mannich- Base, z. B. DialkyI-(pyrrol-2-methyl)-amin geprüft werden. Aus Zweckmäßigkeitsgründen kann angenommen werden, daß die Reaktion beendet ist, wenn sie eine Phase enthält.

Die Verdrängungsstufe führt man unter gesteuerter Reaktion des quaternären Salzes mit wäßriger Alkalicyanidlösüng mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durch. Es kann irgendein geeignetes Alkalicyanid verwendet werden, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, vorzugsweise Natriumcyanid. Die Menge des Alkalicyanids sollte ausreichend sein, um mit dem gebildeten quaternären Salz zu reagieren. Es wurde festgestellt daß Alkalicyanid im Überschuß vorhanden sein muß. um ausreichende Ausbeuten zu erzielen.

Vorzugsweise kann eine Menge Alkalimetallcyanid von etwa 125 bis etwa 140Gew.-% der stöchiometrischen Menge, bezogen auf die Mannich-Base, d. h. Dialkyl-(pyrrol-2methyl)-amin verwendet werden. Wie oben angegeben, wird es bevorzugt, wenn Dimethylsulfat als Alkylierungsmittel verwendet wird, das quaternäre Salz zu dem Alkalimetallcyanid aus den angegebenen Gründen zuzuführen. Andererseits ermöglicht die Verwendung von Diäthylsulfat als Alkylierungsmittel jede andere Zuiührungsart anzuwenden, z. B. entweder das quaternäre Salz zu dem Alkalimetallcyanid oder das Alkalimetallcyanid zu dem quaternären Salz zuzugeben. Welche Zuführungsart man auch auswählt, so wird die Beschickungsgeschwindigkeit so gesteuert, daß vermieden wird, daß die exotherme Reaktion unkontrollierbar wird. Die Beschickungsgeschwindigkeit sollte ausreichend sein, um eine ausreichende Ausbeute der gewünschten PyrroI-2-acetonitrile zu erzielen, aber sie sollte so niedrig sein, daß unvernünftig lange Reaktionszeiten vermieden werden. Es ist darauf hinzuweisen, daß sich bei Reaktionsgefäßen unterschiedlicher Größe mit wechselnden Wärmeübertragungs· und Volumenverhältnissen die Bescl/ickungsgeschwindigkeit ändern kann. Es kann bei verschiedenen Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnissen eine höhere oder geringere Beschikkungsgeschwindigkeit oder ein von außen wirkender Wärmeaustauscher verwendet werden. Es sollte daher, je nach der Größe des Reaktionsgefäßes, die Beschikkungsgeschwindigkeit vorzugsweise ausreichend sein, um gute Reaktionsverhältnisse sicherzustellen, aber es sollte keine Schaumbildung oder technisch undurchführ bare Zykluszeiten verursachen.

Das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel kann irgendeine Flüssigkeit sein, die im wesentlichen gegenüber den Reaktionspartnern inert ist und ausreichend Lösungskraft hat, um die Pyrrol-2-acetonitrile zu lösen. Zu Beispielen solcher Lösungsmittel gehören Benzol und seine Homologen und halogenierte Alkane, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe mit einem Siedepunkt über der Reaktionstemperatur, z.B. Äthylenchlorid, Trichlor-

äthylen, Perchlorathylen und Methylchloroform. Solche Lösungsmittel sind üblich und in der US-PS 35 23 952 beschrieben. Das Lösungsmittel sollte nur in einer solchen Menge verwendet werden, die ausreichend kt, ein leicht zu rührendes Reaktionsgemisch beizubehalten. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird die Menge Lösungsmittel in bezug auf die Menge verwendetes Mannich-Base-Ausgangsmaterial angegeben. Die Wirkung einer zu geringen Menge Lösungsmittel besteht darin, die Ausbeute an gebildeten Pyrrol-2-acetonitrilen ι ο zu senken. £s wird daher bevorzugt, wenigstens etwa 1,5 Teile Lösungsmittel pro Teil Mannich-Base, d.h. pro Teil Dialkyl-(pyrrol-2-methyl)-amin, zu verwenden. Vorzugsweise können etwa 1,5 bis 10 Teile Lösungsmittel pro Teil Mannich-Base verwendet werden. Um jedoch die Größe der Reaktionsvorrichtung zu verringern und die Produktivität des Reaktors zu erhöhen, wird ein Zwischenbereich bevorzugt. Es wurde festgestellt, daß beispielsweise etwa 3 bis etwa 5 Teile Lösungsmittel pro Teil Mannich-Base annehmbare Ausbeuten liefern, ohne daß unnötig erhöhte Kapitalinvestitionen oder gesenkte Produktivität bei einem gegebenen Reaktionsgefäü eintritt.

Die Reaktionstemperatur der Verdrängungsreaktion hängt etwas von dem ausgewählten Lösungsmittel und der Reaktionsstufe ab. Die Reaktion beginnt bei 8O⁰C und man steuert die Temperatur vorzugsweise zwischen etwa 76 und etwa 95°C unter Rückflußbedingungen. Dabei bewegt sich die Temperatur anfangs in dem oberen Teil und wird allmählich leicht in dem Maße gesenkt, wie sich das niedersiedende Aininnebenprodukt bildet. Es wird weiterhin bevorzugt, daß die gesteuerte Zugabe des quaternären Salzes oder des wäßrigen Alkalicyanids, abhängig von den ausgewählten Reaktionspartnern, ausreichend lange stattfindet. um ausreichendem Ablassen. Wärmeübertragung und Ausbeute zu ermöglichen. Im allgemeinen können Cycluszeiten von etwa 2 bis etwa 8 Stunden oder mehr, je nach dem Umfang des Verfahrens und den verwendeten Temperaturen angewandt werden.

Im allgemeinen kann das Gesamtverfahren zur Herstellung der Pyrrol-2-acetonitril-Verbindungen dieser Erfindung wie folgt beschrieben werden. Einem geeigneten Reaktionsgefäß führt man Mannich-Base und Wasser zu. Rührwerk und Kühlmedium am Reaktor werden angestellt. Dann wird das Alkylierungsmitte! ausreichend lange zugegeben, diß die Reaktionstemperatur bei etwa 25' unter Kühlen, 7. B. etwa 30 bi^c 60 Minuten, beibehalten wird. Die Reaktionsbedingungen werden ausreichend lange so gehalten, daß die Beendigung der Reaktion ermöglicht wird, beispielsweise etwa 90 bis etwa 120 Minuten, wonach das Reaktionsgemisch untersucht wird, um festzustellen, ob man eine klate, wasserlösliche, einphasige Lösung erhalten hat. Ist dies der Fall, wird das Verfahren ^5 fortgesetzt. Wenn nicht, wird das Rühren fortgesetzt, bis eine klare, wasserlösliche, einphasige Lösung erhalten wird. In einem getrennten Reaktor gibt man Toluol und Wasser zu. Das Rührwerk wird betätigt und festes Natriiimcyanid dem Reaktor zugegeben. Die Zugabe sollte vorsichtig wegen der Toxizität des Natriumcyanids vorgenommen werden. Den Reaktor erhitzt man am Rückfluß bei etwa 9Ö° C Das Reaktionsgemisch aus dem ersten Reaktor gibt man dann zu dem zweiten Reaktor in einer ausreichenden Geschwindigkeit, um eine gute Reaktion zu erzielen, jedoch ohne Schaumbildung und DmckaufbaU wegen der Verdrängung des Alkylamins, beispielsweise mit einer Geschwindigkeit von 4 l/min, wobei man den Rückfluß etwa 30 Minuten beibehält. Es kann aber auch das Toluol dem ersten Reaktor zugegeben werden und das Alkalimetalicyanid und die Wasserlösung dann zu dem Reaktionsgem'sch in dem ersten Reaktor zugegeben werden. Den Inhalt erhitzt man dann auf Reaktionstemperatur. Dieses andere Zugabeverfahren wird vorzugsweise dann verwendet, wenn das Alkylierungsmittel ein Dialkylsuifat mit höherem Molekulargewicht, beispielsweise Diäthylsulfat, ist, das ein quaternäres Salz bildet, durch das Dimethyläthylamin verdrängt wird und das weniger flüchtig ist. Danach läßt man die Phasen sich abtrennen und entfernt die wäßrige Bodenphase. Die organische Phase wird zur Gewinnung des Produkts überführt.

Um die Verbesserung des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik zu erläutern, wurde Beispiel 1 der US-PS 35 23 952 im Halbmolumfang wiederholt. In einen 2 l-Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Thermometer, Rührwerk und Tropftrichter gibt man 59 g (0,5 MoI) DimethyI-(N-methylpyrrol-2-r.iethyl)-amin und 75 ml Wasser. Den Kolben kühlt man in einem Eisbad, um die T nperatur zwischen 15 und 30"C zu halten. Zu dem Koib'n gibt man 47,5 mi (0,51 Mo!) Dimethylsulfat. Die Zugabe dauert 30 Minuten, wobei man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 1,5 Stunden rührt. Dann gibt man 25Γ ml Toluol zu und rührt das Gemisch. Man entnimmt eine Probe und analysiert sie, wozu man sie der Gaschromtographie unterwirft und prüft, ob keine Mannich-Base oder Dimethylsulfat vorliegen. Danach gibt man eine Lösung von 55 g (1,12 Mol) Natriumcyanid in 100 ml Wasser dem Reaktionsgefäß zu. Der herabgesetzte Maßstab von Beispiel 1 der US-PS 35 23 952 verlangt nur die Zugabe von 25 ml Wasser, wobei aber das Cyanid in dieser Menge nicht löslich ist. Dieses Gemisch erhitzt man und läßt die Reaktion anlaufen, wobei man sie bei 85°C ohne Zuführung äußerer Wärme hält. Es tritt nach 20 Minuten ein allgemeiner Rückfluß unter langsamer Gasbildung ein. wobei die Temperatur auf 8O⁰C abfällt u.id Wärme zugeführt wird. Nach IV2 Stunden hört die Gasbildung auf. Nachdem man 2 Stunden bei 80—85°C erhitzt hat. kühlt man das Reaktionsgemisch und trennt die Toluolschicht ab. Die wäßrige Schicht extrahiert man mit 250 ml Toluol. Während jeder Trennstufe ist Filtrieren wegen der zerrissenen Schicht erforderlich. Diese Schicht wurde ebenso nach dem zweiten Mal abgetrennt und die Toluollösungen für getrennte Analysen gelagert. Die Toluolschicht trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und strippt das Toluol auf dem Dreh verdampf er ab. Die gaschromatographische Analyse des abgestreiften Toluols zeigt, daß es produktfrei ist Der flüssige Rückstand wiegt 57 g. Die Flüssigkeit wurde durch eine Vigretix-Kolonne abgetrieben unter ",!/irenweisen Kochen bei 57°C. Die Hauptfraktion hat einen Siedepunkt von 67 —74°C und wiegt 47 g. Man erhält eine rcSe Ausbeute von 78%. cc enthält jedoch das Produkt zwei Isomeren, nämliclt N-Methylpynol-2-acetonitril 'ind l,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol in einem Molarverhältnis von 88 : 12.

Es ist darajf hinzuweisen, daß in dem Beispiel 1 der US-Patentschrift 35 23 952 nicht angegeben ist. diill Nebenprodukte der Reaktion auftreten, oijer aber dtiLl das Reaktiönsprodukt mit einem Siedepunkt von 72-76° C N-Methylpyrrol-2-acetonitril v/är und eine." Ausbeute Von 83% entspricht. Derartig reine Ausbauen konnten nicht erzielt werden.

Bei einem Versuch zur Verbesserung der Ausbeute

gegenüber dem ersten Versuch, wurde ein ähnliches Verfahren im Umfang von 0,323 Mol unter Verwendung der gleichen Reaktionspartner durchgeführt Der Hauptunterschied bestand darin, daß das quarternäre Salz am Rückfluß erhitzt wurde und dann das wäßrige Natriumcyanid zu dem Reaktionsgemisch zugegeben wurde. Nach dem Aufarbeiten, wie oben angegeben, senkte sich die Ausbeute an Produkt auf 62%, wobei das Molverhältnis PyrroI-2-acetonitriI zu kernsubstituiertem Nitril wiederum 81 :19 war.

Die Reaktion wurde dann im Umfang von 4 Molar und nach dem Verfahren des ersten Versuchs durchgeführt In einen 5-Liter-Kolben gibt man 552 g (4 Mol) Dimethyl-N-methylpyrrol-2-methylamin und 550 ml Wasser. Dieses Gemisch kühlt man in einem Eiswasserbad unter Rühren, während man 504 g (4 Mol) Dimethylsulfat zugibt Man hält die Temperatur zwischen 15 und 20° C. Die Zugabe von Dimethylsulfat dauert über 2 Stunden. Man setzt das Rühren eine Stunde nach beendeter Zugabe fort. Dann gibt man 1700 ml Toluol und eine Lösung von 392 g (8MoI) Natriumcyanid, gelöst in 750 ml Wasser, zu. Das Gemisch erhitzt man langsam auf 85° C. Bei diesem Zeitpunkt wird die Reaktion eingeleitet und sie wird so heftig, daß das Material in den Kühler und sogar in die große Trockeneisfalle schäumt. Es war erforderlich sie durch einen COrFeuerlöscher zu kühlen. Ein Teil des Materials ging über die Anschlüsse der Vorrichtung verloren. Es war erforderlich abwechselnd den Reaktionskolben zu erwärmen und dann den Wärmemantel zu entfernen, um die Reaktion zu steuern. Der Inhalt der Fallen wurde in den Kolben zurückgegossen und das abwechselnde Erhitzen und Kühlen l'/₂ Stunden fortgesetzt Nach dem die exotherme Reaktion beendet und das Rührwerk abgestellt war. erhielt man 3 Phasen, zwei flüssig und eine fest von der angenommen wurde, daß es Natriumsulfat ist. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und unter Stickstoff über Nacht stehengelassen. Dann wurde die Flüssigkeit in einem Trenntrichter überführt und die organische Schicht abgetrennt. Die zerrissene Schicht wurde filtriert. Während Wasser zugegeben wurde, um das Salz zu lösen, wurden weitere 1700 ml Toluol zugegeben. Dieses wurde dann auf 75° C erhitzt wo der allgemeine Rückfluß eintrat und es wurde eine Stunde gerührt Die Toluoischicht wurde abgetrennt und die zusammengegeber.en organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel auf dem Drehverdampfer entfernt Das abgestreifte Toluol wurde mittels Gaschromatographie untersucht und enthielt kein Produkt. Der Rückstand wog 422 g und enthielt 3% Lösungsmittel. Die Ausbeute an rohem Produkt betrug 82% und das Molarverhäitms N-MethyIpyrrol-2-acetonitni zu 1.2-DimethyI-5-cyanopyrroI76:20.

Im Gegensatz zu diesem Versuch liefert das erfindungsgemäße Verfahren ein leicht kontrollierbares Reaktionsverfahren nrit hohen Verhältnissen an gewünschtem PyrroI-2-acetonitriL Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht

Beispiel 1

Zu einem geeigneten Reaktionsgefäß gibt man 111 Teile Mannich-Base, DimethyI-{N-methylpynOl-2-methyl)-amin und 120 Teile Wasser. Man stellt das Rührwerk an und beginnt mit dem Kühlen des Reaktionsgefäßes, während 100% der theoretischen Menge Dimethylsulfat langsam zu dem Reaktor zugeführt werden. Man hält die Temperatur bei etwa 25°C während der Zugabe, die 30 Minuten dauert. Nach beendeter Zugabe setzt man das Rühren weitere 30 Minuten fort. Man erhält eine wäßrige einphasige Lösung.

In einem anderen Reaktionsgefäß mischt man Unter Rühren 346 Teile Toluol und 160 Teile Wasser, Man gibt hierzu 71 Teile Natriumcyanid, entsprechend etwa 180% der theoretischen Menge, bezogen auf die

ίο Mannich-Base. Während man das Rühren fortsetzt, erhitzt man die Gyanidlösung am Rückfluß bei etwa 88°C und behält die Rückflußbedingungen etwa 30 Minuten bei. Dann gibt man die wäßrige Lösung aus dem ersten Reaktionsgefäß zu dem unter Rückfluß gehaltenen Cyanid während etwa 60 Minuten zu. Nach beendeter Zugabe hält man das Reaktionsgemisch weitere 90 Minuten am Rückfluß. Während der Zugabe und eine gewisse Zeit während dem fortgesetzten Rückfluß entwickelt sich ein Gas, das als Triäthylamin

2ö analysiert wurde. Nach beendetem kOckfluli kühlt man das Reaktionsgemisch auf etwa 40°C und läßt es stehen, wobei sich die Phasen abtrennen. Man entfernt die wäßrige Phase und analysiert die organische Phase mittels Dampfphasenchromatographie mit den folgenden Ergebnissen:

1. Ausgangs-Mannich-Base

2. 1.2-Dimei'hyI-5-cyanopyrroI
3. N-Methylpyrrol-2-acetonitril

4. Verhältnis von 3 : 2

5. Schwerenden

Mol-%

6.7
70.0
10.4
23.3

In einer weiteren Versuchsreihe wurden Änderungen hinsichtlich der Rückflußtemperatur, der Zugabezeit, der Lösungsmittelmenge und der Menge an Alkalicyanid sowie der Art des Alkylierungsmittels untersucht um ihr Ergebnis auf die Herstellung von Pyrrol-2-acetonitrilen nach dem Verfahren der Erfindung zu bestimmen. Die Tabellen I und II zeigen die Ergebnisse dieser Versuche.

Wie in Beispiel 1 führt man das Verfahren in zwei Stufen durch, nämlich als Quaternisierung der Mannich-Base, wozu man zur Erläuterung Dimethyl-(N-methylpyrrol-2-methyl)-amin verwendet und durch Verdrängung. In der Quaternisierungsstufe werden äquimolare Mengen an Mannich-Base und Alkylierungsmittel verwendet Es entspricht dies der theoretischen Menge. In den Tabelle I und II wird Dimetyhl- bzw. Diäthylsulfat als Alkylierungsmittel verwendet Die NMR-Analyse gibt die theoretische Ausbeute aller Quaternisierunp·=- stufen mit diesen Alkylierungsmitteln an. Der Wirkungsgrad dieser Alkylierungsmittel ist unter ähnlichen Verdrängungsbedingungen festzustellen, siehe Vergleichsbeispie^undlS.

In der Tabelle I ist die Quaternisierungsstufe unter Verwendung einer Zugabezeit von 30 Minuten, einer Standzeit von 30 Minuten, beide bei 25⁰C, durchgeführt und die Mannich-Base hatte eine Reinheit von 100%. In Beispiel 7 verwendet man die zweifache Menge an Alkylierungsmittel.

Die Menge an Alkalicyanid ist ausgedrückt als theoretische Menge oder als Prozent der theoretischen Menge. Das heißt daß bei 100% die stöcMometrische Menge verwendet wird. Es wird daher ein 15- oder 30%iger Oberschuß an Alkalicyanid. als 115- oder 130% der theoretischen Menge ausgedrückt
In der Tabelle Π ist Diäthylsulfat als Alkylierungsmit-

10

tel verwendet Die verschiedenen Zugabe- und Standzeiten scheinen nicht die Quaterrlisiefungsausbeute, wie durch NMR-Anälyse festgestellt) zu beeinflussen. In Beispiel 9 ist die Ausbeute etwas geringer, weil die

Tabelle I

Proben während der Reaktion entnommen würden.

In den beiden Tabellen I und Π zeigeti die verwendeten Pfeile den gleichen Wort afi. Wie er dem Pfeil unmittelbar vorausgehend angegeben ist

Herstellung von N-Methylpyrrol-2-acetonitril unter Verwendung von Dimethylsulfat (DMS) als Alkyliefungsmillel

Beispiel Nr. 2

Quaternisierung

Mannich-Base. % Reinheit 100

DMS. % der theoret. Menge 100

Cyanidverd rängung

NaCN. % d. theoret. Menge 130

Rückflußtemperatur. ⁰C 92-81

Zeit, mm¹) 60+120

Tnlnnl OgMB 3.15

Ergebnisse der Dampfphasenchromatographie: Mol-%²)

1) Mannich-Base 0

2) U-DimethyUS-cyanopyrrol 7,1

3) N-Methylpyrrol-2-acetonitril 71

4) Verhältnis von 3:2 10

5) Schwerenden^J) 21,9

-♦200

100 93-82

115

130

-»1,56

5,1 40 7,8 53.9

0	0	0
7,2	7,1	6,9
60	68	62
8,3	9,5	8,9
32.8	24.9	31,1

3.15

6,8

10,2

24,2

') Zugabe der quaternären Salzlösung + Rückfiußzeit. ²) bezogen auf die beschickte Mannich-Base. ■*) Durch Differenz bestimmt.

Tabelle II

Herstellung von N-Methylpyrrol-2-acetonitril üiiter Verwendung von Diäthylsulfat (DAS) als Alkylierürtgsmittel

Beispiel Nr.

9*)

10

Il

12

Quaternisierung

Mannich-Base, Reinheit % 100

DÄS-Reinheit. %') 95 zugegeben in % theor. Menge²) 100

Temperatur. ⁰C 25

Zeit, min^J) 30 +

Cyanidverdrängung

NaCN, % theoret. Menge 130

Rückflußtemperatur, "C 92-78

Zeit, min⁴) 60-120

15 + 50 ' 30 +

85-75 60 +

92-80
+ 90

92-78

Ergebnisse der Dampfphasenchromatographie: Mol-%⁶)

1) Mannich-Base 8,1 7,5 8,6 5,3 7,4 1,7

2) 1 ^-Dimethyl-S-cyanopyrrol 6,8 5,3 6,6 6,3 6,6 6,4

3) N-Methylpyrrol-2-acetonitril 67,D 56,0 62,0 63,0 62,0 64,0

4) Verhältnis von 3:2 10,0 10,6 9,6 9,9 9,4 10,0

5) Schwerenden⁵) 18,1 - 22,8 25,4 24,0 27,9

') Analysiert mittels kernmagnetischer Resonanz, enthält 5% AtHSO₄. als Verunreinigung.

²) Bezogen auf das Gesamtgewicht von zugeführtem Diäthylsulfat.

³) Zugabezeit von Diäthylsulfat + Standzeit.

⁴) Zugabezeit der quaternären Salzlösung + Standzeit

⁵) Ermittelt durch Unterschied.

⁶) Bezogen auf die Beschickung mit Mannich-Base.

*) Die Ausbeute beinhaltet nicht Proben, die während des Versuchs entnommen wurden.

Aus den vorausgehenden Beispielen, ist zu ersehen, 65 ~" Das Verfahren der Erfindung wird weiter erläutert jjj

daß es bevorzugt ?drd, etwa 125 bis etwa 14Q Gew,-% durch ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von ]

der theoretischen Menge Alkalicyanid, bezogen auf die PyjToI-2-acetonitruen, im besonderen von Nf-Methyl- i

Mannich-Base,zu verwenden. pyiroI-^-acetönitnlen, wozu man ein geeignetes Reak- ^J

tionsgefäß mit 80 Teilen Dimethyl-(N-methyIpyrrol-2-methyl)-amin und 87 Teilen Wasser beschickt. Unter Rühren und Kühlen, wobei man die Temperatur bei 25⁰C hält, gibt man dann 90 Teile Diäthylsulfat dem Reaktionsgefäß während 60 Minuten zu. Nach beendeter Zugabe rührt man den Inhalt des Reaktors bei 25°C weitere 90 Minuten. Während dieser Zeit stellt man in einem getrennten Reaktionsgefäß ein Gemisch von 252 Teilen Toluol, 75 Teilen Wasser Und 37 Teilen Natriumcyanid her. Diese Materialien mischt man unter Rühren bei 25° C und erhitzt sie dann am Rückfluß bei etwa 90⁰C 30 Minuten. Dann überführt man während etwa 60 Minuten die wäßrige Phase von dem ersten Reaktor, der nur eine klare, wasserlösliche Phase enthält, zu dem Atkylicyanidgemisch während 60 Minuten, wobei man während dieser Zeit allmählich die Temperatur auf etwa 77°C senkt und das Reaktionsgemisch in dem zweiten Reaktor für eine zusätzliche Zeitdauer von etwa 90 Minuten am Rückfluß hält. Dann «teilt man das Rührwerk ah. kühlt den Inhalt des Reaktors auf 40⁰C während etwa 35 Minuten, wobei sich während dieser Zeit die organische und die wäßrige

Tabelle III

Herstellung von N-Methylpyrrol-2-acetonitril unter Verwendung von Diäthylsdfat (DÄS)-Alkylierungsmittel

Phase abtrennen. Die wäßrige Phase überführt man in einen anderen Reaktor zur Abwasserbehandlung oder verwirft sie. Die prganische Phase, die N-Methylpyrrol-2-acetonitril enthält, überführt man zu Gewinnungsverfahren, beispielsweise zur Destillation, um Toluol zu entfernen und das Produkt weiter von geringen Mengen anderer Isomeren, die während des Verfahrens hergestellt werden, zu reinigen.

Während des vorausgehenden Verfahrens werden verschiedene weitere Versuche durchgeführt, um das Verfahren der Erfindung zu erläutern. Die Tabelle III zeigt die Ergebnisse der Beispiele 14—24, wobei diese Versuche so eng wie möglich nach dem Verfahren des vorausgehenden Absatzes durchgeführt werden. Es ist darauf hinzuweisen, daß in den Beispielen 15 und 16 die Ausbeute etwas geringer ist wegen der Steuerung der Reaktionstemperatur während der Zugabe des quarternären Salzes. Andererseits erhält man in den Beispielen 22—24 eine höhere Ausbeute wegen der besseren Kontrolle der Reaktionstemperatur während der Verdrängung.

Bei- Mannich-Base	Teile	%	Prod.-	DPC,	Gew-%	MB :	^uN	PAN	Unbe	Insge	Aus
spiel Beschickung	80	95.4	Teile	DMAA	Toluol	2J	)	4)	kannt	samt	beute
Nr	80	95,4		')		0,51	.39	12,0	0,096		%
14	80	95,4	335	10,8	71,1	-	,32	12.1	0,13	94,95	60,7
15	80	97,0	326	10.9	69,7	0,28	,41	12.8	0,14	93,93	59,3
16	80	97,0	303	8.5	72,0	0,94	.33	11,8	2.53	94,38	58,4
17	80	97,0	350	10.1	65,4	0,53	.34	12,1	0,35	91,22	61.4
18	80	97,0	344	8,5	62,9	0,30	.44	13.2	0.45	89,98	61,5
19	80	95,4	328	8.8	68.5	0,24	.50	12,4	0.31	92,77	64,3
20	' 80	95,4	345	8.5	67,7	0,56	.35	11.8	0,67	91,01	63,5
21	80	95.4	341	7.3	68,3	0,55	,58	14.1	0,72	82,68	60.6
22	80	95,4	356	9.6	69,4	-	,37	13.6	0.77	95,79	75.6
23	Insges. 880		354	9.7	70.3	0,29	1.49	13,5	0.69	95,70	72,3
24	')	Dimethyläthylamin.	348	9,3	69.6					94,87	71.0
2)	Mannich-Base.	3730								64,5
3)
4)	t ^-Dimethyl-S-cyanopyrroI.
N-MethylpyrroH-acetonitril.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Pyrrol-2-acetonitrils der allgemeinen Formel

l( J—CH-,-CN

Ri

worin R₁ ein WasserstofTatom oder eine Al kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wozu man ein DiaIkyl-(pyrrol-2-methyI)-amin der allgemeinen Formel