SK137196A3

SK137196A3 - Process for the preparation of 4,6-dichloropyrimidine

Info

Publication number: SK137196A3
Application number: SK1371-96A
Authority: SK
Inventors: Martin C Bowden; Stephen M Brown; John D Jones
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 1997-05-07
Also published as: US5750694A; JPH09512263A; HU220374B; CN1140512C; RU2156240C2; BR9507481A; WO1995029166A1; EP0757678B1; ES2199983T3; CN1146766A; DE69534576D1; IL113143A; EP1273574A1; DK0757678T3; CN1528751A; CA2182522A1; ATE240301T1; EP1273574B1; CA2182522C; IL113143A0

Description

Spôsob prípravy 4,6-dichlórpyrimidínu

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prevádzania 4,6-dihydroxypyrimidínu na 4,6-dichlórpyrimidínu s použitím fosgénu a vhodnej zásady. 4,6-Dichlórpyrimidín sa používa ako chemický medziprodukt v agrochemickom priemysle. Používa sa najmä na prípravu ICIA5504.

Doterajší stav techniky

Je známe napríklad, že fosforylchloridom (POCl₃) v prítomnosti dimetylanilínu sa môže prevádzať 4,6-dihydroxypyrimidín na 4,6-dichlórpyrimidín (Journal Chemical Society (1943), 574-5 a tiež (1951), 2214). Problémom týchto spôsobov je to, že pri ich použití vo veľkej miere vzniká ako vedľajší produkt značné množstvo kyseliny fosforečnej a tá sa musí nejakým spôsobom odstrániť.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy 4,6-dichlórpyrimidínu vzorca II

CICI (II) ktorý spočíva v tom, že sa nechá reagovať 4,6-dihydroxypyrimidín vzorca I

HO

(D s fosgénom (COC1_J v prítomnosti vhodnej zásady.

4,6-dihydroxypyrimidín vzorca II môže tiež existovať v tautomérnych formách vzorcov (A) a (B)

a odkazy na 4,6-dihydroxypyrimidín zahrňujú všetky tieto tautomérne formy.

Ako vhodné zásady sa môžu uviesť terciárne amíny všeobecného vzorca R¹R²R³N (kde R¹, a R³ sú nezávisle na sebe alkylová skupina a 1 až 10 atómami uhlíka, arylová skupina, heteroarylová skupina alebo arylalkylová skupina, kde alkylová skupina má 1 až 4 atómy uhlíka) a heterocyklické amíny, prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady terciárnych amínov trietylamín, 4- (N, N-dimetylamino) -pyridín, etylamín a najmä dimetylanilín. Ako príklady heterocyklických amínov sa môžu uviesť pyridín, 2-metylpyridín, 4-metylpyridín, imidazol a N-alkylpyrolidíny (ako je N-metylpyrolidín).

sa môžu uviesť N,N-diizopropyl3

Je výhodné, ak molárny pomer zásady k fosgénu je v rozmedzí 1:10 až 10:1, najmä v rozmedzí 1:1 až 1:4 (ako 2:3 a 2:4,5).

Alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec, a pokiaľ nie je uvedené inak, majú s výhodou od 1 do 6 atómov uhlíka, najmä od 1 do 4 atómov uhlíka. Ako príklady sa môžu uviesť metyl, etyl, izopropyl, n-propyl, n-butyl a terc.butyl.

Arylovou skupinou je s výhodou fenyl.

Heterocyklickými amínmi sú s výhodou nasýtené alebo nenasýtené tri- až sedemčlenné kruhy obsahujúce uhlík a dusík. Sú to napríklad pyridín, imidazol, pyrolidín alebo piperidín.

Pod heteroarylom sa rozumie tri- až sedemčlenný kruh obsahujúci uhlík a dusík. Sú to napríklad pyridín, imidazol, pyrazol alebo pyrolidín.

Je výhodné uskutočňovať spôsob v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel. Výhodnými rozpúšťadlami sú chlórované rozpúšťadlá (ako je dichlórmetán, 1,1,2,2-tetrachlóretán alebo chlórbenzén), étery (ako je tetrahydrofurán, glym, diglym alebo triglym), polárne aprotické rozpúšťadlá [ako sú estery (napríklad alkylestery s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, ako je metylformiát alebo izopropylformiát) alebo nitrily (napríklad propionitril, butyronitril, benzonitril alebo acetonitril)]. Zmesi rozpúšťadiel zahrňujú napríklad zmes acetonitrilu a dichlórmetánu.

Spôsob sa s výhodou uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -10 °C do 130 °C, najmä od 0 °C do 120 °C, obzvlášť od 10 °C do 90 °C.

Podľa jedného uskutočnenia vynálezu spočíva spôsob prípravy 4,6-dichlórpyrimidínu v pridaní fosgénu k zmesi 4,6-dihydroxypyrimidínu a vhodnej zásady.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu spočíva spôsob prípravy 4,6-dichlórpyrimidínu v pridaní fosgénu k zmesi 4,6-di hydroxypyrimidínu a vhodnej zásady, pričom celý fosgén použitý pri tomto spôsobe sa pridá na začiatku postupu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu spočíva spôsob prípravy 4,6-dichlórpyrimidínu v pridaní fosgénu k zmesi 4,6-di hydroxypyrimidínu a vhodnej zásady (ako je dimetylanilín alebo diizopropyletylanilín) v chlórovanom rozpúšťadle, pričom molárny pomer 4,6-dihydroxypyrimidínu k vhodnej zásade a k fosgénu je v rozmedzí 1:(0,8 až 2,5):(2,5 až 3,6), najmä v rozmedzí 1:(1,5 až 2,2):(2,9 až 3,3).

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu spočíva spôsob prípravy 4,6-dichlórpyrimidínu v pridaní fosgénu k zmesi 4,6-di hydroxypyrimidínu a vhodnej zásady (ako je dimetylanilín alebo diizopropyletylanilín) v nitrilovom rozpúšťadle, pričom molárny pomer 4,6-dihydroxypyrimidínu k vhodnej zásade a k fosgénu je v rozmedzí 1:(0,1 až 2,4):(4 až 9), najmä v rozmedzí 1:(0,1 až 2,1):(4,4 až 6,5).

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu spočíva spôsob prípravy 4,6-dichlórpyrimidínu v pridaní fosgénu k zmesi 4,6-di hydroxypyrimidínu a vhodnej zásady (ako je dimetylanilín) vo vhodnom rozpúšťadle (ako je dichlórmetán, acetonitril alebo tetrahydrofurán), pričom celý fosgén použitý pri tomto spôsobe sa pridá na začiatku postupu, a reakčná zmes sa zohrieva (s výhodou po 1 až 30, najmä 1 až 6 alebo 15 až 24 hodín). Vhodná zásada sa môže regenerovať (vo forme soli) počas postupu izolovaním produktu a môže sa recyklovať.

Predložený vynález je bližšie objasnený nasledujúcimi príkladmi. Zariadenia použité v nasledujúcich príkladoch sa pred použitím vysušia a reakcia sa uskutočňuje v atmosfére dusíka pri bezvodých podmienkach.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

4,6-dihydroxypyrimidín (0,94 g) sa suspenduje v dichlórmetáne, pridá sa dimetylanilín (1,12 g) a do zmesi sa zavádza fosgén (5 g). Vzniknutá zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, potom sa ochladí a naleje do vody. Vzniknutá organická vrstva sa analyzuje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) a vykazuje pomer 4,6-dihydroxypyrimidínu k 4,6-dichlórpyrimidínu 39:58.

Príklad 2

4,6-dihydroxypyrimidín (20,5 g) sa disperguje za miešania v dichlórmetáne (400 ml). K miešanej zmesi sa pridá dimetylanilín (40,4 g) a systém sa zataví (okrem rúrky na odvádzanie plynov zavedenej do premývačky). Z tlakovej flaše sa zavádza fosgén (56 g), kondenzuje sa na chladenom prste a zachytáva sa v kvapačke s vyrovnávačom tlaku. Zachytávaný kvapalný fosgén sa pridá do reakčnej zmesi počas 15 minút. Zmes sa za miešania zohrieva do varu pod spätným chladičom (približne 29 °C) počas 17 hodín, následne sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a nadbytok fosgénu sa odstráni prepláchnutím dusíkom.

K miešanej reakčnej hmote sa pomaly pridá voda (400 ml), pričom sa zmes chladí, aby sa udržala teplota na teplote miestnosti. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa potom extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia bezvodým síranom sodným a zahustia sa na rotačnej odparovačke, pričom sa získa 4,6-dichlórpyrimidín vo forme oranžovej kryštalickej pevnej látky (27 g), ekvivalent výťažku 80 % (HPLC analýza).

Príklad 3

4,6-dihydroxypyrimidín (2,0 g) sa za miešania disperguje v acetonitrile (40 ml), pridá sa dimetylanilín (2,1 g) a zmes sa zohrieva na 50 °C. K zmesi sa počas 1 hodiny (prebublávaním) pridáva plynný fosgén (14,6 gj. Zmes sa udržuje na 50 °C počas 4,5 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a nadbytok fosgénu sa odstráni prepláchnutím dusíkom. Analýza (HPLC) vzniknutej reakčnej hmoty ukazuje na 4,6-dichlórpyrimidín (vo výťažku 81 %).

Príklad 4

K zmesi 4,6-dihydroxypyrimidínu (5,14 g, 1 ekvivalent) a imidazolu (6,19 g, 2 ekvivalenty) v acetonitrile (100 ml) sa pridá fosgén (28 g, 6,2 ekvivalentu). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2,25 hodiny a pri teplote 50 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa premýva dusíkom cez noc a potom sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou (dvakrát), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa do sucha. Získa sa tak 4,6-dichlórpyrimidín vo forme svetlo žltej pevnej látky.

Príklad 5

K miešanej zmesi 4,6-dihydroxypyrimidínu (5,18 g, 1 ekvivalent) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (0,55 g, 0,1 ekvivalentu) v acetonitrile (100 ml) sa pridá v dvoch podieloch fosgén (28 g, 19,6 ml, 6,2 ekvivalentu), mieša pri teplote miestnosti počas 10

Vzniknutá zmes sa minút a potom pri zmes sa prepláchne . Vzniknutá zmes sa teplote 55 °C počas 4 hodín. Reakčná vzduchom a potom sa pridá voda (200 ml) extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou (100 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa do sucha. Získa sa 4,6-dichlórpyrimidín (4,63 g).

Príklad 6

K miešanej zmesi 4,6-dihydroxypyrimidínu (5,18 g, 1 ekvivalent) a N,N-diizopropyletylamínu (11,75 g, 2 ekvivalenty) v acetonitrile (100 ml) sa pridá v dvoch podieloch fosgén (28 g, 19,7 ml, 6,2 ekvivalentu). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 minút a potom pri teplote 55 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa preplachuje cez noc vzduchom a potom sa pridá voda (100 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou (100 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa do sucha. Získa sa 4,6-dichlórpyrimidín (6,35 g).

Priemyselná využiteľnosť

4,6-dichlórpyrimidín sa dôležitým medziproduktom používaným v agrochemickom priemysle.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy 4,6-dichlórpyrimidínu, vyznačujúci sa t ý m, že sa nechá reagovať 4,6-dihydroxypyrimidín s fosgénom v prítomnosti vhodnej zásady.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer zásady k fosgénu je v rozmedzí 1:10 až 10:1.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel.
4. Spôsob podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že použitou zásadou je terciárny amín všeobecného vzorca R^XR²R³N (kde R^x, R² a R³ sú nezávisle na sebe alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, arylová skupina, heteroarylová skupina alebo arylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine) alebo heterocyklický amín, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka.
5. Spôsob podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúci sa t ý m, že sa fosgén pridáva k zmesi 4,6-dihydroxypyrimidínu a vhodnej zásady.
6. Spôsob podľa nároku 1, 2, 3, 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že sa fosgén pridáva k zmesi 4,6-dihydroxypyrimidínu a vhodnej zásady v chlórovanom rozpúšťadle, pričom molárny pomer 4,6-dihydroxypyrimidínu k vhodnej zásade a k fosgénu je v rozmedzí 1:(0,8 až 2,5):(2,5 až 3,6).
7. Spôsob podía nároku 1, 2, 3, 4 alebo 5, vyznačujú c i sa t ý m, že sa fosgén pridáva k zmesi 4,6-dihydroxypyrimidínu a vhodnej zásady v nitrilovom rozpúšťadle, pričom molárny pomer 4,6-dihydroxypyrimidínu k vhodnej zásade a k fosgénu je v rozmedzí 1:(0,1 až 2,4):(4:9).
8. Spôsob podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že použitou zásadou je dimetylanilín alebo diizopropyletylamín.