ES2323756T3 - Sintesis de pirimidinas cloradas. - Google Patents
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Abstract
Un método para sintetizar 4,6-dicloropirimidina, 5-sustituido-4,6-dicloropirimidinas, 4-cloro-6-hidroxipirimidina, o 5-sustituido-4-cloro-6-hidroxipirimidinas, comprendiendo dicho método el hacer reaccionar un primer compuesto de cloruro de imidoilo que es cloruro de formamidoilo y un segundo compuesto de cloruro de imidoilo con fosgeno, en el que el segundo compuesto de cloruro de imidoilo tiene dos hidrógenos alfa y dichos compuestos de imidoilo se representan por las fórmulas: ** ver fórmulas** en que R 1 se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbilo C 1-C 12
Description
Síntesis de pirimidinas cloradas.
Esta invención se refiere al campo de los
compuestos orgánicos. Más particularmente, esta invención se refiere
a la síntesis de ciertas pirimidinas cloradas tal como
4,6-dicloropirimidina. En general, la síntesis de
pirimidinas cloradas según la presente invención se consigue
haciendo reaccionar cloruros de imidoilo con fosgeno.
Las pirimidinas cloradas preparadas mediante el
procedimiento de la presente invención y, en particular la
4,6-dicloropirimidina, se conocen como compuestos
útiles en la síntesis de muchos compuestos biológicamente activos.
El uso de dichas pirimidinas cloradas en la producción de
composiciones variadas tales como pesticidas y compuestos
farmacéuticos las hace compuestos económicamente importantes
también. Por ejemplo, la 4,6-dicloropirimidina
puede usarse en la fabricación de azoxistrobina, un fungicida de
tipo metoxiacrilato. Por su amplio uso e importancia económica, se
han desarrollado muchos métodos de síntesis de pirimidinas cloradas,
especialmente la 4,6-dicloropirimidina.
Por ejemplo, la Patente de EE.UU. núm. 6.018.045
a Whitton et al. describe un procedimiento para preparar
4,6-dicloropirimidina que comprende tratar
4,6-dihidroxipirimidina con oxicloruro de fósforo
(cloruro de fosforilo) en presencia de una amina impedida saturada,
la sal de hidrocloruro de una amina impedida saturada, o un anillo
de 5 miembros insaturado, que contiene nitrógeno, o una mezcla de
los mismos. Como una etapa adicional, la
4,6-dicloropirimidina formada a partir de estas
reacciones se extrae directamente primero mediante, por ejemplo,
una técnica de separación líquido-líquido
contra-corriente. El procedimiento puede incluir
además mezclar el residuo que queda después de la extracción
directa con una disolución acuosa de hidróxido de sodio o de
potasio para liberar la amina impedida saturada o el anillo de 5
miembros insaturado, que contiene nitrógeno (o una mezcla de los
mismos), que se usó en el procedimiento.
Otras descripciones se refieren generalmente a
la preparación de 4,6-dicloropirimidina haciendo
reaccionar 4,6-dihidroxipirimidina con oxicloruro
de fósforo en presencia de una base adecuada incluye Kenner et
al. (J. Chem. Soc, Nov. 1943, pp. 574-574),
Hull (J. CHEM. Soc, Agos. 1951, p. 2214), Patente Británica
GB2287466, y la Patente de EE.UU. núm. 5.583.226 a Stucky et
al. Además, la Patente de EE.UU. núm. 5.677.453 a Cramm et
al. describe la síntesis de
4,6-dicloropirimidinas haciendo reaccionar
4,6-dihidroxipirimidinas con cloruro de fosforilo
en exceso. En este tipo de síntesis, no se añade base; sin embargo,
se usa un exceso de fósforo y cloruro (con respecto a las
4,6-dihidroxipirimidinas). Este exceso se mantiene
añadiendo tricloruro de fósforo y cloro a la mezcla de reacción en
cantidades tales que el tricloruro de fósforo se mantiene en exceso
sobre el cloro. El procedimiento se lleva a cabo a temperaturas de
60-110ºC. La destilación se usa de forma ventajosa
para purificar las 4,6-dicloropirimidinas.
Además, la Patente de EE.UU. núm. 5.570.694 a
Jones et al. y el documento WO 95/29166 (Zeneca Limited)
describen que la 4,6-dicloropirimidina puede
prepararse haciendo reaccionar
4,6-dihidroxipirimidina con fosgeno (cloruro de
carbonilo; oxicloruro de carbono; COCl_{2}) en presencia de una
base adecuada. La base es preferiblemente una amina terciaria y la
relación base a fosgeno está preferiblemente en el intervalo de 10:1
a 1:10. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo en un
disolvente o mezcla de disolventes, con disolventes clorados, éteres
y disolventes polares apróticos siendo los más preferidos.
Yanagida et al. (J. ORG. Chem.
34(10):2972-2975,1969) describe la
preparación de
2,5-disustituido-4,6-dicloropirimidinas
específicas haciendo reaccionar un compuesto de nitrilo alifático
de la fórmula general RCH_{2}CN consigo mismo en presencia de HCl
y COCl_{2}. Según la síntesis de Yanagida et al., R puede
ser H, CH_{3}, CH_{3}CH_{2}, CH_{3}
(CH_{2})_{2}, CH_{2}(CH_{2})_{3}, (CH_{3})_{2}CH, CI, Cl(CH_{2})_{2}, o CH_{3}CH_{2}O(CH_{2})_{2}. Los autores proponen un esquema de reacción en que la síntesis de 2,5-disustituido-4,6-dicloropirimidina continua a través de un intermedio de 6-cloro-2,5-disustituido-4(3H)pirimidona. La reacción adicional de estos intermedios con fosgeno da las correspondientes 2,5-disustituido-4,6-dicloropirimidinas. Los autores también proponen un segundo esquema de reacción para la formación de 2,5-disustituido-4,6-dicloropirimidinas a partir de nitrilos alifáticos. En el segundo esquema un nitrilo alifático condensa consigo mismo en presencia de HCl para formar una amidina, que se convierte después en presencia de fosgeno para dar en último lugar la 2,5-disustituido-4,6-dicloropirimidina. Además, Yanagida et al. (J. Bull. CHEM. SOC, JAPAN 46:299-302, 1973) describe la reacción de hidrocloruros de N-(\alpha-cloroalquenil)alquilamidina con fosgeno para crear pirimidinas 4,6-dicloro-2,5-disustituidas.
(CH_{2})_{2}, CH_{2}(CH_{2})_{3}, (CH_{3})_{2}CH, CI, Cl(CH_{2})_{2}, o CH_{3}CH_{2}O(CH_{2})_{2}. Los autores proponen un esquema de reacción en que la síntesis de 2,5-disustituido-4,6-dicloropirimidina continua a través de un intermedio de 6-cloro-2,5-disustituido-4(3H)pirimidona. La reacción adicional de estos intermedios con fosgeno da las correspondientes 2,5-disustituido-4,6-dicloropirimidinas. Los autores también proponen un segundo esquema de reacción para la formación de 2,5-disustituido-4,6-dicloropirimidinas a partir de nitrilos alifáticos. En el segundo esquema un nitrilo alifático condensa consigo mismo en presencia de HCl para formar una amidina, que se convierte después en presencia de fosgeno para dar en último lugar la 2,5-disustituido-4,6-dicloropirimidina. Además, Yanagida et al. (J. Bull. CHEM. SOC, JAPAN 46:299-302, 1973) describe la reacción de hidrocloruros de N-(\alpha-cloroalquenil)alquilamidina con fosgeno para crear pirimidinas 4,6-dicloro-2,5-disustituidas.
Sin embargo, ninguna de estas referencias
describe la preparación de pirimidinas cloradas que no están
sustituidas en la posición 2, incluyendo la propia
4,6-dicloropirimidina. La síntesis de pirimidinas
cloradas que no están sustituidas en la posición 2 necesita
condensación de cruce de dos compuestos de cloruro de imidoilo
distintos, con uno de los componentes de cloruro de imidoilo
derivándose de o bien cianuro de hidrógeno o de formamida.
Por la importancia económica de la
4,6-dicloropirimidina en la producción de compuestos
agrícolas y médicos, además de su importancia en la producción de
herramientas para la investigación científica, se están
desarrollando continuamente métodos nuevos, sencillos, rápidos y
rentables para la síntesis de esta pirimidina clorada.
La presente invención proporciona un método para
sintetizar 4,6-dicloropirimidina,
4-cloro-6-hidroxipirimidina,
5-sustituido-4-cloro-6-hidroxipirimidinas
y
5-sustituido-4,6-dicloropirimidinas.
Este método es menos caro y más sencillo que aquellos métodos
normalmente disponibles. En general; el método para preparar estos
compuestos según la presente invención comprende la condensación de
cruce de cloruro de formamidoilo con un compuesto de cloruro de
imidoilo distinto en presencia de fosgeno (COCl_{2}) y HCl y,
opcionalmente, en presencia de disolvente. Para presentes
propósitos, "compuesto de cloruro de imidoilo distinto" se
refiere a compuestos con diferentes grupos hidrocarbilo,
preferiblemente diferentes grupos alquilo, que cloruro de
formamidoilo, por ejemplo, cloruro de acetamidoilo. La presente
invención también incluye el uso de compuestos que pueden
convertirse fácilmente en cloruros de imidoilo bajo condiciones de
reacción, por ejemplo, nitrilos como acetonitrilo que reacciona con
HCl para dar el cloruro de imidoilo. En el caso de cloruro de
formamidoilo, los materiales de partida pueden ser opcionalmente
HCN y HCl; o formamida y COCl_{2}.
En una realización, el método de síntesis de la
presente invención incluye la condensación de cruce de los
compuestos de cloruro de imidoilo derivados de un nitrilo y un
cianuro de hidrógeno. Por ejemplo, el método de la invención puede
incluir el hacer reaccionar acetonitrilo y cianuro de hidrógeno con
cloruro de hidrógeno y fosgeno para formar
4,6-dicloropirimidina.
En otras realizaciones de la invención, el
método incluye la condensación de cruce de los compuestos de cloruro
de imidoilo derivados de una alquilamida y cianuro de hidrógeno.
Por ejemplo, el método de la invención puede incluir el hacer
reaccionar acetamida y cianuro de hidrógeno con cloruro de hidrógeno
y fosgeno para formar 4,6-dicloropirimidina.
En realizaciones adicionales de la invención, el
método incluye la condensación de cruce de los compuestos de
cloruro de imidoilo derivados de un nitrilo y formamida. Por
ejemplo, el método de la invención puede incluir el hacer
reaccionar acetonitrilo y formamida con cloruro de hidrógeno y
fosgeno para formar 4,6-dicloropirimidina.
En otras realizaciones de la invención, el
método incluye la condensación de cruce de los compuestos de cloruro
de imidoilo derivados de una alquilamida y formamida. Por ejemplo,
el método de la invención puede incluir el hacer reaccionar
acetamida y formamida con cloruro de hidrógeno y fosgeno para formar
4,6-dicloropirimidina.
El disolvente puede ser opcionalmente un
disolvente orgánico inerte, por ejemplo, clorobenceno, o un exceso
de una de las materias primas, por ejemplo acetonitrilo.
Las temperaturas de reacción pueden estar en el
intervalo de 0ºC a 160ºC, preferiblemente 60ºC a 120ºC, y lo más
preferiblemente 100ºC a 110ºC.
La reacción se lleva a cabo típicamente en un
recipiente sellado bajo presión autógena de 0 a 800 psig,
preferiblemente 100 a 300 psig, y lo más preferiblemente 150 a 250
psig.
El procedimiento de la invención da por
resultado la formación preferencial de la pirimidina clorada deseada
(es decir, el producto de condensación de cruce) respecto a la
formación de la pirimidina clorada sustituida en la posición 2 (es
decir, el producto de auto-condensación). En
particular, es sorprendente observar que la reacción de cloruro de
formamidoilo o sus equivalentes con cloruro de acetamidoilo o sus
equivalentes favorece la producción de
4,6-dicloropirimidina, el producto de acoplamiento
cruzado, sobre la producción de
2-metil-4,6-dicloropirimidina,
el producto de auto-condensación a partir de
acetonitrilo. Por ejemplo, una mezcla equimolar de los dos (cloruro
de formamidoilo o equivalente con cloruro de acetamidoilo o
equivalente) se espera que de la distribución estadística 1:1 de
4,6-dicloropirimidina y
2-metil-4,6-dicloropirimidina.
En contraste, se observa típicamente una distribución de
aproximadamente 10:1 favoreciendo la propia
4,6-dicloropirimidina. De forma similar, cuando se
usa un gran exceso de acetonitrilo respecto a cloruro de
formamidoilo, la relación de producto indica que el producto de
condensación de cruce se forma preferentemente. Por ejemplo, cuando
se usa una relación molar 37:1 de acetonitrilo a cloruro de
formamidoilo, la relación de 4,6-dicloropirimidina a
2-metil-4,6-dicloropirimidina
es aproximadamente 1:1,4. En una distribución estadística de
productos, podría esperarse una relación de 1:37.
Todas las realizaciones descritas anteriormente
pueden usarse también para la preparación de
4-cloro-6-hidroxipirimidina
limitando la cantidad de fosgeno o conduciendo la reacción a bajas
temperaturas.
Todas las reacciones descritas anteriormente
pueden usarse también para la preparación de ciertas
5-sustituido-4,6-dicloropirimidinas
usando amidas o nitrilos apropiadamente sustituidos. Por ejemplo,
el método de la invención puede incluir el hacer reaccionar
butironitrilo y formamida con cloruro de hidrógeno y fosgeno para
formar
5-etil-4,6-dicloropirimidina.
Todas las realizaciones descritas anteriormente
pueden usarse también para la preparación de
5-sustituido-4-cloro-6-hidroxipirimidina
usando amidas o nitrilos apropiadamente sustituidos y limitando la
cantidad de fosgeno o llevando a cabo la reacción a bajas
temperaturas.
\newpage
Las pirimidinas cloradas producidas por el
método de la invención pueden usarse para sintetizar compuestos
comercial o médicamente importantes. Por ejemplo, las pirimidinas
cloradas, especialmente la 4,6-dicloropirimidina,
pueden usarse para hacer pesticidas, y/o compuestos farmacéuticos,
tales como análogos de nucleósidos y compuestos que son activos en
el sistema nervioso central (CNS) de animales y seres humanos.
Objetos y ventajas adicionales de la invención
se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán
obvias a partir de la descripción, o pueden aprenderse por la
práctica de la invención. Los objetos y ventajas de la invención se
realizarán y lograrán por medio de los elementos y combinaciones
señaladas particularmente en las reivindicaciones añadidas.
La Figura 1 representa las estructuras químicas
de 4,6-dicloropirimidina,
4-cloro-6-hidroxipirimidina,
5-sustituido-4,6-dicloropirimidinas,
y
5-sustituido-4-cloro-6-hidroxipirimidinas.
La Figura 2 representa un mecanismo general que
explica la síntesis de
4-cloro-6-hidroxipirimidinas
y 4,6-dicloropirimidinas según la invención.
Se hará ahora referencia en detalle a las
realizaciones preferidas de la presente invención. Mientras la
siguiente descripción detallada se refiere a realizaciones
preferidas de la invención, la invención no está limitada en
alcance a los detalles específicos proporcionados posteriormente,
aunque abarca el alcance entero descrito y reivindicado en este
documento, incluyendo todas las variaciones obvias que pueden
hacerse por los expertos en la técnica.
La presente invención se refiere a métodos para
sintetizar 4,6-dicloropirimidina,
4-cloro-6-hidroxipirimidina,
5-sustituido-4,6-dicloropirimidinas
y
5-sustituido-4-cloro-6-hidroxipirimidinas
a partir de compuestos de cloruro de imidoilo. La presente
invención contempla el uso de materiales de partida que pueden
convertirse a cloruros de imidoilo in situ bajo condiciones
de reacción. Dichos materiales de partida incluyen mezclas de
nitrilos y HCl, además de mezclas de amidas y fosgeno. La Figura 1
muestra las estructuras químicas de
4,6-dicloropirimidina,
4-cloro-6-hidroxipirimidina,
5-sustituido-4,6-dicloropirimidinas
y
5-sustituido-4-cloro-6-hidroxipirimidinas.
Los métodos para sintetizar estos compuestos comprenden hacer
reaccionar fosgeno (COCl_{2}) con compuestos de cloruro de
imidoilo de la fórmula:
en que R^{1} puede ser,
independientemente, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo
C_{1}-C_{12}, y al menos uno de los cloruros de
imidoilo tienen que tener dos hidrógenos alfa. En el caso donde se
forma una
5-sustituido-4,6-dicloropirimidina
o una
5-sustituido-4-cloro-6-hidroxipirimidina,
el sustituyente 5 es el mismo resto que el resto R^{1} del
cloruro de imidoilo anterior. El término "grupo hidrocarbilo"
C_{1}-C_{12} se refiere a grupos hidrocarbilo
tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo y similares,
en los que dicho grupo hidrocarbilo está opcionalmente sustituido
con 1-5 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes. Los
sustituyentes de los restos alifáticos pueden ser halo, arilo,
alcoxi o similares, y los sustituyentes de los restos aromáticos
pueden ser halo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o similares.
Se prefieren grupos hidrocarbilo C_{1}-C_{6}
tales como fenilo y alquilos inferiores, y más preferidos son los
grupos hidrocarbilo C_{1}-C_{3}, particularmente
grupos alquilo tales como metilo, etilo, propilo o isopropilo. Los
cloruros de imidoilo pueden prepararse in situ mediante la
reacción de un nitrilo con HCl, o por la reacción de una amida con
fosgeno.
En el método de síntesis de pirimidinas cloradas
según la presente invención, dos compuestos distintos de cloruro de
imidoilo se hacen reaccionar con fosgeno para sintetizar la
pirimidina clorada deseada. Uno o ambos de los compuestos de
cloruro de imidoilo pueden suministrarse
pre-formados al método para sintetizar pirimidinas
cloradas según la invención. De forma alternativa, ambos compuestos
de cloruro de imidoilo pueden sintetizarse como parte del método de
síntesis de pirimidinas cloradas según la invención. Por ejemplo,
uno o ambos compuestos de cloruro de imidoilo pueden sintetizarse a
partir de amidas orgánicas o a partir de nitrilos orgánicos. En una
realización de la presente invención, un compuesto de cloruro de
imidoilo se sintetiza a partir de una amida orgánica mientras el
otro cloruro de imidoilo se sintetiza a partir de un nitrilo
orgánico. Un esquema de reacción general que incluye la formación
opcional de intermedios de cloruro de imidoilo a partir tanto de
amidas orgánicas (por ejemplo, formamida y acetamida) como de
nitrilos orgánicos (por ejemplo, cianuro de hidrógeno y
acetonitrilo), se presenta en la Figura 2. Como se representa en la
Figura 2, la condensación de cruce de los dos compuestos de cloruro
de imidoilo diferentes puede producir un intermedio que puede
reaccionar con fosgeno para producir una clorohidroxipirimidina. La
clorohidroxipirimidina así producida puede entonces reaccionar con
fosgeno para producir 4,6-dicloropirimidinas. Si
R^{1} (véase la Figura 2) es un átomo de hidrógeno, el método de
la invención produce la propia
4,6-dicloropirimidina. Si R^{1} es diferente de
hidrógeno, el método de la invención produce
5-sustituido-4,6-dicloropirimidinas.
Por ejemplo, si R^{1} es CH_{2}CH_{3}, el método de la
invención produce
5-etil-4,6-dicloropirimidina.
La formación de pirimidinas cloradas por condensación de cruce de
dos compuestos diferentes de cloruro de imidoilo según los métodos
descritos en este documento eran desconocidos en el momento de la
presente invención.
En un primer aspecto de la invención, el método
de síntesis de pirimidinas cloradas incluye la síntesis de dos
compuestos de cloruro de imidoilo distintos haciendo reaccionar dos
amidas orgánicas distintas con COCl_{2}, seguido por condensación
de cruce de los dos compuestos de cloruro de imidoilo en presencia
de fosgeno para formar la pirimidina clorada deseada. Las amidas
orgánicas se representan generalmente por la fórmula
R-CONH_{2}. R puede ser hidrógeno o un grupo
hidrocarbilo, aunque es preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo
sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, y uno de los
cloruros de imidoilo tiene al menos dos hidrógenos alfa. La
reacción general para esta realización de la invención se representa
de forma esquemática en la Figura 2 en que R^{1} se elige de
entre los grupos R^{1} descritos anteriormente. En una realización
preferida, las amidas orgánicas son alquilamidas no
sustituidas.
En una realización preferida de este aspecto de
la presente invención, una primera amida orgánica se hace
reaccionar primero con fosgeno. En ciertas realizaciones de este
aspecto de la invención, se permite a la reacción continuar solo
brevemente antes de añadirse reactivos adicionales a la mezcla de
reacción. En estas ciertas realizaciones, se produce poco o ningún
producto detectable antes de añadirse reactivos adicionales. En
otras realizaciones de este aspecto de la invención, se permite a la
reacción continuar hasta que se forma una cantidad detectable
sustancial de producto intermedio antes de añadirse reactivos
adicionales.
Una vez que la primera amida orgánica ha
reaccionado con fosgeno a una extensión deseada, una segunda amida
orgánica, que es una amida orgánica diferente que la primera amida
orgánica, se añade a la mezcla de reacción. Se permite a los
reactivos reaccionar durante un tiempo suficiente para producir
4-cloro-6-hidroxipirimidinas
y 4,6-dicloropirimidinas si está presente
suficiente fosgeno. En ciertas realizaciones, se permite a la
reacción continuar hasta que se forma una cantidad detectable
sustancial de 4,6-dicloropirimidina antes de que la
reacción se termine.
En otra realización de la presente invención,
una primera amida orgánica se hace reaccionar con fosgeno hasta
completarse (es decir, al punto donde todo, o esencialmente todo, de
uno o más de los reactivos se consume) en un primer recipiente de
reacción. De forma similar, una segunda amida orgánica, que es
diferente de la primera amida orgánica, se hace reaccionar con
fosgeno hasta completarse en un segundo recipiente de reacción. Al
completarse las respectivas reacciones, las dos mezclas de reacción
se combinan para formar una tercera mezcla de reacción. A los
compuestos reactivos en la tercera mezcla de reacción se les permite
reaccionar durante un tiempo suficiente para producir
4-cloro-6-hidroxipirimidinas
y 4,6-dicloropirimidinas si se usa suficiente
fosgeno. En ciertas realizaciones, se permite a la reacción
continuar hasta que se forma una cantidad detectable sustancial de
4,6-dicloropirimidina antes de que la reacción se
termine.
En aún otra realización, una primera y una
segunda amida orgánica se combinan para formar una primera mezcla
que contiene reactivos. Se añade fosgeno a la primera mezcla para
formar una segunda mezcla, y la mezcla se hace reaccionar hasta que
se sintetiza
4-cloro-6-hidroxipirimidina
o 4,6-dicloropirimidina (si se usa suficiente
fosgeno).
En una realización preferida de este aspecto de
la invención, las dos amidas orgánicas son formamida y acetamida.
La formamida y la acetamida se hacen reaccionar, de forma separada o
juntas, con fosgeno para formar compuestos de cloruro de imidoilo,
que se convierten entonces a 4,6-dicloropirimidina
por reacción con fosgeno. Un esquema general de reacción que
explica la formación de 4,6-dicloropirimidina a
partir de formamida y acetamida (R^{1} = H) se presenta en la
Figura 2. En este mecanismo de reacción, la formamida y la acetamida
se hacen reaccionar, o bien parcialmente o totalmente, con fosgeno
para producir intermedios de cloruro de imidoilo. Estos intermedios
de cloruro de imidoilo se condensan para formar un intermedio que
puede reaccionar con fosgeno para formar clorohidroxipirimidina. La
clorohidroxipirimidina reacciona entonces con fosgeno para producir
4,6-dicloropirimidina, dióxido de carbono
(CO_{2}) y cloruro de hidrógeno (HCl).
En un segundo aspecto de la invención, el método
de síntesis de pirimidinas cloradas incluye hacer reaccionar dos
distintos compuestos de nitrilo orgánico de fórmula
R-CN con cloruro de hidrógeno para formar dos
compuestos de cloruro de imidoilo distintos, que se convierten
entonces en las pirimidinas cloradas deseadas por condensación de
cruce en presencia de fosgeno. R puede ser un hidrógeno o un grupo
hidrocarbilo, aunque es preferiblemente hidrógeno o un grupo
alquilo sustituido o no sustituido, lineal o ramificado,
preferiblemente con menos de 8 carbonos, con tal que uno de los
compuestos de nitrilo debe tener 2 hidrógenos alfa, por ejemplo,
butironitrilo. La reacción general para esta realización de la
invención se representa de forma esquemática en la Figura 2 en que
R^{1} se elige de entre los grupos R^{1} descritos
anteriormente. En realizaciones preferidas, los nitrilos orgánicos
son nitrilos de alquilo no sustituidos.
En un tercer aspecto de la invención, el método
de síntesis de pirimidinas cloradas incluye hacer reaccionar un
compuesto de nitrilo orgánico distinto de fórmula
R-CN con cloruro de hidrógeno para formar un
compuesto de cloruro de imidoilo distinto, que se condensa en cruce
con cloruro de formamidoilo (producido por la reacción de formamida
y fosgeno) en presencia de fosgeno para producir las pirimidinas
cloradas deseadas. R puede ser un hidrógeno o un grupo
hidrocarbilo, aunque es preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo
sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, preferiblemente
con menos de 8 carbonos, con tal que el compuesto de nitrilo tenga
2 hidrógenos alfa, por ejemplo, butironitrilo. En realizaciones
preferidas, el nitrilo orgánico es un nitrilo de alquilo no
sustituido.
\newpage
En un cuarto aspecto de la invención, el método
de síntesis de pirimidinas cloradas incluye hacer reaccionar un
compuesto de amida orgánica distinto de fórmula
R-CONH_{2} con fosgeno para formar un compuesto de
cloruro de imidoilo distinto, que se condensa en cruce con cloruro
de formamidoilo (producido por la reacción de cloruro de hidrógeno
y cianuro de hidrógeno) en presencia de fosgeno para producir las
pirimidinas cloradas deseadas. R puede ser un hidrógeno o un grupo
hidrocarbilo, aunque es preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo
sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, preferiblemente
con menos de 8 carbonos, con tal que el compuesto amida tenga 2
hidrógenos alfa, por ejemplo, butiramida. En realizaciones
preferidas, la amida orgánica es una amida de alquilo no
sustituida.
Los siguientes ejemplos son para ilustrar la
invención, aunque no deberían interpretarse como una limitación en
la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Una esfera de calorimetría de velocidad
acelerada (ARC) de Hastelloy C se carga con reactivos y se une al
ARC. La mezcla se calienta a presión autógena. Un transductor de
presión se usa para monitorizar la presión en la esfera de la ARC
durante el curso de la síntesis. Después del tiempo de reacción
deseado, la esfera de ARC se deja enfriar a temperatura ambiente
(aproximadamente 20ºC-25ºC). La presión residual en
la esfera se desahoga entonces a través de un lavador cáustico. El
análisis de los productos de las reacciones se lleva a cabo usando
cromatografía líquida (LC) y cromatografía de gases/espectroscopia
de masas (GC/MS). La presencia de
4,6-dicloropirimidina en los productos de reacción
se confirma por comparación de los resultados de la LC y la GC/MS
con los resultados de la LC y la GC/MS obtenidos a partir de una
muestra auténtica de 4,6-dicloropirimidina.
Cromatógrafo Líquido: Cromatógrafo
líquido Hewlett-Packard 1100 con un detector de red
de diodos. Software de análisis de datos
Hewlett-Packard Chemstation 3D.
Columna de Cromatografía: Columna:
Highchrom HIRPB-250A; Empaquetado = Highchrom RPB;
Longitud = 25 cm; d.i. = 4,6 mm.
Bomba Cuaternaria HP 1100: Control:
Caudal = 1,500 ml/min; Tiempo de Parada = 23,00 min; Tiempo de Envío
= 3,00 min
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatógrafo de Gases: Cromatógrafo de
gases Hewlett-Packard 6890 con un detector de
espectrómetro de masas. Software de análisis de datos
Hewlett-Packard Chemstation.
Columna de Cromatografía: Columna =
HP-5MS; Empaquetado = Reticulado al 5% de FE ME
Siloxano; Longitud = 30 m; d.i. = 0,25 mm; 0,25 micrómetros de
espesor de película.
Condiciones del Horno: Temperatura
Inicial = 75ºC; Tiempo Inicial = 1,00 minuto; Velocidad de la Rampa
= 25ºC por minuto; Temperatura Final = 290ºC; Tiempo Final = 4,00
minutos; Tiempo de Envío = 0,00 minutos; Tiempo de la Marcha =
13,60 minutos.
Condiciones de Entrada: Modo = no
fraccionado; Temperatura Inicial = 250ºC; Presión = 8,8 psi; Caudal
de Purga = 50,0 mL/min, Tiempo de Purga = 1,50 mL/min; Caudal Total
= 53,8 mL/min; Conservador de Gas = Encendido; Caudal del
Conservador = 20,0 mL/min; Tiempo del Conservador = 3,00 min; Tipo
de Gas = Helio.
Condiciones de la Columna: Modo = Caudal
constante; Caudal Inicial = 1,0 mL/min; Presión Inicial Nominal =
8,8 psi; Velocidad Promedio = 58 cm/seg; Presión de Salida =
vacío.
Condiciones del Espectrómetro de Masas:
Retraso del Disolvente = 3,00 minutos; EM Absoluto = Falso; Offset
de EM = 0; Voltaje de EM Resultante = 2176,5; Masa Inferior = 50;
Masa Superior = 550; Umbral = 500; Núm. de Muestras = 3; Quad de MS
= 150ºC; Fuente de MS = 230ºC.
4,6-Dicloropirimidina:
Tiempo de Retención = 3,27 minutos; m/e = 148,113, 86.
Este procedimiento general se usó en los
Ejemplos 2-8, a menos que se indique otra cosa.
\vskip1.000000\baselineskip
0,001952 moles de formamida y 0,001947 moles de
acetamida se mezclaron con una disolución de 0,007449 moles de
fosgeno en 4,2 gramos de clorobenceno en una esfera de ARC. La
esfera se unió después al ARC y la mezcla se calentó a 105ºC a
presión autógena. A los reactivos anteriores se les permitió
reaccionar durante 100 minutos a una presión máxima de 250 psia. La
formación de 4,6-dicloropirimidina se confirmó por
LC y GC/MS.
\vskip1.000000\baselineskip
0,000886 moles de formamida y 0,002979 moles de
acetamida se mezclaron con una disolución de 0,007448 moles de
fosgeno en 4,2 gramos de clorobenceno en una esfera de ARC. La
esfera se unió después al ARC y la mezcla se calentó a 75ºC a
presión autógena. A los reactivos anteriores se les permitió
reaccionar durante 1390 minutos a una presión máxima de 95 psia. La
formación de 4,6-dicloropirimidina se confirmó por
LC y GC/MS.
\newpage
0,00248 moles de formamida y 0,00206 moles de
acetamida se mezclaron con una disolución de 0,0078 moles de
fosgeno en 4,4 gramos de clorobenceno en una esfera de ARC. La
esfera se unió después al ARC y la mezcla se calentó a 105ºC a
presión autógena. A los reactivos anteriores se les permitió
reaccionar durante 1200 minutos a una presión máxima de 268 psia.
La formación de 4,6-dicloropirimidina se confirmó
por LC y GC/MS.
0,00228 moles de formamida y 0,00235 moles de
acetamida se mezclaron con una disolución de 0,008436 moles de
fosgeno en 4,2 gramos de clorobenceno en una esfera de ARC. La
esfera se unió después al ARC y la mezcla se calentó a 105ºC a
presión autógena. A los reactivos anteriores se les permitió
reaccionar durante 1080 minutos a una presión máxima de 340 psia.
La formación de 4,6-dicloropirimidina se confirmó
por LC y GC/MS.
\vskip1.000000\baselineskip
0,003248 moles de formamida y 0,001153 moles de
acetamida se mezclaron con una disolución de 0,008631 moles de
fosgeno en 4,8 gramos de clorobenceno en una esfera de ARC. La
esfera se unió después al ARC y la mezcla se calentó a 105ºC a
presión autógena. A los reactivos anteriores se les permitió
reaccionar durante 1110 minutos a una presión máxima de 280 psia.
La formación de 4,6-dicloropirimidina se confirmó
por LC y GC/MS.
\vskip1.000000\baselineskip
0,00255 moles de formamida y 0,18 gramos de
acetonitrilo/HCl se mezclaron con una disolución de 0,00795 moles
de fosgeno en 4,5 gramos de clorobenceno en una esfera de ARC. La
esfera se unió después al ARC y la mezcla se calentó a 105ºC a
presión autógena. A los reactivos anteriores se les permitió
reaccionar durante 1410 minutos a una presión máxima de 227 psia.
La formación de 4,6-dicloropirimidina se confirmó
por LC y GC/MS.
\vskip1.000000\baselineskip
0,00123 moles de hidrocloruro de formamida y
0,00109 moles de hidrocloruro de acetamida se mezclaron con una
disolución de 0,00869 moles de fosgeno en 4,9 gramos de clorobenceno
en una esfera de ARC. La esfera se unió después al ARC y la mezcla
se calentó a 105ºC a presión autógena. A los reactivos anteriores se
les permitió reaccionar durante 5400 minutos a una presión máxima
de 290 psia. La formación de 4,6-dicloropirimidina
se confirmó por LC y GC/MS.
\vskip1.000000\baselineskip
0,002021 moles de formamida se mezclaron con una
disolución de 0,005874 moles de fosgeno en 3,1 gramos de
acetonitrilo en una esfera de ARC. La esfera se unió después al ARC
y la mezcla se calentó a 105ºC a presión autógena. A los reactivos
anteriores se les permitió reaccionar durante 180 minutos a una
presión máxima de 162 psia. La formación de
4,6-dicloropirimidina se confirmó por LC y
GC/MS.
\vskip1.000000\baselineskip
0,000735 moles de formamida se mezclaron con una
disolución de 0,005874 moles de fosgeno en 3,1 gramos de
acetonitrilo en una esfera de ARC. La esfera se unió después al ARC
y la mezcla se calentó a 105ºC a presión autógena. A los reactivos
anteriores se les permitió reaccionar durante 180 minutos a una
presión máxima de 116 psia. La formación de
4,6-dicloropirimidina se confirmó por LC y
GC/MS.
\vskip1.000000\baselineskip
0,00196 moles de formamida se mezclaron con una
disolución de 0,005881 moles de fosgeno en 3,1 gramos de
butironitrilo en una esfera de ARC. La esfera se unió después al
ARC y la mezcla se calentó a 105ºC a presión autógena. A los
reactivos anteriores se les permitió reaccionar durante 180 minutos
a una presión máxima de 140 psia. La formación de
5-etil-4,6-dicloropirimidina
se confirmó por LC y GC/MS.
Será evidente para los expertos en la técnica
que pueden hacerse diversas modificaciones y variaciones en la
práctica de esta invención sin apartarse del alcance de la
invención. Otras realizaciones de la invención serán evidentes a
los expertos en la técnica a partir de la consideración de la
especificación y la práctica de la invención descrita en este
documento. Se pretende que el alcance real de la invención se
indique por las siguientes reivindicaciones.
Claims (26)
1. Un método para sintetizar
4,6-dicloropirimidina,
5-sustituido-4,6-dicloropirimidinas,
4-cloro-6-hidroxipirimidina,
o
5-sustituido-4-cloro-6-hidroxipirimidinas,
comprendiendo dicho método el hacer reaccionar un primer compuesto
de cloruro de imidoilo que es cloruro de formamidoilo y un segundo
compuesto de cloruro de imidoilo con fosgeno, en el que el segundo
compuesto de cloruro de imidoilo tiene dos hidrógenos alfa y dichos
compuestos de imidoilo se representan por las fórmulas:
en que R^{1} se selecciona de
hidrógeno y un grupo hidrocarbilo
C_{1}-C_{12}.
2. El método según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno.
3. El método según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}.
4. El método según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es metilo.
5. El método según la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente sintetizar dicho primer compuesto de
cloruro de imidoilo y dicho segundo compuesto de cloruro de imidoilo
por reacción de:
- (a)
- al menos una amida orgánica de estructura R-CONH_{2} con fosgeno, o
- (b)
- al menos un nitrilo orgánico de estructura R-CN con cloruro de hidrógeno, o
- (c)
- tanto al menos una amida orgánica de estructura R-CONH_{2} con fosgeno como al menos un nitrilo orgánico de estructura R-CN con cloruro de hidrógeno; en el que cada grupo R es, independientemente, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo C_{1}-C_{12}.
6. El método según la reivindicación 5, en el
que dicho grupo R es un grupo alquilo sustituido o no sustituido,
lineal o ramificado.
7. El método según la reivindicación 5, en el
que un nitrilo orgánico es butironitrilo.
8. El método según la reivindicación 5, en el
que un nitrilo orgánico es acetonitrilo.
9. El método según la reivindicación 5, en el
que dicho primer compuesto de cloruro de imidoilo se sintetiza
haciendo reaccionar formamida con fosgeno, y dicho segundo compuesto
de cloruro de imidoilo se sintetiza haciendo reaccionar acetamida
con fosgeno.
10. El método según la reivindicación 5, en el
que dicho primer compuesto de cloruro de imidoilo se sintetiza
haciendo reaccionar cianuro de hidrógeno con cloruro de hidrógeno, y
dicho segundo compuesto de cloruro de imidoilo se sintetiza
haciendo reaccionar acetonitrilo con cloruro de hidrógeno.
11. El método según la reivindicación 5, en el
que dicho primer compuesto de cloruro de imidoilo se sintetiza
haciendo reaccionar formamida con fosgeno, y dicho segundo compuesto
de cloruro de imidoilo se sintetiza haciendo reaccionar
acetonitrilo con cloruro de hidrógeno.
12. El método según la reivindicación 5, en el
que dicho primer compuesto de cloruro de imidoilo se sintetiza
haciendo reaccionar formamida con fosgeno, y dicho segundo compuesto
de cloruro de imidoilo se sintetiza haciendo reaccionar
butironitrilo con cloruro de hidrógeno.
13. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo en un disolvente orgánico
inerte.
14. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo en un exceso de nitrilo.
15. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo en un exceso de fosgeno.
16. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo en un exceso de amida.
\newpage
17. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo en etapas con la formación de
cloruros de imidoilo, o bien de forma separada o como una mezcla,
haciéndose y después una mezcla de los cloruros de imidoilo se
trata con fosgeno para generar los productos.
18. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo en una etapa con la formación
de cloruros de imidoilo haciéndose al mismo tiempo con tratamiento
por fosgeno para generar los productos.
19. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo con alimentación continua de
materias primas en un sistema reactor y salida y recuperación de
producto.
20. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo en cargas con etapas discretas
para cargar materias primas y recuperación de producto.
21. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo a 0ºC a 300ºC.
22. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo a 60ºC a 160ºC.
23. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo a 80ºC a 130ºC.
24. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo de 0 a 800 psig.
25. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo de 100 a 300 psig.
26. El método según la reivindicación 5, en el
que el procedimiento se lleva a cabo de 150 a 250 psig.
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