BRPI0112222B1 - Síntese de pirimidinas cloradas - Google Patents

Description

SÍNTESE DE PIRIMIDINAS CLORADAS

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção se refere ao campo de compostos orgânicos. Mais especificamente, esta invenção se refere à síntese de determinadas pirimidinas cloradas, tais como, 4.6- dicloropirimidina. Em geral, a síntese de pirimidinas cloradas de acordo com a presente invenção, é acompanhada por reação de cloretos de imidoila com fosgeno.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA CORRELATA

Pirimidinas cloradas preparadas pelo processo da presente invenção e, especificamente, 4,6- dicloropirimidina, são conhecidos como compostos úteis na síntese de muitos compostos biologicamente ativos. 0 uso de tais pirimidinas cloradas na produção de tais composições variadas como pesticidas e substâncias farmacêuticas torna as mesmas compostos economicamente importantes. Por exemplo, 4,6-dicloropirimidina pode ser usada na fabricação de azoxistrobina, um fungicida do tipo de metoxiacrilato.

Devido ao seu amplo uso e importância econômica, muitos processos de síntese de pirimidinas cloradas, especialmente 4.6- dicloropirimidina foram desenvolvidos.

Por exemplo, a Patente US número 6.018.045 de Whitton e outros revela um processo para preparação de 4,6- dicloropirimidina que compreende o tratamento de 4,6- diidroxipirimidina com oxicloreto fosforoso (cloreto de fosforila) em presença de uma amina escondida saturada, sal cloridrato de amina escondida saturada ou um anel contendo nitrogênio de 5 elementos insaturados ou uma mistura dos mesmos. Como uma etapa adicional, a 4,6- dicloropirimidina formada destas reações é primeiro diretamente extraída, por exemplo, uma técnica de separação de líquido-líquido de contracorrente. 0 processo pode também incluir mistura de resíduos que permanecem após a extração direta com uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou potássio, a fim de liberar a amina escondida saturada ou anel contendo nitrogênio de 5 elementos insaturado (ou mistura dos mesmos) que foi usada no processo.

Outras revelações geralmente relacionadas à preparação de 4,6-dicloropirimidina por reação de 4,6- dihidroxipirimidina com oxicloreto fosforoso em presença de base apropriada incluem Kenner e outros (J. Chem. Soc. Nov. 1943, páginas 574-575), Hull (J. Chem. Soc. Agosto de 1951, página 2214), Patente Britânica GB2287466 e Patente US número 5.583.226 para Stucky e outros. Além disto, a Patente US número 5.677.453 de Cramm e outros revela a síntese de 4,6-dicloropirimidinas por reação de 4,6- diidroxipirimidinas com cloreto de fosforila em excesso.

Neste tipo de síntese, nenhuma base é adicionada; contudo, um excesso de fósforo e cloreto é usado (com relação as 4.6- dihidroxipirimidinas). Este excesso é mantido por adição de tricloreto fosforoso e cloro à mistura de reação em quantidades, tais que, o tricloreto de fósforo é mantido em excesso em relação ao cloro. O processo é realizado em temperaturas de 60-110°C. A destilação é vantajosamente usada para purificar as 4,6-dicloropirimidinas.

Adicionalmente, a Patente US número 5.250.694 de Jones e outros e WO 95/29166 (Zeneca Limited) revelam que 4.6- dicloropirimidina pode ser preparada por reação de 4,6- diidroxipirimidina com fosgeno (cloreto de carbonila; oxicloreto de carbono; C0C12) em presença de uma base apropriada. A base é preferivelmente uma amina terciária e a razão de base para fosgeno está preferivelmente na faixa de 10:1 a 1:10. Preferivelmente, o processo é realizado em um solvente ou mistura de solventes, com solventes clorados, éteres e solventes apróticos polares sendo os mais preferidos.

Yanagida e outros (J. Org. Chem. 34(10) :2972-2975, 1969) revelam a preparação de 4,6-dicloropirimidinas-2,5- dissubstituídas específicas por reação de composto de nitrila alifático da fórmula geral RCH2CN propriamente, em presença de CHCl e COCl2. De acordo com a síntese de Yanagida e outros, R pode ser H, CH3, CH3CH2, CH3(CH2)2, CH2(CH2)3, (CH3)2CH, Cl, C1(CH2)2 ou CH3CH20(CH2) 2. Os autores propõem um esquema de reação onde a síntese de 4,6- dicloropimiridina-2,5-dissubstituída processa-se através de um intermediário de 6-cloro-4(3H)pirimidona-2,5- dissubstituída. Adicionalmente a reação destes intermediários com fosgeno fornece as 4,6- dicloropirimidinas-2,5-disubstituídas. Os autores também propõem um esquema de reação para formação de 4,6- dicloropirimidinas-2,5-dissubstituída de nitrilas alifáticas. No segundo esquema uma nitrila alifática condensa propriamente em presença de HC1 para formar uma amidina, que é então convertida em presença de fosgeno para fornecer, de forma final, uma 4,6-dicloropirimidina- 2,5-dissubstituída. Adicionalmente, Yanagida e outros (J.

Bull. Chem. Soc. Japan 46:299-302, 1973) revelam reação de cloridratos de N(α-cloroalquenila)alquilamidina com fosgeno para criar piridinas 4,6-dicloro-2,5-dissubstituída.

Contudo, nenhuma destas referências revela a preparação de pirimidinas cloradas que não são substituídas na posição 2, incluindo 4,β-dicloropirimidina propriamente. A síntese de pirimidinas cloradas que não são substituídas na posição 2 requer condensação cruzada de dois compostos de cloreto de imidoila distintos, com um dos componentes de cloreto de imidoila sendo derivado de cianeto de hidrogênio ou formamida.

Devido à importância econômica de 4,6- dicloropirimidina na produção de compostos agrícolas e médicos, bem como sua importância na produção de ferramentas para pesquisa científica, processos novos, diretos, rápidos e de custo-benefício para síntese desta pirimidina clorada são continuamente desenvolvidos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção provê um processo de sintetização de 4,6-dicloropirimidina, 4-cloro-6- hidróxipirimidina, 4-cloro-6-hidróxipirimidinas-5- substituídas, e 4,6-dicloropirimidinas-5-substituídas. O processo é mais barato e mais simples do que aqueles processos disponíveis correntemente. Em geral, o processo de preparação destes compostos, de acordo com a presente invenção, compreende a condensação cruzada de cloreto de formamidoila com um composto de cloreto de imidoila distinto em presença de fosgeno (C0C12) e HC1 e, opcionalmente em presença do solvente. Para os presentes fins, "composto de cloreto de imidoila distinto" se refere aos compostos com grupos hidrocarbila diferentes, preferivelmente grupos alquila diferentes, do que o cloreto de formamidoila, por exemplo, cloreto de acetamidoila. A presente invenção também inclui o uso de compostos que pode ser facilmente convertidos em cloretos de imidoila sob condições de reação, por exemplo, acetonitrila semelhante a nitrilas que reage com HC1 para fornecer o cloreto de imidoila. No caso de cloreto de formamidoila, os materiais de partida podem opcionalmente ser HCN e HCl: ou formamida e C0C12.

Em uma concretização, o processo de síntese da presente invenção inclui condensação cruzada de compostos de cloreto de imidoila derivados de uma nitrila e cianeto de hidrogênio. Por exemplo, o processo da invenção pode incluir a reação de acetonitrila e cianeto de hidrogênio com cloreto de hidrogênio e fosgeno para formar 4,6- dicloropirimidina.

Em outras concretizações da invenção, o processo inclui condensação cruzada de compostos de cloreto de imidoila derivadas de alquilamida e cianeto de hidrogênio.

Por exemplo, o processo da invenção pode incluir reação de acetamida e cianeto de hidrogênio com cloreto de hidrogênio e fosgeno para formar 4,6-dicloropirimidina.

Nas concretizações adicionais da invenção, o processo inclui condensação cruzada de compostos de cloreto de imidoila derivados de uma nitrila e formamida. Por exemplo, o processo da invenção pode incluir reação de acetonitrila e formamida com cloreto de hidrogênio e fosgeno para formar 4,6-dicloropirimidina.

Em outras concretizações da invenção, o processo inclui condensação cruzada de compostos de cloreto de imidoila derivados de uma alquilamida e formamida. Por exemplo, o processo da invenção pode incluir reação de acetamida e formamida cora cloreto de hidrogênio e fosgeno para formar 4,6-dicloropirimidina. 0 solvente pode ser opcionalmente um solvente orgânico inerte, por exemplo, clorobenzeno, ou um excesso de uma das matérias-primas, por exemplo, acetonitrila.

Temperaturas de reação podem estar na faixa de 0°C a 160°C, preferivelmente 60°C a 120°C e mais preferivelmente 100°C a 110°C. A reação é tipicamente realizada em um recipiente vedado sob pressão autógena de 0 a 5,516 MPa, preferivelmente 0,6895 a 2,068 MPa e, mais preferivelmente 1,034 a 1,724 MPa. 0 processo da invenção resulta em formação preferencial de pirimidina clorada desejada (isto é, o produto de condensação cruzada) em relação à formação da pirimidina clorada substituída na posição 2 (isto é, o produto de condensação propriamente). Especificamente, é surpreende observar que a reação de cloreto de formamidoila ou seus equivalentes com cloreto de acetamidoila ou seus equivalentes favorece a produção de 4,6-dicloropirimidina, o produto de acoplamento cruzado, na produção de 2-metil- 4,6-dicloropirimidina, o produto de condensação propriamente de acetonitrila. Por exemplo, espera-se que uma mistura equimolar de dois (cloreto de formamidoila ou equivalente com cloreto de acetamidoila ou equivalente) forneça a distribuição estatística de 1:1 de 4,6- dicloropirimidina e 2-metil-4,6-dicloropirimidina. Em contraste uma distribuição de cerca de 10:1 é tipicamente observada favorecendo 4,6-dicloropirimidina propriamente.

De modo semelhante, quando é usado um grande excesso de acetonitrila em relação ao cloreto de formamidoila, a razão do produto indica que o produto de condensação cruzada é preferivelmente formado. Por exemplo, quando é usada uma razão molar de 37:1 de acetonitrila para cloreto de formamidoila, a razão de 4,6-dicloropirimidina para 2- metil-4,6-dicloropirimidina é de cerca de 1:1,4. Em uma distribuição estatística dos produtos, uma razão de 1:37 seria esperada.

Todas as concretizações descritas acima podem também ser usadas para preparação de 4-cloro-6- hidroxipirimidina por limitação da quantidade de fosgeno ou por condução da reação em temperaturas baixas.

Todas as concretizações descritas acima podem também ser usadas para preparação de determinadas 4,6- dicloropirimidinas-5-substitu£das por uso de amidas apropriadamente substituídas ou nitrilas. Por exemplo, o processo da invenção pode incluir reação de butironitrila e formamida com cloreto de hidrogênio e fosgeno para formar 5-etil-4,6-dicloropirimidina.

Todas as concretizações descritas acima podem também ser usadas para preparação de 4-cloro-6- hidroxipirimidina-5-substituída por uso de amidas apropriadamente substituídas ou nitrilas e por limitação da quantidade de fosgeno ou por condução da reação em temperaturas baixas.

As pirimidinas cloradas produzidas pelo processo da invenção podem ser usadas para sintetizar compostos médica ou comercialmente importantes. Por exemplo, as pirimidinas cloradas, especialmente 4,6-dicloropirimidina, podem também ser usadas para fabricar pesticidas, e/ou substâncias farmacêuticas, tais como, análogos de nucleosídeo e compostos que são ativos no sistema nervoso central (CNS) de animais e seres humanos.

Objetivos adicionais e vantagens da invenção serão estabelecidos em parte na descrição que se segue e em parte serão óbvios da descrição ou podem ser aprendidos pela prática da invenção. Os objetivos e vantagens da invenção serão realizados e obtidos por meio de elementos e combinações especificamente ressaltados nas reivindicações apensas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 ilustra as estruturas químicas de 4,6- dicloropirimidina, 4-cloro-6-hidroxipirimidina, 4,6- dicloropirimidinas-5-substituídas e 4-cloro-6- hidroxipirimidinas-5-substituídas. A figura 2 ilustra um mecanismo geral que responsabiliza-se pela síntese de 4-cloro-6- hidróxipirimidinas e 4,6-dicloropirimidinas de acordo com a invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Será feita referência agora, em detalhes, às concretizações preferidas da presente invenção. Embora a descrição detalhada que se segue se refira às concretizações preferidas da invenção, a invenção não está limitada em escopo, aos detalhes específicos providos abaixo, porém engloba o escopo total revelado e reivindicado aqui incluindo todas variações óbvias que podem ser feitas pelos versados na técnica. A presente invenção se refere aos processos de sintetização de 4,6-dicloropirimidina, 4-cloro-6- hidroxipirimidina, 4,6-dicloropirimidinas-5- substituídas e 4-cloro-6-hidróxipirimidinas-5-substituídas de compostos cloreto de imidoila. A presente invenção contempla o uso de materiais de partida que podem ser convertidos nos cloretos de imidoila in si tu, sob várias condições de reação. Tais materiais de partida incluem misturas de nitrilas e HCl, bem como misturas de amidas e fosgeno. A figura 1 mostra as estruturas químicas de 4,6-dicloropirimidina, 4-cloro-6- hidróxipirimidina, 4,6-dicloropirimidinas-5-substituídas e 4-cloro-6-hidróxipirimidinas-5-substituídas. Os processos de sintetização destes compostos compreendem reação de fosgeno (C0C12) com compostos cloreto de imidoila da fórmula: onde R1 pode ser, independentemente, hidrogênio ou um grupo hidrocarbila Cx-Ci2, e pelo menos um dos cloretos de imidoila deve ter dois alfa hidrogênio. No caso onde uma 4,6-dicloropirimidina-5-substituída ou uma 4-cloro-6- hidroxipirimidina-5-substituída é formada, o substituinte 5 é a mesma porção que a porção R1 do cloreto de imidoila acima. O termo "grupo hidrocarbila" de C1-C12 se refere aos grupos hidrocarbila, tais como, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, arila e semelhantes, onde o grupo hidrocarbila é opcionalmente substituído com 1-5 substituintes (preferivelmente 1 ou 2) . Os substituintes das porções alifáticas podem ser halo, arila, alcóxi ou semelhantes, os substituintes das porções aromáticas podem ser halo, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila ou semelhantes. São preferidos os grupos hidrocarbila C4-C6, tais como, fenila e alquila inferior e, mais preferidos são os grupos hidrocarbila C1-C3 , especificamente grupos alquila tais como, metila, etila, propila ou isopropila. Os cloretos de imidoila podem ser preparados in si tu por reação de uma nitrila com HC1 ou por reação de uma amida com fosgeno.

No processo de síntese de pirimidinas cloradas, de acordo com a presente invenção, dois compostos cloreto de imidoila distintos são reagidos com fosgeno para sintetizar a pirimidina clorada desejada. Um ou ambos os compostos cloreto de imidoila podem ser fornecidos pré-formados ao processo de sintetização de pirimidinas cloradas de acordo com a invenção. Alternativamente, ambos os compostos de cloreto de imidoila podem ser sintetizados como parte do processo de síntese de pirimidinas cloradas de acordo com a invenção. Por exemplo, um ou ambos os compostos cloreto de imidoila podem ser sintetizados de amidas orgânicas ou de nitrilas orgânicas. Em uma concretização da presente invenção, um composto cloreto de imidoila é sintetizado de uma amida orgânica, enquanto o outro cloreto imidoila é sintetizado de uma nitrila orgânica. Um esquema de reação geral que inclui a formação opcional de intermediários de cloreto de imidoila de ambas amidas orgânicas (por exemplo, formamida e acetamida) e nitrilas orgânicas (por exemplo, cianeto de hidrogênio e acetonitrila) é apresentado na figura 2. Conforme ilustrado na figura 2, a condensação cruzada de dois compostos de cloreto de imidoila diferentes pode produzir um intermediário que pode reagir com fosgeno para produzir uma clorohidroxipirimidina A clorohidroxipirimidina assim produzida pode então reagir com fosgeno para produzir 4,6-dicloropirimidinas. Se R1 (vide figura 2) é um átomo de hidrogênio, o processo da invenção produz 4,6-dicloropirimidina propriamente. Se R1 for outro que não hidrogênio, o processo da invenção produz 4,6-dicloropirimidinas-5-substituídas. Por exemplo, se R1 for CH2CH3, o processo da invenção produz 5-etil-4,6- dicloropirimidina. A formação de pirimidinas cloradas por condensação cruzada de dois compostos de imidoila diferentes de acordo com os processos revelados aqui, eram desconhecidos na época da presente invenção.

Em um primeiro aspecto da invenção, o processo de síntese de pirimidinas cloradas inclui síntese de dois compostos de cloreto de imidoila distintos, por reação de duas amidas orgânicas distintas com C0C12, seguido por condensação cruzada de dois compostos de cloreto imidoila em presença de fosgeno para formar a pirimidina clorada. As amidas orgânicas são geralmente representadas pela fórmula R-CONH2. R pode ser hidrogênio ou grupo hidrocarbila, porém é preferivelmente hidrogênio ou substituído ou não substituído ou grupo alquila ramificado ou linear e um dos cloretos de imidoila possui pelo menos dois alfa hidrogênio. A reação geral para esta concretização da invenção é ilustrada esquematicamente na figura 2, onde R1 é escolhido entre os grupos R1 revelados acima. Em uma concretização preferida, as amidas orgânicas são alquilamidas não substituídas.

Em uma concretização preferida deste aspecto da presente invenção, uma primeira amida orgânica é primeiro reagida com fosgeno. Em determinadas concretizações deste aspecto da invenção, a reação prossegue apenas brevemente antes dos reagentes adicionais serem adicionados à mistura de reação. Em determinadas concretizações, pouco ou nenhum produto detectável é produzido antes dos reagentes adicionais serem incluídos. Em outras concretizações deste aspecto da invenção, a reação prossegue até uma quantidade substancial detectável de produto intermediário ser formada antes dos reagentes adicionais serem incluídos.

Uma vez que a primeira amida orgânica tenha reagido com fosgeno à extensão desejada, uma segunda amida orgânica, que é uma amida orgânica diferente da primeira amida orgânica, é adicionada à mistura de reação. Os reagentes são deixados reagir por um tempo suficiente para produzir 4-cloro-6-hidróxipirimidinas e 4,6- dicloropirimidinas, se fosfeno suficiente estiver presente.

Em determinadas concretizações, a invenção prossegue até uma quantidade detectável e substancial de 4,6- dicloropirimidina ser formada antes da reação ser terminada.

Em outra concretização da presente invenção, uma primeira amida orgânica é reagida com fosgeno para o término (isto é, para o ponto onde todos, ou essencialmente todos, de um ou mais reagentes é usado) em um primeiro recipiente de reação. Similarmente, uma segunda amida orgânica, que pode ser diferente da primeira amida orgânica, é reagida com fosgeno para terminar em um segundo recipiente de reação. Mediante o término das respectivas reações, as duas misturas de reação são combinadas para formar uma terceira mistura de reação. Os compostos de reação na terceira mistura de reação são deixados reagir por um tempo suficiente para produzir 4-cloro-6- hidroxipirimidinas e 4,6-dicloropirimidinas se fosgeno suficiente for usado. Em determinadas concretizações, a reação prossegue até uma quantidade substancial detectável de 4,6-dicloropirimidina ser formada antes da reação ser terminada.

Ainda em outra concretização, as primeira e segunda amidas orgânicas são combinadas para formar uma primeira mistura contendo reagentes. Fosgeno é adicionado à primeira mistura para formar uma segunda mistura e a mistura é reagida até 4-cloro-6-hidróxipirimidina ou 4,6- dicloropirimidina (se fosgeno o bastante for usado) ser sintetizada.

Em uma concretização preferida deste aspecto da invenção, as duas amidas orgânicas são formamida e acetamida. Formamida e acetamida são reagidas, separadamente ou em conjunto com fosgeno para formar compostos cloreto de imidoila, que são então convertidos em 4,6-dicloropirimidina por reação com fosgeno. Um esquema de reação geral que é responsável pela formação de 4,6- dicloropirimidina de formamida e acetamida (R1 = H) é apresentada na figura 2. Neste mecanismo de reação, formamida e acetamida são reagidas tanto parcial quanto totalmente com fosgeno para produzir intermediários de cloreto de imidaloila. Estes intermediários de cloreto de imidoila condensam para formar um intermediário que pode reagir com fosgeno para formar clorohidróxipirimidina.

Clorohidróxipirimidina então reage com fosgeno para produzir 4,6-dicloropirimidina, dióxido de carbono (C02) e cloreto de hidrogênio (HC1).

Em um segundo aspecto da invenção, o processo de síntese de pirimidinas cloradas inclui reação de dois compostos nitrila orgânicos distintos da fórmula R-CN com cloreto de hidrogênio para formar dois compostos cloreto de imidoila distintos, que são então convertidos nas pirimidinas cloradas desejadas por condensação cruzada, em presença de fosgeno. R pode ser um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, porém é preferivelmente hidrogênio ou um grupo alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído, preferivelmente com menos que 8 carbonos, contanto que um dos compostos de nitrila deva ter 2 alfa hidrogênios, por exemplo, butironitrila. A reação geral para esta concretização da invenção é ilustrada esquematicamente na figura 2, onde R1 é escolhido dentre os grupos R1 ilustrados acima. Nas concretizações preferidas, as nitrilas orgânicas são nitrilas alila não substituídas.

Em um terceiro aspecto da invenção, o processo de síntese de pirimidinas cloradas inclui reação de um composto de nitrila orgânico da fórmula R-CN com cloreto de hidrogênio para formar um composto de cloreto de imidoila distinto, que sofre condensação cruzada com cloreto de formamidoila (produzido por reação de formamida e fosgeno) em presença de fosgeno para produzir as pirimidinas cloradas desejadas. R pode ser um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, porém é preferivelmente hidrogênio ou grupo alquila ramificado ou linear, substituído ou não, preferivelmente com menos de 8 carbonos, contanto que o composto de nitrila possui 2 alfa hidrogênios, por exemplo, butironitrila. Nas concretizações preferidas, a nitrila orgânica é uma nitrila alquila não substituída Em um quarto aspecto da invenção, o processo de síntese de pirimidinas cloradas inclui reação de um composto amida orgânico distinto da fórmula R-CONH2 com fosgeno para formar um composto cloreto de imidoila distinto, que sofre condensação cruzada com cloreto de formamidoila (produzido por reação de cloreto de hidrogênio e cianeto de hidrogênio) em presença de fosgeno para produzir as pirimidinas cloradas desejadas. R pode ser um grupo hidrogênio ou hidrocarbila, porém é preferivelmente hidrogênio ou um grupo alquila ramificado ou linear, substituído ou não substituído, preferivelmente com menos que 8 carbonos, contanto que o composto amida possua dois alfa hidrogênios, por exemplo, butiramida. Nas concretizações preferidas, a amida orgânica é uma alquilamida não substituída.

Os exemplos que se seguem são para ilustrar a invenção, porém não seriam interpretados como uma limitação dos mesmos.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Procedimento Geral para Síntese de 4,6- Dicloropirimidina de Amidas e Nitrilas Uma esfera de calorimetria de razão de aceleração C

Hastelloy (ARC) é carregada com os reagentes e anexada ao ARC. A mistura é aquecida sob pressão autógena. Um transdutor de pressão é usado para monitorar a pressão na esfera de ARC durante o curso da síntese. Após o tempo de reação desejado, a esfera ARC é deixada resfriar para temperatura ambiente (cerca de 20°C-25°C). A pressão residual na esfera é então ventilada através de um limpador cáustico. Análise dos produtos de reações é realizada usando cromatografia líquida (LC) e cromatografia de gás/espectroscopia de massa (GC/MS). A presença de 4,6- dicloropirimidina nos produtos de reação é confirmada por comparação dos resultados de LC e GC/MS com resultados de LC e GC/MS obtidos de uma amostra autêntica de 4,6- dicloropirimidina.

Processo de Cromatografia de Líquido para Análise de 4,6-Dicloropirimidina Cromatografia Líquida: Cromatografia líquida em Hewlett-Packard 1100 com um detector de disposição de diodo. Software de análise de dados Hewlett-Packard Chemstation 3D.

Coluna de Cromatografia: Coluna = Highchrom HIRPB- 250A; Embalamento = Highchrom RPB; comprimento = 25 cm; diâmetro interno =4,6 mm.

Bomba Quaternária HP 1100 Controle: Fluxo = 1.500 ml/minutos; Tempo de parada = 23 minutos; Tempo Posterior = 3 minutos Solventes: Solvente A : 20,0% (20% THF, 80% ACN) Solvente B : 80,0% (0,5% H3P04 em H20) Solvente C : Desligado Solvente D : Desligado Esquema de Atividade: Detector de Disposição de Diodo HP 1100 Sinais Tempos de Retenção: 2,87 minutos 4-cloro-6-hidroxipirimidina 10,80 minutos 4,6-dicloropirimidina Cromatografia de Gás/Processo de Espectrometria de Massa para Análise de 4,6-Dicloropirimidina Cromatografia de Gás: Cromatografia de gás Hewlett- Packard 6890 com um detector espectômetro de massa.

Software de análise de dados Hewlett-Packard Chemstation.

Coluna de Cromatografia: Coluna = HP-5MS; Embalagem = Siloxano PH ME reticulado a 5%; Comprimento = 3 0 m; diâmetro interno = 0,25 mm; espessura de película = 0,25 micrômetros.

Condições de Forno: Temperatura inicial = 75 °C;

Tempo Inicial = 1 minuto; Razão de rampa = 25°C por minuto;

Temperatura final = 290°C; Razão final = 4 minutos; Tempo Posterior = 0 minutos; Tempo de Operação = 13,60 minutos.

Condições de Entrada: Modo = sem divisão;

Temperatura inicial = 250°C; Pressão = 60,67 kPa; Fluxo de purga = 50,0 ml/minuto; Tempo de Purga = 1,50 ml/minuto;

Fluxo total = 53,8 ml/minuto,· Economizador de gás = ligado;

Economizador de fluxo = 20,0 ml/minuto; Economizador de Tempo = 3 minutos; Tipo de Gás = Hélio.

Condições de Coluna: Modo = fluxo constante; fluxo inicial = 1,0 ml/minutos; pressão inicial nominal = 60,67 kPa; velocidade média = 58 cm/segundo; Pressão de saída = vácuo.

Condições do Espectômetro de Massa: retardo de solvente = 3 minutos; EM absoluto = falso; Desvio EM = 0;

Tensão EM resultante = 2.176,5; Massa Inferior = 50; Massa Superior = 550; Limite = 500; Número da amostra = 3; Quad MS = 15 0 ° C; Fonte MS = 230°C. 4,6-Dicloropirimidina: Tempo de retenção = 3,27 minutos; m/e = 148, 113, 86.

Este procedimento geral foi usado nos Exemplos 2-8, a menos que de outra forma indicado.

Exemplo 2: Síntese de 4,6-dicloropirimidina de formamida e acetamida 0,001952 moles de formamida e 0,001947 moles de acetamida foram misturados em conjunto com uma solução de 0,007449 moles de fosgeno em 4,2 gramas de clorobenzeno em uma esfera ARC. A esfera foi então anexada ao ARC e a mistura foi aquecida a 105°C sob pressão autógena. Os reagentes acima foram deixados reagir por 100 minutos em uma pressão máxima de 1.723,68 kPa. A formação de 4,6- dicloropirimidina foi confirmada por LC e GC/MS.

Exemplo 3: Síntese de 4,6-dicloropirimidina de formamida e acetamida 0,000886 moles de formamida e 0,002979 moles de acetamida foram misturados em conjunto com uma solução de 0,007448 moles de fosgeno em 4,2 gramas de clorobenzeno em uma esfera ARC. A esfera foi então anexada ao ARC e a mistura foi aquecida a 75 °C sob pressão autógena. Os reagentes acima foram deixados reagir por 1390 minutos em uma pressão máxima de 655 kPa. A formação de 4,6- dicloropirimidina foi confirmada por LC e GC/MS.

Exemplo 4: Síntese de 4,6-dicloropirimidina de formamida e acetamida 0,000248 moles de formamida e 0,00206 moles de acetamida foram misturados em conjunto com uma solução de 0,0078 moles de fosgeno em 4,4 gramas de clorobenzeno em uma esfera ARC. A esfera foi então anexada ao ARC e a mistura foi aquecida a 105°C sob pressão autógena. Os reagentes acima foram deixados reagir por 1.200 minutos em uma pressão máxima de 1.84 7,7 9 kPa. A formação de 4,6- dicloropirimidina foi confirmada por LC e GC/MS.

Exemplo 5: Síntese de 4,6-dicloropirimidina de formamida e acetamida 0,00228 moles de formamida e 0,00235 moles de acetamida foram misturados em conjunto com uma solução de 0,008436 moles de fosgeno em 4,2 gramas de clorobenzeno em uma esfera ARC. A esfera foi então anexada ao ARC e a mistura foi aquecida a 105°C sob pressão autógena. Os reagentes acima foram deixados reagir por 1.080 minutos em uma pressão máxima de 2.344,21 kPa. A formação de 4,6- dicloropirimidina foi confirmada por LC e GC/MS.

Exemplo 6: Síntese de 4,6-dicloropirimidina de formamida e acetamida 0,003248 moles de formamida e 0,001153 moles de acetamida foram misturados em conjunto com uma solução de 0,008631 moles de fosgeno em 4,8 gramas de clorobenzeno em uma esfera ARC. A esfera foi então anexada ao ARC e a mistura foi aquecida a 105°C sob pressão autógena. Os reagentes acima foram deixados reagir por 1.110 minutos em uma pressão máxima de 1.930,53 kPa. A formação de 4,6- dicloropirimidina foi confirmada por LC e GC/MS.

Exemplo 7: Síntese de 4,6-dicloropirimidina de formamida e acetonitrila/HCl 0,00255 moles de formamida e 0,18 gramas de acetonitrila/HCl foram misturados em conjunto com uma solução de 0,00795 moles de fosgeno em 4,5 gramas de clorobenzeno em uma esfera ARC. A esfera foi então anexada ao ARC e a mistura foi aquecida a 105 °C sob pressão autógena. Os reagentes acima foram deixados reagir por 1.410 minutos em uma pressão máxima de 1.565,10 kPa. A formação de 4,6-dicloropirimidina foi confirmada por LC e GC/MS.

Exemplo 8; Síntese de 4,6-dicloropirimidina de cloridrato de formamida e cloridrato de acetamida 0,00123 moles de cloridrato de formamida e 0,00109 moles de cloridrato de acetamida foram misturados em conjunto com uma solução de 0,00869 moles de fosgeno em 4,9 gramas de clorobenzeno em uma esfera ARC. A esfera foi então anexada ao ARC e a mistura foi aquecida a 105°C sob pressão autógena. Os reagentes acima foram deixados reagir por 5.400 minutos em uma pressão máxima de 1.999,47 kPa. A formação de 4,6-dicloropirimidina foi confirmada por LC e GC/MS.

Exemplo 9: Síntese de 4,6-dicloropirimidina de acetonitrila e formamida 0,002021 moles de formamida foram misturados em conjunto com uma solução de 0,005874 moles de fosgeno em 3,1 gramas de acetonitrila em uma esfera ARC. A esfera foi então anexada ao ARC e a mistura foi aquecida a 105°C sob pressão autógena. Os reagentes acima foram deixados reagir por 180 minutos em uma pressão máxima de 1.116,95 kPa. A formação de 4,6-dicloropirimidina foi confirmada por LC e GC/MS.

Exemplo 10: Síntese de 4,6-dicloropirimidina de acetonitrila e formamida 0,000735 moles de formamida foram misturados em conjunto com uma solução de 0,005774 moles de fosgeno em 3.1 gramas de acetonitrila em uma esfera ARC. A esfera foi então anexada ao ARC e a mistura foi aquecida a 105°C sob pressão autógena. Os reagentes acima foram deixados reagir por 180 minutos em uma pressão máxima de 799,79 kPa. A formação de 4,6-dicloropirimidina foi confirmada por LC e GC/MS.

Exemplo 11: Síntese de 5-etil-4,6-dicloropirimidina de butironitrila e formamida 0,00196 moles de formamida foram misturados em conjunto com uma solução de 0,005881 moles de fosgeno em 3.1 gramas de butironitrila em uma esfera ARC. A esfera foi então anexada ao ARC e a mistura foi aquecida a 105°C sob pressão autógena. Os reagentes acima foram deixados reagir por 180 minutos em uma pressão máxima de 965,26 kPa. A formação de 5-etil-4,6-dicloropirimidina foi confirmada por LC e GC/MS.

Ficará claro aos versados na técnica que muitas modificações e variações podem ser feitas na prática desta invenção, sem fugir do escopo e espírito da invenção.

Outras concretizações da invenção ficarão claras aos versados na técnica, a partir da consideração da descrição e prática da invenção reveladas aqui. Pretende-se que o verdadeiro escopo e espírito da invenção seja indicado pelas reivindicações que se seguem. Todas as referências citadas aqui são desta forma incorporadas como referência em sua totalidade.

Claims (18)

1. Processo para sintetização de 4,6- dicloropirimidina, 4,6-dicloropirimidinas-5-substituídas, 4-cloro-6-hidroxipirimidina ou 4-cloro-6-hidroxipirimidinas -5-substituídas, caracterizado pelo fato de que o processo compreende reação de um primeiro composto de cloreto de imidoila que é cloreto de formamidoila e um segundo composto cloreto de imidoila com fosgeno, onde o segundo cloreto de imidoila possui dois alfa hidrogênios e os compostos imidoila são representados pelas fórmulas: onde R1 é selecionado de hidrogênio e um grupo hidrocarbila C1-C12, em que o grupo hidrocarbila é uma alquila, alquenila, alquinila, alcoxi ou grupo arila que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de halo, arila e alcoxi quando o grupo hidrocarbila é alifático e halo, alquila, alcoxi, alquenila e alquinila quando o grupo hidrocarbila é aromático.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo alquila Ci-C3.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende, adicionalmente, sintetização do primeiro composto cloreto de imidoila e o segundo composto cloreto de imidoila por reação de: a) pelo menos uma amida orgânica da estrutura R- CONH2 com fosfeno, ou b) pelo menos uma nitrila orgânica da estrutura R- CN com cloreto de hidrogênio, ou c) pelo menos uma amida orgânica da estrutura R- CONH2 com fosgeno e pelo menos uma nitrila orgânica da estrutura R-CN com cloreto de fosgeno; onde cada grupo R é, independentemente, hidrogênio ou um grupo hidrocarbila C1-C12, em que o grupo hidrocarbila é uma alquila, alquenila, alquinila, alcoxi ou grupo arila que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de halo, arila e alcoxi quando o grupo hidrocarbila é alifático e halo, alquila, alcoxi, alquenila e alquinila quando o grupo hidrocarbila é aromático.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o grupo R é um grupo alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que uma nitrila orgânica é butironitrila.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que uma nitrila orgânica é acetonitrila.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto cloreto de imidoila ê sintetizado por reação de formamida com fosgeno e o segundo composto cloreto de imidoila é sintetizado por reação de acetamida com fosgeno.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto cloreto de imidoila é sintetizado por reação de cianeto de hidrogênio com cloreto de hidrogênio e o segundo composto cloreto de imidoila é sintetizado por reação de acetonitrila com cloreto de hidrogênio.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto cloreto de imidoila é sintetizado por reação de formamida com fosgeno e o segundo composto cloreto de imidoila é sintetizado por reação de acetonitrila com cloreto de hidrogênio.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto cloreto de imidoila é sintetizado por reação de formamida com fosgeno e o segundo composto cloreto de imidoila é sintetizado por reação de butironitrila com cloreto de hidrogênio.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado em solvente orgânico inerte.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado em um estágio com a formação de cloretos de imidoila concorrentemente com o tratamento por fosgeno para gerar os produtos.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado em bateladas com etapas separadas para carga de matérias- primas e recuperação do produto.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado a 80°C a 130°C.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado a 100 e 110°C.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado empressões de 1,034 a 1,724 MPa.