KR20070107150A - 보호된 아미딘을 제조하는 방법 - Google Patents

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KR20070107150A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 보호된 아미딘기를 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 III의 티오-케토 활성화제의 존재 하에서 니트릴 함유 화합물과 하기 화학식 II의 옥시아민을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007068834000-PCT00036
상기 화학식 I에서,
R6은 C1-1O 알킬 (할로, C1-4 알콕시, 니트로, C1-4 알킬아민 및 디-(C1-4 알킬)아민으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴, C1-3 알킬아릴 또는 C1-3 알킬옥시아릴을 나타내는데, 이 중 마지막 두개의 기의 알킬 부분에는 하나 이상의 산소 원자가 임의로 개재되어 있고, 마지막 세개의 기의 아릴 부분은 할로, 페닐, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다(여기서, 마지막 세개의 기는 또한 하나 이상의 할로 치환기로 임의 치환됨).
화학식 II
R6ONH2
(상기 화학식 II에서 R6은 상기 화학식 I에 대해 기술한 바와 같음)
화학식 III
HS-Ry-C(O)-Z
상기 화학식 III에서,
Z는 -(1-4C)알킬, -OH, -O-(1-4C)알킬, -SH, -S(1-4C)알킬, -NH2, -NH(1-4C)알킬 또는 -N[(1-4C)알킬]2이고;
Ry는 (1-2C)알킬 ((1-4C)알킬, 할로, 아미노 및 아세틸아미노로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 임의 치환됨)이거나; 또는
Z 및 Ry는 하기 화학식 IV의 5원 또는 6원 고리를 형성하도록 결합된다.
상기 화학식 IV에서,
X는 -CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(1-4C)알킬이고;
p는 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고 그리고
Rz는 H, (1-4C)알킬, 할로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된다.

Description

보호된 아미딘을 제조하는 방법 {PROCESS FOR PREPARING PROTECTED AMIDINES}
본 발명은 니트릴로부터 일정한 보호된 아미딘, 예컨대 알콕시아미딘을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 예를 들어 전자 공여기 또는 전자 흡인기를 보유하는 벤조니트릴을 사용할 수 있고, 예를 들어 트롬빈 억제제를 제조하는데 사용하기 위한, 예컨대 중간체의 제조에 유용하다. 본 방법은 이러한 화합물의 대안적 제조 방법과 비교시 개선되고 유리한 점을 나타낸다.
아미딘 부분은 트립신 유사 프로테아제 (예, 트롬빈)의 신규한 경쟁적 억제제의 치료 활성에 중요하다. 멜라가트란과 같은 아미딘 직접 트롬빈 억제제의 경구적 생체 이용성을 개선하기 위해, 예를 들어 하이드록시아미딘기 (예, 시멜라가트란) 또는 알콕시아미딘기로서 아미딘기가 보호될 수 있다. 일단 하이드록시아미딘 또는 알콕시아미딘이 투여되면, 이들은 "생체내"에서 아미딘기로 환원한다.
트립신 유사 프로테아제 (예, 트롬빈)의 경쟁적 억제제이거나, 또는 트립신 유사 프로테아제 (예, 트롬빈)의 경쟁적 억제제인 화합물을 신진대사시키는 말라가트란 이외의 화합물의 예는 국제 특허 출원 번호 PCT/SEO1/02657호 (WO 02/44145호)에 기술되어 있다. 상기 출원은 예를 들어 하기 화학식 IA의 화합물 및 또한 다음의 2개의 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112007068834000-PCT00001
상기 화학식 IA에서,
R1은 하나 이상의 플루오로 치환기로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고,
R2는 C1-2 알킬을 나타내고, 그리고
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다:
(a) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):
Figure 112007068834000-PCT00002
(이하, 상기 화합물을 화합물 A라고 함);
(b) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe):
Figure 112007068834000-PCT00003
(이하, 상기 화합물을 화합물 B라고 함).
알콕시아미딘, 예컨대 메톡시아미딘은 니트릴이 먼저 아미딘 또는 하이드록시아미딘으로 전환된 후 예를 들어 메톡실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 메톡시아미딘으로 전환되는 다중 단계 합성법으로 통상 제조한다. 하지만, 이러한 화학 작용은 대부분의 기질에 대해 (예컨대, 수율 또는 반응 시간에서) 특히 충족되지는 않는다. 따라서 보호된 아미딘, 예컨대 알콕시아미딘을 제조하는 방법은 보다 간단하고 효율적일 필요가 있다. 본 발명의 방법은 하나의 단일 단계로 니트릴로부터 변형을 실시하여 그러한 이점을 제공한다. 본 방법은 또한 산 민감성이거나 또는 산 민감성 기를 갖는 보호된 아미딘, 예컨대 알콕시아미딘을 제조하는데 특히 유용하다.
아미딘의 조제법은, 예를 들어 WO 98/09950호에 기술되어 있는데 여기서 니트릴은 티오카르복실산의 존재하에서 암모니아, 알킬아민 또는 하이드라진과 반응한다.
니트릴로부터 하이드록시아미딘을 조제하는 것은 하이드록실아민을 사용하여 달성할 수 있다. 그러한 하이드록시아미딘을 알콕시아미딘으로 전환시키려면 대규 모 제조 목적에 특히 적합하지 않은 알킬화 화학 작용이 추가로 요구된다.
아미딘으로부터 알콕시아미딘, 예컨대 메톡시아미딘을 합성하는 것은 예를 들어 메톡실아민을 사용하여 입증할 수 있지만, 그러한 화학 작용은 아미딘 부분의 형성을 먼저 필요로 한다. 니트릴로부터의 직접 보호된 (예, 알콕시)아미딘을 조제하는 방법은 공지되어 있지 않다.
또한, 임의 치환된 벤조니트릴은 통상 강산, 예컨대 염산, 또는 루이스산, 예컨대 트리메틸-알루미늄으로 활성화시켜 니트릴에서 반응시킬 필요가 있다.
본 발명의 방법은 이러한 과제를 극복하였으며, 강산, 예컨대 염산, 또는 루이스산, 예컨대 트리메틸-알루미늄을 필요로 하지 않으면서 니트릴로부터 직접 양호한 수율로 보호된 아미딘을 제조할 기회를 제공한다. 제시하게 되는 바와 같이, 존재할 것으로 고려될 수 있는 유일한 산은 티오카르복실산이지만, 이 산의 산성은 반응을 수행하는 데 필요하지 않다(상기 반응은 에틸 머캅토아세테이트와 대략 동일한 범위에서 일어나는 것으로 제시되었다-실시예 1 참조).
본 발명의 공정은, 예를 들어 WO 02/44145호에 기술된 화합물인 하기 화학식 IB의 화합물의 제조시 특히 적용 가능하다:
Figure 112007068834000-PCT00004
Figure 112007068834000-PCT00005
Figure 112007068834000-PCT00006
상기 화학식 IB에서,
R3a는 상기 화학식 I(i) 또는 화학식 I(ii)의 구조적 분획을 나타내고;
R5는 -OR6이고 R6은 C1-10 알킬, C1-3 알킬아릴 또는 C1-3 알킬옥시아릴 (이 중 마지막 두개의 기의 알킬 부분에는 하나 이상의 산소 원자가 임의로 개재되어 있고, 마지막 두개의 기의 아릴 부분은 할로, 페닐, 메틸 또는 메톡시로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는데, 여기서 마지막 세개의 기는 또한 하나 이상의 할로 치환기로 임의 치환됨)을 나타내고; 그리고
Ra는 -OH 또는 -CH2OH를 나타내고;
R1은 하나 이상의 임의의 할로 치환기를 나타내고;
R2는 하나 또는 두개의 C1-3 알콕시 치환기(상기 치환기의 알킬 부분은 그 자체가 하나 이상의 플루오로 치환기로 치환됨)를 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -(CH2)2-를 나타내고;
R4는 H 또는 하나 이상의 플루오로 치환기를 나타내고; 그리고
X1, X2, X3 및 X4 중 하나 또는 두개는 -N-을 나타내고 나머지는 -CH-를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 보호된 아미딘기를 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 III의 티오-케토 활성화제의 존재 하에서 니트릴 함유 화합물과 하기 화학식 II의 옥시아민을 반응시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112007068834000-PCT00007
상기 화학식 I에서,
R6은 C1-10 알킬(할로, C1-4 알콕시, 니트로, C1-4 알킬아민 및 디-(C1-4 알킬)아민으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴, C1-3 알 킬아릴 또는 C1-3 알킬옥시아릴을 나타낸다(이 중 마지막 두개의 기의 알킬 부분에는 하나 이상의 산소 원자가 임의로 개재되어 있고, 마지막 세개의 기의 아릴 부분은 할로, 페닐, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는데, 여기서 마지막 세개의 기는 또한 하나 이상의 할로 치환기로 임의 치환됨).
R6ONH2
(상기 화학식 II에서, R6은 상기 화학식 I에 대해 기술한 바와 같음)
HS-Ry-C(O)-Z
상기 화학식 III에서,
Z는 -(1-4C)알킬, -OH, -O-(1-4C)알킬, -SH, -S(1-4C)알킬, -NH2, -NH(1- 4C)알킬 또는 -N[(1-4C)알킬]2이고;
Ry는 (1-2C)알킬 ((1-4C)알킬, 할로, 아미노 및 아세틸아미노로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 임의 치환됨)이거나; 또는
Z와 Ry는 하기 화학식 IV의 5원 또는 6원 고리를 형성하도록 결합된다:
Figure 112007068834000-PCT00008
상기 화학식 IV에서,
X는 -CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(1-4C)알킬이고;
p는 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고 그리고
Rz는 H, (1-4C)알킬, 할로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된다.
보호된 아미딘은 화학식 I의 아미딘 부분을 의미한다:
화학식 I
Figure 112007068834000-PCT00009
상기 화학식 I에서,
R6은 C1-1O 알킬 (할로, C1-4알콕시, 니트로, C1-4 알킬아민 및 디-(C1-4 알킬)아민으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴, C1-3 알킬아릴 또는 C1-3 알킬옥시아릴을 나타낸다(이 중 마지막 두개의 기의 알킬 부분에 는 하나 이상의 산소 원자가 임의로 개재되어 있고, 마지막 세개의 기의 아릴 부분은 할로, 페닐, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는데, 여기서 마지막 세개의 기는 또한 하나 이상의 할로 치환기로 임의 치환됨).
따라서, 옥시아민은 하기 화학식 II와 관련된다:
화학식 II
R6ONH2
(상기 화학식 II에서, R6은 상기 화학식 I에 대해 기술한 바와 같음)
R6이 나타낼 수 있는 알킬옥시아릴기는 산소 원자에 의해 연결된 알킬 및 아릴 기를 포함한다. 알킬아릴(예, 벤질) 및 알킬옥시아릴 기는 이들 기의 알킬 부분(알킬 부분은 (충분한 갯수(즉, 3개)의 탄소 원자가 있는 경우) 분지쇄일 수 있음)을 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. R6이 나타내거나 또는 치환될 수 있는 아릴, 및 알킬아릴 및 알킬옥시아릴 기의 아릴 부분은 탄소환식 및 복소환식 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴 및 벤조퓨라닐 등을 포함한다.
R6이 나타낼 수 있는 알킬기는 직쇄이거나, 또는 충분한 갯수(즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 있는 경우에는 분지쇄 및/또는 환식일 수 있다. 또한, 충분한 갯수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있는 경우 그러한 알킬기는 또한 환식/비환식 부분일 수 있다. 또한 그러한 알킬기는 포화되거나, 충분한 갯수(즉, 최소 2개)의 탄 소 원자가 있는 경우에는 불포화일 수 있다.
R6이 치환될 수 있는 할로기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 특히 F 또는 Cl을 포함한다.
R6의 특정 의미는 C1-4 알킬, 특히 메틸 및 에틸, 및 페닐이다.
니트릴 함유 화합물은 보호된 아미딘기가 도입될 최종 분자의 전부 또는 일부를 형성하는 니트릴기를 함유하는 모든 분자를 포함한다. 적당한 니트릴 함유 화합물은 방향족 니트릴(예, 임의 치환된 시아노-벤젠 화합물), 헤테로 방향족 니트릴, 복소환 니트릴, 알킬 니트릴 (예, 임의 치환된 (1-4C)알킬 사슬, 예컨대 임의 치환된 벤질-니트릴) 및 시클로-알킬 니트릴 (예, 임의 치환된 (3-5C)시클로-알킬 고리)을 포함한다.
헤테로 방향족 니트릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리계를 포함한다. 복소환 니트릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 고리계를 포함한다.
니트릴 함유 화합물 중 임의의 고리는 제조할 최종 분자의 일부를 형성하는 다른 기/들로, 또는, 예를 들어, 이용 가능한 탄소 원자 상에서 할로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 최대 3개(바람직하게는 1개)의 치환기/들로 임의 치환될 수 있다.
티오-케토 활성화제는 하기 화학식 III과 관련된다:
화학식 III
HS-Ry-C(O)-Z
상기 화학식 III에서,
Z는 -(1-4C)알킬, -OH, -O-(1-4C)알킬, -SH, -S(1-4C)알킬, -NH2, -NH(1-4C)알킬 또는 -N[(1-4C)알킬]2이고;
Ry는 (1-2C)알킬 ((1-4C)알킬, 할로, 아미노 및 아세틸아미노로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 임의 치환됨)이거나; 또는
Z와 Ry는 하기 화학식 IV의 5원 또는 6원 고리를 형성하도록 결합된다:
화학식 IV
Figure 112007068834000-PCT00010
상기 화학식 IV에서,
X는 -CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(1-4C)알킬이고;
p는 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고 그리고
Rz는 H, (1-4C)알킬, 할로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 티오-케토 활성화제는 니트릴기를 활성화한다고 생각되므로, 케토와 티올 작용기 사이의 수소 결합은 이러한 관점에서 중요할 수 있다. 반응이 충분하게 진행되도록 보다 낮고(예, 1:0.5) 보다 높은(예, 1:1.5) 니트릴 화합물:티오-케토 활성화제의 비율이 사용될 수 있지만, 티오-케토 활성화제는 일반적으로 정량된 양(즉, 대략 니트릴 화합물과 등몰)을 사용한다.
화학식 III의 티오-케토 활성화제는 α-티오카르복실산, 당량 에스테르 (예, 메틸 또는 에틸 에스테르) 및 아미노산, 예를 들어 시스테인 (양성이온성) 또는 N-아세틸시스테인을 포함할 수 있다. 바람직한 티오-케토 활성화제는 Z가 -OH 또는 -O-(1-4C)알킬, 특히 머캅토 아세트산인 화학식 III과 관련된다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 티오-케토 활성화제는 또한 적당한 염의 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 특정 시약 및 생성물은 호변이성을 보일 수 있다. 모든 호변체형 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 공정은 임의의 적당한 용매, 예컨대 알콜 (예, 메탄올 또는 에탄올 또는 n-부탄올), 아세테이트 (예, 에틸 아세테이트), 물 또는 이러한 용매들의 혼합물 중에서 실시한다. 기타 가능한 용매로는 방향족 용매, 염소화된 용매 및 산소화된 용매, 예컨대 에테르가 있다.
본 발명의 공정은 반응 혼합물의 임의의 적당한 온도, 예를 들어 환류 온도에서 실시한다.
금속 킬레이트제 (예, EDTA)는 본 발명의 공정 동안 불순물/부산물의 형성을 유도할 수 있는 킬레이트 금속 이온 불순물 (예, 철 이온)에 첨가할 수 있다.
염기, 예컨대 NaOH, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린을 사용하여 예를 들 어 본 발명의 공정 동안 옥시아민의 염 형태를 탈보호시킬 수 있다.
특정한 니트릴 함유 화합물 및/또는 특정한 티오-케토 활성화제의 경우에는 본 발명의 공정 동안 보호가 요구될 수 있는 기 (예, 아미노기)가 있을 수 있음을 유념해야 한다. 그러한 기는 적절한 경우 보호된 아미딘 작용기 형성 후 탈보호될 수 있다. 따라서, 예를 들어 아민기는 Boc, 메실레이트, 토실레이트 또는 벤질과 같은 표준 보호기를 사용하여 임의 보호될 수 있다. 상기 기는 표준 기법을 사용하여 제거할 수 있다.
본 발명 공정의 특정 예시는 벤조니트릴을 사용한 다음의 반응식 1로 제시한다(다른 기질 및 시약이 사용될 수 있음):
Figure 112007068834000-PCT00011
R = 임의 치환된 (1-10C)알킬, 페닐 또는 벤질;
R' = H 또는 (1-10C)알킬;
n = 0, 1, 2 또는 3;
R1 = H, 할로겐, 임의 치환된 (1-4C)알킬, 방향족기, 또는 보호된 아미딘기가 존재하는(존재할) 화합물의 전부 또는 일부를 형성하는 임의 기 (또는 기들의 조합).
R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있다; n이 2 또는 3인 경우, 각 R1은 동일 하거나 상이할 수 있다.
반응식 1 중 R1기의 예는 하기 화학식 II의 기를 포함한다:
Figure 112007068834000-PCT00012
(여기서 R2는 예를 들어 H, Boc 또는 하기 화학식 III의 기임).
Figure 112007068834000-PCT00013
n이 1인 경우, 바람직한 반응은 화합물 A를 제조하는데 사용하기 적당한 다음의 생성물(여기서 R은 메틸 (Me라고 명명된 화합물) 또는 에틸임)을 생성하는 것이다:
(a) Pab(OMe)
Figure 112007068834000-PCT00014
(b) Boc-Pab(OMe)
Figure 112007068834000-PCT00015
(c) Aze-Pab(OMe)
Figure 112007068834000-PCT00016
(d) Boc-Aze-Pab(OMe)
Figure 112007068834000-PCT00017
n이 3인 경우, 바람직한 반응은 화합물 B를 제조하는데 사용하기 적당한 다음의 생성물(R은 메틸 (Me라고 명명된 화합물) 또는 에틸임)을 생성하는 것이다:
(a) (2,6-diF)Pab(OMe)
Figure 112007068834000-PCT00018
(b) Boc-(2,6-diF)Pab(OMe)
Figure 112007068834000-PCT00019
(c) Aze-(2,6-diF)Pab(OMe)
Figure 112007068834000-PCT00020
(d) Boc-Aze-(2,6-diF)Pab(OMe)
Figure 112007068834000-PCT00021
화합물 A 및 화합물 B를 제조하기 위해서는, Aze-Pab(OMe) 및 Aze-(2,6-diF)Pab(OMe)가 각각 (당업자가 관련 변형을 실시할 수 있는, 예를 들어 하기 반응식 A에 따라 그 자체로 제조할 수 있는) 3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산에 (표준 조건을 사용하여) 결합될 수 있다. 목적한 키랄 만델산은 예를 들어 키랄/라세미 혼합물로부터 분해시켜 얻을 수 있다.
Figure 112007068834000-PCT00022
본 발명은 이하 다음의 비제한적인 실시예로 예시될 것이다:
Aze = (달리 설명하지 않는 한) (S)-아제티딘-2-카르복실레이트
Boc = tert-부톡시카르보닐
CBA = 파라-시아노-벤질아민
Pab = 파라-아미디노벤질아미노
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
TBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트]
TCTU = N-[(1H-6-클로로벤즈트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 N-옥사이드
HBTU = N-[(1H-벤즈트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드
HCTU = N-[(1H-6-클로로벤즈트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메 탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-N-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
실시예 1
에탄올 (20 ㎖) 중에서 메톡실아민 하이드로클로라이드 (0.88 g, 10.4 mmol)와 트리에틸아민 (1.45 ㎖, 10.4 mmol; 또는 메톡실아민 하이드로클로라이드에 대해 약간 초과량의 트리에틸아민을 사용할 수 있음)을 혼합하였다. 3,5-디플루오로벤조니트릴 (0.5 ㎖, 4.9 mmol) 및 머캅토아세트산 (0.34 ㎖, 4.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류 온도로 가열하고 이대로 약 6∼12시간 동안 두었다. 반응물을 냉각시키고 감압하에 농축하였다.
다른 N'-메톡시아릴아미딘은 N'-메톡시벤즈아미딘의 합성을 위한 상기 설명과 유사하게 제조하였고, 이는 하기 표 1에 제시되어 있다.
실시예 1의 모든 반응에 대한 워크업에 관한 일반 방법
에틸 아세테이트 중에서 잔류물을 용해시키고 5 % w/w 수성 Na2CO3로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜 실리카 컬럼에 공급하였다. 디클로로메탄 및 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트의 혼합물로 생성물을 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 오일 또는 고체 잔류물로서 미정제 N'-메톡시아릴아미딘을 얻었다.
수율은 미정제 반응 혼합물 중 예상 생성물의 GC 면적%의 전환율로서 제시되 나, 단 Boc-Aze-(2,6-diF)CBA 및 Boc-Aze-CBA에서는 HPLC를 사용하였다. 실시예 1에 기술된 일반적 정제 방법로 얻은 분리된 물질 상에서 GC-MS 또는 LC-MS 및/또는 NMR을 이용하여 구조를 확인하였다.
N'-메톡시아릴아미딘
니트릴 티오-케토 활성화제 전환율
벤조니트릴 머캅토아세트산 74 %
에틸-2-머캅토아세테이트 39 %
4-클로로벤조니트릴 머캅토아세트산 82 %
3,5-디플루오로벤조니트릴 97 %
4-메톡시벤조니트릴 54 %
Boc-Aze-(2,6-diF)CBA 89 %
Boc-Aze-CBA 43 %
본 발명의 공정을 사용하여 에탄올 중에서 Boc-CBA를 Boc-Pab(OMe)로 변환시키고(실시예 2), 용매로서 메탄올 또는 에탄올을 사용하여 Boc-Aze-CBA를 Boc-Aze-Pab(OMe)로 변환시켰다(실시예 3). 두 기질과 함께, 머캅토아세트산 촉매를 사용하여 양호한 전환율을 얻었다.
Figure 112007068834000-PCT00023
실시예 2
다음과 같이 CBA.HCl로부터 Pab(OMe)를 제조하였다:
Figure 112007068834000-PCT00024
단계 1: (Boc-CBA를 얻기 위한) CBA HCl 염의 tert -부톡시카르보닐화 반응
맨틀 온도가 25℃인 5 ℓ 작용기 내의 증류 탈이온수 (6.25배 부피) 1.25 ℓ 중에서 4-시아노벤질아민 하이드로클로라이드 염 (CBA HCl) (200 g, 1.19 mol)을 용해시켰다. 25℃에서, 15분 내에 용액이 투명해졌다. 투명한 용액에 물 400 ㎖ 중의 NaOH 52 g (1.1 당량) 용액을 첨가하였다. 10∼15 ㎖/분의 속도로 용액을 첨가하였다. 미세한 온도 상승(∼3℃)이 있었다. 첨가하는 동안 대량의 침전물 (유리 아민)이 나타났다. 첨가 후, 혼합물의 pH는 >12였다.
MeOH (200 ㎖) 중에서 Boc2O (285 g, 1.30 mol, 1.1 당량) 용액을 백색 현탁액에 평균 속도 ∼10 ㎖/분으로 적하하였다. 첨가하는 동안 이산화탄소의 증가 및 미세한 온도 상승(30분에 걸쳐 5℃)이 있었다. 첨가를 계속하면, 불용성 아민이 불용성 Boc-보호된 아민으로 전환됨에 따라 슬러리/현탁액의 농도(consistency)도 변하였다.
반응시킨 후 반응기에서 상청액 샘플을 취하고 출발 물질의 피크 면적과 출발 물질의 보정 곡선을 비교하였다(HPLC 컬럼: Symmetry Shield RP8, 3.5 μm, 50 mm; 205 및 230 nm - 보다 자세한 사항은 실시예 3 참조).
Boc2O의 첨가 완료 6시간 후 98 % 전환율을 얻었다. 반응물을 밤새 두어 99 % 전환율을 얻었다. 슬러리를 여과시키고 고체를 물 2 x 500 ㎖로 세척하였다. 40℃의 진공 하에서 물질을 건조시켜 Boc-CBA (265 g, 97 % 수율, 98.7 % 순도 (실시예 3과 유사한 방법에 의한 HPLC, Boc2O는 검출되지 않음))를 얻었다.
단계 2: (Boc-Pab(OMe)를 얻기 위한) Boc-CBA의 메톡시아미딘화 반응
5 ℓ 반응기를 N2로 씻어내리고 EtOH (1.75 ℓ, 7배 부피)를 첨가하였다. 다 음의 첨가를 하는 동안 반응기 내에서 N2를 흐르게 하였다. Boc-CBA (25O g, 1.08 mol)를 EtOH에 첨가하고 온도를 55℃로 올렸다. 거의 용해가 완료된 후, 트리에틸아민 (525 ㎖, 3.5 당량)을 첨가한 후 수중 NH2OMe 하이드로클로라이드 (599 g, 2 당량) 30 % w/w 용액을 ∼20 ㎖/분의 속도로 적하하였다(사용된 NH2OMe 염 용액은 이 중 5 중량%의 과잉 HCl을 가져서 시약 중 모든 HCl을 중화시키기 위해서는 3당량의 염기가 필요하였다). 첨가하는 동안 약간의 발열이 있었고, 용액은 투명해졌다.
α-머캅토아세트산 (77 ㎖, 1 당량)을 첨가하여 총 부피가 ∼3 ℓ인 약간 불투명한 혼합물이 생성되었다. 맨틀을 신중하게 90℃로 가열하였고, 환류 온도 (내부 온도 = 78℃)를 얻었을 때, N2를 중단하고 반응물을 밤새 교반하였다.
환류 온도에서 21 시간 동안 교반 후, 반응물은 전환율 96 %였다(HPLC 컬럼: Symmetry Shield RP8, 3.5 μm, 50 mm; 230 nm - 보다 자세한 사항은 실시예 3 참조). 그리고나서, 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고 1분에 걸쳐 아세톤 (160 ㎖, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 정치시켜 임의의 잔여 NH2OMe를 켄칭하였다. 그리고나서, 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 붓고 40℃의 진공 하에서 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. nBuOAc: H2O가 2:1인 혼합물 3 ℓ 중에서 잔여 잔류물을 용해시키고 25℃의 반응기에 배치시키고 (총 부피 = 4.5 ℓ) 층들을 효과적으로 혼합하기 위해 10분 동안 교반하였다.
정치시켜 상을 분리시킨 후, 수성층 (2 ℓ, pH 6)을 제거하였다. 유기층을 1 ℓ 물로 세척하고 수성층을 제거하였다(pH=4). 이 반응 후 물 1 ℓ 중에서 K2CO3 (297 g, 2 당량) 용액으로 세척하였다(이 과정은 머캅토아세트산의 제거를 도움). 기저수 층을 제거하고 1 ℓ 물로 최종 세척하였다. 수성층을 제거한 후, 반응기로부터 유기층을 제거하고 밤새 저장하였다(총 부피 ∼2.3 ℓ).
회전식 증발기 상에서 nBuOAc (925 ㎖)의 대략 절반을 제거하여 유기층을 공비적으로 건조시켰다. 반응기 (맨틀 온도 = 30℃) 내에 반응 혼합물을 배치시키고 nBuOAc 425 ㎖를 첨가하였다(nBuOAc의 총부피 = 2 ℓ - 0.925 + 0.425 = 1.5 ℓ = 6배 부피). 이 반응 후 EtOH 440 ㎖ (1.75배 부피)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가열하여 Boc-Pab(OMe) 용액을 얻었다.
상기 반응을 에탄올 위치에서 용매로서 n-부탄올을 사용하여 반복할 수 있다.
상기 단계 1 반응에서 얻은 Boc-CBA는 또한 단계 2의 메톡시아미드화 반응에서 분리 또는 정제 과정 없이 사용될 수 있다.
단계 3: Pab(OMe)의 디하이드로클로라이드 염을 얻기 위한 tert -부톡시카르보닐의 탈보호 반응
상기 Boc-Pab(OMe)의 nBuOAc/EtOH 용액을 교반하고 20분에 걸쳐 농축 (12 M) 수성 HCl을 적하하였다(단계 2로부터의 100 % 수율을 기준으로 360 ㎖, 4 당량). 첨가하는 동안 가스가 방출되고 온도가 약간 상승하였다. 35℃로 현탁액을 가열하 고 4시간 후 유동 슬러리가 얻어지는 동안 전환율 97 %를 형성하였다(HPLC 컬럼: Symmetry Shield RP8, 3.5 μm, 50 mm; 230 nm - 보다 자세한 사항은 실시예 3 참조). 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 냉각시킨 후 1시간 더 0℃에서 냉각하였다. 그리고나서, 물질을 여과시키고 결정체를 nBuOAc와 EtOH (각각 690 ㎖ (2.3배 부피) 및 210 ㎖ (0.7배 부피))의 혼합물로 세척한 후 EtOAc (3배 부피) 900 ㎖로 세척하여 nBuOAc를 씻어내었다. 40℃의 진공 하에서 생성물을 건조시켜 Boc-Aze-CBA의 디하이드로클로라이드 염 237 g (0.94 mol, 2 단계에 걸쳐 87 % 수율, 실시예 3과 유사한 방법에 의한 HPLC로 측정한 98.9 % 순도)을 얻었다.
상기 탈보호 과정은 수성 HCl 대신에 기체상 HCl을 사용하여 반복할 수 있다.
그리고나서, 실시예 2에 따라 제조된 Pab(OMe)은 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-H과 결합하여 화합물 A를 얻을 수 있다.
실시예 3
또한 실시예 2에 따라 제조된 Pab(OMe)가 Boc-Aze와 결합하여 Boc-Aze-Pab(OMe)를 얻을 수 있다. 대안적으로, Boc-Aze-Pab(OMe) 및 Aze-Pab(OMe)는 다음과 같이 제조할 수 있다:
Boc-Aze-Pab(OMe)
상온의 EtOH (14 ㎖) 중에서 Boc-Aze-CBA (2.02 g, 6.34 mmol)를 용해시켰다. 플라스크에 트리에틸아민 (3.1 ㎖, 3.5 당량), 30 % MeONH2 x HCl (수성) (3.5 g, 2 당량) 및 머캅토아세트산 (0.45 ㎖, 1 당량)을 첨가하였다. 용액을 환류 온도로 가열시켜 밤새 정치하였다. 환류 온도에서 22시간 후, 반응물은 전환율 97 %였다(HPLC). 그리고나서, 혼합물을 40℃로 냉각시키고 아세톤 (0.95 ㎖, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 정치시켜 잔류 MeONH2를 켄칭하였다. 진공 하에서 회전 증발로 용매 양을 감소시켰다. 잔여 잔류물을 n-BuOAc (16 ㎖) 및 EtOH (6 ㎖) 중에 용해시켰다. 추가 증발 후 물 (15 ㎖)을 첨가하고 상을 분리시켰다. 유기층을 2M K2CO3 용액(2 x 2O ㎖)으로 2회 세척하고 물 (2 x 2O ㎖)로 2회 세척하였다. 생성 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. n-BuOAc (11.2 ㎖) 및 EtOH (3.5 ㎖) 중에서 잔류물을 용해시키고 다음 과정에 사용하였다.
Aze-Pab(OMe) x 2HCl
이전 단계로부터의 Boc-Aze-Pab(OMe)의 상기 n-BuOAc/EtOH 용액에 농축된 (12 M) 수성 HCl (2.1 ㎖, 4 당량)을 적하하였다. 반응 혼합물을 최대 35℃로 가열하였다. 대략 3시간 후 얻은 슬러리를 견본으로 만들고 분석하여 HPLC로 측정한 결과 전환율 <99 %를 얻었다. 혼합물을 점차 0℃로 냉각시킨 후 1시간 이상 동안 0℃에서 정치하였다. 그리고나서, 물질을 여과시키고 결정체를 n-BuOAc (5.3 ㎖) 및 EtOH (1.6 ㎖)의 혼합물로 세척한 후 EtOAc (6.9 ㎖)로 세척하였다. 40℃의 진공 하에서 생성물을 건조시켜 Aze-Pab(OMe)의 디하이드로클로라이드 염 1.5O g (4.47 mmol, 2단계에 걸쳐 70.6 % 수율, HPLC로 측정한 99.0 % 순도)을 얻었다.
또한 이러한 두 단계 반응은 대략 24시간 후 90 % 및 48시간 후 95 %의 전환 율이 산출되는 첫번째 단계에서 MeOH로 실시하였다. 두 단계 후 분리된 수율은 67 %였다.
전환율을 위한 HPLC:
Symmetry Shield RP8, 50 x 4.6 mm, 3.5 μm 컬럼을 사용하여 반응물을 모니터링하였다. 이동상 A (5O mM NH4H2PO4-완충액 pH 3) 및 이동상 B (CH3CN/50 mM NH4H2PO4-완충액 pH 3 70/30). 구배율 1O분 동안 100 % A, 1O분 동안 0-100 % B, 1분 동안 100 % B, 4분 동안 0 % A. 230nm에서 플로우 1.5 ㎖/분.
Pab(OMe) x 2HCl의 순도를 위한 HPLC
ThermoHypersil Aquasil 100 x 4.6 mm, 3μm을 사용하여 분리된 생성물을 분석하였다. 이동상 A (25 mM NH4H2PO4-완충액 pH 3) 및 이동상 B (CH3CN/25 mM NH4H2PO4-완충액 pH 3 80/20). 구배율 15분 동안 0-30 % B, 10분 동안 30-100 % B, 5분 동안 100 % B, 10분 동안 0 % B. 235nm에서 플로우 1.O ㎖/분.
Aze-Pab(OMe) x 2HCl의 순도를 위한 HPLC
ThermoHypersil Aquasil 100 x 4.6 mm, 3μm을 사용하여 분리된 생성물을 분석하였다. 이동상 A (25 mM NH4H2PO4-완충액 pH 3) 및 이동상 B (CH3CN/25 mM NH4H2PO4-완충액 pH 3 70/30). 구배율 30분 동안 0-30 % B, 10분 동안 30-100 % B, 5분 동안 100 % B, 10분 동안 0 % B. 235nm에서 플로우 1.O ㎖/분.
그리고나서, Aze-Pab(OMe)가 3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산과 결합하 여 화합물 A를 얻을 수 있다. Aze-Pab(OMe)는 또한 WO 02/44145호 (이의 관련 내용은 본원에 참고 인용되어 있음)에 기술된 바와 같은 화합물을 얻도록 다른 만델산과 결합할 수 있다. 다수의 상이한 커플링 조건 및 커플링 시약 (예, 탈수제로 작용함으로써 커플링을 촉진하는 시약)은 당 분야에 잘 공지되어 있고, (바람직하게는 고수율로 키랄 만델산의 라세미화를 제한하면서) 이러한 반응을 실시하는데 사용될 수 있다. 적당한 커플링 시약으로는 EDC, TBTU, TCTU, HBTU, HCTU 및 PBOP가 있고, 이들은 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)과 함께 사용될 수 있다. HOBt는 농축율 최대 50 중량%인 수용액 중에서 3차 아민 염, 예컨대 N-메틸모르폴린.HOBt (NMM.HOBt)로서 바람직하게 사용된다. HOBt 3차 아민 염 수용액 (또는 HOBt 및 3차 아민, 예컨대 NMM의 수성 혼합물)의 사용은 대규모의 시약을 다룰시 이점을 갖는다.
대안적으로, 본 발명의 공정은 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-CBA를 공급하여 화합물 A를 얻을 수 있다.
실시예 4-A
본 발명의 공정을 다음과 같이 3,5-디플루오로시아노벤젠에 적용하여 3,5-디플루오로-N-메틸-벤즈아미독심을 얻었다.
Figure 112007068834000-PCT00025
불활성 대기 하의 메탄올 (7배 부피) 중에서 3,5-디플루오로시아노벤젠 (1 당량)의 교반된 용액에 EDTA (메톡실아민 하이드로클로라이드의 양으로 계산된 0.02 % w/w), 트리에틸아민 (4.5 당량), 머캅토아세트산 (1 당량) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드 (30 % 수용액, 2 당량)를 첨가하였다. 온도를 25℃ 이하로 조절하면서 첨가하였고, 그 후 반응 혼합물을 환류 온도 (65℃)로 가열하면서 밤새 두었다. 그리고나서, 반응 혼합물을
Figure 112007068834000-PCT00026
35℃로 냉각시키고 과잉 메톡실아민을 켄칭하기 위해 아세톤 (1.3 당량)을 첨가하였다. 60분 후 진공 하에서 혼합물을 본래 부피의 절반 (약 3.5배 부피)으로 농축시키고 이소프로필아세테이트를 이용하여 본래 부피로 채웠다. 농축 절차를 1회 반복하고 이소프로필아세테이트를 다시 본래 부피로 첨가하였다. 생성된 2상 용액으로부터 수성상을 분리시킨 후 이소프로필아세테이트로 2회 재추출하였다.
이후, 합해진 유기상을 Na2CO3 (포화 수용액) (2.5배 부피) 및 NaCl (포화 수용액)로 세척하였다. 진공 하에서의 용매 제거 후 유성 물질을 실리카에 공급하고 에틸아세테이트로 용리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 GC 및 LC로 측정한 98 면적% 순도의
Figure 112007068834000-PCT00027
97 % 수율로 황색 고체 물질을 얻었다.
실시예 4-B : HCl 염 분리
높은 수율 및 매우 높은 순도로 3,5-디플루오로-N-메틸-벤즈아미독심의 HCl 염을 다음과 같이 분리하였다. HCl 염은 3,5-디플루오로-N-메틸-벤즈아미독심 생성물의 분리 및 정제에 용이하다.
불활성 대기하의 메탄올 (140 ㎖, 7배 부피) 중에서 3,5-디플루오로시아노벤 젠 (20.0 g, 144 mmol)의 교반된 용액에 EDTA (16.8 mg, 메톡실아민 하이드로클로라이드의 양으로 계산된 0.02 % w/w), 트리에틸아민 (90.2 ㎖, 647 mmol), 머캅토아세트산 (11.0 ㎖, 158 mmol) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드 (80.0 g, 288 mmol, 30 % 수용액)을 첨가하였다. 온도를 25℃ 이하로 조절하면서 첨가하였고, 그 후 반응 혼합물을 환류 온도 (65℃)로 가열하면서 밤새 두었다. 그리고나서, 반응 혼합물을 40℃ 이하로 냉각시키고 과잉 메톡실아민을 켄칭하기 위해 아세톤 (1.3 당량)을 첨가하였다. 40℃에서 1시간 후 진공 하에서 혼합물을 대략 본래 부피의 절반으로 농축시킨 후 이소프로필아세테이트를 채워 본래 부피를 다시 얻었다. 농축 절차를 1회 반복하고 이소프로필아세테이트를 다시 본래 부피로 첨가하였다. 유기층 제거 후 이소프로필아세테이트(2 x 40 ㎖)로 혼합물을 2회 더 추출하였다.
이후, 합해진 유기상을 Na2CO3 (포화 수용액) (2 x 40 ㎖) 및 NaCl (포화 수용액 40 ㎖)로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 후 용액을 10℃로 냉각시켰다. 4 M HCl/1,4디옥산(39.5 ㎖, 158 mmol)의 느린 첨가로 인해 고체가 침전되었다. 첨가 완료 후, 20분 동안 현탁액을 교반한 후 여과 제거하였다. 이소프로필 아세테이트 (40 ㎖)로 잔류물을 세척한 후 진공 하에서 건조시켜 3,5-디플루오로-N-메틸-벤즈아미독심.HCl을 91 % 수율(27.5 g, 131 mmol, LC로 측정한 99.4 면적%)로 얻었다.
Genesis AQ 100 x 4.6 mm, 4 μm 컬럼을 사용하여 HPLC 상에서 반응물을 모니터링하였다. 이동상 A (CH3CN/25 mM NaPO4-완충액 pH 3.0 5/95) 및 이동상 B (CH3CN/25 mM NaPO4-완충액 pH 3.0 60/40). 구배율 8분 동안 0-100 % B, 1분 동안 0 % B, 0.1분 동안 100-0 % B, 2.9분 동안 100 % A. 230/220 nm에서 플로우 2.0 ㎖/분).
실온의 THF (140 ㎖) 중에서 3,5-디플루오로-N-메틸-메틸벤즈아미독심.HCl (20.0 g, 89.8 mmol)의 교반된 현탁액에 Et3N (18.8 ㎖, 135 mmol)을 느리게 첨가하였다. 유백색의 현탁액을 5시간 동안 교반하고, 그 후 Et3NHCl을 여과 제거하였다. 여과 고형물을 THF (Σ 100 ㎖)로 분할 세척한 후 용액을 이전과 같이 다음 단계 가져가거나 또는 용매를 진공 하에서 제거하여 연황색 고체로서의 3,5-디플루오로-N-메틸-메틸벤즈아미독심을 96 % 수율(16.1 g, 86.4 mmol, GC로 측정한 98.2 면적%)로 얻었다.
실시예 4와 유사한 방법에 의해, (2,6-diF)Pab(OMe)를 (2,6-diF)CBA (예컨대 Boc-보호기를 사용하여 아민 작용기의 적절한 보호 후 탈보호를 필요로 할 수 있음)로부터 제조할 수 있다. 그리고나서, (2,6-diF)Pab(OMe)는 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-H와 결합하여 화합물 B를 얻을 수 있다.
실시예 5
본 발명의 공정은 다음과 같이 Boc-Aze-(2,6-diF)CBA를 공급하였다.
Figure 112007068834000-PCT00028
실온의 질소 대기 하에서 메탄올 (7배 부피) 중의 Boc-Aze-(2,6-diF)CBA (1 당량) 용액에 EDTA (메톡실아민 하이드로클로라이드의 양으로 계산된 0.02 % w/w), 트리에틸아민 (4.5 당량) 및 머캅토아세트산 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물에 메톡실아민 하이드로클로라이드 (30 % 수용액, 2 당량)을 투입하였다. 첨가 완료 후 온도가 25℃로 +4℃ 상승하였다. 반응 혼합물을 63℃로 가열하고(오일 바쓰 70℃) 밤새 두었다. HPLC 분석으로 전환율 >99 %를 제시하였다. 반응 혼합물을 <50℃로 냉각시키고 과잉 메톡실아민 (1.2 당량)을 켄칭하기 위해 아세톤을 첨가하였다. (40-50℃에서) 30분 반응 후 진공 하에서 혼합물을 본래 부피의 절반 (약 3.5배 부피)으로 농축시키고 이소프로필아세테이트를 본래 부피로 채웠다. 농축 절차를 1회 반복하고 이소프로필아세테이트를 다시 본래 부피로 첨가하였다. 유기층을 물(2 x 2배 부피)로 세척한 후 수상을 분리 제거하였다(pH
Figure 112007068834000-PCT00029
5). 유기층을 K2CO3 (수용액, 2 M, 2 x 1배 부피)으로 추가 세척하고 최종적으로 식염수 (20 % w/w, 1배 부피)로 세척하였다. 유기층은 HPLC 분석 후 추가 정제 없이 다음 단계인 탈Boc화(debocylation) 절차에 바로 사용하였다. 평균 수율은 HPLC 순도 93∼96 %의 약 90 % (HPLC로 계산됨)였다.
Genesis AQ 100 x 4.6 mm, 4 μm 컬럼을 사용하여 HPLC 상에서 반응물을 모니터링하였다. 이동상 A (CH3CN/25 mM NaPO4-완충액 pH 3.0 5/95) 및 이동상 B (CH3CN/25 mM NaPO4-완충액 pH 3.0 60/40). 구배율 8분 동안 0-100 % B, 1분 동안 100 % B, 0.1분 동안 100-0 % B, 2.9분 동안 100 % A. 230/220 nm 에서 플로우 2.0 ㎖/분).
그리고나서, Aze-(2,6-diF)Pab(OMe)는 만델성 3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산과 결합하여 화합물 B를 얻을 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 공정은 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-(2,6-diF)CBA를 공급하여 화합물 B를 얻을 수 있다.
또한 Aze-(2,6-diF)Pab(OMe)는 WO 02/44145호 (이의 관련 내용은 본원에 참고 인용되어 있음)에 기술된 바와 같은 화합물을 얻도록 다른 만델산과 결합할 수 있다.
실시예 6
본 발명의 공정은 다음과 같이 추가 기질로 평가되었다.
실시예 6-A
실시예 4-B에 사용된 방법과 유사한 방법으로 4-클로로벤질니트릴을 상응한 메톡시아미딘으로 전환시켰다.
생성물은 1H/13C, NMR 및 LCMS (ES+, m/z 199)를 특징으로 하였다.
실시예 6-B 및 6-C
다음의 두개의 기질은 실시예 4-A에 사용된 방법과 유사한 방법에 따라 반응하였다.
실시예 6-B
Figure 112007068834000-PCT00031
생성물은 1H/13C NMR 및 LCMS (ES+, m/z 204)를 특징으로 하였다.
실시예 6-C
Figure 112007068834000-PCT00032
생성물은 1H/13C NMR 및 LCMS (ES+, m/z 179)를 특징으로 하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 보호된 아미딘기를 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 III의 티오-케토 활성화제의 존재 하에서 니트릴 함유 화합물과 하기 화학식 II의 옥시아민을 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112007068834000-PCT00033
    [상기 화학식 I에서,
    R6은 C1-1O 알킬 (할로, C1-4 알콕시, 니트로, C1-4 알킬아민 및 디-(C1-4 알킬)아민으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴, C1-3 알킬아릴 또는 C1-3 알킬옥시아릴을 나타내는데, 이 중 마지막 두개의 기의 알킬 부분에는 하나 이상의 산소 원자가 임의로 개재되어 있고, 마지막 세개의 기의 아릴 부분은 할로, 페닐, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다(여기서, 마지막 세개의 기는 또한 하나 이상의 할로 치환기로 임의 치환됨)]
    화학식 II
    R6ONH2
    [상기 화학식 II에서 R6은 상기 화학식 I에 대해 기술한 바와 같음]
    화학식 III
    HS-Ry-C(O)-Z
    [상기 화학식 III에서,
    Z는 -(1-4C)알킬, -OH, -O-(1-4C)알킬, -SH, -S(1-4C)알킬, -NH2, -NH(1-4C)알킬 또는 -N[(1-4C)알킬]2이고;
    Ry는 (1-2C)알킬 ((1-4C)알킬, 할로, 아미노 및 아세틸아미노로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 임의 치환됨)이거나; 또는
    Z 및 Ry는 하기 화학식 IV의 5원 또는 6원 고리를 형성하도록 결합된다]
    화학식 IV
    Figure 112007068834000-PCT00034
    [상기 화학식 IV에서,
    X는 -CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(1-4C)알킬이고;
    p는 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고 그리고
    Rz는 H, (1-4C)알킬, 할로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된다]
  2. 제1항에 있어서, R6은 C1-10 알킬 (바람직하게는 C1-4 알킬), 아릴 (바람직하게는 페닐) 또는 벤질을 나타내는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6은 메틸을 나타내는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 티오-케토 활성화제는 정량, 즉 니트릴 화합물과 대략 등몰로 사용되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 티오-케토 활성화제는 머캅토-아세트산인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 니트릴 함유 화합물은 니트릴기가 방향족 또는 헤테로 방향족 고리에 결합된 화합물인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 니트릴 함유 화합물은 니트 릴기가 알킬 사슬 또는 시클로-알킬 고리에 결합된 화합물인 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 니트릴 함유 화합물은 임의 보호된 파라-시아노-벤질아민, 4-((S)-아제티딘-2-카르복시아미노메틸)-시아노벤젠, 파라-시아노-(2,6-디플루오로)벤질아민 또는 4-((S)-아제티딘-2-카르복시아미노메틸)-(3,5-디플루오로)시아노벤젠인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 니트릴 함유 화합물은 tert-부톡시카르보닐기로 보호된 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 있어서의 하기 화학식 III의 티오-케토 활성화제의 용도:
    화학식 III
    HS-Ry-C(O)-Z
    [상기 화학식 III에서,
    Z는 -(1-4C)알킬, -OH, -O-(1-4C)알킬, -SH, -S(1-4C)알킬, -NH2, -NH(1-4C)알킬 또는 -N[(1-4C)알킬]2이고;
    Ry는 (1-2C)알킬 ((1-4C)알킬, 할로, 아미노 및 아세틸아미노로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 임의 치환됨)이거나; 또는
    Z 및 Ry는 하기 화학식 IV의 5원 또는 6원 고리를 형성하도록 결합된다]
    화학식 IV
    Figure 112007068834000-PCT00035
    [상기 화학식 IV에서,
    X는 -CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(1-4C)알킬이고;
    p는 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고 그리고
    Rz는 H, (1-4C)알킬, 할로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된다]
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