ES2317505T3 - Procedimiento para preparar amidinas protegidas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un grupo de amidina protegida de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R 6 representa alquilo C 1-10 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C1-4, nitro, (alquil C1-4)amina y di-(alquil C1-4)amina), arilo, (alquil C1-3)arilo o (alquil C1-3)oxiarilo (las partes alquilo de estos dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas por uno o más átomos de oxígeno, y las partes arilo de estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, fenilo, metilo o metoxi, de los que los tres últimos grupos están también opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo), que comprende hacer reaccionar un compuesto que contiene nitrilo con una oxiamina de la fórmula (II) R 6 ONH2 en la que R 6 es como se ha definido antes para (I); en presencia de un agente activante tio-ceto de la fórmula (III) HS- R y- C(O) -Z (III) en la que Z es -alquilo(1-4C), -OH, -O-alquilo(1-4C), -SH, -S-alquilo(1-4C), -NH2, -NH-alquilo(1-4C) o -N[alquil (1-4C)] 2; Ry es alquilo(1-2C), que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(1-4C), halo, amino y acetilamino; o Z y Ry están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros de la fórmula (IV)** ver fórmula** en la que: X es -CH2-, -O-, NH- o -N-alquilo(1-4C); p es 1 o 2; m es 1 o 2, y Rz se selecciona independientemente entre H, alquilo(1-4C), halo y amino.
Description
Procedimiento para preparar amidinas
protegidas.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de ciertas amidinas protegidas, tales como las
alcoxiamidinas, a partir de nitrilos. El método se puede utilizar,
por ejemplo, con benzonitrilos que tienen grupos donadores de
electrones o aceptores de electrones, y es útil, por ejemplo, en la
preparación de intermedios, por ejemplo para uso en la fabricación
de inhibidores de la trombina. El procedimiento presenta mejoras y
ventajas en comparación con los métodos alternativos de preparación
de tales compuestos.
El resto amidina es importante para la actividad
terapéutica de nuevos inhibidores competitivos de las proteasas
tipo tripsina (tales como la trombina). Para mejorar la
biodisponibilidad oral de los inhibidores de la trombina que tienen
amidina tales como melagatran, el grupo amidina puede estar
protegido, por ejemplo como una hidroxiamidina (tal como en el
ximelagatran) o como un grupo alcoxiamidina. Una vez administrada,
la hidroxi- o alcoxi-amidina es reducida "in
vivo" hasta un grupo amidina.
Ejemplos de compuestos, aparte del melagatran,
que son, o se metabolizan en compuestos que son, inhibidores
competitivos de las proteasas tipo tripsina (tales como la trombina)
están descritos en la Solicitud de patente internacional No.
PCT/SE01/02657 (WO 02/44145). Esta solicitud describe, por ejemplo,
compuestos de la fórmula IA,
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} representa alquilo
C_{1-2} sustituido con uno o más sustituyentes
fluoro;
R^{2} representa alquilo
C_{1-2}; y
n representa 0, 1 o 2; y también los dos
compuestos siguientes:
- (a)
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuyo compuesto se denomina de aquí
en adelante compuesto
A;
\newpage
- (b)
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe):
\vskip1.000000\baselineskip
cuyo compuesto se denomina de aquí
en adelante compuesto
B;
\vskip1.000000\baselineskip
Las alcoxiamidinas, tales como la metoxiamidina,
se preparan generalmente por una síntesis de
multi-etapas en la que un nitrilo se convierte
primero en una amidina o hidroxiamidina y después se convierte en
metoxiamidina, por ejemplo utilizando hidrocloruro de metoxilamina.
Sin embargo, esta síntesis química no es particularmente
satisfactoria (por ejemplo, en rendimiento o tiempo de reacción)
para la mayor parte de los sustratos. Existe por tanto la necesidad
de métodos más sencillos y más eficientes para preparar amidinas
protegidas, tales como las alcoxiamidinas. El método de la presente
invención ofrece dichas ventajas mediante la realización de esta
transformación en una sola etapa a partir de nitrilos. El
procedimiento es también particularmente útil para preparar
amidinas protegidas, tales como alcoxiamidinas, que son sensibles a
los ácidos, o tienen grupos sensibles a los ácidos.
La preparación de amidinas está descrita, por
ejemplo, en el documento WO 98/09950 en el que se hace reaccionar
un nitrilo con amoniaco, una alquilamina o hidrazina en presencia de
un ácido tiocarboxílico.
La preparación de hidroxiamidinas a partir de
nitrilos se puede llevar a cabo utilizando hidroxilamina. La
conversión de tales hidroxiamidinas en alcoxiamidinas requiere una
reacción química de alquilación adicional, que no es
particularmente adecuada para la fabricación a gran escala.
La síntesis de alcoxiamidinas, tales como
metoxiamidina, a partir de amidinas se puede demostrar, por ejemplo
utilizando metoxilamina, pero tal síntesis química requiere en
primer lugar la formación del resto amidina. La preparación de
amidinas protegidas (por ejemplo, alcoxiamidinas) directamente a
partir de los nitrilos no es conocida.
Adicionalmente, los benzonitrilos opcionalmente
sustituidos generalmente necesitan ser activados por ácidos
fuertes, tales como ácido clorhídrico, o por ácidos Lewis, tales
como trimetil-aluminio, para reaccionar en el
nitrilo.
El procedimiento de la presente invención ha
resuelto estos problemas, y ofrece la oportunidad de preparar
amidinas protegidas directamente a partir de nitrilos con buen
rendimiento, y sin requerir ácidos fuertes, tal como ácido
clorhídrico, o ácidos de Lewis, tal como
trimetil-aluminio. Como se verá, el único ácido que
se puede considerar que está presente es un ácido tiocarboxílico,
pero la acidez de este ácido no es requerida para llevar a cabo la
reacción (se ha demostrado que la reacción tiene lugar
aproximadamente en la misma medida con mercaptoacetato de etilo -
véase el Ejemplo 1).
El procedimiento de la invención es
particularmente aplicable a la preparación de compuestos tales como
los descritos en el documento WO 02/44145, esto es compuestos de la
fórmula IB,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{3a} representa un
fragmento estructural de las fórmulas I(i) o
I(ii):
en las que R^{5} es -OR^{6} y
R^{6} representa alquilo C_{1-10}, (alquil
C_{1-3})arilo o (alquil
C_{1-3})oxiarilo (las partes alquilo de
estos dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas por uno
o más átomos de oxígeno, y las partes arilo de estos dos últimos
grupos están opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo, fenilo, metilo o metoxi, de los que los
tres últimos grupos están también opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes halo);
y
R^{a} representa -OH o -CH_{2}OH;
R^{1} representa uno o más sustituyentes halo
opcionales;
R^{2} representa uno o dos sustituyentes
alcoxi C_{1-3} y las partes alquilo de dichos
sustituyentes están ellas mismas sustituidas con uno o más
sustituyentes fluoro;
Y representa -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{2}-;
R^{4} representa H o uno o más sustituyentes
fluoro; y
uno o dos de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4}
representan -N- y los otros representan -CH-.
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Por lo tanto, la presente invención proporciona
un procedimiento para preparar un grupo de amidina protegida de la
fórmula (I)
en la que R^{6} representa
alquilo C_{1-10} (opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
alcoxi C_{1-4}, nitro, (alquil
C_{1-4})amina y di-(alquil
C_{1-4})amina), arilo, (alquil
C_{1-3})arilo o (alquil
C_{1-3})oxiarilo (las partes alquilo de
estos dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas por uno
o más átomos de oxígeno, y las partes arilo de estos dos últimos
grupos están opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo, fenilo, metilo o metoxi, de los que los
tres últimos grupos están también opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes
halo)
que comprende
hacer reaccionar un compuesto que contiene
nitrilo con una oxiamina de la fórmula (II)
(II)R^{6}ONH_{2}
en la que R^{6} es como se ha
definido antes para
(I);
en presencia de un agente activante
tio-ceto de la fórmula (III)
(III)HS-R_{y}-C(O)-Z
en la que Z es
-alquilo(1-4C), -OH,
-O-alquilo(1-4C), -SH,
-S-alquilo(1-4C), -NH_{2},
-NH-alquilo(1-4C) o
-N[alquil(1-4C)]_{2};
R_{y} es alquilo(1-2C),
que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre
alquilo(1-4C), halo, amino y acetilamino;
o
Z y Ry están unidos para formar un anillo de 5 o
6 miembros de la fórmula (IV)
en la
que:
X es -CH_{2}-, -O-, NH- o
-N-alquilo(1-4C); p es 1 o 2;
m es 1 o 2, y
Rz se selecciona independientemente entre H,
alquilo(1-4C), halo y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Por amidina protegida se indica un resto amidina
de la fórmula (I)
en la que R^{6} representa
alquilo C_{1-10} (opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
alcoxi C_{1-4}, nitro, (alquil
C_{1-4})amina y di-(alquil
C_{1-4})amina), arilo, (alquil
C_{1-3})arilo o (alquil
C_{1-3})oxiarilo (las partes alquilo de
estos dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas por uno
o más átomos de oxígeno, y las partes arilo de estos dos últimos
grupos están opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo, fenilo, metilo o metoxi, de los que los
tres últimos grupos están también opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes
halo).
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, la oxiamina es de la fórmula
(II)
(II)R^{6}ONH_{2}
en la que R^{6} es como se ha
definido antes para
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos alquiloxiarilo que puede representar
R^{6}, comprenden un grupo alquilo y un grupo arilo unidos por
medio de un átomo de oxígeno. Los grupos alquilarilo (por ejemplo
bencilo) y alquiloxiarilo están unidos al resto de la molécula por
medio de la parte alquilo de esos grupos, cuyas partes alquilo
pueden ser de cadena ramificada (si hay un número suficiente de
átomos de carbono (esto es, tres)). El arilo, y las partes arilo de
los grupos alquilarilo y alquiloxiarilo que puede representar
R^{6}, o con los que puede estar sustituido, incluyen grupos
carbocíclicos y heterocíclicos aromáticos, tales como fenilo,
naftilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, indolilo
y benzofuranilo y similares.
Los grupos alquilo que puede representar R^{6}
pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente de
átomos de carbono (esto es, un mínimo de tres), pueden ser de cadena
ramificada y/o cíclicos. Además, cuando hay un número suficiente de
átomos de carbono (esto es, un mínimo de cuatro), tales grupos
alquilo también pueden ser parte cíclicos/acíclicos. Tales grupos
alquilo también pueden ser saturados o, cuando hay un número
suficiente de átomos de carbono (esto es, un mínimo de dos), pueden
ser insaturados.
Los grupos halo con los que R^{6} puede estar
sustituido incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo, especialmente F o
Cl.
Son valores particulares para R^{6} alquilo
C_{1-4}, especialmente metilo y etilo, y
fenilo.
El compuesto que contiene nitrilo incluye
cualquier molécula que contiene un grupo nitrilo que forma toda una
molécula final o parte de dicha molécula final en la que se tiene
que introducir un grupo protegido de amidina. Los compuestos
adecuados que contienen nitrilo incluyen nitrilos aromáticos (tales
como compuestos de ciano-benceno opcionalmente
sustituido), nitrilos heteroaromáticos, nitrilos heterocíclicos,
alquil-nitrilos (tales como cadenas de
alquilo(1-4C) opcionalmente sustituido, tales
como bencil-nitrilos opcionalmente sustituidos) y
ciclo-alquil-nitrilos (tales como
anillos de
ciclo-alquilo(3-5C)
opcionalmente sustituidos).
Los nitrilos heteroaromáticos incluyen sistemas
de anillos aromáticos que contienen 1-3 heteroátomos
seleccionados independientemente entre N, O y S. Los nitrilos
heterocíclicos incluyen anillos no aromáticos que contienen
1-3 heteroátomos seleccionados independientemente
entre N, O y S.
Cualquier anillo en el compuesto que contiene
nitrilo puede estar opcionalmente sustituido con otro u otros
grupos que forman parte de la molécula final a ser preparada, o por
ejemplo, sobre un átomo de carbono disponible con hasta tres
(preferiblemente uno) sustituyentes seleccionados independientemente
entre halo, alquilo(1-4C) y
alcoxi(1-4C).
El agente activante tio-ceto es
de la fórmula (III)
(III)HS-R_{y}-C(O)-Z
en la que Z es
-alquilo(1-4C), -OH,
-O-alquilo(1-4C), -SH,
-S-alquilo(1-4C), -NH_{2},
-NH-alquilo(1-4C) o
-N[alquil(1-4C)]_{2};
R_{y} es alquilo(1-2C),
que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre
alquilo(1-4C), halo, amino y acetilamino;
o
Z y Ry están unidos para formar un anillo de 5 o
6 miembros de la fórmula (IV)
en la
que:
X es -CH_{2}-, -O-, NH- o
-N-alquilo(1-4C); p es 1 o 2;
m es 1 o 2, y
Rz se selecciona independientemente entre H,
alquilo(1-4C), halo y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
El agente activante tio-ceto de
la fórmula (III) o (IV) se cree que activa el grupo nitrilo, y el
enlace de hidrógeno entre la función ceto y la función tiol puede
ser importante a este respecto. El agente activante
tio-ceto se utiliza generalmente en cantidades
cuantitativas (esto es aproximadamente equimolares con el compuesto
nitrilo), aunque se pueden emplear relaciones molares de compuesto
nitrilo:agente activante tio-ceto más bajas (p.ej.
1:0,5) y más altas (p.ej. 1:1,5): con la condición de que la
reacción se lleve a cabo satisfactoriamente.
Los agentes activantes tio-ceto
de la fórmula (III) pueden incluir ácidos
(alfa)-tiocarboxílicos, ésteres equivalentes (por
ejemplo el éster de metilo o de etilo) y aminoácidos tales como
cisteína (zwitteriónica) o N-acetilcisteína. Un
agente activante tio-ceto preferido es de la fórmula
(III) en la que Z es -OH o
-O-alquilo(1-4C),
particularmente el ácido mercapto-acético.
Ciertos agentes activantes
tio-ceto de la fórmula (III) o (IV) se pueden
emplear también en la forma de una sal apropiada.
Ciertos reactivos y productos descritos en esta
solicitud pueden presentar tautomerismo. Todas las formas
tautómeras y sus mezclas están incluidas dentro del alcance de la
invención.
El procedimiento de la invención se realiza en
cualquier disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol (tal como
metanol o etanol o n-butanol), un acetato (tal como
acetato de etilo), agua o una mezcla de tales disolventes. Otros
posibles disolventes son disolventes aromáticos, disolventes
clorados y disolventes oxigenados, tales como los éteres.
El procedimiento de la invención se realiza a
cualquier temperatura adecuada, por ejemplo a la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción.
Se puede añadir un agente quelante de metales
(por ejemplo EDTA) para quelar las impurezas de iones metálicos
(tales como iones de hierro) que pueden llevar a la formación de
impurezas/sub-productos durante el procedimiento de
la invención.
Se puede usar una base, tal como NaOH,
trietilamina o N-metilmorfolina, por ejemplo para
desproteger una forma salina de una oxiamina durante el
procedimiento de la invención.
Se debe observar que en ciertos compuestos que
contienen nitrilo y/o en ciertos agentes activantes
tio-ceto puede haber grupos (por ejemplo, grupos
amino) que pueden requerir protección durante el procedimiento de
la invención. Tales grupos pueden ser desprotegidos si fuera
apropiado después de la formación de la función amidina protegida.
Así, por ejemplo, los grupos amina pueden ser opcionalmente
protegidos utilizando grupos protectores convencionales tales como
Boc, mesilato, tosilato o bencilo. Tales grupos pueden ser separados
utilizando técnicas estándar.
Ilustraciones particulares del procedimiento de
la invención se muestran en el siguiente esquema 1 para los
benzonitrilos (se pueden usar otros sustratos y reactivos):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R =
alquilo(1-10C) opcionalmente sustituido,
fenilo o
bencilo;
R' = H o
alquilo(1-10C);
n = 0, 1, 2 o 3;
R_{1} = H, halógeno,
alquilo(1-4C) opcionalmente sustituido, grupo
aromático, o cualquier grupo (o combinación de grupos) que forman
todo, o parte de un compuesto en el que está o va a estar presente
un grupo de amidina
protegida.
protegida.
R y R' pueden ser iguales o diferentes; si n es
2 o 3, cada R_{1} puede ser el mismo o diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Los ejemplos de grupos R_{1} en el Esquema 1
incluyen los de la fórmula II que sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R2 es, por ejemplo, H,
Boc o un grupo de la fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Cuando n es 1, las reacciones preferidas son
aquellas que producen los siguientes productos (en los que R es
metilo (Me en el compuesto nombrado) o etilo) adecuados para
utilizar en la preparación del Compuesto A:
(a) Pab(OMe)
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Boc-Pab(OMe)
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Aze-Pab(OMe)
\vskip1.000000\baselineskip
(d)
Boc-Aze-Pab(OMe)
\newpage
Cuando n es 3, las reacciones preferidas son
aquellas que producen los siguientes productos (en los que R es
metilo (Me en el compuesto nombrado) o etilo) adecuados para
utilizar en la preparación del Compuesto B:
(a)
(2,6-diF)Pab(OMe)
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
Boc-(2,6-diF)Pab(OMe)
\vskip1.000000\baselineskip
(c)
Aze-(2,6-diF)Pab(OMe)
\vskip1.000000\baselineskip
(d)
Boc-Aze-(2,6-diF)Pab(OMe)
\newpage
Para preparar los compuestos A y B, se pueden
acoplar Aze-Pab(OMe) y
Aze-(2,6-diF)Pab(OMe) respectivamente
(utilizando condiciones estándar) con el ácido
3-cloro-5-difluorometoxi-mandélico
(que se puede preparar a su vez, por ejemplo según el Esquema A que
sigue, en el cual los expertos serán capaces de realizar las
transformaciones relevantes. Se puede obtener el ácido mandélico
quiral deseado, por ejemplo, mediante la resolución de una mezcla
quiral/racémica).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes en los que...
Aze =
(S)-azetidina-2-carboxilato
(a menos que se especifique otra cosa)
Boc = terc-butoxicarbonilo
CBA =
para-ciano-bencilamina
Pab = para-amidinobencilamino
EDC = hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
TBTU = tetrafluoroborato de
N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio]
TCTU = N-óxido de tetrafluoroborato de
N-[(1H-6-clorbenzotriazol-1-il)-(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio
HBTU = N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(1H-benzotriazol-1-il)-(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio
HCTU = N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(1H-6-clorbenzotriazol-1-il)-(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio
PyBOP = Hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-N-oxi-tris(pirrolidino)fosfonio
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló hidrocloruro de metoxilamina (0,88 g,
10,4 mmol) con trietilamina (1,45 ml, 10,4 mmol; o se puede
utilizar un ligero exceso de trietilamina frente al hidrocloruro de
metoxilamina) en etanol (20 ml). Se añadieron
3,5-difluorobenzonitrilo (0,5 ml, 4,9 mmol) y ácido
mercaptoacético (0,34 ml, 4,9 mmol) y se calentó la mezcla a
reflujo y se mantuvo a reflujo durante aproximadamente
6-12 horas. Se enfrió la reacción y se concentró a
presión reducida.
Se prepararon otras
N'-metoxiarilamidinas de manera análoga a la
descripción anterior para la síntesis de las
N'-metoxibenzamidinas, y se presentan en la Tabla
1.
Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se
lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% p/p. Se secó la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se evaporó y se aplicó a una columna de
sílice. Se extrajo el producto con una mezcla de diclorometano y
metanol, etanol o acetato de etilo. Se obtuvieron las
N'-metoxiarilamidinas crudas como un aceite o
residuo sólido después de la evaporación de los disolventes.
Los rendimientos se presentan como una
conversión en términos de % del área por GC del producto esperado en
la mezcla de reacción cruda, con la excepción de
Boc-Aze-(2,6-diF)CBA y
Boc-Aze-CBA, en los que se utilizó
HPLC. Se confirmaron las estructuras en los materiales aislados
obtenidos por el método general de purificación descrito en el
Ejemplo 1, ya sea por GC- o LC-MS y/o NMR.
Utilizando el procedimiento de la invención, se
realizó la transformación de Boc-CBA en
Boc-Pab(OMe) en etanol (Ejemplo 2) y se
realizó la transformación de
Boc-Aze-CBA en
Boc-Aze-Pab(OMe) con metanol
o con etanol como disolvente (Ejemplo 3). Con ambos sustratos, se
obtuvieron buenas conversiones utilizando ácido mercaptoacético
como catalizador.
\newpage
Se preparó Pab(OMe) a partir de CBA.HCl
como sigue:
Esquema
2
Síntesis de
Pab(OMe)
Etapa
1
Se disolvió sal hidrocloruro de
4-cianobencilamina (CBA HCl) (200 g, 1,19 mol) en
1,25 L de agua desionizada destilada (6,25 volúmenes) en un reactor
de 5 L con una temperatura de la camisa de 25ºC. A 25ºC, la solución
quedó límpida en 15 minutos. Se añadió a la solución límpida una
solución de 52 g (1,1 equivalentes) de NaOH en 400 ml de agua. Se
añadió la solución a una velocidad de 10-15 ml/min.
Se observó un pequeño aumento de la temperatura (\sim3ºC).
Durante la adición apareció una gran cantidad de precipitado (la
amina libre). Después de la adición, el pH de la mezcla era
>12.
Se añadió gota a gota una solución de Boc_{2}O
(285 g, 1,30 mol, 1,1 equivalentes) en MeOH (200 ml) a la
suspensión blanca a una velocidad media de \sim10 ml/min. Durante
la adición se observó desprendimiento de dióxido de carbono y un
pequeño aumento de la temperatura (5ºC a lo largo de 30 min). A
medida que continuaba la adición, la consistencia de la
mezcla/suspensión cambió ya que la amina insoluble se convirtió en
la Boc-amina protegida insoluble.
La reacción fue seguida por la toma de muestras
del sobrenadante en el reactor y la comparación del área del pico
del material de partida con una curva de calibración del material de
partida (columna de HPLC: Symmetry Shield RP8, 3,5 \mum, 50 mm;
205 y 230 nm - véase el Ejemplo 3 para más detalles). Se obtuvo una
conversión del 98% 6 horas después de completar la adición de
Boc_{2}O. Se dejó la reacción durante la noche para obtener una
conversión del 99%. Se filtró la suspensión y se lavó el sólido con
2 x 500 ml de agua. Se secó el material a vacío a 40ºC para dar
Boc-CBA (265 g, 97% de rendimiento, 98,7% de pureza
(HPLC análogamente al Ejemplo 3, no se detectó Boc_{2}O).
Etapa
2
Se purgó con N_{2} un reactor de 5 L y se
añadió EtOH (1,75 L, 7 volúmenes). Se dejó que el N_{2} fluyera
por el reactor mientras se hacían las siguientes adiciones. Se
añadió Boc-CBA (250 g, 1,08 mol) al EtOH y se
aumentó la temperatura a 55ºC. Después de disolución casi completa,
se añadió trietilamina (525 ml, 3,5 equivalentes), y después se
añadió gota a gota una solución al 30% p/p de hidrocloruro de
NH_{2}OMe en agua (599 g, 2 equivalentes) a una velocidad de
\sim20 ml/min. (la solución de la sal de NH_{2}OMe utilizada
tenía un exceso de HCl de un 5% en peso de forma que se necesitaron
3 equivalentes de la base para neutralizar todo el HCl del
reactivo). Se observó un pequeño exotermo, y durante la adición, la
solución quedó límpida.
Se añadió ácido
\alpha-mercaptoacético (77 ml, 1 equivalente) para
producir una mezcla ligeramente opaca con un volumen total de
\sim3 L. Se calentó la camisa del reactor cuidadosamente a 90ºC.,
y cuando se hubo alcanzado el reflujo (temperatura interna = 78ºC),
se paró la corriente de N_{2} y se agitó la reacción durante la
noche.
Después de 21 horas de agitación a reflujo, la
conversión de la reacción fue del 96% (columna de HPLC: Symmetry
Shield RP8, 3,5 \mum, 50 mm; 230 nm - véase el Ejemplo 3 para más
detalles). Se enfrió entonces la mezcla de reacción a 40ºC y se
añadió acetona (160 ml, 2 equivalentes) a lo largo de un minuto. Se
dejó la mezcla en reposo durante 1 hora con el fin de inactivar
cualquier NH_{2}OMe restante. Se vertió entonces la mezcla a un
matraz de fondo redondo y se separó el disolvente por evaporación
rotatoria a 40ºC a vacío. Se disolvieron los residuos remanentes en
3 L de una mezcla 2:1 de nBuOAc:H_{2}O y se pusieron en un
reactor a 25ºC (volumen total = 4,5 L) y se agitaron durante 10
minutos para mezclar eficientemente las capas.
Una vez que se hubieron separado las fases en
reposo, se eliminó la capa acuosa (2 L, pH 6). Se lavó la capa
orgánica con 1 L de agua y se separó la capa acuosa (pH=4). Esto fue
seguido por un lavado con una solución de K_{2}CO_{3} (297 g,
2 equivalentes) en 1 L de agua (esto ayuda a eliminar el ácido
mercaptoacético). Se eliminó la capa acuosa básica y se realizó un
lavado final con 1 L de agua. Después de eliminación de la capa
acuosa, se sacó la capa orgánica del reactor y se almacenó durante
la noche (volumen total \sim2,3 L).
Se secó azeotrópicamente la capa orgánica por
separación de aproximadamente la mitad del nBuOAc (925 ml) en un
evaporador rotatorio. Se puso la mezcla resultante en un reactor
(temperatura de la camisa. = 30ºC) y se añadieron 425 ml de nBuOAc
(volumen total de nBuOAc = 2 L - 0,925 + 0,425 = 1,5 L = 6
volúmenes). Esto fue seguido por la adición de 440 ml (1,75
volúmenes) de EtOH. Se calentó la mezcla a 30ºC para obtener una
solución de Boc-Pab(OMe).
La reacción anterior se puede repetir utilizando
n-butanol como disolvente en lugar de etanol.
La Boc-CBA obtenida por la
reacción de la etapa 1 anterior se puede utilizar también sin
aislamiento ni purificación en la reacción de metoxiamidación de la
etapa 2.
Etapa
3
Se agitó la solución anterior de
Boc-Pab(OMe) en nBuOAc/EtOH y se añadió HCl
acuoso concentrado (12 M) (360 ml, 4 equivalentes, basado en un
rendimiento del 100% de la etapa 2) gota a gota a lo largo de 20
minutos. Se desprendió gas y la temperatura subió ligeramente
durante la adición. Se calentó la suspensión a 35ºC y después de 4
horas se había formado una suspensión fluida obteniéndose una
conversión del 97% (columna de HPLC: Symmetry Shield RP8, 3,5
\mum, 50 mm; 230 nm - véase el Ejemplo 3 para más detalles). Se
enfrió la mezcla a 0ºC a lo largo de 1 hora seguido por otro
periodo adicional de 1 hora a 0ºC. Se filtró entonces el material y
se lavaron los cristales con una mezcla de nBuOAc y EtOH (690 ml
(2,3 volúmenes) y 210 ml (0,7 vol) respectivamente) seguido por 900
ml de EtOAc (3 volúmenes) con el fin de eliminar el nBuOAc. Se secó
el producto a vacío a 40ºC para dar 237 g de la sal dihidrocloruro
de Boc-Aze-CBA (0,94 mol, 87% de
rendimiento en 2 etapas, 98,9% de pureza por HPLC análogamente al
Ejemplo 3).
La desprotección anterior se puede repetir
utilizando HCl gaseoso en lugar de HCl acuoso.
El Pab(OMe) preparado según el Ejemplo 2
se puede acoplar entonces con
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-H
para dar el compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
El Pab(OMe) preparado según el Ejemplo 2
se puede acoplar también con Boc-Aze para dar
Boc-Aze-Pab(OMe).
Alternativamente, los
Boc-Aze-Pab(OMe) y
Aze-Pab(OMe) se pueden preparar como
sigue:-
Se disolvió
Boc-Aze-CBA (2,02 g, 6,34 mmol) en
EtOH (14 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron al matraz
trietilamina (3,1 ml, 3,5 equivalentes), MeONH_{2} x HCl al 30%
(acuoso) (3,5 g, 2 equivalentes) y ácido mercaptoacético (0,45 ml,
1 equivalente). Se calentó la solución a reflujo y se dejó estar
durante la noche. Después de 22 h a reflujo, la reacción tenía una
conversión del 97% (HPLC). Se enfrió entonces la mezcla a 40ºC y se
añadió acetona (0,95 ml, 2 equivalentes). Se dejó estar la mezcla
durante 30 minutos para inactivar la MeONH_{2} restante. Se
redujo la cantidad de disolvente mediante evaporación rotatoria a
vacío. Se disolvió el residuo restante en n-BuOAc
(16 ml) y EtOH (6 ml). Después de una evaporación adicional se
añadió agua (15 ml) y se dejó que se separaran las fases. Se lavó
la capa orgánica dos veces con solución 2 M de K_{2}CO_{3} (2 x
20 ml) y dos veces con agua (2 x 20 ml). Se secó la solución del
producto sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad. Se
disolvió el residuo en n-BuOAc (11,2 ml) y EtOH (3,5 ml) y se
utilizó en la siguiente etapa.
A la solución anterior de
Boc-Aze-Pab(OMe) en
n-BuOAc/EtOH procedente de la etapa anterior se
añadió gota a gota HCl acuoso concentrado (12 M) (2,1 ml, 4
equivalentes). Se calentó la mezcla de reacción a 35ºC. Después de
aproximadamente 3 h se muestreó la suspensión obtenida y se analizó
para dar una conversión <99% por HPLC. Se enfrió la mezcla
gradualmente hasta 0ºC y después se dejó estar a 0º durante al menos
1 h. Se filtró después el material y se lavaron los cristales con
una mezcla de n-BuOAc (5,3 ml) y EtOH (1,6 ml)
seguido por EtOAc (6,9 ml). Se secó el producto a vacío a 40ºC para
dar 1,50 g de la sal dihidrocloruro de
Aze-Pab(OMe) (4,47 mmol, 70,6% de rendimiento
en 2 etapas, 99,0% de pureza por HPLC).
Esta reacción de dos etapas ha sido realizada
también en MeOH en la primera etapa dando como resultado una
conversión de aproximadamente 90% después de 24 h y 95% después de
48 h. El rendimiento aislado después de dos etapas fue del
67%.
Se monitorizó la reacción utilizando una columna
Symmetry Shield RP8, 50 x 4,6 mm, 3,5 \mum. Fase móvil A (tampón
de NH_{4}H_{2}PO_{4} 50 mM a pH 3) y fase móvil B
(CH_{3}CN/tampón de NH_{4}H_{2}PO_{4} 50 mM a pH 3, 70/30).
Gradiente 100% A durante 10 min, 0-100% B durante 10
min, 100% B durante 1 min, 0% A durante 4 min. Caudal 1,5 ml/min a
230 nm.
Se analizó el producto aislado utilizando
ThermoHypersil Aquasil 100 x 4,6 mm, 3 \mum. Fase móvil A (tampón
de NH_{4}H_{2}PO_{4} 25 mM a pH 3) y fase móvil B
(CH_{3}CN/tampón de NH_{4}H_{2}PO_{4} 25 mM a pH 3, 80/20).
Gradiente 0-30% B durante 15 min,
30-100% B durante 10 min, 100% B durante 5 min, 0% B
durante 10 min. Caudal 1,0 ml/min a 235 nm.
Se analizó el producto aislado utilizando
ThermoHypersil Aquasil 100 x 4,6 mm, 3 \mum. Fase móvil A (tampón
de NH_{4}H_{2}PO_{4} 25 mM a pH 3) y fase móvil B
(CH_{3}CN/tampón de NH_{4}H_{2}PO_{4} 25 mM a pH 3, 70/30).
Gradiente 0-30% B durante 30 min,
30-100% B durante 10 min, 100% B durante 5 min, 0% B
durante 10 min. Caudal 1,0 ml/min a 235 nm.
El Aze-Pab(OMe) se puede
acoplar entonces con ácido
3-cloro-5-difluorometoximandélico
para dar el compuesto A. El Aze-Pab(OMe)
también se puede acoplar con otros ácidos mandélicos, para dar
compuestos tales como los descritos en el documento WO 02/44145.
Son bien conocidos en la técnica una variedad de diferentes
condiciones de acoplamiento y reactivos de acoplamiento (por
ejemplo, reactivos que facilitan el acoplamiento actuando como
agentes de deshidratación) y se pueden utilizar para llevar a cabo
esta reacción (preferiblemente con alto rendimiento y con limitada
racemización del ácido mandélico quiral). Son reactivos adecuados de
acoplamiento EDC, TBTU, TCTU, HBTU, HCTU y PBOP, y pueden ser
utilizados conjuntamente con hidroxibenzotriazol (HOBt). El HOBt se
usa preferiblemente como una sal de amina terciaria, por ejemplo
N-metilmorfolina.HOBt (NMM.HOBt), en solución
acuosa en concentraciones de hasta 50% en peso. El uso de soluciones
acuosas de las sales HOBt de amina terciaria (o mezclas acuosas de
HOBt y una amina terciaria tales como NMM) tiene ventajas para el
manejo de dicho reactivo a gran escala.
Alternativamente, el procedimiento de la
invención se puede aplicar a
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-CBA
para dar el compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4-A
El procedimiento de la invención se aplicó a
3,5-difluorocianobenceno para dar
3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima
como sigue...
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una solución en agitación de
3,5-difluorocianobenceno (1 equivalente) en metanol
(7 volúmenes) en atmósfera inerte se añadieron EDTA (al 0,02% p/p
calculado sobre la cantidad de hidrocloruro de metoxilamina),
trietilamina (4,5 equivalentes), ácido mercaptoacético (1
equivalente) e hidrocloruro de metoxilamina (solución acuosa al
30%, 2 equivalentes). Se realizaron las adiciones controlando la
temperatura por debajo de 25ºC, tras lo cual se calentó la mezcla
de reacción a reflujo (65ºC) y se dejó durante la noche. Se enfrió
entonces la mezcla de reacción a \approx 35ºC y se añadió acetona
(1,3 equivalentes) para inactivar el exceso de metoxilamina.
Después de 60 minutos se concentró la mezcla a vacío hasta la mitad
del volumen original (aproximadamente 3,5 volúmenes) y se cargó
acetato de isopropilo hasta el volumen original. Se repitió el
procedimiento de concentración una vez y se añadió de nuevo acetato
de isopropilo hasta el volumen original. A partir de la solución
bifásica resultante se separó la fase acuosa y se volvió a extraer
después dos veces con acetato de isopropilo.
Las fases orgánicas reunidas se lavaron
sucesivamente con Na_{2}CO_{3} (acuoso saturado) (2,5 volúmenes)
y NaCl (acuoso saturado). Después de la separación del disolvente a
vacío la sustancia oleosa se aplicó sobre sílice y se eluyó con
acetato de etilo. Por separación del disolvente a vacío, se obtuvo
un material sólido amarillento con \approx 97% de rendimiento con
una pureza de 98% en área por GC y LC.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal HCl de
3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima
se aisló con alto rendimiento y muy alta pureza como sigue. La sal
HCl facilita tanto el aislamiento como la purificación del producto
3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima.
A una solución en agitación de
3,5-difluorocianobenceno (20,0 g, 144 mmol) en
metanol (140 ml, 7 volúmenes) en atmósfera inerte se añadieron EDTA
(16,8 mg, 0,02% p/p calculado sobre la cantidad de hidrocloruro de
metoxilamina), trietilamina (90,2 ml, 647 mmol), ácido
mercaptoacético (11,0 ml, 158 mmol) e hidrocloruro de metoxilamina
(80,0 g, 288 mmol, solución acuosa al 30%). Se realizaron las
adiciones controlando la temperatura por debajo de 25ºC, tras lo
cual se calentó la mezcla de reacción a reflujo (65ºC) y se dejó
durante la noche. Se enfrió entonces la mezcla de reacción por
debajo de 40ºC y se añadió acetona (1,3 equivalentes) para
inactivar el exceso de metoxilamina. Después de 1 h a 40ºC se
concentró la mezcla a vacío hasta aproximadamente la mitad del
volumen original y se cargó entonces acetato de isopropilo para
volver al volumen original. Se repitió el procedimiento de
concentración una vez y se añadió de nuevo acetato de isopropilo
hasta el volumen original. Después de la separación de la capa
orgánica se extrajo la mezcla dos veces más con acetato de
isopropilo (2 x 40 ml).
Las fases orgánicas reunidas se lavaron
sucesivamente con Na_{2}CO_{3} (acuoso saturado) (2 x 40 ml) y
NaCl (acuoso saturado, 40 ml) y después se secaron sobre MgSO_{4}.
Después de filtración se enfrió la solución a 10ºC. Después de la
adición lenta de HCl 4 M /1,4-dioxano (39,5 ml, 158
mmol) se formó un precipitado sólido. Una vez completada la
adición, se agitó la suspensión durante 20 min y después se filtró.
Por el lavado del residuo con acetato de isopropilo (40 ml) y
subsiguiente secado a vacío se obtuvo
3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima.HCl
con 91% de rendimiento (27,5 g, 131 mmol, 99,4% en área por
LC).
Se monitorizó la reacción con HPLC utilizando
una columna Genesis AQ 100 x 4,6 mm, 4 \mum. Fase móvil A
(CH_{3}CN/tampón de NaPO_{4} 25 mM a pH 3,0, 5/95) y fase móvil
B (CH_{3}CN/tampón de NaPO_{4} 25 mM a pH 3,0, 60/40).
Gradiente 0-100% B durante 8 min, 100% B durante 1
min, 100-0% B durante 0,1 min, 100% A durante 2,9
min. Caudal 2,0 ml/min a 230/220 nm).
A una suspensión en agitación de
3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima.HCl
(20,0 g, 89,8 mmol) a temperatura ambiente en THF (140 ml) se
añadió lentamente Et_{3}N (18,8 ml, 135 mmol). Se agitó la
suspensión lechosa durante 5 h, tras lo cual se filtró el
Et_{3}NHCl. Después de lavar la torta del filtro en porciones con
THF (\Sigma 100 ml) o bien se tomó la solución tal cual para la
siguiente etapa, o bien se separó el disolvente a vacío para dar
3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima
como un sólido amarillo pálido con 96% de rendimiento (16,1 g, 86,4
mmol, 98,2% en área por GC).
Análogamente al Ejemplo 4, se puede preparar
(2,6-diF)Pab(OMe) a partir de
(2,6-diF)CBA (se puede requerir protección
adecuada, y posterior desprotección, de la función amina, por
ejemplo utilizando un grupo protector Boc). El
(2,6-diF)Pab(OMe) se puede acoplar
entonces con
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-H
para dar el compuesto B.
\newpage
El procedimiento de la invención se aplicó a
Boc-Aze-(2,6-diF)CBA como
sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Boc-Aze-(2,6-diF)CBA (1
equivalente) en metanol (7 volúmenes) en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente, se añadieron EDTA (al 0,02% p/p calculado de
la cantidad de hidrocloruro de metoxilamina), trietilamina (4,5
equivalentes) y ácido mercaptoacético (1 equivalente). Se cargó a la
mezcla, hidrocloruro de metoxilamina (solución acuosa al 30%, 2
equivalentes). Después de completar la adición la temperatura subió
+4ºC hasta 25ºC. Se calentó la mezcla de reacción a 63ºC (en baño de
aceite a 70ºC) y se dejó durante la noche. Se realizó el análisis
por HPLC y mostró una conversión > 99%. Se enfrió entonces la
mezcla de reacción a < 50ºC y se añadió acetona para inactivar
el exceso de metoxilamina (1,2 equivalentes). Después de 30 min de
reacción (a 40-50ºC se concentró la mezcla a vacío
hasta la mitad del volumen original (aproximadamente 3,5 volúmenes)
y se cargó acetato de isopropilo hasta el volumen original. Se
repitió el procedimiento de concentración una vez y se añadió de
nuevo acetato de isopropilo hasta el volumen original. Se lavó la
capa orgánica con agua (2 x 2 volúmenes)) y se separó la capa acuosa
(pH \approx5). Se lavó además la capa orgánica con
K_{2}CO_{3} (solución acuosa, 2 M, 2x1 volúmenes) y finalmente
con salmuera (20% p/p, 1 volumen). Se utilizó la capa orgánica sin
purificación adicional después de análisis por HPLC, directamente
para la siguiente etapa, el procedimiento de debocilación
(desprotección). El rendimiento medio fue aproximadamente 90%
(calculado con HPLC) con una pureza por HPLC de
93-96%.
Se monitorizó la reacción con HPLC utilizando
una columna Genesis AQ 100 x 4,6 mm, 4 \mum. Fase móvil A
(CH_{3}CN/tampón de NaPO_{4} 25 mM a pH 3,0, 5/95) y fase móvil
B (CH_{3}CN/tampón de NaPO_{4} 25 mM a pH 3,0, 60/40).
Gradiente 0-100% B durante 8 min, 100% B durante 1
min, 100-0% B durante 0,1 min, 100% A durante 2,9
min. Caudal 2,0 ml/min a 230/220 nm).
El
Aze-(2,6-diF)Pab(OMe) se puede acoplar
entonces con ácido
3-cloro-5-difluorometoxi-mandélico
para dar el compuesto B.
Alternativamente, el procedimiento de la
invención se puede aplicar a
Ph(3-Cl)(5-OCBF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-(2,6-diF)CBA
para dar el compuesto B.
El
Aze-(2,6-diF)Pab(OMe) se puede acoplar
también con otros ácidos mandélicos, para dar compuestos tales como
los descritos en el documento WO 02/44145.
\newpage
El procedimiento de la invención se evaluó con
otros sustratos como sigue.
Ejemplo
6-A
El 4-clorobencilnitrilo se
convirtió en la correspondiente metoxiamidina análogamente al método
utilizado en el Ejemplo 4-B.
Se caracterizó el producto por H/^{13}C NMR y
LCMS (ES+, m/z 199).
Ejemplos 6-B y
6-C
Se hicieron reaccionar los dos sustratos
siguientes análogamente al método utilizado en el Ejemplo
4-A.
Ejemplo
6-B
Se caracterizó el producto porH/^{13}C NMR y
LCMS (ES+, m/z 204).
Ejemplo
6-C
Se caracterizó el producto porH/^{13}C NMR y
LCMS (ES+, m/z 179).
Claims (10)
1. Un procedimiento para preparar un grupo de
amidina protegida de la fórmula (I)
en la que R^{6} representa
alquilo C_{1-10} (opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
alcoxi C_{1-4}, nitro, (alquil
C_{1-4})amina y di-(alquil
C_{1-4})amina), arilo, (alquil
C_{1-3})arilo o (alquil
C_{1-3})oxiarilo (las partes alquilo de
estos dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas por uno
o más átomos de oxígeno, y las partes arilo de estos dos últimos
grupos están opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo, fenilo, metilo o metoxi, de los que los
tres últimos grupos están también opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes halo), que
comprende
hacer reaccionar un compuesto que contiene
nitrilo con una oxiamina de la fórmula (II)
(II)R^{6}ONH_{2}
en la que R^{6} es como se ha
definido antes para
(I);
en presencia de un agente activante
tio-ceto de la fórmula (III)
(III)HS-R_{y}-C(O)-Z
en la que Z es
-alquilo(1-4C), -OH,
-O-alquilo(1-4C), -SH,
-S-alquilo(1-4C), -NH_{2},
-NH-alquilo(1-4C) o
-N[alquil(1-4C)]_{2};
R_{y} es alquilo(1-2C),
que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre
alquilo(1-4C), halo, amino y acetilamino;
o
Z y Ry están unidos para formar un anillo de 5 o
6 miembros de la fórmula (IV)
en la
que:
X es -CH_{2}-, -O-, NH- o
-N-alquilo(1-4C); p es 1 o 2;
m es 1 o 2, y
Rz se selecciona independientemente entre H,
alquilo(1-4C), halo y amino.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que R^{6} representa alquilo C_{1-10}
(preferiblemente alquilo C_{1-4}), arilo
(preferiblemente fenilo) o bencilo.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
o 2, en el que R^{6} representa metilo.
4. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente activante
tio-ceto se utiliza en cantidades cuantitativas,
esto es equimolares con el compuesto nitrilo.
5. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente activante
tio-ceto es el ácido
mercapto-acético.
6. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto que contiene nitrilo
es un compuesto en el que el grupo nitrilo está unido a un anillo
aromático o heteroaromático.
7. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto que contiene nitrilo
es un compuesto en el que el grupo nitrilo está unido a una cadena
alquílica o a un anillo ciclo-alquilo.
8. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto que contiene nitrilo
es para-ciano-bencilamina opcionalmente
protegida,
4-((S)-azetidin-2-carboxiaminometil)-cianobenceno,
para-ciano-(2,6-diF)bencilamina o
4-((S)-azetidin-2-carboxiaminometil)-(3,5-diF)cianobenceno.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8,
en el que el compuesto que contiene nitrilo está protegido por un
grupo terc-butoxicarbonilo.
10. El uso de un agente activante
tio-ceto de la fórmula (III)
(III)HS-R_{y}-C(O)-Z
en la que Z es
-alquilo(1-4C), -OH,
-O-alquilo(1-4C), -SH,
-S-alquilo(1-4C), -NH_{2},
-NH-alquilo(1-4C) o
-N[alquil(1-4C)]_{2};
R_{y} es alquilo(1-2C),
que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre
alquilo(1-4C), halo, amino y acetilamino;
o
Z y Ry están unidos para formar un anillo de 5 o
6 miembros de la fórmula (IV)
en la
que:
X es -CH_{2}-, -O-, NH- o
-N-alquilo(1-4C); p es 1 o 2;
m es 1 o 2, y
Rz se selecciona independientemente entre H,
alquilo(1-4C), halo y amino en un
procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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