JP4601249B2 - ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにその用途 - Google Patents
ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4601249B2 JP4601249B2 JP2002539311A JP2002539311A JP4601249B2 JP 4601249 B2 JP4601249 B2 JP 4601249B2 JP 2002539311 A JP2002539311 A JP 2002539311A JP 2002539311 A JP2002539311 A JP 2002539311A JP 4601249 B2 JP4601249 B2 JP 4601249B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 25
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- -1 methylphenylamino group Chemical group 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 33
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 8
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 113
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 229940123188 Gingipain inhibitor Drugs 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 4
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N CCc1ccccc1 Chemical compound CCc1ccccc1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 3
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGRSAFKZAGGXJV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-cyclohexylpropanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1CCCCC1 XGRSAFKZAGGXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 0 C[C@@](CCCC[*+])C(C(C(Cc1ccccc1)=N)=O)=O Chemical compound C[C@@](CCCC[*+])C(C(C(Cc1ccccc1)=N)=O)=O 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 108091020100 Gingipain Cysteine Endopeptidases Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N beta-thujaplicin Chemical compound CC(C)C=1C=CC=C(O)C(=O)C=1 FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 108010035639 carbobenzoxy-histidyl-glutamyl-lysyl-4-methyl-coumaryl-7-amide Proteins 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229940042125 oral ointment Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004711 sodium monofluorophosphate Drugs 0.000 description 2
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NTFPAOHCUPWJNQ-PPHPATTJSA-N (2s)-2-amino-n,n-dimethyl-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NTFPAOHCUPWJNQ-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUVCTYPITMPHQT-UHFFFAOYSA-N Cl.CS(C)=O.OC(=O)C(Cl)Cl.CCN=C=NCCCN(C)C Chemical compound Cl.CS(C)=O.OC(=O)C(Cl)Cl.CCN=C=NCCCN(C)C WUVCTYPITMPHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000749287 Clitocybe nebularis Clitocypin Proteins 0.000 description 1
- 101000767029 Clitocybe nebularis Clitocypin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940094664 Cysteine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 102000002261 High-Molecular-Weight Kininogen Human genes 0.000 description 1
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241001133829 Latania Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000042664 Matricaria chamomilla Species 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N alpha-Thujaplicin Natural products CC(C)C=1C=CC=CC(=O)C=1O TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010045569 atelocollagen Proteins 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034391 chronic adult periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N dimethylamino acetate Chemical compound CN(C)OC(C)=O PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940091249 fluoride supplement Drugs 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930007845 β-thujaplicin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
技 術 分 野
本発明は、新規なペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにその用途に関する。
背 景 技 術
多くの歯周病は歯周局所の常在微生物によって惹起される一種の感染症と考えられている。その中でも、特にグラム陰性嫌気性桿菌のポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｂｖａｌｉｓ，以下「Ｐ．ジンジバリス」と略す。）が成人性歯周炎、急速進行性歯周炎において最も重要な病因菌であることが明かにされている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，１５，８５−９３，１９８８，同３１６−３２３，１９８８，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．，６３，４４１−４５１，１９８４）。近年、Ｐ．ジンジバリスが産生するプロテアーゼ群が、コラーゲンをはじめとする歯周組織成分や生体防御系に関与する血清蛋白質を分解することが知られ、Ｐ．ジンジバリスの病原性と深く関係していることが明らかにされている（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｄ．：Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｐｅｃｉｅｓ Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ Ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｈａｈ Ｈ．Ｎ．，Ｍａｙｒｒａｎｄ Ｄ．ａｎｄ Ｇｅｎｃｏ Ｒ．Ｊ．，ｐｐ２２７−２４３，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｏｋｙｏ，１９９３）。例えば、Ｐ．ジンジバリスが産生するトリプシン様プロテアーゼ活性を有する蛋白質分解酵素であるリジル−ジンジパイン（Ｌｙｓ−ｇｉｎｇｉｐａｉｎ，以下「ＫＧＰ」と略すことがある。）は、高分子キニノーゲンやフィブリノーゲンに対して高い分解活性を有することが知られ、歯周病の発現や歯周組織の破壊に関与するものと考えられている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，４０６−４１１，１９９４）。
従来より、歯周病の予防及び治療には細菌の生育を阻害するような薬剤、例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン等の抗生物質、カミツレチンキ、ラタニアチンキ等の天然物、シクロヘキサジン、トラネキサム酸等が利用されている。しかしながら、これらの薬剤には安全性に問題があったり、不快臭を伴う等の種々の問題が残されている。また、特開平５−９７７０８号公報にはＡＴＰａｓｅ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤等を有効成分とする歯周病治療剤が開示されているが、該治療剤の抗歯周病効果は満足のいくものではなかった。
一方、特許第２５２９８２５号公報には、種々のペプチダーゼ基質類似体が広く記載されているが、本発明化合物のようなグルタミン酸−リジン誘導体を基本骨格とするペプチド誘導体については何ら例示されておらず、ＫＧＰに選択特異的な阻害作用を有する化合物については全く記載が無く、又歯周病治療に有用な化合物についても全く記載が無い。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、リジル−ジンジパインを強力かつ選択的に阻害する活性を有する新規化合物及びその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規なリジル−ジンジパイン阻害剤及び歯周病用薬剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規な口腔用組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、歯周病の新規な予防方法又は治療方法を提供することにある。
本発明の更に他の目的及び特徴は、以下の記載により明らかにされるであろう。
本発明は、以下のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにその用途を提供するものである。
１．一般式（Ｉ）
［式中、Ｘは−ＣＨＯＨ−又は−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子又は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ３は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいピペラジニル基、又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はアリール基を有してもよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ５は保護基で保護されていてもよいα−アミノ酸のＲ基側鎖を示し、Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）で表される基を示す。ｍは０又は１を示し、ｎは２〜６の整数を示す。］で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
２．ｎが４である上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
３．Ｘが−ＣＯ−である上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
４．Ｒ１及びＲ２が、同一又は相異なって、水素原子又は低級アルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ３が置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基である上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
５．Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換基として低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基、又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基としてアミノ基又は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はフェニル基を有してもよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ６が水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はフェネチル基を示す）で表される基を示し、ｎが４を示す上記項４に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
６．ｍが０を示し、Ｒ６が水酸基又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって低級アルキル基又はフェネチル基を示すか、或いは一方が水素原子で他の一方がフェネチル基を示す）で表される基を示す上記項５に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
７．ｍが１を示し、Ｒ５がイソブチル基、保護基で保護されていてもよいカルバモイルメチル基、保護基で保護されていてもよい２−カルボキシエチル基、保護基で保護されていてもよい４−アミノブチル基、又はベンジル基を示し、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、低級アルキル基を示す）で表される基を示す上記項５に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
８．Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基を示し、Ｒ５がイソブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、４−アミノブチル基又はベンジル基を示し、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はメチル基を示す）で表される基を示し、ｍが１を示し、ｎが４を示す上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
９．Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、（２−アミノエチル）アミノ基、ピペラジニル基、１，１−ジメチルヒドラジノ基又は１−メチル−１−フェニルヒドラジノ基を示し、Ｒ６がｎ−プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基又はフェネチルアミノ基を示し、ｍが０を示し、ｎが４を示す上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
１０．一般式（Ｉ）
［式中、Ｘは−ＣＨＯＨ−又は−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子又は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ３は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいピペラジニル基、又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はアリール基を有してもよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ５は保護基で保護されていてもよいα−アミノ酸のＲ基側鎖を示し、Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）で表される基を示す。ｍは０又は１を示し、ｎは２〜６の整数を示す。］で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉ）で示される製造方法。
（ｉ）一般式（ＩＩ）
（式中、ｎは前記に同じ。Ｒ１ａは水素原子又は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ２ａは置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ６ａは低級アルコキシ基を示す。）で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は前記に同じ。Ｒ４ａは水酸基又は低級アルコキシ基を示す。）で表される化合物を、縮合反応させることによる、一般式（Ｉ−ａ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ及びｎは前記に同じ。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１１．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｉ）で示される製造方法。
（ｉｉ）上記一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物を、塩基で加水分解することによる、一般式（Ｉ−ｂ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ及びｎは前記に同じ。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１２．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｉｉ）で示される製造方法。
（ｉｉｉ）上記一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と、一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ５及びｍは前記に同じ。Ｒ６ｂは水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は前記に同じ。）を示す。但し、ｍが０の場合、Ｒ６ｂは水酸基ではない。）で表される化合物を、縮合反応させることによる、一般式（Ｉ−ｃ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６ｂ、ｍ及びｎは前記に同じ。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１３．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｖ）で示される製造方法。
（ｉｖ）上記一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表される化合物を、酸化することによる、一般式（Ｉ−ｄ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１４．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｖ）で示される製造方法。
（ｖ）上記一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）で表される化合物を、酸処理することによる、一般式（Ｉ−ｅ）
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１５．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｖｉ）で示される製造方法。
（ｖｉ）一般式（Ｉ−ｆ）
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。Ｒ４ｂは水酸基又は低級アルコキシ基を示す。）で表される化合物を、低級アルコール、置換基を有してもよいピペラジン又はＮＨＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記に同じ。）で表されるアミン類と縮合反応させることによる、一般式（Ｉ−ｇ）
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。Ｒ４ｃは、低級アルコキシ基、置換基を有してもよいピペラジニル基又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記に同じ。）を示す。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１６．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｖｉｉ）で示される製造方法。
（ｖｉｉ）一般式（Ｉ−ｈ）
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。）で表される化合物を、置換オキシカルボニル基の導入試薬を用いて、アミノ基を保護することによる、一般式（Ｉ−ｉ）
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。Ｒ２ｂは置換オキシカルボニル基を示す。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１７．上記項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とするリジル−ジンジパインの阻害剤。
１８．上記項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする歯周病用薬剤。
１９．上記項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する口腔用組成物。
２０．ヒトを含む哺乳動物に、上記項１７に記載のリジル−ジンジパインの阻害剤の有効量を投与する歯周病の予防方法。
２１．ヒトを含む哺乳動物に、上記項１８に記載の歯周病用薬剤の有効量を投与する歯周病の予防方法。
２２．ヒトを含む哺乳動物に、上記項１９に記載の口腔用組成物の有効量を投与する歯周病の予防方法。
２３．歯周病を有するヒトを含む哺乳動物に、上記項１７に記載のリジル−ジンジパインの阻害剤の有効量を投与する歯周病の治療方法。
２４．歯周病を有するヒトを含む哺乳動物に、上記項１８に記載の歯周病用薬剤の有効量を投与する歯周病の治療方法。
２５．歯周病を有するヒトを含む哺乳動物に、上記項１９に記載の口腔用組成物の有効量を投与する歯周病の治療方法。
２６．上記項１７に記載のリジル−ジンジパイン阻害剤の製造のための上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の使用。
２７．上記項１８に記載の歯周病用薬剤の製造のための上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の使用。
２８．上記項１９に記載の口腔用組成物の製造のための上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の使用。
本発明者は、歯周病の発生と進行にＰ．ジンジバリスが密接に関与していること、Ｐ．ジンジバリスの歯周病に関与する成分には蛋白質分解酵素であるＫＧＰが寄与していることに着目し、有効な歯周病の予防剤及び治療剤を得るべく鋭意研究を重ねた。その結果、ＫＧＰを強力かつ選択的に阻害する新規なペプチド誘導体が歯周病の予防剤及び治療剤として、有効性が高いことを見出した。本発明は、かかる新知見に基づき、更に種々検討を重ねて、完成されたものである。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で示される置換オキシカルボニル基としては、生体及び合成反応に影響しないものであれば特に限定されないが、通常利用されるアミノ基の保護基が適当である。例えば、置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基（略称：Ｃｂｚ）；ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−エトキシベンジルオキシカルボニル基等の置換基として炭素数１〜４の低級アルコキシ基を１又は２個有するベンジルオキシカルボニル基；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の置換基としてニトロ基を１又は２個有するベンジルオキシカルボニル基；ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基等の置換基としてハロゲン原子を１又は２個有するベンジルオキシカルボニル基；ジフェニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。これらの内、好ましいものは、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等である。
置換基を有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（略称：Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよい炭素数２〜７の直鎖又は分枝状の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。これらの内、好ましいものは、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基等である。
Ｒ１、Ｒ２で示される置換オキシカルボニル基としては、好ましくは置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくは低級アルキルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。
Ｒ３で示される置換オキシカルボニル基としては、好ましくは置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくは置換基として低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を１又は２個有してもよいベンジルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）である。
Ｒ４で表される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基が挙げられ、好ましくはｔ−ブトキシ基である。
Ｒ４の置換基を有していてもよいピペラジニル基としては、例えば、ピペラジニル基；Ｎ−メチルピペラジニル基、Ｎ−エチルピペラジニル基、Ｎ−ｔ−ブチルピペラジニル基等の置換基として炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の低級アルキル基を有するピペラジニル基；Ｎ−メトキシカルボニルピペラジニル基、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジニル基、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル基等の置換基として炭素数２〜５の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボニル基を有するピペラジニル基；Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペラジニル基等が挙げられ、好ましくは置換基として低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基であり、より好ましくはピペラジニル基、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル基である。
Ｒ７、Ｒ８の置換基を有してもよい低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、エトキシカルボニルアミノエチル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基等の置換基としてアミノ基又は炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニルアミノ基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基が挙げられ、好ましくは置換基としてアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、アミノエチル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基である。
Ｒ７、Ｒ８の置換基として低級アルキル基又はアリール基を有してもよいアミノ基としては、例えば、アミノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基等の炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の低級アルキル基を１又は２個有するアミノ基；フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは置換基として低級アルキル基又はフェニル基を有してもよいアミノ基であり、より好ましくはアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基である。
Ｒ５の「保護基で保護されていてもよいα−アミノ酸のＲ基側鎖」のＲ基側鎖とは、α−アミノ酸のα−炭素原子に結合している特徴的側鎖又は残基のことである。例えば、グリシンに対するＲ基側鎖とは水素であり、アラニンに対してはメチル基、バリンに対してはイソプロピルである。本願において、α−アミノ酸のＲ基側鎖は、天然に知られているα−アミノ酸に対応するものであれば何れでもよく、例えば、水素原子（グリシンに対応）、メチル基（アラニンに対応）、イソプロピル基（バリンに対応）、ｎ−ブチル基（ノルロイシンに対応）、イソブチル基（ロイシンに対応）、１−メチルプロピル基（イソロイシンに対応）、ヒドロキシメチル基（セリンに対応）、１−ヒドロキシエチル基（スレオニンに対応）、メルカプトメチル基（システインに対応）、２−メチルチオエチル基（メチオニンに対応）、カルバモイルメチル基（アスパラギンに対応）、カルボキシメチル基（アスパラギン酸に対応）、２−カルボキシエチル基（グルタミン酸に対応）、２−カルバモイルエチル基（グルタミンに対応）、４−アミノブチル基（リジンに対応）、ベンジル基（フェニルアラニンに対応）、４−ヒドロキシベンジル基（チロシンに対応）等が挙げられ、好ましくはイソブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、４−アミノブチル基、ベンジル基である。
「保護基で保護されていてもよいα−アミノ酸のＲ基側鎖」の保護基としては、上記Ｒ基側鎖上のアミノ基の保護基として従来公知の保護基であれば特に制限はないが、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ａ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１，ｐｐ２１８−２８７に記載された保護基が適当である。具体的には、上述の置換オキシカルボニル基が挙げられ、好ましくは上述の置換基を有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくは炭素数２〜７の直鎖又は分枝状の低級アルキルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。また、上記Ｒ基側鎖上のカルボキシル基の保護基としては、従来公知のカルボキシル基とエステル又はエーテルを形成するものであれば特に制限はないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、トリクロロエチル等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の置換又は非置換型低級アルキル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル等の置換又は非置換型アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル基；その他、テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロロシリル基等が挙げられ、好ましくは置換又は非置換型アルキル基、または置換又は非置換型アラルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基であり、特に好ましくはｔ−ブチル基である。
Ｒ６の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基である。
Ｒ９及びＲ１０の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基である。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
本発明化合物の内、好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が、同一又は相異なって、水素原子又は低級アルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ３が置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基である化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換基として低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基、又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基としてアミノ基又は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はフェニル基を有してもよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ６が水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はフェネチル基を示す）で表される基であり、ｎが４である化合物である。
また、本発明化合物のうち、ｍが０の場合、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって低級アルキル基を示すか、或いは一方が水素原子で他の一方がフェネチル基を示す）で表される基である化合物が好ましい。
また、本発明化合物の内、ｍが１の場合、Ｒ５がイソブチル基、保護基で保護されていてもよいカルバモイルメチル基、保護基で保護されていてもよい２−カルボキシエチル基、保護基で保護されていてもよい４−アミノブチル基、ベンジル基であり、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、低級アルキル基を示す）である化合物が特に好ましい。
ｎは、４であるのが好ましい。
Ｘは、−ＣＯ−であるのが好ましい。
本発明化合物として好ましいものを、更に例示する。
（１）一般式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基を示し、Ｒ５がイソブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、４−アミノブチル基又はベンジル基を示し、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はメチル基を示す）で表される基を示し、ｍが１を示し、ｎが４を示す化合物。
（２）一般式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、（２−アミノエチル）アミノ基、ピペラジニル基、１，１−ジメチルヒドラジノ基又は１−メチル−１−フェニルヒドラジノ基を示し、Ｒ６がｎ−プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基又はフェネチルアミノ基を示し、ｍが０を示し、ｎが４を示す化合物。
本発明化合物の薬学的に許容される塩としては、特に制限はなく、薬学的に許容される酸を作用させた酸付加塩が挙げられ、酸としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。更に、本発明化合物又はその薬学的に許容される塩は、水和物に代表される溶媒和物の形であってもよい。
また、本発明化合物を構成するアミノ酸は、Ｌ−体、Ｄ−体のいずれであっても良く、好ましくはＬ−体である。
また、本発明化合物には、それを構成する不斉炭素により、鏡像異性体又はジアステレオ異性体が存在するが、いずれも本発明に包含される。そして、それらは、通常の方法により光学分割して利用しても、異性体混合物のままで利用しても、良い。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、以下の反応工程式に従って製造することができる。
＜反応工程式１＞
（各式中、Ｒ３、ｎは前記に同じ。Ｒ１ａは水素原子又は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ２ａは置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ４ａは水酸基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ６ａは低級アルコキシ基を示す。）。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａで示される置換オキシカルボニル基としては、上述のＲ１、Ｒ２で示された置換オキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａで示される置換オキシカルボニル基は、合成反応の都合上、Ｒ３と相違することが好ましい。Ｒ４ａで示される低級アルコキシ基としては、上述のＲ４で示された低級アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ６ａで表される低級アルコキシ基としては、上述のＲ６で示された低級アルコキシ基が挙げられる。
工程（ｉ）：一般式（ＩＩ）で表される公知化合物（例えば、国際公開ＷＯ９８／５０４２０号公報参照）と一般式（ＩＩＩ）で表される公知化合物を、好ましくは適当な溶媒中、縮合反応させることにより、一般式（Ｉ−ａ）で表される本発明化合物を合成することができる。
上記縮合反応としては、公知の方法を用いることができ、例えば、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いる方法又はそれらの縮合剤に更に添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等）を加える方法、イソブチルクロロフォルメート等を用いた混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法等を用いることができる。これらの反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、縮合剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、添加剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量である。反応時間は０．３〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜２０時間程度である。また、反応温度は−１０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次工程に用いることができる。
工程（ｉｉ）：一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物を、好ましくは適当な溶媒中、適当な塩基を用いて加水分解することにより、一般式（Ｉ−ｂ）で表される本発明化合物を得ることができる。反応に用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は−２０〜５０℃程度であり、好ましくは０〜４０℃程度である。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン等が例示でき、これらは単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物に対して、０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量である。反応時間は０．３〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜２０時間程度である。また、反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次の工程に用いることができる。
＜反応工程式２＞
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、ｎ、ｍは前記に同じ。Ｒ６ｂは水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は前記に同じ。）を示す。但し、ｍが０の場合、Ｒ６ｂは水酸基ではない。）。
Ｒ６ｂで表される低級アルコキシ基としては、上述のＲ６で示された低級アルコキシ基が挙げられる。
工程（ｉｉｉ）：反応工程式１で得られた一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される公知化合物を、好ましくは適当な溶媒中、縮合反応させることにより、一般式（Ｉ−ｃ）で表される本発明化合物を合成することができる。
上記縮合反応としては、公知の方法を用いることができ、例えば、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いる方法又はそれらの縮合剤に更に添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等）を加える方法、イソブチルクロロフォルメート等を用いた混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法等を用いることができる。これらの反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して、０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量である。反応時間は０．３〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜２０時間程度である。また、反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次工程に用いることができる。
＜反応工程式３＞
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍは前記に同じ。）。
工程（ｉｖ）：上記反応工程式１及び２において得られた一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表される化合物を、好ましくは適当な溶媒中で、酸化反応を行い、一般式（Ｉ−ｄ）で表される本発明化合物を合成することができる。
本酸化反応としては、公知の方法が用いられ、例えば、デスマーチン試薬を用いるデスマーチン酸化、ジメチルスルフォキシド−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩−ジクロロ酢酸を用いる改良モファット酸化等の方法が用いられる。反応に用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表される化合物に対して、０．３〜１００倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量である。反応時間は０．１〜１００時間程度であり、好ましくは、０．２〜５０時間である。反応温度は−２０〜１００℃程度であり、好ましくは０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次工程に用いることができる。
＜反応工程式４＞
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍは前記に同じ。）。
工程（ｖ）：一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）で表される化合物を、適当な溶媒中あるいは無溶媒で、酸で処理することにより、一般式（Ｉ−ｅ）で表される本発明化合物が得られる。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどが例示できる。酸としては例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が例示できる。反応に用いる酸の量は１〜１０００倍モル量程度で好ましくは１〜１００倍モル量である。反応時間は０．５〜５時間である。反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは０〜３０℃である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ４が低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいピペラジニル基又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はアリール基を有してもよいアミノ基を示す）である化合物は、下記反応工程式５に従って製造することができる。
＜反応工程式５＞
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍは前記に同じ。Ｒ４ｂは水酸基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ４ｃは低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいピペラジニル基又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記に同じ。）を示す。）。
工程（ｖｉ）：本発明化合物の内、Ｒ４が水酸基である化合物（Ｉ−ｆ）を、低級アルコール、置換基を有していてもよいピペラジン又はＮＨＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記に同じ。）で表されるアミン類と、無溶媒又は適当な溶媒中で、縮合剤を用いて反応させることにより、一般式（Ｉ−ｇ）で表される本発明化合物を合成することができる。
上記縮合反応としては、公知の方法を用いることができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いる方法又はそれらの縮合剤に更に添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等）を加える方法、イソブチルクロロフォルメート等を用いた混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法等を用いることができる。これらの反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（Ｉ−ｆ）で表される化合物に対して、低級アルコール、ピペラジン類又はアミン類は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、縮合剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、添加剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量である。反応時間は０．１〜１００時間程度であり、好ましくは０．３〜２０時間程度である。また、反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が置換オキシカルボニル基である化合物は、下記反応工程式６に従って製造することもできる。
＜反応工程式６＞
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍは前記に同じ。Ｒ２ｂは置換オキシカルボニル基を示す。）。
工程（ｖｉｉ）：本発明化合物の内、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ｈ）を、好ましくは適当な溶媒中で、公知の置換オキシカルボニル基の導入試薬を用いて、アミノ基を保護することにより、一般式（Ｉ−ｉ）で表される本発明化合物を得ることができる。
上記導入試薬としては、アミノ基の保護に用いられる公知のものであれば特に制限が無く、例えば、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、塩化−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。保護基導入試薬の量としては、一般式（Ｉ−ｈ）で表される化合物に対して、１〜１００倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量である。反応時間は０．１〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜５０時間程度である。また、反応温度は−２０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。本工程で得られた化合物（Ｉ−ｉ）は、単離して、又は単離することなく前記反応工程式３〜５に用いることができる。
上記各方法により得られる本発明化合物及び各化合物は再結晶、蒸留、各種カラムクロマトグラフィー等の合成化学上の通常用いられる分離精製手段によって精製可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩は、歯周病の発生と進行に密接に関与しているＰ．ジンジバリスが産生する蛋白質分解酵素であるＫＧＰを強力かつ選択的に阻害する。また、本発明ペプチド誘導体は、その構成成分が天然に存在している安全性の高いアミノ酸又はその誘導体より成ることから生体代謝産物も含めて、極めて安全性が高いと考えられる。
よって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩は、これを有効成分とするリジル−ジンジパイン阻害剤及び歯周病用薬剤として有用である。ここで、リジル−ジンジパイン阻害剤及び歯周病用薬剤は、いずれも、歯周病の予防剤及び治療剤として使用できる。
また、一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩は、これと薬学的に許容される担体を含有する口腔用組成物としても有用である。例えば、本発明ペプチド誘導体又はその薬学的に許容される塩は薬学的に許容される担体と配合し、口腔用ゲル製剤、口腔用粘膜付着性軟膏、口腔パスタ、歯周ポケット挿入剤、歯肉付着製剤などの口腔用製剤又は歯磨、洗口液、チューインガム、タブレット、キャンデー、トローチなどの口腔衛生剤として投与することができる。ここで、口腔組成物は、歯周病の予防剤及び治療剤として使用できる。
薬学的に許容される担体としては、その剤形に応じた通常使用される適宜な成分を使用することができ、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、流動パラフィン、白色ワセリン、プラチナベース、オイドラジットＬ、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、プルラン、トラガント、キサンタンガム、キトサン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリメタアクリル酸、メタアクリル酸エチル、ジメチルアミノアセテート、酢酸セルロース、コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、グリセリン、トリアセチン、マクロゴール４００、ポリソルベート６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、パラオキシ安息香酸ブチル、エタノール、セタノール、モノステアリン酸グリセリン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、カラギーナン、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ヒノキチオール、アラントイン、グリチルリチン、アラビアゴム、デンプン、コーンスターチ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、メントール、ユーカリ油、ペッパーミント、スペアミント、色素、香料、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムのフッ化物、塩化リゾチーム、アズレン等の抗炎症剤、塩化ナトリウム等の通常使用される成分を適宜配合することができる。
本発明ペプチド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するリジル−ジンジパイン阻害剤、歯周病用薬剤及び口腔用組成物を、ヒトを含む哺乳動物に投与する方法としては、有効成分０．００１重量％以上、好ましくは０．０１〜２０重量％を含有する製剤の適量を、通常１日１回以上挿入、塗布、洗浄等に使用すればよい。
本発明のリジル−ジンジパイン阻害剤、歯周病用薬剤及び口腔用組成物を治療剤として使用する場合の使用量としては、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択できる。ヒトの場合、通常、有効成分とする本発明化合物の量が、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１００ｍｇであり、好ましくは０．００５〜１０ｍｇである。
また、本発明のリジル−ジンジパイン阻害剤、歯周病用薬剤及び口腔用組成物を予防剤として使用する場合の使用量としては、用法、年齢、性別その他の条件により適宜選択できる。ヒトの場合、通常、有効成分とする本発明化合物の量が、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１００ｍｇであり、好ましくは０．００５〜１０ｍｇである。
発明を実施するための好ましい形態
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。尚、各例において、Ｍｅはメチル基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を、ｔＢｕはｔ−ブチル基を、Ｐｈはフェニル基を、それぞれ示す。
実施例１
下記式の化合物を合成した。
国際公開ＷＯ９８／５０４２０号公報記載の方法に準じて製造された公知化合物である（３Ｓ）−７−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−ヒドロキシ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（Ｃｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ）２１ｇ（４９．４７ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１０：１）の混合溶液１０００ｍｌに１０％パラジウム−炭素４ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて、３時間４５分間攪拌し、ベンジルオキシカルボニル基を脱保護した。反応終了後、不溶物を濾去した。濾液を濃縮後、単離精製することなく、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、以下同じ）５２５ｍｌに溶解した。この溶液に氷冷下、カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステル（Ｃｂｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ）２０ｇ（５９．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８．７ｇ（６４．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１１．４ｇ（５９．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン１３．５ｇ（１３３．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応終了後、１０％クエン酸水溶液を加え、ｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２〜１：１）で分離精製し、標記化合物のジアステレオ混合物１８．３ｇ（収率６０％）を白色粉体として得た。以下に物性値を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６７（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０−７．２５（６Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），５．６９（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．５３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｍ），４．１１−３．９６（３Ｈ，ｍ），３．６１（０．９Ｈ，ｓ），３．５６（２．１Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．０６（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１０１〜１０３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
下記式の化合物を合成した。
実施例１で得られた化合物３．５３ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン、以下同じ）溶液１００ｍｌに水酸化リチウム一水和物２７０ｍｇ（６．４３ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍｌを氷冷下で加え、１時間撹拌し、次いで、室温にて３０分間攪拌した。反応終了後、減圧下、濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加えて、ｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、標記化合物３．５ｇ（収率１００％）を白色粉末として得た。以下に物性値を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９−７．３１（７Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｍ），５．３８（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２６（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．０４−３．８５（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９０−０．９０（８Ｈ，ｍ），１．４０−１．３６（１８Ｈ，ｓ ｘ ２）。
ｍ．ｐ．：４８〜５０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（−））：ｍ／ｚ ５９４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３
下記式の化合物を合成した。
実施例２で得られた化合物２５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液５ｍｌに氷冷下、フェニルアラニンＮ，Ｎ−ジメチルアミド塩酸塩９４ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン４６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、１０％クエン酸水溶液を加え、ｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝５：５：１）にて分離精製を行い、標記化合物のジアステレオマーを溶出順に９３ｍｇ（収率３１％）、６０ｍｇ（収率２０％）を白色粉体として得た。以下に物性値を示す。
第１溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．２０（１１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），４．０７−３．８５（３Ｈ，ｍ），２．９５−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．７４（６Ｈ，ｓ ｘ ２），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．１１（６Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ ｘ ２）。
ｍ．ｐ．：６８〜７１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７７０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（−））：ｍ／ｚ ７６８（Ｍ−Ｈ）−。
第２溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１−７．１４（１１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．４８−０．８３（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。ｍ．ｐ．：１３２〜１３４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７７０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（−））：ｍ／ｚ ７６８（Ｍ−Ｈ）−。
以下、実施例４〜１１について、実施例３と同様な方法で、各標記化合物を合成した。
実施例４
下記式の化合物を合成し、ジアステレオマーを分離した。
第１溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．３２（６Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．０４−３．８６（３Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、２．８９−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．１６（１０Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：５９〜６１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．３１（５Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８，９．５Ｈｚ），４．１１−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．００（９Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：１５５〜１５７℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７ ＆ ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，８．８Ｈｚ），７．５８−７．２６（７Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ），５．９５ ＆ ５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６，５．８Ｈｚ），５．０５−４．９７（２Ｈ，ｍ），４．８３−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．１４−３．８６（３Ｈ，ｍ），３．０５ ＆ ３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８３ ＆ ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．１５（４Ｈ，ｍ），１．９３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．０９（６Ｈ，ｍ），１．４１−１．３５（２７Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：５８〜６０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ８０８（Ｍ＋Ｈ）＋、８３０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例６
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８ ＆ ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ ＆ ８．０Ｈｚ），７．５３ ＆ ７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２ ＆ ８．０Ｈｚ），７．３５−７．２５（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．６９（２Ｈ，ｍ），５．８６ ＆ ５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６ ＆ ６．０Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０４−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．０２ ＆ ２．９８（３Ｈ，ｓ），２．８０ ＆ ２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．２０（３Ｈ，ｍ），１．９０−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：８８〜９１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３７（Ｍ＋Ｈ）＋、７５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例７
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７ ＆ ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３ ＆ ８．０Ｈｚ），７．５７−７．２４（７Ｈ，ｍ），６．７８−６．６３（２Ｈ，ｍ），５．９５ ＆ ５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０７−４．９６（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．１２−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．０３ ＆ ３．００（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８３ ＆ ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９３−０．９９（１４Ｈ，ｍ），１．３５−１．３８（２７Ｈ，ｓ ｘ ３）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ８５１（Ｍ＋Ｈ）＋、８７３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
性状：泡状物質。
実施例８
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４５−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８０−６．６５（１Ｈ，ｍ），５．８３ ＆ ５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１，５．６Ｈｚ），５．０３ ＆ ５．０２（２Ｈ，ｓ），４．１０−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．０６（８Ｈ，ｍ），１．３８ ＆ １．３６ ＆ １．３５（１８Ｈ，ｓ ｘ ２），０．８２ ＆ ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：７３〜７５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例９
下記式の化合物を合成し、ジアステレオマーを分離した。
第１溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６２（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６−７．２７（７Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．１７−４．００（３Ｈ，ｍ），２．９１−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９４−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１５０〜１５３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋、６９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
第２溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．２４（７Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．１３−３．９３（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．８６−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．１２（６Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１４６〜１４７℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋、６９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１０
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．９５−７．１９（１２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．２Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝６．０，１５．２Ｈｚ），４．０４−３．９２（３Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ ｘ ２）。
ｍ．ｐ．：１１１〜１１３℃。
実施例１１
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８１ ＆ ７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４５−７．１５（１２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｍ），５．８６ ＆ ５．７６（１Ｈ，ｍ），５．０１ ＆ ５．０１（２Ｈ，ｓ），４．０７−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．３６ ＆ １．３５ ＆ １．３２（１８Ｈ，ｓ ｘ ２）。
ｍ．ｐ．：８２〜８５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ４がアミド又はヒドラジドである化合物は、以下に示す方法で合成した。
実施例１２
下記式の化合物を合成した。
実施例１０で得られた化合物５．６０ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２００ｍｌ）、メタノール１００ｍｌを加えて、室温にて、３時間２０分間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、ｐＨ＝８とした後、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６５ｇ（１２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）を加えて、室温にて１７時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去したのち、白色結晶４．４２ｇ（収率８４％）を得た。このうち、２ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、氷冷下、水酸化リチウム一水和物１４４ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の水溶液１ｍｌ及びメタノール１ｍｌを氷冷下で加え、室温にて４５分間撹拌した。反応終了後、残渣に１０％クエン酸水溶液を加えて、ｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、１．４ｇ（収率７２％）を泡状物質として得た。このうち、２００ｍｇ（０．３１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に氷冷下、クロロ炭酸イソブチル４３μｌ、Ｎ−メチルモルホリン３７μｌを加えて、１５分間撹拌したのち、２８％アンモニア水３０μｌを加え、さらに３０分間撹拌した。反応終了後、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると標記化合物のジアステレオ混合物１８７ｍｇ（収率９４％）を白色粉体として得た。以下に物性値を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．２１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２（１２．６Ｈ，ｍ），６．８３−６．６７（２Ｈ，ｍ），５．８８（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０３ ＆ ５．０１（２Ｈ，ｓ），４．３８−３．８８（５Ｈ，ｍ），２．９３−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１３８〜１４１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６５０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
以下、実施例１３〜１７について、実施例１２と同様な方法で対応するアミンを用いて、各標記化合物を合成した。
実施例１３
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２２（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．７８−７．１７（１３Ｈ，ｍ），６．８０−６．６６（１Ｈ，ｍ），５．８８ ＆ ５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０８−４．９４（２Ｈ，ｍ），４．３８−３．８６（５Ｈ，ｍ），２．９２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．２９−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９５−０．９８（８Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１４７〜１４９℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６８０（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例１４
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２１（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５８−７．０６（１２Ｈ，ｍ），６．７９−６．６６（１Ｈ，ｍ），５．８５（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８０（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０３−５．０１（２Ｈ，ｍ），４．３４−３．９４（５Ｈ，ｍ），２．９１ ＆ ２．８９（３Ｈ，ｓ），２．７９ ＆ ２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６５６（Ｍ＋Ｈ）＋、６７８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
性状：泡状物質。
実施例１５
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（０．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２１（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８３−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．２１（１２Ｈ，ｍ），６．８１−６．６６（２Ｈ，ｍ），５．９０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．８３（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０２ ＆ ５．０１（２Ｈ，ｓ），４．２９−３．８５（５Ｈ，ｍ），３．０３−２．７５（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１７０〜１７２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１６
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３８−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６０−７．１９（１１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｍ），５．９７−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．０４ ＆ ５．０１（２Ｈ，ｓ），４．３４−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．１９−３．９４（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９４−０．９５（８Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１２３〜１２５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋、６９３（Ｍ＋Ｎａ）＋、７０９（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例１７
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８６（１Ｈ，ｓ），８．３５ ＆ ８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．６２−７．１４（１４Ｈ，ｍ），６．７２（３Ｈ，ｍ），５．８９ ＆ ５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０６−４．９８（２Ｈ，ｍ），４．３４−３．９４（５Ｈ，ｍ），３．０６ ＆ ３．０５（３Ｈ，ｓ），２．９６−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２１（７Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１７０〜１７３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７７１（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例１８
下記式の化合物を合成した。
実施例３で得られた化合物１００ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液３ｍｌにデスマーチン試薬８３ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応終了後、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、５分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で分離精製し、標記化合物５６ｍｇ（収率５６％）を白色粉体として得た。以下に物性値を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６−７．１７（１０Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，８．３Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．８Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．７Ｈｚ），２．８８−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．１５（６Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１０２〜１０４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７６８（Ｍ＋Ｈ）＋、８０６（Ｍ＋Ｋ）＋。
以下、実施例１９〜３３までは、実施例１８と同様な方法で、各標記化合物を合成した。
実施例１９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９−７．２６（５Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９４−１．１９（１１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：１１９〜１２２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３４（Ｍ＋Ｈ）＋、７５６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．２７（５Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．９２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．１６（４Ｈ，ｍ），１．９９−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．３９（１８Ｈ，ｓ ｘ２），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１２７〜１３０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ８０６（Ｍ＋Ｈ）＋、８２８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６−７．３２（６Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｍ），５．０２−４．９５（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．４Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１５．２Ｈｚ），２．２３−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．２０（５Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１２２〜１２４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３５（Ｍ＋Ｈ）＋、７５７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．２５（５Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．９８−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．８３（４Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．９９−０．８０（１４Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３６（１８Ｈ，ｓ ｘ２）。ｍ．ｐ．：１５２〜１５５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ８４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５−７．３１（５Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９２−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．９２−１．１６（１０Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：１３１〜１３３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６７３（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例２４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５８（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０−７．２５（７Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ．ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９５−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１３４〜１３６℃。
実施例２５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６−７．２１（１０Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９６−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．２，１４．９Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．６Ｈｚ），２．９２−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９１−１．１５（８Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１３０〜１３２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．１６（１０Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．９３−１．０８（８Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１４８〜１５０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１−７．２４（１２Ｈ，ｍ），６．７７−６．７０（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０２−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，１２．７Ｈｚ），４．１２−４．０４（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１９３〜１９５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６６４（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３−７．１８（１１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ）５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．１１−３．９８（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．２１−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．１７（５Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１８９〜１９２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．２２（１０Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０５−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．００（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ ｓ），２．９３−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．２３（５Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：９８〜１０１℃。
実施例３０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４５−７．１８（１１Ｈ，ｍ），６．８１−６．７５（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０８−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．１１−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．１６−２．７５（６Ｈ，ｍ），２．２１−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．１０（５Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１５７〜１５９℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７６９（Ｍ＋Ｈ）＋、７９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．３３−８．３１（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９−７．２２（１０Ｈ，ｍ），６．８０−６．６６（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０５−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，１５．６Ｈｚ），４．１３−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．１８（８Ｈ，ｍ），２．９５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：６０〜６５℃。
実施例３２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．２０（１１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２０−４．８５（３Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．２０（６Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９８−０．９８（８Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
性状：泡状物質。
実施例３３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８８（１Ｈ，ｓ），９．２８−９．１４（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７−７．１５（１３Ｈ，ｍ），６．８３−６．６５（３Ｈ，ｍ），５．０４ ＆ ５．０２（２Ｈ，ｓ），４．９８−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．４，１１．５Ｈｚ），４．１３−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．５６−１．２４（５Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１４７〜１５０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３１（Ｍ＋Ｈ）＋、７５３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３４
下記式の化合物を合成した。
実施例１８で得られた化合物４０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液２ｍｌを加えて、室温にて２時間攪拌した。反応液に無水エーテル２０ｍｌを加えると白色沈殿を生じた。これを瀘取し、沈殿物を無水エーテルで洗浄し、標記化合物２３ｍｇ（収率６５％）を白色粉体として得た。以下に物性値を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７３（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５−７．１５（１０Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．９５−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．６，１３．９Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．０７（６Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１３０〜１３２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下、実施例３５〜４９について、対応する実施例１９〜３３で得られた化合物を用いて、実施例３４と同様な方法で、各標記化合物を合成した。
実施例３５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８２（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１０−４．８７（３Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．２，１０．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．００−１．１３（１１Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８２（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．２１（４Ｈ，ｍ），１．９８−１．３４（１０Ｈ，ｍ）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２ ＆ ８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５，７．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９１（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．２５（７Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１２−４．９０（３Ｈ，ｍ），４．１５−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．０７−１．１６（８Ｈ，ｍ）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８（６Ｈ，ｍ），７．４７−７．２８（７Ｈ，ｍ），５．０５−４．９０（３Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．７４（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．２０（１４Ｈ，ｍ）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７４（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９３−１．３０（１０Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：１７３〜１７５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１３（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），８．４９−８．４７（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０−７．２８（７Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．０９−５．００（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．１３−４．０５（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．９５−１．２９（８Ｈ，ｍ）。ｍ．ｐ．：１７２〜１７５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。
実施例４１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７６（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．２２（１０Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．９７−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．６，１４．９Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．８，８．５Ｈｚ），２．７６−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．９４−１．２２（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１７２〜１７４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８６−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１−７．１９（１０Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９７−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ），２．５３−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．９４−１．１８（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１４８〜１５１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９３−７．７４（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７−７．２４（１１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０３−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，１４．９Ｈｚ），４．１３−４．００（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３０−１．１９（１０Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１８３〜１８５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８８（３Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．２２（１０Ｈ，ｍ），５．０４−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，１５．０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，８．６Ｈｚ），２．８２−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．２５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．１３（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１５７〜１５９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８７（３Ｈ ｍ），７．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６−７．２２（１０Ｈ，ｍ），５．０４−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．０，１４．５Ｈｚ），４．１０−４．０６（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９１−１．２４（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１３７〜１４０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．００（３Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６−７．２４（１０Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．１０−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．６，１５．４Ｈｚ），４．１１−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．２７（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．２０（６Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１８０〜１８５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），ｍ），７．９１（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６−７．１９（１０Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０９−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，１５．４Ｈｚ），４．０８−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．１７−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．０５（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１６８〜１７１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８７（３Ｈ ｂｒｓ），７．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６−７．２２（１０Ｈ，ｍ），５．０４−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．０６（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９１−１．２４（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１３１〜１３３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９０（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３７−８．３２（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．６２（３Ｈ ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０−７．１０（１３Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．０３−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，１５．２Ｈｚ），４．１３−４．００（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．２５（６Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１５３〜１５５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
製剤例１ 口腔用軟膏剤
実施例１の本発明化合物１ １．０
白色ワセリン １０
ポリアクリル酸ナトリウム ３．０
流動パラフィン 残 量
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で口腔用軟膏剤を調製した。
製剤例２ 歯磨剤
第２リン酸カルシウム ４２
グリセリン １９
カラギーナン ０．９
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
サッカリン １．０
実施例１２の本発明化合物１２ １．０
パラオキシ安息香酸ブチル ０．００５
香料 １．０
水 残 量
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で歯磨剤を調製した。
製剤例３ トローチ剤
アラビアゴム ６．０
ブドウ糖 ７２．０
乳糖 １９．０
実施例３４の本発明化合物３４ １．５
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７
香料 １．０
水 残 量
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合でトローチ剤を調製した。
製剤例４ チューインガム
酢酸ビニル樹脂 ２０．０
ポリイソブチレン ３．０
炭酸カルシウム ２．０
ソルビトール ５５．０
マンニトール １５．０
実施例３９の本発明化合物３９ ４．０
香料 １．０
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合でチューインガムを調製した。
製剤例５ 含嗽剤
エタノール ２０．０
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ３．０
ポリエチレングリコール ２．０
グリセリン １０．０
サッカリンナトリウム ０．０２
実施例４３の本発明化合物４３ ０．５
香料 ０．２
水 残 量
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で含嗽剤を調製した。
製剤例６ 洗口剤
エタノール ３０．０
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンラウレート １．０
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油 ０．５
水酸化ナトリウム ０．０５
サッカリンナトリウム ０．０５
実施例４６の本発明化合物４６ ０．５
香料 ０．５
水 残 量
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で洗口剤を調製した。
試験例１ ＫＧＰに対する阻害活性の測定
リジル−ジンジパイン（ＫＧＰ）に対する阻害活性の測定は，Ｚ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＭＣＡを基質として、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８年，１２３巻，３０５−３１２記載の方法に従って行った。具体的には、５０ｍＭのＬ−システインを１００μｌ、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）を２００μｌ、０．０５％「Ｂｒｉｊ３５」（商品名、アルドリッチ社製、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル）を含む１２．３ｎＭのＫＧＰ溶液を２０μｌ、蒸留水８０μｌ、及び本発明化合物のジメチルスルホキシド溶液１００μｌを混合し、３７℃で５分間プレインキュベーションした。その後、２０μＭのＺ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＭＣＡを含む０．１％ジメチルスルホキシド溶液５００μｌを加え、４０℃で１０分間インキュベートした。その後、１０ｍＭのヨードアセトアミドを含む酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）を加えて酵素反応を停止させ、３８０ｎｍで励起される４６０ｎｍの蛍光強度（Ｆ）を測定した。対照として、本発明化合物を含まないジメチルスルホキシド溶液１００μｌを化合物溶液の代わりに加え、同様に蛍光強度（Ｆ０）を測定した。酵素阻害活性（％）は、下記式によって算出した。
酵素阻害活性（％）＝［１−（Ｆ／Ｆ０）］×１００
また、比較酵素として、アルグ−ジンジパイン（Ａｒｇ−ｇｉｎｇｉｐａｉｎ，以下「ＲＧＰ」と略す。）を用い、これに対する阻害活性の測定を、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＭＣＡを基質として、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４年，２６９巻，２１３７１−２１３７８記載の方法に従って、上記と同様に行った。
本願化合物のＫＧＰ及びＲＧＰに対する酵素阻害活性を、表１に示す。
表１より、本発明化合物は、特異的に且つ高活性でＫＧＰの酵素活性を阻害することが判る。
本発明化合物は、グラム陰性嫌気性桿菌のポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｂｖａｌｉｓ）が産生するリジン−ジンジパイン（ＫＧＰ）の活性を特異的かつ高活性に阻害することにより、例えば、歯周病の予防薬又は治療薬として有用である。
本発明は、新規なペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにその用途に関する。
背 景 技 術
多くの歯周病は歯周局所の常在微生物によって惹起される一種の感染症と考えられている。その中でも、特にグラム陰性嫌気性桿菌のポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｂｖａｌｉｓ，以下「Ｐ．ジンジバリス」と略す。）が成人性歯周炎、急速進行性歯周炎において最も重要な病因菌であることが明かにされている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，１５，８５−９３，１９８８，同３１６−３２３，１９８８，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．，６３，４４１−４５１，１９８４）。近年、Ｐ．ジンジバリスが産生するプロテアーゼ群が、コラーゲンをはじめとする歯周組織成分や生体防御系に関与する血清蛋白質を分解することが知られ、Ｐ．ジンジバリスの病原性と深く関係していることが明らかにされている（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｄ．：Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｐｅｃｉｅｓ Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ Ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｈａｈ Ｈ．Ｎ．，Ｍａｙｒｒａｎｄ Ｄ．ａｎｄ Ｇｅｎｃｏ Ｒ．Ｊ．，ｐｐ２２７−２４３，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｏｋｙｏ，１９９３）。例えば、Ｐ．ジンジバリスが産生するトリプシン様プロテアーゼ活性を有する蛋白質分解酵素であるリジル−ジンジパイン（Ｌｙｓ−ｇｉｎｇｉｐａｉｎ，以下「ＫＧＰ」と略すことがある。）は、高分子キニノーゲンやフィブリノーゲンに対して高い分解活性を有することが知られ、歯周病の発現や歯周組織の破壊に関与するものと考えられている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，４０６−４１１，１９９４）。
従来より、歯周病の予防及び治療には細菌の生育を阻害するような薬剤、例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン等の抗生物質、カミツレチンキ、ラタニアチンキ等の天然物、シクロヘキサジン、トラネキサム酸等が利用されている。しかしながら、これらの薬剤には安全性に問題があったり、不快臭を伴う等の種々の問題が残されている。また、特開平５−９７７０８号公報にはＡＴＰａｓｅ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤等を有効成分とする歯周病治療剤が開示されているが、該治療剤の抗歯周病効果は満足のいくものではなかった。
一方、特許第２５２９８２５号公報には、種々のペプチダーゼ基質類似体が広く記載されているが、本発明化合物のようなグルタミン酸−リジン誘導体を基本骨格とするペプチド誘導体については何ら例示されておらず、ＫＧＰに選択特異的な阻害作用を有する化合物については全く記載が無く、又歯周病治療に有用な化合物についても全く記載が無い。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、リジル−ジンジパインを強力かつ選択的に阻害する活性を有する新規化合物及びその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規なリジル−ジンジパイン阻害剤及び歯周病用薬剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規な口腔用組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、歯周病の新規な予防方法又は治療方法を提供することにある。
本発明の更に他の目的及び特徴は、以下の記載により明らかにされるであろう。
本発明は、以下のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにその用途を提供するものである。
１．一般式（Ｉ）
２．ｎが４である上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
３．Ｘが−ＣＯ−である上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
４．Ｒ１及びＲ２が、同一又は相異なって、水素原子又は低級アルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ３が置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基である上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
５．Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換基として低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基、又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基としてアミノ基又は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はフェニル基を有してもよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ６が水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はフェネチル基を示す）で表される基を示し、ｎが４を示す上記項４に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
６．ｍが０を示し、Ｒ６が水酸基又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって低級アルキル基又はフェネチル基を示すか、或いは一方が水素原子で他の一方がフェネチル基を示す）で表される基を示す上記項５に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
７．ｍが１を示し、Ｒ５がイソブチル基、保護基で保護されていてもよいカルバモイルメチル基、保護基で保護されていてもよい２−カルボキシエチル基、保護基で保護されていてもよい４−アミノブチル基、又はベンジル基を示し、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、低級アルキル基を示す）で表される基を示す上記項５に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
８．Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基を示し、Ｒ５がイソブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、４−アミノブチル基又はベンジル基を示し、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はメチル基を示す）で表される基を示し、ｍが１を示し、ｎが４を示す上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
９．Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、（２−アミノエチル）アミノ基、ピペラジニル基、１，１−ジメチルヒドラジノ基又は１−メチル−１−フェニルヒドラジノ基を示し、Ｒ６がｎ−プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基又はフェネチルアミノ基を示し、ｍが０を示し、ｎが４を示す上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
１０．一般式（Ｉ）
（ｉ）一般式（ＩＩ）
１１．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｉ）で示される製造方法。
（ｉｉ）上記一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物を、塩基で加水分解することによる、一般式（Ｉ−ｂ）
１２．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｉｉ）で示される製造方法。
（ｉｉｉ）上記一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と、一般式（ＩＶ）
１３．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｖ）で示される製造方法。
（ｉｖ）上記一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表される化合物を、酸化することによる、一般式（Ｉ−ｄ）
１４．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｖ）で示される製造方法。
（ｖ）上記一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）で表される化合物を、酸処理することによる、一般式（Ｉ−ｅ）
１５．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｖｉ）で示される製造方法。
（ｖｉ）一般式（Ｉ−ｆ）
１６．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｖｉｉ）で示される製造方法。
（ｖｉｉ）一般式（Ｉ−ｈ）
１７．上記項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とするリジル−ジンジパインの阻害剤。
１８．上記項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする歯周病用薬剤。
１９．上記項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する口腔用組成物。
２０．ヒトを含む哺乳動物に、上記項１７に記載のリジル−ジンジパインの阻害剤の有効量を投与する歯周病の予防方法。
２１．ヒトを含む哺乳動物に、上記項１８に記載の歯周病用薬剤の有効量を投与する歯周病の予防方法。
２２．ヒトを含む哺乳動物に、上記項１９に記載の口腔用組成物の有効量を投与する歯周病の予防方法。
２３．歯周病を有するヒトを含む哺乳動物に、上記項１７に記載のリジル−ジンジパインの阻害剤の有効量を投与する歯周病の治療方法。
２４．歯周病を有するヒトを含む哺乳動物に、上記項１８に記載の歯周病用薬剤の有効量を投与する歯周病の治療方法。
２５．歯周病を有するヒトを含む哺乳動物に、上記項１９に記載の口腔用組成物の有効量を投与する歯周病の治療方法。
２６．上記項１７に記載のリジル−ジンジパイン阻害剤の製造のための上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の使用。
２７．上記項１８に記載の歯周病用薬剤の製造のための上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の使用。
２８．上記項１９に記載の口腔用組成物の製造のための上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の使用。
本発明者は、歯周病の発生と進行にＰ．ジンジバリスが密接に関与していること、Ｐ．ジンジバリスの歯周病に関与する成分には蛋白質分解酵素であるＫＧＰが寄与していることに着目し、有効な歯周病の予防剤及び治療剤を得るべく鋭意研究を重ねた。その結果、ＫＧＰを強力かつ選択的に阻害する新規なペプチド誘導体が歯周病の予防剤及び治療剤として、有効性が高いことを見出した。本発明は、かかる新知見に基づき、更に種々検討を重ねて、完成されたものである。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で示される置換オキシカルボニル基としては、生体及び合成反応に影響しないものであれば特に限定されないが、通常利用されるアミノ基の保護基が適当である。例えば、置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基（略称：Ｃｂｚ）；ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−エトキシベンジルオキシカルボニル基等の置換基として炭素数１〜４の低級アルコキシ基を１又は２個有するベンジルオキシカルボニル基；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の置換基としてニトロ基を１又は２個有するベンジルオキシカルボニル基；ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基等の置換基としてハロゲン原子を１又は２個有するベンジルオキシカルボニル基；ジフェニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。これらの内、好ましいものは、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等である。
置換基を有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（略称：Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよい炭素数２〜７の直鎖又は分枝状の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。これらの内、好ましいものは、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基等である。
Ｒ１、Ｒ２で示される置換オキシカルボニル基としては、好ましくは置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくは低級アルキルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。
Ｒ３で示される置換オキシカルボニル基としては、好ましくは置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくは置換基として低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を１又は２個有してもよいベンジルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）である。
Ｒ４で表される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基が挙げられ、好ましくはｔ−ブトキシ基である。
Ｒ４の置換基を有していてもよいピペラジニル基としては、例えば、ピペラジニル基；Ｎ−メチルピペラジニル基、Ｎ−エチルピペラジニル基、Ｎ−ｔ−ブチルピペラジニル基等の置換基として炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の低級アルキル基を有するピペラジニル基；Ｎ−メトキシカルボニルピペラジニル基、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジニル基、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル基等の置換基として炭素数２〜５の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボニル基を有するピペラジニル基；Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペラジニル基等が挙げられ、好ましくは置換基として低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基であり、より好ましくはピペラジニル基、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル基である。
Ｒ７、Ｒ８の置換基を有してもよい低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、エトキシカルボニルアミノエチル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基等の置換基としてアミノ基又は炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニルアミノ基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基が挙げられ、好ましくは置換基としてアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、アミノエチル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基である。
Ｒ７、Ｒ８の置換基として低級アルキル基又はアリール基を有してもよいアミノ基としては、例えば、アミノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基等の炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の低級アルキル基を１又は２個有するアミノ基；フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは置換基として低級アルキル基又はフェニル基を有してもよいアミノ基であり、より好ましくはアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基である。
Ｒ５の「保護基で保護されていてもよいα−アミノ酸のＲ基側鎖」のＲ基側鎖とは、α−アミノ酸のα−炭素原子に結合している特徴的側鎖又は残基のことである。例えば、グリシンに対するＲ基側鎖とは水素であり、アラニンに対してはメチル基、バリンに対してはイソプロピルである。本願において、α−アミノ酸のＲ基側鎖は、天然に知られているα−アミノ酸に対応するものであれば何れでもよく、例えば、水素原子（グリシンに対応）、メチル基（アラニンに対応）、イソプロピル基（バリンに対応）、ｎ−ブチル基（ノルロイシンに対応）、イソブチル基（ロイシンに対応）、１−メチルプロピル基（イソロイシンに対応）、ヒドロキシメチル基（セリンに対応）、１−ヒドロキシエチル基（スレオニンに対応）、メルカプトメチル基（システインに対応）、２−メチルチオエチル基（メチオニンに対応）、カルバモイルメチル基（アスパラギンに対応）、カルボキシメチル基（アスパラギン酸に対応）、２−カルボキシエチル基（グルタミン酸に対応）、２−カルバモイルエチル基（グルタミンに対応）、４−アミノブチル基（リジンに対応）、ベンジル基（フェニルアラニンに対応）、４−ヒドロキシベンジル基（チロシンに対応）等が挙げられ、好ましくはイソブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、４−アミノブチル基、ベンジル基である。
「保護基で保護されていてもよいα−アミノ酸のＲ基側鎖」の保護基としては、上記Ｒ基側鎖上のアミノ基の保護基として従来公知の保護基であれば特に制限はないが、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ａ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１，ｐｐ２１８−２８７に記載された保護基が適当である。具体的には、上述の置換オキシカルボニル基が挙げられ、好ましくは上述の置換基を有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくは炭素数２〜７の直鎖又は分枝状の低級アルキルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。また、上記Ｒ基側鎖上のカルボキシル基の保護基としては、従来公知のカルボキシル基とエステル又はエーテルを形成するものであれば特に制限はないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、トリクロロエチル等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の置換又は非置換型低級アルキル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル等の置換又は非置換型アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル基；その他、テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロロシリル基等が挙げられ、好ましくは置換又は非置換型アルキル基、または置換又は非置換型アラルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基であり、特に好ましくはｔ−ブチル基である。
Ｒ６の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基である。
Ｒ９及びＲ１０の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基である。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
本発明化合物の内、好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が、同一又は相異なって、水素原子又は低級アルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ３が置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基である化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換基として低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基、又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基としてアミノ基又は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はフェニル基を有してもよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ６が水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はフェネチル基を示す）で表される基であり、ｎが４である化合物である。
また、本発明化合物のうち、ｍが０の場合、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって低級アルキル基を示すか、或いは一方が水素原子で他の一方がフェネチル基を示す）で表される基である化合物が好ましい。
また、本発明化合物の内、ｍが１の場合、Ｒ５がイソブチル基、保護基で保護されていてもよいカルバモイルメチル基、保護基で保護されていてもよい２−カルボキシエチル基、保護基で保護されていてもよい４−アミノブチル基、ベンジル基であり、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、低級アルキル基を示す）である化合物が特に好ましい。
ｎは、４であるのが好ましい。
Ｘは、−ＣＯ−であるのが好ましい。
本発明化合物として好ましいものを、更に例示する。
（１）一般式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基を示し、Ｒ５がイソブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、４−アミノブチル基又はベンジル基を示し、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はメチル基を示す）で表される基を示し、ｍが１を示し、ｎが４を示す化合物。
（２）一般式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、（２−アミノエチル）アミノ基、ピペラジニル基、１，１−ジメチルヒドラジノ基又は１−メチル−１−フェニルヒドラジノ基を示し、Ｒ６がｎ−プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基又はフェネチルアミノ基を示し、ｍが０を示し、ｎが４を示す化合物。
本発明化合物の薬学的に許容される塩としては、特に制限はなく、薬学的に許容される酸を作用させた酸付加塩が挙げられ、酸としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。更に、本発明化合物又はその薬学的に許容される塩は、水和物に代表される溶媒和物の形であってもよい。
また、本発明化合物を構成するアミノ酸は、Ｌ−体、Ｄ−体のいずれであっても良く、好ましくはＬ−体である。
また、本発明化合物には、それを構成する不斉炭素により、鏡像異性体又はジアステレオ異性体が存在するが、いずれも本発明に包含される。そして、それらは、通常の方法により光学分割して利用しても、異性体混合物のままで利用しても、良い。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、以下の反応工程式に従って製造することができる。
＜反応工程式１＞
Ｒ１ａ、Ｒ２ａで示される置換オキシカルボニル基としては、上述のＲ１、Ｒ２で示された置換オキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａで示される置換オキシカルボニル基は、合成反応の都合上、Ｒ３と相違することが好ましい。Ｒ４ａで示される低級アルコキシ基としては、上述のＲ４で示された低級アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ６ａで表される低級アルコキシ基としては、上述のＲ６で示された低級アルコキシ基が挙げられる。
工程（ｉ）：一般式（ＩＩ）で表される公知化合物（例えば、国際公開ＷＯ９８／５０４２０号公報参照）と一般式（ＩＩＩ）で表される公知化合物を、好ましくは適当な溶媒中、縮合反応させることにより、一般式（Ｉ−ａ）で表される本発明化合物を合成することができる。
上記縮合反応としては、公知の方法を用いることができ、例えば、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いる方法又はそれらの縮合剤に更に添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等）を加える方法、イソブチルクロロフォルメート等を用いた混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法等を用いることができる。これらの反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、縮合剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、添加剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量である。反応時間は０．３〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜２０時間程度である。また、反応温度は−１０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次工程に用いることができる。
工程（ｉｉ）：一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物を、好ましくは適当な溶媒中、適当な塩基を用いて加水分解することにより、一般式（Ｉ−ｂ）で表される本発明化合物を得ることができる。反応に用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は−２０〜５０℃程度であり、好ましくは０〜４０℃程度である。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン等が例示でき、これらは単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物に対して、０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量である。反応時間は０．３〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜２０時間程度である。また、反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次の工程に用いることができる。
＜反応工程式２＞
Ｒ６ｂで表される低級アルコキシ基としては、上述のＲ６で示された低級アルコキシ基が挙げられる。
工程（ｉｉｉ）：反応工程式１で得られた一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される公知化合物を、好ましくは適当な溶媒中、縮合反応させることにより、一般式（Ｉ−ｃ）で表される本発明化合物を合成することができる。
上記縮合反応としては、公知の方法を用いることができ、例えば、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いる方法又はそれらの縮合剤に更に添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等）を加える方法、イソブチルクロロフォルメート等を用いた混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法等を用いることができる。これらの反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して、０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量である。反応時間は０．３〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜２０時間程度である。また、反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次工程に用いることができる。
＜反応工程式３＞
工程（ｉｖ）：上記反応工程式１及び２において得られた一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表される化合物を、好ましくは適当な溶媒中で、酸化反応を行い、一般式（Ｉ−ｄ）で表される本発明化合物を合成することができる。
本酸化反応としては、公知の方法が用いられ、例えば、デスマーチン試薬を用いるデスマーチン酸化、ジメチルスルフォキシド−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩−ジクロロ酢酸を用いる改良モファット酸化等の方法が用いられる。反応に用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表される化合物に対して、０．３〜１００倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量である。反応時間は０．１〜１００時間程度であり、好ましくは、０．２〜５０時間である。反応温度は−２０〜１００℃程度であり、好ましくは０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次工程に用いることができる。
＜反応工程式４＞
工程（ｖ）：一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）で表される化合物を、適当な溶媒中あるいは無溶媒で、酸で処理することにより、一般式（Ｉ−ｅ）で表される本発明化合物が得られる。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどが例示できる。酸としては例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が例示できる。反応に用いる酸の量は１〜１０００倍モル量程度で好ましくは１〜１００倍モル量である。反応時間は０．５〜５時間である。反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは０〜３０℃である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ４が低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいピペラジニル基又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はアリール基を有してもよいアミノ基を示す）である化合物は、下記反応工程式５に従って製造することができる。
＜反応工程式５＞
工程（ｖｉ）：本発明化合物の内、Ｒ４が水酸基である化合物（Ｉ−ｆ）を、低級アルコール、置換基を有していてもよいピペラジン又はＮＨＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記に同じ。）で表されるアミン類と、無溶媒又は適当な溶媒中で、縮合剤を用いて反応させることにより、一般式（Ｉ−ｇ）で表される本発明化合物を合成することができる。
上記縮合反応としては、公知の方法を用いることができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いる方法又はそれらの縮合剤に更に添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等）を加える方法、イソブチルクロロフォルメート等を用いた混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法等を用いることができる。これらの反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（Ｉ−ｆ）で表される化合物に対して、低級アルコール、ピペラジン類又はアミン類は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、縮合剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、添加剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量である。反応時間は０．１〜１００時間程度であり、好ましくは０．３〜２０時間程度である。また、反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が置換オキシカルボニル基である化合物は、下記反応工程式６に従って製造することもできる。
＜反応工程式６＞
工程（ｖｉｉ）：本発明化合物の内、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ｈ）を、好ましくは適当な溶媒中で、公知の置換オキシカルボニル基の導入試薬を用いて、アミノ基を保護することにより、一般式（Ｉ−ｉ）で表される本発明化合物を得ることができる。
上記導入試薬としては、アミノ基の保護に用いられる公知のものであれば特に制限が無く、例えば、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、塩化−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。保護基導入試薬の量としては、一般式（Ｉ−ｈ）で表される化合物に対して、１〜１００倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量である。反応時間は０．１〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜５０時間程度である。また、反応温度は−２０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。本工程で得られた化合物（Ｉ−ｉ）は、単離して、又は単離することなく前記反応工程式３〜５に用いることができる。
上記各方法により得られる本発明化合物及び各化合物は再結晶、蒸留、各種カラムクロマトグラフィー等の合成化学上の通常用いられる分離精製手段によって精製可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩は、歯周病の発生と進行に密接に関与しているＰ．ジンジバリスが産生する蛋白質分解酵素であるＫＧＰを強力かつ選択的に阻害する。また、本発明ペプチド誘導体は、その構成成分が天然に存在している安全性の高いアミノ酸又はその誘導体より成ることから生体代謝産物も含めて、極めて安全性が高いと考えられる。
よって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩は、これを有効成分とするリジル−ジンジパイン阻害剤及び歯周病用薬剤として有用である。ここで、リジル−ジンジパイン阻害剤及び歯周病用薬剤は、いずれも、歯周病の予防剤及び治療剤として使用できる。
また、一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩は、これと薬学的に許容される担体を含有する口腔用組成物としても有用である。例えば、本発明ペプチド誘導体又はその薬学的に許容される塩は薬学的に許容される担体と配合し、口腔用ゲル製剤、口腔用粘膜付着性軟膏、口腔パスタ、歯周ポケット挿入剤、歯肉付着製剤などの口腔用製剤又は歯磨、洗口液、チューインガム、タブレット、キャンデー、トローチなどの口腔衛生剤として投与することができる。ここで、口腔組成物は、歯周病の予防剤及び治療剤として使用できる。
薬学的に許容される担体としては、その剤形に応じた通常使用される適宜な成分を使用することができ、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、流動パラフィン、白色ワセリン、プラチナベース、オイドラジットＬ、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、プルラン、トラガント、キサンタンガム、キトサン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリメタアクリル酸、メタアクリル酸エチル、ジメチルアミノアセテート、酢酸セルロース、コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、グリセリン、トリアセチン、マクロゴール４００、ポリソルベート６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、パラオキシ安息香酸ブチル、エタノール、セタノール、モノステアリン酸グリセリン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、カラギーナン、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ヒノキチオール、アラントイン、グリチルリチン、アラビアゴム、デンプン、コーンスターチ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、メントール、ユーカリ油、ペッパーミント、スペアミント、色素、香料、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムのフッ化物、塩化リゾチーム、アズレン等の抗炎症剤、塩化ナトリウム等の通常使用される成分を適宜配合することができる。
本発明ペプチド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するリジル−ジンジパイン阻害剤、歯周病用薬剤及び口腔用組成物を、ヒトを含む哺乳動物に投与する方法としては、有効成分０．００１重量％以上、好ましくは０．０１〜２０重量％を含有する製剤の適量を、通常１日１回以上挿入、塗布、洗浄等に使用すればよい。
本発明のリジル−ジンジパイン阻害剤、歯周病用薬剤及び口腔用組成物を治療剤として使用する場合の使用量としては、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択できる。ヒトの場合、通常、有効成分とする本発明化合物の量が、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１００ｍｇであり、好ましくは０．００５〜１０ｍｇである。
また、本発明のリジル−ジンジパイン阻害剤、歯周病用薬剤及び口腔用組成物を予防剤として使用する場合の使用量としては、用法、年齢、性別その他の条件により適宜選択できる。ヒトの場合、通常、有効成分とする本発明化合物の量が、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１００ｍｇであり、好ましくは０．００５〜１０ｍｇである。
発明を実施するための好ましい形態
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。尚、各例において、Ｍｅはメチル基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を、ｔＢｕはｔ−ブチル基を、Ｐｈはフェニル基を、それぞれ示す。
実施例１
下記式の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６７（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０−７．２５（６Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），５．６９（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．５３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｍ），４．１１−３．９６（３Ｈ，ｍ），３．６１（０．９Ｈ，ｓ），３．５６（２．１Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．０６（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１０１〜１０３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
下記式の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９−７．３１（７Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｍ），５．３８（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２６（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．０４−３．８５（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９０−０．９０（８Ｈ，ｍ），１．４０−１．３６（１８Ｈ，ｓ ｘ ２）。
ｍ．ｐ．：４８〜５０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（−））：ｍ／ｚ ５９４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３
下記式の化合物を合成した。
第１溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．２０（１１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），４．０７−３．８５（３Ｈ，ｍ），２．９５−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．７４（６Ｈ，ｓ ｘ ２），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．１１（６Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ ｘ ２）。
ｍ．ｐ．：６８〜７１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７７０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（−））：ｍ／ｚ ７６８（Ｍ−Ｈ）−。
第２溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１−７．１４（１１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．４８−０．８３（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。ｍ．ｐ．：１３２〜１３４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７７０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（−））：ｍ／ｚ ７６８（Ｍ−Ｈ）−。
以下、実施例４〜１１について、実施例３と同様な方法で、各標記化合物を合成した。
実施例４
下記式の化合物を合成し、ジアステレオマーを分離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．３２（６Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．０４−３．８６（３Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、２．８９−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．１６（１０Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：５９〜６１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．３１（５Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８，９．５Ｈｚ），４．１１−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．００（９Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：１５５〜１５７℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
ｍ．ｐ．：５８〜６０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ８０８（Ｍ＋Ｈ）＋、８３０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例６
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
ｍ．ｐ．：８８〜９１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３７（Ｍ＋Ｈ）＋、７５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例７
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ８５１（Ｍ＋Ｈ）＋、８７３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
性状：泡状物質。
実施例８
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
ｍ．ｐ．：７３〜７５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例９
下記式の化合物を合成し、ジアステレオマーを分離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６２（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６−７．２７（７Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．１７−４．００（３Ｈ，ｍ），２．９１−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９４−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１５０〜１５３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋、６９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
第２溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．２４（７Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．１３−３．９３（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．８６−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．１２（６Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１４６〜１４７℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋、６９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１０
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
ｍ．ｐ．：１１１〜１１３℃。
実施例１１
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
ｍ．ｐ．：８２〜８５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ４がアミド又はヒドラジドである化合物は、以下に示す方法で合成した。
実施例１２
下記式の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．２１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２（１２．６Ｈ，ｍ），６．８３−６．６７（２Ｈ，ｍ），５．８８（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０３ ＆ ５．０１（２Ｈ，ｓ），４．３８−３．８８（５Ｈ，ｍ），２．９３−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１３８〜１４１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６５０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
以下、実施例１３〜１７について、実施例１２と同様な方法で対応するアミンを用いて、各標記化合物を合成した。
実施例１３
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
ｍ．ｐ．：１４７〜１４９℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６８０（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例１４
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６５６（Ｍ＋Ｈ）＋、６７８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
性状：泡状物質。
実施例１５
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
ｍ．ｐ．：１７０〜１７２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１６
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
ｍ．ｐ．：１２３〜１２５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋、６９３（Ｍ＋Ｎａ）＋、７０９（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例１７
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
ｍ．ｐ．：１７０〜１７３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７７１（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例１８
下記式の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６−７．１７（１０Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，８．３Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．８Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．７Ｈｚ），２．８８−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．１５（６Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１０２〜１０４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７６８（Ｍ＋Ｈ）＋、８０６（Ｍ＋Ｋ）＋。
以下、実施例１９〜３３までは、実施例１８と同様な方法で、各標記化合物を合成した。
実施例１９
ｍ．ｐ．：１１９〜１２２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３４（Ｍ＋Ｈ）＋、７５６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２０
ｍ．ｐ．：１２７〜１３０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ８０６（Ｍ＋Ｈ）＋、８２８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２１
ｍ．ｐ．：１２２〜１２４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３５（Ｍ＋Ｈ）＋、７５７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２２
実施例２３
ｍ．ｐ．：１３１〜１３３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６７３（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例２４
ｍ．ｐ．：１３４〜１３６℃。
実施例２５
ｍ．ｐ．：１３０〜１３２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２６
ｍ．ｐ．：１４８〜１５０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
ｍ．ｐ．：１９３〜１９５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６６４（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例２８
ｍ．ｐ．：１８９〜１９２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９
ｍ．ｐ．：９８〜１０１℃。
実施例３０
ｍ．ｐ．：１５７〜１５９℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７６９（Ｍ＋Ｈ）＋、７９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３１
ｍ．ｐ．：６０〜６５℃。
実施例３２
性状：泡状物質。
実施例３３
ｍ．ｐ．：１４７〜１５０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ７３１（Ｍ＋Ｈ）＋、７５３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３４
下記式の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７３（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５−７．１５（１０Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．９５−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．６，１３．９Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．０７（６Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１３０〜１３２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下、実施例３５〜４９について、対応する実施例１９〜３３で得られた化合物を用いて、実施例３４と同様な方法で、各標記化合物を合成した。
実施例３５
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３６
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３７
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３８
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３９
ｍ．ｐ．：１７３〜１７５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０
実施例４１
ｍ．ｐ．：１７２〜１７４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２
ｍ．ｐ．：１４８〜１５１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３
ｍ．ｐ．：１８３〜１８５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４
ｍ．ｐ．：１５７〜１５９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５
ｍ．ｐ．：１３７〜１４０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６
ｍ．ｐ．：１８０〜１８５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７
ｍ．ｐ．：１６８〜１７１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８
ｍ．ｐ．：１３１〜１３３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９
ｍ．ｐ．：１５３〜１５５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
製剤例１ 口腔用軟膏剤
実施例１の本発明化合物１ １．０
白色ワセリン １０
ポリアクリル酸ナトリウム ３．０
流動パラフィン 残 量
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で口腔用軟膏剤を調製した。
製剤例２ 歯磨剤
第２リン酸カルシウム ４２
グリセリン １９
カラギーナン ０．９
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
サッカリン １．０
実施例１２の本発明化合物１２ １．０
パラオキシ安息香酸ブチル ０．００５
香料 １．０
水 残 量
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で歯磨剤を調製した。
製剤例３ トローチ剤
アラビアゴム ６．０
ブドウ糖 ７２．０
乳糖 １９．０
実施例３４の本発明化合物３４ １．５
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７
香料 １．０
水 残 量
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合でトローチ剤を調製した。
製剤例４ チューインガム
酢酸ビニル樹脂 ２０．０
ポリイソブチレン ３．０
炭酸カルシウム ２．０
ソルビトール ５５．０
マンニトール １５．０
実施例３９の本発明化合物３９ ４．０
香料 １．０
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合でチューインガムを調製した。
製剤例５ 含嗽剤
エタノール ２０．０
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ３．０
ポリエチレングリコール ２．０
グリセリン １０．０
サッカリンナトリウム ０．０２
実施例４３の本発明化合物４３ ０．５
香料 ０．２
水 残 量
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で含嗽剤を調製した。
製剤例６ 洗口剤
エタノール ３０．０
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンラウレート １．０
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油 ０．５
水酸化ナトリウム ０．０５
サッカリンナトリウム ０．０５
実施例４６の本発明化合物４６ ０．５
香料 ０．５
水 残 量
全 量 １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で洗口剤を調製した。
試験例１ ＫＧＰに対する阻害活性の測定
リジル−ジンジパイン（ＫＧＰ）に対する阻害活性の測定は，Ｚ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＭＣＡを基質として、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８年，１２３巻，３０５−３１２記載の方法に従って行った。具体的には、５０ｍＭのＬ−システインを１００μｌ、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）を２００μｌ、０．０５％「Ｂｒｉｊ３５」（商品名、アルドリッチ社製、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル）を含む１２．３ｎＭのＫＧＰ溶液を２０μｌ、蒸留水８０μｌ、及び本発明化合物のジメチルスルホキシド溶液１００μｌを混合し、３７℃で５分間プレインキュベーションした。その後、２０μＭのＺ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＭＣＡを含む０．１％ジメチルスルホキシド溶液５００μｌを加え、４０℃で１０分間インキュベートした。その後、１０ｍＭのヨードアセトアミドを含む酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）を加えて酵素反応を停止させ、３８０ｎｍで励起される４６０ｎｍの蛍光強度（Ｆ）を測定した。対照として、本発明化合物を含まないジメチルスルホキシド溶液１００μｌを化合物溶液の代わりに加え、同様に蛍光強度（Ｆ０）を測定した。酵素阻害活性（％）は、下記式によって算出した。
酵素阻害活性（％）＝［１−（Ｆ／Ｆ０）］×１００
また、比較酵素として、アルグ−ジンジパイン（Ａｒｇ−ｇｉｎｇｉｐａｉｎ，以下「ＲＧＰ」と略す。）を用い、これに対する阻害活性の測定を、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＭＣＡを基質として、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４年，２６９巻，２１３７１−２１３７８記載の方法に従って、上記と同様に行った。
本願化合物のＫＧＰ及びＲＧＰに対する酵素阻害活性を、表１に示す。
本発明化合物は、グラム陰性嫌気性桿菌のポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｂｖａｌｉｓ）が産生するリジン−ジンジパイン（ＫＧＰ）の活性を特異的かつ高活性に阻害することにより、例えば、歯周病の予防薬又は治療薬として有用である。
Claims (4)
- 一般式（Ｉ）
- 請求項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とするリジル−ジンジパインの阻害剤。
- 請求項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする歯周病用薬剤。
- 請求項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する口腔用組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000338192 | 2000-11-06 | ||
| JP2000338192 | 2000-11-06 | ||
| PCT/JP2001/009621 WO2002036551A1 (fr) | 2000-11-06 | 2001-11-02 | Derives peptidiques et sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, procedes de preparation et d'utilisation associes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2002036551A1 JPWO2002036551A1 (ja) | 2004-03-11 |
| JP4601249B2 true JP4601249B2 (ja) | 2010-12-22 |
Family
ID=18813440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002539311A Expired - Fee Related JP4601249B2 (ja) | 2000-11-06 | 2001-11-02 | ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにその用途 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6951843B2 (ja) |
| EP (1) | EP1333024B1 (ja) |
| JP (1) | JP4601249B2 (ja) |
| KR (1) | KR100559306B1 (ja) |
| CN (1) | CN1194006C (ja) |
| AT (1) | ATE420067T1 (ja) |
| AU (1) | AU782470B2 (ja) |
| CA (1) | CA2396678C (ja) |
| DE (1) | DE60137352D1 (ja) |
| WO (1) | WO2002036551A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60214414T2 (de) * | 2001-11-16 | 2007-02-22 | Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. | Peptidderivat, pharmazeutisch verträgliches salz davon, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung |
| CN100446522C (zh) * | 2005-10-28 | 2008-12-24 | 环达电脑(上海)有限公司 | Pda设备上基于蓝牙技术实现手机免提通话的方法 |
| JP5397851B2 (ja) * | 2009-05-21 | 2014-01-22 | Ｎｓマテリアルズ株式会社 | ペプチド誘導体又はその塩の製造方法 |
| WO2017201322A1 (en) * | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Cortexyme, Inc. | Treatment of osteoarthritis with gingipain blocking agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA86746B (en) | 1985-02-04 | 1986-09-24 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5496927A (en) | 1985-02-04 | 1996-03-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Peptidase inhibitors |
| JPH0597708A (ja) | 1991-10-02 | 1993-04-20 | Lion Corp | 歯周病治療剤 |
| US6066622A (en) * | 1991-10-28 | 2000-05-23 | Cytran, Inc. | Immunomodulating peptides and methods of use |
| US6100380A (en) * | 1991-10-28 | 2000-08-08 | Cytran, Inc. | Immunomodulating peptides and methods of use |
| JP3873429B2 (ja) | 1998-02-20 | 2007-01-24 | 大鵬薬品工業株式会社 | ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及びその用途 |
| WO2002030473A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Targesome, Inc. | Targeted therapeutic agents |
-
2001
- 2001-11-02 AT AT01980959T patent/ATE420067T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 WO PCT/JP2001/009621 patent/WO2002036551A1/ja active IP Right Grant
- 2001-11-02 DE DE60137352T patent/DE60137352D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 AU AU12704/02A patent/AU782470B2/en not_active Ceased
- 2001-11-02 JP JP2002539311A patent/JP4601249B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 CN CNB018034748A patent/CN1194006C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 US US10/168,540 patent/US6951843B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 CA CA002396678A patent/CA2396678C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 KR KR1020027008680A patent/KR100559306B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 EP EP01980959A patent/EP1333024B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2396678A1 (en) | 2002-05-10 |
| EP1333024B1 (en) | 2009-01-07 |
| AU1270402A (en) | 2002-05-15 |
| CN1194006C (zh) | 2005-03-23 |
| CA2396678C (en) | 2009-01-20 |
| ATE420067T1 (de) | 2009-01-15 |
| US20030087828A1 (en) | 2003-05-08 |
| EP1333024A4 (en) | 2005-11-16 |
| KR100559306B1 (ko) | 2006-03-15 |
| DE60137352D1 (de) | 2009-02-26 |
| AU782470B2 (en) | 2005-08-04 |
| EP1333024A1 (en) | 2003-08-06 |
| KR20020067597A (ko) | 2002-08-22 |
| CN1394199A (zh) | 2003-01-29 |
| JPWO2002036551A1 (ja) | 2004-03-11 |
| WO2002036551A1 (fr) | 2002-05-10 |
| US6951843B2 (en) | 2005-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU600226B2 (en) | Novel peptidase inhibitors | |
| US5849866A (en) | Peptidase inhibitors | |
| SK63194A3 (en) | Peptide derivatives | |
| HU204847B (en) | Process for producing new peptidase inhibitors | |
| JPH02223543A (ja) | Ｎ―ベンゾイル―ｂ―アラニン誘導体及び薬学的製剤 | |
| HUT68200A (en) | Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| JPS62207251A (ja) | オリゴペプチジルニトリル誘導体 | |
| DE69431359T2 (de) | Prolyl-endopeptidaseinhibitoren | |
| NZ231750A (en) | Retroviral protease inhibitors and pharmaceutical compositions | |
| JPH10509727A (ja) | Ｎ−末端スルホニル−又はアミノスルホニル基を有する新規のジペプチドのｐ−アミノベンジルアミド | |
| JP4601249B2 (ja) | ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにその用途 | |
| CA2070983A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| CA2043603A1 (en) | Hiv protease inhibitors and processes for their preparation | |
| JP3873429B2 (ja) | ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及びその用途 | |
| JP4006598B2 (ja) | ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造法並びにその用途 | |
| EP0356595A1 (en) | Novel peptidase inhibitors | |
| DE69606552T2 (de) | Acylierte enolderivate von alpha-ketoestern und alpha-ketoamiden | |
| DE69905397T2 (de) | Selektive inhibitoren des mmp-12 | |
| JPH10114741A (ja) | トロンビン抑制剤用中間体の製造法 | |
| KR100565007B1 (ko) | 4-하이드록실아미노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법 | |
| JPH05213990A (ja) | トリペプチド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040609 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070110 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070309 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070822 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070921 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20080318 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20080318 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080318 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100928 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131008 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4601249 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |